CN107530476A - 使用脱细胞化组织的抗粘连材料和代用生物膜 - Google Patents
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Abstract
抗粘连材料，包含脱细胞化组织和生物相容性聚合物或纤维蛋白胶；制备抗粘连材料的方法，包括将生物相容性聚合物或纤维蛋白胶应用于脱细胞化组织；抗粘连材料试剂盒，包含脱细胞化组织和生物相容性聚合物或纤维蛋白胶；代用生物膜，包含脱细胞化组织和生物相容性聚合物或纤维蛋白胶；制备代用生物膜的方法，包括将生物相容性聚合物或纤维蛋白胶应用于脱细胞化组织；以及代用生物膜试剂盒，包含脱细胞化组织和生物相容性聚合物或纤维蛋白胶。
Description
技术领域
本发明涉及抗粘连材料，特别涉及伴随组织再生的代用生物膜。
背景技术
术后组织粘连发生在广泛的领域，例如心血管科、消化外科、骨科、产科、眼科等。例如，腹部手术后的腹膜内粘连是活体的生理修复，难以完全防止粘连。因此，由于术后粘连，粘连性肠梗阻以固定频率发生。通常在下腹部手术中更多观察到粘连性肠梗阻，其中分离的表面比上腹部手术多。另外据说，它的频率在一定程度上与手术时间和出血量成比例。为了防止或减少粘连性肠梗阻的发生，需要外科医生仔细和温和的操作、最少的分离表面、最少的出血、最少的手术时间、防止手术中的污染、最少异物残留、使用可吸收的缝线、适当的引流、预防感染、术后早期下床活动等。在紧急感染手术的情况下，进一步需要足够的腹膜内洗涤、术后身体位置、术后使用抗生素等。尽管这些各自都可以在一定程度上有效防止粘连性肠梗阻，但是这些不足以完全防止粘连性肠梗阻的发生(非专利文献1)。
在产科领域，输卵管的粘连是最重要的问题之一，因为它可能导致未来的生育力下降。迄今为止，已经尝试了术后粘连的各种预防，但是尚未建立防止粘连的完美方法(非专利文献2)。
在心血管手术领域，心外膜(心脏表面)与胸壁之间以及心包膜与心外膜之间的术后粘连增加了再次手术期间心脏和大动脉损伤的风险(非专利文献3)。再次手术期间，粘连对几乎所有的操作都有不利影响。由于粘连切离术，粘连引起出血，对器官和血管的损害，并降低心脏表面结构的可视性。长时间的手术增加对患者的侵袭，并且出血量增加加剧大量输血相关的器官障碍。当心外膜和胸壁在手术后彼此牢固粘连时，有时会发生心脏，特别是右心室的收缩障碍。在这方面，优选形成心外膜不附着到周围结构并能够自由移动的情况。据认为，一旦断开连接，自身心包膜优选重新闭合，但是在许多情况下是不可能的，并且通常不希望强制重新闭合(非专利文献4)。因此，在心切开术后，一些心包膜替代材料通常用于闭合心包膜。例如，已使用：硅膜，聚氨酯，绷带，膨胀聚四氟乙烯(e-PTFE)片，例如牛、猪、马等的异质心包膜，涤纶(Dacron)，硬膜等。然而，心包膜粘连是严重的，并且外来材料的使用可引起周围组织的炎症和纵隔炎的发作(非专利文献5)。当作为异物留下时，它成为感染性细菌的温床，有时在长时间后钙化。因此，期望开发具有高生物相容性的心包膜替代材料或加速再生的代用生物膜。
据报道，美国每年花费13亿美元用于治疗腹部粘连(非专利文献6)。因此，从医疗经济角度来看，重要的是采取措施以尽可能减轻粘连。此外，通过减轻粘连，预期改善患者的QOL(生活质量)和降低医疗费用。然而，在目前的情况下，不能完全防止术后组织粘连，而且是外科医生烦恼的大问题。
用于防止粘连的物理屏障包括例如目前作为其临床用途在国内被批准的材料的透明质酸钠/羧甲基纤维素(seprafilm(注册商标))的屏障，以及抗粘连材料例如氧化再生纤维素(Interceed(注册商标))和聚四氟乙烯(e-PTFE)(Gore-Tex Surgical Membrane(注册商标)))。在美国批准的替代心包膜材料包括抗粘连材料例如聚乳酸/聚乙二醇(REPEL-CV(注册商标))。任何这些材料的有效性是有限的，对外科医生来说并非令人满意(非专利文献7-8)。Gore-Tex手术膜(注册商标)作为异物永久性地保持，从而引起周围组织炎症和纤维组织增生，使得组织构成在再次手术期间不可见。亦由于这些原因，期望具有高生物相容性的心包膜替代材料或加速再生的代用生物膜的产品化。
报道了使用作为组织粘合剂的纤维蛋白胶来防止粘连(非专利文献9-10)。然而，纤维蛋白胶不能完全防止组织粘连，因此尚未解决外科医生烦恼的大问题。
非生物可吸收材料例如硅、特氟隆(注册商标)和聚氨酯对于防止组织之间的粘连是高度有效的，但是在活组织表面上保留为非生物可吸收的，不仅阻止组织修复，而且还是炎症的原因。因此，已经开发了使用生物可吸收材料的抗粘连膜，例如使用明胶的抗粘连膜(专利文献4-5)、使用海藻酸或透明质酸的抗粘连膜(专利文献6)、使用羧甲基纤维素的抗粘连膜(专利文献7-8)等。然而，虽然常规的生物可吸收的抗粘连膜不会残留在活体中，但是它们是有问题的，因为其抗粘连效果不足，因此粘连可能发生并且它们的强度不足并因此缝合到患者组织上是不可能的。
另一方面，为了防止在来自其它人或其它物种的动物的组织移植情况下的排斥，已经开发了通过从生物组织中除去细胞而制备的脱细胞化组织。已知的脱细胞化方法包括使用表面活性剂的方法(专利文献9-10)、使用酶的方法(专利文献11)、使用氧化剂的方法(专利文献12)、使用高静水压处理的方法压力(专利文献13-15)、使用冷冻和解冻的方法(专利文献16-17)、使用高渗电解液处理的方法(专利文献18)等。提出了将脱细胞化组织应用于皮肤(专利文献16-17)、角膜(专利文献14)、血管(专利文献19)等。
专利文献1: 日本专利公开号11-502431
专利文献2: 日本专利公开号2001-327592
专利文献3: 日本专利公开号2003-500170
专利文献4: 日本专利公开号2004-065780
专利文献5: 日本专利公开号2013-226166
专利文献6: 日本专利公开号2000-116765
专利文献7: 日本专利公开号2004-051531
专利文献8: 日本专利公开号2010-284216
专利文献9: 日本专利公开号60-501540
专利文献10: 日本专利公开号2003-518981
专利文献11: 日本专利公开号2002-507907
专利文献12: 日本专利公开号2003-525062
专利文献13: 日本专利公开号2004-097552
专利文献14: WO 2008/111530
专利文献15: 日本专利公开号2013-502275
专利文献16: 日本专利公开号2005-185507
专利文献17: 日本专利公开号2005-211480
专利文献18: 日本专利公开号2010-221012
专利文献19: 日本专利公开号2013-503696
非专利文献1: Tsuneo Fukushima et al., Surgical Therapy, 2006; 94(6):919-924
