CN106572941B - 从眼药水中去除防腐剂 - Google Patents
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Abstract
BAK去除装置构造为亲水性聚合凝胶的微粒塞，其显示出大于0.01Da的水力渗透率。聚合物亲水性聚合凝胶包括聚（甲基丙烯酸‑2‑羟乙酯）（pHEMA）。所述颗粒为2‑100μm，并且所述塞的表面积为30mm2‑2mm2，长度为2mm‑25mm，并且其中所述亲水性聚合凝胶微粒的孔半径为3‑60μm。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年5月12日提交的系列号为62/160,233的美国临时申请和于2014年8月13日提交的系列号为62/036,670的美国临时申请的权益，其公开内容通过引用全部并入本文，包括所有数据、表格和附图。
背景技术
眼科疾病最常见地是通过滴眼药水治疗，其频率从每天一次或两次用于例如青光眼的疾病到每天多达十次用于严重感染。眼药水瓶中的药物溶液在使用期间由于在滴注滴剂时尖端与手或泪液的接触而会被污染。在最近对204名青光眼患者的研究中，只有39％的患者能够滴注眼药水时不使瓶接触眼睛表面。当多个患者共用一瓶时，例如在家庭或医院中，则存在交叉污染的额外风险。在打开瓶之后污染的高可能性导致需要在多剂量眼药水制剂中添加抗微生物剂的规定。已经研究出几种防腐剂并用于商业制剂中，包括：醇、对羟基苯甲酸酯、EDTA、氯己定和季铵化合物。除了抗微生物功效，防腐剂需要合适的物理性质以掺入制剂中，例如化学和热稳定性、与眼药水容器和制剂中的其它化合物的相容性以及更重要的是对眼组织的可忽略的毒性。
法规要求眼科防腐剂分别在第7天和第14天达到1.0和3.0log的减少，并且从第14-28天没有增加残存物，以及以106菌落形成单位(cfu)/mL接种后从第0天到第28天没有增加真菌残存物。(Baudouin等“Preservatives in Eyedrops：the Good，the Bad and theUgly”，Progress in Retinal and Eye Research，2010，29，312-34)。由于高功效和低角膜毒性，季铵化合物是优选的防腐剂。苯扎氯铵：
其中n为8、10、12、14、16和18的混合物是最常见的选择，n＝12和14是主要同系物。眼药水制剂需要浓度范围为0.004-0.025％(w/w)的苯扎氯铵(BAK)来达到调节效果。尽管BAK有阳性安全性，但是如果没有引起对角膜的一些毒性副作用的水平，则不可能实现靶向的抗微生物和抗真菌效果。BAK可导致泪膜不稳定、杯状细胞的丧失、结膜鳞状化生和细胞凋亡、角膜上皮屏障的破坏以及对较深眼组织的损伤。
来自防腐剂的眼损伤的可能性在患有需要每日滴眼药水几年至数十年的慢性疾病的患者(例如青光眼患者)中是特别高的。一些临床和实验研究已经表明，来自无防腐剂的眼药水的毒性副作用显著低于来自其防腐的相对物。使用含防腐剂或无防腐剂的β阻滞眼药水的多中心横断面流行病学研究表明，与使用防腐的眼药水的患者相比，使用不含防腐剂的眼药水的患者显示出明显更少的眼部症状和刺激迹象。(Jaenen等“OcularSymptoms and Signs with Preserved and Preservative-free GlaucomaMedications”,European Journal of Ophthalmology.2007,17,341-9)。防腐的青光眼药物噻吗洛尔在健康受试者中导致泪膜不稳定性和角膜屏障功能的破坏明显高于不含防腐剂的噻吗洛尔。(Ishibashi等“Comparison of the Short-term Effects on the HumanCorneal Surface of Topical Timolol Maleate with and without BenzalkoniumChloride”,Journal of Glaucoma，2003,12,486-90)。当比较不含防腐剂和含BAK的卡替洛尔时发现了类似的结果。(Baudouin等，“Short Term Comparative Study of Topical 2％Carteolol with and without Benzalkonium Chloride in Healthy Volunteers”，British Journal of Ophthalmology.1998，82，39-42)。当使用含BAK的泪液代用品时已经表明发生了杯状细胞损失和增加的细胞质/细胞核比(干眼病的两个特征)。(Rolando等，“The Effect of Different Benzalkonium Chloride Concentrations on Human normalOcular Surface”.The Lacrimal System，Kugler and Ghedini，New York 1991，87-91)。与未接受治疗的受试者相比，接受BAK眼药水的受试者观察到Schirmer测试值的显著降低。(Nuzzi等，“Conjunctiva and Subconjunctival Tissue in Primary Open-AngleGlaucoma after Long-term Topical Treatment：an Immunohistochemical andUltrastructural Study”,Graefe's Archive for Clinical and ExperimentalOphthalmology，1995，233，154-62)。使用防腐的眼药水并经历毒性症状(例如过敏、睑炎或干眼症)的患者在转向不含防腐剂的制剂时经历快速改善。这样的研究表明防腐剂在青光眼患者中的干眼症的盛行中所起的作用，青光眼患者通常每天使用多种药物进行多次滴注。
BAK被认为是防止瓶中微生物生长的同时显示对眼组织有毒性作用的“必要之恶”。工业上已经采取了几种方法来解决这个问题。一种方法是开发更有效的青光眼治疗，例如：使用前列腺素，其每天仅需要滴注一滴眼药水；以及在相同制剂中含有多种药物的组合物以消除多滴眼药水的滴注。然而，这些方法仍然允许在长时间内对防腐剂的累积效应。此外，仅有几种组合产品可用，通常是单个制造商的组合。
第二种方法是提供单剂量包装，并且几种青光眼制剂现在可作为无防腐剂的单剂量来获得。虽然这种方法可避免暴露于防腐剂，但除了增加制造成本和包装的环境影响，单剂量制剂含有约0.3-0.4mL的配方，其显著大于常规的30μL的眼药水体积，导致了浪费或可能多天误用同一包装。如果在包装之前发生细菌污染，这种方法可能受损。
另一种方法是用较低毒性的防腐剂替代BAK，例如：
一种稳定的氧氯复合物；以及
其由硼酸、丙二醇、山梨醇、氯化锌和聚季铵盐化合物组成，其中一些用于隐形眼镜护理液。尽管这些替代品可能是有希望的，但是没有关于使用这些防腐剂的长期影响的数据，并且很多年长期连续使用这些防腐剂可很好地证明它们是有毒的。
瓶中的溶液通常在滴眼药水期间由于瓶尖端与眼表面的接触和/或尖端与手的接触而被污染。当眼药水从瓶脱离时，留在尖端的小体积的液体被吸回，这可能将细菌带入瓶中导致污染。
(法国Laboratoires Théa)设计在瓶子顶部引入了0.2μm的过滤器，以过滤掉细菌避免其再次进入溶液，从而防止污染。虽然有效，但这种方法不能防止包装前的污染。此外，0.2μm的过滤器可能需要额外的压力来推动眼药水，使得眼药水滴注困难，特别是对于老年人来说。此外，过滤器中的任何泄漏或通过孔的细菌输送可能使瓶中的制剂受到污染。还不清楚这种设计是否能够防止过滤器中捕获的细菌的生长。
(德国Ursapharm)系统结合了无空气泵和内衬，当液体被推出时，该内衬回缩以避免瓶内物质的污染。虽然这种设计是创新的和有用的，但其复杂性和增加的成本是主要关注的问题。与
一样，
不能防止由于导致无菌损失的制造过程中的错误而引入的任何微生物。这使得这些装置的填充复杂，因为在每个步骤中无菌是必要的。
美国专利5,080,800教导了从溶液中去除组分(包括来自眼药水的防腐剂)的方法。该方法涉及使用离子交换树脂选择性地去除眼用防腐剂。离子交换树脂没有进行广泛的生物相容性和细胞毒性测试，并且固有地是非选择性的如吸附任何离子防腐剂(例如BAK)一样容易地吸附离子药物。这些树脂的水力渗透性没有得到解决，尽管这种特性对于允许在没有过度压力下形成液滴的装置是关键的。美国专利5,080,800也没有教导确保过滤器设计成抵抗可能保持捕获的微生物生长的重要性。美国专利5,080,800没有教导制剂中BAK浓度稀释的可能性，因为在每次滴眼药水之后，无BAK的制剂从过滤器排入瓶中。因此，保留防腐剂的有益行为同时避免其在眼睛中的毒性作用的实用方式仍然是需要的。
发明简述
