CN107318267A - 用于治疗补体相关的病症的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供使用因子D抑制剂(例如，抗‑因子D抗体或其抗原结合片段)治疗各种变性疾病(例如，AMD)的方法和组合物。还提供选择或鉴定用因子D抑制剂进行治疗的患者的方法。方法包括使用预后和/或预测性生物标记。

Description

用于治疗补体相关的病症的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本甲请要求下述美国临时专利申请的利益：于2013年8月12日提交的美国临时专利申请号61/864,941、于2013年8月16日提交的61/866,651、于2013年8月30日提交的61/872,098、于2014年5月2日提交的61/988,012以及于2014年7月7日提交的62/021,487，前述申请的内容通过引用完全结合在本文中。
发明领域
本发明涉及使用因子D抑制剂(例如，抗-因子D抗体或其抗原结合片段)治疗各种补体相关的病症(例如，老年性黄斑变性(age-related macular degeneration))的方法和组合物。还提供选择或鉴定甩因子D抑制剂进行治疗的患者的方法。方法包括使用预后和/或预测生物标记。
背景
补体系统在免疫复合物的清除和针对传染因子、外源抗原、病毒感染的细胞和肿瘤细胞的免疫应答中起重要作用。然而，补体还参与病理炎症和自身免疫疾病。因此，对过量或失控的补体级联的激活的抑制能够为患有这些疾病或病症的患者提供临床益处。
补体系统包括两种独特的激活途径，命名为经典和旁路途径(V.M.Holers，在Clinical Immunology：Principles and Practice(临床免疫学：原理与实践)中，R.R.Rich编写，Mosby Press；1996，363-391)。所述经典途径是钙/镁-依赖性级联，其通常通过形成抗原-抗体复合物而被激活。旁路途径是镁-依赖性级联，其由在特定敏感的表面(例如，酵母和细菌的细胞壁多糖，和某些生物聚合物物质)上的C3沉积和激活而被激活。补体途径的激活产生补体蛋白的生物活性片段，例如，C3a、C4a和C5a过敏毒素(anaphylatoxins)和C5b-9膜攻击复合物(MAC)，其调节涉及白细胞趋化性、巨噬细胞激活、中性白细胞、血小板、肥大细胞和内皮细胞、血管渗透性、细胞溶解和组织损伤的炎性活动。
因子D是备用补体途径激活必需的高特异性丝氨酸蛋白酶。其切割与C3b结合的因子B，产生C3b/Bb酶，该酶是所述旁路途径C3/C5转换酶的活性成分。由于其在人中的血浆浓度非常低(1.8μg/ml)，并且已经证明其是激活备用补体途径的限速酶(P.H.Lesavre和H.J.Müller-Eberhard.J.Exp.Med.，1978；148：1498-1510；J.E.Volanakis等人，NewEng.J.Med.，1985；312：395-401)，因此，因子D可以是适当的抑制靶标。
已经在动物模型和离体研究中证明补体激活的下调对于治疗一些疾病适应证是有效的，例如，所述疾病适应证是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)和肾小球肾炎(glomerulonephritis)(Y.Wang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.；1996，93：8563-8568)，类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)(Y.Wang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1995；92：8955-8959)，心肺转流术(cardiopulmonary bypass)和血液透析(hemodialysis)(C.S.Rinder，J.Clin.Invest.，1995；96：1564-1572)，然官移植中的超急性排斥反应(hyperacute rejection in organ transplantation)(T.J.Kroshus等人，Transplantation，1995；60：1194-1202)，心肌梗死(myocardial infarction)(J.W.Homeister等人，J.Immunol.，1993；150：1055-1064；H.F.Weisman等人，Science，1990；249：146-151)，再灌注损伤(reperfusion injury)(E.A.Amsterdam等人，Am.J.Physiol.，1995；268：H448-H457)，和成人呼吸窘迫综合征(adult respiratorydistress syndrome)(R.Rabinovici等人，J.Immunol.，1992；149：1744-1750)。另外，其他炎性病症和自身免疫/免疫复合物疾病也与种体激活紧密相关(V.M.Holers，出处同上，B.P.Morgan.Eur.J.Clin.Invest.，1994：24：219-228)，包括热损伤、严重的哮喘、过敏性休克(anaphylactic shock)、肠炎(bowel inflammation)、等麻疹(urticaria)、血管性水肿(angioedema)、血管炎(vasculitis)、多发性硬化(multiple sclerosis)、重症肌无力(myasthenia gravis)、膜性增生性肾小球肾炎(membranoproliferativeglomerulonephritis)和舍格伦综合征(syndrome)。
老年性黄斑变性(AMD)，在未进行治疗时，在发达因家中是50岁以上的人中不可逆失明的主要原因(Friedman等人，Arch Opthalmol，122：564-72(2004))。约有800万美国人患有中期AMD(以在黄斑中(视网膜中心)存在大尺寸的玻璃疣为特征)，这使得他们处于发生晚期疾病和视觉丧失的危险中。晚期AMD分成两种临床形式：地图状萎缩(geographicatrophy(GA))和以脉络膜新生血管化(CNV)为特征的渗出性或湿性形式(Age-Related Eye Disease Study[AREDS]Research Group(老年性眼病研究[AREDS]研究组)，Arch Ophthalmol，121：1621-24(2003))。GA是指视网膜色素上皮(RPE)细胞死亡的汇合区域，伴有叠压的光感受器萎缩。GA对视觉功能具有实质性影响：已经显示患者亚组中约40％在2年内失去至少3条视觉Snellen等价线(Sunness等人，Retina，7：204-10(2007))。尽管AMD的病因在很大程度上还是未知的，但是，已经提议年龄、吸烟族、饮食和遗传是AMD的危险因素(Amabti等人，Surv Opthalmol，48(3)：257-93(2003)；Gorin等人，Mol AspectsMed，33：467-486(2012))，并且旁路补体途径(ACP)已经参与AMD(de Jong，N.Engl J.Med.，355：1474-1485(2006))。在玻璃疣中发现增加的ACP激活，在RPE与玻璃膜(Bruch'smembrane)之间的空间中的脂蛋白样沉积，其是AMD的标志。并且，ACP激活在AMD中的作用已经得到人类遗传学的支持(Yates等人，NeW Engl J Med，357：553-61(2007))。补体因子D是限速酶，其在旁路补体途径(ACP)的激活中起关键作用。关于因子D参与AMD的发病机理的证据包括在遗传缺失因子D的鼠模型中针对氧化性应激-介导的光受体变性的保护作用(Rohrer等人，Invest Ophtalmol Vis Sci，48：5282-89(2007))，以及相对于对照，在AMD患者的血清中检测到补体(包括因子D)的增加的系统性激活，这表明AMD可能是一种系统性疾病，在老化的黄斑中具有局部表现(Scholl等人，PLoS ONE，3(7)：e2593(2008))。并且，关于AMD遗传性的多篇论文已经独立地证实了在补体因子H(CFH)中的单核苷酸多态性，Y402H，其与增加的发生早期和晚期AMD二者的危险强烈相关(Edwards等人，Science，308(5720)：421-4(2005)；Hageman等人，PNAS，102(20)：7227-32(2005)；Haines等人，Science，208(5720)：419-21(2005)；Klein等人，Science，308(5720)：385-9(2005)；Prosser等人，J.Exp.Med.，204(10：2277-83(2007)；Zareparsi等人，AmJ.Hum Genet，77：149-153(2005))。其他危险等位基因包括在补体因子H(CFH)危险基因座(rs10737680)、在补体因子I(CFI)危险基因座(rs4698775)、在补体成分2/补体因子B(C2/CFB)危险基因座(rs429608)以及在补体成分(C3)危险基因座(rs2230199)中的多态性(Fritsche等人，Nat Genet，45：433-439(2013))。CFI，CFH，C2，CFB和C3是补体途径的另外的成员。例如，PCT公布WO2011/017229，WO2009/146204和WO2009/134709中已经涉及另外的与补体途径中的基因相关的SNPs及其与AMD的相关性。然而，这些参考文献无一公开或提示鉴定的SNPs与患者疾病如何随时间进展或者患者如何良好地响应AMD治疗的相关性。在对AMD进展的遗传作用的前瞻性研究中，补体途径中的遗传变体，如SNPs，与从中型玻璃疣到大玻璃疣和从大玻璃疣到GA或NY的进展相关。Yu等人，Invest.Ophthalm.&Visual Sci.，53：1548-56(2012)。结果表明，与AMD相关的基因可能参与进展过程中截然不同的AMD分期之间的转换。然而，鉴定的基因是否与疾病进展的速度相关(例如，在晚期如GA内)还是未知的。
目前，抗-VEGF(血管内皮生长因子)是甩于治疗湿性晚期AMD的大部分病例的护理标准。目前还没有中止或减缓GA进展的有效治疗。没有防止GA进展的核准的治疗，这产生GA患者重大的未满足的需求。因此，对于鉴定用于GA的有效治疗和用于理解怎样治疗GA患者的改进的方法存在需求。具体地，用于鉴定处于增加的GA进展速率的危险中并且可能受益于抗-因子D抗体治疗的患者的诊断方法将极大地有益于这些患者的临床管理。本发明满足这些和其他的需求。
本文引用的所有参考文献，包括专利申请和公布，通过引用完全结合在本文中用于任何目的。
发明概述
本发明部分基于从临床试验收集的新颖的和令人惊讶的发现，即，与补体途径中的基因相关的某些多态性是AMD患者进展速率以及其针对抗-因子D治疗的响应的可靠的预测剂。本文提供的治疗、诊断/预后和预测对治疗的响应的方法可以用于患有老年性黄斑变性的患者。
本发明的一个实施方案提供鉴定具有增加的AMD进展危险(例如，中期或晚期AMD，如湿性(新生血管性/渗出性)AMD或地图状萎缩)的个体的方法，所述方法包括确定个体的基因型，其中将确定携带危险等位基因(例如，变性疾病-相关的多态性，如AMD-相关的多态性)的个体鉴定为具有增加的AMD进展危险(例如，中期或晚期AMD，如湿性(新生血管性/渗出性)AMD或地图状萎缩)的个体。在一些实施方案中，增加的AMD进展危险包括从早期到中期AMD的进展和/或从中期到晚期AMD的进展。在一些实施方案中，所述危险等位基因是所选的SNP的次要的等位基因。在一些实施方案中，所述危险等位基因是所选的SNP的主要的等位基因。在一些实施方案中，增加的AMD进展危险包括在各个AMD分期(包括早期AMD，中期AMD和晚期AMD)中从早期到更晚期疾病的进展，其中早期AMD特征在于多个小的(＜63μm)、或≥1个中等玻璃疣(≥63μm且＜125μm)；中期AMD特征在于多个中等或≥1个大玻璃疣(≥125μm)，通常伴有视网膜色素上皮的色素沉着过多或色素沉着不足；并且晚期AMD特征在于地图状萎缩(GA)或新生血管性(湿性)AMD。在一些实施方案中，所述危险等位基因可以是补体因子I(CFI)危险等位基因，补体因子H(CFH)危险等位基因，补体成分2(C2)危险等位基因，补体因子B(CFB)危险等位基因和/或补体成分3(C3)危险等位基因。在一些实施方案中，所述CFI危险等位基因是rs4698775：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选的SNP rs4698775的G，或者在与rs4698775的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述CFI危险等位基因是rs17440077 G：等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选的SNP rs17440077的G，或者在与rs17440077的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述CFH危险等位基因是rs10737680：A等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在SNPrs10737680的A，或者在与rs10737680的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述CFH危险等位基因是rs1329428：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在SNPrs1329428的G，或者在与rs1329428的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述C2危险等位基因是rs429608：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在SNP rs429608的G或者在与rs429608的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述CFB危险等位基因是rs429608：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在SNP rs429608的G或者在与rs429608的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述C3危险等位基因是rs2230199：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在SNP rs2230199的G或者在与rs2230199的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述连锁不平衡是D'量度或r2量度。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D’量度≥0.60。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D'量度≥0.70，0.80或0.90。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D'量度是1.0。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度≥0.60。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度≥0.70，0.80或0.90。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度是1.0。在一些实施方案中，所述替代SNP是表4-7中指定的SNP。在一些实施方案中，SNP rs4698775位于人4号染色体上的位置110590479(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)。该G等位基因将核苷酸序列由T变为G。在一些实施方案中，SNP rs17440077位于人4号染色体上的位置110537567(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)。该G等位基因将核苷酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNP rs10737680位于人1号染色体上的位置196679455(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)。该A等位基因将核苷酸序列由C变为A。在一些实施方案中，SNP rs1329428位于人1号染色体上的位置196702810(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)。该G等位基因将核苷酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNP rs429608位于人6号染色体上的位置31930462(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)。该G等位基因将核苷酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNP rs2230199位于人19号染色体上的位置6718387(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)。该G等位基因将核苷酸序列由C变为G，并且所编码的氨基酸从精氨酸变为苷氨酸。在一些实施方案中，所述替代SNP位于人4号染色体SEC24B基因与EGF基因之间(关于rs4698775)(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，人4号染色体SEC24B基因与EGF基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs17440077)，人1号染色体KCNT2基因与LHX9基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs10737680)，人1号染色体KCNT2基因与LHX9基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs1329428)，人6号染色体SLC44A4基因与TNXB基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs429608)，人19号染色体TNFSF14基因与VAV1基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs2230199)。在一些实施方案中，所述替代SNP位于所选的SNP上游或下游的500,000个碱基对之内。在一些实施方案中，患者被确定携带CFI危险等位基因和/或CFH危险等位基因和/或C2危险等位基因和/或CFB危险等位基因和/或C3危险等位基因。在一些实施方案中，个体被确定携带1，2，3，4，5，6，7，8，9，10个等的AMD危险等位基因。在一些实施方案中，危险等位基因在个体中的存在包括确定在来自由个体样品提供的核酸的多态性中核苷酸的性质。在一些实施方案中，所述核酸样品包含DNA。在一些实施方案中，所述核酸样品包含RNA。在一些实施方案中，扩增所述核酸样品。在一些实施方案中，所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。在一些实施方案中，多态性通过聚合酶链反应或测序检测。在一些实施方案中，多态性通过这样进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。在一些实施方案中，多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(变性梯度凝胶电泳(DGGE))，时间温度梯度电泳(时间温度梯度电泳(TTGE))，Zn(II)-轮环藤宁(cyclen)聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。在一些实施方案中，所述样品是来自可以分离基因组DNA的任意生物样品，例如，但不限于，组织样品，唾液样品，颊拭子样品，血液，或其他包含基因组DNA的生物流体。在一些实施方案中，所述样品包含DNA。在一些实施方案中，所述样品包含RNA。在一些实施方案中，通过基因分型确定患者中处于多态性的核苷酸的性质。在一些实施方案中，基因分型通过PCR分析、序列分析或LCR分析进行。在一些实施方案中，当存在至少一个包含选自由下述组成的组的核苷酸的等位基因时：在SNP rs4698775的G核苷酸，在SNP rs17440077的G核苷酸，在SNP rs10737680的A核苷酸，在SNP rs1329428的G核苷酸，在SNP rs429608的G核苷酸或在SNP rs2230199的G核苷酸，将所述患者鉴定为具有增加的AMD进展危险(例如，中期或晚期AMD，如湿性(新生血管性/渗出性)AMD或地图状萎缩)的患者。如果患者具有一个或两个拷贝的与CH相关的rs4698775或rs17440077的G等位基因或其等价的等位基因、与CFH相关的rs1329428或其等价的等位基因、或与C2/CFB相关的rs429608或其等价的等位基因、或与C3相关的rs2230199或其等价的等位基因，或者具有一个或两个拷贝的与CFH相关的rs10737680的A等位基因或其等价的等位基因，则将所述患者鉴定为处于增加的AMD进展的危险中。如果患者不具有一个或两个拷贝的与CFI相关的rs4698775或rs17440077的G等位基因或其等价的等位基因、与CFH相关的rs1329428或其等价的等位基因、或与C2/CFB相关的rs429608或其等价的等位基因、或与C3相关的rs2230199或其等价的等位基因，或者不具有一个或两个拷贝的与CFH相关的rs10737680的A等位基因或其等价的等位基因，则将所述患者鉴定为处于降低的AMD进展的危险中。
本发明的一个实施方案提供预测AMD进展(例如，中期或晚期AMD，如湿性(新生血管性/渗出性)AMD或地图状萎缩)的方法，所述方法包括确定患者的基因型，其中确定携带危险等位基因(例如AMD-相关的多态性)的患者被鉴定为具有增加的AMD进展的危险(例如中期或晚期AMD，诸如湿性(新生血管性/渗出性)AMD或地图状萎缩)的患者。在一些实施方案中，增加的AMD进展危险包括从早期AMD到中期AMD和从中期到晚期AMD的进展。在一些实施方案中，所述危险等位基因是所选的SNP的次要的等位基因。在一些实施方案中，所述危险等位基因是所选的SNP的主要的等位基因。在一些实施方案中，增加的AMD进展危险包括在各个AMD分期(包括早期AMD，中期AMD和晚期AMD)中从早期到更晚期疾病的进展，其中早期AMD特征在于多个小的(＜63μm)、或≥1个中等玻璃疣(≥63μm且＜125μm)；中期AMD特征在于多个中等或≥1个大玻璃疣(≥125μm)，通常伴有视网膜色素上皮的色素沉着过多或色素沉着不足；并且晚期AMD特征在于地图状萎缩(GA)或新生血管性(湿性)AMD。在一些实施方案中，所述危险等位基因可以是补体因子I(CFI)危险等位基因，补体因子H(CFH)危险等位基因，补体成分2(C2)危险等位基因，补体因子B(CFB)危险等位基因和/或补体成分3(C3)危险等位基因。在一些实施方案中，所述CFI危险等位基因是rs4698775：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选的SNP rs4698775的G，或者包含在与rs4698775的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或位于所选的SNPrs4698775的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFI危险等位基因是rs17440077 G：等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选的SNPrs17440077的G，或者包含在与rs17440077的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs17440077的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFH危险等位基因是rs10737680：A等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在SNP rs10737680的A，或者包含在与rs10737680的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs10737680的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFH危险等位基因是rs1329428：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在SNP rs1329428的G，或者包含在与rs1329428的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs1329428的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述C2危险等位基因是rs429608：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在SNP rs429608的G，或者包含在与rs429608的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs429608的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFB危险等位基因是rs429608：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在SNP rs429608的G，或者包含在与rs429608的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs429608的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述C3危险等位基因是rs2230199：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在SNPrs2230199的G，或者包含在与rs2230199的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或位于所选的SNP rs2230199的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述连锁不平衡是D’量度或r2量度。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D'量度≥0.60。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D'量度≥0.70，0.80或0.90。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D'量度是1.0。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度≥0.60。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度≥0.70，0.80或0.90。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度是1.0。在一些实施方案中，所述替代SNP是表4-7中指定的SNP。在一些实施方案中，SNP rs4698775位于人4号染色体上的位置110590479(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核甘酸序列由T变为G。在一些实施方案中，SNP rs17440077位于人4号染色体上的位置110537567(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核甘酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNP rs10737680位于人1号染色体上的位置196679455(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该A等位基因将核甘酸序列由C变为A。在一些实施方案中，SNP rs1329428位于人1号染色体上的位置196702810(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核甘酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNP rs429608位于人6号染色体上的位置31930462(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核苷酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNP rs2230199位于人19号染色体上的位置6718387(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核甘酸序列由C变为G，并且所编码的氨基酸从精氨酸变为甘氨酸。在一些实施方案中，所述替代SNP位于人4号染色体SEC24B基因与EGF基因之间(关于rs4698775)(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，人4号染色体SEC24B基因与EGF基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs17440077)，人1号染色体KCNT2基因与LHX9基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs10737680)，人1号染色体KCNT2基因与LHX9基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs1329428)，人6号染色体SLC44A4基因与TNXB基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs429608)，人19号染色体TNFSF14基因与VAVl基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs2230199)。在一些实施方案中，所述替代SNP位于所选的SNP上游和下游的500,000个碱基对之内。在一些实施方案中，所述替代SNP位于所选的SNP上游或下游的500,000个碱基对之内。在一些实施方案中，患者被确定携带CFI危险等位基因和/或CFH危险等位基因和/或C2危险等位基因和/或CFB危险等位基因和/或C3危险等位基因。在一些实施方案中，患者被确定携带1，2，3，4，5，6，7，8，9，10个等的AMD危险等位基因。在一些实施方案中，危险等位基因在患者中的存在包括确定在来自由患者样品提供的核酸的多态性中核苷酸的性质。在一些实施方案中，所述核酸样品包含DNA。在一些实施方案中，所述核酸样品包含RNA。在一些实施方案中，扩增所述核酸样品。在一些实施方案中，所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。在一些实施方案中，多态性通过聚合酶链反应或测序检测。在一些实施方案中，多态性通过这样进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核甘酸杂交，并且检测所述杂交。在一些实施方案中，多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核甘酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。在一些实施方案中，所述样品是来自可以分离基因组DNA的任意生物样品，例如，但不限于，组织样品，唾液样品，颊拭子样品，血液，或其他包含基因组DNA的生物流体。在一些实施方案中，通过基因分型确定患者中处于多态性的核甘酸的性质。在一些实施方案中，基因分型通过PCR分析、序列分析或LCR分析进行。在一些实施方案中，当存在至少一个包含选自由下述组成的组的核甘酸的等位基因时：在SNP rs4698775的G核甘酸，在SNP rs17440077的G核甘酸，在SNP rs10737680的A核甘酸，在SNP rs1329428的G核甘酸，在SNP rs429608的G核甘酸或在SNP rs2230199的G核甘酸，将所述患者鉴定为具有增加的AMD进展危险(例如，中期或晚期AMD，如湿性(新生血管性/渗出性)AMD或地图状萎缩)的患者。如果患者具有一个或两个拷贝的与CFI相关的rs4698775或rs17440077的G等位基因或其等价的等位基因、与CFH相关的rs1329428或其等价的等位基因、或与C2/CFB相关的rs429608或其等价的等位基因、或与C3相关的rs2230199或其等价的等位基因，或者具有一个或两个拷贝的与CFH相关的rs1329428的A等位基因或其等价的等位基因，则将所述患者鉴定为处于增加的向更晚期AMD进展的危险中。如果患者不具有一个或两个拷贝的与CFI相关的rs4698775的G等位基因或其等价的等位基因、与CFH相关的rs1329428或其等价的等位基因、或与C2/CFB相关的rs429608或其等价的等位基因、或与C3相关的rs2230199或其等价的等位基因，或者不具有一个或两个拷贝的与CFH相关的rs10737680的A等位基因或其等价的等位基因，则将所述患者鉴定为处于降低的向更晚期AMD进展的危险中。
本发明至少部分涉及使用抗-因子D抗体或其抗原结合片段治疗患者中的变性疾病(例如AMD)的方法。在一个方面中，本发明涉及使用补体抑制剂治疗多种变性病症(例如，老年性黄斑变性)的方法和组合物。在一个实施方案中，所述变性疾病是眼变性疾病。在一个实施方案中，所述眼变性疾病是老年性黄斑变性。在本文公开的任一个实施方案中，补体抑制剂是抗-因子D抗体，或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗体是lampalizumab。因此，本发明的一个实施方案提供治疗患者中的老年性黄斑变性的方法，所述方法包括向诊断患有老年性黄斑变性的患者施用有效量的抗-因子D抗体或其抗原结合片段，其中所述患者携带一种或多种关于老年性黄斑变性(例如AMD-相关的多态性)的危险等位基因。在一些实施方案中，所述危险等位基因是所选的SNP的次要的等位基因。在一些实施方案中所述危险等位基因是所选的SNP的主要的等位基因。在一些实施方案中，所述危险等位基因可以是CFI危险等位基因，CFH危险等位基因，C2危险等位基因，CFB危险等位基因和/或C3危险等位基因。在一些实施方案中，所述危险等位基因是CFI危险等位基因。在一些实施方案中，所述CFI危险等位基因是rs4698775：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选的SNP rs4698775的G，或者包含在与rs4698775的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或位于所选的SNP rs4698775的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFI危险等位基因是rs17440077G：等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选的SNP rs17440077的G，或者包含在与rs17440077的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs17440077的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFH危险等位基因是rs10737680：A等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在SNP rs10737680的A，或者包含在与rs10737680的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs10737680的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFH危险等位基因是rs1329428：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在SNP rs1329428的G，或者包含在与rs1329428的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs1329428的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述C2危险等位基因是rs429608：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在SNPrs429608的G，或者包含在与rs429608的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs429608的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFB危险等位基因是rs429608：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在SNP rs429608的G，或者包含在与rs429608的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs429608的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述C3危险等位基因是rs2230199：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在SNP rs2230199的G，或者包含在与rs2230199的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或位于所选的SNP rs2230199的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述连锁不平衡是D’量度或r2量度。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D'量度≥0.60。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D'量度≥0.70，0.80或0.90。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D'量度是1.0。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度≥0.60。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度≥0.70，0.80或0.90。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度是1.0。在一些实施方案中，所述替代SNP是表4-7中指定的SNP。在一些实施方案中，SNPrs4698775位于人4号染色体上的位置110590479(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)。该G等位基因将核苷酸序列由T变为G。在一些实施方案中，SNPrs17440077位于人4号染色体上的位置110537567(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)。该G等位基因将核苷酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNPrs10737680位于人1号染色体上的位置196679455(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)。该A等位基因将核苷酸序列由C变为A。在一些实施方案中，SNPrs1329428位于人1号染色体上的位置196702810(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)。该G等位基因将核苷酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNPrs429608位于人6号染色体上的位置31930462(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)。该G等位基因将核苷酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNPrs2230199位于人19号染色体上的位置6718387(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)。该G等位基因将核苷酸序列由C变为G，并且所编码的氨基酸从精氨酸变为甘氨酸。在一些实施方案中，所述替代SNP位于人4号染色体SEC24B基因与EGF基因之间(关于rs4698775)(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，人4号染色体SEC24B基因与EGF基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs17440077)，人1号染色体KCNT2基因与LHX9基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs10737680)，人1号染色体KCNT2基因与LHX9基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs1329428)，人6号染色体SLC44A4基因与TNXB基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs429608)，人19号染色体TNFSF14基因与VAV1基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs2230199)。在一些实施方案中，所述替代SNP位于所选的SNP上游和下游的500,000个碱基对之内。在一些实施方案中，所述替代SNP位于所选的SNP上游或下游的500,000个碱基对之内。在一些实施方案中，患者被确定携带CFI危险等位基因和/或CFH危险等位基因和/或C2危险等位基因和/或CFB危险等位基因和/或C3危险等位基因。在一些实施方案中，患者被确定携带1，2，3，4，5，6，7，8，9，10个等的AMD危险等位基因。在一些实施方案中，危险等位基因在患者中的存在包括确定在来自由患者样品提供的核酸的多态性中核苷酸的性质。在一些实施方案中，所述核酸样品包含DNA。在一些实施方案中，所述核酸样品包含RNA。在一些实施方案中，扩增所述核酸样品。在一些实施方案中，所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。在一些实施方案中，多态性通过聚合酶链反应或测序检测。在一些实施方案中，多态性通过这样进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。在一些实施方案中，多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。在一些实施方案中，所述样品是来自可以分离基因组DNA的任意生物样品，例如，但不限于，组织样品，唾液样品，颊拭子样品，血液，或其他包含基因组DNA的生物流体。在一些实施方案中，通过基因分型确定患者中处于多态性的核甘酸的性质。在一些实施方案中，基因分型通过PCR分析、序列分析或LCR分析进行。在一些实施方案中，当存在至少一个包含选自由下述组成的组的核甘酸的等位基因时：在SNP rs4698775的G核甘酸，在SNPrs17440077的G核甘酸，在SNP rs10737680的A核甘酸，在SNP rs1329428的G核苷酸，在SNPrs429608的G核甘酸或在SNP rs2230199的G核苷酸，将所述患者鉴定为具有增加的AMD进展危险并且更可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。如果患者具有一个或两个拷贝的与CFI相关的rs4698775或rs17440077的G等位基因或其等价的等位基因、与CFH相关的rs1329428或其等价的等位基因、或与C2/CFB相关的rs429608或其等价的等位基因、或与C3相关的rs2230199或其等价的等位基因，或者具有一个或两个拷贝的与CFH相关的rs10737680的A等位基因或其等价的等位基因，将所述患者鉴定为具有增加的AMD进展危险并且更可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。如果患者不具有一个或两个拷贝的与CFI相关的rs4698775的G等位基因或其等价的等位基因、与CFH相关的rs1329428或其等价的等位基因、或与C2/CFB相关的rs429608或其等价的等位基因、或与C3相关的rs2230199或其等价的等位基因，或者不具有一个或两个拷贝的与CFH相关的rs10737680的A等位基因或其等价的等位基因，将所述患者鉴定为具有降低的AMD进展危险并且较不可能响应包括抗-因于D抗体或其抗原结合片段的治疗。在一个实施方案中，患者被研究的眼晴具有20/25-20/400的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼睛具有20/25-20/100的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼睛具有20/50-20/400的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼睛具有20/50-20/100的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼睛具有好于20/25或劣于20/400的BCVA。在一个实施方案中，使用ETDRS表确定BCVA。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段通过玻璃体内施用。在一些实施方案中，所述老年性黄斑变性是干性AMD。在一些实施方案中，所述干性AMD是晚期干性AMD。在一些实施方案中，所述晚期干性AMD是地图状萎缩。在一些实施方案中，与没有接受抗体治疗的对照患者相比，在施用所述抗体后，患者具有减小的地图状萎缩(GA)面积的平均变化。在一些实施方案中，GA面积的平均变化通过经由标准成像方法(例如，眼底自发荧光(FAF)或彩色眼底照相(CFP))测量GA面积而确定。在一些实施方案中，所述老年性黄斑变性是早期AMD或中期AMD。在一些实施方案中，具有早期AMD或中期AMD的患者在临床体征的出现方面具有减少或延迟(例如，可以包括测量玻璃疣的数量和尺寸(对于早期和中期AMD)并且监测与玻璃疣相关的色素沉着不足和色素沉着过度(对于中期AMD))。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用第二种药物。在一些实施方案中，所述第二种药物是VEGF抑制剂。
本发明的其他实施方案提供鉴定可能受益于和/或响应使用抗-因子D抗体的治疗的变性疾病患者(例如AMD患者)的方法，所述方法包括确定患者的基因型，其中确定携带危险等位基因的患者被鉴定为可能受益于使用抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的患者。在一些实施方案中，所述方法还包括选择包含抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。在一些实施方案中，所述抗体是lampalizumab。在一个实施方案中，所述变性疾病是眼变性疾病。在一个实施方案中，所述眼变性疾病是老年性黄斑变性。在一些实施方案中，所述危险等位基因所选的SNP的次要的等位基因。在一些实施方案中，所述危险等位基因是所选的SNP的主要的等位基因。在一些实施方案中，所述危险等位基因(例如AMD-相关的多态性)可以是CFI危险等位基因，CFH危险等位基因，C2危险等位基因，CFB危险等位基因和/或C3危险等位基因。在一些实施方案中，所述危险等位基因是CFI危险等位基因。在一些实施方案中，所述CFI等位基因是rs4698775：G等位基因或其等价的等位基因，或者包含在所选的SNPrs4698775的G，或者包含在与rs4698775的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或位于所选的SNP rs4698775的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFI等位基因是rs17440077：G等位基因或其等价的等位基因，或者包含在所选的SNP rs17440077的G，或者包含在与rs17440077的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNPrs17440077的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFH危险等位基因是rs10737680：A等位基因或其等价的等位基因，或者包含在所选的SNP rs10737680的A，或者包含在与rs10737680的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs10737680的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFH危险等位基因是rs1329428：G等位基因或其等价的等位基因，或者包含在所选SNP rs1329428的G，或者包含在与rs1329428的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNPrs1329428的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述C2危险等位基因是rs429608：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选SNP rs429608的G，或者包含在与rs429608的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs429608的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFB危险等位基因是rs429608：G等位基因或其等价的等位基因，或者包含在所选SNP rs429608的G，或者包含在与rs429608的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs429608的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述C3危险等位基因是rs2230199：G等位基因或其等价的等位基因，或者包含在所选SNP rs2230199的G，或者包含在与rs2230199的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或位于所选的SNP rs2230199的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述连锁不平衡是D’量度或r2量度。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D'量度≥0.60。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D'量度≥0.70，0.80或0.90。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D'量度1.0。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度≥0.60。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度≥0.70，0.80或0.90。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度是1.0。在一些实施方案中，所述替代SNP是表4-7中指定的SNP。在一些实施方案中，SNP rs4698775位于人4号染色体上的位置110590479(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核甘酸序列由T变为G。在一些实施方案中，SNPrs17440077位于人4号染色体上的位置110537567(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核甘酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNP rs10737680位于人1号染色体上的位置196679455(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该A等位基因将核甘酸序列由C变为A。在一些实施方案中，SNP rs1329428位于人1号染色体上的位置196702810(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核甘酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNP rs429608位于人6号染色体上的位置31930462(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核甘酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNP rs2230199位于人19号染色体上的位置6718387(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核甘酸序列由C变为G，并且所编码的氨基酸从精氨酸变为甘氨酸。在一些实施方案中，所述替代SNP位于人4号染色体SEC24B基因与EGF基因之间(关于rs4698775)(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，人4号染色体SEC24B基因与EGF基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs17440077)，人1号染色体KCNT2基因与LHX9基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs10737680)，人1号染色体KCNT2基因与LHX9基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs1329428)，人6号染色体SLC44A4基因与TNXB基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs429608)，人19号染色体TNFSF14基因与VAV1基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs2230199)。在一些实施方案中，所述替代SNP位于所选的SNP上游或下游的500,000个碱基对之内。在一些实施方案中，所述患者被确定携带CFI危险等位基因和/或CFH危险等位基因和/或C2危险等位基因和/或CFB危险等位基因和/或C3危险等位基因。在一些实施方案中，所述患者被确定携带1，2，3，4，5，6，7，8，9，10个等的AMD危险等位基因。在一些实施方案中，危险等位基因在患者中的存在包括确定在来自由患者样品提供的核酸的多态性中核甘酸的性质。在一些实施方案中，所述核酸样品包含DNA。在一些实施方案中，所述核酸样品包含RNA。在一些实施方案中，扩增所述核酸样品。在一些实施方案中，所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。在一些实施方案中，多态性通过聚合酶链反应或测序检测。在一些实施方案中，多态性通过这样进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核甘酸杂交，并且检测所述杂交。在一些实施方案中，多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核甘酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。在一些实施方案中，所述样品是来自可以分离基因组DNA的任意生物样品，例如，但不限于，组织样品，唾液样品，颊拭子样品，血液，或其他包含基因组DNA的生物流体。在一些实施方案中，所述样品包含DNA。在一些实施方案中，所述样品包含RNA。在一些实施方案中，通过基因分型确定患者中处于多态性的核甘酸的性质。在一些实施方案中，基因分型通过PCR分析、序列分析或LCR分析进行。在一些实施方案中，当存在至少一个包含选自由下述组成的组的核苷酸的等位基因时：在SNP rs4698775的G核苷酸，在SNP rs17440077的G核苷酸，在SNP rs10737680的A核苷酸，在SNP rs1329428的G核苷酸，在SNP rs429608的G核苷酸或在SNP rs2230199的G核苷酸，将所述患者鉴定为具有增加的AMD进展危险并且更可能受益于和/或响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。如果患者具有一个或两个拷贝的与CFI相关的rs4698775的G等位基因或其等价的等位基因、与CFH相关的rs1329428或其等价的等位基因、或与C2/CFB相关的rs429608或其等价的等位基因、或与C3相关的rs2230199或其等价的等位基因，或者具有一个或两个拷贝的与CFH相关的rs10737680的A等位基因或其等价的等位基因，则将所述患者鉴定为处于增加的AMD进展的危险中。如果患者不具有一个或两个拷贝的与CFI相关的rs4698775的G等位基因或其等价的等位基因、与CFH相关的rs1329428或其等价的等位基因、或与C2/CFB相关的rs429608或其等价的等位基因、或与C3相关的rs2230199或其等价的等位基因，或者不具有一个或两个拷贝的与CFH相关的rs10737680的A等位基因或其等价的等位基因，则将所述患者鉴定为具有降低的进展为更晚期AMD的危险。在一个实施方案中，患者被研究的眼睛具有20/25-20/400的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼睛具有20/25-20/100的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼睛具有20/50-20/400的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼睛具有20/50-20/100的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼睛具有好于20/25或劣于20/400的BCVA。在一个实施方案中，使用ETDRS表确定BCVA。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段通过玻璃体内施用。在一些实施方案中，所述老年性黄斑变性是干性AMD。在一些实施方案中，所述干性AMD是晚期干性AMD。在一些实施方案中，所述晚期干性AMD是地图状萎缩。在一些实施方案中，所述老年性黄斑变性是早期AMD或中期AMD。在一些实施方案中，所述患有早期AMD或中期AMD的患者在临床体征的出现方面具有减少或延迟(例如，可以包括测量玻璃疣的数目和尺寸(对于早期和中期AMD)并且监测与玻璃疣相关的色素沉着不足和色素沉着过度(对于中期AMD))。