非专利文献2: Akira Fujishita et al., Gynecologic and Obstetric Surgery,2002; 13:91-98
非专利文献3: Dobell AR., et al., Ann Thorac Surg.1984; 37:273-8
非专利文献4: Cunningham J N, Jr., et al.,J Thorac Cardiovasc Surg. 1975;70:119-25
非专利文献5: Hiroshi Sakuma et al., Artificial Organs, 2000; 29(1):233-238
非专利文献6: Ray NF. et al., J. Am. Coll. Surg. 1998; 186:1-9
非专利文献7: Lodge AJ, et al., Ann Thorac Surg. 2008; 86:614-621
非专利文献8: Haensig et al., Medical Devices: Evidence and Research 2011;4:17-25
非专利文献9: Takamichi Sato et al., Obstetrics and Gynecology, 1990; 57(12):2398-2404
非专利文献10: Kiyoji Okuda et al., The World of obstetrics andgynecology, 1993; 45(9):759-764。
发明内容
(发明要解决的技术问题)
本发明要解决的问题是提供：一种材料(抗粘连材料)，当应用于手术部位时其发挥抗粘连效果；和一种材料(代用生物膜)，当在手术后应用于缺陷部分时替代生物功能。
本发明要解决的问题还在于提供一种抗粘连材料，其具有高的膜强度以进行缝合，可以减少活组织的术后粘连，并且具有优异的生物相容性。
(解决问题的手段)
本发明人认真研究，结果发现，通过使用来自生物组织的脱细胞化组织作为抗粘连材料可以解决上述问题，从而完成本发明。因此，本发明涉及一种抗粘连材料，其中生物相容性聚合物与通过使生物组织脱细胞化而制备的脱细胞化组织复合。
本发明人还发现，当应用于缺陷部分或组织之间时，通过将纤维蛋白胶与脱细胞化组织复合而制备的代用生物膜和抗粘连材料变成组织替代物或屏障，以防止粘连到周围组织，从而完成本发明。因此，本发明包括：
(1)抗粘连材料，包含脱细胞化组织和生物相容性聚合物；
(2)制备抗粘连材料的方法，包括将生物相容性聚合物与脱细胞化组织复合；
(3)抗粘连材料试剂盒，包含脱细胞化组织和生物相容性聚合物；
(4)代用生物膜，包含脱细胞化组织和生物相容性聚合物；
(5)制备代用生物膜的方法，包括将生物相容性聚合物与脱细胞化组织复合；
(6)代用生物膜试剂盒，包含脱细胞化组织和生物相容性聚合物。
具体而言，本发明包括以下：
[1]. 一种抗粘连材料，其包含脱细胞化组织和生物相容性聚合物；
[2]. 上述[1]的抗粘连材料，其中脱细胞化组织是通过将选自心包膜、膀胱、羊膜、硬膜、腹膜、隔膜、筋膜、小肠粘膜下层和皮肤的生物组织脱细胞化而制备的脱细胞化组织；
[3]. 上述[1]或[2]的抗粘连材料，其中脱细胞化组织是通过用高静水压或用表面活性剂处理生物组织而制备的脱细胞化组织；
[4]. 上述[3]的抗粘连材料，其中用高静水压处理包括对介质中的生物组织施加50-1500MPa的静水压；
[5]. 上述[1]至[4]中任一项的抗粘连材料，其中生物相容性聚合物是天然存在的生物相容性聚合物；
[6]. 上述[1]至[5]中任一项的抗粘连材料，其中生物相容性聚合物是纤维蛋白胶；
[7]. 上述[1]至[6]中任一项的抗粘连材料，其中生物相容性聚合物与脱细胞化组织复合；
[8]. 上述[7]的抗粘连材料，其中生物相容性聚合物与脱细胞化组织的复合是将生物相容性聚合物浸渍或涂布于脱细胞化组织；
[9]. 上述[1]至[8]中任一项的抗粘连材料，其中抗粘连材料为抗粘连膜，膜厚度为10-5000μm；
[10]. 一种制备抗粘连材料的方法，包括将生物相容性聚合物与脱细胞化组织复合；
[11]. 上述[10]的方法，其中所述复合是将生物相容性聚合物浸渍或涂布于脱细胞化组织；
[12]. 一种抗粘连材料试剂盒，其包含脱细胞化组织和生物相容性聚合物；
[13]. 上述[12]的试剂盒，其中脱细胞化组织是通过使选自心包膜、膀胱、羊膜、硬膜、腹膜、隔膜、筋膜、小肠粘膜下层和皮肤的生物组织脱细胞化而制备的组织；
[14]. 上述[12]或[13]的试剂盒，其中脱细胞化组织是通过用高静水压或用表面活性剂处理生物组织而制备的脱细胞化组织；
[15]. 上述[14]的试剂盒，其中用高静水压处理包括对介质中的生物组织施加50-1500MPa的静水压；
[16]. 上述[12]至[15]中任一项的试剂盒，其中生物相容性聚合物是纤维蛋白胶；
[17]. 上述[12]至[16]中任一项的试剂盒，其中生物相容性聚合物与脱细胞化组织复合；
[18]. 上述[17]的试剂盒，其中生物相容性聚合物与脱细胞化组织的复合是将生物相容性聚合物浸渍或涂布于脱细胞化组织；
[19]. 上述[12]至[18]中任一项的试剂盒，其中抗粘连材料为抗粘连膜，膜厚度为10-5000μm；
[20]. 一种代用生物膜，其包含脱细胞化组织和生物相容性聚合物；
[21]. 上述[20]的代用生物膜，其中脱细胞化组织是通过将选自心包膜、膀胱、羊膜、硬膜、腹膜、隔膜、筋膜、小肠粘膜下层和皮肤的生物组织脱细胞化而制备的脱细胞化组织；
[22]. 上述[20]或[21]的代用生物膜，其中脱细胞化组织是通过用高静水压或用表面活性剂处理生物组织而制备的组织；
[23]. 上述[22]的代用生物膜，其中用高静水压处理包括对介质中的生物组织施加50-1500MPa的静水压；
[24.] 上述[20]至[23]中任一项的代用生物膜，其中生物相容性聚合物是天然存在的生物相容性聚合物；
[25.] 上述[20]至[23]中任一项的代用生物膜，其中生物相容性聚合物是纤维蛋白胶；
[26]. 上述[20]至[25]中任一项的代用生物膜，其中生物相容性聚合物与脱细胞化组织复合；
[27]. 上述[26]的代用生物膜，其中生物相容性聚合物与脱细胞化组织的复合是将生物相容性聚合物浸渍或涂布于脱细胞化组织；
[28]. 上述[20]至[27]中任一项的试剂盒，其中膜厚度为10-5000μm；
[29]. 一种制备代用生物膜的方法，其包括使生物相容性聚合物与脱细胞化组织复合；
[30]. 上述[29]的方法，其中所述复合是将生物相容性聚合物浸渍或涂布于脱细胞化组织；
[31]. 一种代用生物膜试剂盒，其包含脱细胞化组织和生物相容性聚合物；
[32]. 上述[31]的试剂盒，其中脱细胞化组织是通过将选自心包膜、膀胱、羊膜、硬膜、腹膜、隔膜、筋膜、小肠粘膜下层和皮肤的生物组织脱细胞化而制备的脱细胞化组织；
[33.] 上述[31]或[32]的试剂盒，其中脱细胞化组织是通过用高静水压或用表面活性剂处理生物组织而制备的脱细胞化组织；