本发明的实施方式涉及具有亲水性聚合凝胶的微粒塞的防腐剂去除装置。所述塞具有与溶液、乳液或悬浮液的容器的出口匹配的形状。亲水性聚合凝胶在溶液、乳液或悬浮液的存在下溶胀，并选择性地吸收其中所含的防腐剂。微粒塞具有大于0.01Da的水力渗透性，在一些实施方式中甚至大于10Da。亲水性聚合凝胶可以是聚甲基丙烯酸羟乙酯(pHEMA)或pHEMA共聚物，例如聚甲基丙烯酸羟乙酯-共-甲基丙烯酸或其它生物相容聚合物，包括但不限于二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯和硅氧烷。亲水性聚合凝胶具有互连的孔，其中所述孔具有1-60μm的平均半径。微粒的横截面可以为2-100μm。防腐剂去除装置可去除防腐剂苯扎氯铵(BAK)。
在本发明的一个实施方式中，亲水性聚合凝胶是含防腐剂的装置，例如预先装载BAK的凝胶，其浓度为容器中溶液、乳液或悬浮液的1-100倍。将防腐剂掺入到装置中将赋予无菌性，这是所有眼用制剂和分配器的要求。如果初始负载低于平衡容量，则包含防腐剂的装置也可用作防腐剂去除装置。另外，所述塞可包括抗菌微粒，例如银粒子。
在本发明的一个实施方式中，聚合材料可用在容器中的溶液、乳液或悬浮液中的药物预处理，其中聚合物未饱和或用药物饱和以减少或消除在溶液、乳液或悬浮液分配期间进一步的药物摄取。
在本发明的一个实施方式中，防腐剂去除装置包括在用于递送眼科溶液的多剂量装置中，其是具有包含防腐剂去除装置的出口延伸部的可压缩瓶。当亲水性聚合凝胶干燥时，其具有小于出口延伸部的内部尺寸的尺寸，但是当用眼科溶液溶胀时具有大于出口延伸部的内部尺寸的尺寸。多剂量装置可包括选自噻吗洛尔、多佐胺、磷酸地塞米松、地塞米松、拉坦前列素或其它前列腺素、再润湿眼药水或递送至眼睛用于疾病治疗或舒适改善的任何其它化合物的眼用药剂。
在本发明的另一个实施方式中，施用眼用药剂的方法包括在可压缩瓶的出口处为可压缩瓶提供防腐剂去除装置，可压缩瓶含有眼用药剂和防腐剂，当向可压缩瓶施加压力时，溶液被强制通过防腐剂去除装置。
在本发明的另一个实施方式中，施用眼用药剂的方法包括在可压缩瓶的出口处为可压缩瓶提供防腐剂去除装置，可压缩瓶含有眼用药剂和防腐剂，以及在瓶底部装有防腐剂的薄膜，当向所述可压缩瓶施加压力，溶液被强制通过防腐剂去除装置。
附图说明
图1A示出了根据本发明的实施方式的具有过滤器的原型设计的照片，过滤器结合到眼药水瓶的颈部中，图1B示出了瓶、过滤器、尖端和装置的盖组件的CAD设计。
图2A示出了具有结合到眼药水瓶的尖端中的过滤器的原型设计的照片，图2B示出了瓶、过滤器、尖端和装置的盖组件的CAD设计。
图3示出了BAK过滤器塞的水力渗透率的图，假如塞面积为78.5mm2以及是长度、孔半径的模型预测设计参数，其中实线表示孔径的上限和最小要求以及相应的水力渗透率。
图4示出了大孔pHEMA水凝胶的SEM图像。
图5示出了用于通过将其填充在注射器中来测量任何材料的水力渗透性的实验装置的示意图。该注射器充满水，然后施加已知的力以推出水。
图6示出了用于填充在注射器中的大孔pHEMA水凝胶的测量的水力渗透性的图。对于每个包装的样品，测量渗透性10次以确定是否由于流动而发生压实。测量12个独立样品的数据，数据点表示每个样品n＝12个数据点的平均值±SD。
图7示出了在一系列10次连续的将2.5mL噻吗洛尔/BAK溶液通过填充到1cm直径的注射器中的5mm厚的大孔pHEMA凝胶之后去除的BAK和噻吗洛尔的百分比的条形图，其中数据表示平均值±SD，n＝3。
图8示出了在一系列10次连续的将2.5mL多佐胺/BAK溶液通过填充到1cm直径的注射器中的5mm厚的大孔pHEMA凝胶之后去除的BAK和多佐胺的百分比的条形图，其中数据表示平均值±SD，n＝3。
图9示出了在一系列10次连续的将2.5mL拉坦前列素/BAK溶液通过填充到1cm直径的注射器中的5mm厚的大孔pHEMA凝胶之后去除的BAK和拉坦前列素的百分比的条形图，其中数据表示为平均值±SD，n＝3。
图10示出了在一系列10次连续的将2.5mL地塞米松/BAK溶液通过填充到1cm直径的注射器中的5mm厚的大孔pHEMA凝胶之后而去除的BAK和地塞米松的百分比的条形图，其中数据表示为平均值±SD，n＝3。
图11示出了在一系列10次连续的将2.5mL噻吗洛尔/BAK溶液通过由将粉碎的大孔pHEMA凝胶填充到1cm直径的注射器中形成的5mm厚的塞之后去除的BAK和噻吗洛尔的百分比的条形图，其中每次通过间隔24小时，其中数据表示为平均值±SD，n＝3。
图12示出了在一系列10次连续的将2.5mL多佐胺/BAK溶液通过由将粉碎的大孔pHEMA凝胶填充到1cm直径的注射器中形成的5mm厚的塞之后去除的BAK和多佐胺的百分比的条形图，其中每次通过间隔24小时，其中数据表示为平均值±SD，n＝3。
图13示出了在一系列10次连续的将2.5mL拉坦前列素/BAK溶液通过由将粉碎的大孔pHEMA凝胶填充到1cm直径的注射器中形成的5mm厚的塞之后去除的BAK和拉坦前列素的百分比的条形图，其中每次通过间隔24小时，其中数据表示为平均值±SD，n＝3。
图14示出了在一系列10次连续的将2.5mL地塞米松/BAK溶液通过由将粉碎的大孔pHEMA凝胶填充到1cm直径的注射器中形成的5mm厚的塞之后去除的BAK和地塞米松的百分比的条形图，其中每次通过间隔24小时，其中数据表示为平均值±SD，n＝3。
图15示出了填充在注射器中的粉碎的大孔pHEMA颗粒的水力渗透性的曲线，其量度用于一系列10次连续通过，其中每次通过间隔24小时，其中数据表示为平均值±SD，n＝12。
图16示出了在将2.5mL地塞米松/BAK混合物溶液通过填充到1cm直径的注射器中的5mm厚的大孔HEMA-co-MAA共聚物水凝胶之后而去除的BAK和地塞米松的百分比的条形图，其中测量直接连续地重复3次。
图17示出了在将2.5mL地塞米松/BAK混合物溶液通过填充到1cm直径的注射器中的利用1％MAA溶液处理的5mm厚的大孔pHEMA水凝胶之后而去除的BAK和地塞米松的百分比的条形图，其中测量直接连续地重复3次。
图18示出了通过使用EGDMA作为交联剂的热引发聚合而合成的pHEMA颗粒的SEM照片图像。
图19示出了在尖端上填充有BAK去除塞的眼药水瓶原型。在该设计中保持在所述塞之后有额外空间，以便于测量水力渗透性。
图20示出了随时间变化的来自含有所述塞的瓶子的总流速的图。通过将数据拟合到理论方程来计算水力渗透性。
图21示出了将1.5mL的拉坦前列素/BAK溶液通过填充眼药水瓶原型的尖端中的8mm厚的粉碎大孔pHEMA颗粒(每天10次，10天)后而去除的BAK和拉坦前列素的百分比的条形图，其中数据点是平均值±SD，n＝3。
图22示出了通过使用EGDMA作为交联剂的UV聚合而合成的pHEMA颗粒的SEM图像，其中pHEMA颗粒的尺寸范围为10-200μm，具有平滑表面的近球形颗粒。
图23示出了将噻吗洛尔/BAK溶液通过填充在眼药水原型瓶的尖端中的由光聚合制备的8mm厚的pHEMA颗粒塞之后而去除的BAK和噻吗洛尔的百分比的条形图，1.5mL的药物/BAK溶液每次直接连续地5次通过所述塞。
图24示出了将噻吗洛尔/BAK溶液通过填充在眼药水原型瓶的尖端中的由热引发聚合制备的8mm厚的pHEMA颗粒塞之后而去除的BAK和噻吗洛尔的百分比的条形图，1.5mL的药物/BAK溶液在每次运行中直接连续地通过填充物10次。
图25示出了通过使用SR454HP作为交联剂的UV聚合而制备的pHEMA颗粒的SEM图像。
图26示出了将1.5mL噻吗洛尔/BAK混合物溶液通过填充在眼药水原型瓶的尖端中的由使用SR454HP作为交联剂而制备的1.8cm厚的pHEMA颗粒塞(每天10次，10天)后而去除的BAK和噻吗洛尔的百分比的条形图，其中数据点是平均值±SD，n＝3。
图27示出了将1.5mL噻吗洛尔/BAK混合物溶液通过填充在眼药水原型瓶的尖端中的由使用SR9035作为交联剂而制备的1.8cm厚的pHEMA颗粒塞(每天10次，10天)后而去除的BAK和噻吗洛尔的百分比的条形图，其中数据点是平均值±SD，n＝3。
具体实施方式
本发明的实施方式涉及多剂量装置和方法，其使得患者避免暴露于在递送的眼药水中的防腐剂，特别是BAK，同时保持BAK在所含的制剂中并确保眼药水瓶保持无菌。保留BAK对于储存的益处，同时消除来自BAK的对眼部毒性的可能性。在本发明的一个实施方式中，多孔防腐剂去除装置，本文中也称为塞，位于眼药水瓶的通向眼药水出口的颈部，如图1所示。在本发明的另一个实施方式中，所述塞位于眼药水瓶的尖端的一部分中，如图2所示。瓶中包括大的尖端以允许将长塞定位在其中。防腐剂去除装置可以是单独的过滤器，其通过合适的连接器附接到制剂分配单元以便使用。所述塞必须显示高水力渗透性，使得需要相对小的压力来分配流体。所需的水力渗透性取决于过滤器的设计，其中较大的孔允许在给定压降下的较高的液体流量。在本发明的实施方式中，水力渗透性大于约0.01Da，并且对于本发明的典型实施方式来说约0.1Da的渗透性是足够的，其中所述塞是适合于符合现有技术眼药水包装的尺寸的塞。1-10Da的水力渗透性可确保滴注眼药水之后留在过滤器中的流体吸回到瓶中。较大的水力渗透性允许相同的塞用于较宽范围的制剂，包括高粘度制剂，例如再润湿眼药水。