本发明的另一个实施方案是提供优化变性疾病(例如AMD)治疗的治疗功效的方法，所述方法包括确定患者的基因型，其中确定携带危险等位基因(例如AMD-相关的多态性)的患者更可能响应使用抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。在一个实施方案中，所述变性疾病是眼变性疾病。在一个实施方案中，所述眼变性疾病是老年性黄斑变性。在一些实施方案中，所述抗体是lampalizumab。在一些实施方案中，所述危险等位基因是所选SNP的次要的等位基因。在一些实施方案中，所述危险等位基因是所选SNP的主要的等位基因。在一些实施方案中，所述危险等位基因可以是CFI危险等位基因，CFH危险等位基因，C2危险等位基因，CFB等位基因和/或C3危险等位基因。在一些实施方案中，所述危险等位基因是CFI危险等位基因。在一些实施方案中，所述CFI危险等位基因是rs4698775：G等位基因，或其等价的等位基因，或包含在所选SNPrs4698775的G，或者包含在与rs4698775的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或位于所选的SNPrs4698775的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFI危险等位基因是rs17440077：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选SNPrs17440077的G，或者包含在与rs17440077的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs17440077的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFH危险等位基因是是rs10737680：A等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选的SNP rs10737680的A，或者包含在与rs10737680的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs10737680的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFH危险等位基因是rs1329428：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选的SNP rs1329428的G或者包含在与rs1329428的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs1329428的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述C2危险等位基因是rs429608：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选SNP rs429608的G，或者包含在与rs429608的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs429608的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFB危险等位基因是rs429608：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选SNPrs429608的G，或者包含在与rs429608的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNPrs429608的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述C3危险等位基因是rs2230199：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选SNP rs2230199的G或者包含在与rs2230199的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或位于所选的SNPrs2230199的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述连锁不平衡是D’量度或r2量度。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D'量度≥0.60。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D'量度≥0.70，0.80或0.90。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D'量度是1.0。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度≥0.60。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度≥0.70，0.80或0.90。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNNP之间的r2量度是1.0。在一些实施方案中，所述替代SNP是表4-7中指定的SNP。在一些实施方案中，SNP rs4698775位于人4号染色体上的位置110590479(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核苷酸序列由T变为G。在一些实施方案中，SNP rs17440077位于人4号染色体上的位置110537567(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核苷酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNP rsI0737680位于人1号染色体上的位置196679455(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该A等位基因将核苷酸序列由C变为A。在一些实施方案中，SNP rs1329428位于人1号染色体上的位置196702810(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核苷酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNPrs429608位于人6号染色体上的位置31930462(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核苷酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNP rs2230199位于人19号染色体上的位置6718387(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核苷酸序列由C变为G，并且所编码的氨基酸从精氨酸变为甘氨酸。在一些实施方案中，所述替代SNP位于人4号染色体SEC24B基因与EGF基因之间(关于rs4698775)(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，人4号染色体SEC24B基因与EGF基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs17440077)，人1号染色体KCNT2基因与LHX9基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs10737680)，人1号染色体KCNT2基因与LHX9基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs1329428)，人6号染色体SLC44A4基因与TNXB基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs429608)，人19号染色体TNFSF14基因与VAV1基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs2230199)。在一些实施方案中，所述替代SNP位于所选的SNP上游或下游的500,000个碱基对之内。在一些实施方案中，所述替代SNP位于所选的SNP上游和下游的500个碱基对之内。在一些实施方案中，确定所述患者携带CFI危险等位基因和/或CFH危险等位基因和/或C2危险等位基因和/或CFB危险等位基因和/或C3危险等位基因。在一些实施方案中，确定所述患者携带1，2，3，4，5，6，7，8，9，10个等的AMD危险等位基因。在一些实施方案中，危险等位基因在患者中的存在包括确定在来自由患者样品提供的多态性核酸中核苷酸的性质。在一些实施方案中，所述核酸样品包含DNA。在一些实施方案中，所述核酸样品包含RNA。在一些实施方案中，扩增所述核酸样品。在一些实施方案中，所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。在一些实施方案中，多态性通过聚合酶链反应或测序检测。在一些实施方案中，多态性通过这样进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。在一些实施方案中，多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲利性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。在一些实施方案中，所述样品是来自可以分离基因组DNA的任意生物样品，例如，但不限于，组织样品，唾液样品，颊拭子样品，血液，或其他包含基因组DNA的生物流体。在一些实施方案中，所述样品包含DNA。在一些实施方案中，所述样品包含RNA。在一些实施方案中，通过基因分型确定患者中处于多态性的核苷酸的性质。在一些实施方案中，基因分型通过PCR分析、序列分析或LCR分析进行。在一些实施方案中，当存在至少一个包含选自由下述组成的组的核苷酸的等位基因时：在SNP rs4698775的G核苷酸，在SNP rs17440077的G核苷酸，在SNP rs10737680的A核苷酸，在SNP rs1329428的G核苷酸，在SNP rs429608的G核苷酸或在SNP rs2230199的G核苷酸，所述患者被鉴定具有增加的AMD进展危险，并且更可能受益于包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。如果患者具有一个或两个拷贝的与CFI相关的rs4698775或rs17440077的G等位基因或其等价的等位基因、与CFH相关的rs1329428或其等价的等位基因、或与C2/CFB相关的rs429608或其等价的等位基因、或与C3相关的rs2230199或其等价的等位基因，或者具有一个或两个拷贝的与CFH相关的rs10737680的A等位基因或其等价的等位基因，在将所述患者鉴定为处于增加的AMD进展的危险中。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/25-20/400的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/25-20/100的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/50-20/400的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/50-20/10O的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有好于20/25或劣于20/400的BCVA。在一个实施方案中，使用ETDRS表确定BCVA。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段通过玻璃体内施用。在一些实施方案中，所述老年性黄斑变性是干性AMD。在一些实施方案中，所述干性AMD是晚期干性AMD。在一些实施方案中，所述晚期干性AMD是地图状萎缩。在一些实施方案中，与没有接受抗体治疗的对照患者相比，在施用所述抗体后，患者具有减小的地图状萎缩(GA)面积的平均变化。在一些实施方案中，GA面积的平均变化通过经由标准成像方法(例如，眼底自发荧光(FAF)或彩色眼底照相(CFP))测量GA面积而确定。在一些实施方案中，所述老年性黄斑变性是早期AMD或中期AMD。在一些实施方案中，具有早期AMD或中期AMD的患者在临床体征的出现方面具有减少或延迟(例如，可以包括测量玻璃疣的数量和尺寸(对于早期和中期AMD)并且监测与玻璃疣相关的色素沉着不足和色素沉着过度(对于中期AMD))。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用第二种药物。在一些实施方案中，所述第二种药物是VEGF抑制剂。
本发明的另一个实施方案提供预测变性疾病(例如AMD)患者对使用抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的响应的方法，所述方法包括确定患者的基因型，其中确定携带危险等位基因的患者被鉴定为具有增加的AMD进展(例如AG进展)危险并且更可能响应使用抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的患者。在一个实施方案中，所述变性疾病是眼变性疾病。在一个实施方案中，所述眼变性疾病是老年性黄斑变性。在一些实施方案中，所述抗体是lampalizumab。在一些实施方案中，所述危险等位基因是所选SNP次要的等位基因。在一些实施方案中，所述危险等位基因是所选SNP主要的等位基因。在一些实施方案中，所述危险等位基因(例如AMD-相关的多态性)可以是CFI危险等位基因，CFH危险等位基因，C2危险等位基因，CFB危险等位基因和/或C3危险等位基因。在一些实施方案中，所述危险等位基因是CFI危险等位基因。在一些实施方案中，所述CFI危险等位基因是rs4698775：G等位基因，或其等价的等位基因或者包含在所选SNP rs4698775的G，或者包含在与rs4698775的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或位于所选的SNP rs4698775的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFI危险等位基因是rs17440077：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选SNPrs17440077的G，或者包含在与rs17440077的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs17440077的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFH危险等位基因是rs10737680：A等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选的SNP rs10737680的A，或者包含在与rs10737680的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs10737680的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFH危险等位基因是rs1329428：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选SNPrs1329428的G，或者包含在与rs1329428的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs1329428的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述C2危险等位基因是rs429608：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选SNP rs429608的G，或者包含在与rs429608的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNPrs429608的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFB危险等位基因是rs429608：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选SNP rs429608的G，或者包含在与rs429608的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs429608的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述C3危险等位基因是rs2230199：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选SNP rs2230199的G或者包含在与rs2230199的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述备选SNP包含次要的等位基因或位于所选的SNP rs2230199的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述连锁不平衡是D'量度或r2量度。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D’量度≥0.60。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D'量度≥0.70，0.80或0.90。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D'量度是1.0。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度≥0.60。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度≥0.70，0.80或0.90。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度是1.0。在一些实施方案中，所述替代SNP是表4-7中指定的SNP。在一些实施方案中，SNP rs4698775位于人4号染色体上的位置110590479(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核苷酸序列由T变为G。在一些实施方案中，SNP rs17440077位于人4号染色体上的位置110537567(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核苷酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNP rs10737680位于人1号染色体上的位置196679455(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该A等位基因将核苷酸序列由C变为A。在一些实施方案中，SNP rs1329428位于人1号染色体上的位置196702810(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核苷酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNP rs429608位于人6号染色体上的位置31930462(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核苷酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNP rs2230199位于人19号染色体上的位置6718387(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核苷酸序列由C变为G，并且所编码的氨基酸从精氨酸变为甘氨酸。在一些实施方案中，所述替代SNP位于人4号染色体SEC24B基因与EGF基因之间(关于rs4698775)(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，人4号染色体SEC24B基因与EGF基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs17440077)，人1号染色体KCNT2基因与LHX9基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs10737680)，人1号染色体KCNT2基因与LHX9基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs1329428)，人6号染色体SLC44A4基因与TNXB基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs429608)，人19号染色体TNFSF14基因与VAV1基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs2230199)。在一些实施方案中，所述替代SNP位于所选的SNP上游和下游的500,000个碱基对之内。在一些实施方案中，所述患者被确定携带CFI危险等位基因和/或CFH危险等位基因和/或C2危险等位基因和/或CFB危险等位基因和/或C3危险等位基因。在一些实施方案中，患者被确定携带1，2，3，4，5，6，7，8，9，10个等的AMD危险等位基因。在一些实施方案中，危险等位基因在患者中的存在包括确定在来自由患者样品提供的核酸的多态性中核苷酸的性质。在一些实施方案中，所述核酸样品包含DNA。在一些实施方案中，所述核酸样品包含RNA。在一些实施方案中，扩增所述核酸样品。在一些实施方案中，所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。在一些实施方案中，多态性通过聚合酶链反应或测序检测。在一些实施方案中，多态性通过这样进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。在一些实施方案中，多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延仲(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。在一些实施方案中，所述样品是来自可以分离基因组DNA的任意生物样品，例如，但不限于，组织样品，唾液样品，颊拭子样品，血液，或其他包含基因组DNA的生物流体。在一些实施方案中，所述血液样品包括全血、血液来源的细胞、血浆、血清和它们的组合。在一些实施方案中，通过基因分型确定患者中处于多态性的核苷酸的性质。在一些实施方案中，基因分型通过PCR分析、序列分析或LCR分析进行。在一些实施方案中，当存在至少一个包含选自由下述组成的组的核苷酸的等位基因时：在SNPrs4698775的G核苷酸，在SNPrs17440077的G核苷酸，在SNP rs10737680的A核苷酸，在SNP rs1329428的G核苷酸，在SNPrs429608的G核苷酸或在SNP rs2230199的G核苷酸，将所述患者鉴定为具有增加的AMD进展危险并且更可能受益于包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。如果患者具有一个或两个拷贝的与CFI相关的rs4698775或rs17440077的G等位基因或其等价的等位基因、与CFH相关的rs1329428或其等价的等位基因、或与C2/CFB相关的rs429608或其等价的等位基因、或与C3相关的rs2230199或其等价的等位基因，或者具有一个或两个拷贝的与CFH相关的rs10737680的A等位基因或其等价的等位基因，在将所述患者鉴定为处于增加的AMD进展危险中。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/25-20/400的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/25-20/100的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/50-20/400的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/50-20/100的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有好于20/25或劣于20/400的BCVA。在一个实施方案中，使用ETDRS表确定BCVA。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段通过玻璃体内施用。在一些实施方案中，所述老年性黄斑变性是干性AMD。在一些实施方案中，所述干性AMD是晚期干性AMD。在一些实施方案中，所述晚期干性AMD是地图状萎缩。在一些实施方案中，所述老年性黄斑变性是早期AMD或中期AMD。在一些实施方案中，具有早期AMD或中期AMD的患者在临床体征的出现方面具有减少或延迟(例如，可以包括测量玻璃疣的数量和尺寸(对于早期和中期AMD)并且监测与玻璃疣相关的色素沉着不足和色素沉着过度(对于中期AMD))。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用第二种药物。在一些实施方案中，所述第二种药物是VEGF抑制剂。
本发明的另一个实施方案提供用于确定AMD患者将受益于使用抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的可能性的方法，所述方法包括确定所述患者的基因型，其中携带危险等位基因的患者被鉴定为具有增加的AMD进展危险并且更有可能响应使用抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的患者。在一些实施方案中，所述抗体是lampalizumab。在一些实施方案中，所述危险等位基因是所选SNP次要的等位基因。在一些实施方案中，所述危险等位基因是所选SNP主要的等位基因。在一些实施方案中，所述危险等位基因(例如AMD-相关的多态性)可以是CFI危险等位基因，CFH危险等位基因，C2危险等位基因，CFB危险等位基因和/或C3危险等位基因。在一些实施方案中，所述危险等位基因是CFI危险等位基因。在一些实施方案中，所述CFI危险等位基因是rs4698775：G等位基因或其等价的等位基因，或者包含在所选SNP rs4698775的G，或者包含在与rs4698775的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所示替代SNP包含次要的等位基因或位于所选的SNP rs4698775的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFI危险等位基因是rs17440077：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选SNP rs17440077的G，或者包含在与rs17440077的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs17440077的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFH危险等位基因是rs10737680：A等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选的SNP rs10737680的A，或者包含在与rs10737680的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs10737680的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFH危险等位基因是rs1329428：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选的SNP rs1329428的G或者包含在与rs1329428的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs1329428的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述C2危险等位基因是rs429608：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选SNP rs429608的G，或者包含在与rs429608的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs429608的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述CFB等位基因是rs429608：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选SNP rs429608的G，或者包含在与rs429608的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或者位于所选的SNP rs429608的危险等位基因的相同单元型的等位其因。在一些实施方案中，所述C3危险等位基因是rs2230199：G等位基因，或其等价的等位基因，或者包含在所选SNPrs2230199的G或者包含在与rs2230199的连锁不平衡中的替代SNP。在一些实施方案中，所述替代SNP包含次要的等位基因或位于所选的SNP rs2230199的危险等位基因的相同单元型的等位基因。在一些实施方案中，所述连锁不平衡是D’量度或r2量度。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D'量度≥0.60。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D'量度≥0.70，0.80或0.90。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的D'量度1.0。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度≥0.60。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度≥0.70，0.80或0.90。在一些实施方案中，在所选的SNP与替代SNP之间的r2量度是1.0。在一些实施方案中，所述替代SNP是表4-7中指定的SNP。在一些实施方案中，SNP rs4698775位于人4号染色体上的位置110590479(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核甘酸序列由T变为G。在一些实施方案中，SNP rs17440077位于人4号染色体上的位置110537567(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核甘酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNP rs10737680位于人1号染色体上的位置196679455(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该A等位基因将核苷酸序列由C变为A。在一些实施方案中，SNP rs1329428位于人1号染色体上的位置196702810(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核苷酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNP rs429608位于人6号染色体上的位置31930462(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核甘酸序列由A变为G。在一些实施方案中，SNP rs2230199位于人19号染色体上的位置6718387(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且该G等位基因将核甘酸序列由C变为G，并且所编码的氨基酸从精氨酸变为甘氨酸。在一些实施方案中，所述替代SNP位于人4号染色体SEC24B基因与EGF基因之间(关于rs4698775)(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，人4号染色体SEC24B基因与EGF基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs17440077)，人1号染色体KCNT2基因与LHX9基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs10737680)，人1号染色体KCNT2基因与LHX9基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs1329428)，人6号染色体SLC44A4基因与TNXB基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs429608)，人19号染色体TNFSF14基因与VAV1基因之间(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)(关于rs2230199)。在一些实施方案中，所述替代SNP位于所选的SNP上游和下游的500,000个碱基对之内。在一些实施方案中，所述患者被确定携带CFI危险等位基因和/或CFH危险等位基因和/或C2危险等位基因和/或a CFB危险等位基因和/或C3危险等位基因。在一些实施方案中，所述患者被确定携带1，2，3，4，5，6，7，8，9，10个等的AMD危险等位基因。在一些实施方案中，危险等位基因在患者中的存在包括确定在来自由患者样品提供的核酸的多态性中核甘酸的性质。在一些实施方案中，所述核酸样品包含DNA。在一些实施方案中，所述核酸样品包含RNA。在一些实施方案中，扩增所述核酸样品。在一些实施方案中，所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。在一些实施方案中，多态性通过聚合酶链反应或测序检测。在一些实施方案中，多态性通过这样进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核甘酸杂交，并且检测所述杂交。在一些实施方案中，多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。在一些实施方案中，所述样品是来自可以分离基因组DNA的任意生物样品，例如，但不限于，组织样品，唾液样品，颊拭子样品，血液，或其他包含基因组DNA的生物流体。在一些实施方案中，通过基因分型确定患者中处于多态性的核苷酸的性质。在一些实施方案中，基因分型通过PCR分析、序列分析或LCR分析进行。在一些实施方案中，当存在至少一个包含选自由下述组成的组的核苷酸的等位基因时：在SNP rs4698775的G核苷酸，在SNPrs17440077的G核苷酸，在SNP rs10737680的G核苷酸，在SNP rs1329428的G核苷酸，在SNPrs429608的G核苷酸或在SNP rs2230199的G核苷酸，将所述患者鉴定为具有增加的AMD进展危险并且更可能受益于包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。如果患者具有一个或两个拷贝的与CFI相关的rs4698775或rs17440077的G等位基因或其等价的等位基因、与CFH相关的rs1329428或其等价的等位基因、或与C2/CFB相关的rs429608或其等价的等位基因、或与C3相关的rs2230199或其等价的等位基因，或者具有一个或两个拷贝的与CFH相关的rs10737680的A等位基因或其等价的等位基因，则将所述患者鉴定为处于增加的AMD进展的危险中。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/25-20/400的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/25-20/100的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/50-20/400的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/50-20/100的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有好于20/25或劣于20/400的BCVA。在一个实施方案中，使用ETDRS表确定BCVA。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段通过玻璃体内施用。在一些实施方案中，所述老年性黄斑变性是干性AMD。在一些实施方案中，所述干性AMD是晚期干性AMD。在一些实施方案中，所述晚期干性AMD是地图状萎缩。在一些实施方案中，所述老年性黄斑变性是早期AMD或中期AMD。在一些实施方案中，所述患有早期AMD或中期AMD的患者在临床体征的出现方面具有减少或延迟(例如，可以包括测量玻璃疣的数目和尺寸(对于早期和中期AND)并且监测与玻璃疣相关的色素沉着不足和色素沉着过度(对于中期AMD))。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用第二种药物。在一些实施方案中，所述第二种药物是VEGF抑制剂。
本发明的另一个实施方案提供治疗患者中的变性疾病(例如AMD)的方法，所述方法包括向诊断具有变性疾病的患者施用有效量的抗-因子D抗体或其抗原结合片段，其中，与对照相比，所述患者在治疗后具有降低的AMD进展。在一些实施方案中，所述抗体是lampalizumab。在一个实施方案中，所述变性疾病是眼变性疾病。在一个实施方案中，所述眼变性疾病是老年性黄斑变性。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/25-20/400的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/25-20/100的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/50-20/400的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/50-20/100的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有好于20/25或劣于20/400的BCVA。在一个实施方案中，使用ETDRS表确定BCVA。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段通过玻璃体内施用。在一些实施方案中，所述老年性黄斑变性是干性AMD。在一些实施方案中，所述干性AMD是晚期干性AMD。在一些实施方案中，所述晚期干性AMD是地图状萎缩。在一些实施方案中，与没有接受抗体治疗的对照患者相比，在施用所述抗体后，患者具有减小的地图状萎缩(GA)面积的平均变化。在一些实施方案中，GA面积的平均变化通过经由标准成像方法(例如，眼底自发荧光(FAF)或彩色眼底照相(CFP))测量GA面积而确定。在一些实施方案中，所述老年性黄斑变性是早期AMD或中期AMD。在一些实施方案中，具有早期AMD或中期AMD的患者在临床体征的出现方面具有减少或延迟(例如，可以包括测量玻璃疣的数量和尺寸(对于早期和中期AMD)并且监测与玻璃疣相关的色素沉着不足和色素沉着过度(对于中期AMD))。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用第二种药物。在一些实施方案中，所述第二种药物是VEGF抑制剂。
本发明的另一个实施方案提供鉴定可能受益于使用抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的变性疾病患者(例如，AMD患者)的方法，所述方法包括确定所述患者的基线GA面积，其中具有需要临床干预的基线GA面积的患者被鉴定为可能受益于使用抗-因子D抗体的治疗的患者。在一个实施方案中，所述变性疾病是眼变性疾病。在一个实施方案中，所述眼变性疾病是老年性黄斑变性。在一些实施方案中，所述抗体是lampalizumab。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/25-20/400的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/25-20/100的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/50-20/400的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/50-20/100的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有好于20/25或劣于20/400的BCVA。在一个实施方案中，使用ETDRS表确定BCVA。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段通过玻璃体内施用。在一些实施方案中，所述老年性黄斑变性是干性AMD。在一些实施方案中，所述干性AMD是晚期干性AMD。在一些实施方案中，所述晚期干性AMD是地图状萎缩。在一些实施方案中，与没有接受抗体治疗的对照患者相比，在施用所述抗体后，患者具有减小的地图状萎缩(GA)面积的平均变化。在一些实施方案中，GA面积的平均变化通过经由标准成像方法(例如，眼底自发荧光(FAF)或彩色眼底照相(CFP))测量GA面积而确定。在一些实施方案中，所述老年性黄斑变性是早期AMD或中期AMD。在一些实施方案中，具有早期AMD或中期AMD的患者在临床体征的出现方面具有减少或延迟(例如，可以包括测量玻璃疣的数量和尺寸(对于早期和中期AMD)并且监测与玻璃疣相关的色素沉着不足和色素沉着过度(对于中期AMD))。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用第二种药物。在一些实施方案中，所述第二种药物是VEGF抑制剂。
在一些实施方案中，在本文所述的方法中的补体抑制剂是抗-因子D抗体，或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗体特异性结合因子D。在一些实施方案中，所述抗体包含：包含下述的轻链：包含氨基酸序列ITSTDIDDDMN(SEQ ID NO：1)的HVR-L1，包含氨基酸序列GGNTLRP(SEQ ID NO：2)的HVR-L2，和包含氨基酸序列LQSDSLPYT(SEQ ID NO：3)的HVR-L3；和/或包含下述的重链：包含氨基酸序列GYTFTNYGMN(SEQ ID NO：4)的HVR-H1；包含氨基酸序列WINTYTGETTYADDFKG(SEQ ID NO：5)的HVR-H2，和包含氨基酸序列EGGVNN(SEQ IDNO：6)的HVR-H3。在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链可变区序列；和/或与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链可变区序列。在一些实施方案中，所述抗体包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区；和/或含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体是具有CAS注册号1278466-20-8的lampalizumab。在一些实施方案中，所述抗-因子D抗体可以是单克隆抗体、抗体片段、嵌合抗体、人源化抗体、单链抗体或竞争性抑制抗-因子D抗体与其相应抗原表位结合的抗体。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制下述抗-因子D抗体与其相应抗原表位的结合，下述抗-因子D抗体包含：包含下述的轻链：包含氨基酸序列ITSTDIDDDMN(SEQ ID NO：1)的HVR-L1，包含氨基酸序列GGNTLRP(SEQ ID NO：2)的HVR-L2，和包含氨基酸序列LQSDSLPYT(SEQ ID NO：3)的HVR-L3；和/或包含下述的重链：包含氨基酸序列GYTFTNYGMN(SEQ ID NO：4)的HVR-H1；包含氨基酸序列WINTYTGETTYADDFKG(SEQ ID NO：5)的HVR-H2，和包含氨基酸序列EGGVNN(SEQ ID NO：6)的HVR-H3。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链可变区序列和/或与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链可变区序列的抗体与其相应抗原表位的结合。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制包含与SEQ ID NO：15的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链序列和/或与SEQ ID NO：16的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链序列的抗体与其相应抗原表位的结合。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和/或含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区的抗体与其相应抗原表位的结合。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制包含含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的重链和/或含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的轻链的抗体与其相应抗原表位的结合。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制CAS注册号为1278466-20-8的lampalizumab与其相应抗原表位的结合。在一些实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被另一种因子D抗体所结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含下述的抗-因子D抗体所结合的相同表位：包含下述的轻链：包含氨基酸序列ITSTDIDDDMN(SEQ ID NO：1)的HVR-L1，包含氨基酸序列GGNTLRP(SEQ ID NO：2)的HVR-L2，和包含氨基酸序列LQSDSLPYT(SEQ ID NO：3)的HVR-L3；和/或包含下述的重链：包含氨基酸序列GYTFTNYGMN(SEQ ID NO：4)的HVR-H1；包含氨基酸序列WINTYTGETTYADDFKG(SEQ IDNO：5)的HVR-H2，和包含氨基酸序列EGGVNN(SEQ ID NO：6)的HVR-H3。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链可变区序列和/或与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链可变区序列的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含与SEQ ID NO：15的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链序列和/或与SEQ ID NO：16的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链序列的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和/或含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的重链和/或含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的轻链的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被CAS注册号为1278466-20-8的lampalizumab结合的相同表位。
在一些实施方案中，所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段眼内或玻璃体内施用。在一些实施方案中，所述抗体以10mg的固定剂量(flat dose)施用。在一些实施方案中，所述抗体以每月10mg或隔月10mg的固定剂量施用。在一些实施方案中，所述抗体以每月10mg或隔月10mg的固定剂量玻璃体内施用。在一些实施方案中，抗-因子D抗体或其抗原结合片段的备朋制剂或药物递送模式可以包括低于或高于10mg的剂量。在一些实施方案中，如果通过长久作用的递送(LAD)装置施用，所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段以低于10mg的剂量施用。例如，所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段以9，8，7，6，5，4，3，2，1mg的剂量施用。在一些实施方案中，如果玻璃体内使用，所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段以大于10mg的剂量施用。例如，所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段以11，12，13，14，15，16，17，18，19，20mg的剂量施用。
在一些实施方案中，施用所述抗体对于下述中的一种或多种是有效的：(1)减少GA面积，(2)减少视力丧失。在一些实施方案中，本文所述的方法还包括向所述患者施用第二种药物。在一些实施方案中，所述第二种药物是VEGF抑制剂。在一些实施方案中，所述第二种药物是用于AMD的标准护理。