[34]. 上述[33]的试剂盒，其中用高静水压处理包括对介质中的生物组织施加50-1500MPa的静水压；
[35]. 上述[31]至[34]中任一项的试剂盒，其中生物相容性聚合物是纤维蛋白胶；
[36]. 上述[31]至[35]中任一项的试剂盒，其中生物相容性聚合物与脱细胞化组织复合；
[37]. 上述[36]的试剂盒，其中生物相容性聚合物与脱细胞化组织的复合是将生物相容性聚合物浸渍或涂布于脱细胞化组织；和
[38]. 上述[31]至[37]中任一项的试剂盒，其中代用生物膜的膜厚度为10-5000μm。
发明效果
本发明的代用生物膜或抗粘连材料具有当应用于组织的缺陷部分时作为缺陷组织的替代物的效果或防止与应用部分接触的组织的粘连的效果。
通过使用本发明的抗粘连材料，可以显著降低粘连。此外，本发明的代用生物膜或抗粘连材料具有足够的强度而缝合到组织以允许其固定到组织。
附图说明
图1显示了应用本发明的抗粘连材料至心脏粘连的大鼠模型后第7天的评价，其中E和F分别显示心肌组织，而G和H分别显示心包膜。
具体实施方式
本发明包括一种代用生物膜，其包含脱细胞化组织和生物相容性聚合物。本发明还包括包含脱细胞化组织和生物相容性聚合物的抗粘连材料。
本发明的抗粘连材料的特征在于，通过使细胞生物组织脱细胞化而制备的脱细胞化组织与生物相容性聚合物彼此复合。如本文所用，术语“复合”表示生物相容性聚合物不容易从脱细胞化组织脱离的情况。脱细胞化组织和生物相容性聚合物可以在化学上彼此结合，或者生物相容的聚合物可以物理地吸附到脱细胞化组织，或者生物相容性聚合物可以浸渍到脱细胞化组织中。物理吸附的一个例子是涂布。根据本发明，优选将生物相容性聚合物浸渍或涂布于脱细胞化组织。
1. 脱细胞化组织
对于本发明的抗粘连材料，使用片状的脱细胞化组织。用于脱细胞化组织的生物组织和获得生物组织的位置没有特别限制，只要它们来自脊椎动物，并且具有可用于抗粘连材料的尺寸和厚度。
脱细胞化组织可以通过从脊椎动物(供体)收集生物组织并使生物组织进行脱细胞化处理来获得。将生物组织脱细胞化以除去供体来源的细胞和病原体(病毒和细菌)。因此，即使将脱细胞化的生物组织移植到不同于供体的动物中，也会抑制异源免疫反应。因此，收集生物体组织的动物的种类没有特别限定。另一方面，由于生物组织优选容易获得，因此它们优选地从除人以外的动物，优选哺乳类家畜或鸟类家禽中收集。哺乳类家畜包括牛、马、骆驼、美洲驼、驴、牦牛、绵羊、猪、山羊、鹿、羊驼、狗、貉、鼬鼠、狐狸、猫、兔、仓鼠、豚鼠、大鼠、松鼠、浣熊等。鸟类家禽包括长尾小鹦鹉、鹦鹉、鸡、鸭、火鸡、鹅、珍珠鸡、雉鸡、鸵鸟、鸸鹋、鹌鹑等。考虑到稳定的可用性，其中优选来自猪、兔或牛的生物组织。
生物组织包括具有细胞外基质结构且可被脱细胞化的组织，所述组织选自肝、肾、输尿管、膀胱、尿道、舌、扁桃体、食管、胃、隔膜、小肠、大肠、腹膜、肛门、胰腺、心脏、心包膜、血管、脾、肺、脑、硬膜、骨、脊髓、软骨、睾丸、羊膜、子宫、输卵管、卵巢、胎盘、角膜、骨骼肌、腱、神经、皮肤等。在脱细胞化组织为片状的情况下，由于容易应用于活体，优选的组织包括选自心包膜、膀胱、羊膜、硬膜、腹膜(大网膜、小网膜)、隔膜、粘膜下层(例如小肠粘膜下组织)和皮肤的那些。可以被脱细胞化的组织包括不是片状的组织，因为如果它们被加工成片，可以容易地应用于活体。更优选地，所述组织是皮肤、心包膜和羊膜。皮肤通常由表皮、真皮、皮下组织等组成。对于本发明的抗粘连材料，优选单次使用真皮。
为了从动物收集生物组织，可以使用适合于来自活体的动物供体或组织种类的方法。对从动物收集的生物组织进行脱细胞化处理。脱细胞化处理没有特别限制，只要其可以去除供体来源的细胞和病原体并且包括用表面活性剂处理(Singelyn J.M., et al.,Biomaterials, 2009, 30, 5409-5416; Singelyn J.M,, et al., J. Am. Coll.Cardiol., 2012, 59, 751-763; Sonya B., et al., Sci. Transl. Med., 2013, 5,173ra25)、酶处理、渗透压处理、冷冻和解冻、用氧化剂处理、用高静水压处理(Sasaki S.,et al., Mol. Vis., 2009, 15, 2022-2028; Yoshihide H., et al., Biomaterials,2010, 31, 3941-3949; Seiichi F., et al., Biomaterials, 2010, 31, 3590-3595;Negishi J., et al., J. Artif. Organs, 2011, 14, 223-231; 日本专利号4092397;日本专利公开号2008-111530; 日本专利公开号2009-50297)及其组合，其可以根据动物供体和生物组织的种类适当选择。鉴于在脱细胞化过程中没有使用可不利影响人体的化学品，特别优选用高静水压的处理，因为它通过向介质中的生物组织施加静水压来破坏供体来源的细胞和病原体。另一方面，即使当用化学品进行脱细胞化处理时，也可以通过在脱细胞化处理后充分洗涤组织来除去化学品。
脱细胞化处理可以包括洗涤脱细胞化的生物组织的步骤。一种洗涤脱细胞化的生物组织的方法可根据脱细胞化处理的种类适当地选择。洗涤方法包括浸渍在洗涤溶液中(日本专利公开号2010-227246)和微波照射(日本专利号4189484)
进行高静水压处理的压力可以是任何压力，在该压力下细胞和病原体被破坏，并且根据动物供体的种类和生物组织的种类适当选择。对于静水压，实例是2-1500MPa。当施加的静水压大于50MPa时，充分实现生物组织的脱细胞化。因此，静水压优选为50-1500MPa，更优选为80-1300MPa，甚至更优选为90-1200MPa，最优选为95-1100MPa。
用于施加静水压的介质包括水、盐水、丙二醇或其水溶液、甘油或其水溶液、糖水溶液等。缓冲液包括乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、Tris缓冲液、HEPES缓冲液、MES缓冲液等。糖水溶液中的糖包括赤藓糖、木糖、阿拉伯糖、阿洛糖、托洛糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、赤藓糖醇、木糖醇、甘露醇、山梨醇、半乳糖醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、葡聚糖、海藻酸、透明质酸等。
进行高静水压处理的温度没有特别限制，可以是没有形成冰且组织也不会受到热损伤的任何温度。考虑到顺利的脱细胞化和对组织的损伤很少，温度优选为0℃至45℃，更优选为4℃至40℃，甚至更优选为10℃至37℃，最优选为15℃至35℃。
用高静水压处理的时间间隔优选为5-60分钟，更优选为7-30分钟，因为时间间隔太短，脱细胞化处理不充分，而时间间隔过长则导致能量浪费。