所述塞由对防腐剂BAK具有高亲和力并对药物或其它眼科药剂具有低亲和力的材料制成，使得至少50％的防腐剂通过所述塞从溶液中去除，并且至少50％的药物保留在通过所述装置分配的溶液中。高亲和力是必要的但不是充分的条件，因为由于1-3秒的短接触时间，洗脱液中的浓度可能未与所述塞中的浓度平衡。除了高分配系数之外，吸附速率常数必须足够高，使得药物分子吸附到聚合物的时间小于1-3秒的接触时间。此外，重要的是所述塞中的孔径足够小，使得最初远离塞中的聚合物表面的分子可朝向聚合物扩散并吸附。当所述塞材料具有高分配系数和吸附速率并且塞中的孔径是优化的时，所有或大部分防腐剂将吸附在所述塞的孔表面上，并且洗脱液滴将不含防腐剂。通过所述塞洗脱的不含防腐剂的液体直接滴入眼睛。高孔隙度的的塞材料选择性地提取防腐剂，允许眼药水制剂仅以小的压降流过所述塞，但允许足够的时间和表面积来结合防腐剂。
所选择的材料是关键的，允许构建用于去除防腐剂的安全的、生物相容性的过滤器。之前的专利已经提出了用于类似应用的离子交换树脂，但是这样的材料也可去除离子药物。例如，BAK是阳离子，并且许多眼科药物例如噻吗洛尔在生理pH下是阳离子，因此离子交换树脂可去除两者。许多材料已广泛用于眼科应用，并且这些材料与眼睛相容。聚(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)(pHEMA)是用于眼睛中的装置的最常用材料之一，但从未探索将其作为去除任何离子材料的可渗透液体塞的用途。由于pHEMA是非离子的，离子交换材料方式的与BAK或其它离子化合物的高度结合是不可能的。由于其优异的生物相容性，我们从pHEMA开始，并且假设我们将需要将其它组分结合到材料中以获得所需的对BAK的选择性。意外的是，观察到pHEMA在没有任何修饰的情况下非常有效地吸附BAK。pHEMA材料对BAK具有高分配系数，并且确定吸附时间小于3s的传送时间，这意味着流过pHEMA塞的BAK溶液将具有足够的时间吸附在聚合物上。此外，pHEMA已经用作眼科材料，使其成为所述塞材料的理想选择。
在本发明的一个实施方式中，所述塞材料是水凝胶，例如聚(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)(pHEMA)。pHEMA水凝胶显示出对BAK非常高的结合能力，分配系数为约100-500，取决于BAK浓度和用于测量的pHEMA基质的结构。相比之下，大多数亲水眼科药物分配到pHEMA基质中的分配系数范围为约1至10，疏水性药物的分配系数的范围为10-50。当药物进入所述塞的分配系数低于所述塞对BAK的亲和力至少一个数量级时，多孔pHEMA塞允许从眼药水制剂中选择性地去除BAK。
在本发明的一个实施方式中，pHEMA塞是高孔隙度的，具有大的互连孔，其允许溶液容易流动，防腐剂BAK吸附在孔壁上。所述塞可形成为多孔凝胶、填充床或通过3D打印、软刻蚀、静电纺丝或任何其它方法形成的结构。根据本发明的一个实施方式，使用大孔凝胶允许相对简单的可调节的制备方法，其具有成本效益。大孔凝胶是由分布在整个聚合物中的大互连孔组成的两相材料。大孔水凝胶可通过单体在溶解单体而不溶解聚合物的稀释剂中的自由基聚合来制备。如果稀释剂的浓度大于聚合物的平衡溶胀能力，则额外的稀释剂相分离并形成孔。虽然可使用水作为稀释剂来制备大孔pHEMA水凝胶，但是这种凝胶通常机械性能弱。对于HEMA具有良好溶解性但对pHEMA具有差的溶解性的有机稀释剂包括十二烷-1-醇和1,2-二氯乙烷，并且这样的溶剂产生了坚固的凝胶。然而，显著量的有机液体对于生物医学应用是不希望的。因此，通过使用NaCl水溶液的增强的相分离来制备大孔水凝胶。在本发明的另一个实施方式中，大孔凝胶可由其它合适的聚合物例如聚丙烯酰胺制备，并且pHEMA颗粒可分散作为用于封存防腐剂的基质。
可替代地，在本发明的一个实施方式中，所述塞可制备为pHEMA或其它聚合颗粒的填充床。颗粒可以是大孔的。大孔颗粒的填充床可具有三个级别的孔隙率：球形颗粒之间的空间为液体流动提供相互连接的通道；球形颗粒中的大孔允许BAK扩散到颗粒中并吸附在这些孔的表面上；以及具有纳米尺寸的孔的pHEMA聚合物的固有孔隙率，其提供了用于凝胶中高BAK吸收的表面积。在填充床中，多级孔隙率避免了在增加的渗透性和减小的面积之间的任何权衡，并且因此增加了粒度以增加水力渗透性，同时对用于吸附BAK的表面积具有最小的影响。非球形颗粒也可非常有用地用于实现将增加水力渗透性的高孔隙率。
通过溶液或本体聚合制备了纳米或微米尺寸的聚合颗粒(纳米凝胶或微凝胶)，其中通过使用稀释的单体溶液或通过使用链转移剂和限制单体向聚合物的转化来避免本体凝胶化。例如，含水率显著高以防止微凝胶的宏观凝胶化。通过改变含水率和其它配方参数，可产生尺寸为5-50μm的颗粒。我们观察到交联剂的类型对所产生的颗粒的类型和尺寸具有非常显著的影响。另外或可选地，链转移剂可用于有效地覆盖微粒表面上的生长链。通过控制稀释度、盐浓度和链转移剂的浓度可产生较宽的粒度范围。将颗粒干燥，然后填充在床中以产生用于BAK分离的整料。
在本发明的另一个实施方式中，通过冷冻聚合混合物并使用氧化还原对做引发剂在冷冻条件下聚合来制备冷冻凝胶。冷冻凝胶通常具有在几十至几百微米范围内的大孔。引发剂可以是N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TEMED)和过硫酸铵(APS)的混合物。将混合物在-15℃下冷冻12小时，然后解冻。
在本发明的实施方式中，可放置各种过滤器以支撑多孔基质或颗粒。过滤器设计为提供对流体流动的最小阻力。
本发明的其它实施方式涉及将防腐剂掺入颗粒中的方法，所述颗粒加入到容器中的制剂中，使得掺入颗粒的防腐剂可提供所需的防腐效果，但不与制剂一起流出。颗粒可直接赋予防腐效果，例如胶体银颗粒。通过经由长聚合链附接到容器壁或通过在装置出口处放置尺寸小于颗粒尺寸的过滤器，防止制剂中的颗粒洗脱。在本发明的另一个实施方式中，容器的壁或其它表面可具有附着的或掺入的防腐剂，以向制剂提供防腐效果。例如，防腐剂源可以是具有1-10％体积的初始制剂体积的pHEMA膜，在制剂中用起始浓度的BAK平衡。在本发明的另一个实施方式中，整个容器可以是多孔材料，其中制剂包含在孔中，防腐剂掺入到聚合物中提供了防腐效果。
在本发明的另一个实施方式中，液滴最终从其中洗脱的装置表面和所述塞中的孔表面或者所述塞中的球形颗粒可将其他的防腐剂通过吸附或通过附着或以其它方式结合到颗粒，以确保留在孔中的任何液体不促进微生物的生长。作为实施例，所述塞可以合适的浓度预加载BAK，以确保捕获在所述塞中的任何微生物不随时间生长。在另一个实施方式中，可将其它抗微生物颗粒例如银颗粒掺入到塞中以实现防腐作用。
典型的眼药水分配系统采用类似的基本设计。塑料瓶是弹性的，使得通过手指压在瓶上施加力导致压缩瓶中的空气的变形，从而对液体施加的压力增加，这导致在尖端处产生液滴。液体流出瓶子导致气相体积的增加和压力降低。产生液滴所需的压力必须超过液滴产生期间的杨拉普拉斯压力，其大约为2σ/Rd，其中σ是表面张力，Rd是液滴半径。基于30μL的液滴体积估算Rd约为0.5mm，并且σ为水的表面张力，得到杨拉普拉斯压力约100Pa的值。假设理想气体定律，为了实现该压力，瓶中气相体积(ΔP)必须减小的体积为ΔV＝ΔP/P*V，其中P是瓶中的起始压力(1个大气压)，V是气相体积。替换所有参数的近似值得到ΔV/V＝0.1％，这意味着由手施加的压力必须足以实现瓶体积0.1％的减小。然而，需要额外的等于液滴的体积的ΔV，以补偿由于从瓶中推出的液体体积而导致的气相体积的增加。典型的眼药水的体积为约30μL，其大于瓶的体积的0.1％。因此，分配眼药水所需的体积减小大约等于液滴本身的体积。根据理想气体定律估算上述压缩在气相中产生的压力，其中ΔV＝30μL、V＝3mL、P＝1atm，表明最小ΔP约为0.01atm＝1000Pa。这代表产生液滴所需的最小压力。大多数受试者可容易地施加5-10倍的该压力。
在根据本发明的实施方式的塞容纳装置中，由于推动流体通过塞所需的额外压力，使得液滴分配更加复杂。当患者挤压瓶子时，气相中增加的压力将推动液体通过所述塞。最初，因为液滴还没有形成，整个压降将穿过所述塞而发生。随着液滴形成及其体积增加，杨拉普拉斯压力增加，从而减小了流过所述塞的可用压降。通过塞的液体流速取决于施加的压力以及包括长度、面积、孔隙率和水力渗透性的设计参数。所述塞需要这些参数，使得受试者可从含有塞的瓶子滴注眼药水，而不必施加过量的压力，同时所述塞从每滴眼药水中去除所希望量的防腐剂，直到用完整个制剂。确定所需的孔径和水力渗透性不是无关紧要的工作。较高的孔径和渗透性有助于滴注眼药水，但减少了通过塞和可用表面积的输送时间，这降低了去除的防腐剂的量。所述塞的性能的其它方面取决于水力渗透性。例如，在滴注眼药水后，受试者停止挤压瓶子。这在瓶内产生了真空，其在瓶的尖端收回剩余的流体。当瓶包含所述塞时，在滴注眼药水之后，整个塞充满流体。眼药水瓶内的真空可使得来自所述塞的整个流体回流，但这将取决于水力渗透性以及制剂与塞材料的接触角度和表面张力。如果水力渗透性不足够大，则所述塞在两次连续滴注之间会保留制剂。这有利于滴注过程，因为需要转移的流体体积只是液滴体积。然而，尖端必须适当地密封以使得从填充有流体的塞的蒸发最小化。关键的是确保所述塞呈现为无菌环境的塞孔，因为来自制剂的防腐剂将由所述塞吸收。即使具有非常高的水力渗透性，一些流体也可能被捕获，从而需要设计所述塞以保持无菌，例如通过用BAK或抗微生物涂层预加载所述塞或通过在塞中加入抗微生物颗粒。通过每次滴注，塞中的BAK浓度增加，从而确保了塞的无菌性。