在另一个方面中，本发明提供用于治疗携带危险等位基因并且有此需要的患者的治疗方案，其包括施用因子D抑制剂。在一些实施方案中，所述补体抑制剂是抗-因子D抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗体以5-30mg的固定剂量施用。在一些实施方案中，所述抗体以每月5-15mg或隔月10-30mg的固定剂量施用。在一些实施方案中，所述抗体眼内或玻璃体内施用。在一些实施方案中，所述抗体以每月5mg或15mg的固定剂量玻璃体内施用。在一些实施方案中，所述抗体包含：包含下述的轻链：包含氨基酸序列ITSTDIDDDMN(SEQ ID NO：1)的HVR-L1，包含氨基酸序列GGNTLRP(SEQ ID NO：2)的HVR-L2，和包含氨基酸序列LQSDSLPYT(SEQ ID NO：3)的HVR-L3；和/或包含下述的重链：包含氨基酸序列GYTFTNYGMN(SEQ ID NO：4)的HVR-H1，包含氨基酸序列WINTYTGETTYADDFKG(SEQ ID NO：5)的HVR-H2，和包含氨基酸序列EGGVNN(SEQ ID NO：6)的HVR-H3。在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链可变区序列；和/或与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链可变区序列。在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO：7(EVQLVQSGPELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWIN TYTGETTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCEREGGVNNWGQGTLVTVSS；HVRs以下划线和粗体表示)的氨基酸序列的重链可变区；和/或包含SEQ ID NO：8(DIQVTQSPSSLSASVGDRVTITCITSTDIDDDMNWYQQKPGKVPKLLISGGNTLRPGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLQSDSLPYTFGQGTKVEIK；HVRs以下划线和粗体表示)的氨基酸序列轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体是CAS注册号为1278466-20-8的lampalizumab。在一些实施方案中，所述抗-因子D抗体可以是单克隆抗体、抗体片段、嵌合抗体、人源化抗体、单链抗体或竞争性抑制抗-因子D抗体与其相应抗原表位结合的抗体。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制下述抗-因子D抗体与其相应抗原表位的结合，下述抗-因子D抗体包含：包含下述的轻链：包含氨基酸序列ITSTDIDDDMN(SEQ ID NO：1)的HVR-L1，包含氨基酸序列GGNTLRP(SEQ ID NO：2)的HVR-L2，和包含氨基酸序列LQSDSLPYT(SEQ ID NO：3)的HVR-L3；和/或包含下述的重链：包含氨基酸序列GYTFTNYGMN(SEQ ID NO：4)的HVR-H1；包含氨基酸序列WINTYTGETTYADDFKG(SEQ ID NO：5)的HVR-H2，和包含氨基酸序列EGGVNN(SEQ IDNO：6)的HVR-H3。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链可变区序列和/或与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链可变区序列的抗体与其相应抗原表位的结合。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制包含与SEQ ID NO：15的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链序列和/或与SEQ ID NO：16的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链序列的抗体与其相应抗原表位的结合。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和/或含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区的抗体与其相应抗原表位的结合。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制包含含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的重链和/或含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的轻链的抗体与其相应抗原表位的结合。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制CAS注册号为1278466-20-8的lampalizumab与其相应抗原表位的结合。在一些实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被另一种因子D抗体所结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含下述的抗-因子D抗体所结合的相同表位：包含下述的轻链：包含氨基酸序列ITSTDIDDDMN(SEQ ID NO：1)的HVR-L1，包含氨基酸序列GGNTLRP(SEQID NO：2)的HVR-L2，和包含氨基酸序列LQSDSLPYT(SEQ ID NO：3)的HVR-L3；和/或包含下述的重链：包含氨基酸序列GYTFTNYGMN(SEQ ID NO：4)的HVR-H1；包含氨基酸序列WINTYTGETTYADDFKG(SEQ ID NO：5)的HVR-H2，和包含氨基酸序列EGGVNN(SEQ ID NO：6)的HVR-H3。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链可变区序列和/或与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链可变区序列的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含与SEQ ID NO：15的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链序列和/或与SEQ ID NO：16的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链序列的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和/或含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的重链和/或含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的轻链的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被CAS注册号为1278466-20-8的lampalizumab结合的相同表位。
在另一个方面中，本发明提供鉴定可以受益于因子D抑制剂治疗的AMD患者的方法，所述方法包括由所述患者的样品确定基因型，其中通过基因型测定测量携带危险等位基因的患者被鉴定为可以受益于因子D抑制剂治疗的患者。在另一个方面中，本发明提供预测AMD患者对因子D抑制剂治疗的响应性的方法，所述方法包括由所述患者的样品确定基因型，其中携带危险等位基因的患者被鉴定为可能响应所述因子D抑制剂治疗的患者。在一些实施方案中，基因型测定使用SNP阵列、Taqman(Hui等人，Current Protocol in HumanGenetics，Supp 56：2.10.1-2.10.8(2008))、荧光偏振、Sequenom或本文所述的其他用于分析SNPs的方法进行。在一些实施方案中，基因型测定使用PCR或测序进行。
在另一个方面中，本发明提供治疗变性疾病的方法，所述方法包括向患有变性疾病的患者以每月10mg的剂量施用抗-因子D抗体或其抗原结合片段，其包含HVRH1，HVRH2，HVRH3，HVRL1，HVRL2，HVRL3，和HVRL3，其中HVRs分别具有SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：2，SEQID NO：3，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述变性疾病是眼变性疾病。在一个实施方案中，所述眼变性疾病是老年性黄斑变性。在一个实施方案中，所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。在一个实施方案中，所述晚期AMD是地图状萎缩。在一些实施方案中，施用第二种药物。在一些实施方案中，所述第二种药物是VEGF抑制剂。在一个实施方案中，所述VEGF抑制剂是雷珠单抗(ranibizumab)。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段是包含含有SEQ ID NO：7的VH和含有SEQID NO：8的VL的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，治疗导致与基线GA面积相比GA面积变化大于5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100％的减少。在一个实施方案中，治疗导致与基线GA面积相比GA面积变化大于80％的减少。在一个实施方案中，治疗导致与基线GA面积相比GA面积变化大于75％的减少。在一个实施方案中，治疗导致与基线GA面积相比GA面积变化大于70％的减少。在一个实施方案中，治疗导致与基线GA面积相比GA面积变化大于65％的减少。在一个实施方案中，治疗导致与基线GA面积相比GA面积变化大于60％的减少。在一个实施方案中，治疗导致与基线GA面积相比GA面积变化大于55％的减少。在一个实施方案中，治疗导致与基线GA面积相比GA面积变化大于50％的减少。在一个实施方案中，治疗导致与基线GA面积相比GA面积变化大于45％的减少。在一个实施方案中，治疗导致与基线GA面积相比GA面积变化大于40％的减少。在一个实施方案中，治疗导致与基线GA面积相比GA面积变化大于35％的减少。在一个实施方案中，治疗导致与基线GA面积相比GA面积变化大于30％的减少。在一个实施方案中，治疗导致与基线GA面积相比GA面积变化大于25％的减少。在一个实施方案中，治疗导致与基线GA面积相比GA面积变化大于20％的减少。在一个实施方案中，治疗导致与基线GA面积相比GA面积变化大于15％的减少。在一个实施方案中，治疗导致与基线GA面积相比GA面积变化大于10％的减少。在一个实施方案中，治疗导致与基线GA面积相比GA面积变化大于5％的减少。在一个实施方案中，所述患者具有AMD继发的地图状萎缩。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/25-20/400的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/25-20/100的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/50-20/400的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有20/50-20/100的BCVA。在一个实施方案中，患者被研究的眼具有好于20/25或劣于20/400的BCVA。在一个实施方案中，使用ETDRS表确定BCVA。在一个实施方案中，所述患者被研究的眼没有接受任意之前的玻璃体内治疗、视网膜手术或其他视网膜治疗程序。
在一个方面中，本发明提供用于来自变性疾病患者的生物样品的基因分型的试剂盒，其中所述试剂盒包括用于检测危险等位基因的聚合酶链反应或测序的寡核苷酸。在另一个方面中，本发明提供用于确定生物样品中存在至少一个变性疾病-相关的多态性的试剂盒，所述试剂盒包括用于检测所述生物样品的基因型的试剂和使朋说明，以确定至少一个变性疾病相关的多态性，其中所述多态性是选自出CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的危险等位基因。在一个实施方案中，所述生物样品是血液样品、唾液、颊拭子、组织样品或体液样品。在一个实施方案中，所述生物样品是核酸样品。在一个实施方案中，所述核酸样品包含DNA。在一个实施方案中，所述核酸样品包含RNA。在一个实施方案中，扩增所述核酸样品。在一个实施方案中，所述生物样品从诊断患有变性疾病的患者获得，所述变性疾病如AMD，包括早期、中期和晚期AMD。在一个实施方案中，所述晚期AMD是GA。在一个实施方案中，所述试剂盒还包括用于确定变性疾病患者是否可能响应抗-因子D抗体或其抗原结合片段的包装插件。在一个实施方案中，所述试剂盒用于检测CFI危险等位基因、CFH危险等位基因、C2危险等位基因、CFB危险等位基因或C3危险等位基因的存在。在一个实施方案中，所述试剂盒用于检测下述的存在：在SNP rs4698775、SNPrs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型的一个或两个等位基因，或在SNP rs10737680的A基因型的两个等位基因。在一个实施方案中，试剂盒的试剂包括一组特异性用于检测CFI、C2、CFB、C3或CFH等位基因中的多态性的寡核苷酸。本发明所述的寡核苷酸可以是适于扩增CFI、C2、CFB、C3或CFH基因的区域的正向引物和反向引物，所述区域分别包含CFI、C2、CFB、C3或CFH中的多态性，选自由下述组成的组：在SNPrs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型，或在SNP rs10737680的A基因型。所述试剂盒还包括用于检测多态性的寡核苷酸探针。可用作本发明的引物和探针的寡核甘酸包括表9列出的那些，如SEQ ID NOs：17-41。在一个方面中，试剂盒的试剂包括：(i)与SEQ ID NO：19或20的反向引物和选自SEQ ID NOs.21-24的标记的探针组合的SEQ ID NO：17或18的正向引物；(ii)与SEQ ID NO：27或28的反向引物和选自SEQ ID NOs.29-33的标记的探针组合的SEQ ID NO：25或26的正向引物；或(iii)与SEQID NO：36或37的反向引物和选自SEQ ID NOs.38-41的标记的探针组合的SEQ ID NO：34或35的正向引物。在一个实施方案中，试剂盒的试剂组合上文(i)、(ii)和(iii)列出的引物和探针。
在另一个方面中，本发明提供用于预测患者是否具有增加的受益于使用抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的可能性的试剂盒，所述试剂盒包括特异性针对CFI、C2、CFB、C3或CFH中的多态性的第一寡核甘酸和第二寡核甘酸。在一个实施方案中，所述第一寡核甘酸和所述第二寡核甘酸可以用于扩增CFI、C2、CFB、C3或CFH基因的区域，所述区域分别包含CFI、C2、CFB、C3或CFH中的多态性，选自由下述组成的组：在SNP rs4698775、SNPrs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型或在SNPrs10737680的A基因型。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段包含HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、HVRL3和HVRL3，其中HVRs分别具有SEQ ID NO：1，SEQ IDNO：2，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6的氨基酸序列。
在本发明的一个方面中，所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO：7的可变重链和/或SEQ ID NO：8的可变轻链。
在本发明的一个方面中，所述多态性是CFI多态性。在一个实施方案中，CFI多态性与选自由CFH多态性、C2多态性、C3多态性或CFB多态性组成的组的一种或多个另外的多态性联合存在。
在一个方面中，本发明提供特异性结合至少一个变性疾病相关的多态性的试剂在制备诊断变性疾病的诊断剂中的应用，其中所述多态性是选自由CFI危险等位基因、CFH危险等位基因、C2危险等位基因、CFB危险等位基因或C3危险等位基因组成的组的次要的等位基因。在一个实施方案中，所述CFI等位基因是其等价等位基因，所述CFH等位基因是其等价等位基因，所述C2等位基因是其等价等位基因，所述CFB等位基因是其等价等位基因，或者所述C3等位基因是其等价等位基因。在一个实施方案中，所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，并且所述C3等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs2230199的G。在一个实施方案中，至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。在一个实施方案中，至少一个多态性通过这样进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。在一个实施方案中，在个体中存在SNP rs4698775、SNPrs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型的一个或两个等位基因或SNP rs10737680的A基因型的一个或两个等位基因表示增加的变性疾病进展的危险。在一个实施方案中，检测到在具有选自由下述组成的组的至少一个单核苷酸多态性的连锁不平衡中的多态性：单核苷酸多态性(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199。在一个实施方案中，所述变性疾病是老年性黄斑变性。在一个实施方案中，所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。在一个实施方案中，所述晚期AMD是地图状萎缩。
在一个方面中，本发明提供与至少一个变性疾病相关的多态性结合的试剂用于鉴定可能响应包含抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的患有变性疾病的患者的体外应用，其中所述多态性是选自由CFI危险等位基因、CFH危险等位基因、C2危险等位基因、CFB危险等位基因或C3危险等位基因组成的组的危险等位基因，其中所述多态性的存在将所述患者鉴定为更有可能响应所述治疗。在一个实施方案中，所述CFI等位基因是其等价等位基因，所述CFH等位基因是其等价等位基因，所述C2等位基因是其等价等位基因，所述CFB等位基因是其等价等位基因，或者所述C3等位基因是其等价等位基因。在一个实施方案中，所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位其区包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，并且所述C3等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs2230199的G。在一个实施方案中，至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。在一个实施方案中，至少一个多态性通过这样进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。在一个实施方案中，在个体中存在SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608或SNPrs2230199的G基因型的一个或两个等位基因或SNP rs10737680的A基因型的一个或两个等位基因表示增加的变性疾病进展危险。在一个实施方案中，检测到在具有选自由下述组成的组的至少一个单核苷酸多态性的连锁不平衡中的多态性：单核苷酸多态性(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199。在一个实施方案中，所述变性疾病是眼变性疾病。在一个实施方案中，所述眼变性疾病是老年性黄斑变性。在一个实施方案中，所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。在一个实施方案中，所述晚期AMD是地图状萎缩。
在一个方面中，本发明提供变性疾病相关的多态性用于选择可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的患有变性疾病的患者的体外应用，其中，当在来自所述患者的样品中检测到所述变性疾病相关的多态性时，将所述患者鉴定为更可能响应所述治疗。在一个实施方案中，所述变性疾病相关的多态性是AMD-相关的多态性。在一个实施方案中，所述AMD-相关的多态性是选自由下述组成的组的危险等位基因：CFI危险等位基因，CFH危险等位基因，C2危险等位基因，CFB危险等位基因或C3危险等位基因，其用于鉴定可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的患有变性疾病的患者，其中所述多态性的存在将所述患者鉴定为更可能响应所述治疗。在一个实施方案中，所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。在一个实施方案中，所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，并且所述C3等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs2230199的G。在一个实施方案中，至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。在一个实施方案中，至少一个多态性通过这样进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。在一个实施方案中，在个体中存在SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型的一个或两个等位基因或SNP rs10737680的A基因型的一个或两个等位基因表示增加的变性疾病进展的危险。在一个实施方案中，检测到在具有选自由下述组成的组的至少一个单核苷酸多态性的连锁不平衡中的多态性：单核苷酸多态性(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199。在一个实施方案中，所述变性疾病是眼变性疾病。在一个实施方案中，所述眼变性疾病是老年性黄斑变性。在一个实施方案中，所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。在一个实施方案中，所述晚期AMD是地图状萎缩。
在一个方面中，本发明提供变性疾病相关的多态性在制备用于评估患有变性疾病的患者响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的可能性的诊断剂中的应用。在一个实施方案中，所述变性疾病相关的多态性是AMD-相关的多态性。在一个实施方案中，所述AMD-相关的多态性是选自由CFI危险等位基因、CFH危险等位基因、C2危险等位基因、CFB危险等位基因或C3危险等位基因组成的组的危险等位基因，其用于鉴定可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的患有变性疾病的患者，其中所述多态性的存在将所述患者鉴定为更有可能响应所述治疗。在一个实施方案中，所述CFI等位基因是其等价的等位基因，the CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或者所述C3等位基因是其等价的等位基因。在一个实施方案中，所述CFI等位基因包含在单核甘酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核甘酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核甘酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核甘酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，并且所述C3等位基因包含在单核甘酸多态性(SNP)rs2230199的G。在一个实施方案中，至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核甘酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。在一个实施方案中，至少一个多态性通过这样进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。在一个实施方案中，在个体中存在SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNPrs429608或SNP rs2230199的G基因型的一个或两个等位基因或SNP rs10737680的A基因型的一个或两个等位基因表示增加的变性疾病进展危险。在一个实施方案中，检测到在具有选自由下述组成的组的至少一个单核苷酸多态性的连锁不平衡中的多态性：单核苷酸多态性(SNP)rs4698775，rs17440077，rs10737680，rs1329428，rs429608和rs2230199。在一个实施方案中，所述变性疾病是眼变性疾病。在一个实施方案中，所述眼变性疾病是老年性黄斑变性。在一个实施方案中，所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。在一个实施方案中，所述晚期AMD是地图状萎缩。
在一个方面中，本发明提供用于检测在补体相关的基因座中的一个或多个核苷酸位置处的多态性的寡核苷酸。在一个实施方案中，所述补体相关的基因座选自CFH、CFI、C3、C2和CFB危险性基因座。在一个实施方案中，所述核苷酸位置选自由与rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199相关的核苷酸位置组成的组。在一个实施方案中，所述寡核苷酸与选自由SEQ ID NOs：17-41组成的组的序列中的一种或多种至少90％相同并且具有所述序列的3'端核苷酸。所述寡核苷酸可能包含与所述序列中的一种的3个以下的错配，排除3'-端核苷酸和/或在3'-端在倒数5个核苷酸之间的至少一个错配。所述寡核苷酸可能还包含在3'-端最后5个核苷酸之间的至少一个修饰的核苷酸。在一些实施方案中，所述寡核苷酸适于检测rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199的等位基因中的一种或多种。
在一个方面中，本发明是检测在CFH、CFI、C3、C2或CFB危险性基因座中的SNPs的诊断方法。在一个实施方案中，所述SNP选自rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199。在一个实施方案中，使用选自SEQ ID NOs：17-41的寡核苷酸或与其至少90％相同并且具有所述寡核苷酸的3'-端核苷酸的变体来检测SNP。在一个实施方案中，所述方法包括在相对应的下游引物和检测探针的存在下，使包含核酸的生物样品与所述核苷酸中的一种或多种接触。有利地，可以在单次反应中进行几种SNPs的检测。在一些实施方案中，可以在包含两个以上等位基因特异性的寡核苷酸的单次反应中检测到几种位置邻近的多态性，例如，所述寡核苷酸选自表9中列出的序列，其可以与单一下游引物和可选的单一检测探针组合在一种反应混合物中。在另一个实施方案中，所述方法包括在相应的正向和反向引物(即，能够与靶DNA核酸的相反链杂交的引物，从而允许指数扩增)、三磷酸核苷和核酸聚合酶的存在下使包含核酸的测试样品与作为SNP-特异性探针的寡核苷酸中的一种或多种接触，从而使所述一种或多种等位基因特异性引物仅在样品中存在突变时有效延伸；并且通过直接或间接检测所述引物延伸的存在或不存在来检测突变的存在或不存在。
在一个具体的实施方案中，使用探针检测引物延伸的存在。探针可以用放射性或生色团(荧光团)标记进行标记，例如，掺和FAM、JA270、CY5家族染料或HEX染料的标记。作为使用荧光标记的探针检测的一个实例，突变可以通过实时聚合酶链反应(rt-PCR)进行检测，其中探针的杂交引起所述探针的酶消化和所产生的荧光的检测(TaqManTM探针方法，Holland等人(1991)P.N.A.S.USA 88：7276-7280)。备选地，延伸产物和扩增产物的存在可以通过凝胶电泳然后染色或通过印迹与杂交进行检测，如，例如在Sambrook，J.和Russell，D.W.(2001)Molecular Cloning，第3版，CSHL Press，第5和9章中所述。
在一些实施方案中，本文所述的且在本文所述的应用中的因子D抑制剂是抗-因子D抗体。所述抗体特异性结合因子D。在一些实施方案中，所述抗体包含：包含下述的轻链：包含氨基酸序列ITSTDIDDDMN(SEQ ID NO：1)的HVR-L1，包含氨基酸序列GGNTLRP(SEQ ID NO：2)的HVR-L2，和包含氨基酸序列LQSDSLPYT(SEQ ID NO：3)的HVR-L3；和/或包含下述的重链：包含氨基酸序列GYTFTNYGMN(SEQ ID NO：4)的HVR-H1，包含氨基酸序列WINTYTGETTYADDFKG(SEQ ID NO：5)的HVR-H2，和包含氨基酸序列EGGVNN(SEQ ID NO：6)的HVR-H3。在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链可变区序列；和/或与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链可变区序列。在一些实施方案中，所述抗体包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区；和/或含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体是具有CAS注册号1278466-20-8的lampalizumab。在一些实施方案中，所述抗-因子D抗体可以是单克隆抗体、抗体片段、嵌合抗体、人源化抗体、单链抗体或竞争性抑制抗-因子D抗体与其相应抗原表位结合的抗体。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制下述抗-因子D抗体与其相应抗原表位的结合，下述抗-因子D抗体包含：包含下述的轻链：包含氨基酸序列ITSTDIDDDMN(SEQ ID NO：1)的HVR-L1，包含氨基酸序列GGNTLRP(SEQ ID NO：2)的HVR-L2，和包含氨基酸序列LQSDSLPYT(SEQ ID NO：3)的HVR-L3；和/或包含下述的重链：包含氨基酸序列GYTFTNYGMN(SEQ ID NO：4)的HVR-H1，包含氨基酸序列WINTYTGETTYADDFKG(SEQID NO：5)的HVR-H2，和包含氨基酸序列EGGVNN(SEQ ID NO：6)的HVR-H3。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链可变区序列和/或与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链可变区序列的抗体与其相应抗原表位的结合。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制包含与SEQ ID NO：15的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链序列和/或与SEQ IDNO：16的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链序列的抗体与其相应抗原表位的结合。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和/或含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区的抗体与其相应抗原表位的结合。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制包含含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的重链和/或含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的轻链的抗体与其相应抗原表位的结合。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制CAS注册号为1278466-20-8的lampalizumab与其相应抗原表位的结合。在一些实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被另一种因子D抗体所结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含下述的抗-因子D抗体所结合的相同表位：包含下述的轻链：包含氨基酸序列ITSTDIDDDMN(SEQ ID NO：1)的HVR-L1，包含氨基酸序列GGNTLRP(SEQ ID NO：2)的HVR-L2，和包含氨基酸序列LQSDSLPYT(SEQ ID NO：3)的HVR-L3；和/或包含下述的重链：包含氨基酸序列GYTFTNYGMN(SEQ ID NO：4)的HVR-H1，包含氨基酸序列WINTYTGETTYADDFKG(SEQ IDNO：5)的HVR-H2，和包含氨基酸序列EGGVNN(SEQ ID NO：6)的HVR-H3。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链可变区序列和/或与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链可变区序列的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含与SEQ ID NO：15的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链序列和/或与SEQ ID NO：16的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链序列的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和/或含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的重链和/或含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的轻链的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被CAS注册号为1278466-20-8的lampalizumab结合的相同表位。
在另一个方面中，本发明提供包括IVT施用装置的制品，其向患者递送固定剂量的抗-因子D抗体或其抗原结合片段，其中所述固定剂量处于微克-毫克范围内。在一些实施方案中，所述固定剂量是每月10mg或隔月10mg。在一些实施方案中，所述抗体在所述装置中的浓度是约10mg。在另一个方面中，本发明提供包含浓度为10mg的抗-因子D抗体或其抗原结合片段的制品。在一些实施方案中，所述抗体包含：包含下述的轻链：包含氨基酸序列ITSTDIDDDMN(SEQ ID NO：1)的HVR-L1，包含氨基酸序列GGNTLRP(SEQ ID NO：2)的HVR-L2，和包含氨基酸序列LQSDSLPYT(SEQ ID NO：3)的HVR-L3；和/或包含下述的重链：包含氨基酸序列GYTFTNYGMN(SEQ ID NO：4)的HVR-H1，包含氨基酸序列WINTYTGETTYADDFKG(SEQ IDNO：5)的HVR-H2，和包含氨基酸序列EGGVNP(SEQ ID NO：6)的HVR-H3。在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链可变区序列；和/或与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链可变区序列。在一些实施方案中，所述抗体包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区；和/或含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体是具有CAS注册号1278466-20-8的lampalizumab。
在另一个方面中，本发明提供用于鉴定可能受益于因子D抑制剂治疗的变性疾病患者的试剂盒，所述试剂盒包括用于从变性疾病患者收集血液样品的小瓶，和用于确定所述变性疾病患者是否携带危险等位基因的使用说明。在一些实施方案中，选自由补体因于I(CFI)、补体因子H(CFH)、补体因子B(CFB)、补体成分3(C3)和补体成分2(C2)组成的组的至少一个SNP的存在用于确定所述变性疾病患者是否携带危险等位基因。在一个实施方案中，所述变性疾病是眼变性疾病。在一些实施方案中，所述眼变性疾病是AMD。在一些实施方案中，所述因子D抑制剂是抗-因子D抗体，或其抗原结合片段。
在另一个方面中，本发明提供稳定的冻干组合物，所述组合物在用无菌注射用水重构后包含：约80至约120mg/mL的量的抗-因子D抗体或其抗原结合片段，约8至约40mM的量的氯化钠，约80mM至约240mM的量的蔗糖，约10至约60mM的量的L-组氨酸，约0.01至约0.08％w/v的量的聚山梨醇20，其中所述组合物具有约5.0至约6.0的pH。
应该理解，本文所述的多个实施方案的特性中的一个、一些或全部可以组合形成本发明其他的实施方案。本发明这些和其他的方面将是本领域技术人员所清楚的。在下文的详述中进一步描述本发明的这些和其他实施方案。
附图简述
图1描述下文实施例1所述的MAHALO试验的研究设计的图解。
图2A是总结来自实施例1所述的研究的II期部分(component)的所有疗效评价患者(n＝123)的基线特征的表。“疗效评价患者”用在本文中定义为接受至少一次治疗注射并且具有至少一次基线后GA面积测量的所有随机化的患者。图2B是总结基于CFI状态评估的患者的基线特征的表，其中危险等位基因携带者定义为在所检测的SNP处是杂合或危险等位基因纯合的个体。VA＝视敏度。GA＝地图状萎缩。DA＝视盘面积(1DA＝2.54mm2)。
图3A和3B显示在用所有来访人数对MAHALO II期研究初级数据库锁定后的初步疗效结果；在每月施用lampalizumab的组中，研究满足其在18个月内从GA面积基线的平均变化(通过眼底自发荧光(FAF)测量)的初级终点并且满足其在18个月内从GA面积基线的平均变化(通过彩色眼底照相(CFP)测量)的二级终点。在每月组中，从6个月开始，并且延续18个月，观察到减缓GA面积增长进展的阳性治疗效果，具有初级(FAF)和二级(CFP)成像终点。图3A显示基于具有LOCF数据的未调整的平均数，相对于汇总的伪物(sham)组，lampalizumab每月组具有23.1％的GA面积增长进展的减少。图3B显示基于以LOCF数据的方差分层分析(stratified analysis of variance)的最小二乘平均数(Henry Scheffe.第1.2章“Mathematical Models”inThe Analysis of Variance(方差分析中的“数学建模”)，NewYork：John Wiley&Sons，Inc.，1999，p.4-7，以基线的损伤尺寸类型分层，＜4 DA相对于＞4DA)，相对于汇总的伪物组，lampalizumab每月组具有GA面积增长进展的20.4％的减少。结果证明每月施用的lampalizumab在18个月的研究治疗期间对减少GA面积增长的有临床意义且统计学显著的效果。“伪物汇总的”是指每月接受伪物或隔月接受伪物的治疗组。“afD1m”是指每月接受lampalizumab的治疗组。“afD 2m”是指隔月接受lampalizumab的治疗组。LOCF方法是指甩于归集缺失的数据的末次观测值结转法(last-observation-carried-forward method)（David Streiner.在研究设计百科全书(Encyclopedia of ResearchDesign)中的“Last-Observation-Carried-Forward Method(末次观测值结转法)”，第2卷，Neil Salkind，Ed.Thousand Oaks，California：Sage Publications，Inc.，2010，p.681-745)。
图4比较伪物和lampalizumab每月治疗组中确定减少的自发荧光(DDAF)变化(GA面积的DDAF变化用在本文中是指从基线到18个月的损伤尺寸(以mm2为单位)变化)。伪物和lampalizumab每月治疗组中患者的总数表示为“全部(All)”。表示在伪物和lampalizumab每月治疗组中携带CFH危险等位基因(rs1329428)、C2/CFB危险等位基因(rs429608)、C3危险等位基因(rs2230199)或CFI危险等位基因(rs17440077)的患者的人数。所有患者携带C2/CFB危险等位基因(除伪物组中的1名患者外)。所有患者还携带CFH危险等位基因(排除伪物组中的2名患者)。
图5显示在第18个月组中的DDAF变化(伪物的平均值减去每月治疗的平均值)和GA面积减少％(伪物的平均值减去每月治疗的平均值除以伪物的平均值)。伪物和lampalizumab每月治疗组中患者总数表示为“全部(All)”。表示伪物和lampalizumab每月治疗组中关于CFH危险等位基因、C2危险等位基因、CFB危险等位基因、C3危险等位基因或CFI危险等位基因是杂合的或纯合的患者的人数。关于CFI危险等位基因杂合的患者(这些患者还携带C2/CFB和CFH危险等位基因)表现出-2.29mm2的伪物相对于每月治疗的平均GA面积变化和52.66％的每月治疗的相对于伪物的％减少，这表明，相对于伪物对照，每月治疗组中的损伤进展速率显著降低。“DDAF”用在本文中时是指GA面积。“DDAF变化”用在本文中时是指从基线的变化。
图6显示在伪物和lampalizumab每月治疗组中携带CFH、C2/CFB和CFI危险等位基因的患者中通过FAF测得的GA面积从基线的DDAF变化的最小二乘平均值。该图中的数据针对作为连续变量的基线损伤尺寸和基线损伤尺寸分类(＜4 DA和≥4 DA)进行调整。在第18个月(初级功效时间点)计算治疗效果和减轻率；在第18个月的绝对治疗效果为1.837mm2，其对应44％的减轻率。竖直条是最小二乘平均值的95％置信区间。星号(*)是指基于具有观察到的数据的混合效果模型未调整的p-值＜0.005。
图7显示在伪物和lampalizumab每月治疗组中，与携带CFH和C2/CFB危险等位基因而无CFI危险等位基因的患者相比，携带CFH、C2/CFB和CFI危险等位基因的患者中通过RAF测得的GA面积从基线的DDAF变化的最小二乘平均值。该图中的数据作为连续变量针对基线损伤尺寸和基线损伤尺寸分类(＜4 DA和≥4 DA)进行调整。在第18个月(初级功效时间点)计算治疗效果和减轻率。在第18个月的绝对治疗效果为1.837mm2，其对应44％的减轻率，如图6所示；然而，在没有CFI危险等位基因的用lampalizumab治疗的患者中没有观察到治疗效果。另外，相对于没有CFI危险等位基因的伪物组，在伪物对照组中，具有CFI危险等位基因的患者表现出更快速的进展。这些发现表明CFI生物标记既是AMD(例如GA)进展的预后也是对lampalizumab治疗响应的预测。竖直条是最小二乘平均值的95％置信区间。星号(*)是指基于具有观察到的数据的混合效果模型未调整的p-值＜0.005。
图8显示在伪物和lampalizumab每月治疗组中，携带CFH、C2/CFB和CFI危险等位基因且基线BCVA为20/50-20/100的患者中通过FAF测得的GA面积从基线的DDAF变化的最小二乘平均值。该图中的数据针对作为连续变量的基线损伤尺寸和基线损伤尺寸分类(＜4 DA和≥4 DA)进行调整。在第18个月(初级功效时间点)计算治疗效果和减轻率；在第18个月的绝对治疗效果为2.827mm2，其对应54％的减轻率。竖直条是最小二乘平均值的95％置信区间。星号(*)是指基于具有观察到的数据的混合效果模型未调整的p-值＜0.005。
图9显示来自公众可用的癌症基因组地图(Cancer Genome Atlas，TCGA)数据库的CFI(CFI nRPKM)的mRNA水平在肝组织中最高。(RPKM＝读数/Kb转录物长度/一百方绘制的读数；nRPKM是针对的标准化值，解释基因组序列的一些区域比另一些更有效的事实)。
图10显示正常肝组织中rs4698775 SNP基因型的CFI mRNA的水平。在正常的TCGA肝样品中，rs698775 SNP基因型显著与CFI mRNA水平相关(p＝0.02)。危险等位基因纯合子(GG)的CFI mRNA少于杂合子(GT)，该杂合子(GT)具有的CFI mRNA又少于非危险等位基因纯合子(TT)。
图11显示与对照相比，在来自MAHALO临床试验样品的样品中CFI稀少错义变异的富集(P＝0.015)。
图12显示CFI-(CFI-基于rs17440077)稀少错义变体携带者具有与CFI+(CFI+基于rs17440077)相似的进展率(GA面积从基线的变化平均值)。
详述
除非另外定义，本文所用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的意思。Singleton等人，Dictionary of Microbiology and MolecularBiology(微生物和分子生物学字典)第2版，J.Wiley&Sons(New York，N.Y.1994)，和March，Advanced Organic Chemistry Reactions，Mechanisms and Structure(高级有机化学反应、机制和结构)第4版，John Wiley&Sons(New York，N.Y.1992)，为本领域技术人员提供了关于本申请所用的多个术语的一般指导。
I.介绍
本发明特别提供使用抗-因子D抗体或其抗原结合片段治疗AMD(例如GA，湿性(新生血管性/渗出性)，早期AMD或中期AMD)患者的方法，和鉴定可能受益于所述治疗的患者的方法(例如，患者分层(patient stratification))，以及诊断处于AMD进展危险的患者的方法。
II.定义
为了解释本说明书的目的，将应用下述定义，并且当适当的时候，以单数使用的术语还将包括复数，反之亦然。在下文所述的任意定义与本文通过引用结合的任意文献相抵触的情形，以下文所述的定义为准。
当用于说明书和附上的权利要求书时，除非上下文另外清楚指示，单数形式“一个”和“这个”包括复数引用。因此，例如，提及“一个蛋白”后一个“抗体”分别包括多种蛋白或抗体；提及“一个细胞”包括细胞的混合物，等等。
术语“补体相关的病症”以最广的意义使用，并且包括与过量或失控的补体激活相关的病症。它们包括在心肺分流术手术过程中的补体激活；由于急性心肌梗死(acutemyocardial infarction)、动脉瘤(aneurysm)、卒中(stroke)、失血性休克(hemorrhagicshock)、挤压伤(crush injury)、多器官衰竭(multiple organ failure)、hypobolemic休克(hypobolemic shock)、肠缺血(intestinal ischemia)或其他引起缺血的事件之后的缺血-再灌注引起的补体激活。补体激活还已经被证明与炎症病症相关，诸如严重烧伤，内毒素血症(endotoxemia)，脓毒性休克(septic shock)，成人呼吸窘迫综合征(adultrespiratory distress syndrome)，血液透析(hemodialysis)；过敏性休克(anaphylacticshock)，严重哮喘(severe asthma)，血管性水肿(angioedema)，克罗恩病(Crohn'sdisease)，镰状细胞性贫血(sickle cell anemia)，链球菌感染后肾小球肾炎(postsueptococcal glomerulonephritis)和胰腺炎(pancreatitis)。所述病症可能是不利药物反应、药物变态反应、IL-2诱导的血管渗漏综合征(IL-2induced vascular leakagesyndrome)或放射摄影造影剂变态反应(radiographic contrast media allergy)的结果。其还包括自身免疫疾病，诸如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)，重症肌无力(myasthenia gravis)，类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)，阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)和多发性硬化(multiple sclerosis)。补体激活还与移植排斥相关。补体激活还与眼疾病相关，诸如老年性黄斑变性，糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy)和其他缺血相关的视网膜病变(ischemia-related retinopathies)，脉络膜新生血管化(choroidal neovascularization，CNV)，地图状萎缩(GA)，葡萄膜炎(uveitis)，糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema)，病理性近视(pathologicalmyopia)，希佩尔-林道病(von Hippel-Lindau disease)，眼睛的组织胞浆菌病(histoplasmosis of the eye)，视网膜中央静脉阻塞(Central Retinal VeinOcclusion，CRVO)，角膜新生血管化(corneal neovascularization)和视网膜新生血管化(retinal neovascularization)。
术语“补体相关的眼病症”以最广意义使用，并且包括所有病理学涉及补体(包括经典和旁路途径，特别是补体的旁路途径)的眼病症。补体相关的眼病症包括，但不限于，黄斑变性疾病，诸如所有阶段的老年性黄斑变性(AMD)，包括干性和湿性(非渗出性的和渗出性的)形式，脉络膜新生血管化(CNV)，地图状萎缩(GA)，葡萄膜炎，糖尿病和其他缺血相关的视网膜病变，以及其他眼内新血管疾病，诸如糖尿病性黄斑水肿，病理性近视，希佩尔-林道病，眼睛的组织胞浆菌病，视网膜中央静脉阻塞(CRVO)，角膜新生血管化和视网膜新生血管化。在一个实例中，补体相关的眼病症包括老年性黄斑变性(AMD)，包括非渗出性的(干性或萎缩性)和渗出性的(湿性)AMD，脉络膜新生血管化(CNV)，糖尿病视网膜病变(DR)，地图状萎缩(GA)和眼内炎(endophthalmitis)。
“老年性黄斑变性”，在本文中还称为“AMD”，用在本文中是由黄斑细胞变性引起的眼睛的病症，所述黄斑是负责中心视力的视网膜的一部分。AMD可以是：(1)湿性的(渗出性的)，其特征在于视网膜下血管异常生长，这导致最终损害光感受器的流体或血液渗漏，或(2)干性的(非渗出性的)，其特征在于在视网膜与脉络膜之间称为玻璃疣的细胞碎片的积聚。
“地图状萎缩”，在本文中还称为“GA”，用在本文中是涉及与光感受器的损失相关的视网膜色素上皮(RPE)的变性的疾病。GA是干性AMD的晚期形式。
“GA面积”，用在本文中是指表示视网膜解剖学丧失(例如，光感受器和视网膜色色上皮(RPE))的离散的面积。GA面积通过标准成像技术测量，诸如眼底自发荧光(FAF)和数码彩色眼底照相(CFP)。
“早期AMD”，用在本文中是以多个小的(＜63μm)或≥1个中期玻璃疣(≥63μm且＜125μm)为特征的疾病。
“中期AND”，用在本文中是以多个中期或≥1个大玻璃疣(≥125μm)、通常伴有视网膜色素上皮的色素沉着过度或色素沉着不足为特征的疾病。
“晚期AMD”，用在本文中是以地图状萎缩(GA)或心血管(湿性)AMD为特征的疾病。
“预后生物标记”，用在本文中是表示未治疗的个体中疾病的可能病程的标记。
“预测生物标记”，用在本文中时，鉴定更可能响应给定的治疗的患者亚群。
“亲和力”指分子(例如抗体)的单一结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间全部非共价相互作用总和的强度。除非另有说明，在用于本文时，“结合亲和力”指反映结合对的成员(例如抗体与抗原结合臂)之间1∶1相互作朋的内在结合亲和力。分子X对其配偶体Y的亲和力通常可朋解离常数(Kd)来表述。亲和力可通过本领域知道的常用方法来测量，包括本文中所描述的那些方法。在下文中描述了用于测量结合亲和力的具体的举例说明性和示例性的实施方案。
“亲和力成熟的”抗体是指与不具有所述改变的亲本抗体相比在一个或多个高变区(HVRs)具有一个或多个改变的抗体，所述改变导致抗体对抗原的亲和力提高。
术语“抗-靶标抗体”和“与靶标结合的抗体”是指能够以充分的亲和力结合靶标(例如因子D)的抗体，所述亲和力足以使所述抗体有效用作靶向所述靶标(例如因子D)的诊断剂和/或治疗剂。在一个实施方案中，抗-靶标抗体与不相关的、非-靶标蛋白结合的程度比例如通过放射免疫测定法(RIA)或biacore测定测量的所述抗体与靶标的结合小约10％。在特定实施方案中，与靶标结合的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如，10-8M以下，例如，10-8M至10-13M，例如，10-9M至10-13M)的解离常数(Kd)。在特定实施方案中，抗-靶标抗体结合靶标在不同物种之间保守的表位。
术语“抗体”在本文中以最广泛的意思使用，并且特别涵盖单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出所需要的生物活性。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选包含其抗原结合区。抗体片段的实例包括Fab，Fab'，F(ab')2和Fv片段；双抗体；线性抗体；单链抗体分子；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
与参比抗体“结合相同表位的抗体”是指在竞争测定中阻断所述参比抗体与其抗原50％以上的结合的抗体，反之，在竞争测定中所述参比抗体阻断所述抗体与其抗原50％以上的结合。在一个方面中，检测本发明的抗体的抗原结合活性，例如，通过已知的方法，如ELISA、蛋白质印迹等。在一些实施方案中，竞争测定可以用来鉴定与参比抗体竞争与因子D的结合的抗体。在特定实施方案中，所述竞争抗体结合本文所指的参比抗-因子D抗体所结合的相同表位(例如，线性或构象表位)。关于定位抗体所结合的表位的详细示例性方法提供在Morris(1996A)“Epitope Mapping Protocols(表位绘图流程)，”在Methods inMolecular Biology(分子生物学方法)卷66(Humana Press，Totowa，NJ)中。在一种示例性的竞争测定法中，将固定的因子D在包含第一标记的结合因子D的抗体(例如lampalizumab)和第二未标记的抗体的溶液中温育，所述第二未标记的抗体被检测其与所述第一抗体竞争与因子D结合的能力。第二抗体可以存在于杂交瘤上清中。作为对照，将固定的因子D在包含第一标记的抗体(例如lampalizumab)但不包含第二未标记的抗体的溶液中温育。在允许第一抗体与因子D结合的条件下温育后，去除过量的未结合的抗体，并且测量与固定的因子D缔合的标记的量。如果与固定因子D缔合的标记的量在测试样品中相对于对照样品大量减少，那么这表示所述第二抗体与所述第一抗体(例如lampalizumab)竞争与因子D的结合。参见Harlow和Lane(1988)Antibodies：ALaboratory Manual(抗体：实验室手册)第14章(ColdSpring Harbor Laboratory(冷泉港实验室)，Cold Spring Harbor(冷泉港)，NY)。
“接受体人构架”用于本文的目的是包含来源于如下文定义的人免疫球蛋白构架或人共有构架的轻链可变结构域(VL)构架或重链可变结构域(VH)构架的氨基酸序列的构架。“来源于”人免疫球蛋白构架或人共有构架的接受体人构架可以包括其相同的氨基酸序列，或其可以包含氨基酸序列改变。在一些实施方案中，氨基酸改变的数目是10个以下、9个以下、8个以下、7个以下、6个以下、5个以下、4个以下、3个以下或2个以下。在一些实施方案中，VL接受体人构架在序列上与VL人免疫球蛋白构架序列或人共有构架序列相同。
为了本文的目的，“完整的抗体”是包含重链和轻链可变结构域以及Fc区的抗体。