脱细胞化的存在或不存在可以通过组织学染色(苏木精-伊红染色)或剩余DNA的定量来证实。
在对生物组织施加高静水压之后，生物组织内的细胞被破坏并用洗涤溶液除去。洗涤溶液可以与用于施加高静水压的介质相同或不同，并且可以是多种洗涤溶液的组合。洗涤溶液优选含有核酸酶、有机溶剂或螯合剂。核酸酶和有机溶剂可以分别提高从施加静水压的生物组织中去除核酸和脂质的效率。螯合剂可以使脱细胞化组织中的钙离子和镁离子灭活，从而防止当脱细胞化组织应用于受影响部分时可能发生的钙化。
有机溶剂优选为具有高脂质去除效果的水溶性有机溶剂。优选的是乙醇、异丙醇、丙酮和二甲基亚砜。螯合剂包括亚氨基羧酸螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)、三乙酸腈(NTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)、1,3-丙二胺四乙酸(PDTA)、1,3-二氨基-2-羟基丙烷四乙酸(DPTA-OH)、羟乙基亚氨基二乙酸(HIDA)、二羟乙基甘氨酸(DHEG)、乙二醇醚二胺四乙酸(GEDTA)、二羧甲基谷氨酸(CMGA)、3-羟基-2,2'-亚氨基二琥珀酸(HIDA)和羧甲基天冬氨酸(ASDA)或其盐；羟基羧酸螯合剂例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸和乳酸或其盐。螯合剂的盐包括钠盐或钾盐。
接下来，考虑到维持稳定性，脱细胞化处理后的组织优选冷冻干燥。冷冻干燥的条件可以是只要脱细胞化后从组织中除去水的任何条件，并且可以根据生物组织的种类适当选择。这些条件包括用于冷冻保存同种移植物的程序冷冻(-1℃/分钟，90分钟或更长时间)，并用真空干燥装置冷冻干燥。
考虑到高洗涤效率，洗涤溶液可含有表面活性剂。表面活性剂包括：阴离子表面活性剂，例如脂肪酸皂、烷氧基羧酸盐、聚氧乙烯烷氧基羧酸盐、烷基磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基硫酸酯盐、聚氧乙烯烷基硫酸酯盐、烷基膦酸酯盐、α-磺基脂肪酸酯盐、N-酰基谷氨酸盐、酰基-N-甲基牛磺酸盐、N-烷基肌氨酸盐、胆酸盐和脱氧胆酸盐；阳离子表面活性剂，例如烷基二甲基胺、烷基二乙醇胺、烷基三甲基铵盐、二烷基二甲基铵盐、烷基吡啶鎓盐和烷基苄基二甲基铵盐；两性表面活性剂，例如烷基二甲基氧化胺、烷基羧基甜菜碱、烷基酰胺丙基甜菜碱、烷基酰胺丙基磺基甜菜碱、烷基咪唑鎓甜菜碱、3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基胺基]-2-羟基-1-丙磺酸盐(CHAPSO)和3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基胺基]-1-丙磺酸盐(CHAPS)；非离子表面活性剂，例如甘油脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、海藻糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、甘油的聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯醚、烷基(聚)甘油醚、脂肪酸烷醇酰胺、聚氧乙烯脂肪酸烷醇酰胺、烷基(聚)糖苷、烷基麦芽糖苷、烷基硫代葡萄糖苷、烷基麦芽吡喃糖苷、烷酰基-N-甲基-D-葡糖胺、N,N-双(3-D-葡糖酰胺丙基)胆酰胺(BIGCHAP)和N,N-双(3-D-葡糖酰胺丙基)脱氧胆酰胺(脱氧-BIGCHAP)。
考虑到去除细胞，表面活性剂优选为烷基磺酸盐、烷基硫酸酯盐、聚氧乙烯烷基硫酸酯盐、α-磺基脂肪酸酯盐、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚和烷基(聚)糖苷，更优选烷基磺酸盐、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚和烷基(聚)糖苷。
洗涤施加了高静水压的生物组织的温度没有特别限制，可以是组织不受热损伤的任何温度。考虑到良好的洗涤和对组织的影响很小，温度优选为0℃至45℃，更优选为1℃至40℃，最优选为2℃至35℃。洗涤时，可以适当地振摇或搅拌洗涤溶液。
2. 生物相容性聚合物
如本文所用，生物相容性聚合物是指当应用于活体并且具有亲水性时不会产生有害作用的聚合物。具体而言，生物相容性聚合物是指这样的聚合物，其(i)重均分子量为500或更大，(ii)当口服给予大鼠时具有2000mg/kg或更高的LD50，和(iii)具有对水的溶解性或延长的润湿性。如本文所用，重均分子量是使用凝胶渗透色谱法(也称为“GPC”)计算的重均分子量，当用四氢呋喃作为溶剂测量GPC时的聚苯乙烯当量的重均分子量或当用水作为溶剂测量GPC时的支链淀粉当量的重均分子量。在生物相容性聚合物通过浸渍或物理吸附复合的情况下，当生物相容性聚合物的重均分子量低时，复合常常不足，因此生物相容性聚合物的重均分子量优选为1000或更大，优选为2000或更大。
生物相容性聚合物大致分为天然存在的生物相容性聚合物、由天然存在的生物相容性聚合物加工而得的生物相容性聚合物和人工合成的生物相容性聚合物。在生物相容性聚合物中，天然存在的生物相容性聚合物或由天然存在的生物相容性聚合物加工而得的生物相容性聚合物包括例如：多糖，例如硫酸软骨素、皮肤素、肝素、类肝素、海藻酸、透明质酸、硫酸皮肤素、硫酸角质素、壳多糖、壳聚糖、果胶、直链淀粉、支链淀粉、糖原、糊精、葡聚糖和β-1,3-葡聚糖或其盐；多糖衍生物，如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸纤维素和羧甲基壳聚糖及其盐；多肽或糖蛋白，例如胶原、明胶、弹性蛋白、纤维蛋白原、纤维蛋白或纤维蛋白胶、纤连蛋白、层粘连蛋白、玻连蛋白、巢蛋白、血小板反应素、生腱蛋白(tenacin)、酪蛋白、抗生物素蛋白、钙粘蛋白、粘蛋白和蛋白聚糖。
在生物相容性聚合物中，人工合成的生物相容性聚合物包括例如：合成多肽，例如聚丙氨酸、聚天冬酰胺、聚天冬氨酸、聚精氨酸、聚异亮氨酸、聚鸟氨酸、聚甘氨酸、聚谷氨酸、聚色氨酸、聚酪氨酸、聚组氨酸、聚脯氨酸和聚赖氨酸，或其盐；聚(羟基羧酸)，例如聚乙醇酸、聚乳酸、聚羟基丁酸、聚ε-己内酯和聚酒石酸；多元醇醚，例如聚乙二醇和聚甘油；自由基聚合的聚合物，例如聚(甲基)丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚富马酸、含有磷酰胆碱基团的聚(甲基)丙烯酸酯、聚羟乙基(甲基)丙烯酸酯和聚(二烯丙基二甲基铵)及其盐。
在生物相容性聚合物中，考虑到在手术后吸收到活体的患者负担较小，优选生物可吸收性聚合物。生物可吸收性聚合物包括天然存在的生物相容性聚合物、天然存在且经加工的生物相容性聚合物、合成多肽或其盐和聚(羟基羧酸)，并且考虑到身体的吸收性优选天然存在的生物相容性聚合物，考虑到防止粘连更优选多糖或其盐、多肽或糖蛋白，甚至更优选海藻酸、透明质酸和纤维蛋白胶。