下面提供了通过所述塞的流体流动和BAK吸收的数学模型，其允许确定由塞呈现的物理性质(孔径、水力渗透性、横截面积、长度)，其允许实现滴注眼药水的目的而不显著增加所需的压力，并允许从整个制剂中去除BAK至期望的程度。应当理解，该模型是用于装置的简化版本，但允许对设计参数估算以实现期望的分离。最终需要实验以从模型建议的参数开始优化该装置。
通过所述塞的压降可通过达西定律估算：
其中k是材料的水力渗透性，L是长度，μ是流体粘度，ΔP是穿过塞的压降，A是横截面积。通过塞的平均流速是液滴体积Vd(＝30μL)与形成液滴所需时间τ的比率。我们需要τ为约3秒，这与大多数商业瓶形成液滴所用的时间相当。考虑液滴形成力学得到以下限制：
根据本发明的一个实施方式，所述塞设计成选择性地去除几乎所有的防腐剂BAK而不降低活性药物成分(API)的浓度。所述塞必须具有足够的容量以吸收装载在瓶中的防腐剂，其中塞材料和防腐剂之间的相互作用必须足够强以消除任何解吸。通过塞材料的防腐剂吸收的动力学非常快，使得结合的时间尺度比制剂流动通过塞的时间尺度短。
大孔凝胶可以建模为一组长度为L和半径为R的平行孔，以解决大孔凝胶中的流体流动和传质，并确定可实现利用流体流动去除>90％的BAK的分离目标的结构，其中不需要增加压力来产生液滴。孔c(r，z，t)中的浓度是孔中的径向位置r、沿着塞的轴向位置z和时间t的函数。在孔中用于BAK传输的对流扩散方程的解要求建立适当的初始和边界条件
其中通过孔的速度由泊肃叶流动剖面给出，即
其中<u>是通过凝胶的流体的平均速度。为了解上述对流扩散方程，边界和初始条件为：
c(r＝R,z,t)＝0 [7]
c(r，z，t＝0)＝0 [9]其中c0是溶质的入口(z＝0)浓度。入口(z＝0)和出口(z＝L)处的边界条件是通常用于对填充床中的传质建模的“近端(close-end)”边界条件。r＝0处的零导数来自对称性或等效地无下沉条件，并且孔边界(r＝R)处的边界条件假定BAK快速吸附到pHEMA基质上。初始条件假设在BAK溶液被推过之前表面活性剂的浓度为零。
上述模型应用以下假设和简化：忽略所述塞的溶胀(如果有的话)，因为短的流动持续时间，约3s，其为液滴形成的目标时间；并且BAK与pHEMA基质的快速结合发生在孔边界(r＝R)，这与在pHEMA中BAK的非常高的分配系数以及在流动实验中100％的BAK去除是一致的，如以下实施例中所示的。分配系数是吸附和解吸速率常数的比率，其中非常高的值可解释为快速吸附，在孔边界处有效地为零浓度。可通过忽略对轴向通量的扩散贡献来获得近似解，因为对流项远大于扩散项。这种近似允许简化形式的稳态方程：
其中
和
无量纲参数
是流体行进通过塞所需的时间与BAK分子从孔的中心扩散到边界的时间的比率。当该无量纲参数远小于1时，孔中的浓度等于入口浓度，因为流体行进太快，因此分子没有足够的时间径向扩散和吸附。如果参数
远大于1，则洗脱液中BAK的浓度应为零，因为分子具有足够的时间在径向方向上扩散并吸附在孔壁上。通过从达西定律代替平均速度，从洗脱液滴中完全去除BAK的要求给出以下限制：
这可通过使用Carman-Kozeny方程简化，其给出了水力渗透性与孔径之间的以下关系：
其中f是Kozeny因子，其较弱地取决于于孔隙度(ε)，f＝3.4(1-ε)0.175。为了简化该分析，f使用常数值3。通过将所计算的k代入具有各种物理和传输性质(μ，D)的已知值和需要由设计标准固定的其它参数(ΔP,τ,Vd)的方程2和11中，用于滴注单滴制剂的以下限制产生：
和
如果滴注多滴，则由于所述塞用BAK饱和，在塞中去除BAK的部分将随着滴注的体积而降低。在这些计算中，即使滴注的最后一滴，也靶向去除至少90％的BAK，在考虑所有滴注的液滴时，这导致>95％。较高的去除率可很容易地整合到模型中以产生新的预测。为了实现该目标，所述塞的分配系数必须足够高，使得在从凝胶中的制剂吸收整个BAK之后，溶液中的平衡浓度小于初始BAK浓度的10％。在制剂中吸收整个BAK后凝胶中的浓度是
这在设计中增加了以下限制：
其中Vf是通过凝胶塞的制剂的总体积，K是定义为凝胶相中BAK的浓度除以溶液相中BAK的浓度的分配系数。
在计算中使用的所有参数值在下面的表1中列出，并且对于具有长度、孔径和BAK的相应水力渗透率的塞的表1中的设计参数来说，从模型获得的设计限制(方程13-15)图形化地呈现在图3中，如这些图预测的，此时所述塞的面积为78.5mm2。所述塞的实际长度不必等于L，但可以是L/T，其中T是弯曲度，并且通过将过滤器塞视为非均匀球体的填充床而估算为3。设计限制表明，塞面积必须至少为0.258mm2，优选地更大。作为合理的设计，如果面积等于78.5mm2，则L应该至少为0.33cm长。因此，当过滤器塞长度为0.5cm，面积为78.5mm2时，需要最小的水力渗透率为0.13Da或孔径为4μm。
所有的设计参数估算是基于将装置集成到常用的眼药水瓶中。通过重新设计瓶子，可改变参数以改善装置性能。例如，可通过改变眼药水瓶的材料来显著增加可用于滴注的压力。可通过更换瓶尖端设计来调整塞的面积。
表1.在方程式13-15的设计限制中使用的参数的典型值
a所述值是在使用眼药水瓶施用眼药水的过程中产生的估算的典型压降。
多孔塞可包括在包装中以从商业制剂中去除BAK。例如，多孔塞可与下列市售的青光眼药物一起使用：
是一种透明、等渗的磷酸盐缓冲水溶液，其含有作为半水合物的0.25％或0.5％的药物噻吗洛尔，0.01％BAK，并且具有非活性成分，其包括调节pH(6.5-7.5)的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠；
是等渗、缓冲、微粘稠水溶液，含有两种青光眼药物(0.5％噻吗洛尔、2％多佐胺)的组合、0.0075％BAK和非活性成分柠檬酸钠、羟乙基纤维素、氢氧化钠和甘露醇；
是0.005％拉坦前列素、0.02％BAK和非活性成分氯化钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的等渗、缓冲水溶液；
含有0.3mg/m的比马前列素、0.05mg/mL的BAK和非活性成分氯化钠、磷酸钠和柠檬酸；
含有0.04mg/mL的曲伏前列素、0.15mg/mL的BAK和非活性成分聚乙二醇40氢化蓖麻油、氨丁三醇、硼酸、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠、氢氧化钠和/或盐酸。所述塞也可结合到任何再润湿液滴配方中。上述列表是所有眼用药物制剂的小子集，其可通过将塞与瓶整合而去除防腐剂。该装置可以是通过合适的连接器附接到制剂分配单元的单独实体。
尽管根据本发明的实施方式的塞对于除去BAK和其它防腐剂是有效的，但是本发明不限于此。可去除制剂中需要但在体内不需要的除防腐剂以外的组分，例如但不限于制剂稳定剂和抗氧化剂。当从流体组合物中选择性地去除防腐剂时，可使用其它流体。可通过防腐剂去除装置从容器分散的流体包括静脉内药物、口服药物溶液和悬浮液、食品、饮料、香料、洗剂、肥皂、洗发剂或待摄取的、与皮肤、伤口、孔或者身体开口接触的任何其它流体。尽管如本文所公开的，示例性防腐剂是BAK，但是通常溶解在水基溶液、乳液或悬浮液中的其它防腐剂可从用于去除期望的防腐剂的防腐剂去除装置中去除。
方法和材料
大孔聚(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)水凝胶的制备
通过在磁力搅拌下以900rpm搅拌20分钟混合4mL的HEMA单体、400μL的乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)、15mmol的氯化钠、10mg的二苯基-(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(TPO)和15mL去离子(DI)水而制备大孔聚(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)(pHEMA)水凝胶。通过将纯氮气鼓泡通过混合物30分钟使混合物脱氧。将脱氧的混合物倒入55×17mm(直径×高度)的
培养皿中，盖上以防止显著蒸发，并使用UVB-10透照仪(ULTRA·LUM，INC，Carson，CA，USA)用紫外光照射40分钟，强度为16.50mW/cm2，在310nm得到尖锐的峰值。聚合后，从培养皿小心地取出大孔pHEMA凝胶，并浸泡在350mL的去离子水中24小时以提取未反应的组分。连续7天每24小时用新鲜去离子水替换去离子水，以彻底去除未反应的组分，如通过测量在7天提取期间来自凝胶附近的水的UV-Vis光谱所证实的，其中UV-Vis吸光度可忽略不计。然后将合成的大孔凝胶储存在去离子水中。合成的pHEMA水凝胶的SEM图像具有几微米的孔径，如图4所示。