用于本文时，“抗-人因子D抗体”意指以这样的方式特异性结合人因子D的抗体，从而抑制或基本上减少补体激活。
用于本文时，术语“因子D”用在本文中指天然序列或变体因子D多肽。
“天然序列”因子D是具有与来源于天然的因子D多肽相同的氨基酸序列的多肽，而与其制备方式无关。因此，天然序列因子D可以从自然分离，或者可以通过重组和/或合成方式制备。除了成熟的因子D蛋白，诸如成熟的人因子D蛋白(NM_001928)之外，术语“天然序列因子D”特别包括天然存在的因子D前体形式(例如，无活性的前蛋白，其被蛋白水解切割而产生活性形式)，因子D的天然存在的变体形式(例如，可变剪接的形式)和天然存在的等位基因变体，以及具有与来源于天然的因子D多肽相同的氨基酸序列的因子D分子的结构构象变体。非人动物(包括高等的灵长类动物和非人哺乳动物)的因子D多肽特别包括在该定义之内。
“因子D变体”意指下文定义的与天然序列因子D多肽(诸如天然序列人因子D多肽(NM_001928))具有约80％氨基酸序列同一性的活性因子D多肽。一般地，因子D变体与成熟的人氨基酸序列(NM_001928)具有至少约80％的氨基酸序列同一性，或至少约85％的氨基酸序列同一性，或至少约90％的氨基酸序列同一性，或至少约95％的氨基酸序列同一性，或至少约98％的氨基酸序列同一性，或至少约99％的氨基酸序列同一性。
术语“因子D抑制剂”用在本文中是指具有以自豪野生型或突变的因子D的生物功能的能力的分子。因此，术语“抑制剂”是在因子D生物作用的情形中定义。在一个实施方案中，本文提及的因子D抑制剂特异性抑制补体的旁路途径。因子D抑制剂可以是任意形式，只要其能够抑制因子D活性即可；抑制剂包括抗体(例如，如下文定义的和美国专利号8,067,002与8,273,352所述的单克隆抗体)，小的有机/无机分子，反义寡核苷酸，适体，抑制性肽/多肽，抑制性RNAs(例如，小干扰RNAs)，它们的组合等。在因子D括抗剂或抑制剂的情形中，“有活性的”或“活性”或“生物活性”是括抗(部分或完全抑制)因子D的生物活性的能力。因子D括抗剂的生物活性的一个实例是在因子D相关的疾病或病症(诸如例如，补体相关的眼病症)的状态(例如，病理学)中获得可测量的改善的能力。活性可以在体外或体内检测中确定，包括结合测定，旁路途径溶血测定，使用相关的动物模型，或人临床试验。
术语“生物标记”用在本文中通常是指这样的分子，包括单核苷酸多态性(SNP)，蛋白，碳水化合物结构，或糖脂，它们在哺乳动物组织或细胞之中或之上的表达可以通过标准方法(或本文公开的方法)检测到，并且基于补体(例如，补体的旁路途径)的抑制预测、诊断和/或预后哺乳动物细胞或组织对治疗方案的敏感性。可选地，当SNP(二元实体)将一组个体分成响应者和不响应者时，确定SNP生物标记。例如，鉴定两个核苷酸的SNP：G和A，其中A是危险等位基因，A等位基因的载体(例如，AA或GA个体)响应治疗，而没有A等位基因的个体(例如GG个体)不响应。
术语“单核苷酸多态性”，在本文中还称为“SNP”，用在本文中指DNA序列中导致遗传变异性的单碱基置换。基因组中在群体中可能存在多于一种序列的核苷酸位置在本文中称为“多态性位点”或“多态性”。例如，多态性位点可以是两个以上核苷酸的核苷酸序列、插入的核苷酸或核苷酸序列、缺失的核苷酸或核苷酸序列、或微卫星。长度是两个以上核苷酸的多态性位点在长度上可以是3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15以上，20以上，30以上，50以上，75以上，100以上，500以上，或约1000个核苷酸，其中核苷酸序列的全部或一些在区域内不同。长度是单个核苷酸的多态性位点在本文称为SNP。当在多态性位点存在两种、三种或四种备用核苷酸序列时，每种核苷酸序列称为“多态性变体”或“核酸变体”。DNA序列中每种可能的变体称为“等位基因”。当存在两种多态性变体时，在来自群体的大部分样品中存在的多态性变体称为“普遍的等位基因”或“主要的等位基因”，并且，在该群体中普遍性较差的多态性变体称为“不常见的等位基因”或“次要的等位基因”。携带两种普遍的等位基因或两种不常见的等位基因的个体关于该多态性是“纯合的”。携带一个普遍的等位基因和一个不常见的等位基因的个体关于该多态性是“杂合的”。对于C/G或A/TSNPs，等位基因是不确定的，并且取决于用来从基因分型平台获取数据的链。对于这些C/G或A/T SNPs，C或G核苷酸或者A或T核苷酸分别可以是危险等位基因，并且通过等位基因频率的相关性确定。与增加的疾病危险相关或者与＞1的比值比(odds ratio)或相对风险相关的等位基因称为“危险等位基因”或“效果等位基因(effect allele)”。“危险等位基因”或“效果等位基因”可以是次要的等位基因或主要的等位基因。例如，在患有老年性黄斑变性疾病的个体群体中(例如，在患有老年性黄斑变性疾病的个体群体中确定等位基因的主要和次要等位基因状态)，所述危险等位基因是SNPs rs4698775、rs17440077和rs2230199的次要等位基因，并且所述危险等位基因是SNPs rs10737680、rs1329428和rs429608的主要等位基因。术语“危险性基因座”是基因组携带与特定疾病(例如AMD)相关的危险等位基因的区域。在一些方面中，一种或多种危险性基因座和一种或多种危险等位基因由其与参与特定疾病(例如AMD)的特定基因(例如，补体途径中的基因)的相关性表示。例如，在本文中可互换使朋的“CFH危险等位基因”或“CFH等位基因”是指与CFH危险性基因座相关的危险等位基因；在本文中可互换使用的“CFI危险等位基因”或“CFI等位基因”是指与CFI危险性基因座相关的危险等位基因，在本文中可互换使用的“C3危险等位基因”或“C3等位基因”是指与C3危险性基因座相关的危险等位基因；在本文中可互换使用的“C2危险等位基因”或“C2等位基因”是指与C2危险性基因座相关的危险等位基因；在本文中可互换使用的“CFB危险等位基因”或“CFB等位基因”是指与CFB危险性基因座相关的危险等位基因；并且，在本文中可互换使用的“C2/CFB危险等位基因”或“C2/CFB等位基因”是指与C2/CFB危险性基因座相关的危险等位基因。“等价的等位基因”或“替代的等位基因”用在本文中是指这样的等位基因：预期其与公布的危险等位基因表现相似，并且基于与公布的危险等位基因和/或本文定义的所选SNP的等位基因频率和高r2(≥0.6)和/或高D’(≥0.6)进行选择。在一个实施方案中，所述高r2是≥0.6，0.7，0.8，0.9或1.0。在一个实施方案中，所述高D'是≥0.6，0.7，0.8，0.9或1.0。与老年性黄斑变性相关的SNPs包括在补体级联的成分的基因座中的SNPs，所述基因座包括，但不限于，CFH，CFI，C3，C2，CFB危险性基因座(Fritsche等人(Nature Genetics(自然遗传学)，45(4)：435-441(2013))。所述与老年性黄斑变性相关的5NPs在本文称为“AMD-相关的多态性”。“变性疾病相关的多态性”是指与变性疾病相关的多态性或SNP，并且包括老年性黄斑变性相关的多态性和/或SNPs。“连锁不平衡”或“LD”用在本文中时是指随机不相关(即，在与其频率的比例上不相关)的不同基因座的等位基因。如果等位基因处在阳性连锁不平衡，那么所述等位基因要比预期的推定统计学独立性(expected assuming statisticalindependence)更常见地共同存在。相反，如果等基因处在阴性连锁不平衡，那么所述等位基因比预测的推定统计学独立性更不常见地共同存在。“比值比”或“OR”用在本文中时是指具有标记(等位基因或多态性)的个体的疾病可能性相对于没有所述标记(等位基因或多态性)的个体的疾病可能性的比率。“单元型”用在本文时是指单条染色体上充分紧密连锁足以通常作为一个单位遗传的一组等位基因。SNPs rs4698775和rs17440077位于CFI危险性基因座，rs10737680和rs1329428位于CFH危险性基因座，rs429608位于C2/CFB危险性基因座，并且rs2230199位于C3危险性基因座(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组H19组装体；2009年2月)。SNP rs4698775位于人4号染色体上的位置110590479(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)。该G等位基因将核甘酸序列由T变为G。SNPrs17440077位于人4号染色体上的位置110537567(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)。该G等位基因将核甘酸序列由A变为G。SNP rs10737680位于人1号染色体上的位置196679455(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)。该A等位基因将核甘酸序列由C变为A。SNP rs1329428位于人1号染色体上的位置196702810(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)。该G等位基因将核甘酸序列由A变为G。SNP rs429608位于人6号染色体上的位置31930462(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)。该G等位基因将核甘酸序列由A变为G。SNP rs2230199位于人19号染色体上的位置6718387(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)。该G等位基因将核甘酸序列由C变为G，并且所编码的氨基酸从精氨酸变为甘氨酸。多态性变体可以在双链核酸的任意一条链或两条链上检测到。此外，多态性变体可以位于基因的内含子或外显子内或调节区部分内，所述调节区诸如启动子、5'不翻译区(UTR)、3'UTR，并且位于DNA(例如，基因组DNA(gDNA)和互补DNA(cDNA))，RNA(例如mRNA，tRNA和RRNA)，或多肽内。多态性变体可以和可以不导致基因表达、多肽结构或多肽功能的可检测到的差异。
术语“所选的SNP”用在本文时是指选自由rs4698775，rs17440077，rs10737680，rs1329428，rs429608，rs2230199组成的组的SNP。
术语“替代SNP”当用在本文时是指这样的SNP，即，预测其与所选的SNP表现相似，并且基于相似的等位基因频率选择，并且与所选的SNP具有通过r2≥0.6和/或D’≥0.6测量的连锁不平衡。替代SNPs包括表4-7中列出的SNPs，其与本文所述的SNPs(包括SNPrs1329428，SNP rs2230199，SNP rs17440077或SNP rs429608)处于连锁不平衡(具有≥0.6的D’或r2)。替代SNPs包括与本文所述的SNPs(包括SNP rs2230199或SNP rs4698775)处于连锁不平衡(具有≥0.6的D’或r2)。表4-7中所用的术语定义如下：(i)MAHALO_SNP是指用在实施例1-4所述的抗-因子D研究中的SNP；(ii)LD_SNP是指与MAHALO_SNP(rsID命名来自NCBI dbSNP build 137(2012年6月6日)或国际命名法命名(例如X-XXXXX))处于LD的SNP，所述MAHALO_SNP包括来自基因组build hg18(UCSC HG18基因组组装体；2006年3月)的染色体和碱基对位置(第一个数字＝染色体号，连字符后第二个数字＝碱基对位置)；(iii)CHR是指LD_SNP的染色体位置(基因组build hg19；UCSC HG19基因组组装体；2009年2月)；(iv)BP是指LD_SNP的DNA碱基对位置(基因组build hg19；UCSC HG19基因组组装体；2009年2月)。R2是指MAhALO_SNP和LD_SNP的r-平方值；(v)D'是指MAHALO_SNP和LD_SNP的D'值；(vi)祖先或“ANC”是指用来确定r2和D'值的群体的祖先；(vii)来源或“SRC”是指列出人基因组中常见的变异的数据库(内部数据或“GID”是指非公开的数据库，1000GP或“GP”是指1000个基因组计划公众数据库(1000 Genomes Project(1000个基因组计划)Consortium等人，Nature，467(7319)：1061-73(2010))，并且Hapmap或“HM”是指HapMap公共数据库(International HapMap Consortium，Nature，437(7063)：1299-320(2005))。群体描述包括：高加索人(CAU)；在美国西南(Southwest USA)的非洲祖先(ASW(A))；具有来自CEPHcollection的北欧和西欧祖先的犹他州居民(CEU(C))；中国北京的汉族人(CHB(H))；在科罗拉多州大都市丹佛的中因人(CHD(D))；在德克萨斯州休斯顿的古吉拉特印度人(GIH(G))；在日本东京的日本人(JPT(J))；肯尼亚韦布耶的Luhya(LWK(L))；加利福尼亚州洛杉矶的墨西哥祖先(MEX(M))；肯尼亚Kinyawa的马赛人(MKK(K))；意大利的托斯卡纳人(TSI(T))；尼日利亚伊巴丹的约鲁巴人(YRI(Y))。表4显示与MAHALO_SNP rs17440077连锁不平衡(LD)的LD_SNPs。表5显示与MAHALO_SNP rs2230199连锁不平衡(LD)的LD_SNPs。表6显示与MAHALO_SNP rs429608连锁不平衡(LD)的LD_SNPs。表7显示与MAHALO_SNP rs1329428连锁不平衡(LD)的LD_SNPs。
本发明提供使用所述SNPs或其他基于基因的机制作为预测性生物标记来预测对治疗的相应和作为预后生物标记来评估AMD进展的方法，使用所述SNPs或其他基于基因的机制来选择治疗策略的方法，和使用所述SNPs或其他基于基因的机制进行患者分层(包括，但不限于，选择用于临床研究的患者)或作出临床治疗决定的方法。“患者分层”用在本文中时是指对个体进行基因分型，以确定响应治疗的可能性。进行基因分型以鉴定所述个体是否携带SNP。有多种方法用于测量特异性的SNP基因分型。在一个或多个SNPs中携带突变的个体可以通过多种技术在DNA水平上被检测到，所述技术包括，但不限于，SNP阵列，Taqman，荧光偏振，Sequenom(或本文所述的其他用于分析SNPs的方法)。用于诊断的核酸可以从患者的细胞，诸如从血液、尿液、唾液、组织活检和尸体解剖材料获得。
“增加的危险”用在本文中时是指，当在个体的基因组中在该基因组的特定位置存在特定的碱基(相对于在基因组的该位置不具有所述碱基的群体，与所述个体增加的发生更晚期形式的AMD的可能性相关)时，认为所述个体处于发生更晚期形式的AMD的“增加的危险”中，即，具有增加的易感性。在本情形中，当碱基存在于个体的一个或另一个或两个等位基因中时，存在所述增加的可能性。此外，当碱基存在于个体的两个等位基因中而不是存在于所述个体的一个等位基因中时，所述可能性增加。
“降低的危险”用在本文中时是指，当在个体的基因组中在该基因组的特定位置存在特定的碱基(相对于在基因组的该位置不具有所述碱基的群体，与所述个体降低的发生更晚期形式的AMD的可能性相关)时，认为所述个体处于发生更晚期形式的AMD的“降低的危险”中，即，具有降低的可能性。所述等位基因在本领域中有时称为是“保护性的”。如同增加的危险，其也可能将降低的危险表征为显性的或隐性的。
“改变的危险”意指增加的或降低的危险。
基因组DNA可以直接用于检测，或可以在分析基因组DNA或转录物之前通过使用PCR进行扩增。例如，将来自个体的片段化的单链DNA与包含数千固定的特有核苷酸探针序列的阵列杂交。设计所述核苷酸探针序列，使其结合靶DNA序列(例如，对于SNP，等位基因特异性的探针用来鉴定并且分析所述SNP的存在或不存在)。使用检测系统来记录和解释固定的探针与来自个体的DNA之间的杂交信号(探针或DNA用检测和测量的荧光团标记)。特定DNA序列的检测可以通过多种方法实现，所述方法包括，但不限于，杂交，RNA酶保护，化学切割，直接DNA测序或使用限制性酶，基因组DNA的Southern印迹，原位分析，使样品与对照核酸杂交到包含数千寡核苷酸探针的高密度阵列上(Cronin等人，Hum Mutat，7(3)：244-55(1996)(或本文所述的其他分析SNPs的方法)。例如，遗传突变可以使用微阵列鉴定(Shen等人，Mutat Res，573(1-2)：70-82(2005))。这些遗传检测可用于将个体群体分成具有不同的抗-因子D治疗响应性的亚群。
术语“基因分型”用在本文中是指确定个体的遗传组成(“基因型”)中的差异的方法，包括，但不限于，检测DNA插入或缺失、多态性(SNPs或其他)、等位基因(包括SNPs形式的次要或主要或危险等位基因，通过使用分析或生物测定(或本文所述的其他分析SNPs的方法)检查个体的DNA序列)的存在。例如，通过测序或其他方法(例如，本文所述的其他分析SNPs的方法)确定的个体的DNA序列可以与另一名个体的序列或参比序列进行比较。基因分型的方法通常是本领域所知的(例如，本文所述的其他分析SNPs的方法)，包括，但不限于，基因组DNA的限制性片段长度多态性鉴定(RFLP)，基因组DNA的随机扩增的多态性检测(RAPD)。扩增的片段长度多态性检测(AFLPD)，聚合酶链反应(PCR)，DNA测序，等位基因特异性寡核苷酸(ASO)探针，和与DNA微阵列或珠子的杂交。类似地，这些技术可以应用于分析编码SNPs或其他遗传因子的转录物。使用聚合酶链反应(PCR)分析、阵列杂交或使用DNA SNP芯片微阵列(其是可商购的，包括DNA微阵列快照)可以便利地测定样品的SNP。微阵列可以朋于确定SNA在核酸样品中存在还是不不存在。微阵列可以包括寡核苷酸，并且用于制备和使用适于诊断应用的寡核苷酸阵列的方法公布在美国专利号5,492,806；5,525,464；5,589,330；5,695,940；5,849,483；6,018,041；6,045,996；6,136,541；6,152,681；6,156,501；6,197,506；6,223,127；6,225,625；6,229,911；6,239,273；WO 00/52625；WO 01/25485；和WO 01/29259中。
在一些实施方案中，临床医师可以使用基因分析来指导对个体的适当的治疗程序，所述个体最需要这样的治疗程序。例如，将研究中的受试者基因分型，并且分类：(1)有利响应治疗的群体，和(2)不明显响应治疗的群体，和(3)不利地响应治疗的群体。基于所述结果，对受试者基因分型，从而预测所述受试者是有利响应、不明显地响应还是不利地响应治疗。可以对治疗的临床试验的潜在参与者进行筛查，以鉴定最可能有利响应所述治疗的那些参与者，并且排除可能经历副作用的那些参与者。因此，可以在积极响应药物的个体中测量药物治疗的疗效。因此，一个实施方案是选择包括在治疗的临床试验中的个体的方法，所述方法包括下述步骤：(a)从个体获得核酸样品，(b)确定与所述治疗的积极响应相关的多态性变体或与所述治疗的消极响应相关的多态性变体的存在。在另一个实施方案中，本发明包括选择用于治疗的个体的方法，所述方法包括下述步骤：(a)从个体获得核酸样品，(b)确定与所述治疗的积极响应相关的多态性变体的存在，并且，(c)通过实施所述疗法来治疗所述个体。
术语“等位基因特异性引物”或“AS引物”是指这样的引物，即，所述引物与靶序列多于一种的变体杂交，但是其能够区分所述靶序列的多种变体，原因在于，仅与所述变体中的一种杂交时，所述引物才能在适当条件下被核酸聚合酶有效地延伸。与靶序列的其他变体杂交时，延伸有效性差或无效。当延伸有效性差或无效时，信号基本上强度较低，或者，优选地，在检测界限以下。
术语“等位基因特异性的探针”或“AS探针”是指这样的探针，即，所述探针与靶序列多于一种的变体杂交，但是其能够区分所述靶序列的多种变体，原因在于，仅与所述变体中的一种杂交时，才产生可检测的信号。与靶序列的其他变体杂交时，信号基本上强度较低，或者，优选地，在检测界限以下。
术语“一级序列”是指多核苷酸或寡核苷酸中核苷酸的顺序。核苷酸修饰，诸如氮碱基修饰、糖修饰或其他主链修饰，不是一级序列的一部分。与寡核苷酸缀合的标记，诸如生色团，也不是一级序列的一部分。因此，两种寡核苷酸可以共有相同的一级序列，但在修饰和标记方面不同。
术语“引物”是指与靶核酸中的序列杂交并且能够在适于合成的条件下作为沿着所述核酸的互补链合成的起点。用于本文时，术语“探针”是指与靶核酸中的序列杂交并且通常被可检测地标记的寡核苷酸。探针可以具有修饰，诸如使所述探针不被核酸聚合酶延伸的3'-端修饰，和一种或多种生色团。具有相同序列的寡核苷酸可以在一种测定中作为引物并在不同测定中作为探针。
术语“修饰的核苷酸”是指核酸聚合物中包含修饰的碱基、糖或磷酸基团或在其结构中结合非天然结构部分的单元。非天然核苷酸的实例包括具有修饰的氮碱基的核苷酸，例如，烷基化的或其他具有不存在于参与Watson-Crick配对的常规氮碱基中的基团的取代基。通过举例说明，并且非限制性地，修饰的核苷酸包括具有甲基、乙基、苄基或丁基-苄基取代的碱基的那些核苷酸。在等位基因特异性的PCR中，至少一个引物是等位基因特异性的，以使仅在该序列的特异性引物存在时发生引物延伸(或优先发生)，并且当另一种变体存在时，不发生引物延伸(或者有效性较低地发生，即，具有基本的ΔCt)。成功的等位基因特异性引物的设计是不可预测的技术。尽管设计已知序列的引物是常规的，但是，对于设计能够区分非常相似的序列的引物不存在公式。当在同一份反应混合物中存在靶向一个或多个多态性位点的一种或多种等位基因特异性的引物时，所述区分尤其有挑战性。
术语“互补的”或“互补性”参照Watson-Crick碱基配对法则涉及的多核苷酸反向链使用。术语“完全互补”或“100％互补”是指在反向链之间具有所有碱基的Watson-Crick配对的互补序列，即，在多核苷酸双链体的任意两个碱基之间没有错配。然而，甚至在不存在完全的互补性的条件下，在反向链之间形成双链体。术语“部分互补”或“不完全的互补”是指在小于100％完全匹配(例如，在多核苷酸双链体之间存在至少一个错配或不匹配的碱基)的反向多核苷酸链之间的任意碱基比对。在部分互补链之间的双链体通常不如在完全互补的链之间的双链体稳定。
“表型”是个体之间可以比较的特征，诸如存在或不存在病症，例如，中期或晚期AMD的发生。
核酸样品是从由受试者获得的生物样品分离的。“生物样品”包括，但不限于，血液，唾液，痰液，细胞刮片和组织活检。核酸样品可以使用标准技术从生物样品分离。核酸样品可以用于确定多态性变体存在的方法中。多态性变体的存在或不存在可以使用所述核酸样品中特有的一种或两种染色体补体来确定。确定所述多态性变体在核酸样品特有的两种染色体补体中的存在或不存在可用于确定个体对所述多态性变体的接合子形式(zygosity)。
杂交反应的“严格性”可以容易地由本领域普通技术人员确定，而且通常凭经验根据探针长度、洗涤温度、和盐浓度来计算。通常，较长的探针要求较高的温度以正确退火，而较短的探针需要较低的温度。杂交通常依赖于互补链存在于低于其解链温度的环境中时变性DNA重新退火的能力。探针和可杂交序列之间所期望的同源性程度越高，可使用的相对温度也越高。因此，可以认为，较高相对温度将趋向于使反应条件更为严格，而较低温度也就较不严格。关于杂交反应严格性的其它细节和解释，参见Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Blology(现代分子生物学实验方案)，Wiley Interscience Publishers，(1995)。
本文中所定义的“严格条件”或“高严格性条件”可通过下述确定：(1)采用低离子强度和高温进行洗涤，例如0.015M氯化钠/0.0015M柠檬酸钠/0.1％十二烷基硫酸钠，50℃；(2)在杂交过程中采用变性剂，诸如甲酰胺，例如50％(v/v)甲酰胺及0.1％牛血清白蛋白/0.1％Ficoll/0.1％聚乙烯吡咯烷酮/50mM磷酸钠缓冲液pH6.5，含750mM氯化钠、75mM柠檬酸钠，42℃；或(3)在采用50％甲酰胺、5xSSC(0.75M NaCl，0.075M柠檬酸钠)、50mM磷酸钠(PH6.8)、0.1％焦磷酸钠、5xDenhardt氏溶液、超声波处理的鲑色精DNA(50μg/ml)、0.1％SDS、和10％硫酸右旋糖甘的溶液中于42℃杂交过夜，并在42℃于0.2xSSC(氯化钠/柠檬酸钠)中洗涤10分钟，接着在含EDTA的0.1xSSC中于55℃进行10分钟高严格性洗涤。
“中等严格条件″可以如Sambrook等人，Molecular Cloning：ALaboratory Manual (分子克隆：实验室指南)，New York：Cold Spring Harbor Press，1989所述来鉴定，包括使用比上文所述较不严格的洗涤溶液和杂交条件(例如温度、离子强度和％SDS)。中等严格条件的一个例子是于37℃在含20％甲酰胺、5xSSC(150mM NaCl，15mM柠檬酸三钠)、50mM磷酸钠(pH7.6)、5xDenhardt氏溶液、10％硫酸右旋糖甘、和20mg/ml变性剪切的鲑鱼精DNA的溶液中温育过夜，接着在1xSSC中于约37-50℃洗涤滤器。技术人员将认识到如何根据需要来调整温度、离子强度等以适应诸如探针长度等因素。
术语“样品”或“测试样品”用在本文中是指从感兴趣的受试者获得或来源于其的组合物，其包含待表征和/或鉴定的细胞和/或其他分子实体，例如，基于物理、生化、化学和/或生理特征表征和/或鉴定。在一个实施方案中，所述定义包含血液和生物来源的其他液体样品和组织样品，如活检样品，或组织培养物或来源于其的细胞。组织样品的来源可以是实体组织，如来源于新鲜的、冷冻的和/或保存的器官或组织样品或活检物或吸出物；血液或任意血液替代品；体液；和来自妊娠或受试者发育的任何时间的细胞或血浆。术语“样品”、“生物样品”或“测试样品”包括在其获得滞后已经以任意方式处理的生物样品，诸如通过用试剂处理，增溶，或针对特定成分(诸如蛋白或多肽)富集，或者包埋在半固体或固体基质中用于切片目的。为了本文的目的，组织样品的“切片”意指组织样品的单一部分或单片，例如，从组织切片切下的组织或细胞的薄片。样品包括，但不限于，全血，血液来源的细胞，血清，血浆，淋巴液，滑液，细胞提取物，和它们的组合。在一个实施方案中，所述样品是临床样品。在另一个实施方案中，所述样品用于诊断测定。
在一个实施方案中，在用补体抑制剂治疗之前，从受试者或患者获得样品。在另一个实施方案中，在用补体抑制剂的至少一次治疗之后，从受试者或患者获得样品。
“参比样品”用在本文中是指用于比较目的的任意样品、标准或水平。在一个实施方案中，参比样品从同一受试者或患者健康和/或未患病的身体部分(例如，组织或细胞)获得。在另一个实施方案中，参比样品从同一受试者或患者身体的未治疗的组织和/或细胞获得。在另一个实施方案中，参比样品从不是所述受试者或患者的个体身体的健康和/或未患病部分(例如，组织或细胞)获得。在另一个实施方案中，参比样品从不是所述受试者或患者的个体身体的未治疗的组织和/或细胞部分获得。
在特定实施方案中，参比样品是来自同一受试者或患者的单一样品或组合的多份样品，所述多份样品在与获得测试样品不同的一个或多个时间点获得。例如，参比样品在比获得测试样品较早的时间点从同一受试者或患者获得。在特定实施方案中，参比样品包括上文在术语从不是受试者或患者的一个或多个个体中获得的“样品”下定义的所有类型的生物样品。在特定的实施方案中，参比样品从不是所述受试者或患者的一名或多名患有变性疾病(例如，老年性黄斑变性)的个体获得。
在特定的实施方案中，参比样品是来自不是所述受试者或患者的一名或多名健康个体的组合的多份样品。在特定的实施方案中，参比样品是来自不是所述受试者或患者的一名或多名患有疾病或病症(例如，变性疾病，诸如例如老年性黄斑变性)的个体的组合的多份样品。在特定的实施方案中，参比样品是来自不是所述受试者或患者的一名或多名个体的正常组织的汇集的RNA样品或汇集的血浆或血浆样品。
术语“Fc受体”或“FcR”用于描述与抗体Fc区结合的受体。优选的FcR是天然序列的人FcR。此外，优选的FcR是与IgG抗体结合的FcR(γ受体)，而且其包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类的受体，包括这些受体的等位变体和可变剪接形式。FcγRII受体包括FcγRIIA(“活化受体”)和FcγRIIB(“抑制受体”)，它们具有相似的氨基酸序列，区别主要在于其胞质结构域。活化受体FcγRIIA在其胞质结构域中包含免疫受体基于酪氨酸的活化基序(ITAM)。抑制受体FcγRIIB在其胞质结构域中包含免疫受体基于酪氨酸的抑制基序(ITIM)(参见Daёron Annu.Rev.Immunol.(免疫学年度综述)15：203-234(1997))。FcRs的综述参见Ravetch和KinetAnnu.Rev.Immunol.(免疫学年度综述)9：457-92(1991)；Capel等人，Immunomethods(免疫方法)4：25-34(1994)；和deHaas等人，J.Lab.Clin.Med.(实验室临床医学杂志)126：330-41(1995)。术语“FcR”在本文中涵盖其它FcR，包括将在未来鉴定的FcR。该术语还包括新生儿受体(FcRn)，它负责将母体的IgGs转移给胎儿(Guyer等人，J.lmmunol.(免疫学杂志)117：587(1976)和Kim等人，J.Immunol.(免疫学杂志)24：249(1994))。
“天然抗体”通常是约150,000道尔顿的异源四聚体糖蛋白，由两个相同的轻链(L)和两个相同的重链(H)构成。每条轻链通过一个共价二硫键与重链连接，而二硫键的数目在不同免疫球蛋白同种型的重链之间是不同的。每条重链和轻链还具有规则间隔的链间二硫键。每条重链在一个末端具有可变结构域(VH)，然后是多个恒定结构域。每条轻链在一个末端具有可变结构域(VL)，并且在其另一个末端具有恒定结构域；轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对齐，并且轻链的可变结构域与重链的可变结构域对齐。相信特定的氨基酸残基形成轻链与重链可变结构域之间的界面。
术语“可变的”指这样的事实：抗体见间变结构域中的某些部分在序列上差异广泛，并且用于每种具体的抗体对其特定抗原的结合和特异性。然而，变异性并非均匀分布于抗体的整个可变结构域。其集中在轻链和重链可变结构域中称为高变区的三个区段中。可变结构域更高度保守的部分称为构架区(FRs)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR，它们大多采取β-片层构型，通过形成环状连接且在有些情况中形成β-片层结构一部分的三个高变区连接。每条链中的高变区通过FRs非常接近地保持在一起，并与另一条链的高变区一起促成抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabab等人，Sequences of Proteins ofImmunological Interest(免疫学感兴趣的蛋白质的序列)，第5版.Public HealthService(公共卫生署)，National Institutes of Health(国立卫生研究所)，Bethesda，MD.(1991))。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合，但展现出多种效应子功能，如在ADCC中抗体的参与。
木瓜酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段(称为“Fab”片段，每个片段具有单个抗原结合位点)和残留的“Fc”(其名称反映其容易结晶的能力)。胃蛋白酶处理产生F(ab')2片段，其具有两个抗原结合位点，并且仍然能够交联抗原。
“Fv”是包含完整的抗原识别和抗原结合位点的最小的抗体片段。该区域由紧密、非共价结合的一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域的二聚体组成。正是以这种构型，每个可变结构域的三个高变区相互作用，从而在VH-VL二聚体表面上限定抗原结合位点。整体来说，这六个高变区赋予抗体抗原结合特异性。然而，甚至单一的可变结构域(或仅包含三个对抗原特异性的高变区的Fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力，尽管亲和力低于完整的结合位点。
Fab片段还包含轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH1)。Fab'片段因在重链CH1结构域的羧基末端增加了少数残基(包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸)而与Fab片段不同。Fab'-SH是本文中对其中恒定结构域的半胱氨酸残基携带至少一个游离硫醇基的Fab'的称谓。F(ab’)2抗体片段最初是作为成对Fab'的片段生成的，在Fab'片段之间具有铰链半胱氨酸。抗体片段的其它化学偶联也是已知的。
基于其恒定结构域的氨基酸序列，来源于任意脊椎动物物种的抗体(免疫球蛋白)的“轻链”可以分为称为kappa(κ）和lambda(λ)的两个明显不同的类型中的一种。
取决于抗体重链恒定结构域的氨基酸序列，抗体可以分成不同的种类。有五个主要类别的完整抗体：IgA，IgD，IgE，IgG和IgM，并且这些中有几个类别可以进一步被划分为亚类(同种型)，例如，IgGl，IgG2，IgG3，IgG4，IgA和IgA2。对应于抗体不同种类的重链恒定结构域分别称为α，δ，ε，γ和μ。不同种类的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是公知的。
单链Fv”或“scFv”抗体片段包含抗体的VH和VL结构域，其中这些结构域存在于单一的多肽链中。优选的是，所述Fv多肽在VH和VL结构域之间还包含多肽接头，使得scFv形成期望的抗原结合结构。关于scFv的综述参见Plückthun于The Pharmacology of MonoclonalAntibodies(单克隆抗体药理学)，vol.113，Rosenburg和Moore编，Springer-Verlag，NewYork，pp.269-315(1994)。
术语“双抗体(diabodies)”是指具有两个抗原结合位点的小抗体片段，所述片段包含在同一多肽链(VH-VL)上的与轻链可变结构域(VL)连接的重链可变结构域(VH)。通过使甩太短而不允许同一条链上的两个结构域之间的配对的接头，迫使所述结构域与另一条链的互补结构域配对，并且产生两个抗原结合位点。双抗体在例如EP 404,097；WO 93/11161；和Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国科学院学报)，90：6444-6448(1993)中有更充分的描述。
术语“单克隆抗体”在用于本文时指从一群基本上同质的抗体中获得的抗体，即除了可能在产生单克隆抗体的过程中出现的可能的变体(此类变体通常以少量存在)之外，构成群体的各个抗体是相同的和/或结合相同的表位。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相比，每个单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。除了其特异性之外，单克隆抗体是有利的，原因在于它们不被其他免疫球蛋白污染。修饰语“单克隆”表明抗体从基本上同质的抗体群获得的特征，不应解释为要求通过任何特定方法来产生抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可通过最先由Kohler等人，Nature，256：495(1975)所述的杂交瘤法制备，或者可以通过重组DNA法(例如，参见美国专利号4,816,567)制备。例如，“单克隆抗体”还可以使用Clackson等人，Nature，352：624-628(1991)和Marks等人，J.Mol.Biol.，222：581-597(1991)所述的技术从噬菌体抗体文库分离。
本文的单克隆抗体特别包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)以及所述抗体的片段，只要所述片段表现出需要的生物活性(美国专利号4,816,567；Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国科学院学报)，81：6851-6855(1984))，在所述嵌合抗体中，重链和/或轻链的一部分与来源于特定物种或属于特定抗体种类或亚类的抗体中对应的序列相同或同源，而所述链的其余部分与来源于另一种物种或属于另一种抗体种类或亚类的抗体的对应序列相同或同源。本文感兴趣的嵌合抗体包括“灵长化的”抗体，其包含来源于非人灵长动物(例如，旧世界猴(Old World Monkey)，诸如狒狒、恒河猴或食蟹猴)的可变结构域抗原结合序列和人恒定区序列(美国专利号5,693,780)。
“人源化的”形式的非人(例如，鼠)抗体是包含来自非人免疫球蛋白的最少序列的嵌合抗体。对于最大的部分，人源化抗体是人免疫球蛋白(接受体抗体)，其中来自接受体高变区的残基被来自非人物种(诸如小鼠、大鼠、兔或非人灵长动物)的具有需要的特异性、亲和力和能力的高变区(供体抗体)的残基替代。在一些情形中，人免疫球蛋白构架区(FR)残基被相应的非人残基替代。此外，人源化抗体可以包含在接受体抗体中或在供体抗体中不存在的残基。进行这些修饰以进一步优化抗体性能。通常，人源化抗体将包含基本上全部、至少一个、且典型地两个可变结构域，其中全部或基本上全部的高变环对应非人免疫球蛋白的那些，并且全部或基本上全部的FRs是人免疫球蛋白序列的那些，不同之处在于上文所示的FR置换。人源化抗体任选地还包含至少一部分的免疫球蛋白恒定区，典型地是人免疫球蛋白恒定区的至少一部分。关于进一步的详情，参见Jones等人，Nature 321：522-525(1986)；Riechmann等人，Nature 332：323-329(1988)；and Presta，Curr.Op.Struct.Biol.2：593-596(1992)。
“构架”或“FR”是指除高变区(HVR)残基之外的可变结构域残基。可变结构域的FR通常由四个FR结构域组成：FR1，FR2，FR3和FR4。因此，HVR和FR序列通常以下述顺序出现在VH(或VL)中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
术语“高变区”或“HVR”当在本文中使用时，是指抗体可变结构域的每个区域，其序列是高可变的和/或形成结构上限定的环(“高变环”)。通常，天然四链抗体包含六个HVRs；三个在VH(H1，H2，H3)中，三个在VL(Ll，L2，L3)中。HVRs通常包含来自高变环和/或“互补决定区”(CDRs)的氨基酸残基，后者具有最高序列可变性和/或参与抗原识别。用于本文时，HVR包含位于下述位置的任意数量的残基：24-36(关于L1)，46-56(关于L2)，89-97(关于L3)，26-35B(关于H1)，47-65(关于H2)和93-102(关于H3)。因此，HVR包含在前述位置的残基：
A)24-34(L1)，50-52(L2)，91-96(L3)，26-32(H1)，53-55(H2)，和96-101(H3)(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196：901-917(1987)；
B)L1的24-34，L2的50-56，L3的89-97，H1的31-35B，H2的50-65，和H3的95-102(Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest(免疫学感兴趣的蛋白序列)，第5版.Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD(l991)；
C)30-36(L1)，46-55(L2)，89-96(L3)，30-35(H1)，47-58(H2)，93-100a-j(H3)(MacCallum等人J.Mol.Biol.262：732-745(1996)。
除非另外说明，可变结构域中的HVR残基和其他残基(例如，FR残基)在本文中根据Kabat等人(见上文)编号。通常在提到可变结构域中的残基(大致为轻链的残基1-107和重链的残基1-113)时使用Kabat编号系统(例如，Kabat等人，Sequences of ImmunologicalInterest(免疫学感兴趣的序列).第5版.Public Health Service，National Institutesof Health，Bethesda，Md.(1991)，通过引用明确结合在本文中)。通常在提到免疫球蛋白重链恒定区中的残基时，使用“EU编号系统”或“EU索引”(例如，Kabat等人，同上文中报道的EU索引；重链恒定区中的铰链区大致为重链的残基216-230(EU编号))。“如Kabat中的EU索引”是指人IgG1 EU抗体的残基编号。在本文中除非另外指明，提到抗体可变结构域中的残基号意指按照Kabat编号系统的残基编号。在本文中除非另外指明，提到抗体恒定结构域中的残基号意指按照EU编号系统的残基编号(例如，参见美国临时中请号60/640,323，关于EU编号的附图)。
“裸抗体”是没有缀合异源分子(如细胞毒性结构部分或放射性标记)的抗体(如本文定义)。
“分离的”抗体指已经鉴定且与其天然环境的成分分离和/或从其回收的抗体。抗体的天然环境的污染性成分是将会干扰其诊断或治疗用途的物质，并且可包括酶、激素和其它蛋白质性或非蛋白质性的溶质。在优选实施方案中，将抗体纯化至(1)通过例如Lowry法确定，超过95重量％的抗体，并且最优选超过99重量％的抗体，(2)足以通过使用转杯式测序仪(spinning-cup sequenator)获得至少15个残基的N-末端或内部氨基酸序列的程度，或(3)通过使用例如考马斯蓝或优选银染色，在还原性或非还原性条件下的SDS-PAGE达到同质。既然抗体的天然环境的至少一种成分不会存在，那么分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体。然而，分离的抗体通常通过至少一个纯化步骤来制备。
关于参比多肽序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”，定义为在进行序列比对并在必要时导入空隙以获取最大百分比序列同一性，且不将任何保守置换视为序列同一性的部分之后，候选序列中的氨基酸残基与所述参比多肽序列中的氨基酸残基相同的百分数。可使用本领域技术内的多种方法进行比对以便测定氨基酸序列同一性百分比，例如，使用公众可得到的计算机软件如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以决定用于比对序列的适宜参数，包括对所比较的序列全长获得最大比对所需的任何算法。然而，为此目的，％氨基酸序列同一性值使用序列比较计算机程序ALIGN-2产生。ALIGN-2序列比较计算机程序的作者是Genentech，Inc.，该源代码已经随用户文档提交至美国版权局(Washington D.C.，20559)，其美国版权注册登记号为TXU510087。公众可通过Genentech，Inc.(South San Francisco，加利福尼亚)得到ALIGN-2程序，或者可以从源代码进行编译。ALIGN-2程序应当为在UNIX操作系统中使用，包括在数字UNIX V4.0D上使用而进行编译。ALIGN-2程序设定了所有序列比较参数并且不变。
在应用ALIGN-2进行氨基酸序列比较的情况中，给定氨基酸序列A相对于(to)、与(with)、或针对(against)给定氨基酸序列B的氨基酸序列同一性％(或者这样说：给定氨基酸序列A具有或含有相对于、与或针对给定氨基酸序列B的特定％氨基酸序列同一性)如下计算：
X/Y比值乘以100，
其中X是用序列比对程序ALIGN-2在该程序的A和B比对中评分为相同匹配的氨基酸残基数，且其中Y是B中的氨基酸残基总数。可以理解，当氨基酸序列A与氨基酸序列B的长度不相等时，A相对于B的氨基酸序列同一性％将不等于B相对于A的氨基酸序列同一性％。除非另外指明，本文所用的所有％氨基酸序列同一性值如前面一段所述使用ALIGN-2计算机程序获得。
术语“最小二乘”用在本文中是指使用最小二乘法，其将在每个观察值与其估算值之间的差异的平方和最小化(Plackett，R.L.Biometricka，59：239-251(1972))。本文所述的最小二乘平均值是基于线性混合疗效模型GA面积从基线的平均DDAF变化的估算(GarretFitzmaurice，Nan Laird，James Ware，Applied Longitudinal Analysis，第2版，Chapter8，Publisher (John Wiley&Sons)(August 2011))，其用于拟合GA面积变化相对于基线GA损伤尺寸(连续的)、基线GA损伤尺寸分类(＜4DA相对于≥4DA)、时间、治疗和时间-与-治疗相互作用之间的关系。见图5和6。
术语“药物制剂”指这样的制剂，其以允许包含在其中的活性成分的生物活性有效的形式存在，并且不包含对施用所述制剂的受试者具有不可接受的毒性的另外的成分。
“药用载体”是指药物制剂中除活性成分以外的成分，其对受试者是无毒的。药用载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
“中和抗体”是能够消除或显著减少其所结合的靶抗原的效应子功能的抗体分子。因此，“中和”抗-因子D抗体或其抗原结合片段能够消除或显著减少因子D的效应子功能，诸如备用的补体活性。
示例性的测定是监测抗-因子D抗体或其抗原结合片段中和因子D的备用补体活性的能力的测定。例如，参见2008年5月8日公开的PCT/US2007/083172中所述的溶血抑制测定，其中，使用C1q-缺失的人血清作为补体来源，通过候选抗体抑制兔红血细胞溶血的能力来测量中和。
备选地，抗-因子D抗体中和因子D的细胞反应诱导的能力可以通过C3流体相转化酶测定检测，如Wiesmann等人，Nature，444：217-220(2006))所述。
“显著的”减少意指靶抗原(例如因子D)效应子功能(如备用补体活性)至少约60％、或至少约70％、优选至少约75％、更优选至少约80％、甚至更优选至少约85％，更优选至少约90％，更优选至少约95％，最优选至少约99％的减少。优选地，本文定义的“中和”抗体能够中和至少约60％、或至少约70％、优选至少约75％、更优选至少约80％、甚至更优选至少约85％，更优选至少约90％，更优选至少约95％，最优选至少约99％的因子D的抗-旁路途径活性，如通过2008年5月8日公开的PCT/US2007/083172中的溶血测定所测量的。
本文的“受试者”或“患者”是人受试者或患者。通常，所述受试者或患者适合地图状萎缩的治疗。在一个实施方案中，所述适合的受试者或患者是经历或已经经历地图状萎缩的一个或多个体征、症状或其他指征、或者已经被诊断患有地图状萎缩的受试者或患者，例如，不管是刚诊断的、之前诊断的或处于发生地因状萎缩的危险中。在另一个实施方案中，待治疗的患者可以朋检测与AMD相关的SNPs的存在的测定进行筛选。“稳定的”制剂是这样的制剂，即，在存储时，其中的蛋白基本上保留其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物活性。优选地，在存储时，所述制剂基本上保留其物理和化学稳定性，以及其生物活性。存储期通常基于制剂的预定保质期来选择。在本领域中有多重测量蛋白稳定性的分析技术可用，并且，例如，总结在Peptide and Protein Drug Delivery(肽和蛋白药物递送)，247-301，Vincent Lee Ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York，New York，Pubs.(1991)和Jones，A.Adv.Drug Delivery Rev.10：29-90(1993)中。稳定性可以在所选稳定所选时间期间后测量。优选地，所述制剂在约40℃稳定至少约2-4周，和/或在约5℃和/或15℃稳定至少3个月，和/或在约-20℃稳定至少3个月，或至少1、2、3或4年。并且，所述制剂优选地在冷冻(例如，冷冻至-70℃)和解冻所述制剂后是稳定的，例如，在1、2或3次冷冻和解冻循环后是稳定的。稳定性可以以多种方式定性和/或定量评价，包括评价聚集物形成(例如，使用大小排阻层析，通过测量浑浊度，和/或通过外观检验)；通过使用阳离子交换层析或毛细管区带电泳评估电荷异质性；氨基端或羧基端序列分析；质谱分析；SDS-PAGE分析，以比较还原的和完整的抗体；肽图谱(例如，胰蛋白酶或LYS-C)分析；评价抗体的生物活性或抗原结合功能；等等。不稳定性可以涉及下述的任意一种或多种：聚集，脱酰胺作用(例如，Asn脱酰胺作用)，氧化(例如，Met氧化)，异构化(例如，Asp异构化)，切断/水解/断裂(例如，铰链区断裂)，琥珀酰亚胺形成，不成对的半胱氨酸，N端延伸，C端加工，糖基化差异等等。
“组氨酸缓冲液”是包含组氨酸粒子的缓冲液。组氨酸缓冲液的实例包括组氨酸氯化物、组氨酸乙酸盐、组氨酸磷酸盐、组氨酸硫酸盐。发现在本文的实施例中鉴定的优选组氨酸缓冲液是组氨酸氯化物。在一个实施方案中，所述组氨酸氯化物缓冲液通过用盐酸(液体)滴定L-组氨酸(游离碱，固体)而制备。在另一个实施方案中，组氨酸缓冲液通过将组氨酸与组氨酸盐酸盐混合获得需要的pH而制备。优选地，组氨酸缓冲液或组氨酸氯化物缓冲液为pH 5.0-6.0，优选pH 5.2-5.8。
本文中的“糖”包括通用组合物(CH2O)n及其衍生物，包括单糖、二糖、三糖、多糖、糖醇、还原糖、非还原糖等。本文中糖的实例包括葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、果糖、麦芽糖、葡聚糖、甘油(glycerin)、葡聚糖、赤藓醇、甘油(glycerol)、阿糖醇、sylitol、山梨醇、甘露醇、蜜二糖(mellibiose)、松三糖、棉子糖、甘露三糖、木苏糖、麦芽糖、乳果糖、麦芽酮糖、葡萄糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、异麦芽酮糖等等。
在本文中，“表面活性剂”是指表面活性试剂，优选非离子性表面活性剂。本文的表面活性剂的实例包括聚山梨酯(例如，聚山梨酯20和聚山梨酯80)；泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)；Triton；十二烷硫酸钠(SDS)；硫酸月桂酸钠；辛烷基糖苷钠(sodium octylglycoside)；月桂基-，肉豆蔻基-，亚油基-，或硬脂酰-磺酸甜菜碱；月桂基-，肉豆蔻基-，亚油基-或硬脂酰-肌氨酸；亚油基-，肉豆蔻基-，或鲸蜡基-甜菜碱；月桂酰胺丙基-(lauroamidopropyl-)，椰油酰胺丙基-，亚油酰胺丙基-，肉豆蔻酰胺丙基-，棕榈酰胺丙基-(palmidopropyl-)，或异硬脂酰胺丙基-甜菜碱(例如月桂酰胺丙基)；肉豆蔻酰胺丙基-，棕榈酰胺丙基-，或异硬脂酰胺丙基-二甲胺；甲基椰油酰基牛磺酸钠，或甲基油基酒石酸二钠；以及MONAQUATTM系列(Mona Industries，Inc.，Paterson，New Jersey)；聚乙二醇，聚丙二醇，和乙二醇与丙二醇的共聚物(例如Pluronics，PF68等)；等等。本文优选的表面活性剂是聚山梨酯20。
GA的诊断可以基于临床病史、临床检验和建立的成像设备进行。
本文中受试者的“治疗”是指治疗性处理和预防性或防预性的措施。需要治疗的那些包括已经患有GA的那些以及要预防GA的那些。因此，所述受试者可以已经被诊断患有GA或可能容易罹患或易感GA。
GA的“症状”是受试者所经历的结构、功能或感觉上的任意病态现象或与正常的偏离，并且指示所述疾病。
表述“有效量”是指有效用于预防、改善或治疗GA的抗体量。
“抗体暴露”是指与在约1天至约5周的时间期间施用的一个或多个剂量的本文的抗体接触或暴露于所述抗体。剂量可以一次给予或者在该暴露期间内以固定的或不规律的时间间隔给予，例如，每周一次剂量持续四周，或以约13-17天的时间间隔隔开的两次剂量。初始和后续的抗体暴露在时间上彼此隔开，如本文详细所述。
本文的“因子D抑制剂”是在某种程度上抑制因子D的生物功能的试剂，通常通过与因子D结合或中和其活性而抑制。本文中特别包括的因子D抑制剂的实例是lampalizumab。
“包装插页”用于指通常包括在治疗产品的商业包装中的使用说明，其包含关于适应证、用途、剂量、施用、禁忌症、与包装的产品组合的其他治疗产品和/或关于所述治疗产品的用途的警告等的信息。
直到“距初始暴露”或距任意在先的暴露特定的时间才施用或提供的暴露意指，如果在所述暴露中施用多于一次剂量，第二次或后续暴露的时间从距在先暴露施用任意剂量的时间而测量。例如，当在初始暴露中施用两次剂量时，直到从在所述在先暴露内施用第一和第二剂量的时间测量至少约16-54周才给与第二次暴露。类似地，当施用三次剂量时，第二次暴露可以从在先暴露内第一、第二或第三剂量的时间测量。优选地，“距初始暴露”是从第一剂量的时间测量的。
“药物”是治疗地图状萎缩或其症状或副作用的活性药物。
术语“施用”用在本文中以最广泛的意义使用，并且特别包括肠、局部施用和“肠胃外施用”。“肠胃外施用”和“通过肠胃外施用”用在本文中意指除肠和局部施用以外的施用方式，通常通过注射施用，并且包括，但不限于，静脉内、肌内、动脉内、鞘内的、囊内的，眶内的，心内的，真皮内的，腹膜内的，经气管的，皮下的，表皮下的，关节内的，囊下的，，蛛网膜下的，脊柱内的，硬膜外的，胸骨内的注射，输注，眼睛的，眼内的，玻璃体内的，巩膜旁(juxtascleral)，结膜下(subtenon)和脉络膜表面(superchoroidal)。“IVT或ITV”用在本文中是指玻璃体内的。
术语“评估AMD”用来表示本发明所述的方法将辅助医学专家(例如，包括医师)评估个体是否处于发生中期或晚期AMP或预后至中期或晚期AMD的危险中。在样品中关于CFI、CFH、C3、C2或CFB的危险等位基因的存在表示所述个体处于发生中期或晚期AMD或预后至晚期AMD的危险中。
来自预后检测的结果可以与其他检测结果组合，从而诊断向更晚期AMD的进展。在一些实施方案中，来自倾向性分析的结果可以与其他检测结合组合，所述其他检测结果是流行病学或本质上的遗传学的，指示向更晚期AMD的进展。在这些实施方案中，预后检测结果与其他检测结果的组合可以证明性的或者进展成更晚期的AMD，并且该组合可以用作AMD诊断。
术语“进展”用在本文中是指疾病随时间的恶化。“进展速率”或“进展的速率”是指在诊断患有该疾病的患者中疾病随时间进展有多快或多慢。疾病通常是慢性的，并且时间范围可以是几周、几个月或几年。疾病的进展速率可以由疾病特定特征随时间的可测量的变化来表示。例如，患有GA的患者的进展速率可以由从基线到第18个月的GA损伤面积的增长率表示，如通过标准成像法(如眼底自发荧光(FAF)或彩色眼底照相术(CFP))测量的。如果其疾病状态比不具有所述遗传特征的那些患者进展地快，则认为携带特定遗传特征的患者具有或更可能具有“提高的进展速率”。另一方面，当与其在治疗前的疾病状态或与没有进行治疗的其他患者相比，如果其疾病进展在治疗后减缓，则认为响应治疗的患者具有或更可能具有“减慢的进展速率”。
“更可能响应”用在本文中是指更可能表现出AMD进展减缓或防止的患者。关于GA，“更可能响应”是指随治疗更可能表现出FAF或CFP测量的GA面积丧失减少的患者。关于中期AMD，“更可能响应”是指更可能表现出向晚期AMD进展减缓的患者。关于早期AMD，“更可能响应”是指更可能表现出向中期AMD进展减缓的患者。词语“响应”在本发明的情形中表示患有、怀疑患有或倾向于患有、或诊断患有本文所述的病症的患者表现出针对抗-因子D治疗的响应。
“个体”或“受试者”是哺乳动物。哺乳动物包括，但不限于，家养动物(例如，母牛，绵羊，猫，狗和马)，灵长动物(例如，人和非人灵长动物，如猴，免)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。在特定的实施方案中，个体或受试者是人。
“患者”或“受试者”在本文中是任意单个的适合治疗的人受试者，其经历或已经经历AMD的一种或或者体征、症状或其他指征。要被包括作为受试者的是参与临床研究试验的没有表现出任何疾病临床体征的任意受试者，或参与流行病学研究的受试者或曾经用作对照的受试者。受试者可能在之前朋抗-因子D抗体或其抗原结合片段或另一种药物治疗过，或者没有这样治疗过。当本文的治疗开始时，受试者可以是关于所朋的另外的药物是首次用于实验的，即，所述受试者可能在之前没有用例如除了“基线”(即，在本文的治疗方法中，在施用第一剂量的抗因子D之前的时间设定点，诸如在治疗开始之前筛选受试者的日子)的抗因子D的疗法治疗过。所述“首次用于实验的”受试者通常认为是使用所述另外的药物的治疗的候选人。