3. 纤维蛋白胶
纤维蛋白胶是一种制剂，其中通过凝血酶与纤维蛋白原的反应形成的糊状凝块用于组织密封、器官受损部分的粘连、止血等。纤维蛋白胶的种类没有特别限制，其成分例如纤维蛋白原和凝血酶可以源自血液，也可以通过重组技术制备。纤维蛋白胶优选包括由纤维蛋白原的冷冻干燥粉末、纤维蛋白原溶剂、凝血酶的冷冻干燥粉末和凝血酶溶剂组成的Bolheal (由THE CHEMO-SERO-THERAPEUTIC RESEARCH INSTITUTE制造)。
4. 复合
脱细胞化组织与生物相容性聚合物的复合包括在脱细胞化组织与生物相容性聚合物之间形成化学键、将生物相容性聚合物物理吸附到脱细胞化组织、将生物相容性聚合物浸渍到脱细胞化组织等。其中，优选将生物相容性聚合物浸渍到脱细胞化组织中，因为生物相容性聚合物的作用长时间持续。为了将生物相容性聚合物物理吸附到脱细胞化组织上，可将生物相容性聚合物附着或涂布于脱细胞化组织。为了将生物相容性聚合物浸渍到脱细胞化组织中，可将脱细胞化组织浸渍到含有生物相容性聚合物的溶液中。考虑到较高的浸渍效率，脱细胞化组织优选在冷冻干燥后被浸渍，更优选在浸渍时施加或减少压力(WO 2013/032009)。
在抗粘连材料的膜厚度太薄的情况下，有时获得不充分的膜强度。在抗粘连材料的膜厚度太厚的情况下，抗粘连材料不太可能附着到不均匀的受影响部分，从而产生不协调的感觉。因此，抗粘连材料的膜厚度优选为10-5000μm，更优选为30-2000μm，最优选为50-1000μm。
本发明的抗粘连材料适合用于防止手术时的粘连。例如，本发明的抗粘连材料用于防止在以下手术中损伤的生物组织的表面的粘连：支气管、肺、心脏、肝、脾、胰腺、肾、子宫、卵巢等中的疾病的胸部手术、腹部手术和内窥镜手术，跟腱、手腱、神经等的缝合手术，剖宫产后的缝合。本发明的抗粘连材料通过将其附着于易于粘连的组织来使用，但也可以根据需要缝合到组织。此外，当应用于缺陷组织时，本发明的抗粘连材料可以适当地用作代用生物膜，以防止与应用抗粘连材料的部分接触的组织的粘连并用作组织学缺陷的替代物。
在脱细胞化组织与纤维蛋白胶彼此复合的情况下，例示了：将纤维蛋白胶涂布于脱细胞化组织的方法；将纤维蛋白胶(纤维蛋白原粉末、凝血酶粉末)的活性成分的粉末分散到脱细胞化组织的方法；以及将纤维蛋白原浸渍到脱细胞化组织，然后将凝血酶作用于其中的方法。在涂布的情况下，例示了将纤维蛋白胶涂布于脱细胞化组织的至少一侧。即，例示了将纤维蛋白胶涂布于脱细胞化组织的一侧或两侧。用于涂布的一侧优选是在涂布后可能与组织接触或粘连的一侧。例如，在涂布于心包膜缺陷的情况下，例示了考虑到防止与心外膜的粘连，将纤维蛋白胶涂布于与心外膜接触的一侧，考虑到防止与胸膜的粘连，将纤维蛋白胶涂布于与胸膜接触的一侧，或者将纤维蛋白胶涂布于两侧。对于涂布，可以首先涂布纤维蛋白原或凝血酶，然后可涂布另一种，或同时涂布纤维蛋白原和凝血酶两者。也可以使用喷雾装置进行喷雾涂布。涂布纤维蛋白胶的脱细胞化组织区域可以是脱细胞化组织的部分区域或脱细胞化组织的整个区域。在需要在整个脱细胞化组织中发挥抗粘连效果的情况下，优选涂布于脱细胞化组织的整个区域。对于涂布，纤维蛋白胶的成分可以涂布在脱细胞化组织的表面上，或者可以浸渍到脱细胞化组织中。优选地，纤维蛋白胶的组分涂布在脱细胞化组织的表面上，并且还浸渍到脱细胞化组织中。
将纤维蛋白胶应用于脱细胞化组织的情况下，凝血酶和纤维蛋白原的各自浓度不受特别限制，只要其可以通过纤维蛋白胶在脱细胞化组织的表面上形成凝胶即可。例如，在纤维蛋白原的情况下例示4mg/mL至250mg/mL，在凝血酶的情况下例示1U/mL至1200U/mL。
应用部位不受特别限制，只要其是具有细胞组织的部位或者其是易于粘连的组织。应用部位可以是与原始生物组织相同的组织或与原始生物组织不同的组织。例如，其包括心包膜、心脏、心外膜、胸膜、腹壁、腹膜、膀胱、羊膜、子宫、硬膜、隔膜、小肠、大肠、胃、肛门、胰腺、脾、肝、肾、肺、皮肤、食道、韧带和腱。优选地，其是心包膜和腹壁。
本发明包括代用生物膜试剂盒或抗粘连材料试剂盒，其中分开配制脱细胞化组织和生物相容性聚合物。可以使用试剂盒，使得当使用时，操作者将脱细胞化组织和生物相容性聚合物混合以使其复合，并将复合物应用到受影响部分。在脱细胞化组织被冷冻干燥的情况下，脱细胞化组织可以用溶剂浸渍，并且在复原之后，脱细胞化组织可以应用于受影响部分，并且可以向其中涂布生物相容性聚合物。因此，试剂盒可以包含用于复原的溶剂。在试剂盒包含纤维蛋白胶的情况下，可以用纤维蛋白原溶液或凝血酶溶液进行复原。试剂盒还可以由纤维蛋白原或凝血酶所复合的脱细胞化组织和另一者的制剂构成。在这种情况下，例示了将复合的脱细胞化组织涂布于受影响的部分并随后应用另一者的制剂。例如，在由与纤维蛋白原复合的脱细胞化组织和凝血酶制剂构成的试剂盒的情况下，可以应用脱细胞化组织，然后可以应用凝血酶制剂。
[实施例]
本发明更详细地通过以下实施例进行解释，但不限于此。除非另有说明，实施例中提及的“部分”和“％”基于质量标准。
[脱细胞化组织]
将真皮层与猪皮分离以获得片状真皮(膜厚度：400μm)。向具有由聚乙烯制成的拉链的袋装入真皮和盐水作为高静水压处理的介质，并使用用于R&D的High PressureProcessing Equipment (由Kobe Steel, Ltd.制造; 商品名: Dr. Chef)施加1000MPa的静水压15分钟。通过在含有DNA酶作为核酸酶的盐水中在4℃下以20ppm振摇96小时，将高静水压处理后的真皮洗涤。在80%乙醇中在4℃下将真皮进一步振摇72小时，然后在4℃的盐水中振摇2小时，得到片状脱细胞化组织(以下称为“湿片”)。使用湿片和冷冻干燥湿片(以下称为“冷冻干燥片”)进行试验。
实施例1
将冷冻干燥片在室温下在藻酸钠的2％盐水溶液中浸渍2小时，得到实施例1的抗粘连膜。
实施例2
将冷冻干燥片在室温下在聚乙二醇4000的40％盐水溶液中浸渍2小时，得到实施例2的抗粘连膜。
实施例3
将冷冻干燥片在室温下在明胶的10％盐水溶液中浸渍2小时，得到实施例3的抗粘连膜。
比较例1
将湿片设定为比较例1的抗粘连膜。
比较例2
根据JP 2013-226166的实施例，将2.7质量％明胶粉末(由Nippi，Incorporated制造；商品名：MediGelatin)的水溶液涂布到玻璃板上，该玻璃板经空气干燥并在140℃的真空烘箱中加热10小时进行热交联，得到膜厚度为100μm的比较例2的抗粘连膜。
比较例3
根据JP 2000-116765的实施例1，将1质量％的透明质酸钠水溶液涂布到玻璃板上，进一步向其上涂布含有1质量％壳聚糖和0.6质量％乙酸的水溶液。然后将玻璃板空气干燥，得到膜厚度为150μm的比较例2的抗粘连膜。
比较例4