通过在注射器中填充而测量大孔凝胶的水力渗透性
为了确定当挤压瓶子时施加的压力，将瓶子竖直地保持，使出口向下并挤压以确定将要洗脱的液体量或掉落的滴数。然后可确定由挤压产生的气相内的压力为ΔV/V×Patm，其中ΔV是洗脱出的液体体积，V是瓶内气体的体积，Patm是大气压力。该方法提供了约5000Pa的估算作为在挤压期间在眼药水瓶内产生的压力。该压力与手指施加的压力不同。由手指施加的力/压力挤压瓶子，这又减小了瓶内的体积。该体积减小导致压力增加。在确定可用压力之后，基于在大约三秒内产生液滴来对通过过滤器的速度进行估算。由于所需的渗透性取决于过滤器设计，该估算表明大于约0.1Da的水力压渗透率将是足够的，约1Da或更大的渗透率更适合于眼药水装置。对于更粘稠的溶液，例如润湿液滴需要更高的值。虽然0.1Da足以用于液滴分配，但是其对于在液滴分配之后吸回留在过滤器中的流体是不够的。
为了测试基质的水力渗透性，将BAK去除材料填充在直径为1cm的无菌注射器(SOFT-
3ml，Henke-Sass Wolf GmbH，Tuttling，Germany)中。将两片滤纸(定性1，
Maidstone,England)放置在注射器中，以防止填充材料由于施加的压力而泄漏。为了使BAK去除材料均匀填充，每次用高压将2.5mL去离子水推过注射器，并重复至少5次。将填充有BAK去除材料的注射器用于水力渗透率测量，使用如图5中所示的装置。将烧杯放置在注射器的正下方以收集出口溶液。用2.5mL PBS(粘度＝1.00±0.05cP)填充注射器，并且将1.28kg(1.6×105Pa)重块放置在托盘上以产生穿过填料的压降。使用秒表计时该过程，其开始于将重块放在托盘上，直到最后一滴落入烧杯中。测量在烧杯中收集的PBS溶液的重量，以计算通过过滤材料的流速。然后通过上述公式1的达西定律计算水力渗透系数。
如上所述制备的大孔pHEMA凝胶的水力渗透性对于12个样品中的每一个测量10次，其中所得的渗透性示于图6中。如图6所示，凝胶的水力渗透性随着测量略有降低，虽然趋势不显著。这是由于在每次运行中在凝胶上施加的高压使得凝胶块更紧密。水力渗透率的总平均值为0.025达西。
大孔pHEMA凝胶作为BAK去除过滤器的的性能测试
使用四种常见的眼用药物，包括马来酸噻吗洛尔(亲水性、青光眼药物)、盐酸多佐胺(亲水性、青光眼药物)、拉坦前列素(疏水性、青光眼药物)和地塞米松(疏水性、用于感染或眼部损伤的药物)来测试BAK去除的选择性。将四种药物溶解在PBS中并单独与BAK混合。制备的药物/BAK混合物浓度总结在下表2中。如上所述制备的大孔pHEMA水凝胶用作BAK去除过滤器并如上所述填充在注射器中。实验设置如图3所示。将2.5mL药物/BAK溶液置于注射器中，并通过由托盘上的重块(1.28kg)产生的压降迫使其通过过滤器塞。收集通过过滤器塞的溶液，通过测量UV-Vis光谱确定药物/BAK的浓度。每种药物/BAK混合物的检测波长范围总结在下表2中。测量的UV光谱是测试药物和BAK的线性组合，因此药物和BAK的个体浓度可通过应用如在“Kim等人，Int.J.Pharm.，2008，Apr 2；353(1-2)：205-22”中所述的最小二乘拟合法来确定，其通过与药物和BAK的标准混合物溶液的比较来验证。对于每个大孔pHEMA凝胶塞，重复相同的实验程序10次。测试溶液含有0.012wt％的BAK，其在用于商业眼药水的正常BAK浓度(0.004wt％至0.025wt％)内。根据BAK浓度相应地调节药物浓度，使得如果去除100％的BAK，则测量的UV-Vis光谱将显著不同。更具体地，如果去除100％的BAK，则作为BAK光谱的最大值的261nm处的UV吸光度将降低约50％。拉坦前列素/BAK溶液中的BAK浓度降低至0.003wt％，其在检测限内。调节拉坦前列素的浓度，使得如果去除所有BAK，则210-220nm范围内的UV吸光度将降低约50％。
图7-10示出了在混合物溶液通过大孔pHEMA凝胶塞后吸收的BAK和药物的百分比。如图所示，在第一次运行中通过水凝胶除去100％的BAK，而不管混合物中的药物。由于凝胶用BAK缓慢饱和，BAK去除百分率在每次后续通过后降低，并且在第10次通过时去除率降低至70-80％。对于亲水性药物，例如噻吗洛尔(图7)和多佐胺(图8)，药物吸附百分比低，并且在第一次至第10次通过后保持约5％。大孔pHEMA水凝胶表现出极好的BAK去除效率，几乎没有亲水药物吸收。然而，在拉坦前列素(图9)和地塞米松(图10)的疏水性药物的第一次运行中，药物吸收百分比分别高达90和65％。第十次通过凝胶时，对于拉坦前列素和地塞米松，吸收百分比分别迅速降低至30％和10％；这表明人们可使大孔pHEMA凝胶与药物溶液预平衡，以允许凝胶吸收BAK而不吸收任何另外的药物。
表2.所制备的药物/BAK混合物浓度和用于测试分离选择性的UV-Vis波长检测范围的总结
aPBS用作溶剂
大孔pHEMA水凝胶中的马来酸噻吗洛尔、盐酸多佐胺、拉坦前列素、地塞米松和BAK的分配系数的测量
如上所述，亲水性药物的吸收百分比小，而大量的疏水性药物由大孔pHEMA凝胶摄取。疏水性药物对凝胶的高亲和力可通过测量凝胶中药物的分配系数来确定。为了测量分配系数，将一片250mg的大孔pHEMA凝胶浸泡在12mL药物或BAK溶液中。PBS用作溶剂，并且制备的药物和BAK溶液的浓度总结在下表3中。浸泡15天后，使用UV-Vis分光光度法测量药物或BAK溶液的浓度。浸泡后的药物或BAK浓度表示药物或BAK相对于初始浓度的量是吸收到凝胶中的量。由浓度变化计算的分配系数总结在下表4中。大孔pHEMA凝胶中噻吗洛尔和多佐胺的分配系数大约比BAK小15倍，这是优异的分离效率。相反，拉坦前列素和BAK的分配系数相当高，并且该混合物的凝胶的分离效率较差。
表3.药物和BAK在PBS溶液中的浓度。
表4.大孔pHEMA凝胶中药物和BAK的分配系数。
a作为平均值±SD，n＝3
用于BAK去除的大孔pHEMA颗粒的性能测试
将如上制备的大孔pHEMA水凝胶在80℃的烘箱中干燥并粉碎成颗粒，将颗粒填充入注射器中。将两片滤纸放置在注射器的底部，以防止填充颗粒泄漏。颗粒有利于将水凝胶填充到眼药水瓶的颈部中，其中填充可适于凝胶过滤器的高通量工业规模装载。为了评价pHEMA颗粒的性能，使用图5所示的相同实验设置测量BAK从噻吗洛尔、多佐胺、拉坦前列素和地塞米松分离的选择性和水力渗透性。4种不同药物/BAK混合物的制备浓度总结于上表2中。注射器装有2.5mL药物/BAK溶液，并将烧杯置于注射器下方以收集出口溶液。将1.28kg(1.6×105Pa)重块置于托盘上以产生压降，并迫使溶液通过pHEMA颗粒的填充。从将重块放置的时刻到最后一滴进入烧杯，使用秒表对该过程进行计时。测量在烧杯中收集的溶液重量，以计算通过pHEMA颗粒的流速。通过达西定律(公式1)计算水力渗透性，其中注射器的横截面积为0.785cm2，填充的pHEMA颗粒的高度为5mm。因为药物/BAK溶液的浓度相当稀，溶液的粘度近似于纯PBS(1.00±0.05cP)的粘度。测量所收集的溶液的UV光谱，并通过最小二乘拟合法确定药物和BAK的个体浓度，如在“Kim等人，J.Pharm.Sci.2008，Apr 2；353(1-2)：205-22”中描述的。
BAK在大孔pHEMA水凝胶中具有大约100的高分配系数，如上表4所示。令人惊讶的是，随着更多的药物/BAK溶液通过大孔pHEMA水凝胶，BAK去除百分比在早期降低，如图7-10所示。为了测试早期减少是否是由于在凝胶表面的BAK饱和，是否是由于缓慢扩散到凝胶颗粒中，实验运行被分离24小时，并且每天仅有2.5mL的药物/BAK溶液通过颗粒塞，允许BAK从表面扩散到凝胶颗粒的内部。每当药物/BAK溶液通过pHEMA颗粒时，测量分离的选择性和水力渗透性。在每次测量后，用封口膜密封注射器的底部出口，以与使用后用盖子密封眼药水瓶相同的方式防止填充的pHEMA颗粒脱水。
图11-14示出了在每次通过pHEMA颗粒塞后从溶液中吸收的BAK和药物的百分比。如图11-14所示，不考虑溶液中的药物，对于所有10次通过，通过粉碎的大孔pHEMA颗粒来去除几乎100％的所含BAK。因此，在所述通过之间的24小时时间段允许表面BAK浓度的稀释。在实际的眼药水应用中，凝胶颗粒的平衡所需的时间远小于24小时。如果单个患者以常规的规定方式使用，则pHEMA颗粒应当能够从常规的眼药水容器的整个内容物中去除100％的BAK。图11-14显示了BAK与所有测试药物的优异的分离效率。通过简单地将pHEMA颗粒浸泡在拉坦前列素/PBS或地塞米松/PBS溶液中，预先用相应的药物溶液来平衡用于拉坦前列素/BAK和地塞米松/BAK选择性的pHEMA颗粒。因此，只有非常小部分的拉坦前列素和地塞米松被吸收作为颗粒中药物的预饱和，其允许药物通过而没有吸收，即使BAK有效地分配到pHEMA水凝胶中。