词语“提供评估”用在本文中是指使用所产生的关于危险等位基因在患者样品中的存在的信息或数据来评估所述患者中的AMD。所述信息或数据可以是任意形式的，书面的，口头的或电子的。在一些实施方案中，使用所产生的信息或数据包括交流、介绍(presenting)、报告、存储、发送、传输、提供、传送、散播、或它们的组合。在一些实施方案中，交流、介绍、报告、存储、发送、传输、提供、传送、散播或它们的组合通过计算装置、分析器单元或它们的组合进行。在一些其他的实施方案中，交流、介绍、报告、存储、发送、传输、提供、传送、散播或它们的组合通过实验室或医学专家进行。在一些实施方案中，信息或数据包括样品中存在或不存在危险等位基因的指示。在一些实施方案中，信息或数据包括评估患者患有中期或晚期AMD的指示。
术语“样品”是指体液样品，分离的细胞的样品或来自组织或器官的样品。体液样品可以通过公知的技术获得，并且包括，血液、血浆、血清、尿液、淋巴液、痰液、腹水、支气管灌洗液或任意其他身体分泌物或其衍生物的样品。组织或器官样品可以从任意组织或器官获得，例如，通过组织活检获得。分离的细胞可以通过分离技术，如离心或细胞分选，从体液或组织或器官获得，例如，细胞-、组织-或器官样品可以从表达或产生生物标记的这些细胞、组织或器官获得。样品可以是冷冻的、新鲜的、固定的(例如，福尔马林固定的)、离心的和/或包埋的(例如，石蜡包埋的)等。当然，在评估样品中标记的量之前，细胞样品可以进行多种公知的手机后制备和存储技术(例如，核酸和/或蛋白提取，固定，保存，冷冻，超滤，浓缩，蒸发，离心等)。同样地，组织活检样品也可以进行收集后制备和存储技术，例如，固定。样品可以在治疗之前、治疗过程中或治疗后采集。样品可以从怀疑患有或诊断患有AMD并且因此可能需要治疗的患者采集，或者从不被怀疑患有任何病症的正常个体采集。
短语“选择患者”或“鉴定患者”用在本文中是指使用所产生的关于危险等位基因在患者样品中的存在的信息或数据来鉴定或选择更可能受益于到受益于包括抗-因子D抗体的治疗的患者。所使用或产生的信息或数据可以是任意形式的，书面的，口头的或电子的。在一些实施方案中，使用所产生的信息或数据包括交流、介绍、报告、存储、发送、传输、提供、传送、散播、或它们的组合。在一些实施方案中，交流、介绍、报告、存储、发送、传输、提供、传送、散播或它们的组合通过计算装置、分析器单元或它们的组合进行。在一些其他的实施方案中，交流、介绍、报告、存储、发送、传输、提供、传送、散播或它们的组合通过实验室或医学专家进行。在一些实施方案中，信息或数据包括样品中存在或不存在危险等位基因的指示。在一些实施方案中，信息或数据包括评估患者更可能响应包括抗因子D的治疗的指示。
短语“选择治疗”用在本文中是指使用所产生的关于危险等位基因在患者样品中的存在的信息或数据来为患者鉴定或选择治疗。在一些实施方案中，所述治疗可以包括抗因子D。在一些实施方案中，短语“鉴定/选择治疗”包括鉴定需要调整施用的抗因子D的有效量的患者。在一些实施方案中，推荐治疗包括推荐调整施用的抗因子D的量。短语“推荐治疗”用在本文中还可以是指使用产生的信息或数据为鉴定或选择为更有可能响应包括抗因子D的治疗的患者提议或选择包括抗因子D的治疗。所使用或产生的信息或数据可以是任意形式的，书面的，口头的或电子的。在一些实施方案中，使用所产生的信息或数据包括交流、介绍、报告、存储、发送、传输、提供、传送、散播、或它们的组合。在一些实施方案中，交流、介绍、报告、存储、发送、传输、提供、传送、散播或它们的组合通过计算装置、分析器单元或它们的组合进行。在一些其他的实施方案中，交流、介绍、报告、存储、发送、传输、提供、传送、散播或它们的组合通过实验室或医学专家进行。在一些实施方案中，信息或数据包括样品中存在或不存在危险等位基因的指示。在一些实施方案中，信息或数据包括包含抗因子D的治疗适合所述患者的指示。
III.方法
本发明提供用于治疗、预后、诊断和/或选择将是使用补体抑制剂的治疗的良好候选人的AMD患者群体的组合物和方法。在一个实施方案中，本发明提供用于预测患者中的变性疾病(例如，AMD(包括GA和CNV))的进展的方法，包括确定危险等位基因在所述患者中的存在。在一个实施方案中，本发明提供治疗患者中的变性疾病(例如，AMD(包括GA和CNV))的方法，包括施用有效量的结合因子D的抗体，其中所述患者携带与AMD相关的危险等位基因。在一些实施方案中，本发明提供治疗患者中的变性疾病(例如，AMD(包括GA和CNV))的方法，包括按照特定的给药方案施用结合因子D的某种抗体。在一些实施方案中，本发明提供治疗患者中的变性疾病(例如，AMD(包括GA和CNV))的方法，包括施用有效量的结合因子D的抗体或其抗原结合片段，其中所述患者对于与变性疾病(例如，AMD(包括GA和CNV))相关的危险等位基因是杂合的或纯合的。在一些实施方案中，患者携带在CFH、CFI、C3、C2和CFB中的一种、或全部或组合中的危险等位基因。在一个实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段是lampalizumab。在一个实施方案中，本发明提供用于预测变性疾病患者对使用抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的响应的方法。在一个实施方案中，本发明提供用于优化使用抗-因子D抗体或其抗原结合片段对患有变性疾病的患者的治疗的治疗疗效的方法。
本发明部分是基于使用特定的基因(例如，补体因子I(CFI)、补体因子H(CFH)、补体成分2(C2)、补体成分3(C3)和补体因子B(CFB)以及它们的组合中的一种或多种)或生物标记(例如，补体因子I(CFI)、补体因子H(CFH)、补体成分2(C2)、补体成分3(C3)和补体因子B(CFB)的SNPs)，其与因子D抑制剂(例如，抗-因子D抗体或其抗原结合片段)的疗效相关。因此，所公开的方法提供获得可用于评估治疗患者的治疗适当或有效的数据和信息的便利的、有效的且可能成本有效的方式。例如，样品可以从AMD患者获得，并且样品可以通过多种体外测定进行检验，从而与参比样品相比，确定是否存在一种或多种生物标记的表达水平。在一个实施方案中，如果患者携带危险等位基因-，那么所述患者可能受益于使用包括因子D抑制剂(例如，抗-因子D抗体，或其抗原结合片段，诸如，例如，lampalizumab)的治疗。可以基于本领域已知的任意适当的标准，包括但不限于，mRNA，cDNA，蛋白，蛋白片段和/或基因拷贝数，来确定基因或生物标记或SNP的存在。
样品中SNPs的分析可以通过多种方法在血液、组织或其体液中进行分析，这些方法中的多种在本领域中是公知的，并且是本领域技术人员所理解的，包括，但不限于，DNA测序，RNA测序，DNA的聚合酶链反应分析，RNA的聚合酶链反应分析，基于寡核甘酸的杂交，原位杂交，基于寡核甘酸的引物延伸，电泳和HPLC。另外的用于检测SNPs的技术包括，但不限于，下述技术：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核甘酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，等温智能扩增。(Methods inMolecular Biology(分子生物学方法)，Single Nucleotide Polymorphisms(单核苷酸多态性)，第2版，editor Anton Komar，Humana Press 2009；Chapters 7-28)，简单序列长度多态性的PCR扩增(SSLPs)，连接酶链式反应(LCR)，RNA酶A切割，异源双链体DNA的化学切割，单链构象(conformation)多态性(SSCP)分析(Warren等人，Current Protocol inHuman Genetics，Supp 15：7.4.1-7.4.23(2001)，珠子-芯片微阵列(Lambert等人，CurrentProtocol in Human Genetics，Supp 78：2.9.1-2.9.3(2013))，单链构象多态性(SSCP)分析，引物单碱基延伸(SBE)(Deshpande等人，Current Protocol in Human Genetics，Supp34：13.4.1-13.4.11(2005))，引物延伸测定(Kwok 等人，Current Protocol in HumanGenetics，Supp 39：2.11.1-2.11.10(2003)。SNP的存在还可以由基于蛋白分析的技术推导(例如，检验蛋白的表达水平或功能)，包括免疫测定(例如ELISA，ELIFA，免疫组织化学和/或Western印迹分析，免疫沉淀，分子结合测定，荧光激活的细胞分选(FACS)等，定量的基于血液的测定(例如血清ELISA)，原位杂交，或功能测定，包括生化酶活性测定或基于细胞的系统，以及可以通过基因和/或组织阵列分析进行的宽泛种类的测定中的任一种。例如，用于评价基因和基因产物的状态的常用流程可见于Ausubel等人编，1995，CurrentProtocols In Molecular Biology，Units2(Northern Blotting)，4(SouthernBlotting)，15(Immunoblotting)和18(PCR Analysis)。还可以使用多路免疫测定，诸如可从RulesBasedMedicine获得的那些，基于珠子的免疫测定，例如Luminex，ELISA或Meso ScaleDiscovery(MSD)。
对本发明的SNP分析灵敏且适用的一种技术是等位基因-特异性PCR(AS-PCR)，例如，美国专利号6,627,402所述。该技术在存在所述序列的野生变体的条件下检测核酸序列中的突变或多态性。在成功的等位基因-特异性PCR中，将靶核酸需要的变体扩增，而不扩增另外的变体，至少不到可检测的水平。
等位基因-特异性PCR的一个区分措施是在涉及两个等位基因的扩增反应中Ct值(ΔCt)之间的差异。每个扩增反应特征在于“生长曲线”或“扩增曲线”，在核酸扩增的情形中，其是函数图，其中自变量是扩增循环数，并且因变量是在每个扩增循环测量的扩增依赖性的测量参数，如由荧光团发射的荧光。典型地，扩增依赖性的测量参数是杂交时或探针被核酸聚合酶的核酸酶活性水解时探针发射的荧光的量，参见Holland等人，(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.88：7276-7280和美国专利号5,210,015。生长曲线特征在于“阈值”(或Ct值)，其是实现测量参数的预定幅度的循环数。较低的Ct值表示更快速的扩增，而较高的Ct值表示较慢的扩增。在等位基因-特异性的反应的情形中，两个模板的Ct值之间的差异表示该反应中的等位基因区分。
在等位基因-特异性PCR中，至少一条引物是等位基因特异性的，以使仅(或优先)当存在该序列的特异性变体时发生引物延伸，并且当存在另一种变体时，不发生(或发生的有效性较差，即，以客观的ΔCt)。成功的等位基因-特异性引物的设计是不可预测的技术。尽管设计已知序列的引物是常规的，但是，对于设计能够区分非常相似的序列的引物不存在公式。当在同一份反应混合物中存在靶向一个或多个多态性位点的一种或多种等位基因特异性的引物时，所述区分尤其有挑战性。
典型地，引物中的区分性核苷酸，即，仅与靶序列的一种变体匹配的核苷酸，是3'-端核苷酸。然而，引物的3'端仅是特异性的多种决定因素中的一种。例如，另外的错配也可能影响区分。参见2009年10月20日提交的美国专利申请系列号12/582,068(公布为US20100099110)。另一种方法是包括改变引物与靶序列之间的碱基配对的非天然或修饰的核苷酸(美国专利号6,001,611，其通过引用完全结合在本文中)。引物的减少的延伸动力学以及由此的特异性受多种因素影响，包括错配的整体序列情形和反应中存在的其他核酸。这些外部因素对每个另外的错配以及每个单独的或组合的另外的非天然核苷酸的影响是不能预测的。申请人检测了多种引物变体，发现某些变体令人惊讶地在其区分密切相关的靶序列的能力方面显著不同。
在一个实施方案中，本发明包括分别特异性用于确定CFI、C2、CFB、C3或CFH中的多态性的寡核苷酸。在一个实施方案中，本发明包括选自SEQ ID NOs：17-41(表9)的寡核苷酸以及与所述寡核苷酸至少90％相同并且具有所述寡核苷酸的3'-端核苷酸的变体，其分别用于特异性检测CFI SNP rs4698775、CFH SNP rs1329428和C2/CFB SNP rs429608中的危险等位基因。如在表9中所示的，错配和非天然核苷酸典型地存在用作引物的寡核苷酸的3'-端部分，特别是在5个次末端(penultimate)核苷酸内。然而，与给定的寡核苷酸具有90％同一性的一些寡核苷酸还包括在所述寡核苷酸其他地方具有1、2或3个错配的那些，例如，在所述寡核苷酸的5'-部分具有错配。
在一个具体的实施方案中，多态性的存在用探针进行检测。探针可以用放射性或生色团(荧光团)标记进行标记，例如，掺和FAM、JA270、CY5家族染料或HEX染料的标记。作为使用荧光标记的探针检测的一个实例，突变可以通过实时聚合酶链反应(rt-PCR)进行检测，其中探针的杂交引起所述探针的酶消化和所产生的荧光的检测(TaqManTM探针方法，Holland等人(1991)P.N.A.S.USA 88：7276-7280)。表9列出了分别用于检测CFI SNPrs4698775、CFH SNP rs1329428和C2/CFB SNP rs429608中的危险等位基因的探针。备选地，多态性和扩增产物的存在可以通过凝胶电泳然后染色或通过印迹与杂交进行检测，如，例如在Sambrook，J.和Russell，D.W.(2001)Molecular Cloning，第3版，CSHL Press，第5和9章中所述。
“荧光染料”或“荧光团”是例如连接到核酸上的化合物或结构部分，其在被适当波长的光激发时能够发射光线。典型的荧光染料包括罗丹明染料、青色素染料、荧光素染料和染料。荧光团是荧光生色团。“FRET”或“荧光共振能转移”或“Foerster共振能转移”是在至少两个生色团，即供体生色团与接受体生色团(称作猝灭剂)之间的能量转移。当用适当波长的光线激发供体时，所述供体典型地将能量转移到接受体。当接受体是“暗”猝灭剂时，其使转移的能量以除光以外的形式消散。常用的暗猝灭剂是BlackHoleQuenchersTM(BHQ)，Biosearch Technologies，Inc.(Novato，Cal.)，IowaBlackTM，Integrated DNA Tech.，Inc.(Coralville，Iowa)，BlackBerryTM Quencher 650(BBQ-650)，Berry&Assoc.，(Dexter，Mich.)。常用的供体-猝灭剂对包括FAM-BHQ对、CY5-BHQ对和HEX-BHQ对。
包含生物标记或SNP的样品可以通过本领域公知的方法获得。参见定义部分。另外，通过检测所述身体样品的SNPs可以更容易地监测治疗的进展。
可以使用基因分型阵列来分析DNA或RNA，以检测SNPs或其他基于遗传的机制的存在。一个这样的实例是基于Illumina的阵列技术，其是一种可商购的微阵列系统，其包括＞700K的基因座(Oliphant等人，Biotechniques，Supp：56-8，60-1(2002))，并且是常用的DNA和RNA分析方法(例如，鉴定核酸样品中的SNPs)。Illumina微阵列技术使用3微米的二氧化硅珠子，其自组装在两种基底的任一种的微孔中：光导纤维或平面二氧化硅载玻片。每个珠子覆盖有数千拷贝的作为捕获序列的特异性的寡核苷酸。
还可以通过功能性或基于活性的测定来检验所选的基因或生物标记在组织或细胞样品中的表达。例如，如果生物标记是酶，则人们可以进行本领域已知的测定来确定或检测给定的酶活性在组织或细胞样品中的存在。
可以以报告提供基于所述检测结果的患者的SNP状态。报告可以是任意书面材料(例如，纸或数字形式、或在互联网上)或口头陈述(例如，亲自(实况)或记录的)的形式。报告还可以指示健康专家(例如，医师)所述患者可能受益于或可能响应因子D抑制剂治疗。
本发明的试剂盒具有多种实施方案。在特定的实施方案中，试剂盒包括容器、所述容器上的标签和包含在所述容器内的组合物，其中所述组合物包含一种或多种一级抗体，所述一级抗体结合对应于针对SNP的自身抗体的一种或多种靶多肽序列，所述容器上的标签指示所述组合物可以用于评价一种或多种靶蛋白在至少一种类型的哺乳动物细胞中的存在，和使用所述抗体来评价一种或多种靶蛋白在至少一种类型的哺乳动物细胞中的存在的使用说明。试剂盒还可以包括一组用于制备组织样品和向组织样品的相同部分应用抗体和探针的使用说明和材料。试剂盒还包括一级和二级抗体，其中所述二级抗体缀合到标记上，例如，缀合到酶标记上。
在一个实施方案中，受试者之前从未用治疗AMD的药物(如免疫抑制剂)治疗过，和/或之前从未用针对因子D的抗体或其抗原结合片段治疗过。在另一个实施方案中，所述受试者之前已经用治疗变性疾病的一种或多种药物治疗过和/或之前已经用所述抗体治疗过。在另一个实施方案中，所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段是施用给受试者治疗变性疾病的唯一药物。在另一个实施方案中，所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段是用于治疗AMD的药物中的一种。
抗体通过适当的方式施用，包括肠胃外、局部、皮下、腹膜内、肺内、鼻内、损伤内和/或玻璃体内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。还包括鞘内施用。另外，抗体可以适当地通过脉冲输注施用，例如，用递减剂量的抗体。优选地，给药通过静脉内或皮下给予，并且更优选地通过静脉内输注给予。可以使用相同或不同的施用方式提供每次暴露。在一个实施方案中，每次暴露是通过IVT施用进行的。
人们可以与抗-因子D抗体或其抗原结合片段一起施用第二药物，诸如VEGF括抗剂或抗体。
例如，抗体可以与抗-VEGF药物(如阿瓦斯丁(AVASTIN)，(贝伐珠单抗(bevacizumab))或LUCENTIS(雷珠单抗(ranibizumab))或另一种因子D拮抗剂/抗体或其抗原结合片段组合。
如果抗-因子D抗体或其抗原结合片段称作第一药物，则所述第二药物的更具体的实例包括VEGF括抗剂或抗体。
这些第二药物通常以相同的剂量和用前文所用的施用途径或之前所用的剂量的约1-99％使用。如果完全使用所述第二药物，则优选地它们以比不存在所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段低的量使用，特别在用抗体初始给药后的后续给药中使用，以消除或减少治疗引起的副作用。
当与抗体暴露一起施用有效量的第二药物时，其可以与任意暴露一起施用，例如，仅与一次暴露，或与多于一次暴露一起施用。在一个实施方案中，第二药物与初始暴露一起施用。在另一个实施方案中，第二药物与初始和第二次暴露一起施用。在另一个实施方案中，第二药物与所有的暴露一起施用。
组合施用包括共同施用(同时施用)，使用分开的制剂或单一药物制剂，和以任意次序的连续施用，其中，优选地，当两种(或全部)活性剂同时发挥它们的生物活性时，存在时间期间。在优选的实施方案中，在初始暴露后，减少或消除所述药剂的量，从而减少受试者对具有副作用的药剂的暴露，所述具有副作用的药剂如泼尼松(prednisone)和环磷酰胺(cyclophosphamide)，尤其是当所述药剂是皮质类固醇(corticosteroid)时。在另一个实施方案中，第二药物的量没有减少或消除。
IV.针对因子D抗体或其抗原结合片段的抗体
在本文所述的方法中可以使用本领域已知的任意因子D抗体或其片段。例如，在一个实施方案中，可以用于本发明的抗-因子D抗体是美国专利号8,067,002或US 8.273,352中公开的那些中的任一种，并且还可以包括这些抗体(如果不是嵌合的、人源化的或人版本)的嵌合的、人源化的或人版本，并且还可以包括其片段或衍生物。
在一些实施方案中，抗-人因子D单克隆抗体或其抗原结合片段结合并且中和至少人因子D的生物活性。在特定的实施方案中，人因子D单克隆抗体或其抗原结合片段可以显著减少或消除讨论的人因子D的生物活性。在一个实施方案中，人因子D单克隆抗体或其抗原缩合片段能够中和至少60％、或至少70％、优选至少75％、更优选至少80％、甚至更优选至少85％、更优选至少90％、更优选至少95％、最更优选至少99％的受试者人因子D的生物活性。结合和中和测定在本领域中是公知的。例如，关于用于筛选具有需要的结合和中和特性的抗体的测定，参见美国专利号7,087,726。
在特定的实施方案中，抗-因子D抗体或其抗原结合片段能够减少至少约60％、或至少70％、优选至少75％、更优选至少80％、甚至更优选至少85％、更优选至少90％、更优选至少95％、最优选至少99％的由因子D引起的旁路途径的溶血，如通过旁路途径溶血测定所确定的。
在一些实施方案中，所述抗-因子D单克隆抗体包含下述HVRs：
(a)式ITSTDIDDDMM(SEQ ID NO：1)的L1；
(b)式GGNTLRP(SEQ ID NO：2)的L2；和
(c)式LQSDSLPYT(SEQ ID NO：3)的L3；和/或
(d)式GYTFTNYGMN(SEQ ID NO：4)的H1；
(e)式WINTYTGETTYADDFKG(SEQ ID NO：5)的H2；和
(f)式EGGVNN(SEQ ID NO：6)的H3。
在特定的实施方案中，抗-人因子D单克隆抗体在其重链和轻链可变结构域中分别包含下述的氨基酸序列：
EVQLVQSGPELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTYTGETTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCEREGGVNNWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：7)和
DIQVTQSPSSLSASVGDRVTITCITSTDIDDDMNWYQQKPGKVPKLLISGGNTLRPGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLQSDSLPYTFGQGTKVEIK(SEQ ID NO：8)。
在特定的实施方案中，抗-因子D抗体包含下文所示的SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：16，其中238-1是指美国专利号8,273,352中所述的特异性人源化的抗-因子D Fab：
人源化的抗-因子D Fab的重链序列(238-1)：
EVQLVQSGPELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTYTGETTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCEREGGVNNWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT(SEQ IDNO：15)
人源化的抗-因子D Fab的轻链序列(238-1)：
DIQVTQSPSSLSASVGDRVTITCITSTDIDDDMNWYQQKPGKVPKLLISGGNTLRPGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLQSDSLPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：16)
在另一个实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：16的可变区序列。在另一个实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：16的HVR序列。在另一个实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：16的HVR序列95％以上相同的HVR序列和/或包含与SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：16的HVR序列95％相同的HVR序列的抗体。
在上述实施方案的任一个中，抗-因子D抗体可以是人源化的。在一个实施方案中，抗-因子D抗体包含上述实施方案中任一个所述的HVRs，并且还包含接受体人构架，例如，人免疫球蛋白构架或人共有构架。
在另一个方面中，抗-因子D抗体包含与SEQ ID NO：15的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性的重链可变结构域(VH)序列。在特定的实施方案中，相对于参比序列，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH序列包含置换(例如，保守置换)、插入或缺失，但是包含所述序列的因子D抗体保留结合因子D的能力。在特定的实施方案中，在SEQ ID NO：15中共有1-10个氨基酸被置换、插入和/或缺失。在特定的实施方案中，置换、插入或缺失发生在HVRs之外的区域中（即，在FRs中)。任选地，所述抗-因子D抗体包含SEQ IDNO：15中的VH序列，包括该序列的翻译后修饰。
在另一个方面中，抗-因子D抗体包含与SEQ ID NO：16的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性的轻链可变结构域(VL)序列。在特定的实施方案中，相对于参比序列，具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL序列包含置换(例如，保守置换)、插入或缺失，但是包含所述序列的因子D抗体保留结合因子D的能力。在特定的实施方案中，在SEQ ID NO：16中共有1-10个氨基酸被置换、插入和/或缺失。在特定的实施方案中，置换、插入或缺失发生在HVRs之外的区域中(即，在FRs中)。任选地，所述抗-因子D抗体包含SEQ IDNO：16中的VH序列，包括该序列的翻译后修饰。
在另一个方面中，提供因子D抗体，其中所述抗体包含如上文提供的任一实施方案中的VH，和如在上文提供的任一实施方案中的VL。
在另一个方面中，本发明提供与另一种因子D抗体结合相同表位的抗体。在一个实施方案中，本发明提供与本文提供的因子D抗体结合相同表位的抗体。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含下述的抗-因子D抗体所结合的相同表位：包含下述的轻链：包含氨基酸序列ITSTDIDDDMN(SEQ ID NO：1)的HVR-L1，包含氨基酸序列GGNTLRP(SEQ ID NO：2)的HVR-L2，和包含氨基酸序列LQSDSLPYT(SEQ ID NO：3)的HVR-L3；和/或包含下述的重链：包含氨基酸序列GYTFTNYGMN(SEQ ID NO：4)的HVR-H1；包含氨基酸序列WINTYTGETTYADDFKG(SEQ ID NO：5)的HVR-H2，和包含氨基酸序列EGGVNN(SEQ ID NO：6)的HVR-H3。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链可变区序列和/或与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链可变区序列的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和/或含有SEQID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含与SEQ ID NO：15的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链序列和/或与SEQ ID NO：16的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链序列的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的重链和/或含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的轻链的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被CAS注册号为1278466-20-8的lampalizumab结合的相同表位。
在另一个方面中，本发明提供竞争性抑制抗-因子D抗体与其相应抗原表位的结合的抗体。例如，在特定的实施方案中，抗-因子D抗体竞争性抑制所述抗-因子D抗体与其相应抗原表位的结合，所述抗-因子D抗体包含：包含下述的轻链：包含氨基酸序列ITSTDIDDDMN(SEQ ID NO：1)的HVR-L1，包含氨基酸序列GGNTLRP(SEQ ID NO：2)的HVR-L2，和包含氨基酸序列LQSDSLPYT(SEQ ID NO：3)的HVR-L3；和/或包含下述的重链：包含氨基酸序列GYTFTNYGMN(SEQ ID NO：4)的HVR-H1，包含氨基酸序列WINTYTGETTYADDFKG(SEQ ID NO：5)的HVR-H2，和包含氨基酸序列EGGVNN(SEQ ID NO：6)的HVR-H3。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链可变区序列和/或与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链可变区序列的抗体与其相应抗原表位的结合。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和/或含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区的抗体与其相应抗原表位的结合。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含与SEQ ID NO：15的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链序列和/或与SEQ IDNO：16的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链序列的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的重链和/或含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的轻链的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制CAS注册号为1278466-20-8的lampalizumab与其相应抗原表位的结合。
在本发明的另一个方面中，上文任一实施方案所述的因子D抗体是单克隆抗体，包括嵌合的、人源化的或人抗体。在一个实施方案中，因子D抗体是抗体片段，例如，Fv，Fab，Fab'，scFv，双抗体，或F(ab')2片段。在另一个实施方案中，所述抗体是全长抗体，例如，完整的IgG1或IgG4抗体或本文定义的其他抗体种类或同种型。在另一个实施方案中，所述抗体是双特异性抗体。
在另一个方面中，本发明前述任一实施方案所述的因子D抗体可以结合任一的特征，单个的或组合的，如在该第IV部分和下文的第V部分所述。
在一些实施方案中，抗-因子D单克隆抗体或其抗原结合片段具有与USAN委员会(USAN Council)采用的非专有性名称，即命名为Lampalizumab的抗-人因子D单克隆抗体相同的氨基酸序列。在其他实施方案中，所述抗-人因于D单克隆抗体或其抗原结合片段具有与Lampalizumab至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的氨基酸序列同一性。参见美国专利号8,067,002或US 8.273,352。在特定的实施方案中，所述抗-人因子D单克隆抗体是Lampalizumab。在一些实施方案中，所述抗-人因子D单克隆抗体具有CAS注册号1278466-20-8中公开的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗-人因子D单克隆抗体包含由下述序列编码的HVRs：
(a)式ATTACCAGCACTGATATTGATGATGATATGAAC(SEQ ID NO：9)的Ll；
(b)式GGAGGCAATACTCTTCGTCCT(SEQ ID NO：10)的L2；
(c)式TTGCAAAGTGATTCTTTGCCGTACACG(SEQ ID NO：11)的L3；
(d)式GGATACACCTTCACTAACTATGGAATGAAC(SEQ ID NO：12)的H1；
(e)式TGGATTAACACCTACACTGGAGAGACAACATATGCTGACGACTTCAAGGGA(SEQ ID NO：13)的H2；和
(f)式GAGGGGGGGGTTAATAAC(SEQ ID NO：14)的H3。
V.抗体的制备
本发明的制备方法和制品可以使用或结合与因子D结合的抗体。因此，本文将描述用于产生所述抗体的方法。
用于制备或筛选抗体的因子D抗原可以是，例如，因子D的可溶形式，或其包含需要的表位的部分。备选地，或另外地，在其细胞表面上表达因子D的细胞可以用来产生或筛选抗体。用于产生抗体的其他形式的因子D是本领域技术人员所清楚的。
下述描述是关于用于制备按照本发明使用的抗体的示例性的技术。
(i)多克隆抗体
多克隆抗体优选地通过多次皮下(sc)或腹膜内(ip)注射相关的抗原和性剂而在动物中产生。使用双功能性试剂或衍生剂，例如，马来酰亚胺苯甲酰磺基琥珀酰亚胺酯(通过半胱氨酸残基缀合)，N-羟基确珀酰亚胺(通过赖氨酸残基)，戊二醛，琥珀酐，SOCl2，或R1N＝C＝NR，其中R和R1是不同的烷基基团，将所述相关的抗原缀合到在要免疫的物种中是免疫原性的蛋白可能是有用的，所述蛋白例如，匙孔血蓝蛋白、血清白蛋白、牛甲状腺球蛋白或大豆胰蛋白酶。
例如，通过组合100μg或5μg的蛋白或缀合物(分别用于免或小鼠)与3体积的弗氏完全佐剂，并且通过皮内注射到多个部位，将动物针对所述抗原、免疫原性缀合物或衍生物免疫。一个月后，通过在多个部位皮下注射，将所述动物用在完全弗氏佐剂中的1/5至1/10初始量的肽或缀合物加强。7-14天后，将所述动物放血，和测定血清的抗体滴度。将动物加强直至达到滴度平台值。优选地，将动物用相同抗原但是缀合到不同蛋白和/或通过不同的交联剂缀合的缀合物加强。缀合物还可以在重组细胞培养物中作为蛋白融合物制备。此外，适当地使用聚集剂，诸如明矾，来增强免疫应答。
(ii)单克隆抗体
单克隆抗体是从一群基本上同质的抗体中获得的，即除了可能在产生单克隆抗体的过程中出现的可能的变体(此类变体通常以少量存在)之外，构成群体的各个抗体是相同的和/或结合相同的表位。因此，修饰语“单克隆”表示抗体不是分散的或多克隆抗体的混合物的特征。
例如，所述单克隆抗体可通过最先由Kohler等人，Nature，256：495(1975)所述的杂交瘤法制备，或者可以通过重组DNA法(美国专利号4,816,567)制备。
在杂交瘤方法中，如上文所述免疫小鼠或其他适当的宿主动物，如仓鼠，以引发产生或能够产生特异性结合免疫所用的蛋白的抗体的淋巴细胞。备选地，淋巴细胞可以在体外进行免疫。然后，使用适当的融合剂，如聚乙二醇，将淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合，形成杂交瘤细胞(Goding，Monoclonal Antibodies：Principles and Practice(单克隆抗体：原理与实践)，pp.59-103(Academic Press，1986))。
将由此制备的杂交瘤细胞接种并且生长在适当的培养基中，所述培养基优选包含一种或多种抑制未融合的、母本骨髓瘤细胞的生长或存活的物质。例如，如果母本骨髓瘤细胞缺少酶次黄嘌岭鸟嘌岭磷酸核糖基转移酶(HGPRT或HPRT)，在用于杂交瘤的培养基典型地将包含次黄嘌岭、氨基蝶岭和胸苷(HAT培养基)，所述物质防止HGPRT-缺陷型细胞的生长。
优选的骨髓瘤细胞是这样的细胞：其有效地融合，支持所选的抗体产生细胞的稳定的高水平抗体产生，并且对诸如HAT培养基的培养基敏感。在这些中，优选的骨髓瘤细胞系是鼠骨髓瘤谱系，诸如可从Salk Institute Cell Distribution Center，San Diego，CaliforniaUSA获得的来源于MOPC-21和MPC-11小鼠肿瘤的那些和可从American TypeCulture Collection(美国典型培养物保藏中心)，Rockville，Maryland USA获得的SP-2或X63-Ag8-653细胞。还记载了人骨髓瘤和小鼠-人杂骨髓瘤细胞系用于产生人单克隆抗体(Kozbor，J.Immunol.，133：3001(1984)；Brodeur等人，Monoclonal Antibody ProductionTechniques and Applications(单克隆抗体制备技术和应用)，pp.51-63(Marcel Dekker，Inc.，New York，1987))。
对杂交瘤细胞在其中生长的培养基进行测定，侧切针对所述抗原的单克隆抗体的产生。优选地，通过免疫沉淀或通过体外结合测定，诸如放射免疫测定(RIA)或酶联免疫吸附测定(ELISA)，确定杂交瘤细胞所产生的单克隆抗体的结合特异性。
例如，单克隆抗体的结合亲和力可以通过Munson等人，Anal.Biochem.，107：220(1980)的Scatchard分析来确定。
在鉴定产生需要的特异性、亲和力和/或活性的抗体的杂交瘤细胞后，克隆可以通过有限稀释方法进行亚克隆并通过标准方法生长(Goding，Monoclonal Antibodies：Principles and Practice(单克隆抗体：原理与实践)，pp.59-103(Academic Press，1986))。用于这一目的的适当的培养基包括，例如，D-MEM或RPMI-1640培养基。另外，杂交瘤可以作为在动物中的腹水瘤在体内生长。
通过常规免疫球蛋白纯化方法，诸如例如，蛋白质A-SEPHAROSETM交联的琼脂糖、羟基磷灰石层析、凝胶电泳、透析或亲和层析，将由亚克隆分泌的单克隆抗体适当地从培养基、腹水液或血清中分离。
使用常规方法(例如，通过使用能够特异性结合编码鼠抗体的重链和轻链的基因的寡核苷酸探针)容易地分离编码单克隆抗体的DNA并测序。杂交瘤细胞作为所述DNA的优选来源。一且分离，可以将所述DNA放置在表达载体中，然后将其转移到另外不产生免疫球蛋白的宿主细胞，如大肠杆菌(E.coli)细胞、猿猴COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或骨髓瘤细胞，以获得单克隆抗体在重组宿主细胞中的合成。关于编码所述抗体的DNA在细菌中的重组表达的综述文章包括Skerra等人，Curr.Opinion inImmunol.，5：256-262(1993)和Plückthun，Immunol.Revs.，130：151-188(1992)。
在另一个实施方案中，可以从使用McCafferty等人，Nature，348：552-554(1990)所述的技术产生的抗体噬菌体文库中分离抗体或抗体片段。Clackson等人，Nature，352：624-628(1991)和Marks等人，J.Mol.Biol.，222：581-597(1991)分别描述了使用噬菌体文库分离鼠和人抗体。后续的公开描述了通过链改组产生高亲和力(nM范围)的人抗体(Marks等人，Bio/Technology，10：779-783(1992))，以及作为用于构建非常大的噬菌体文库的策略的组合感染和体内重组(Waterhouse等人，Nuc.Acids.Res.，21：2265-2266(1993))。因此，这些技术是分离单克隆抗体的传统单克隆抗体杂交瘤技术的可用的替代方案。
DNA也可以被修饰，例如，通过取代人重链和轻链恒定结构域的编码序列替代同源的鼠序列(美国专利号4,816,567；Morrison，等人，Proc.Natl Acad.Sci.USA，81：6851(1984))，或者通过将免疫球蛋白编码序列共价连接到非免疫球蛋白多肽的编码序列的全部或一部分上。
典型地，所述非免疫球蛋白多肽置换抗体的恒定结构域，或者它们置换抗体的一个抗原组合位点的可变结构域，从而产生嵌合的二价抗体，其包含一个具有针对一种抗原的特异性的抗原组合位点和另一个具有针对不同抗原的特异性的抗原组合位点。
(iii)人源化抗体
本领域已经记述了用于使非人抗体人源化的方法。优选地，人源化抗体具有引入到其中的一个或多个来自非人来源的氨基酸残基。这些非人氨基酸残基通常称为“输入”残基，其典型地取自“输入”可变结构域。人源化可以基本上按照Winter与同事(Jones等人，Nature，321：522-525(1986)Riechmann等人，Nature，332：323-327(1988)；Verhoeyen等人，Science，239：1534-1536(1988))的方法通过用高变区序列置换人抗体的相应序列进行。因此，所述“人源化”抗体是嵌合抗体(美国专利号4,816,567)，其中基本上小于完整的人可变结构域已被来自非人物种的相应序列置换。在实践中，人源化抗体典型地是人抗体，其中一些高变区残基和可能的一些FR残基被来自啮齿动物抗体中类似位点的残基置换。
用于制备人源化抗体的人可变结构域(轻链和重链)的选择对于减少抗原性是非常重要的。按照所谓的“最佳-适配”方法，针对已知的人可变结构域序列的完整文库筛选啮齿动物抗体的可变结构域的序列。然后，接受最接近啮齿动物的序列的人序列作为用于人源化抗体的人构架区(FR)(Sims等人，J.Immunol.，151：2296(1993)；Chothia等人，J.Mol.Biol.，196：901(1987))。另一种方法使用来源于轻链或重链可变区特定亚组的所有人抗体的共有序列的特定的构架区。相同的构架可以用于几种不同的人源化抗体(Carter等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89：4285(1992)；Presta等人，J.Immunol.，151：2623(1993))。
抗体应该被人源化保留针对抗原的高亲和力和其他有利的生物特性也是重要的。为了实现这一目标，按照优选的方法，人源化抗体通过使用母本和人源化序列的三维模型分析母本序列和多种概念上的人源化产物的方法来制备。三维免疫球蛋白模型可商购，并且是本领域技术人员所熟悉的。计算机程序是可用的，其示例和展示所选的候选免疫球蛋白序列可能的三维构象结构。这些展示的检查允许分析残基在候选免疫球蛋白序列的功能中可能的作朋，即，分析影响所述候选免疫球蛋白结合其抗原的能力的残基。以这种方式，可以从接受体选择并组合FR残基，并且输入序列，以获得需要的抗体特征，诸如增加的针对靶抗原的亲和力。通常，高变区残基直接并且最实质性地参与影响抗原的结合。
(iv)人抗体
作为人源化的备选方案，可以产生人抗体。例如，现在可能产生在免疫后能够在不存在内源性免疫球蛋白产生的条件下产生人抗体的全部所有组成成员的转基因动物(例如，小鼠)。例如，已经记载了在嵌合的种系突变体小鼠中纯合缺失抗体重链-连接区(JH)基因导致对内源性抗体产生的完全抑制。将人种系免疫球蛋白基因阵列转移到所述种系突变体小鼠中将导致在抗原刺激时产生人抗体。例如，参见Jakobovits等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：2551(1993)；Jakobovits等人，Nature，362：255-258(1993)；Bruggermann等人，Year in Immuno.，7：33(1993)；和美国专利号5,591,669，5,589,369与5,545,807。
备选地，可以使用噬菌体展示技术(McCafferty等人，Nature 348：552-553(1990))在体外由来自未免疫的供体的免疫球蛋白可变(V)-结构域基因全体成员产生人抗体和抗体片段。按照这一技术，将抗体V-结构域基因符合阅读框地克隆到丝状噬菌体(诸如M13或fd)的主要或次要的外壳蛋白基因中，并且在噬菌体颗粒的表面上展示为功能性抗体片段。由于丝状颗粒包含噬菌体基因组的单链DNA拷贝，基于所述抗体的功能性特征的选择还导致对编码表现出这些特性的抗体的基因的选择。因此，噬菌体模拟B细胞的一些特征。噬菌体展示可以以多种形式进行；关于它们的综述，例如，参见Johnson，KevinS.和Chiswell，David J.，Current Opinion in Structural Biology 3：564-571(1993)。一些V基因片段的来源可以用于噬菌体展示。Clackson等人，Nature，352：624-628(1991)从来源于免疫小鼠的脾的V基因的小的随机组合文库分离了抗噁唑酮抗体的多样性阵列。可以构建来自未免疫的人供体的V基因的全体成员，并且可以基本上按照Marks等人，J.Mol.Biol.222：581-597(1991)或Griffith等人，EMBOJ.12：725-734(1993)所述的技术分离抗原(包括自身抗原)的多样性阵列。还参见美国专利号5,565,332和5,573,905。
人抗体也可以通过体外活化的B细胞产生(参见美国专利号5,567,610和5,229,275)。
(v)抗体片段
已经使用多种技术来制备抗体片段。传统上，这些片段通过蛋白水解消化完整的抗体产生(参见Morimoto等人，Journal of Biochemical and Biophysical Methods24：107-117(1992)和Brennan等人，Science，229：81(1985))。然而，现在可以通过重组宿主细胞直接产生这些片段。例如，所述抗体片段可以由上文讨论的抗体噬菌体文库分离。备选地，Fab'-SH片段可以直接从大肠杆菌回收并且化学偶联形成F(ab’)2片段(Carter等人，Bio/Technology 10：163-167(1992))。按照另一种方法，F(ab')2片段可以直接从重组宿主细胞培养物回收。本领域实践者清楚用于制备抗体片段的其他技术。在其他实施方案中，选择的抗体是单链Fv片段(scFv)。参见WO 1993/16185和美国专利号5,571,894与5,587,458。所述抗体片段还可以是“线性抗体”，例如，如在美国专利号5,641,870中所述。所述线性抗体片段可以是单特异性的或双特异性的。
(vi)双特异性抗体
双特异性抗体是具有针对至少两个不同表位的结合特异性的抗体。示例性的双特异性抗体可以结合因子D抗原的两个不同的表位。备选地，抗-因子D-结合臂可以与结合白细胞上的引发分子(triggering molecule)的臂组合，所述引发分子诸如T细胞受体分子(例如CD2或CD3)，或针对IgG的Fc受体(FcγR)，诸如FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)和FcYRIII(CD16)。双特异性抗体还可以用于定位细胞毒性剂。这些抗体具有因子D结合臂和结合所述细胞毒性剂(例如，皂草素，长春花生物碱，蓖麻毒蛋白A链，甲氨蝶岭或放射性同位素半抗原)的臂。双特异性抗体可以作为全长抗体或抗体片段(例如F(ab')2双特异性抗体)制备。
用于制备双特异性抗体的方法在本领域中是已知的。全长双特异性抗体的传统制备是基于两条免疫球蛋白重链-轻链对的共表达，其中这两条链具有不同的特异性(Millstein等人，Nature，305：537-539(1983))。由于免疫球蛋白重链和轻链的随机搭配，这些杂交瘤(细胞杂交瘤(quadromas))产生10种不同抗体分子的可能的混合物，其中仅有一种具有正确的双特异性结构。正确的分子的纯化通常通过亲和层析步骤进行，是相当繁琐的，并且产品产量低。类似的方法公开在WO 1993/08829和Traunecker等人，EMBO J.，10：3655-3659(1991)中。
按照不同的方法，将具有需要的结合特异性(抗体-抗原组合位点)的抗体可变结构域融合到免疫球蛋白恒定结构域序列上。融合体优选具有免疫球蛋白重链恒定结构域，其包含铰链、CH2和CH3区的至少一部分。其优选地具有存在于至少一个融合体中的第一重链恒定区(CH1)，其包含轻链结合需要的位点。将编码免疫球蛋白重链融合体以及免疫球蛋白轻链(如果需要)的DNAs插入到独立的表达载体中，并且共转染到适当的宿主生物体中。当在构建过程中所用的不等比率的三条肽链提供最优的产量时，这为在实施方案中调整该三条多肽片段的相互的特性提供极大的灵活性。然而，当等比率表达至少两条多肽链导致高产量时或当比率没有特别的显著意义时，将两条或全部三条多肽链的编码序列插入到一个表达载体中是可行的。
在这种方法的优选的实施方案中，所述双特异性抗体由在一个臂上具有第一结合特异性的杂化的免疫球蛋白和在另个臂上的杂化的免疫球蛋白重链-轻链对(提供第二结合特异性)构成。发现这种不对称结构促进需要的双特异性化合物与不需要的免疫球蛋白链组合的分离，原因在于仅在一半的双特异性分子中存在免疫球蛋白轻链提供了容易的分离方式。这种方法在WO 1994/04690中公开。关于产生双特异性抗体的进一步的详细资料参见，例如，Suresh等人，Methods in Enzymology，121：210(1986)。
按照美国专利号5,731,168所述的另一种方法，一对抗体分子之间的交界处可以进行改造，以使从重组细胞培养物回收的异二聚体的百分数最大化。优选的交界处包含抗体恒定结构域的CH3结构域的至少一部分。以这种方法，第一抗体分子的交界处的一个或多个小氨基酸侧链被较大的侧链(例如，酪氨酸或色氨酸)替换。通过用较小的氨基酸侧链(例如，丙氨酸或苏氨酸)替代较大的氨基酸侧链，而在第二抗体分子的交界处产生与大的侧链相同或相似尺寸的补偿性的“洞穴”。与其他不需要的终产物(如同型二聚体)相比，这提供了增加异二聚体的产量的机制。
双特异性抗体包括交联的或“异型缀合物”抗体。例如，异型缀合物中的一种抗体可以与抗生物素蛋白偶联，另一种抗体与生物素偶联。例如，已经提议此类抗体使免疫系统细胞靶向不需要的细胞(美国专利号4,676,980)，并且用于治疗HIV感染(WO 1991/00360，WO 1992/200373，和EP 03089)。异型缀合物抗体可以使用任何便利的交联方法制备。合适的交联剂在本领域中是公知的，并且，例如，公开在美国专利号4,676,980中，以及多种交联技术。
在参考文献中还已经描述了从抗体片段产生双特异性抗体的技术。例如，双特异性抗体可以用化学交联制备。Brennan等人，Science，229：81(1985)描述了其中将完整的抗体蛋白水解切割产生F(ab')2片段的方法。在存在双硫醇络合剂亚砷酸钠的条件下，这些片段被还原，以稳定附近的双硫醇，并且防止分子间二硫化物形成。然后，将产生的Fab'片段转化为硫代硝基苯甲酸盐(TNB)衍生物。然后，通过用巯基乙胺还原，再将Fab'-TNB衍生物中的一种转化为Fab'-硫醇，并且与等摩尔量的另一种Fab'-TNB衍生物混合，以形成双特异性抗体。所产生的双特异性抗体可以用作选择性固定酶的试剂。
还已经记载了制备和直接从重组细胞培养物分离双特异性抗体片段的多种技术。例如，使用亮氨酸拉链产生双特异性抗体。Kostelny等人，J.Immunol.，148(5)：1547-1553(1992)。将来自Fos和Jun蛋白的亮氨酸拉链肽通过基因融合与两种不同抗体的Fab'部分连接。抗体同型二聚体在铰链区被还原，以形成单体，然后再被氧化形成抗体异二聚体。这种方法还可以用于产生抗体同型二聚体。Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：6444-6448(1993)所述的“双抗体”技术提供了制备双特异性抗体片段的备用机制。所述片段包含通过接头连接到轻链可变结构域(VL)的重链可变结构域(VH)，所述接头太短而不允许同一条链上的两个结构域之间的配对。因此，一个片段的VH和VL结构域被迫使与另一个片段的互补VL和VH结构域配对，由此形成两个抗原结合位点。还报道了另一种使甩单链Fv(sFv)二聚体制备双特异性抗体片段的策略。参见Gruber等人，J.Immunol.，152：5368(1994)。
包括具有多于二价的抗体。例如，可以制备三特异性抗体。Tutt等人J.Immunol.147：60(1991)。
VI.抗体的缀合物和其他修饰
用于本文的方法或包含在本文的制品中的抗体任选地缀合到细胞毒性剂上。例如，(因子D)抗体可以如W02004/032828所述缀合到药物上。
上文中已经描述了可用于产生所述抗体-细胞毒性剂缀合物的化疗剂。
本文还包括抗体与一种或多种小分子毒素(如加利车霉素(calicheamicin)，美坦生(maytansine)美国专利号5,208,020)，trichothene和CC1065)的缀合物。在本发明的一个实施方案中，抗体缀合到一个或多个美坦生分子上(例如，每个抗体分子约1-约10个美坦生分子)。例如，美坦生可以被转化为May-SS-Me，其可以被还原成May-SH3，并且与修饰的抗体反应(Chari等人Cancer Research 52：127-131(1992))以产生美坦生类化合物(maytansinoid)-抗体缀合物。
备选地，抗体缀合到一个或多个加利车霉素分子上。抗生素的加利车霉素家族能够在低于皮摩尔的浓度产生双链DNA断裂。可以使用的加利车霉素的结构类似物包括，但不限于，γ1 I，α2 I，α3 I，N-乙酰基-γ1 I，PSAG和θI 1(Hinman等人Cancer Research 53：3336-3342(1993)和Lode等人CancerResearch 58：2925-2928(1998))。
可以使甩的酶活性毒素及其片段包括白喉A链，白喉毒素的非结核活性片段，外毒素A链(来自铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))，蓖麻毒蛋白A链，相思豆毒蛋白A链，蒴莲根毒素A链，α-八叠球菌(alpha-sarcin)，油桐(Aleurites fordii)蛋白，香石竹毒蛋白(dianthin proteins)，美洲商陆(Phytolaca americana)蛋白(PAPI，PAPII和PAP-S)，苦瓜(momordica charantia)抑制剂，麻疯树毒蛋白(curcin)，巴豆毒蛋白(crotin)，肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制剂，白树毒蛋白(gelonin)，丝林霉素(mitogellin)，局限曲菌素(restrictocin)，酚霉素(Phenomycin)，依诺霉素(enomycin)和单端孢菌素(tricothecenes)。例如，参见1993年10月28日公开的WO 1993/21232。
本发明还包括与具有核水解活性的化合物(例如，核糖核酸酶或DNA内切核酸酶，如脱氧核糖核酸酶；DNA酶)缀合的抗体。
多种放射性同位素可用于生成放射缀合的抗体。实例包括At211，I131，1125，Y90，Re186，Re188，Sm153，Bi212，P32和Lu的放射性同位素。
抗体和细胞毒性剂的缀合物可使用多种双功能蛋白质偶联剂来制备，诸如N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)，琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧化物，亚氨基硫烷(IT)，亚氨酸酯的双功能衍生物(诸如二甲基己二亚酰胺盐酸化物(dimethyl adipimidate HCl))，活性酯类(诸如辛二酸二琥珀酰亚胺基酯)，醛类(诸如戊二醛)，双叠氮化合物(诸如双(对-叠氮苯甲酰基)己二胺)，双重氮衍生物(诸如双(对-重氮苯甲酰基)乙二胺)，二异氰酸酯(诸如甲苯2，6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(诸如1，5-二氟-2，4-二硝基苯)。例如，可如Vitetta等人Science(科学)238：1098(1987)中所述制备蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳-14标记的1-异硫氰酸苯甲基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)是用于将放射性核苷酸与抗体缀合的示例性螯合剂。参见WO 1994/11026。结构可以是促进细胞毒性药物在细胞中释放的“可切割的接头”。例如，可以使用对酸敏感的接头、肽酶敏感性接头、二甲基接头或包含二硫化物的接头(Chari等人Cancer Research 52：127-131(1992))。
备选地，可以制备包含所述抗体和细胞毒性剂的融合蛋白，例如，通过重组技术或肽合成制备。
在另一个实施方案中，将抗体与“受体”(诸如链霉抗生物素)缀合从而用于肿瘤预先靶向，其中对个体施用抗体-受体缀合物，接着使用清除剂由循环中清除未结合的缀合物，然后施用与细胞毒性试剂(如放射性核苷酸)偶联的“配体”(如抗生物素)。
本发明的抗体还可以与药物前体激活酶缀合，所述药物前体激活酶将药物前体(例如肽基化疗剂，见WO 1981/01145)转化成活性抗癌药。例如，参见WO 1988/07378和美国专利号4,975,278.