根据JP 2010-284216的实施例1，将人造丝无纺布用一氯乙酸羧甲基化(醚化度：0.84，重量分子量：160000)并涂布到玻璃板上。将1质量％的透明质酸钠水溶液涂布到玻璃板上，并进一步向其上涂布含有1质量％壳聚糖和0.6质量％乙酸的水溶液。然后将玻璃板空气干燥，得到片材。将该片材在25℃在4％盐酸(水分含量10％)的甲醇溶液中浸渍6小时。然后，依次用50％甲醇水溶液、80％甲醇水溶液和100％甲醇水溶液洗涤片材，干燥，得到膜厚度为300μm的比较例4的抗粘连膜。
1. 评价缝合强度
将Wistar大鼠(雄性，6-12周龄)麻醉。剃刮腹部，用聚维酮碘溶液(商品名：Isodine)对皮肤进行消毒。用无菌手术刀切开腹侧区域，以产生长度为15mm且宽度为15mm的两个皮肤袋。将皮肤袋下的肌层和腹膜在长为10mm且宽度为10mm的正方形中除去。暴露的器官表面用无菌纱布磨损，造成器官损伤。用手术缝合线(Johnson & Johnson K.K.; 商品名:Ethicon 6-0 PROLENE)向腹膜右侧的去除部位缝合抗粘连膜。在由于缺乏强度而不可能缝合的情况下，仅将抗粘连膜附着到去除部位而不缝合。作为对照，在不使用抗粘连膜的情况下，向腹部左侧的去除部位缝合腹膜。此后，用手术缝合线缝合切口层。基于以下标准评价抗粘连膜的缝合强度。结果如表1所示。
ᴏ：具有强度并能够缝合到腹膜
×：具有不足的强度并且不能缝合到腹膜
2. 评价抗粘连效果
将进行手术的大鼠饲养7天，然后进行腹部手术以去除手术区域。基于以下标准来评价关于肝或小肠与抗粘连膜或腹膜之间的粘连的抗粘连效果。结果如表1所示。
5：完全没有观察到粘连状态，具有非常好的抗粘连效果
4：仅观察到薄且容易剥离的粘连状态，具有良好的抗粘连效果
3：观察到在一个部位的窄范围内需要光牵引的粘连状态，具有稍差的抗粘连效果
2：观察到在一个部位需要稍微牵引的粘连状态，或在两个或三个部位处需要光牵引的粘连状态，具有差的抗粘连效果
1：观察到在两个或更多部位需要稍微牵引的粘连状态，或在四个或更多部位处需要光牵引的粘连状态，具有非常差的抗粘连效果
0：没有观察到强粘连状态，没有抗粘连效果
[表1]
| 抗粘连膜的缝合强度 | 抗粘连膜的抗粘连效果 | 对照的抗粘连效果 | |
| 实施例1 | ᴏ | 5 | 1 |
| 实施例2 | ᴏ | 5 | 0 |
| 实施例3 | ᴏ | 4 | 1 |
| 比较例1 | ᴏ | 2 | 1 |
| 比较例2 | × | 2 | 0 |
| 比较例3 | × | 3 | 1 |
| 比较例4 | × | 2 | 1 |
从表1所示的结果可以了解，本发明的抗粘连膜具有能够缝合的程度的强度和优异的抗粘连效果。
实施例4
1. 制备脱细胞化心包膜
通过高静水压或用表面活性剂处理的方法制备脱细胞化的猪心包膜。对于高静水压的方法，向聚乙烯袋装入猪心包膜连同盐水并密封。使用Dr. Chef (由Kobe Steel, Ltd.制造)，用3000-10000 atm进行高静水压处理。用0.05％SDS (十二烷基硫酸钠；由Wako PureChemical Industries, Ltd.制造；离子表面活性剂)，0.5％SDS，0.5％CHAPS (3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基胺基]-1-丙烷磺酸盐；由DOJINDO制造；两性表面活性剂)或1％Triton X-100 (由Sigma制造；非离子表面活性剂)，用表面活性剂进行处理。用高静水压或用表面活性剂处理的猪心包膜用含有核酸酶的洗涤溶液和含有乙醇的洗涤溶液洗涤。然而，用0.5％SDS处理的猪心包膜不用含有核酸酶的洗涤溶液处理。洗涤后，将脱细胞化的猪心包膜切成15mm×15mm的大小。使用真空干燥装置(EYELA)将切开的心包膜在减压下冷冻干燥超过24小时。
2. 用大鼠心脏粘连模型的实验
通过肌内注射0.1ml戊巴比妥将Wistar大鼠(雄性，10-12周龄)麻醉。剃刮侧胸并用Isodine消毒。将麻醉大鼠的气管插管并连接到呼吸机。将大鼠卧位放置，切开侧胸，除去肌层和心包膜。心脏的表面用无纺布磨损以引起炎症。用各种抗粘连材料覆盖心脏，缝合大鼠的切开部分并在自发呼吸稳定后进行拔管。
3. 组构成和观察
将纤维蛋白胶涂布到干燥的脱细胞化猪心包膜的两侧以制备抗粘连材料。通过使用涂布器混合80mg/mL的纤维蛋白原溶液和250U/mL的凝血酶溶液来制备纤维蛋白胶。使用Bolheal(商品名：由THE CHEMO-SERO-THERAPEUTIC RESEARCH INSTITUTE制造)中含有的纤维蛋白原冷冻干燥粉末和纤维蛋白原溶剂制备纤维蛋白原溶液。使用Bolheal中含有的凝血酶冷冻干燥粉末和凝血酶溶剂制备凝血酶溶液。
作为对照，研究了不应用抗粘连材料的(1)组。另外，使用涂布Bolheal至心脏磨损部分的(2)组，和在盐水中浸渍干燥的脱细胞化猪心包膜的(3)组。作为观察期，实验分为两组进行(1周和4周)。将大鼠安乐死并切开胸部以评价粘连结果。此外，(4)通过HE染色组织学评价抗粘连材料和心脏。
结果
在没有应用抗粘连材料的组中，在心脏和胸壁之间观察到严重的粘连。在涂布Bolheal的组和在盐水中浸渍干燥的脱细胞化猪心包膜的组的情况下，观察到与对照等同的粘连状态。在应用抗粘连材料的组中，在心脏周围几乎没有观察到粘连状态，并且在几种情况下仅观察到轻微的粘连状态。如第7天的HE染色所示(图1)，在应用抗粘连材料的组中，几乎没有观察到炎症，并且观察到细胞浸润到脱细胞化组织中，揭示了本发明的抗粘连材料具有优异的抗粘连效果，可用作具有高生物相容性的代用生物膜。
(1)组，不应用抗粘连材料：观察到严重的粘连(n = 5)。
(2)组，涂布Bolheal：观察到严重的粘连(n = 5)。
(3)组，在盐水中浸渍干燥的脱细胞化猪心包膜组：观察到严重的粘连(n = 5)。
(4)组，应用抗粘连材料(高静水压处理)：几乎没有观察到粘连状态(n = 5)。
(5)组，应用抗粘连材料(用0.05％SDS表面活性剂处理)：几乎没有观察到粘连状态(n = 4)。
(6)组，应用抗粘连材料(用0.5％SDS表面活性剂处理)：几乎没有观察到粘连状态(n = 5)。
(7)组，应用抗粘连材料(用0.5％CHAPS表面活性剂处理)：几乎没有观察到粘连状态(n = 5)。
(8)组，应用抗粘连材料(用1％Triton X-100表面活性剂处理)：几乎没有观察到粘连状态(n = 5)。
实施例5
脱细胞化组织通过高静水压的方法制备。向聚乙烯袋中加入猪心包膜、牛心包膜、猪隔膜、猪腹膜、猪膀胱或猪真皮以及盐水并密封。使用Dr. Chef (由Kobe Steel, Ltd.制造)，用3000至10000 atm进行高静水压处理。用含有核酸酶的洗涤溶液和含有乙醇的洗涤溶液洗涤用高静水压处理的猪心包膜、牛心包膜、猪隔膜、猪腹膜、猪膀胱或猪真皮。