粉碎的大孔pHEMA颗粒的水力渗透性绘制在图15中，其中平均渗透率从第1天的0.025达西显著降低至第10天的0.004达西。这是由于每次通过时在颗粒上施加高压，导致颗粒更紧密地填充，从而减小了所述塞内的用于溶液流动的体积。对于商业应用来说，重要的是防止使用时水力渗透性的降低，这可通过增加颗粒的刚性，例如通过增加凝胶的交联密度来实现。
大孔HEMA-甲基丙烯酸(MAA)共聚物水凝胶的制备
如图9，10，13和14所示，由于疏水性药物在大孔pHEMA水凝胶中的高分配系数，如表4所示，在使药物/BAK溶液通过水凝胶后，去除了大量的拉坦前列素和地塞米松。可通过向聚合物中加入共聚单体例如二甲基丙烯酰胺(DMA)、甲基丙烯酸(MAA)或任何其它生物相容的高含水量聚合物来增加亲水的水凝胶含量，所述高含水量聚合物可导致水凝胶对疏水性药物的较低亲和力。
为了制备大孔HEMA-co-MAA共聚物水凝胶，将3.2mL的HEMA、0.4mL的EGDMA、0.8mL的MAA、4mmol的氯化钠、15mL的去离子水和10mg的TPO在玻璃小瓶中混合，随后进行如上所述的相同的步骤以形成水凝胶。随后将所得水凝胶如上所述地填充入注射器中。将2.5mL份的地塞米松/BAK溶液通过水凝胶以测试分离选择性，并且在相同的水凝胶塞上重复三次所述通过的步骤。注射器中的填充水凝胶的高度为5mm。地塞米松和BAK混合物的浓度分别为0.005和0.12mg/ml，并且PBS用作溶剂。结果示于图16中。与大孔pHEMA水凝胶相反，如图10所示，在第一次通过中，被吸收的地塞米松的百分比从65％降低至45％。
可替代地，通过上述方法制备大孔pHEMA水凝胶，然后浸泡在5％、2％和1％的MAA溶液中3小时。使用去离子水作为溶剂以制备MAA溶液。向溶液中加入10mg量的过硫酸钾作为热引发剂。将水凝胶和溶液放置在80℃烘箱中过夜。将MAA处理的pHEMA水凝胶从小瓶中取出并用大量的去离子水洗涤以去除未反应的组分。将水凝胶填充到注射器中作为BAK去除过滤器，并且以与共聚物相同的方式测试BAK与地塞米松的分离效率。与5％的MAA溶液共聚的水凝胶的水力渗透性太低，不能使溶液通过凝胶。水凝胶从1％和2％的MAA溶液分离的效率是相似的。用1％的MAA处理的水凝胶的结果示于图17中。在连续3次运行中去除了几乎100％的BAK，而在第一次运行中被吸收的地塞米松的百分比减少到17％。
通过使用EGDMA作为交联剂的热引发聚合制备pHEMA颗粒
在玻璃小瓶中向1.2mL的HEMA、0.3mL的EGDMA、12mL的去离子水和600mg的氧化镁的混合物中加入10mg的过氧化苯甲酰，将内容物以900rpm磁力搅拌20分钟。氧化镁的存在使混合物相分离。通过以高rpm连续搅拌体系而形成含HEMA单体和EGDMA的小球。将混合物用纯氮气脱氧30分钟。使用70℃的水浴将混合物加热18小时，以900rpm连续搅拌，以保持聚合成单个pHEMA颗粒的小球。聚合后，通过真空过滤法从混合物溶液中分离pHEMA颗粒，并用大量去离子水洗涤以去除未反应的单体和其它杂质，并在80℃的烘箱中干燥。
合成的pHEMA颗粒的SEM图像示于图18中。pHEMA颗粒具有褶皱的、“大脑样”表面，具有10-300μm的大尺寸范围。将颗粒填充在图19所示的原型瓶中。
测量在眼药水瓶原型中填充的BAK过滤器的水力渗透性
图19示出了用于测量填充在尖端中的BAK去除过滤器的水力渗透性的眼药水瓶原型的设计。该瓶可以是任何市售的眼药水瓶。刚性塑料管的一部分附接到眼药水瓶的尖端，并且密封瓶子与塑料管的连接部分以防止泄漏。塑料管是透明的。两层滤纸放置在BAK过滤塞的两端，以防止过滤塞在任一方向上移位。
为了测量填充的BAK去除过滤器的水力渗透性，将眼药水瓶颠倒并用手指挤压以产生迫使眼药水溶液进入塑料管部分的压降。一旦去除施加的压力，则溶液流回瓶中。通过测量返回瓶中的溶液流速，使用达西定律(公式1)计算BAK过滤器的水力渗透率。以下列方式测定过滤器塞上的精确压降。由于温度变化是可忽略的，并且眼药水瓶中的气体质量在挤压之前和之后保持恒定，因此我们从理想气体定律可知，
其中P0是挤压瓶之前眼药水瓶中的压力，也等于大气压力，Pf是挤压瓶后瓶中的压力，V0是挤压瓶之前瓶中的气体体积，ΔV是被推出瓶子的溶液体积。将溶液推回的压降(ΔP)将是
其中V'是已经通过过滤器并回到瓶中的溶液体积。请注意，V'和ΔP是时间函数。通过进行简单的数量级分析，重力对溶液的影响比压降的效果小得多，因此重力的影响可忽略不计。因此，可将Darcy定律(方程1)重写为：
其中k是水力渗透率，μ是溶液粘度，h是过滤器塞的长度。这是ODE方程，V'可很容易地根据时间来求解。该方程可进一步简化，因为V'远小于V0+ΔV，因此方程18成为：
初始条件
t＝0，V’＝0. 方程20
方程19和20的解为
使用眼药水瓶
空瓶的重量测量为大约5.5克。然后用水填充瓶子，总质量为22.5克。随后，从瓶中挤出12克水，使得V0大约为12mL，留在瓶中的水大约为5mL。使用如上所述的通过热引发制备的过滤材料，并且填充长度为8mm。塑料管的横截面积为0.0314cm2，并且水在20℃的粘度为约1.002×10-3Pa·s。
将眼药水瓶倒置，挤出1.5mL水(ΔV)。这个相对大体积的1.5mL的水产生足够的压降，以合理的流速将水吸回，允许方程18以足够的精度简化为方程19。拍摄水回流到眼药水瓶中的过程，其中V'作为时间的函数进行分析。使用上述模型(方程21)拟合实验数据(V'对t)，以通过使用在
中的函数“fminsearch”确定水力渗透率(k)。对模型的拟合是相当好的，并且结果示于图20中。水力渗透率测定为0.0459达西。
通过集成到眼药水瓶原型中的粉碎的大孔pHEMA颗粒来选择性的去除BAK
如上所述制备粉碎的大孔pHEMA颗粒。将颗粒填充在眼药水瓶原型(图19)中以测试其从拉坦前列素分离BAK的选择性。制备用于测试的拉坦前列素和BAK的浓度均为0.03mg/mL，用PBS作为溶剂。用注射器将药物/BAK溶液注射到原型瓶中。夹子夹在瓶上以产生穿过8mm长的填充pHEMA颗粒的恒定压降。通过挤压瓶子使1.5mL体积的药物/BAK溶液通过过滤器。测量出口溶液的UV光谱，并且通过在“Kim等人，J.Pharm.，2008，Apr 2；353(1-2)：205-22”中描述的最小二乘拟合法确定药物和BAK的个体浓度。用封口膜密封原型瓶的尖端。24小时后，通过相同的过滤器去除另一1.5mL的药物/BAK溶液，并再次测量药物和BAK的浓度。在10天中重复该步骤10次。
图21示出了在混合物溶液流过pHEMA颗粒之后吸收的BAK和拉坦前列素的百分比。pHEMA颗粒已经如上所述地用拉坦前列素预平衡以抑制吸收的药物量。在所有10次运行中，几乎100％的所含BAK由颗粒去除。利用整合到眼药水原型瓶中的通过使用EGDMA作为交联剂的UV引发聚合而制备的pHEMA颗粒来选择性去除BAK
如图15所示，粉碎的大孔pHEMA水凝胶的塞具有非常低的水力渗透性。可替代地，光化学制备pHEMA颗粒，其中将1.2mL的HEMA、0.3mL的EGDMA、12mL的去离子水、900mg的氯化钠和10mg的TPO引发剂在玻璃小瓶中混合，并以900rpm磁力搅拌20分钟。氯化钠促进混合物的相分离。通过以高rpm连续搅拌系统形成含有HEMA单体和EGDMA的小球。然后使用纯氮气将混合物脱氧30分钟。将混合物倒入55×17mm(直径×高度)的
培养皿中，并且通过UVB-10透照仪(ULTRA·LUM，INC，Carson，CA,USA)用UV光照射2小时，强度为16.50mW/cm2，在310nm处有尖锐的峰值。在UV固化期间，通过35×6mm磁力搅拌棒以70rpm连续搅拌混合物，使得小球保持分离并聚合成单独的pHEMA颗粒。此外，覆盖培养皿以避免水分蒸发和氧化。聚合后，通过真空过滤法从溶液中分离pHEMA颗粒，并用大量去离子水洗涤以去除未反应的单体和其它杂质。然后将颗粒在80℃的烘箱中干燥。
合成的pHEMA颗粒的SEM图像显示在图20中。pHEMA粒径具有10至大至200μm的较宽范围，其具有带光滑表面的球形形状。将合成的颗粒装入原型瓶中并测试它们从噻吗洛尔分离BAK的选择性。填充颗粒塞的长度为8mm。制备用于测试的噻吗洛尔和BAK浓度分别为0.01和0.12mg/mL，用PBS作为溶剂。用注射器将药物/BAK溶液注射到原型瓶中。将夹子施加到瓶上以施加恒定的压降。通过挤压瓶子迫使1.5mL等分的药物/BAK溶液通过过滤器。测量出口溶液的UV光谱，并且通过在“Kim等，J.Pharm.，2008，Apr 2；353(1-2)：205-22”中描述的最小二乘拟合法确定药物和BAK的浓度。通过所述塞连续去除五个样品。
图23示出了在每个等分部分通过pHEMA颗粒之后在过滤器中从混合物吸收的BAK和噻吗洛尔的百分比。在第一次通过中由pHEMA颗粒去除大约50％的BAK，而在第5次运行中仅去除30％。在5次运行中的每一次由pHEMA颗粒仅去除约1.5％的噻吗洛尔。
通过热引发聚合而制备的集成到眼药水瓶原型中作为BAK去除过滤器的pHEMA颗粒的性能测试