所述缀合物的酶成分包括能够以这样的方式作用于药物前体的任意酶，从而将其转化为更有活性、细胞毒性的形式。
可用于本发明方法的酶包括，但不限于，用于将含磷酸盐的药物前体转化成游离药物的碱性磷酸酶；用于将含硫酸盐的药物前体转化为游离药物的芳基硫酸酯酶；用于将无毒的5-氟胞嘧啶转化为抗癌药的胞嘧啶脱氨酶；蛋白酶，诸如沙雷菌属(serratia)蛋白酶，嗜热菌蛋白酶，枯草杆菌蛋白酶，羧肽酶和组织蛋白酶(诸如组织蛋白酶B和L)，其可用于将含肽的药物前体转化为游离药物；D-丙氨酰羧肽酶，其可用于转化包含D氨基酸取代基的药物前体；碳水化合物-切割酶，诸如β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶，其可用于将糖基化的药物前体转化为游离药物；可用于将用β-内酰胺衍生的药物转化为游离药物的β-内酰胺酶；和青霉素酰胺酶，诸如青霉素V酰胺酶或青霉素G酰胺酶，其分别可用于将在其胺氮用苯氧基乙酰基或苯基乙酰基衍生的药物转化为游离药物。备选地，可以使用具有酶活性的抗体(其在本领域中还称为“抗体酶”)将本发明的药物前体转化为游离活性药物(例如，参见Massey，Nature 328：457-458(1987))。可以如本文所述制备抗体-抗体酶缀合物用于将所述抗体酶递送到肿瘤细胞群。
可以通过本领域公知的技术，诸如使用上文讨论的异型双功能交联剂，将本发明的酶共价结合到抗体上。备选地，可以使用本领域公知的重组DNA技术，构建包含连接到本发明的酶的至少功能活性部分上的本发明的抗体的至少抗原结合区的融合蛋白(例如，参见Neuberger等人，Nature，312：604-608(1984))。
本文考虑抗体的其他修饰。例如，抗体可以连接到多种非蛋白样聚合物的一种上，例如，聚乙二醇(PEG)，聚丙二醇，聚氧烯烃(polyoxyalkylenes)，或聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物。连接一个或多个PEG分子的抗体片段，如Fab'，是本发明特别优选的实施方案。
本文公开的抗体还可以配制为脂质体。包含抗体的脂质体通过本领域已知的方法制备，诸如，如在Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82：3688(1985)；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，77：4030(1980)；美国专利号4,485,045和4,544,545；和1997年10月23日公开的WO 1997/38731中所述。美国专利号5,013,556中公开了具有增加的循环时间的脂质体。
特别有用的脂质体可以通过反相蒸发法用包含磷脂酰胆碱、胆固醇和PEG-衍生的磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)的脂质组合物产生。将脂质体经由限定孔尺寸的滤器挤出，以产生具有需要的直径的脂质体。本发明抗体的Fab'片段可以通过二硫化物-交换反应缀合到所述脂质体上，如在Martin等人J.Biol.Chem.257：286-288(1982)中所述。在脂质体内任选地包含化疗剂。参见Gabizon等人J.National Cancer Inst.81(19)1484(1989)。
包括本文所述的蛋白或肽抗体的氨基酸序列修饰。例如，其可以理想地改善抗体的结合亲和力和/或其他生物特性。抗体的氨基酸序列变体通过向抗体核酸中引入适当的核苷酸变化或通过肽合成制备。所述修饰包括，例如，抗体的氨基酸序列中的残基的缺失、和/或插入和/或置换。进行缺失、插入和置换的任意组合以获得最终的构建体，条件是最终的构建体具有需要的特征。氨基酸变化还可以改变抗体的翻译后加工，诸如改变糖基化位点的数目和位置。
用于鉴定看题中作为优选的诱变位置的特定残基或区域的方法称为“丙氨酸扫描诱变”，如Cunningham和WellsScience，244：1081-1085(1989)所述。此处，鉴定一个残基或一组靶残基(例如，带电荷的残基，如arg，asp，his，lys和glu)，并且用中性或带负电荷的氨基酸(最优选用丙氨酸或聚丙氨酸)替代，以影响所述氨基酸与抗原的相互作用。然后，将这些表现出对置换的功能敏感性的氨基酸位置通过在或针对所述置换位点引入另外的或其他变体而进行精化。由此，尽管引入氨基酸序列变化的位点是预先确定的，但是突变本身的性质不需要预先确定。例如，为了分析在给定位点的突变的性能，在靶密码子或区域进行丙氨酸扫描或随机诱变，并且针对需要的活性筛选所表达的抗体变体。
氨基酸序列插入包括氨基端和/或羧基端融合，其长度范围为一个碱基到包含一百以上残基的多肽，以及在序列内插入单个或多个氨基酸残基。末端插入的生理包括具有N端甲硫氨酰残基的抗体或融合到细胞毒性多肽上的抗体。抗体分子的其他插入变体包括在抗体的N端或C端融合酶、或增加所述抗体的血清半衰期的多肽。
另一种类型的变体是氨基酸置换变体。这些变体在抗体分子中具有至少一个被不同的残基替代的氨基酸残基。关于抗体的置换诱变最感兴趣的位点包括高变区，但是也包括FR改变。表1在“优选的置换”的标题下显示了保守置换。如果所述置换导致生物活性变化，那么可以引入更实质性的变化，其在表1中命名为“示例性的置换”，或者如下文参考氨基酸种类进一步所述，并且筛选产物。
表1
抗体生物特性的实质性修饰通过下述实现：选择在其对保持下述的作用中显著不同的置换：(a)置换区域中多肽骨架的结构，例如，作为片层或螺旋构象，(b)分子在靶位点的电荷或疏水性，或(c)侧链的体积。氨基酸可以按照其侧链特性的相似性分组(在A.L.Lehninger，Biochemistry，第二版，pp.73-75，Worth Publishers，New York(1975)中)：
(1)非极性的：Ala(A)，Val(V)，Leu(L)，Ile(I)，Pro(P)，Phe(F)，Trp(W)，Met(M)
(2)不带电荷极性的：Gly(G)，Ser(S)，Thr(T)，Cys(C)，Tyr(Y)，Asn(N)，Gln(Q)
(3)酸性的：Asp(D)，Glu(E)
(4)碱性的：Lys(K)，Arg(R)，His(H)
备选地，天然存在的残基基于常见的侧链特性可以分成下述组：
(1)疏水的：Norleucine，Met，Ala，Val，Leu，Ile；
(2)中性亲水的：Cys，Ser，Thr，Asn，Gln；
(3)酸性的：Asp，Glu；
(4)碱性的：His，Lys，Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly，Pro；
(6)芳香族的：Trp，Tyr，Phe。
非保守性置换需要将这些种类中一种的成员交换为另一个种类的成员。
不参与维持抗体的正确构象的任意半胱氨酸残基也可以被置换，通常用丝氨酸置换，以改善分子的氧化稳定性，并且防止异常的交联。相反地，可以向抗体添加半胱氨酸键，以改善其稳定性(特别当抗体是抗体片段，如Fv片段的情形)。
特别优选的置换变体类型涉及置换母本抗体的一个或多个高变区残基。通常，所得到的选择朋于进一步开发的变体相对于它们所产生的母本抗体具有改善的生物特性。朋于产生所述置换变体的便利方法是使朋噬菌体展示的亲和性成熟。简言之，将几个高变区位点(例如，6-7个位点)突变，在每个位点产生所有可能的氨基酸置换。将由此产生的抗体变体以单价形式展示在丝状噬菌体颗粒上，作为与每个颗粒内包装的M13的基因III产物的融合体。然后，针对它们的生物活性(例如，结合亲和性)筛选噬菌体展示的变体，如本文公开的。为了鉴定用于修饰的候选高变区位点，可以进行丙氨酸扫描诱变，以鉴定显著有助于抗原结合的高变区残基。备选地，或另外地，可以有利地分析抗原-抗体复合物的晶体结构，以鉴定抗体与抗原之间的接触点。所述接触的残基和邻近的残基是按照本文详细说明的技术的置换候选物。一旦产生这样的变体，将一组变体按照本文所述进行筛选，并且可以选择在一个或多个相关的测定中具有优良的特性的抗体进行进一步的开发。
抗体另一种类型的氨基酸变体改变抗体的初始糖基化模式。所述改变包括缺失抗体中存在的一个或多个碳水化合物结构部分，和/或添加一个或多个抗体中不存在的糖基化位点。
多肽的糖基化典型地是N-连接的或O-连接的。N-连接的是指碳水化合物结构部分连接到天冬酰胺残基的侧链上。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸，其中X是除脯氨酸以外的任意氨基酸，是将碳水化合物结构部分通过酶连接到天冬酰胺侧链上的识别序列。由此，这些三肽序列在多肽中的存在产生潜在的糖基化位点。O-连接的糖基化是指将糖N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一种连接到氰基氨基酸上，最常见地连接到丝氨酸或苏氨酸上，尽管也可以使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸。
向抗体中添加糖基化位点常规上通过改变氨基酸序列实现，以使其包含上述三肽序列中的一种或多种(用于N-连接的糖基化位点)。改变也可以通过向原始抗体的序列中添加或置换一个或多个丝氨酸或苏氨酸而进行(用于O-连接的糖基化位点)。
当抗体包含Fc区时，可以改变与其连接的碳水化合物。例如，US 2003/0157108(Presta，L.)中记载了具有缺少连接到抗体的Fc区的岩藻糖的成熟的碳水化合物结构的抗体。还参见US2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd.)。在连接到抗体的Fc区的碳水化合物中具有平分型N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)的抗体在WO 2003/011878，Jean-Mairet等人和美国专利号6,602,684，Umana等人中提及。WO 1997/30087，Patel等人中报道了在连接到抗体的Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体。还参见WO 1998/58964(Raju，S.)和WO 1999/22764(Raju，S.)，其涉及具有改变的连接到其Fc区的碳水化合物的抗体。
本文优选的糖基化变体包含Fc区，其中与Fc区连接的碳水化合物结构缺少岩藻糖。所述变体具有改善的ADCC功能。任选地，Fc区还在其中包含一个或多个氨基酸置换，以进一步改善ADCC，例如，在Fc区的位置298，333，和/或334(残基的Eu编号)的置换。涉及“去岩藻糖基的”或“岩藻糖缺失的”抗体的公布实例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；Okazaki等人，J.Mol.Biol.336：1239-1249(2004)；和Yamane-Ohnuki等人，Biotech.Bioeng.87：614(2004)。产生去岩藻糖基的抗体的细胞系的实例包括缺失蛋白岩藻糖基化作用的Lec13 CHO细胞(Ripka等人，Arch.Biochem.Biophys.249：533-545(1986)；US 2003/0157108，Presta，L；和WO 2004/056312，Adams等人，特别是实施例11)，以及敲除的细胞系，如敲除下述的CHO细胞：α-1，6-岩藻糖基转移酶基因，FUT8(Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87：614(2004))。
通过本领域已知的多种方法制备编码抗体的氨基酸序列变体的核酸分子。这些方法包括，但不限于，从天然来源分离(在天然存在的氨基酸序列变体的情形中)或通过之前制备的抗体的变体或非变体版本的寡核苷酸介导的(或位点定向)诱变、PCR诱变和盒诱变。
可以理想地关于效应子功能修饰本发明的抗体，例如，以增强所述抗体的ADCC和/或CDC。这可以通过在抗体的Fc区引入一个或多个氨基酸置换而实现。备选地或另外地，可以在Fc区引入一个或多个半胱氨酸残基，由此允许该区域内的链间二硫键形成。这样形成的同型二聚体抗体可能具有改善的内在化能力和/或增加的补体介导的细胞杀伤和ADCC。参见Caron等人，J.Exp Med.176：1191-1195(1992)和Shopes，B.J.Immunol.148：2918-2922(1992)。具有增强的抗肿瘤活性的同型二聚体抗体还可以使甩异源双功能性交联剂制备，如在Wolff等人Cancer Researcb 53：2560-2565(1993)中所述。备选地，可以改造抗体，以具有双Fc区，并且因此可能具有增强的补体溶解和ADCC能力。参见Stevenson等人，Anti-Cancer Drug Design3：219-230(1989)。
WO 2000/42072(Presta，L.)记载了在存在人效应子细胞的条件下具有改善的ADCC功能的抗体，其中所述抗体在其Fc区中包含氨基酸置换。优选地，具有改善的ADCC的抗体包含在Fc区位置298、333和/或334的置换。优选地，所改变的Fc区是包含在这些位置的一个、两个或三个处的置换或由人在这些位置的一个、两个或三个处的置换组成的IgGlFc区。
具有改变的Clq结合和/或CDC的抗体记载在WO 1999/51642和美国专利号6,194,551，6,242,195，6,528,624和6,538,124(Idusogie等人)中。所述抗体包含在其Fc区氨基酸位置270，322，326，327，329，313，333和/或334的一个或多个处的氨基酸置换。
为了增加抗体的血清半衰期，人们可以在所述抗体(特别是抗体片段)中掺入挽救受体结合表位，例如，如在美国专利5,739,277中所述。当用于本文时，术语“挽救受体结合表位”是指IgG分子(例如，IgG1，IgG2，IgG3或IgG4)Fc区的表位，其负责增加IgG分子的体内血清半衰期。具有在其Fc区中的置换和增加的血清半衰期的抗体也记述在WO 2000/42072(Presta，L.)中。
还包括具有三个以上(优选四个)功能性抗原结合位点的改造的抗体(US 2002/0004587 A1，Miller等人)。
VII.药物制剂
通过将具有需要程度的纯度的抗体与任选的药用载体、赋型剂或稳定剂混合(Remington’sPharmaceutical Sciences，第16版，Osol，A.Ed.(1980))，以冻干制剂或水溶液的形式制备按照本发明使用的抗体的治疗性制剂。可甩的载体、赋型剂或稳定剂在所用的剂量和浓度对接受者是无毒的，并且包括缓冲剂，如磷酸盐，组氨酸，柠檬酸盐，和其他有机酸；盐，如氯化钠，氯化钙和硫酸铵；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；)氯化六甲双铵；苯扎氯铰，苄索氯铵；苯酚，丁醇或苯甲醇；对羟苯甲酸烷基酯，诸如对羟苯甲酸甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白，诸如血清白蛋白，明教或免疫球蛋白；亲水聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如苷氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，组氨酸，精氨酸或赖氨酸；单糖，二糖，和其他碳水化合物，包括葡萄糖，苷露糖，或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖，苷露糖，海藻糖或山梨糖醇；形成盐的反荷离子，如钠；金属复合物(例如锌-蛋白复合物)；和/或非离子表面活性剂，如TWEENTM，PLURONICSTM，或PEG。
示例性的抗-因子D抗体或其抗原结合片段制剂记述在美国专利号8,067,002，8,193,329，8,187,604，8,372,403，8,273,352，6,954,107，7,943,135，7,439,331，7,112,327，8,124,090和8,236,317中。
例如，在美国专利号6,267,958(Andya等人)中记载了适用于皮下施用的冻干制剂。例如，在美国专利号7,807,164，8,481,046中记载了适用于玻璃体内施用的冻干制剂。此类冻干制剂可以用适当的稀释剂重构值高蛋白浓度(例如，记述在美国专利号8,142,776中)，并且重构的制剂可以皮下或玻璃体内施用给本文待治疗的哺乳动物。
也考虑结晶形式的抗体。例如，参见US 2002/0136719A1(Shenoy等人)。
当对于被治疗的特定的适应证需要时，本文的制剂还可以包含多于一种的活性化合物(第二药物)，优选具有相互间没有不利影响的互补活性的那些化合物。例如，在制剂中进一步提供VEGF抑制剂可能是合乎需要的。例如，此类其他试剂(在本文中称为第二药物，其中第一药物是抗-因子D抗体)的类型或有效量取决于制剂中存在的抗体的量，被治疗的变性疾病的类型，和受试者的临床参数。
在胶体药物递送系统中(例如，脂质体，白蛋白微球体，微乳液，纳米颗粒和纳米胶囊)或在粗乳液中，活性成分还可以被截留在微胶囊中，例如，通过凝聚技术或通过界面聚合作用制备的微胶囊，例如，分别是羟基甲基纤维素或明教-微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。例如，此类技术公开在Remington's Pharmaceutical Sciences第16版，Osol，A.Ed.(1980)中。
可以制备缓释制剂。适当的缓释制剂的实例包括包含所述抗体的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质以定型制品的形式存在，例如，薄膜或微胶囊。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)，或聚(乙烯醇))，聚乳酸(美国专利号3,773,919)，L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸的共聚物，非降解的乙烯醋酸乙烯酯，降解的乳酸-羟乙酸共聚物，诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的可注射微球体)，和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
要用于体内施用的制剂必须是无菌的。这通过经由无菌滤膜过滤而容易地实现。
VIII.制品
在本发明的范围内包括多种制品。在本发明的另一个实施方案中，提供包含用于上述变性疾病的治疗的物质的制品。优选地，制品包含(a)容器，在所述容器中包含含有抗-因子D抗体或其抗原结合片段和药用载体或稀释剂的组合物；和(b)具有关于治疗受试者中的变性疾病的使用说明的包装插页，其中所述使用说明指示施用给受试者的抗体的量，该量有效提供约0.5-4克的初始抗体暴露，然而约0.5-4克的第二抗体暴露，其中所述第二抗体暴露在初始暴露后约16-54周后提供，并且每次抗体暴露作为抗体的单次剂量或作为两次或三次分开的剂量提供给受试者。
包装插页是在所述容器上或与所述容器相连。适当的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器等。所述容器可以由多种材料制成，诸如由玻璃或塑料制成。所述容器容纳或包含这样的组合物，所述组合物有效用于治疗AMD，并且可能具有无菌存取口(例如，所述容器可以是具有可被皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶)。所述组合物中的至少一种活性剂是抗体。标签或包装插页指示所述组合物用于治疗适于治疗的受试者中的变性疾病，具有关于提供的抗体和任意其他药物的剂量的量和时间间隔的具体指导。制品还可以包含第二容器，所述第二容器包含药用稀释缓冲剂，诸如注射用抑菌水(BWFI)，磷酸盐缓冲的盐水，Ringer's溶液，和葡萄糖溶液。所述制品还可以包含第二或第三容器，其包含第二药物，其中所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段是第一药物，其中所述制品还包含关于用第二药物治疗受试者的包装插页。示例性的第二药物包括化疗剂，免疫抑制剂，抗疟剂，细胞毒性剂，整联蛋白拮抗剂，细胞因子拮抗剂，或激素。在一些实施方案中，第二药物是化疗剂，抗疟剂或免疫抑制剂，包括，例如，羟氯喹(hydroxychloroquine)，氯喹(chloroquine)，奎纳克林(quinacrine)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，泼尼松(prednisone)，麦考酚酸莫酯(mycophenolate mofetil)，甲氨蝶岭(methotrexate)，azathiprine，或6-巯嘌岭(6-mercaptopurine)；皮质类固醇，诸如泼尼松(与任选的甲氨蝶岭，羟氯喹，氯喹，奎纳克林，MMF，或硫唑嘌岭(azathioprine)与或不与6-巯嘌呤一起)；或皮质类固醇，诸如泼尼松以及MMF或环磷酰胺。所述制品还可以包含其他从商业和使用者立场来看是合乎需要的材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、滤器、针和注射器。
在另一个方面中，本发明提供包含IVT或长久作用的递送装置的制品，所述长久作用的递送装置将固定剂量的抗-因子D抗体或其抗原结合片段递送至患者，其中所述固定剂量是微克至毫克范围内的抗-因子D抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述固定剂量是每月约10mg或隔月约10mg。在一些实施方案中，在所述装置中的抗体的浓度是约10mg。在另一个方面中，本发明提供包含浓度约为10mg的抗-因子D抗体或其抗原结合片段的制品。在一些实施方案中，所述抗-因子D抗体包含：包含下述的轻链：包含氨基酸序列ITSTDIDDDMN(SEQ ID NO：1)的HVR-L1，包含氨基酸序列GGNTLRP(SEQ ID NO：2)的HVR-L2，和包含氨基酸序列LQSDSLPYT(SEQ ID NO：3)的HVR-L3；和/或包含下述的重链：包含氨基酸序列GYTFTNYGMN(SEQ ID NO：4)的HVR-H1，包含氨基酸序列WINTYTGETTYADDFKG(SEQ IDNO：5)的HVR-H2，和包含氨基酸序列EGGVNN(SEQ ID NO：6)的HVR-H3。在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链可变区序列和/或与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链可变区序列。在一些实施方案中，所述抗体包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和/或含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体是CAS注册号为1278466-20-8的lampalizumab。在一些实施方案中，所述抗-因子D抗体可以是单克隆抗体，抗体片段，嵌合抗体，人源化抗体，单链抗体或竞争性抑制抗-因子D抗体与其相应抗原表位结合的抗体。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制下述抗-因子D抗体与其相应抗原表位的结合，下述抗-因子D抗体包含：包含下述的轻链：包含氨基酸序列ITSTDIDDDMN(SEQ ID NO：1)的HVR-L1，包含氨基酸序列GGNTLRP(SEQ ID NO：2)的HVR-L2，和包含氨基酸序列LQSDSLPYT(SEQ ID NO：3)的HVR-L3；和/或包含下述的重链：包含氨基酸序列GYTFTNYGMN(SEQ ID NO：4)的HVR-H1，包含氨基酸序列WINTYTGETTYADDFKG(SEQ ID NO：5)的HVR-H2，和包含氨基酸序列EGGVNN(SEQ ID NO：6)的HVR-H3。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链可变区序列和/或与SEQ IDNO：8的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链可变区序列的抗体与其相应抗原表位的结合。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制包含与SEQ ID NO：15的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链序列和/或与SEQ ID NO：16的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链序列的抗体与其相应抗原表位的结合。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和/或含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区的抗体与其相应抗原表位的结合。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制包含含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的重链和/或含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的轻链的抗体与其相应抗原表位的结合。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体竞争性抑制CAS注册号为1278466-20-8的lampalizumab与其相应抗原表位的结合。在一些实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被另一种因子D抗体所结合的相同的表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含下述的抗-因子D抗体所结合的相同表位：包含下述的轻链：包含氨基酸序列ITSTDIDDDMN(SEQ ID NO：1)的HVR-L1，包含氨基酸序列GGNTLRP(SEQ ID NO：2)的HVR-L2，和包含氨其酸序列LQSDSLPYT(SEQ ID NO：3)的HVR-L3；和/或包含下述的重链：包含氨基酸序列GYTFTNYGMN(SEQ ID NO：4)的HVR-H1，包含氨基酸序列WINTYTGETTYADDFKG(SEQ ID NO：5)的HVR-H2，和包含氨基酸序列EGGVNN(SEQID NO：6)的HVR-H3。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含与SEQ IDNO：7的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链可变区序列和/或与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链可变区序列的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含与SEQ ID NO：15的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链序列和/或与SEQ ID NO：16的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链序列的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和/或含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被包含含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的重链和/或含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的轻链的抗体结合的相同表位。在一个实施方案中，所述抗-因子D抗体结合因子D上被CAS注册号为1278466-20-8的lampalizumab结合的相同表位。
IX.示例性实施方案
1.治疗患有变性疾病的患者的方法，所述方法包括：
(a)确定至少一个变性疾病相关的多态性在来自所述患者的样品中的存在；
(i)通过提供来自所述患者的核酸样品；
(ii)基因分型至少一个变性疾病相关的多态性的存在，其中所述多态性是选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的危险等位基因；
(b)当存在选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因时，将所述患者鉴定为更有可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗；并且
(c)当存在选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、C3B等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因时，向所述患者施用抗-因子D抗体或其抗原结合片段。
2.权利要求1的方法，其中所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。
3.权利要求1的方法，其中所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，并且所述C3等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs2230199的G。
4.权利要求1的方法，其中所述样品是血液样品、唾液、颊拭子、组织样品或体液样品。
5.权利要求1的方法，其中所述核酸样品包含DNA。
6.权利要求1的方法，其中所述核酸样品包含RNA。
7.权利要求5或6的方法，其中所述核酸样品被扩增。
8.权利要求5或6的方法，其中所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。
9.权利要求5或6的方法，其中至少一个多态性通过聚合酶链反应进行检测。
10.权利要求5或6的方法，其中至少一个多态性通过测序进行检测。
11.权利要求9或10的方法，其中至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。
12.权利要求1的方法，其中至少一个多态性通过下述进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。
13.权利要求1的方法，其中在所述患者中存在SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型中的一个或两个等位基因或SNPrs10737680的A基因型的一个或两个等位基因指示增加的响应抗-因子D抗体治疗的可能性。
14.权利要求3的方法，其中检测与选自由单核苷酸多态性(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199组成的组的至少一个单核苷酸多态性连锁不平衡的多态性。
15.权利要求1的方法，其中所述变性疾病是老年性黄斑变性。
16.权利要求15的方法，其中所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。
17.权利要求16的方法，其中所述晚期AMD是地图状萎缩。
18.权利要求1的方法，其中所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段是lampalizumab。
19.鉴定更可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的患有变性疾病的患者的方法，所述方法包括：
(a)确定至少一个变性疾病相关的多态性在来自所述患者的样品中的存在；
(i)通过提供来自所述患者的核酸样品；
(ii)基因分型至少一个变性疾病相关的多态性的存在，其中所述多态性是选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的危险等位基因；
(b)当存在选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因时，将所述患者签定为更可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗；并目
(c)选择包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。
20.权利要求19的方法，其中所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。
21.权利要求19的方法，其中所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，并且所述C3等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs2230199的G。
22.权利要求19的方法，其中所述样品是血液样品、唾液、颊拭子、组织样品或体液样品。
23.权利要求19的方法，其中所述核酸样品包含DNA。
24.权利要求19的方法，其中所述核酸样品包含RNA。
25.权利要求19的方法，其中所述核酸样品被扩增。
26.权利要求19的方法，其中所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。
27.权利要求19的方法，其中至少一个多态性通过聚合酶链反应进行检测。
28.权利要求19的方法，其中至少一个多态性通过测序进行检测。
29.权利要求19的方法，其中至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。
30.权利要求19的方法，其中至少一个多态性通过下述进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。
31.权利要求19的方法，其中在所述患者中存在SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型中的一个或两个等位基因或SNPrs10737680的A基因型的一个或两个等位基因指示增加的响应抗-因子D抗体治疗的可能性(限定增加的可能性)。
32.权利要求21的方法，其中检测与选自由单核苷酸多态性(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199组成的组的至少一个单核苷酸多态性连锁不平衡的多态性。
33.权利要求19的方法，其中所述变性疾病是老年性黄斑变性。
34.权利要求33的方法，其中所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。
35.权利要求34的方法，其中所述晚期AMD是地图状萎缩。
36.权利要求19的方法，其中所述抗-因子D抗体或其片段是lampalizumab。
37.优化使用抗-因子D抗体或其抗原结合片段对患有变性疾病的患者的治疗的治疗功效的方法，所述方法包括：
(a)确定至少一个变性疾病相关的多态性在来自所述患者的样品中的存在；
(i)通过提供来自所述患者的核酸样品；
(ii)基因分型至少一个变性疾病相关的多态性的存在，其中所述多态性是选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的危险等位基因；
(b)当存在选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因时，将所述患者鉴定为更可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗；并且
(c)选择包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。
38.权利要求37的方法，其中所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。
39.权利要求37的方法，其中所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，并且所述C3等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs2230199的G。
40.权利要求37的方法，其中所述样品是血液样品、唾液、颊拭子、组织样品或体液样品。
41.权利要求37的方法，其中所述核酸样品包含DNA。
42.权利要求37的方法，其中所述核酸样品包含RNA。
43.权利要求37的方法，其中所述核酸样品被扩增。
44.权利要求37的方法，其中所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。
45.权利要求37的方法，其中至少一个多态性通过聚合酶链反应进行检测。
46.权利要求37的方法，其中至少一个多态性通过测序进行检测。
3b5b.权利要求37的方法，其中至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。
47.权利要求37的方法，其中至少一个多态性通过下述进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。
48.权利要求37的方法，其中在所述患者中存在SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型中的一个或两个等位基因或SNPrs10737680的A基因型的一个或两个等位基因指示增加的响应抗-因子D抗体治疗的可能性。
49.权利要求39的方法，其中检测与选自由单核苷酸多态性(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199组成的组的至少一个单核苷酸多态性连锁不平衡的多态性。
50.权利要求37的方法，其中所述变性疾病是老年性黄斑变性。
51.权利要求50的方法，其中所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。
52.权利要求37的方法，其中所述晚期AMD是地图状萎缩。
53.权利要求37的方法，其中所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段是lampalizumab。
54.预测变性疾病患者对使用抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的响应性的方法，所述方法包括：
(a)确定至少一个变性疾病相关的多态性在来自所述患者的样品中的存在；
(i)通过提供来自所述患者的核酸样品；
(ii)基因分型至少一个变性疾病相关的多态性的存在，其中所述多态性是选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的危险等位基因；
(b)当存在选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因时，将所述患者鉴定为更可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。
55.权利要求55的方法，其中所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。
56.权利要求55的方法，其中所述CFI等位基因包含在单核甘酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核甘酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核甘酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核甘酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核甘酸多态性(SNP)rs429608的G，并且所述C3等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs2230199的G。
57.权利要求55的方法，其中所述样品是血液样品、唾液、颊拭子、组织样品或体液样品。
58.权利要求55的方法，其中所述核酸样品包含DNA。
59.权利要求55的方法，其中所述核酸样品包含RNA。
60.权利要求55的方法，其中所述核酸样品被扩增。
61.权利要求55的方法，其中所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。
62.权利要求55的方法，其中至少一个多态性通过聚合酶链反应进行检测。
63.权利要求55的方法，其中至少一个多态性通过测序进行检测。
64.权利要求55的方法，其中至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。
65.权利要求55的方法，其中至少一个多态性通过下述进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。
66.权利要求55的方法，其中在所述患者中存在SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型中的一个或两个等位基因或SNPrs10737680的A基因型的一个或两个等位基因指示增加的响应抗-因子D抗体治疗的可能性。
4d1.权利要求4a2的方法，其中检测与选自由单核苷酸多态性(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199组成的组的至少一个单核苷酸多态性连锁不平衡的多态性。
67.权利要求56的方法，其中所述变性疾病是老年性黄斑变性。
68.权利要求67的方法，其中所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。
69.权利要求55的方法，其中所述晚期AMD是地图状萎缩。
70.权利要求55的方法，其中所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段是lampalizumab。
71.确定变性疾病患者受益于使用抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的可能性的方法，所述方法包括：
(a)确定至少一个变性疾病相关的多态性在来自所述患者的样品中的存在；
(i)通过提供来自所述患者的核酸样品；
(ii)基因分型至少一个变性疾病相关的多态性的存在，其中所述多态性是选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的危险等位基因；
(b)当存在选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因时，将所述患者鉴定为更可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。
72.权利要求71的方法，其中所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。
73.权利要求71的方法，其中所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，并且所述C3等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs2230199的G。
74.权利要求71的方法，其中所述样品是血液样品、唾液、颊拭子、组织样品或体液样品。
75.权利要求71的方法，其中所述核酸样品包含DNA。
76.权利要求71的方法，其中所述核酸样品包含RNA。
77.权利要求71的方法，其中所述核酸样品被扩增。
78.权利要求71的方法，其中所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。
79.权利要求71的方法，其中至少一个多态性通过聚合酶链反应进行检测。
80.权利要求71的方法，其中至少一个多态性通过测序进行检测。
81.权利要求71的方法，其中至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。
82.权利要求71的方法，其中至少一个多态性通过下述进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。
83.权利要求71的方法，其中在所述患者中存在SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型中的一个或两个等位基因或SNPrs10737680的A基因型的一个或两个等位基因指示增加的响应抗-因子D抗体治疗的可能性。
84.权利要求73的方法，其中检测与选自由单核苷酸多态性(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199组成的组的至少一个单核苷酸多态性连锁不半衡的多态性。
85.权利要求71的方法，其中所述变性疾病是老伴性黄斑变性。
86.权利要求85的方法，其中所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。
87.权利要求73的方法，其中所述晚期AMD是地图状萎缩。
88.权利要求3的方法，其中所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段是lampalizumab。
89.评估个体中的变性疾病的方法，所述方法包括：
(a)确定至少一个变性疾病相关的多态性在来自患者的样品中的存在；
(i)通过提供来自所述患者的核酸样品；
(ii)基因分型至少一个变性疾病相关的多态性的存在，其中所述多态性是选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的危险等位基因；
(b)当在来自所述个体的样品中存在选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因时，提供变性疾病的评估。
90.权利要求89的方法，其中所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。
91.权利要求89的方法，其中所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核甘酸多态性(SNP)rs429608的G，并且所述C3等位基因包含在单核甘酸多态性(SNP)rs2230199的G。
92.权利要求89的方法，其中所述样品是血液样品、唾液、颊拭子、组织样品或体液样品。
93.权利要求6的方法，其中所述核酸样品包含DNA。
94.权利要求89的方法，其中所述核酸样品包含RNA。
95.权利要求89的方法，其中所述核酸样品被扩增。
96.权利要求89的方法，其中所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。
97.权利要求89的方法，其中至少一个多态性通过聚合酶链反应进行检测。
98.权利要求89的方法，其中至少一个多态性通过测序进行检测。
99.权利要求89的方法，其中至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。
100.权利要求89的方法，其中至少一个多态性通过下述进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。
101.权利要求89的方法，其中具有SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNPrs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型中的一个或两个等位基因或SNPrs10737680的A基因型的一个或两个等位基因的患者更有可能响应抗-因子D抗体治疗。
102.权利要求91的方法，其中检测与选自由单核苷酸多态性(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199组成的组的至少一个单核苷酸多态性连锁不平衡的多态性。
103.权利要求689的方法，其中所述变性疾病是老年性黄斑变性。
104.权利要求103的方法，其中所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AND。
105.权利要求104的方法，其中所述晚期AMD是地图状萎缩。
106.鉴定具有增加的发生更晚期形式的老年性黄斑变性的危险的个体的方法，所述方法包括：
(a)确定至少一个变性疾病相关的多态性在来自所述个体的样品中的存在；
(a)确定至少一个变性疾病相关的多态性在来自所述个体的样品中的存在；
(i)通过提供来自所述个体的核酸样品；
(ii)基因分型至少一个变性疾病相关的多态性的存在，其中所述多态性是选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的危险等位基因；
(b)当存在选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因时，所述个体被鉴定为更可能发生更晚期形式的AMD。
107.(p11)权利要求106的方法，其中，当存在自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因时，所述个体更有可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗；并且还包括选择包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。
108.权利要求106的方法，其中所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。
109.权利要求106的方法，其中所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，并且所述C3等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs2230199的G。
110.权利要求106的方法，其中所述样品是血液样品、唾液、颊拭子、组织样品或体液样品。
111.权利要求106的方法，其中所述核酸样品包含DNA。
112.权利要求106的方法，其中所述核酸样品包含RNA。
113.权利要求106的方法，其中所述核酸样品被扩增。
114.权利要求106的方法，其中所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。
115.权利要求106的方法，其中至少一个多态性通过聚合酶链反应进行检测。
116.权利要求106的方法，其中至少一个多态性通过测序进行检测。
117.权利要求106的方法，其中至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。
118.权利要求106的方法，其中至少一个多态性通过下述进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。
119.权利要求106的方法，其中具有SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNPrs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型中的一个或两个等位基因或SNPrs10737680的A基因型的一个或两个等位基因的患者更有可能响应抗-因子D抗体治疗。
120.权利要求108的方法，其中检测与选自由单核苷酸多态性(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199组成的组的至少一个单核苷酸多态性连锁不平衡的多态性。
121.权利要求106的方法，其中所述变性疾病是老年性黄斑变性。
122.权利要求121的方法，其中所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。
123.权利要求106的方法，其中所述晚期AMD是地图状萎缩。
124.权利要求106的方法，其中所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段是lampalizumab。
125.预测个体中AMD的进展的方法，所述方法包括：
(a)确定至少一个变性疾病相关的多态性在来自所述个体的样品中的存在；
(i)通过提供来自所述个体的核酸样品；
(ii)基因分型至少一个变性疾病相关的多态性的存在，其中所述多态性是选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的危险等位基因；
(b)当存在选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因时，所述个体被鉴定为更可能发生更晚期形式的AMD。
126.权利要求7的方法，其中，当存在自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因时，所述个体更有可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗；并且还包括选择包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。
127.权利要求7的方法，其中所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。
128.权利要求7的方法，其中所述CFI等位基因包含在单核甘酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核甘酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核甘酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核甘酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核甘酸多态性(SNP)rs429608的G，并且所述C3等位基因包含在单核甘酸多态性(SNP)rs2230199的G。
129.权利要求7的方法，其中所述样品是血液样品、唾液、颊拭子、组织样品或体液样品。
130.权利要求7的方法，其中所述核酸样品包含DNA。
131.权利要求7的方法，其中所述核酸样品包含RNA。
132.权利要求7的方法，其中所述核酸样品被扩增。
133.权利要求7的方法，其中所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。