如下所述制备包含脱细胞化组织和纤维蛋白胶的抗粘连材料。将脱细胞化的心包膜、脱细胞化的隔膜、脱细胞化的腹膜、脱细胞化的膀胱和脱细胞化的真皮切成3.0cm×2.5cm，以制备脱细胞化组织。将纤维蛋白胶涂布到脱细胞化组织的两侧以制备抗粘连材料。通过使用涂布器混合80mg/mL的纤维蛋白原溶液和250U/mL的凝血酶溶液来制备纤维蛋白胶。使用Bolheal中含有的纤维蛋白原的冷冻干燥粉末和纤维蛋白原溶剂制备纤维蛋白原溶液。使用Bolheal中含有的凝血酶冷冻干燥粉末和凝血酶溶剂制备凝血酶溶液。Seprafilm(注册商标；由赛诺菲制造)，其临床用途已被日本批准，被用作现有的抗粘连材料。
使用5-6个月大的日本白色雄兔制备心脏组织粘连模型。在使用甲苯噻嗪和盐酸氯胺酮麻醉下，将气管套管插入气管，并连接到人工呼吸机。将胸骨切开5cm，第二至第五肋骨切口作为导向。将开放胸部正下方的心包膜切开2.0cm×1.5cm。心外膜与金属锉刀接触10分钟。将开放胸部伤口处的胸骨、肋骨、肌肉和皮肤缝合以闭合胸部。将兔正常饲养一个月后，打开胸部，并且评价了心外膜磨损部分与胸壁之间的粘连情况。根据以下标准，基于心外膜磨损部分与胸壁之间的剥离程度对粘连评分。
粘连等级0：无粘连状态
粘连等级1：粘连状态可以容易地剥离
粘连等级2：粘连状态可以生硬地剥离
粘连等级3：粘连状态需要强力剥离
在实施例5中，评价了以下试验组。
(1)对照组；
(2)纤维蛋白胶组；
(3)脱细胞化组织(猪心包膜)组；
(4)抗粘连材料(猪心包膜)组；
(5)抗粘连材料(牛心包膜)组；
(6)抗粘连材料(猪隔膜)组；
(7)抗粘连材料(猪腹膜)组；
(8)抗粘连材料(猪膀胱)组；
(9)抗粘连材料(猪真皮)组；
(10)Seprafilm组
组(1)是未应用抗粘连材料的组。对于组(2)的应用，使用涂布器以1:1的比例将80mg/mL纤维蛋白原溶液和250U/mL凝血酶溶液混合，将混合物涂布到心包膜缺陷的心外膜。对于组(3)-(9)的应用，将与心包膜缺损相邻的自心包膜与各试验组相互缝合以便固定。对于组(10)的应用，将Seprafilm附着到心包膜缺陷的心外膜。粘连评分的评价结果如下所示：
(1) 对照组: 粘连等级3, 3, 3, 3 (n=4)
(2) 纤维蛋白胶组: 粘连等级3, 3, 2 (n=3)
(3) 脱细胞化组织(猪心包膜)组: 粘连等级3, 3, 1, 0 (n=4)
(4) 抗粘连材料(猪心包膜)组: 粘连等级0, 0, 0, 0 (n=4)
(5) 抗粘连材料(牛心包膜)组: 粘连等级0, 0, 0, 0, 0 (n=5)
(6) 抗粘连材料(猪隔膜)组: 粘连等级2, 0, 0, 0, 0 (n=5)
(7) 抗粘连材料(猪腹膜)组: 粘连等级0, 0, 0, 0, 0 (n=5)
(8) 抗粘连材料(猪膀胱)组: 粘连等级0, 0, 0, 0, 0 (n=5)
(9) 抗粘连材料(猪真皮)组: 粘连等级0, 0, 0, 0, 0 (n=5)
(10) Seprafilm组: 粘连等级3, 3, 2 (n=3)
从上述结果可以明显看出，通过脱细胞化组织与纤维蛋白胶的复合证明了相当优异的抗粘连作用。通过Mann-Whitney's U检验，本发明的抗粘连材料(猪心包膜、牛心包膜、猪腹膜、猪膀胱和猪真皮)显示与所有对照组、纤维蛋白胶组、脱细胞化组织组和Seprafilm组的显著差异(*：p <0.05)。通过Mann-Whitney's U检验，本发明的抗粘连材料(猪隔膜)显示与所有对照组、纤维蛋白胶组和Seprafilm组的显著差异(*：p <0.05)。这些结果表明，脱细胞化组织和纤维蛋白胶的组合作为替代心包膜起作用，证明了本发明作为代用生物膜的效果。
实施例6
通过高静水压的方法制备脱细胞化组织。向聚乙烯袋装入猪心包膜连同盐水并密封。使用Dr. Chef (由Kobe Steel, Ltd.制造)，用3000-10000atm的高静水压进行处理。用高静水压处理的猪心包膜用含有核酸酶的洗涤溶液和含有乙醇的洗涤溶液洗涤。
如下所述制备包含脱细胞化组织和纤维蛋白胶的抗粘连材料。将脱细胞化的心包膜切成2.0cm×2.0cm以制备脱细胞化组织。将纤维蛋白胶涂布到脱细胞化组织的两侧以制备抗粘连材料。通过使用涂布器混合80mg/mL的纤维蛋白原溶液和250U/mL的凝血酶溶液来制备纤维蛋白胶。使用Bolheal中含有的纤维蛋白原的冷冻干燥粉末和纤维蛋白原溶剂制备纤维蛋白原溶液。使用Bolheal中含有的凝血酶冷冻干燥粉末和凝血酶溶剂制备凝血酶溶液。
使用8-9周龄的SD雄性大鼠制备腹膜内组织粘连模型。在盐酸美托咪定和盐酸氯胺酮麻醉下，腹部手术通过沿着中线在剑突的下方大约2.5cm开始向下约3cm处切开腹部进行。将盲肠暴露，将其表面直径为1.5cm的圆的内部用纱布磨损50次，然后用手术刀刀片将磨损部分进一步磨损50次，引起瘀斑出血。然后，用电动手术刀烧伤邻近盲肠磨损部位的腹壁表面上1.5cm直径的圆的内部。盲肠的磨损部分和腹壁的烧灼部分在4点用7-0尼龙缝线固定在一起，使得两部分相互接触。将腹部开放伤口的腹壁和皮肤缝合以闭合腹部。大鼠正常饲养30天后，打开腹部，并对盲肠的磨损部分和腹壁的烧灼部分之间的粘连情况进行评价。根据表1中所示的标准，基于盲肠的磨损部分和腹壁的烧灼部分之间的剥离程度、出血量、粘连面积和粘连类型进行评分。粘连分数是评价项目A至D的相应分数的总和。
[表2]
在实施例6中，评价以下治疗组。
(1)对照组；
(2)抗粘连材料
抗粘连材料(2)固定在盲肠的磨损部分和腹壁的烧灼部分之间。粘连分数的评价结果示于表3中，其中粘连分数显示为表1中相应分数A至D的总和。
[表3]
从表3可以明显看出，通过脱细胞化组织与纤维蛋白胶的复合也证明了在腹部中非常优异的抗粘连效果。通过Mann-Whitney's U检验，本发明的抗粘连材料显示与对照组的显著差异(*：p <0.01)。
实施例7
1. 脱细胞化组织的制备
通过高静水压的方法制备脱细胞化组织。向聚乙烯袋装入牛心包膜连同盐水并密封。使用Dr. Chef (由Kobe Steel, Ltd.制造)，用3000-10000atm的高静水压进行处理。用含有核酸酶的洗涤溶液和含有乙醇的洗涤溶液洗涤用高静水压处理的牛心包膜，得到源自牛心包膜的脱细胞化组织。脱细胞化组织的膜厚度为400μm。
2. 抗粘连材料的制备(脱细胞化组织与纤维蛋白胶的复合)
将上述1中获得的脱细胞化组织冷冻干燥，然后将纤维蛋白胶涂布到脱细胞化组织的两侧以制备抗粘连材料。通过使用涂布器混合80mg/mL的纤维蛋白原溶液和250U/mL的凝血酶溶液来制备纤维蛋白胶。使用Bolheal中含有的纤维蛋白原冷冻干燥粉末和纤维蛋白原溶剂制备纤维蛋白原溶液。使用Bolheal中含有的凝血酶冷冻干燥粉末和凝血酶溶剂制备凝血酶溶液。
3. 用兔腹膜粘连模型的实验