图24表示在溶液中的混合物如图18所示通过热引发的pHEMA颗粒之后吸收的BAK和噻吗洛尔的百分比。如图24所示，在连续进行的10次通过的每一次中，颗粒去除了几乎100％的BAK。在第一次运行中去除约17％的噻吗洛尔，而在第10次运行中去除的量降低至约3％。填充颗粒的水力渗透性为0.0459达西，其如上所述进行测量。由于增加的粒度，与由粉碎的大孔pHEMA水凝胶制备的颗粒相比，水力渗透性显著改善。通过UV或热引发聚合制备的颗粒尺寸是相似的。然而，与通过UV引发聚合制备的具有平滑表面的颗粒相反，如图22所示，热引发的聚合方法产生了如图18所示的褶皱的、“脑样”结构，其提供用于吸收BAK的大表面积，允许高得多的BAK去除效率。测试了BAK从噻吗洛尔分离的选择性。制备用于测试的噻吗洛尔和BAK的浓度分别为0.01和0.12mg/mL，用PBS作为溶剂。用注射器将药物/BAK溶液注射到原型瓶中。夹子夹在瓶上，以在8mm高度的填料上产生恒定的压降。通过挤压瓶子将1.5mL的药物/BAK溶液推过过滤器。测量出口溶液的UV光谱，并且通过如在“Kim等，J.Pharm.，2008，Apr 2；353(1-2)：205-22”中描述的最小二乘拟合法确定药物和BAK的个体浓度。该步骤在不等待的情况下立即在相同的过滤器样品上重复10次。
通过使用三羟甲基丙烷乙氧基化物三丙烯酸酯作为交联剂制备的pHEMA颗粒的性能测试
更刚性和更大尺寸的颗粒产生用于流体流动的更大空隙空间和改善的水力渗透性。如果颗粒显著水合，则空隙体积和水力渗透性将根据水合度显著变化。这是不希望的，因为所述塞是在滴注第一滴时的药物，但是随后可部分或完全地水合用于随后的滴注，这取决于所述塞在连续滴注之间的中间时间内是否保留流体。将三羟甲基丙烷乙氧基化物三丙烯酸酯(SR454HP或SR9035)作为交联剂加入到pHEMA颗粒制剂中。通过光化学方法制备pHEMA颗粒，其中将1.4mL的HEMA、0.1mL的三羟甲基丙烷乙氧基化物三丙烯酸酯、12mL的去离子水和10μL的2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮在玻璃小瓶中混合，并以900rpm磁力搅拌20分钟。使用纯氮气将混合物脱氧30分钟。将混合物倒入55×17mm(直径×高度)的
培养皿中，并通过UVB-10透照仪用UV光照射2小时，强度为16.50mW/cm2，在310nm处得到尖锐的峰值。在UV固化期间，通过35×6mm的磁力搅拌棒以70rpm连续搅拌混合物。此外，覆盖培养皿以避免水分蒸发和氧合。聚合后，通过真空过滤法从溶液中分离pHEMA凝胶，并用大量去离子水洗涤以去除未反应的单体和其它杂质。然后将pHEMA凝胶在80℃的烘箱中干燥，并在研钵中粉碎成颗粒。
合成的pHEMA颗粒的SEM图像显示在图25中。pHEMA粒径具有从30至高达900μm的较宽范围，并且具有高度不规则的形状。将合成的颗粒装入原型瓶中，并如上所述测试其水力渗透性。填充颗粒的塞的长度为1.8cm。使用SR454HP作为交联剂制备的干燥颗粒的测量的水力渗透性为4.95±0.91Da(n＝3)；而水合颗粒的水力渗透性降低至2.34±0.39Da(n＝3)。使用SR9035作为交联剂制备的干燥颗粒的测量的水力渗透性为4.10±0.26Da(n＝3)；而水合颗粒的水力渗透性降至1.22±0.33Da(n＝3)。与如上所述通过其它配方制备的颗粒相比，水力渗透性显著增加超过25倍，因此该颗粒适于从具有高粘度的制剂例如羧甲基纤维素(CMC)润滑剂眼药水中去除BAK。高渗透性可能源于大尺寸和不规则形状。具有尖锐边缘的不规则形状可防止在施加的压力去除之后流体从所述塞回流到容器中并且因此保持所述塞水合。重要的是尽量减少从瓶子的蒸发。当水蒸发是关键时，可将一层疏水性颗粒置于BAK去除颗粒的顶部，作为额外的屏障。
测量使用SR9035作为交联剂制备的pHEMA颗粒中的噻吗洛尔、CMC和BAK的分配系数。将pHEMA颗粒(100mg)浸泡在3.5mL噻吗洛尔、CMC和BAK溶液中，其浓度分别为0.08mg/mL、0.5％和2.4mg/mL。在浸泡9天后，通过使用UV-Vis分光光度法测量药物或BAK溶液的浓度。浸泡后的药物或BAK浓度表示相对于初始浓度吸收到凝胶中的药物或BAK的量。由浓度变化计算的分配系数总结在下表5中。pHEMA颗粒中的噻吗洛尔和CMC的分配系数比BAK的分配系数小得多，并且应该具有优异的分离效率。
表5通过使用SR9035作为交联剂制备的pHEMA颗粒中的药物和BAK的分配系数。
a作为平均值±SD，n＝3
测量BAK与噻吗洛尔的分离选择性。噻吗洛尔和BAK浓度分别为0.01和0.12mg/mL，用PBS作为溶剂。在填充颗粒上施加恒定压降以保持通过所述塞的恒定流速。通过挤压瓶子迫使1.5mL等分的药物/BAK溶液通过过滤器。测量出口溶液的UV光谱，并且通过在“Kim等，J.Pharm.，2008，Apr 2；353(1-2)：205-22”中描述的最小二乘拟合法确定药物和BAK的浓度。用封口膜密封原型瓶的尖端。24小时后，通过相同的过滤器去除另一1.5mL的药物/BAK溶液，并再次测量药物和BAK的浓度。在10天中重复该步骤10次。
图26和27示出了在每个等分部分通过分别使用SR454HP和SR9035作为交联剂制备的pHEMA颗粒之后，在过滤器中从混合物吸收的BAK和噻吗洛尔的百分比。在图26中，在首遍第3-5次运行中，几乎100％的BAK由颗粒去除，但在第5次运行后降低到约90％。在第一次运行中去除约18％的噻吗洛尔，而在第10次运行中去除的量可忽略不计。在图27中，使用SR9035作为交联剂制备的pHEMA颗粒显示稍微好些的BAK去除能力，其中在首遍的第6次运行中，几乎100％的BAK由颗粒去除，但在第10次运行中降低至约95％。在第一次运行中去除约25％的噻吗洛尔，而在第5次运行后去除的量可忽略不计。
使用BAK或替代的防腐剂预装载过滤器
根据美国联邦法规第200.50篇、第4卷、第21条(21CFR200.50)关于眼用制剂和分配器的规定，“所有提供或预订用于眼科用途的制剂，包括清洁眼睛的制剂，应该是无菌的。还显而易见的是，这样的制剂旨在具有适合于在眼睛中安全使用的纯度和质量”。
当滴注眼药水之后去除眼药水瓶上施加的压力时，尖端处的剩余液体被抽回瓶中。这种液滴可能携带细菌。在正常的眼药水瓶中，细菌将进入溶液，其中BAK将保持溶液防腐，防止细菌生长。在带有所述塞的瓶中，细菌可能被捕获在塞中，在那里它可能潜在地生长。为了避免这种可能性，所述塞必须是无菌环境。为了实现无菌环境，通过在组装所述塞之前将包含塞的材料浸入BAK溶液中或通过在组装后洗脱一定体积的BAK溶液通过所述塞，从而将BAK结合到所述塞中。虽然BAK是防腐剂，但令人惊讶地是，装载有BAK的pHEMA塞提供了无菌环境，即使BAK吸附到聚合物基质中而不是在所述塞的空隙空间中。
检查BAK预负载在pHEMA颗粒中的效果以确定维持无菌。BAK预加载到通过热引发聚合制备的pHEMA颗粒中，并且将整合在眼药水原型瓶中的这些颗粒的塞填充约107cfu/mL的大肠杆菌(大肠杆菌，来自Stratagene，Santa Clara，CA的XL1-Blue的菌株)的PBS溶液。将所述塞在37℃下培养24小时以观察大肠杆菌是否在BAK预加载环境下存活、繁殖或减少。通过将约80mg的pHEMA颗粒在166μg/mL的BAK/PBS溶液中浸泡7天来进行用BAK预负载颗粒。基于通过热引发聚合制备的pHEMA颗粒中的BAK的分配系数为约200-250，并且颗粒的密度为约1.2g/mL，颗粒负载到约1mg的BAK，即，浓度为约1.25％，大多数制剂中为0.004-0.0025％。高分配系数允许BAK显著地吸收到材料中，没有任何由于BAK洗脱到眼睛中的毒性的风险。可替代地，通过使8mL(半个典型眼药水瓶体积)的0.12mg/mL的BAK溶液通过pHEMA塞来实现该浓度。然后将BAK预加载的颗粒填充在具有8mm的填充长度的原型瓶中，如图19所示的装置。眼药水瓶装有含107cfu/mL大肠杆菌的PBS溶液。在将三滴含大肠杆菌的溶液挤压通过填充颗粒之后，将包括填充颗粒的尖端与瓶分离，使得溶液保留在所述塞中。将该尖端在37℃下培养24小时。培养24小时后，将尖端附接到另一个含有新鲜PBS溶液的清洁眼药水瓶中。将三滴新鲜的PBS溶液推过填充的颗粒以洗出存在于塞中的溶液。收集培养之前和之后产生的三个液滴，并且如果需要进行适当稀释以确定液滴中大肠杆菌的浓度。用琼脂覆以液滴并对琼脂平板上的菌落计数以测定浓度。作为对照，对于没有预加载BAK的纯pHEMA颗粒重复相同的实验过程。