134.权利要求7的方法，其中至少一个多态性通过聚合酶链反应进行检测。
135.权利要求7的方法，其中至少一个多态性通过测序进行检测。
136.权利要求7的方法，其中至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基子均相荧光PCR的单核甘酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。
137.权利要求7的方法，其中至少一个多态性通过下述进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。
138.权利要求7的方法，其中具有SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNPrs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型中的一个或两个等位基因或SNPrs10737680的A基因型的一个或两个等位基因的患者更有可能响应抗-因子D抗体治疗。
139.权利要求7a2的方法，其中检测与选自由单核苷酸多态性(SNP)r54698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和r52230199组成的组的至少一个单核苷酸多态性连锁不平衡的多态性。
140.权利要求7的方法，其中所述变性疾病是老年性黄斑变性。
141.权利要求7e的方法，其中所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。
142.权利要求7的方法，其中所述晚期AMD是地图状萎缩。
143.权利要求7的方法，其中所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段是lampalizumab。
144.确定变性疾病个体的变性疾病进展的危险的方法，所述方法包括：
(a)确定至少一个变性疾病相关的多态性在来自所述个体的样品中的存在；
(i)通过提供来自所述个体的核酸样品；
(ii)基因分型至少一个变性疾病相关的多态性的存在，其中所述多态性是选自由CFI危险等位基因、CFH危险等位基因、C2危险等位基因、CFB危险等位基因或C3危险等位基因组成的组的危险等位基因；
(b)当存在所述危险等位基因多态性时，所述个体被鉴定为具有增加的变性疾病进展的危险，其中所述增加的危险是相对于当存在所述多态性的主要等位基因时的危险而言的。
145.权利要求144的方法，其中所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。
146.权利要求144的方法，其中所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，并且所述C3等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs2230199的G。
147.权利要求144的方法，其中所述样品是血液样品、唾液、颊拭子、组织样品或体液样品。
148.权利要求144的方法，其中所述核酸样品包含DNA。
149.权利要求144的方法，其中所述核酸样品包含RNA。
150.权利要求144的方法，其中所述核酸样品被扩增。
151.权利要求144的方法，其中所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。
152.权利要求144的方法，其中至少一个多态性通过聚合酶链反应进行检测。
153.权利要求144的方法，其中至少一个多态性通过测序进行检测。
154.权利要求144的方法，其中至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。
155.权利要求144的方法，其中至少一个多态性通过下述进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。
156.权利要求144的方法，其中在所述个体中存在SNP rs4698775、SNPrs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型中的两个等位基因或SNP rs10737680的A基因型的一个或两个等位基因指示增加的变性疾病进展的危险。
157.权利要求146的方法，其中检测与选自由单核苷酸多态性(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199组成的组的至少一个单核苷酸多态性连锁不平衡的多态性。
158.权利要求144的方法，其中所述变性疾病是老年性黄斑变性。
150.权利要求158的方法，其中所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。
160.权利要求144的方法，其中所述晚期AMD是地图状萎缩。
161.治疗变性疾病的方法，所述方法包括向患有变性疾病的患者以每月10mg的剂量施用抗-因子D抗体或其抗原结合片段，所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段包含HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、HVRL3和HVRL3，其中HVRs分别具有SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6的氨基酸序列。
162.权利要求161的方法，其中所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。
163.权利要求162的方法，其中所述晚期AMD是地图状萎缩。
164.权利要求161的方法，其中施用第二药物。
165.权利要求164的方法，其中所述第二药物是VEGF抑制剂。
166.权利要求165的方法，其中所述VEGF抑制剂是雷珠单抗。
167.权利要求161的方法，其中所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段是包含含有SEQ ID NO：7的VH和含有SEQ ID NO：8的VL的抗体或其抗原结合片段。
168.权利要求161的方法，其中所述治疗导致大于或等于20％的从基线GA面积的GA面积变化减少。
169.权利要求161的方法，其中所述和治疗导致大于或等于15％的从基线GA面积的GA面积变化减少。
170.权利要求161的方法，其中所述和治疗导致大于或等于10％的从基线GA面积的GA面积变化减少。
171.权利要求161的方法，其中所述和治疗导致大于或等于5％的从基线GA面积的GA面积变化减少。
172.权利要求161的方法，其中所述患者患有AMD继发性的地图状萎缩。
173.权利要求161的方法，其中所述患者被研究的眼睛具有20/25-20/400的BCVA。
174.权利要求161的方法，其中所述患者被研究的眼睛具有20/25-20/100的BCVA。
175.权利要求161的方法，其中所述患者被研究的眼睛具有20/50-20/400的BCVA。
176.权利要求161的方法，其中所述患者被研究的眼睛具有好于20/25或劣于20/400的BCVA。
177.权利要求161的方法，其中所述患者被研究的眼没有接受任意之前的玻璃体内治疗、视网膜手术或其他视网膜治疗程序。
178.用于对来自变性疾病患者的生物样品进行基因分型的试剂盒，其中所述试剂盒包括寡核甘酸，所述寡核甘酸甩于检测危险等位基因的聚合酶链反应或测序。
179.权利要求178的试剂盒，其中所述生物样品是血液样品、唾液、颊拭子、组织样品或体液样品。
180.权利要求178的试剂盒，其中所述生物样品是核酸样品。
181.权利要求180的试剂盒，其中所述核酸样品包含DNA。
182.权利要求1181的试剂盒，其中所述核酸样品包含RNA。
183.权利要求180的试剂盒，其中所述核酸样品被扩增。
184.权利要求178的试剂盒，其中所述试剂盒还包含包装插页，所述包装插页用于确定变性疾病患者是否可能响应抗-因子D抗体或其抗原结合片段。
185.权利要求178的试剂盒，其中所述试剂盒用于检测CFI危险等位基因、CFH危险等位基因、C2危险等位基因、CFB危险等位基因或C3危险等位基因的存在。
186.权利要求10的试剂盒，其中所述试剂盒用于检测SNP rs4698775、SNPrs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型的一个或两个等位基因或SNP rs10737680的A基因型的两个等位基因的存在。
187.用于预测患者是否具有增加的受益于使用抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的可能性的试剂盒，所述试剂盒包括特异性针对CFI、C2、CFB、C3或CFH中的多态性的第一寡核苷酸和第二寡核苷酸。
188.根据权利要求187所述的试剂盒，其中所述第一寡核苷酸和所述第二寡核苷酸可以用于扩增CFI、C2、CFB、C3或CFH基因分别包含在CFI、C2、CFB、C3或CFH中的多态性的区域，所述多态性选自由SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型或SNP rs10737680的A基因型组成的组。
189.权利要求1-5和7中任一项的方法，其中所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段包含HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、HVRL3和HVRL3，其中HVRs分别具有SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6的氨基酸序列。
190.权利要求1-60中任一项的方法，其中所述抗-因子D抗体，或其抗原结合片段包含SEQ ID NO：7的可变重链和/或SEQ ID NO：8的可变轻链。
191.权利要求1-160中任一项的方法，其中所述多态性是CFI多态性。
192.权利要求191的方法，其中所述CFI多态性与选自由CFH多态性、C2多态性、C3多态性或CFB多态性组成组的一种或多种另外的多态性组合存在。
193.特异性结合至少一个变性疾病相关的多态性的试剂在制备用于诊断变性疾病的诊断剂中的应用，其中所述多态性是选自由CFI危险等位基因、CFH危险等位基因、C2危险等位基因、CFB危险等位基因或C3危险等位基因组成的组的危险等位基因。
194.权利要求193的应用，其中所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。
195.权利要求193的应用，其中所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，并且所述C3等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs2230199的G。
196.权利要求193的应用，其中至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台（诸如Invader)，单碱基引物延仲(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延仲(MPEX)，和等温智能扩增。
197.权利要求193的应用，其中至少一个多态性通过下述进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。
198.权利要求193的应用，其中在所述个体中存在SNP rs4698775、SNPrs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型中的一个或两个等位基因或SNP rs10737680的A基因型的一个或两个等位基因指示增加的变性疾病进展的危险。
199.权利要求195的应用，其中检测与选自由单核苷酸多态性(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199组成的组的至少一个单核苷酸多态性连锁不平衡的多态性。
200.权利要求193的应用，其中所述变性疾病是老年性黄斑变性。
201.权利要求200的应用，其中所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。
202.权利要求201的应用，其中所述晚期AMD是地图状萎缩。
203.与至少一个变性疾病相关的多态性结合的试剂用于鉴定可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的患有变性疾病的患者的体外应用，其中所述多态性是选自由CFI危险等位基因、CFH危险等位基因、C2危险等位基因、CFB危险等位基因或C3危险等位基因组成的组的危险等位基因，其中所述多态性的存在将所述患者鉴定为更可能响应所述治疗。
204.权利要求203的应用，其中所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。
205，权利要求203的方法，其中所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，并且所述C3等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs2230199的G。
206.权利要求203的应用，其中至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zr(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5'核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。
16b6.权利要求16的方法，其中至少一个多态性通过下述进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，并且与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。
207.权利要求203的应用，其中在所述个体中存在SNP rs4698775、SNPrs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型中的一个或两个等位基因或SNP rs10737680的A基因型的一个或两个等位基因指示增加的变性疾病进展的危险。
208.权利要求204的应用，其中检测与选自由单核苷酸多态性(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199组成的组的至少一个单核苷酸多态性连锁不平衡的多态性。
209.权利要求203的应用，其中所述变性疾病是老年性黄斑变性。
210.权利要求209的应用，其中所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。
211.权利要求210的应用，其中所述晚期AMD是地图状萎缩。
212.变性疾病相关的多态性甩于选择可能响应包括抗-因子D或其抗原结合片段的治疗的患有变性疾病的患特的体外应朋，其中当在来自所述患者的样品中检测到所述变性疾病相关的多态性时，将所述患者鉴定为更可能响应所述治疗。
213.权利要求212的应用，其中所述变性疾病相关的多态性是AMD-相关的多态性。
214.权利要求212的应用，其中所述多态性是选自由CFI危险等位基因、CFH危险等位基因、C2危险等位基因、CFB危险等位基因或C3危险等位基因组成的组的危险等位基因，其用于制备用于诊断变性疾病的诊断剂。
215.权利要求214的应用，其中所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。
216.权利要求214的应用，其中所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，并且所述C3等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs2230199的G。
217.变性疾病相关的多态性在制备用于评估患有变性疾病的患者对包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的响应的可能性的诊断剂中的应用。
218.权利要求217的应用，其中所述变性疾病相关的多态性是AMD-相关的多态性。
219.权利要求217的应用，其中所述多态性是选自由CFI危险等位基因、CFH危险等位基因、C2危险等位基因、CFB危险等位基因或C3危险等位基因组成的组的危险等位基因，其用于制备用于诊断变性疾病的诊断剂。
220.权利要求219的应用，其中所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位其因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。
221.权利要求219的应用，其中所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核甘酸多态性(SNP)rs429608的G，并且所述C3等位基因包含在单核甘酸多态性(SNP)rs2230199的G。
在特定的实施方案中，基于通过本文所述的方法评估的他们的进展为更晚期AMD(例如，中期AMD或CNV或地图状萎缩)的AMD危险，对能够最大受益于检测、预防和/或治疗方案的个体专门开具和/或实施所述检测、预防和/或治疗方案。由此提供用于鉴定有AMD进展危险的患者然后对鉴定为处于增加的AMD进展危险中的个体开具检测、治疗或预防方案的方法。该特定的实施方案涉及治疗受试者中的AMD，减轻受试者中AMD的进展，或早期检测到受试者中的AMD进展，其包括：检测核甘酸序列中SNP处与AMD或AMD进展相关的多态性变体的存在或不存在(包括SNP rs4698775，rs17440077，rs10737680，rs1329428，rs429608，rs2230199)(基因组参照序列协会GRCh37；UCSC基因组HG19组装体；2009年2月)，并且对所述样品所来源的受试者开具或实施AMD治疗方案、预防方案和/或检测方案，其中，在所述样品中，在核甘酸序列中的一个或多个SNPs处检测与AMD或AMD的进展相关的多态性变体的存在。在这些方法中，遗传结果可以与其他检测结果联合使用，以诊断AMD或AMD，如本文所述。
在其他实施方案中，可以使用药物基因组学方法来分析和预测针对AMD治疗或药物的响应。如果药物基因组学分析指示个体正响应使用特定药物(例如抗-因子D抗体，或其抗原结合片段)的AMD治疗的可能性，则可以将所述药物施用给所述个体。如果分析指示个体可能负响应使用特定药物的治疗，则可以开具替代的治疗疗程。负响应可以定义为不存在有效的响应或存在毒性副作用。可以在背景研究中预测对治疗性处理的响应，在所述背景研究中，对作为下述群体的任一个但并不限于下述群体的受试者进行基因分型：有利地响应治疗方案的群体，不明显响应治疗方案的群体，和不利地响应治疗方案的群体(例如，表现出一种或多种副作用)。可以对个体进行基因分型，以预测他们属于哪个群体。
本文所述的方法还适用于临床药物试验。指示对用于治疗AMD的药剂的响应或对用于治疗AMD的药剂的副作用的多态性变体可以在一个或多个SNPs处鉴定。然后，可以筛选该药剂的临床试验的潜在的参与者，从而鉴定出最可能有利地响应所述药物的那些个体，并且排除较不可能响应或经历副作用的那些个体。由此，可以在正响应所述药物的个体中测量治疗功效，而不会由于包括了不可能正响应所述治疗的个体而降低所述测量。因此，另一个实施方案是选择包括在治疗的临床试验中的个体的方法，所述方法包括下述步骤：(a)获得关于个体的核酸样品，(b)确定与针对所述的治疗正响应相关的多态性变体或与针对所述治疗的负响应相关的多态性变体的性质，并且(c)如果所述核酸样品包含与针对所述治疗的正响应相关的多态性变体，则在所述临床试验中包括所述个体。步骤(c)还可以包括：如果所述核酸样品包含与针对所述治疗的正响应相关的多态性变体，和/或如果所述核酸样品缺少与针对所述治疗的负响应相关的多态性变体，则向所述个体实施所述治疗。
本发明的进一步的详情通过下述非限制性的实施例进行举例说明。说明书中所有引用的公开内容通过引用都清楚地结合在本文中。
实施例
实施例1-地图状萎缩临床试验
L概述
进行1b/II期随机化、单方隐瞒的、伪物注射-对照的多中心研究，来评价患有地图状萎缩(GA)的患者在18个月的治疗期间每月或隔月施用的lampalizumab玻璃体内(ITV)注射的安全性、耐受性和活性证据。在随机化研究之前进行安全性运行评估。在18个月的治疗期结束时评估初级、二级和探索性的结果。在对不合格或选择不继续标签公开的延仲研究(open-label extension study，OLE)的研究患者施用最后的ITV或伪物注射后开始3个月的安全性随访期。对于安全性运行评估，在开始加入研究的随机化阶段之前，进行多次每月一次的10mg lampalizumab ITV施用。安全性运行评估中的所有患者接受最少3次lampalizumab每月剂量，以从10名可评价的患者获得安全性数据。可评价的患者是已经接受至少三次研究药物注射的患者。
对于四臂随机化阶段，使用交互式网络响应系统(interactive web responsesystem，IWRS)，以2∶1∶2∶1的药物：伪物分配比率将患者随机化，以使43名患者每月接受一次lampalizumab注射，21名患者每月接受一次伪物注射，共18次注射，44名患者隔月接受一次lampalizumab注射，和21名患者隔月接受一次伪物注射，共9次注射。
表2是试验设计的总结。
表2
本研究中的患者群体包括57％的女性，平均年龄为79岁。本研究中的大部分患者是白人(＞98％)，并且不是西班牙人或拉丁美洲人(＞98％)。通常在各治疗组之间评估人口特征和基线特征。全部功效可评价的患者中有58％具有＜4DA(lDA＝2.54mm2)的基线地图状萎缩损伤面积，并且备治疗组间的分布通常是相似的。
在开始加入研究的随机化阶段之前进行多次每月一次的10mg lampalizumab ITV施用的安全性和耐受性的运行评估。安全性运行评估中的所有患者接受最少3次每月一次的lampalizumab剂量(图1，以从10名可评价的患者获得安全性数据。所有可评价的患者是接受至少三次研究药物注射的患者。合格并且加入安全性运行评估的患者遵循关于本研究的随机化阶段所述的过程(见下文)，不同之处在于BCVA入选标准(见下文；3.1.1.b.1))。
对于安全性运行评估，每名患者在第0天接受研究药物注射，并且在每次注射后的第1天、第7(±2)天和第30(±7)天进行评估，直到开始剂量中断。在第十名可评价的患者结束在第三次研究药物施用之后第90(±7)天的随访后，接着是约1周的剂量中断。在该中断期间，(评估)多次药物施用的安全性和耐受性。安全性运行评估证明符合剂量限制标准(DLC；见下文)的10-mg lampalizumab剂量的可接受的安全性和耐受性，并且开始随机化阶段。在中断和确定10mg lampalizumab剂量的可接受的安全性和耐受性后，参与安全性运行评估的患者继续每月一次10mg的研究药物施用。这些患者在该研究期间最多接受18次lampalizumab治疗。
鼓励早期中断研究治疗的患者进行定期的每月评估，直到他们研究期间结束。如果不可能进行每月评估，则患者至少每3个月进行评价，并且完成12-月和18-月随访。不允许提早中断研究治疗的患者加入OLE研究。
要求在结束之前退出研究的患者在他们最后的研究治疗后30(±7)天回来进行早终止评价，以监测不利事件和最后的研究随访评估。不允许在结束之前退出研究的患者加入OLE研究。
如果≥2名患者在安全性运行评估过程中经历了相同的剂量限制性毒性(DLT)(例如，≥2名患者具有满足DLT标准的玻璃体炎(vitritis))，那么将暂停10-mg的剂量组，并且在组内的所有患者都将中断研究，并且接着进行早终止评价过程。一个新的组将加入，以获得5-mg剂量的10名可评价的患者；对5-mg组的患者使用与10-mg组所述相同的安全性运行评价的过程和规则。如果启动了使用5mg的剂量-减少计划，则需要依据DLC成功完成该组，以开始随机化阶段(图1)。
单个DLTs定义为在安全性运行评估期间发生的下述不利事件中的任一种，并且相信其是研究药物相关的：
1.玻璃体炎或葡萄膜炎(uveitis)，其定义为研究药物注射后标记分级量表上2个单位的变化(关于前房闪烁(anterior chamber flare)或细胞和玻璃体细胞的分级量表)。按照该定义，研究排除标准确定基线等级为0，并且增加至2+以上将构成DLT。等级为4+的前房或玻璃体细胞计数将被认为是主要的毒性，需要中断加入，并且由内部安全性审查委员会(internal Safety Review Committee)进一步评价，以确定进一步的加入/治疗是否是合适的。
2.眼内炎(Endophthalmitis)
3.≥30mmHg的眼内压(IOP)的持续评价(在3次连续的定期随访测量)
4.在研究药物注射后，不能归因于注射程序或GA进展的≥15个字母的视敏度(VA)的持续减低。
在每次研究药物注射后在第1天、第7(±2)天和第30(±7)天随访时评估安全性运行的患者的DLTs。继续该方案直到第十名可评价的患者接受第三次研究药物注射并且完成第90(±7)天的随访。
表现出在安全性运行评估中限定的符合DLC的可接受的安全性和耐受性的10mg的研究药物剂量用于本研究的随机化阶段。129名患有AMD继发性的GA的患者加入了该随机化阶段。本研究由多至14天(第-14天至第-1天)的筛选期和对所有随机化患者18个月的治疗期以及对不合格或选择不继续加入标签公开的延伸研究的患者最后一次研究药物或伪物施用后3个月的安全性随访期组成。
在筛选和第0天的随访，患者需要满足所有的合格性标准，包括受到中典阅读中心的所有筛选访问图像。作为筛选过程的一部分，中央阅读中心评价眼底自发荧光(FAF)图像，数字化眼底照片(FP)，和荧光素血管造影图片(FA)，以提供患者关于GA合格性的客观的、隐瞒的评估。合格的患者在第0天加入，并且用交互式网络响应系统(IWRS)以2∶1∶2∶1的药物：伪物分配比率随机化，以使43名患者每月接受一次lampalizumab注射，21名患者每月接受一次伪物注射，共18次注射，44名患者隔月接受一次lampalizumab注射，和21名患者隔月接受一次伪物注射，共9次注射(图1)。合格的患者基于GA损伤尺寸进行分层。患者在开始治疗的那天(第0天)加入。
仅一只眼睛选择作为被研究的眼睛。如果两只眼睛部合格，则选择具有较差视力(较差的VA和/或最小的功能)的那只眼睛用于研究治疗(被研究的眼睛)。研究者和其他的现场职员不被隐瞒患者的治疗分配。仅患者被隐瞒他们的治疗分配。所有患者在研究的持续时间内定期每月随访。在第0天，加入的患者具有由研究者施用的第一次lampalizumab或伪物的ITV注射。随机化阶段的患者在第一次注射后7(±2)天进行安全性和眼睛评估。在后续的随访(每月一次)时，每月治疗组的患者在接受研究药物或伪物注射之前由研究者进行安全性评价。在隔月治疗组的患者也每月进行一次安全性评价，但是仅在隔月随访时接受研究药物或伪物。随机化阶段的患者在每次注射后7(±2)天由现场人员联系，以得出被研究的眼睛的视力下降、眼疼、异常发红或任意其他的新眼睛症状的报告。还要求患者证明他们服用了开具的、自我施用的、注射后抗菌药。合格并且选择继续加入OLE研究的患者在第18个月随访时具有最后的安全性随访。不合格或选择不继续加入OLE研究的患者在第19个月随访时(隔月治疗组)或在第20个月随访时(每月治疗组)具有随后的安全性随访。错过的剂量不再补足。
鼓励提早中断研究治疗的患者进行定期的每月评估，直到他们的研究期间结束。如果不可能进行每月评估，则患者至少每3个月进行评价，并且完成12-月和18-月随访。不允许提早中断研究治疗的患者继续加入OLE研究。要求在结束之前退出研究的患者在他们最后的研究治疗后30(±7)天回来进行早终止评价，以监测不利事件和最后的研究随访评估。不允许在结束之前退出研究的患者继续加入OLE研究。
2.结果测量
2.1初级结果测量
在1b/II期研究中活性证据的初级功效结果是由FAF测量的从基线到第18个月的GA损伤面积的解剖终点、增长速率。所述解剖初级终点提供更灵敏的GA进展度量，并且作为视力下降的替代。
2.2二级结果测量
二级功效结果测量是通过数字化立体彩色眼底照相评估的从基线到第18个月的GA损伤面积增长速率和使用ETDRS VA表测量的从基线到第18个月的平均BCVA变化。
2.3另外的结果测量
另外的探索性结果测量包括下述下述：a)通过谱域-光学相干断层成像术(SD-OCT)评估的从基线的GA面积增长速率；b)通过SD-OCT评估的玻璃疣体积变化；c)相对于伪物对照，在用lampalizumab治疗的研究的眼睛中间湿性AMD的转化率；d)在黄斑下手术试验(SST)阅读速度评估中每分钟阅读的字数从基线的变化；(e)在Minnesota阅读速度评估(MNRead)中每分钟双眼阅读的字数从基线的变化；(f)通过在Pelli-Robson表上校正阅读的字母数测量的对比敏感度从基线的变化；(g)在国家眼科研究所视功能调查问卷-25(National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25，NEI VFQ-25_合成分数和12个分量表评分)中从基线的变化；(h)在功能性阅读独立性指数(FunctionalReading Independence Index，FRII)中从基线的变化；(i)临床基因分型，用于评估与AMD相关的遗传多态性、疾病特征和对lampalizumab施用的响应之间的关系。
2.4药物代谢动力学和药效学结果测量
确定施用lampalizumab后血清浓度-时间数据的PK特征。衍生的PK参数包括下述：(a)在第一次剂量后的暴露(AUC)；(b)观察到的最大血清浓度(Cmax)；(c)观察到的浓度稳态；(d)达到稳态的时间；和(e)基于谷浓度(trough concentration)的积聚率。收集前房(房水)穿刺样品来评估PK与PD关系。进行另外的PK与PD分析。
2.5探索性的结果测量
a.通过谱域-光学相干断层成像术(SD-OCT)评估的从基线的GA面积增长速率
b.通过SD-OCT评估的玻璃疣体积变化
c.相对于伪物对照，在用lampalizumab治疗的研究的眼睛中向湿性AMD的转化率
d.在黄斑下手术试验(SST)阅读速度评估中每分钟阅读的字数从基线的变化
e.在Minnesota阅读速度评估(MNRead)中每分钟双眼阅读的字数从基线的变化
f.通过在Pelli-Robson表上校正阅读的字母数测量的对比敏感度从基线的变化
g.在国家眼科研究所视动能调查问卷-25(NEIVFQ-25_合成分数和12个分量表评分)中从基线的变化
h.在功能性阅读独立性指数(FRII)中从基线的变化
i.临床基因分型，用于评估与AMD相关的遗传多态性、疾病特征和对lampalizumab施用的响应之间的关系
2.5安全性计划
与施用途径或lampalizumab药理学相关的潜在的安全性问题包括减少的BCVA；结膜出血；葡萄膜炎或玻璃体炎(参见葡萄膜炎和玻璃体炎的定义(上文定义；关于评估前房闪烁或前房的细胞和玻璃体细胞的分级量表和玻璃体炎症分级量表))；眼内感染；暂时的和/或持久的IOP升高；白内障发生或进展；视网膜或玻璃体内出血，黄斑水肿；和视网膜断裂或剥离。在本研究的持续期间将所有不利事件(严重的和不严重的)发生记录在电子病历报告表(electronic Case Report Forms，eCRFs)上。
预测多次ITV施用后系统lampalizumab水平低。然而，监控患者系统性抑制ACP活性的证据，诸如降低的感染阈值，特别是对有荚膜的细菌(即，脑膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)和流感嗜血菌(Hdemophilusinfluenza))的降低的感染阈值。
评估不利事件、严重的不利事件和实验室异常的发生和特征。进行持续的安全性检验。
安全性运行期：进行及时安全性监测和研究药物治疗后安全数据的检验来确定是否满足DLC。报告在预先制定的研究药物施用窗口内发生的所有DLTs，并且检查报告。
在第0天研究药物注射后，所有患者在每次每月注射后的第1天、第7(±2)天和第30(±7)天返回进行安全性评估随访，直到剂量中断开始。对安全性运行患者进行与对下文的随机化阶段患者列出的相同的安全性评估。
随机化阶段：在第一次注射后第7天(±2天)，所有患者返回进行安全性评估随访。对于后续的注射，在每次注射后7(±2)天，随机化的患者由研究现场人员联系，以得出被研究的眼睛的任何视力下降、眼疼、异常发红或任意其他的新眼睛症状的报告。询问患者他们是否已经服用了开具的、自我施用的、注射后抗菌药。指示患者在他们有任何健康相关的顾虑时随时联系研究者。如果有正当理由，要求患者尽可能快地返回门诊进行安全性评估随访。
在研究治疗后15分钟内由医师对每名患者进行数指试验；需要时，检测手的运动或光感。在研究治疗后，患者留在门诊至少60(±10)分钟。在治疗之前和在仅对被研究的眼睛进行研究治疗后60(±10)分钟测量双眼的眼内压。如果在60(±10)分钟时没有安全性顾虑，允许患者离开门诊。如果在60(±10)分钟时，IOP与注射前测量相比增加≥10mmHg，则在注射后120(±10)分钟时，再次测量被研究的眼睛。如果在重复测量时没有安全顾虑，则允许患者离开门诊。如果与注射前测量相比，IOP仍然升高≥10mmHg，并且在重复测量后研究者有顾虑，则患者留在门诊并在患者离开之前依据研究者的临床调整进行治疗。完成不利事件eCRF页。
在研究过程中进行详细的眼科检查，包括间接的眼底镜检查和裂隙灯检查。从所有患者获得常规的出血、血清化学、凝固和尿分析模式，以及用于血清研究药物浓度的血液样品、CH50和AH50测定和针对lampalizumab的抗体。还从患者获得房水穿刺样品，所述患者同意该程序和样品采集。
不同于在第18个月随访继续加入OLE研究的患者，要求在结束之前退出研究的患者(对于隔月治疗组，第19个月随访，对于每月治疗组，第20个月随访)在最后一次研究治疗随访后30(±7)天返回进行早终止随访评估。随访包括所有不利事件(严重的和不严重的；眼睛的和非眼睛的)的评估。
3.材料和方法
3.1患者选择和性别分布
在开始任一研究程序之前获得书面的知情同意书。在第0天(第一次研究治疗的日子)前的14天内的任意时间进行筛选评价。患者选择标准与安全性运行阶段和随机化阶段相同，不同之处在于眼睛选择标准；具有较不严重的视力缺损的患者加入随机化阶段。
允许男性和女性加入，条件是满足入围标准。然而，妊娠或母乳喂养列出作为排除标准，因此，怀孕的或母乳喂养的妇女被排除在试验之外。
其余的入选/排除标准适用于男性和女性患者，并且属于患者健康表现问题和安全性问题。
随机化不是基于性别进行的，因此，预期患者的加入反映研究的疾病的人口统计学特征。
3.1.1.b.1
3.1.1入选标准
患者必须满足下述标准才能合格入选研究：
a.一般的入选标准
1.提供知情同意书和遵从流程中定义的研究过程的意愿和能力。
2.年龄为60-89岁
3.对于有生育能力的性活跃期妇女，同意在研究持续期间使用适当形式的避孕(或禁欲)。如果妇女停经或已经进行了子宫切除术和/或双侧卵巢切除术，则该妇女不被认为是有生育能力的。性活跃期的男性需要使用避孕法(避孕套)，以确保避免其女性配偶怀孕，除非已经进行了成功的输精管切除术
4.进行所有定期的随访和评估的能力和意愿
b.关于被研究的眼睛的入选标准
指定一只眼睛为被研究的眼睛。如果两只眼睛都合格，则选择具有较差的VA和/或最差功能的眼睛进行研究治疗(被研究的眼睛)。
1.视敏度
(a)关于安全性运行阶段：使用ETDRS表，BCVA为20/125至20/400，包括端点(Snellen等价物)
(b)关于随机化阶段：使用ETDRS表，BCVA为20/50至20/400，包括端点(Snellen等价物)
2.在不存在脉络膜新生血管化(CNV)的条件下AMD继发性GA的重分划分的面积
3.GA≥1视盘面积(DA)(2.5mm2)
4.如果GA是多病灶的，则至少一个病灶损伤≥0.5DA(1.25mm2)
5.总损伤尺寸≤7DA(17.5mm2)并且完全位于FAF成像视野内
6.邻近GA区域的高自发荧光的百分数(例如，banded or diffuse junctionalFAF patterns(有边界的或弥散的接合FAF模式)；Holz等人，Am J Qphthalmol，143：463-472(2007))
7.充分清楚的眼介质，足够的瞳孔扩大，和固定，以允许合格的眼底成像
c.关于不被研究的眼睛的眼睛入选标准
1.在不存在CNV的条件下，AMD继发性的GA
3.1.2排除标准
满足下述标准的任一项的患者被排除入围研究：
1.在被研究的眼睛中的玻璃体切割术、黄斑下手术或其他关于AMD的手术干预的病史
2.在被研究的眼睛中的之前的中心凹下病灶激光光凝固法(subfoveal focallaser photocoagulation)
3.在被研究的眼睛中的激光光凝固术(近中心凹或中心凹外的)
4.在被研究的眼睛中的使用外线束辐照治疗或经瞳孔的热疗法的之前的治疗
5.使用芬维A胺(fenretinide)的之前的治疗或参与芬维A胺研究
6.使用依库珠单抗(eculizumab)的之前的治疗或参与依库珠单抗研究
7.在研究的眼睛中的之前的ITV药物递送(例如，ITV皮质类固醇注射，抗-血管生成药，抗-补体剂或装置植入)，例外是之前用lampalizumab治疗的患者。在筛选前至少3个月，在用于囊样黄斑水肿(cystoid macular edema)预防的白内障手术过程中单次手术中施用抗-VEGF剂是允许的。
a.GA特征
1.在被研究的眼睛中的GA延伸超出FAF程序视野或者不满足单个或多病灶损伤标准
2.在被研究的眼睛中不存在或最少的邻近GA的高自发荧光(例如，focal FAFpattern(病灶FAF模式)；Holz等人2007)
3.在任一只眼睛中由除AMD之外的原因(例如，例如，斯塔加特病(Stargardtdisease)，模式营养不良(pattern dystophies)，视锥-视杆细胞营养不良(cone-roddystrophy)，或氯喹/羟氯喹毒性)引起的GA
b.同时的眼病症
1.在被研究的眼晴中包括黄斑的RPE撕裂
2.在被研究的眼睛中的视网膜撕裂的病史
3.在被研究的眼睛中的任意同时的眼睛或眼内病症(例如，白内障或视网膜外膜)，在研究者的观点中，其可能：
(a)在研究期间需要医药或手术干预，以防止或治疗可能由该病症导致的视力丧失；或
(b)如果在研究期间允许其进展不进行治疗，可能导致BCVA损失至少2条Snellen等价线
4.禁忌使用研究药物或可能影响研究结果的解释或可能使患者处于高的治疗并发症危险的其他眼睛或眼内病症的病史
5.在任一只眼晴中的活跃性葡萄膜炎和/或玻璃体炎(等级痕迹或之上)(参见葡萄膜炎和玻璃体炎以及关于葡萄膜炎和玻璃体炎等级量表的定义)
6.在被研究的眼睛中的当前的玻璃体出血
7.在被研究的眼睛中的视网膜剥离或黄斑裂孔(3或4级)的病史
8.在被研究的眼睛中的无晶体(Aphakia)或不存在后囊(posterior capsule)
(a)在被研究的眼睛中的之前的后囊侵害也被排除，除非其是由于与之前的后房型眼内晶状体植入相关的钇铝石榴石(YAG)激光后囊切开术而发生的
9.在被研究的眼睛中表现出大于8的近视屈光度的屈光误差的球面镜片等值
10.对于在被研究的眼晴中已经进行了之前的屈光或白内障手术的患者，在被研究的眼睛中的手术前屈光误差不应该具有超过8的近视屈光度
11.在第0天之前3个月内，在被研究的眼睛中的眼内手术(包括白内障手术)
12.在被研究的眼晴中的不受控制的青光眼(定义为≥30mmHg的IOP，尽管使用抗-青光眼药物治疗)
13.被研究的眼睛中的青光眼-滤过性手术的病史
14.被研究的眼睛中的角膜移植的病史
15.在任一只眼睛中的糖尿病性视网膜病变
16.在任一只眼睛中的活跃期或湿性AMD病史
17.在任一只眼睛中的原发性或自身免疫性相关的葡萄膜炎病史
18.在任一只眼睛中的活跃感染的结膜炎、角膜炎、巩膜炎或眼内炎
19.在任一只眼睛中的感染性或炎性眼疾病的病史
c.同时的系统病症
1.不受控制的血压(定义为患者坐着时的收缩压＞180mmHg和/或舒张压＞110mmHg)
(a)如果患者的初始测量超过这些值，可以在30分钟或更多分钟后进行第二次读数。如果患者的血压必须通过抗高血压药物控制，则当在第0天前至少30天连续服用药物时，所述患者是合格的
2.可能与临床显著性的出血危险相关的医学病症
3.给出合理的禁忌研究药物的使用或可能影响研究结果的解释或使得患者处于高的治疗并发症危险的疾病或病症的怀疑的其他疾病、代谢功能障碍、体检发现或临床实验室发现的病史
4.关于活跃的系统性感染的治疗
5.增加的感染危险性的倾向性或病史
6.已知的补体因子D或备用补体途径活性的缺乏
7.在过去5年内的活跃性恶性病或恶性病病史(除了完全治愈的皮肽基底细胞癌之外)
8.荧光素过敏史，不服从治疗的历史
9.不能获得充分质量的FP，FAF，FA，SD-OCT或NI图片，从而不能通过中央阅读中心进行分析和分级
10.不能遵从研究或随访程序
11.在第0天之前的3个月内之前参与了研究药物的任意研究(排除维生素和矿物质)
12.需要持续使朋“排除的治疗”部分所示的任意药物/治疗(见第3.4.2节)
3.3研究治疗
3.3.1试验药物
制剂
作为在意欲用于ITV施用的6-cc USP/Ph.1型玻璃小瓶中的无菌的、白色至灰白色的冻干粉末提供Lampalizumab药物产品。每个玻璃小瓶包含标称的40mg lampalizumab。需要将该药物产品在无菌注射水(SWFI)(USP/Ph.Eur.)中重构。在重构后，将药物产品配制成在40mML-组氨酸盐酸盐、20mM氯化钠、180mM蔗糖、0.04％(w/v)聚山梨醇20、pH5.5中的100mg/mL lampalizumab。药物产品不包含防腐剂，并且仅适于单次应用。
剂量、施用和存储
关于安全性运行阶段的给药：向所有安全性运行患者每月一次施用公开标签的10-mg lampalizumab剂量。相对于第一次注射的日期(第0天)，研究药物治疗随访定期在每30(±7)天进行，直到第十名可评价的患者完成在第三次研究药物治疗后第90(±7)天的随访(当接着发生持续约7天的剂量中断时)。在中断过程中，检验多次剂量的安全性。由于安全性运行评价证明了lampalizumab可接受的多剂量安全性和耐受性(如DLC所述(见第3.1.2节))，因此开始随机化阶段。
在中断后，安全性运行的患者以与随机化阶段的患者相同的剂量在其18个月治疗期的剩余时间继续每月一次的研究药物施用，遵从与随机化阶段每月给药组相同的随访频率和评估。在本研究过程中，这些患者最多接受18次lampalizumab治疗。早于之前的给药后22天不重复给药。错过的剂量不补足。
关于随机化阶段的给药：如在安全性运行评估中确定的，在研究药物组中，从第0天随访开始，向患者每月一次或隔月一次施用lampalizumab剂量，在每月治疗组中共18次注射，在隔月治疗组中共9次注射。
在伪物组中，从第0天随访开始，向患者每月一次或隔月一次施用伪物注射，在每月治疗组中共18次注射，在隔月治疗组中共9次注射。早于之前的给药后22天不重复给药。错过的剂量不补足。
施用：Lampalizumab用无菌注射用水SWFI重构为剂量制剂。Lampalizumab小瓶仅是单次使用的。用于一名患者的小瓶不用于任意其他的患者。
在注射之前，患者需要证明他们已经自我施用了他们的抗菌药，每天4次，持续3天，并且指导他们在注射后再次自我施用他们的抗菌药，每天4次，持续3天。在第18个月的随访之前，要求选出继续加入OLE研究的患者签署OLE研究知情同意表，并且按指示服用流程指定的抗菌药。对于这些患者，在他们的第18个月随访时确定加入OLE研究的合格性。不合格或选择不继续加入OLE研究的患者继续本研究中的安全性随访，并且在第19个月的随访时(隔月治疗组)或在第20个月的随访时(每月治疗组)具有最后的安全性随访。
存储：当接受lampalizumab时，在使用之前，将小瓶冷藏在2℃-8℃(36°F-46°F)。超过供应商提供的截止日期不使用Lampalizumab小瓶。在Lampalizumab药物产品中没有使用防腐剂；因此，该小瓶仅用于单次使用。小瓶的内容物不被冷冻或者摇动，并且避免直接的阳光。在剂量制备(重构)后2小时内，施用lampalizumab；在施用前，可以将制备的剂量保持在室温。
3.4其他治疗
3.4.1伴随的疗法
伴随的药物是不同于患者在第0天前的7天内和患者入选研究参与或早终止随访过程中使用的流程指定的程序药物(例如，扩张的滴剂或荧光素染料)和注射前与注射后药物(例如，丙美卡因(proparacaine)或抗菌药)的任意处方药或非处方制剂。
使用其他药物疗法的患者继续他们的使用。需要使用被排除的药物的患者不适合加入本研究。所有伴随的药物都要向研究者报告，并且记录在适当的eCRF上。
在患者的研究参与过程中，在被研究的眼睛中青光限发作按临床指示进行治疗。
在研究参与过程中在任一只眼睛中发生轻度非增生性糖尿病性视网膜病变(例如，偶然的出血或微动脉瘤(microaneurysm))的患者在用医疗监护仪器会诊后允许继续参与研究治疗。
在患者的研究参与过程中在任一只眼睛中发生白内障或后囊浑浊(posteriorcapsular opacification)按临床指示进行治疗。剂量保持标准适用于白内障手术或YAG激光治疗。
在患者的研究参与过程中在任一只眼睛中新发生CNV的激光光凝固法治疗是允许的，条件是CNV距离GA损伤足够远，如通过阅读中心确定的，能够用单次激光治疗治愈，并且已经通过医疗监护仪器核准。剂量保持标准适用于激光光凝固法治疗。
3.4.2排除的疗法
在研究者的慎重考虑下，允许患者继续接受用于其他病症的药物和标准治疗。然而，在患者参与本研究过程中，禁止使用下述药物/治疗：
1.系统性抗-VEGF剂
2.在任一只眼睛中的ITV抗-VEGF剂
3.在任一只眼睛中的ITV、结膜下或局部(眼睛)皮质类固醇(在白内障手术后短期使用局部皮质类固醇是允许的)
4.以＞10mg/天的剂量口服皮质类固醇(泼尼松或等价物)
5.在用医疗监护仪器会诊后，可以以限制方式使用关节内或肌内皮质类固醇
6.静脉内皮质类固醇
7.系统性或IV免疫调节治疗(例如，硫唑嘌岭(azathioprine)，甲氨蝶岭，麦考酚酸莫酯，环孢菌素(cyclosporine)，环磷酰胺，抗-TNFs，依库珠单抗)
8.在任一只眼睛中用进行的治疗
其他实验性疗法(除了使用维生素和矿物质那些疗法)
3.5研究评估
3.5.1研究评估的定义
研究评估在下文详述，并且在各次研究随访时进行。
在研究过程中，加入安全性运行阶段的患者具有约29次随访，加入随机化阶段的患者具有多至22次研究随访(排除筛选随访)。例外的是在第18个月继续加入OLE研究的患者，提早中断因子D研究的任意患者(对于隔月治疗组，在第19个月随访之前，对于每月治疗组，在第20个月随访之前)在他们最后的研究治疗后30天(±7)完成早终止(ET)随访。
相对于第0天随访，研究治疗随访定期在每30(±7)天进行。
通过中央实验室评价常规血液学、血清化学、凝固、尿分析和补体评估(CH50和AH50)。其他的样本评价在Genentech进行(PK，抗-lampalizumab抗体，房水和基因分型)。
a.患者报告的结果
在患者完成关于所述随访的任意其他研究程序之前，由现场人员(VA检查者除外)实施NEIVFQ-25调查问卷。
在患者完成关于所述随访的任意其他研究程序之前，由现场人员(VA检查者除外)实施FRII调查问卷(对于加入随机化阶段并且阅读英语的患者)。
b.眼睛评估
在4米的起始距离的ETDRS表上的BCVA(在眼睛扩瞳之前进行)
在Pelli-Robson表上校正的阅读的字母数测量的对比敏感度；在眼睛扩瞳之前进行
SST阅读速率评估；对阅读英语的患者在眼睛扩瞳之前进行
MNRead双眼阅读速率评估(对于加入随机化阶段并且阅读英语的患者；在眼睛扩瞳之前进行预先注射)
IOP测量(在眼睛扩瞳之前进行；在整个研究过程中，用于患者的方法保持一致)
裂隙灯检查(用于细胞的分级量表)
扩瞳的双眼间接高放大率检眼镜检查
在注射后15分钟内，由医师仅对被研究的眼睛进行数指试验、手的运动或光感检测
在注射前测量两只眼睛的IOP和在注射后60(±10)分钟进对被研究的眼睛测量IOP；如果注射前增加的IOP≥10mmHg，那么在注射后120(±10)分钟再次测量；在整个研究中用于患者的方法保持一致。
c.眼睛成像
中央阅读中心为现场提供研究手册和用于指定的研究眼睛图像的训练材料。在获得任意的研究图像之前，如研究手册中指定的，由阅读中心证明/验证现场人员、测试图像、系统和软件(在适当情形)。所有的眼睛图像由研究现场经过训练的现场人员获得，并且传送到中央阅读中心进行独立的分析和/或存储。
获得的眼睛图像包括下述：
·两只眼睛的立体的、数字化的彩色眼底照片
·两只眼睛的荧光素血管造影图片(在获得实验室样品后进行)
·两只眼睛的FAF、NI和SD-OCT图像
关于获得这些图片的其他详细信息包括在中央阅读中心的手册中。
d.实验室评估
在定期的随访中，在被研究的眼睛治疗和FA评估(如果适用)之前采集样本。在样本采集之前不需要禁食。将所有样本传送到中央实验室进行处理。中央实验室进行分析或者传送到Genentech进行分析。关于获得、处理、存储和运输所有样本的指导提供在实验室手册中。由中央实验室向现场提供实验室供应试剂盒。
进行下述评估：
1.血液学：血红蛋白，血细胞比容，定量血小板计数，红血细胞(RBC)，白血细胞(WBC)，和差异性，包括嗜中性粒细胞，bands，淋巴细胞，嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞和单核细胞(绝对值和百分数)
2.血清化学：钠，钾，氯化物，碳酸氢盐，葡萄糖，血尿素氮(BUN)，肌酸酐，钙，磷，总胆红素和直接的胆红素，总蛋白，白蛋白，AST，ALT，乳酸脱氢酶(LDH)，碱性磷酸酶，和尿酸
3.尿分析：比重，pH，血液，蛋白，酮，葡萄糖，胆红素，尿胆素原，显微镜检查(如果除葡萄糖和酮之外的前述尿分析检测中任一项异常)
4.凝固：aPTT和PT5
5.血清妊娠检测(β-人绒毛膜促性腺素)：对于有生育能力的妇女，包括那些已经具有输卵管结扎术的妇女。如果是阳性的，则将不施用研究药物。
6.补体评估：AH50和CH50
7.PK测定：
(a)获得血清样品以测量lampalizumab浓度
(b)获得血清样品以测量抗-lampalizumab抗体
(c)采集前房(房水)穿刺样品以评估PK和PD关系
e.临床基因分型样品
在研究过冲，从患者收集单一全血样品，用于遗传标记分析。对于加入研究的随机化阶段并且居住在美国的所有患者部需要收集这一样品，例外的是位于阿拉斯加州和俄勒冈州的研究中心，在那里法律禁止，和在当地政策禁止收集样品用于遗传标记分析的研究中心。遗传标记样品被用来评价与AMD相关的遗传多态性、基线疾病特征和对施用lampalizumab的响应之间的关系。
f.测定方法
使用ELISA法确定血清中的药物浓度。使用桥连ELISA(bridging ELISA)检测血清中的抗-治疗性抗体(ATA)。
3.5.2安全性运行阶段：在治疗过程中的评估
当患者在筛选和第0天随访(初始研究药物施用的日子)时满足所有合格性标准时，包括在中央阅读中心的选择图像(在筛选随访时获得的FAF，NI，FP，FA和SD-OCT)的接收和评价，在第0天由IWRS给所述患者分配一个标识号码(不同于患者的筛选号码的号码)和药物试剂盒。患者药物试剂盒分配发生在治疗前评估之后且在第0天的研究治疗实施之前。
a.第0天
第0天是第一次注射lampalizumab的日子。在第0天进行下述评估：
1.NEI VFQ-25调查问卷；在患者完成任意其他的研究程序之前，由现场人员(不同于VA检查者)实施
2.生命体征(血压，呼吸，脉搏，和体温；在注射前进行)
3.眼睛评估
(i)在4米的起始距离的BCVA检测(在眼睛扩瞳之前在注射前进行)
(ii)在Pelli-Robson表上校正的阅读的字母数测量的对比敏感度(在眼睛扩瞳之前在注射前进行)
(iii)SST阅读速率评估(在眼睛扩瞳之前在注射前进行)
(iv)IOP测量(在扩瞳之前对双眼在注射前获得；在整个研究过程中，用于患者的方法必须保持一致)
(v)裂隙灯检查(在注射前进行)
(vi)扩瞳的双眼间接高放大率检眼镜检查(在注射前进行)
4.总结入选和排除标准
5.在开始治疗前联系IWRS进行患者标识号码和研究药物试剂盒分配
6.研究药物的重构(参见Pharmacy Binder)
7.在被研究的眼晴里施用lampalizumab注射
(a)在注射前，确保患者已经自我施用了他们的抗菌药，每天4次，持续3天，并且指导他们在注射后再次施用抗菌药，每天4次，持续3天
8.注射后眼睛评估
(a)在注射后15分钟内由医师仅对被研究的眼睛进行数指试验，接着进行手运动或光感检测(在需要时)
(b)在注射后60(±10)分钟仅对被研究的眼睛进行IOP测量；在整个研究中用于患者的方法必须保持一致
9.临床评价
(a)监测并记录所有不利事件
(b)记录在第0天之前的7天内患者所使用的伴随药物
(c)记录同时的眼睛程序
b.第1天和第7天安全性评估随访
在每次研究药物治疗后第1(±0)天和第7(±2)天，安全性运行患者由门诊检查进行安全性评价，直到开始中断。进行下述评估：
1.临床评价
(a)生命体征(血压，呼吸，脉搏和体温)
(b)记录伴随的药物
(c)记录同时的眼睛程序
(d)监测并记录所有不利事件
2.眼睛评估
(a)在4米的起始距离的BCVA检测(在眼睛扩瞳之前进行)。注意：如果需要，进行数指试验，接着进行手运动和光感检测。
(b)IOP测量(对双眼获得；在整个研究过程中，用于患者的方法必须保持一致)
(c)裂隙灯检查(在注射前进行)
(d)扩瞳的双眼间接高放大率检眼镜检查(在注射前进行)
3.仅在第一次研究药物治疗后第1天和第7天采集血清样品用于测量lampalizumab浓度
4.仅在第一次研究药物治疗后第1天采集全血样品用于遗传标记分析
c.安全性月X
相对于第0天，安全性运行患者每30(±7)天定期进行研究药物随访，直到开始中断。进行下述评估：
1.生命体征(血压，呼吸，脉搏，和体温)
2.眼睛评估
(a)在4米的起始距离的BCVA检测(在眼睛扩瞳之前进行)
(b)IOP测量(在扩瞳之前对双眼获得；在整个研究过程中，用于患者的方法必须保持一致)
(c)裂隙灯检查扩瞳的双眼间接高放大率检眼镜检查
3.眼睛成像
(a)用于双眼的SD-OCT
4.在开始治疗前联系IWRS进行研究药物试剂盒分配
5.研究药物重构(参见Pharmacy Binder)
6.在被研究的眼睛中施用lampalizumab注射
(a)在注射之前，确保患者已经自我施用了他们的抗菌药，每天4次，持续3天，并且指导他们在注射后再次施用抗菌药，每天4次，持续3天
7.注射后眼睛评估
(a)在注射后15分钟内由医师仅对被研究的眼睛进行数指试验，接着进行手运动或光感检测(如果适用)