使用15-20个月龄的日本白色雄兔，如下所述进行用腹膜粘连模型的实验。首先，麻醉处理后，去除腹部的体毛，对腹部的皮肤表面进行消毒。用手术刀切开消毒的皮肤，以将皮肤与腹壁分开。将腹壁通过1.5cm×2cm而除去，以检查盲肠的位置。盲肠表面用电动手术刀烧灼。在盲肠的烧灼部分位于身体表面的情况下，通过缝合将盲肠固定到腹壁的缺陷部位。将2cm×2.5cm的抗粘连材料缝合到腹壁的缺陷部位。使肌层和皮肤的伤口闭合，采取唤醒措施。确认步行后，将兔子带回饲养笼，饲养一段固定的时间。
在一周正常饲养试验期后，打开腹部，并评价抗粘连材料与盲肠之间的粘连情况。根据以下标准，基于抗粘连材料与盲肠之间的剥离程度对粘连进行评分。评价结果如表4所示。
<评价抗粘连效果的标准>
粘连等级0：无粘连状态
粘连等级1：粘连状态可以容易地剥离
粘连等级2：粘连状态可以生硬地剥离
粘连等级3：粘连状态需要强力剥离
实施例8
按照实施例7进行程序，不同之处在于正常饲养试验期从1周变更为4周。评价结果示于表4中。
实施例9
按照实施例7进行程序，不同之处在于将脱细胞化组织从牛心包膜的脱细胞化组织改变为猪小肠粘膜下层组织的脱细胞化组织，并且脱细胞化组织的膜厚度为100μm。评价结果示于表4中。
实施例10
按照实施例9进行程序，不同之处在于正常饲养试验期从1周变更为4周。评价结果示于表4中。
比较例5
使用实施例7“脱细胞化组织的制备”中获得的脱细胞化组织，而不与纤维蛋白胶复合，以进行用兔腹膜粘连模型的实验。正常饲养试验期为1周。结果示于表4中。
比较例6
使用实施例7“脱细胞化组织的制备”中获得的脱细胞化组织，而不与纤维蛋白胶复合，以进行用兔腹膜粘连模型的实验。正常饲养试验期为4周。结果示于表4中。
[表4]
| 脱细胞化组织来自： | 膜厚度 | 复合 | 试验期 | * | |
| 实施例7 | 牛心包膜 | 400 μm | 涂布纤维蛋白胶 | 1周 | 1 |
| 实施例8 | 牛心包膜 | 400 μm | 涂布纤维蛋白胶 | 4周 | 1 |
| 实施例9 | 猪小肠粘膜下层组织 | 100 μm | 涂布纤维蛋白胶 | 1周 | 0 |
| 实施例10 | 猪小肠粘膜下层组织 | 100 μm | 涂布纤维蛋白胶 | 4周 | 2 |
| 比较例5 | 牛心包膜 | 400 μm | - | 1周 | 3 |
| 比较例6 | 牛心包膜 | 400 μm | - | 4 周 | 3 |
*：抗粘连效果的评价
从表4所示的结果可以发现，本发明的抗粘连材料具有优异的抗粘连效果。
工业适用性
本发明可以用作抗粘连材料，特别是伴随组织再生的代用生物膜。
Claims (38)
1.一种抗粘连材料，其包含脱细胞化组织和生物相容性聚合物。
2.权利要求1的抗粘连材料，其中脱细胞化组织是通过将选自心包膜、膀胱、羊膜、硬膜、腹膜、隔膜、筋膜、小肠粘膜下层和皮肤的生物组织脱细胞化而制备的脱细胞化组织。
3.权利要求1或2的抗粘连材料，其中脱细胞化组织是通过用高静水压或用表面活性剂处理生物组织而制备的脱细胞化组织。
4.权利要求3的抗粘连材料，其中用高静水压处理包括对介质中的生物组织施加50-1500MPa的静水压。
5.权利要求1至4中任一项的抗粘连材料，其中生物相容性聚合物是天然存在的生物相容性聚合物。
6.权利要求1至5中任一项的抗粘连材料，其中生物相容性聚合物是纤维蛋白胶。
7.权利要求1至6中任一项的抗粘连材料，其中生物相容性聚合物与脱细胞化组织复合。
8.权利要求7的抗粘连材料，其中生物相容性聚合物与脱细胞化组织的复合是将生物相容性聚合物浸渍或涂布于脱细胞化组织。
9.权利要求1至8中任一项的抗粘连材料，其中抗粘连材料为抗粘连膜，膜厚度为10-5000μm。
10.一种制备抗粘连材料的方法，包括将生物相容性聚合物与脱细胞化组织复合。
11.权利要求10的方法，其中所述复合是将生物相容性聚合物浸渍或涂布于脱细胞化组织。
12.一种抗粘连材料试剂盒，其包含脱细胞化组织和生物相容性聚合物。
13.权利要求12的试剂盒，其中脱细胞化组织是通过使选自心包膜、膀胱、羊膜、硬膜、腹膜、隔膜、筋膜、小肠粘膜下层和皮肤的生物组织脱细胞化而制备的脱细胞化组织。
14.权利要求12或13的试剂盒，其中脱细胞化组织是通过用高静水压或用表面活性剂处理生物组织而制备的脱细胞化组织。
15.权利要求14的试剂盒，其中用高静水压处理包括对介质中的生物组织施加50-1500MPa的静水压。
16.权利要求12至15中任一项的试剂盒，其中生物相容性聚合物是纤维蛋白胶。
17.权利要求12至16中任一项的试剂盒，其中生物相容性聚合物与脱细胞化组织复合。
18.权利要求17的试剂盒，其中生物相容性聚合物与脱细胞化组织的复合是将生物相容性聚合物浸渍或涂布于脱细胞化组织。
19.权利要求12至18中任一项的试剂盒，其中抗粘连材料为抗粘连膜，膜厚度为10-5000μm。
20.一种代用生物膜，其包含脱细胞化组织和生物相容性聚合物。
21.权利要求20的代用生物膜，其中脱细胞化组织是通过将选自心包膜、膀胱、羊膜、硬膜、腹膜、隔膜、筋膜、小肠粘膜下层和皮肤的生物组织脱细胞化而制备的脱细胞化组织。
22.权利要求20或21的代用生物膜，其中脱细胞化组织是通过用高静水压或用表面活性剂处理生物组织而制备的脱细胞化组织。
23.权利要求22的代用生物膜，其中用高静水压处理包括对介质中的生物组织施加50-1500MPa的静水压。
24.权利要求20至23中任一项的代用生物膜，其中生物相容性聚合物是天然存在的生物相容性聚合物。
25.权利要求20至23中任一项的代用生物膜，其中生物相容性聚合物是纤维蛋白胶。
26.权利要求20至25中任一项的代用生物膜，其中生物相容性聚合物与脱细胞化组织复合。
27.权利要求26的代用生物膜，其中生物相容性聚合物与脱细胞化组织的复合是将生物相容性聚合物浸渍或涂布于脱细胞化组织。
28.权利要求20至27中任一项的试剂盒，其中膜厚度为10-5000μm。
29.一种制备代用生物膜的方法，其包括使生物相容性聚合物与脱细胞化组织复合。
30.权利要求29的方法，其中所述复合是将生物相容性聚合物浸渍或涂布于脱细胞化组织。
31.一种代用生物膜试剂盒，其包含脱细胞化组织和生物相容性聚合物。
32.权利要求31的试剂盒，其中脱细胞化组织是通过将选自心包膜、膀胱、羊膜、硬膜、腹膜、隔膜、筋膜、小肠粘膜下层和皮肤的生物组织脱细胞化而制备的脱细胞化组织。
33.权利要求31或32的试剂盒，其中脱细胞化组织是通过用高静水压或用表面活性剂处理生物组织而制备的脱细胞化组织。
34.权利要求33的试剂盒，其中用高静水压处理包括对介质中的生物组织施加50-1500MPa的静水压。
35.权利要求31至34中任一项的试剂盒，其中生物相容性聚合物是纤维蛋白胶。
36.权利要求31至35中任一项的试剂盒，其中生物相容性聚合物与脱细胞化组织复合。
37.权利要求36的试剂盒，其中生物相容性聚合物与脱细胞化组织的复合是将生物相容性聚合物浸渍或涂布于脱细胞化组织。
38.权利要求31至37中任一项的试剂盒，其中代用生物膜的膜厚度为10-5000μm。
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