下表6总结了无菌试验结果。溶液中大肠杆菌的初始浓度为约107cfu/mL。为了确保大肠杆菌不被捕获在过滤器塞中，测量挤压通过pHEMA塞的三个液滴中的大肠杆菌的浓度。通过所述塞后的大肠杆菌浓度与初始浓度处于相同量级，这表明几微米的孔径不能捕获细菌。将保留在所述塞中的溶液培养24小时，用三滴新鲜PBS洗涤所述塞。收集从所述塞洗出的溶液，并测定其大肠杆菌的浓度。如表6所示，在没有预先装载BAK的情况下，洗出的溶液具有13.30×106cfu/mL的高大肠杆菌浓度，尽管该浓度不代表保留在所述塞中的大肠杆菌的实际浓度。所述塞中的真空区为约20μL，但是一滴新鲜PBS为约30μL，这样3滴新鲜PBS导致显著稀释，并且保留在所述塞中的溶液的实际浓度可以为4至5倍高。该结果表明，未预先装载BAK的pHEMA颗粒允许微生物在所述塞中生长。另一方面，如果颗粒预先装载有足够的BAK，大多数大肠杆菌不能在过滤器塞中存活，并且浓度变得不可检测。美国联邦法规要求眼用防腐剂分别在第7天和第14天达到1.0和3.0log的减少，并且从第14-28天没有增加残存物，并且在接种106菌落形成单位(cfu)/mL后，从第0天到第28天的真菌残存物没有增加。装载有BAK的塞的表现显著好于规定的要求，表明在所述塞中较低的BAK起始浓度可实现无菌。随着眼药水的每次滴注，塞中BAK的浓度增加，这将提高无菌度。
在本发明的替代实施方式中，可用另外的防腐剂加载过滤器塞。第二防腐剂可选择为：眼睛相容的、分子量大于BAK的、并且与BAK相比对过滤材料具有较低的亲和力。当过滤器装有这种防腐剂时，较大的分子量将防止其在滴眼药水期间扩散出来。然而，在滴注眼药水以使其无菌之后，其可能非常少量地缓慢扩散到留在过滤器中的液体中。扩散出的少量防腐剂最终将在眼药水施用的下一个循环中滴注到眼睛中，但是可通过使尖端过滤器的体积最小化使该量最小化。过滤器的体积为10-300微升。
除了去除防腐剂，无菌塞可用于其它目的。例如，当包含氧清除材料时，其可用于最小化进入容器的氧。这可保护易氧化的制剂。通过结合与包含塞的无菌颗粒一起清除氧的颗粒，氧清除材料可整合到塞子中，或者氧清除剂可以是在无菌赋予和/或BAK多价螯合材料之上或之下的单独层。氧清除材料可包括与氯化钠或其它金属卤化物、抗坏血酸盐、碳酸氢钠或其它清除剂结合的碳酸铁或碳酸亚铁，其可在所述塞材料内或包括在另一种聚合物基质中。无菌塞可用于保持制剂的无菌性，而不在制剂中包含任何防腐剂。通过所述塞进入的任何污染物被捕获在塞子的孔中，并由填充在塞子中的防腐剂杀死。为了进一步确保进入所述塞的微生物被保留，所述塞可设计成通过包括阀或者可替代地通过选择孔尺寸来防止流体回流到容器中，使得穿过弯月面的杨拉普拉斯压力支撑容器中的真空，基本上产生了表面张力密封。可替代地，粗糙颗粒可别住接触线，将液体捕获在所述塞中。使用具有各种孔径的材料可允许从最大孔快速发生的液体排出，以产生将平衡压力的空气通道，防止任何进一步的排出。作为示例，填充有图25所示的颗粒的塞即使在已经释放了眼药水瓶上的压力之后，仍保持完全充满水。在连续滴注之间的期间保留塞中的流体可螯合在聚合物上缓慢吸附的防腐剂或其它组分。当所述塞始终保持充满流体时，从装置挤出的液滴已经接触塞材料几个小时至一天的时间，与之相比当所述塞在中间期间由于排液回到容器而干燥时，时间仅为几秒钟。
表6.通过菌落计数确定的大肠杆菌的浓度
a颗粒中的BAK负载浓度为约12.35μg/mg＝1.23％(w/w)，而制剂中的为0.004-0.025％。
单向阀在瓶中的结合。
如果瓶子具有与液体接触的塞，则防腐剂的吸收缓慢。通常，BAK因为较长的扩散长度而需要几个月吸收到过滤器中。阀也可放置在瓶中，正在过滤器塞之前，以仅在超过临界压力时允许流动。阀可结合在瓶的侧面中，以便当液滴分配的压力去除时允许包括空气。该阀允许通过空气流入而不是排回流体的压力平衡。
BAK在瓶中稀释
当滴注眼药水之后去除对眼药水瓶施加的压力时，由于瓶中产生的真空，所述塞中剩余的液体可被吸回。该液体没有BAK，因此其排放回到瓶中会稀释BAK浓度。到最后当在瓶中仅剩下几滴时，该效果变得特别显著。通过使用具有非常小的空隙体积的塞，可以使这种稀释效应最小化。有利的，塞的体积小于眼药水体积的三倍，最优选小于一滴眼药水的体积。为了避免不含BAK的溶液排回瓶中，使用阀门或通过在所述塞中产生疏水通道，使得水不能抽回但空气可以，减轻了流体回流的驱动力。使用的BAK浓度越高，越不需要补偿通过溶液吸回瓶中而导致的稀释。最后，如果所有这些设计特征不足以防止显著稀释，则该设计的另一实施方式是在眼药水瓶中放置装有防腐剂的膜，使得该膜可用作储液器，以保持防腐剂浓度相对不变。该膜可由HEMA制成并且用与瓶中制剂相同浓度的BAK预平衡。膜的优选位置在容器的底部，以允许与制剂完全接触，但是也可使用其它形状，例如将大颗粒加入到制剂中。膜的优选体积为眼药水制剂起始体积的约1-5％。基于分配系数300，1-5％的体积分数将意味着膜含有制剂中BAK的量的3-15倍，由此证明了较强的缓冲效果，防止防腐剂任何稀释的可能性。
本文中提及或引用的所有专利、专利申请、临时申请和出版物在其与本说明书的明确教导不矛盾的程度上通过引用整体并入本文，包括所有附图和表格。
应当理解，本文所述的实施例和实施方式仅用于说明目的，并且本领域技术人员将根据其进行各种修改或改变，它们包括在本申请的精神和范围内。
Claims (19)
1.一种用于溶液、乳液或悬浮液的容器的出口的防腐剂去除装置，包括多孔亲水性聚合基质，其中所述多孔亲水性聚合基质包括水力渗透性大于0.01Da的材料，其中所述多孔亲水性聚合基质从溶液、乳液或悬浮液中去除防腐剂，其中所述多孔亲水性聚合基质具有对于来自溶液、乳液或悬浮液的防腐剂的至少100的分配系数，其中所述多孔亲水性聚合基质分隔为微粒，且所述微粒具有2-100 µm的横截面，并且其中该装置被配置成除去至少50％的防腐剂并在溶液、乳剂或悬浮液中保留至少50％的药物。
2.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合基质以防腐剂在多孔亲水性聚合基质中的饱和度的1-90％预先装载有防腐剂。
3.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合基质包括聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯共甲基丙烯酸或其组合。
4.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合基质具有互连的孔，其中所述孔的平均半径为1-60μm。
5.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合基质包含水力渗透性大于1Da的材料。
6.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述防腐剂是苯扎氯铵（BAK）。
7.根据权利要求6所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合基质预先装载BAK，其浓度为所述容器中的溶液、乳液或悬浮液的1至100倍。
8.根据权利要求6所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合基质预装有第二防腐剂。
9.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中所述多孔亲水性聚合基质包括低于饱和水平的亲水性药物。
10.根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，还包括抗菌微粒。
11.根据权利要求10所述的防腐剂去除装置，其中所述抗菌微粒包括银。
12.根据权利要求6所述的防腐剂去除装置，还包括除氧剂。
13.一种用于递送眼科溶液的多剂量装置，包括：
可压缩瓶；
根据权利要求1所述的包括多孔亲水性聚合基质的防腐剂去除装置；
包含眼用药剂和防腐剂的溶液，
并且其中所述可压缩瓶包括出口延伸部，所述防腐剂去除装置在干燥时具有小于所述出口延伸部的内部尺寸的尺寸，其中所述防腐剂去除装置在润湿时具有大于所述出口延伸部的内部尺寸的尺寸。
14.根据权利要求13所述的多剂量装置，还包括防腐剂源，其中所述防腐剂源是pHEMA膜，所述pHEMA膜以所述溶液体积的1-10％包含于所述溶液，其中所述pHEMA膜包含浓度等于所述溶液的防腐剂。
15.根据权利要求13所述的多剂量装置，其中所述多孔亲水性聚合基质包括聚甲基丙烯酸羟乙酯（pHEMA）。
16.根据权利要求13所述的多剂量装置，其中所述防腐剂是苯扎氯铵（BAK）。
17.根据权利要求13所述的多剂量装置，其中所述眼用药剂包括噻吗洛尔、多佐胺、磷酸地塞米松、地塞米松或拉坦前列素。
18.一种施用眼用药剂的方法，包括：
提供可压缩瓶，其中所述可压缩瓶在所述可压缩瓶的出口处包括根据权利要求1所述的防腐剂去除装置；
提供包括眼用药剂和防腐剂的溶液；以及
向所述可压缩瓶施加压力，其中所述溶液被迫通过根据权利要求1所述的防腐剂去除装置，其中从所述溶液中去除至少50％的防腐剂，并且其中至少50％的所述眼用药剂由所述溶液保留。
19.根据权利要求18所述的方法，其中根据权利要求1所述的防腐剂去除装置预装有防腐剂。
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