(b)在注射后60(±10)分钟仅对被研究的眼睛进行IOP测量；(在整个研究中用于患者的方法必须保持一致)
8临床评价
(a)监测并记录所有不利事件
(b)记录伴随的药物
(c)记录同时的眼睛程序
9.在每次研究治疗时要被采集的实验室样品采集，直到开始中断：
(a)将获得血清样品以测量lampalizumab浓度
(b)将获得血清样品用于测量抗-lampalizumab抗体
(c)补体AH50和CH50
(d)血液学
(e)血清化学
(f)凝固：aPTT和PT
(g)尿分析
3.5.3随机化阶段：在治疗过程中的评估
当患者在筛选和第0天随访(施用研究药物的第一天)时满足所有合格性标准时，包括在中央阅读中心的选择图像(在筛选随访时获得的FAF，NI，FP，FA和SD-OCT)的接收和评价，在第0天由IWRS给所述患者分配一个标识号码(不同于患者的筛选号码的号码)和药物试剂盒。患者药物试剂盒分配发生在治疗前评估之后且在第0天的研究治疗实施之前。
a.第0天
第0大是第一次研究治疗注射的日子。在第0天进行下述评估：
1.NEI VFQ-25调查问卷；在患者完成任意其他的研究程序之前，由现场人员(不同于VA检查者)实施；在所述患者完成关于该随访的任意其他的研究程序之前，由现场人员(不同于VA检查者)实施FRII调查问卷(对于加入随机化阶段并且阅读英语的患者)
2.生命体征(血压，呼吸，脉搏，和体温；在注射前进行)
3.眼睛评估
(a)在4米的起始距离的BCVA检测(在眼睛扩瞳之前在注射前进行)
(b)在Pelli-Robson表上校正的阅读的字母数测量的对比敏感度(在眼晴扩瞳之前在注射前进行)
(c)SST阅读速率评估(在眼睛扩瞳之前在注射前进行)
(d)MNRead双眼阅读速率评估(对于加入随机化阶段并且阅读英语的患者)；在眼睛扩瞳之前在注射前进行)
(e)IOP测量(在扩瞳之前对双眼在注射前获得；在整个研究过程中，甩于患者的方法必须保持一致)
(f)裂隙灯检查(在注射前进行)
(g)扩瞳的双眼间接高放大率检眼镜检查(在注射前进行)
4.总结入选和排除标准
5.在开始治疗前联系IWRS进行患者标识号码和研究药物试剂盒分配
6.如果适用，重构研究药物
7.在被研究的眼睛中施甩研究药物注射(按照随机化，药物或伪物)
(a)在注射前，确保患者已经自我施用了开给他们的抗菌药，并且指导他们在注射后再次施用抗菌药，每天4次，持续3天
8.注射后眼睛评估
(a)在注射后15分钟内由医师仅对被研究的眼睛进行数指试验，接着进行手运动或光感检测(在需要时)
(b)在注射后60(±10)分钟仅对被研究的眼睛进行IOP测量；在整个研究中用于患者的方法必须保持一致
9.临床评价
(a)监测并记录所有不利事件
(b)记录在第0天之前的7天内患者所使用的伴随药物
(c)记录同时的眼睛程序
b.第7天随访
1.临床评价
(a)生命体征(血压，体温，呼吸，和脉搏)
(b)记录伴随的药物
(c)记录同时的眼睛程序
(d)监测并记录所有不利事件
2.眼睛评估
(a)在4米的起始距离的ETDRS表上的BCVA(在眼睛扩瞳之前进行)。
(b)IOP测量(在眼睛扩瞳之前进行；在整个研究过程中，用于患者的方法必须保持一致)
(c)裂隙灯检查
(d)扩瞳的双眼间接高放大率检眼镜检查
3.样品采集
(a)血清PK样品，用于测量lampalizumab浓度
c.第1个月至第18个月的随访
第18个月是合格并且选择继续加入OLE研究的患者的最后一次研究随访。在第18个月随访之前，要求这些患者签署OLE知情同意表，并月指导他们服朋流程指定的抗衡药。在第18个月的随访时确定加入OLE研究的合格性。
1.在患者完成任意其他的研究程序之前，由现场人员(不同于VA检查者)在第6、12和18个月随访时实施NEI VFQ-25调查问卷
2.在患者完成该次随访的任意其他的研究程序之前，由现场人员(不同于VA检查者)在第6、12和18个月随访时实施FRII调查问卷(对于加入随机化阶段并且阅读英语的患者)
3.生命体征(血压，呼吸，脉搏，和体温；在注射前进行)
4.在第12和18个月随访时体检
5.眼睛评估
(a)在4米的起始距离的BCVA检测(在眼睛扩瞳之前在注射前进行)
(b)在第6、12和18个月随访时通过在Pelli-Robson表上校正的阅读的字母数测量的对比敏感度(在眼睛扩瞳之前在注射前进行)
(c)在第6、12和18个月随访时的SST阅读速率评估(在眼睛扩瞳之前在注射前进行)
(d)在第6、12和18个月随访时的MNRead双眼阅读速率评估(对于加入随机化阶段并且阅读英语的患者)(在眼睛扩瞳之前在注射前进行)
(e)IOP测量(在扩瞳之前对双眼在注射前获得；在整个研究过程中，用于患者的方法必须保持一致)
(f)裂隙灯检查(在注射前进行)
(g)扩瞳的双眼间接高放大率检眼镜检查(在注射前进行)
6眼睛成像(将图像传送到中央阅读中心)
(a)在第6、12和18个月随访时对双眼的FAF和NI
(b)在第6、12和18个月随访时双眼的眼底照片
(c)在第1个月开始，并且每月一次持续到第12个月随访，双眼的SD-OCT图像；然后，将仅在第15个月和第18个月随访时拍摄图像
(d)在第6、12和18个月随访时的荧光素血管造影
7.研究治疗实施：
(a)每月治疗组：第1个月至第17个月随访
(b)隔月治疗组：第2，4，6，8，10，12，14，和16个月随访
(c)在开始治疗前，联系IWRS进行患者研究治疗试剂盒分配(如果适用)
(d)重构研究药物(详情参见Pharmacy Binder)
8.在被研究的眼睛中实施研究治疗注射(按照随机化，药物或伪物)
(a)在注射前，确保患者已经自我施用了开给他们的抗菌药，并且指示他们在注射后再次自我施用他们的抗菌药，每天4次，持续3天。在第18个月随访前，要求选择继续加入OLE研究的患者签署OLE研究知情同意表并且按指示服用流程指定的抗菌药。
9.注射后眼睛评估
(a)在注射后15分钟内由医师仅对被研究的眼睛进行数指试验，接着进行手运动或光感检测(在需要时)
(b)在注射后60(±10)分钟仅对被研究的眼睛进行IOP测量；在整个研究中用于患者的方法必须保持一致
10.临床评价
(a)监测并记录所有不利事件
(b)记录伴随的药物
(c)记录同时的眼睛程序
11中央实验室评估
(a)在FA评估之前进行中央实验室评估；在采集样本之前患者不需要禁食。
(b)血液学，血清化学，凝固在第6个月、第12个月和第18个月随访时的aPTT和PT，血清化学，尿分析
(c)在第12个月和第18个月随访时的血清妊娠检测
(d)在第1，2，3，6，9，12，15和18个月随访时的血清lampalizumab浓度
(e)在第1，2，3，6，9，12，15和18个月随访时的血清抗-lampalizumab抗体
(f)补体评估：在第3，6，9，12，15和18个月的AH50和CH50
(g)在第1个月随访时采集全血样品用于遗传标记确定
(h)在第0天、第6个月和第12个月随访时现场采集前房(房水)穿刺样品，以评估PK和PD关系
12.对于实验室检测的完整列表，参见实验室手册。
13.在初次治疗随访后，在每次治疗随访后7(±2)天，用研究药物或伪物治疗的患者接到电话，以征求不利事件。
d.第19个月和第20个月或早终止随访
仅对不合格或选择不继续加入OLE研究的因子D研究患者进行第19个月(隔月治疗组)和第20个月(每月治疗组)安全性随访。
除非另外指明，在第19个月、第20个月和早终止随访时进行下述评估：
1.仅在早终止随访时进行NEI VFQ-25调查问卷；在患者完成任意其他的研究程序之前，由现场人员(不同于VA检查者)实施
2.仅在早终止随访时进行FRII调查问卷；在患者完成该随访的任意其他的研究程序之前，由现场人员(不同于VA检查者)实施(对于加入随机化阶段并且阅读英语的患者)
3.临床评价
(a)生命体征(血压，呼吸，脉搏和体温)
(b)体检：仅在早终止随访时进行
(c)监测并记录所有不利事件
(d)记录伴随的药物
(e)记录同时的眼睛程序
4.眼睛评估
(a)在4米的起始距离的BCVA检测
(b)仅在早终止随访时的对比敏感度；其由在Pelli-Robson表上校正的阅读的字母数测量(在眼睛扩瞳之前进行)
(c)仅在早终止随访时的SST阅读速率评估(在眼睛扩瞳之前进行)
(d)仅在早终止随访时的MNRead双眼阅读速率评估(对于加入随机化阶段并且阅读英语的患者)(在眼睛扩瞳之前进行)
(e)IOP测量；在整个研究过程中，用于患者的方法必须保持一致
(f)裂隙灯检查(关于闪烁/细胞的等级量表)
(g)扩瞳的双眼间接高放大率检眼镜检查
5仅在早终止随访时进行中央实验室评估
(a)在FA评估之前进行中央实验室评估；在采集样本之前患者不需要禁食。
(b)血液学
(c)血清化学
(d)凝固：aPTT和PT
(e)尿分析
(f)血清妊娠检测
(g)血清lampalizumab浓度
(h)血清抗-lampalizumab抗体
(i)补体评估：AH50和CH50
3.5.4研究结束/早终止随访
如果患者在被研究的眼睛中经历眼睛疼痛、视力下降、异常的发红或任意其他新的眼睛症状，研究者确定该患者是否返回门诊进行安全性评估。如果需要随访，在进行评估。
3.6测定方法
使用ELISA法确定血清中的药物浓度。使用桥连ELISA检测血清中的ATAs。
3.7统计学方法
当所有患者完成或终止治疗和安全性随访期间时，整理并锁定数据库。只有患者和对患者的视敏度进行评分的研究人员被隐瞒治疗分配。在研究过程中计划两种分析：1)在随机化阶段的所有患者完成18个月的治疗期间后的初步分析；和2)在第20个月对没存参与OLE研究并且完成因子D安全性随访期间的患者进行的最后的分析。
功效分析是基于减轻的自愿治疗的群体，其定义为接受至少一次治疗剂量并且具有至少一次基线后初步功效测量的所有随机化的患者。对于功效分析，将患者按照随机分配的治疗分组。
安全性分析是基于所有接受至少一次治疗剂量的患者。患者按照所接受的治疗分组。
所有的统计学检验都是双侧的，I型误差率为0.2。为了理解估测的治疗效果的临床显著性并且辅助解释形式假设检验(formal hypothesis testing)，提供双侧的80％的置信区间。
描述性的总结包括平均数、标准误差、中值和连续变量的范围以及分类变量的计数和百分数。所有的分析、总结和列表都是使用SAS软件(版本9.1以上)进行的。详细的统计学方法记述在Data Analysis Plan(DAP)中。
3.7.1治疗组可比性分析
使用描述统计学按治疗组对所有随机化的患者总结人口特征和基线特征-诸如年龄、性别、种族、总的损伤尺寸和基线VA评分。
3.7.2功效分析
a.初级功效终点
初级功效终点是通过FAF测量的在第18个月距基线的平均GA面积增长率；初级功效终点在第18个月进行分析。使用分层ANOVA进行初级分析，其中基线损伤尺寸作为分层变量。提供关于治疗效果大小的置信区间，以及关于每个治疗组的描述性总结统计学。
b.二级功效终点
对于下述二级终点使用与初级终点相似的分析方法：
1.通过数字化立体彩色眼底照片测量第18个月距基线的GA面积D平均增长率
2.使用ETDRS系统测量在18个月是距基线的BCVA平均变化
3.8药物代谢动力学和药效学分析
将R个体和平均血清lampalizumab浓度-时间数据列表并按照剂量水平绘图。通过剂量时间间隔之间的暴露估计、观察到的最大血清浓度(Cmax)和到达稳态的时间与积聚率的参数估测值总结lampalizumab的血清药物代谢动力学。将关于这些参数的估测值列表并且通过描述统计学总结。采集前房(房水)穿刺样品来评估PK和PD的关系。进行另外的PK、PD和生物标记研究。
3.9缺失数据的处理
尽全力使缺失数据减至最小。对于初级功效分析，减轻的ITT群体中的所有患者都包括在分析中。如果缺失在第18个月的初级功效测量，则使用在第18个月之前的最后一次观察归集(imputed)数据。如果认为合适，则使用另外的归集方法来进一步表征结果。缺失数据处理方法的详细信息在DAP中说明。
实施例2：功效分析
下文的图3-7描述了实施例1所述的相对于伪物注射，接受了IVT施用的lampalizumab的患者在第18个月的治疗效果。图3-7通过测量在第18个月距基线的GA面积(mm2)的平均变化描述治疗效果。
图3A和3B显示在对所有参与者群体的MAHALO II期研究的初级数据库锁定后立即的初步功效结果。在lampalizumab每月治疗组中，研究满足其GA面积在第18个月距基线的平均变化的初级终点，如通过眼底自发荧光(FAF)测量的，并且满足其GA面积在第18个月距基线的平均变化的二级终点，如通过彩色眼底照相(CFP)测量的。在每月治疗组中，观察到减缓GA面积增长进展的阳性治疗效果：在6个月开始，并且延续到18个月。基于LOCF数据未调整的平均数，相对于合并的伪物组，lampalizumab每月治疗组在GA面积增长进展方面具有23.1％的减少(图3A)。基于方差分层分析的最小二乘平均数(Henry Scheffe.Chapter1.2“Mathematical Models(数据建模)”，在TheAnalysis of Variance(方差分析)中，NewYork：John Wiley&Sons，Inc.，1999，p.4-7)，其被具有LOCF数据的基线损伤尺寸分类(＜4DA vs.＞4DA)分层，相对于合并的伪物组，lampalizumab每月组在GA面积增长进展方面具有20.4％的减少(图3B)。结果证明每月施用的lampalizumab在18个月的研究治疗期间对减少GA面积增长的临床意义和统计学显著性效果。“合并的伪物”是指合并的每月接受伪物和隔月接受伪物的对照治疗组。“afD1m”是指每月接受lampalizumab的治疗组。“afD2m”是指隔月接受lampalizumab的治疗组。LOCF方法是指用于归集缺失的数据的末次观测值结转法。
图7总结在伪物和lampalizumab每月治疗组中，与携带CFH和C2/CFB危险等位基因而无CFI危险等位基因的患者相比，携带CFH、C2/CFB和CFI危险等位基因的患者中通过FAF测得的GA面积从基线的DDAF变化的最小二乘平均值。该图中的数据作为连续变量针对基线的损伤尺寸和基线的损伤尺寸分类(＜4DA和＞＝4DA)进行调整。计算第18个月(初级功效时间点)时的治疗效果和减轻率。在第18个月的绝对治疗效果是1.837mm2，其对应44％的减轻率。相反，在没有CFI危险等位基因的lampalizumab治疗的患者中没有观察到治疗效果。并且，相对于没有CFI危险等位基因的伪物组，在伪物对照组中，具有CFI危险等位基因的患者表现出更快速的进展。
上述发现表明CFI生物标记既是AMD进展的预后也是对lampalizumab治疗响应的预测。
实施例3：基因分型分析结果
使用Illumina Omni 2.5M SNP芯片对抗-因子D研究的参与者(n＝93)进行基因分型。对于基因分型，从每名患者采集单一全血样品。从每份样品提取基因组DVA，并且使甩Illumina Omni 2.5M SNP芯片进行分析(Oliphant等人，Biotechniques，Suppl：56-8，60-1(2002))。我们对基因组范围的数据应用下述质量控制措施，如下述去除：具有＞5％缺失的SNPs的样品(n＝44，180)，具有＞5％缺失的SNPs的样品(n＝0)，具有＜0.1的次要等位基因频率的SNPs(n＝831，590)，Hardy-Weinberg平衡＜le-8(n＝1，678)，复制的/相关的样品(n＝0)，没有定位在正确的染色体上的SNPs(n＝3，624)，没有rs标识的SNPs(n＝56，333)。在质量控制措施后，这共留下1,442,450个SNPs。
从该组1,442,450个SNPs中，我们从Fritsche等人的论文(Nature Genetics，45(4)：435-441(2013))中选择了与五种基因(CFH，C2，CFB，C3和CFI)相关的4个指标SNPs(rs10737680(CFH)；rs429608(C2/CFB)；rs2230199(C3)；rs4698775(CFI))(或替代SNPs(如果在我们的数据组中没有论文中鉴定的指标SNP，(r2＞0.8))，所述五种基因与老年性黄斑变性的危险相关。替代SNPs为rs1329428(CFH)和rs17440077(CFI))。C2和CFB彼此相邻位于染色体行，并且因此都被rs429608SNP标记，并且该危险性基因座在本文中称为“C2/CFB危险性基因座”，其包含C2和CFB两种基因。被rs429608标记的C2/CFB基因座与老年性黄斑变性的危险性相关。由于本研究中样品大小有限，我们将个体按照每种SNP分组为“危险等位基因携带者”(关于所述危险等位基因是杂合的或纯合的)或“非危险等位基因携带者”(关于所述非危险等位基因是纯合的)。对由所有的SNPs(rs1329428，rs17440077，rs429608和rs2230199)，在我们的数据组中，危险等位基因是鸟嘌岭(G)。“指标SNP”用在本文中是指在给定研究的特定区域内具有最强的p值的SNP。例如，关于CFH、CFI、C2/CFB或C3的指标SNP分别是在关于CFH、CFI、C2/CFB或C3危险性基因座的Fritche Nature Genetics(Fritsche等人，Nature Genetics，45(4)：435-441(2013))研究中具有最强p值的SNP。
我们使用所观察到的数据组比较了从基线到18个月以mm2为单位的损伤尺寸的FAF测量的差异。
抗-因子D每月和伪物(合并的)之间的差异计算如下：合并的伪物组的平均DDAF-抗-因子D每月组的DDAF/合并的伪物组的平均DDAF。
我们发现，在我们的研究中所有的个体(除了伪物组中的2名)都携带CFH危险等位基因(图4)。所有的个体(除了伪物组中的1名)携带C2/CFB危险等位基因(图4)。由此，我们不能确定携带关于这两种基因的危险等位基因是否具有任何对抗-因子D功效的影响。我们在关于C3的危险等位基因与非危险等位基因携带者之间没有观察到差异。对于CFI，我们观察到，与伪物组中具有CFI危险等位基因的患者(n＝12)相比，治疗组中具有CFI危险等位基因的患者(n＝16)在第18个月在损伤增长方面具有44％的减少(图6；数据是最小二乘平均数)。与伪物组中没有CFI危险等位基因的患者(n＝１7)(图5)相比，治疗组中没有CFI危险等位基因的患者(n＝8)在损伤增长方面具有可以忽略的9％的进展(图5，下行)。此外，我们观察到，与伪物组中具有CFI危险等位基因且基线BCVA为20/50-20/100的患者(n＝6)相比，治疗组中具有CFI危险等位基因且基线BCVA为20/50-20/100的患者(n＝9)在第18个月在损伤增长方面具有54％的减少(图8；数据是最小二乘平均数)。
由于rs4698775SNP(CFI SNP)不在Illumina Omni 2.5M SNP芯片上，我们随后还直接使用Taqman测定将来自抗-因子D研究的相同患者样品针对rs4698775 SNP(在Fritsche等人的论文(Fritsche等人，Nature Genetics，45(4)：435-441(2013))中鉴定)进行基因分型。使用SNP rs4698775的结果与使用SNP rs17440077的结果没有显著不同。具体地，由于SNP rs17440077与SNP rs4698775之间的连锁不平衡，这两种SNPs在患者样品中提供几乎相同的基因型信息。此外，使用rs4698775 SNP还观察到与使用rs17440077 SNP观察到的(图6)相当的对损伤增长的影响。
这一数据表明，由于与没有CFI危险等位基因的患者相比，具有CFI危险等位基因的患者在损伤增长方面具有更大的减少，因此，CFI危险等位基因可以用于预测针对lampalizumab的响应性。这一数据还表明，由于与不携带CFI危险等位基因的患者相比，具有CFI危险等位基因的患者具有更差的预后(例如，AMD进展)，因此，CFI危险等位基因可以用于预测AMD进展。与所选的CFISNPs(rs4698775和/或rs17440077)连锁不平衡(LD)的备选SNPs(例如，表4-7中关于rs17440077列出的那些)也可以用于预测患者针对lampalizumab的响应性，并且可以用于预测AMD进展。与所选的CFHSNPs(rs10737680和/或rs1329428)、C2或CFB SNPs(rs429608)和/或C3 SNP(rs2230199)连锁不平衡(LD)的备选SNPs也可以用于预测患者针对lampalizumab的响应性，并且可以用于预测AMD进展。
实施例4：不利事件
最常见的不利事件(AE)是结膜出血：伪物组中有2.4％，lampalizumab每月组中有48.8％，和lampalizumab隔月组中有34.1％(见表8)。最常见的抗-因子D-相关的不利事件(AE)是升高的眼内压(IOP)，在lampalizumab每月组的1名患者(43名患者中有1名；在每月组中有2.3％)和lampalizumab隔月组的3名患者(44名患者中有3名，6.8％)中发生(表8显示所有AE，不管其是药物相关的还是药物不相关的；见表8中的注释)。
由于被研究的眼睛中的眼睛不利事件而中断治疗的患者比例为：接受抗-因子D抗体的患者(分别为每月和隔月)为7％和2.3％，并且注射伪物治疗的患者为2.4％。表3显示了不利事件的总结。没有死亡，没有怀疑由研究药物引起的眼睛SAEs，并且在被研究的眼睛中没有导致治疗中断的眼睛SAEs。在该开发阶段，关于lampalizumab的安全性模式仍然是可接受的。
表3：整体不利事件模式
表8：被研究的眼睛中的眼睛AEs(在任意组中有≥3患者发生)
*注释：在lampalizumab每月组的1老患者和lampalizumab隔月组的3名患者报告具有怀疑与研究药物相关的升高的眼内压。
实施例5：eQTL分析
尽管SNP rs4698775位于基因CCDC109B的内含子中，但是，基于遗传学和生物学证据，CFI是目前最引人注意的基因座上的候选基因。我们检查了该rs4698775SNP是否可以是影响肝中CFI mRNA水平的表达定量特征性基因座(eQTL)。
为了进行eQTL分析，从UCSanta Cruz的癌症基因组Hub(Cancer Genomics Hub)(癌症基因组地图(TCGA)数据库)获得TCGARNA-seq数据(癌症基因组地图研究网络，Nature，Comprehensive Genomic Characterization Defines Human GioblasomaGenesand Core Pathways，455(7216)：1061-8(Oct，23 2008)；Collins等人，Sci Am，Mappingthe Cancer Genome.Pinpointing the Genes Involved in Cancer Will Help Chart aNew Course Across the Complex Landscape of Human Malignancies，296(3)：50-7(March 2007))。TCGA包含关于来自身体的多个组织的肿瘤和正常样品的RNA-seq和基因型数据。对于本研究，我们使用34份正常肝组织样品。使朋HTSeqGenie(Pau，G.B.等人，HTSeqGenie：a software package to analyse high-throughput sequencingexperiments(HTSeqGenie：分析高通量测序实验的软件包)(2012))分析关于这些的RNAseq数据，如下所述：首先，去除具有低核苷酸质量的读数(70％的碱基具有＜23的质量)。然后使用GSNAP(Genomic Short-read Nucleotide Alignment Program)(Wu，TD.等人，Bioinformatics，Fast and SNP-tolerant detection of complex variants andsplicing in short reads，26(7)：873-81(4/1/2010)将通过的读数与参比基因组GRCh37(Genome Research Consortium 37)比对。将通过GSNAP报道为“独特地定位(uniquelymapping)”的读数的比对用于后续分析。然后，关于RPKM＝与CFI基因比对的读数的数目/(关于样品独特定位的读数的总数x CFI基因长度)，定量每份样品的CFI基因表达水平。通过基因型和表型的数据库(dbGaP；dbGaP是NCBI拥有的存档和公布研究基因型与表型之间的相互作用的研究的结果的网站)获得关于这些样品的基因型，并且包括用于Affymetrk6.0(1百万)SNP阵列的基因型。作为感兴趣的SNP，rs4698775不是通过该阵列直接测定，使用下述工作流程进行基因型归集，所述工作流程包括使用SHAPEIT的预先分阶段(pre-phasing)(Delaneau，O.，Nature Methods，Improved whole-chromosome phasingfor disease and population genetic studies，10：5-6(2013))，然后使用IMPUTE2(Howie，B.N.等人，PLoS Genet，A Flexible and Accurate Genotype Imputation Methodfor the Next Generation of Genome-Wide Association Studies，5(6)：e1000529(2009))和来自1000个基因组计划的参比单元型(1000 Genomes Project Consortium，AbecasisGR.等人，Nature，A map of human genome variation from population-scalesequencing，467(7319)：1061-73(2010))的归集。然后，进行相关性分析，其包括对另外编码的rs4698775基因型(即，0，1，2个拷贝的“T”等位基因)进行log(CFI RPKM)线性回归。
结果表明，CFI表达在身体的肝组织中最高，肝组织是合成CFI的部位(图9)。当通过关于rs4698775的基因型分组时，我们观察到在正常的TCGA肝样品中CFI mRNA水平的显著减少(p＝0.02)。简言之，rs4698775基因型与正常TCGA肝样品中CFI mRNA水平显著地相关(P＝0.02)。危险等位基因纯合体(GG)具有比杂合体(GT)少的CFI mRNA，而杂合体又具有比非危险等位基因纯合体(TT)少的CFI mRNA(图10)。这些结果与我们的假设一致：CFI是备选补体途径的负调节剂，并且危险等位基因携带者具有较低的能够用来调节备选补体途径的CFI水平。利用这些结果，我们证明了用于我们的II期MAHALO分析中的常见的GWAS相关的SNP(rs4689775)可能的功能作用。
实施例6：CFI稀有变体分析
最近的报道表明，与对照相比(2.3％)，在AMD患者的CFI基因中存在显著过量(p＝1.7x10-8)的稀有错义变异(7.8％)(Seddon，等人Nat Genet.2013 45：1366-70)。主要关注CFI基因内的一个具体的稀有变体G119R的第二份报道表明这些类型的变体对AMD危险具有巨大的影响(p＝3.79x10-6；OR 22.20)(van de Ven，等人Nat.Genet.2013 45：813-7)。
利用可获得的DNA，使用Sanger二脱氧测序对MAHALO研究中的所有患者重新测序CFI基因中的外显子。使用AmpliTaq Gold PCR Master Mix(Applied Biosystems)(其包括通过PCR扩增样品所需要的除引物和模板之外的所有化学成分)和Applied Biosystems3730./3730xl DNA分析仪(其是用于分析荧光标记的DNA片段的自动化高通量的毛细管电泳系统)，利用标准PCR技术进行聚合酶链反应(PCR)扩增。使用两步“加强/巢式”PCR策略，其包括首先扩增大部分的基因组DNA模板，以产生加强产物，然后使用该加强产物作为模板来扩增用于测序的较小区域。使用该“加强/巢式”策略，我们朋“加强”引物从MAHALO研究中的患者的基因组DNA扩增了CFI基因的大区域，从而产生了在后续巢式反应中用作模板的产物。在后续巢式PCR反应中使用“巢式”引物以扩增较小的区域。巢式反应的产物用作模板，用以使用标准测序技术进行测序。
我们利用可获得的DNA重新测序了我们的MAHALO患者中CFI所有的外显子，并且发现他们中有6名(6.9％)携带稀有的错义变体(图11)。我们观察到，与对照相比，在我们的来自具有GA的患者的MAHALO试验样品中，CFI稀有错义变异显著富集(P＝0.015)。将这些携带稀有错义变体的患者平均分到我们的伪物、隔月和每月组中。在伪物组中，两名具有稀有变体的个体(CFI基因中的290E＞D和553P＞S)是rs17440077(CFI-基于rs17440077)的非危险等位基因携带者。我们观察到，MAHALO研究中用的这些是rs17440077 SNP(CFI-基于rs17440077)的非危险等位基因携带者的稀有变体阳性个体从基线到18个月具有与危险等位基因携带者(CFI+基于rs17440077)相似的损伤面积增长差别(例如，GA进展率)(图12)。
由于这些具有稀有变体的非危险等位基因携带者的增长率与那些危险等位基因携带者相似，携带这些稀有错义变体的GA患者可能以与危险等位基因携带者相似的速率进展，而不管他们是否被基于在CFI的常见rs17440077 SNP分类为危险等位基因携带者还是非危险等位基因携带者。
实施例7：选择用于抗-因子D疗法的患者
将诊断患有GA的患者针对与编码所选的补体因子的基因相关的多态性的存在进行基因分型。鉴定的危险等位基因和它们的组合的存在指示患者响应使用抗-因子D诸如lampalizumab的治疗的可能性。
具体地，通过TaqMan实时PCR检测患者的基因型。每个反应包括0.4μM的每种正向和反向引物和0.15-0.3μM的检测探针(表9)，尿嘧啶-N-糖基化酶，0.04-0.32mM dNTPs(包括dUTP)，DNA聚合酶和适当的DNA聚合酶缓冲液(包括适体)。反应在4800仪器(Roche Molecular Diagnostics，Indianapolis，Ind.)上进行下述热循环模式：50℃，5分钟，然后2个循环的95℃(10秒)-62℃(30秒)，和55个循环的93℃(10秒)-62℃(30秒)，然后37℃(10分钟)和25℃(10分钟)。在每个62℃步骤开始时收集荧光数据。
表9.用于TaqMan RT-PCR的寡核苷酸
L＝N6-叔丁基-苄基dA
F＝苏氨醇(threoninol)-FAM
Q＝BHQ2
P＝3'-磷酸盐
H＝苏氨醇-HEX
S＝7-脱氮杂dG
E＝CY5.5
一且使用上述TaqMan RT-PCR确定了GA患者的基因型，分析特定的危险等位基因在补体基因座CFI、C2/CFB和CFH的存在，以得出CFI模式状态，如表10所述。CFI模式+患者被进一步评估为可能响应使用抗-因子D的治疗。在表10中示例了一种选择方法。“+”表示患者是“生物标记阳性的”，因此更可能响应抗-因子D疗法；而“-”表示患者是“生物标记阴性的”，因此较不可能响应抗-因子D疗法。如表10所示，具有与至少一个C2/CFB等位基因(G)或CFH等位基因(C在互补链上)组合的至少一个CFI等位基因(G)的患者可能响应抗-因子D疗法。在另一个例子中，具有至少一个CFI等位基因(G)的患者可能响应抗-因子D疗法。可以产生涉及这些SNPs和在其他补体基因座的SNPs的其他相似的选择标准。
表10在所选的补体基因座的基因型和CFI模式状态的定义
表4：与MAHALO SNP rs17440077连锁不平衡(LD)的LD_SNPs
表4：与MAHALO SNP rs17440077连锁不平衡(LD)的LD_SNPs
表4：与MAHALO SNP rs17440077连锁不平衡(LD)的LD_SNPs
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Claims (86)

1.预测患有变性疾病的患者中的变性疾病的进展速率的方法，所述方法包括：
(a)确定至少一个变性疾病相关的多态性在从所述患者获得的生物样品中的存在；
(i)通过提供由所述生物样品分离的核酸样品；和
(ii)检测所述核酸样品的基因型的至少一个变性疾病相关的多态性的存在，其中所述多态性是选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的危险等位基因；
(b)当存在选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因时，将所述患者鉴定为更有可能具有提高的所述变性疾病的进展速率。
2.权利要求1的方法，其中所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。
3.权利要求1的方法，其中所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，和所述C3等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs2230199的G。
4.权利要求1的方法，其中所述生物样品是血液样品、唾液、颊拭子、组织样品或体液样品。
5.权利要求1的方法，其中所述核酸样品包含DNA。
6.权利要求1的方法，其中所述核酸样品包含RNA。
7.权利要求1的方法，其中所述核酸样品被扩增。
8.权利要求7的方法，其中所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。
9.权利要求8的方法，其中至少一个多态性通过聚合酶链反应进行检测。
10.权利要求8的方法，其中至少一个多态性通过测序进行检测。
11.权利要求1的方法，其中至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5’核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。
12.权利要求1的方法，其中至少一个多态性通过下述进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，和与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。
13.权利要求1的方法，其中在所述患者中存在SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNPrs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型中的一个或两个等位基因或SNPrs10737680的A基因型的一个或两个等位基因指示所述疾病提高的进展速率。
14.权利要求3的方法，其中检测与选自由单核苷酸多态性(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199组成的组的至少一个单核苷酸多态性连锁不平衡的多态性。
15.权利要求1的方法，其中所述变性疾病是老年性黄斑变性。
16.权利要求15的方法，其中所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。
17.权利要求16的方法，其中所述晚期AMD是地图状萎缩(GA)。
18.权利要求1的方法，其中使用选自表9所述的用于各等位基因的SEQ ID NOs：17-41的寡核苷酸组通过PCR检测所述基因型，并且其中，当存在关于CFI等位基因的SNPrs4698775的危险等位基因G以及关于CFH等位基因的SNP rs1329428或关于C2/CFB等位基因的SNP rs429608中的至少一个危险等位基因G时，将所述患者鉴定为更可能具有提高的进展速率。
19.权利要求18的方法，其中所述寡核苷酸组包括选自由表9的SEQ ID NOs.17，18，25，26，34和35组成的组的正向引物；选自由表9的SEQ ID NOs.19，20，27，28，36和37组成的组的反向引物，和选自由表9的SEQ ID NOs.21-24，29-33和38-41组成的组的标记的探针。
20.权利要求19的方法，其中，rs4698775(CFI)的基因型使用SEQ ID NO：17或18的正向引物联合SEQ ID NO：19或20的反向引物和选自SEQ ID NOs.21-24的标记的探针进行检测；rs429608(C2)的基因型使用SEQ ID NO：25或26的正向引物联合SEQ ID NO：27或28的反向引物和选自SEQ ID NOs.29-33的标记的探针进行检测；和rs1329428(CFH)的基因型使用SEQ ID NO：34或35的正向引物联合SEQ ID NO：36或37的反向引物和选自SEQ ID NOs.38-41的标记的探针进行检测。
21.鉴定更可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的患有变性疾病的患者的方法，所述方法包括：
(a)确定至少一个变性疾病相关的多态性在由所述患者获得的生物样品中的存在；
(i)通过提供由所述生物样品分离的核酸样品；和
(ii)检测所述核酸样品的基因型的至少一个变性疾病相关的多态性的存在，其中所述多态性是选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的危险等位基因；
(b)当存在选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因时，将所述患者鉴定为更有可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。
22.权利要求21的方法，其中所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。
23.权利要求21的方法，其中所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，和所述C3等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs2230199的G。
24.权利要求21的方法，其中所述生物样品是血液样品、唾液、颊拭子、组织样品或体液样品。
25.权利要求21的方法，其中所述核酸样品包含DNA。
26.权利要求21的方法，其中所述核酸样品包含RNA。
27.权利要求21的方法，其中所述核酸样品被扩增。
28.权利要求21的方法，其中所述核酸样品通过聚合酶链反应扩增。
29.权利要求28的方法，其中至少一个多态性通过聚合酶链反应进行检测。
30.权利要求28的方法，其中至少一个多态性通过测序进行检测。
31.权利要求21的方法，其中至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5’核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。
32.权利要求21的方法，其中至少一个多态性通过下述进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，和与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。
33.权利要求21的方法，其中在所述患者中存在SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNPrs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型中的一个或两个等位基因或SNPrs10737680的A基因型的一个或两个等位基因指示增加的响应抗-因子D抗体治疗的可能性。
34.权利要求23的方法，其中检测与选自由单核苷酸多态性(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199组成的组的至少一个单核苷酸多态性连锁不平衡的多态性。
35.权利要求21的方法，其中所述变性疾病是老年性黄斑变性。
36.权利要求35的方法，其中所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。
37.权利要求36的方法，其中所述晚期AMD是地图状萎缩(GA)。
38.权利要求21的方法，其中所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段包含HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、HVRL3和HVRL3，其中HVRs分别具有SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ IDNO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6的氨基酸序列。
39.权利要求21的方法，其中所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO：7的可变重链和/或SEQ ID NO：8的可变轻链。
40.权利要求21的方法，其中所述抗-因子D抗体或其片段是lampalizumab。
41.权利要求21的方法，其还包括向所述患者推荐包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的步骤。
42.权利要求41的方法，其还包括用包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的疗法来治疗所述患者的步骤。
43.权利要求42的方法，其中所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段包含HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、HVRL3和HVRL3，其中HVRs分别具有SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ IDNO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6的氨基酸序列。
44.权利要求42的方法，其中所述抗-因子D抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO：7的可变重链和/或SEQ ID NO：8的可变轻链。
45.权利要求42的方法，其中所述抗-因子D抗体或其片段是lampalizumab。
46.权利要求21的方法，其中使用选自表9所述的用于各等位基因的SEQ ID NOs：17-41的寡核苷酸组通过PCR检测所述基因型，并且其中，当存在关于CFI等位基因的SNPrs4698775的危险等位基因G以及关于CFH等位基因的SNP rsl329428或关于C2/CFB等位基因的SNP rs429608中的至少一个危险等位基因G时，将所述患者鉴定为更可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。
47.权利要求46的方法，其中所述寡核苷酸组包括选自表9的SEQ ID NOs.17，18，25，26，34和35的正向引物；选自表9的SEQ ID NOs.19，20，27，28，36和37的反向引物，和选自表9的SEQ ID NOs.21-24，29-33和38-41的标记的探针。
48.权利要求47的方法，其中，rs4698775的基因型使用SEQ ID NO：17或18的正向引物联合SEQ ID NO：19或20的反向引物和选自SEQ ID NOs.21-24的标记的探针进行检测；rs429608(C2)的基因型使用SEQ ID NO：25或26的正向引物联合SEQ ID NO：27或28的反向引物和选自SEQ ID NOs.29-33的标记的探针进行检测；和rs1329428(CFH)的基因型使用SEQ ID NO：34或35的正向引物联合SEQ ID NO：36或37的反向引物和选自SEQ ID NOs.38-41的标记的探针进行检测。
49.优化使用抗-因子D抗体或其抗原结合片段对患有变性疾病的患者的治疗的治疗功效的方法，所述方法包括：
(a)确定至少一个变性疾病相关的多态性在从所述患者获得的生物样品中的存在；
(i)通过提供由所述生物样品分离的核酸样品；和
(ii)检测所述核酸样品的基因型的至少一个变性疾病相关的多态性的存在，其中所述多态性是选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的危险等位基因；
(b)当存在选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因时，将所述患者鉴定为更可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。
50.预测变性疾病患者对使用抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的响应性的方法，所述方法包括：
(a)确定至少一个变性疾病相关的多态性在从所述患者获得的生物样品中的存在；
(i)通过提供由所述生物样品分离的核酸样品；和
(ii)检测所述核酸样品的基因型的至少一个变性疾病相关的多态性的存在，其中所述多态性是选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的危险等位基因；
(b)当存在选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因时，将所述患者鉴定为更可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。
51.确定变性疾病患者受益于使用抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的可能性的方法，所述方法包括：
(a)确定至少一个变性疾病相关的多态性在从所述患者获得的生物样品中的存在；
(i)通过提供由所述生物样品分离的核酸样品；和
(ii)检测所述核酸样品的基因型的至少一个变性疾病相关的多态性的存在，其中所述多态性是选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的危险等位基因；和
(b)当存在选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因时，将所述患者鉴定为更可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗。
52.用于确定生物样品中存在至少一个变性疾病相关的多态性的试剂盒，所述试剂盒包括用于检测所述生物样品的基因型的至少一个变性疾病相关的多态性的存在的试剂和使用说明，其中所述多态性是选自由CFI等位基因、CFH等位基因、C2等位基因、CFB等位基因或C3等位基因组成的组的至少一个危险等位基因。
53.权利要求52的试剂盒，其中所述生物样品是血液样品、唾液、颊拭子、组织样品或体液样品。
54.权利要求52的试剂盒，其中所述生物样品从诊断患有变性疾病的患者获得。
55.权利要求52的试剂盒，其中所述变性疾病是老年性黄斑变性(AMD)。
56.权利要求55的试剂盒，其中所述AMD是早期、中期或晚期AMD。
57.权利要求56的试剂盒，其中所述晚期AMD是地图状萎缩(GA)。
58.权利要求52的试剂盒，其中所述试剂盒还包括包装插页，其用于确定变性疾病患者是否可能响应抗-因子D抗体或其抗原结合片段。
59.权利要求52的试剂盒，其中所述试剂盒用于检测CFI危险等位基因、CFH危险等位基因、C2危险等位基因、CFB危险等位基因或C3危险等位基因的存在。
60.权利要求52的试剂盒，其中所述试剂盒用于检测SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型中的一个或两个等位基因或SNPrs10737680的A基因型的两个等位基因的存在。
61.权利要求52的试剂盒，其中所述试剂包括特异性用于检测CFI、C2、CFB、C3或CFH等位基因中的多态性的寡核苷酸组。
62.权利要求61的试剂盒，其中所述寡核苷酸组包括适于扩增CFI、C2、CFB、C3或CFH基因中分别包含在CFI、C2、CFB、C3或CFH中的多态性的区域，所述多态性选自由SNPrs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型或SNP rs10737680的A基因型组成的组。
63.权利要求62的试剂盒，其还包括用于检测所述多态性的寡核苷酸探针。
64.权利要求52的试剂盒，其中所述试剂包括选自表9所述的用于各等位基因的SEQ IDNOs：17-41的寡核苷酸组。
65.权利要求64的试剂盒，其中所述试剂包括：(i)SEQ ID NO：17或18的正向引物联合SEQ ID NO：19或20的反向引物和选自SEQ ID NOs.21-24的标记的探针；(ii)SEQ ID NO：25或26的正向引物联合SEQ ID NO：27或28的反向引物和选自SEQ ID NOs.29-33的标记的探针；或(iii)SEQ ID NO：34或35的正向引物联合SEQ ID NO：36或37的反向引物和选自SEQID NOs.38-41的标记的探针。
66.权利要求65的试剂盒，其中所述试剂包括(i)-(iii)的组合。
67.特异性结合至少一个变性疾病相关的多态性的试剂在制备用于诊断变性疾病的诊断剂中的应用，其中所述多态性是选自由CFI危险等位基因、CFH危险等位基因、C2危险等位基因、CFB危险等位基因或C3危险等位基因组成的组的危险等位基因。
68.权利要求67的应用，其中所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。
69.权利要求67的应用，其中所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，和所述C3等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs2230199的G。
70.权利要求67的应用，其中至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5’核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。
71.权利要求67的应用，其中至少一个多态性通过下述进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，和与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。
72.权利要求67的应用，其中在个体中存在SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNPrs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型中的一个或两个等位基因或SNPrs10737680的A基因型的一个或两个等位基因指示增加的变性疾病进展的危险。
73.权利要求69的应用，其中检测与选自由单核苷酸多态性(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199组成的组的至少一个单核苷酸多态性连锁不平衡的多态性。
74.权利要求67的应用，其中所述变性疾病是老年性黄斑变性。
75.权利要求74的应用，其中所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。
76.权利要求75的应用，其中所述晚期AMD是地图状萎缩。
77.与至少一个变性疾病相关的多态性结合的试剂用于鉴定可能响应包括抗-因子D抗体或其抗原结合片段的治疗的患有变性疾病的患者的体外应用，其中所述多态性是选自由CFI危险等位基因、CFH危险等位基因、C2危险等位基因、CFB危险等位基因或C3危险等位基因组成的组的危险等位基因，其中所述多态性的存在将所述患者鉴定为更可能响应所述治疗。
78.权利要求77的应用，其中所述CFI等位基因是其等价的等位基因，所述CFH等位基因是其等价的等位基因，所述C2等位基因是其等价的等位基因，所述CFB等位基因是其等价的等位基因，或所述C3等位基因是其等价的等位基因。
79.权利要求77的应用，其中所述CFI等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs4698775或rs17440077的G，所述CFH等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs10737680的A或在单核苷酸多态性(SNP)rs1329428的G，所述C2等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，所述CFB等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs429608的G，和所述C3等位基因包含在单核苷酸多态性(SNP)rs2230199的G。
80.权利要求77的应用，其中至少一个多态性通过选自由下述组成的组的技术进行检测：扫描探针和纳米孔DNA测序，焦磷酸测序，变性梯度凝胶电泳(DGGE)，时间温度梯度电泳(TTGE)，Zn(II)-轮环藤宁聚丙烯酰氨凝胶电泳，基于均相荧光PCR的单核苷酸多态性分析，磷酸盐-亲和性聚丙烯酰氨凝胶电泳，高通量SNP基因分型平台，分子信标，5’核酸酶反应，Taqman测定，MassArray(与基质辅助激光解吸附/电离飞行时间质谱法偶联的单碱基引物延伸)，三苯甲基质量标签，基因分型平台(诸如Invader)，单碱基引物延伸(SBE)测定，PCR扩增(例如，在磁性纳米颗粒(MNPs)上的PCR扩增)，PCR产物的限制酶分析(RFLP法)，等位基因-特异性的PCR，多引物延伸(MPEX)，和等温智能扩增。
81.权利要求77的应用，其中至少一个多态性通过下述进行检测：扩增包含至少一个多态性的靶区域，和与在严格条件下与至少一个多态性杂交的至少一个序列特异性的寡核苷酸杂交，并且检测所述杂交。
82.权利要求77的应用，其中在个体中存在SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNPrs1329428、SNP rs429608或SNP rs2230199的G基因型中的一个或两个等位基因或SNPrs10737680的A基因型的一个或两个等位基因指示增加的变性疾病进展的危险。
83.权利要求79的应用，其中检测与选自由单核苷酸多态性(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608和rs2230199组成的组的至少一个单核苷酸多态性连锁不平衡的多态性。
84.权利要求77的应用，其中所述变性疾病是老年性黄斑变性。
85.权利要求84的应用，其中所述老年性黄斑变性是早期、中期或晚期AMD。
86.权利要求85的应用，其中所述晚期AMD是地图状萎缩。
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