JP2016537006A - 補体関連病態を治療するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2013年8月12日出願の米国仮特許出願第61/864941号、2013年8月16日出願の同第61/866651号、2013年8月30日出願の同第61/872098号、2014年5月2日出願の同第61/988012号、及び2014年7月7日出願の同第62/021487号の優先権を主張し、前記出願の内容はその全体が出典明示によりここに援用される。
本発明は、D因子阻害剤(例えば抗D因子抗体又はその抗原結合断片)を用いて様々な補体関連病態(例えば加齢黄斑変性)を治療するための方法及び組成物に関する。また提供されるのはD因子阻害剤での治療のための患者を選択し又は同定する方法である。方法は予後及び/又は予測バイオマーカーの使用を含む。
るいはCFHに関連したrs10737680又はその等価アレルにAアレルの一又は二のコピーを有していないならば、AMD進行のリスクが減少しているとして同定される。
オチドを含む少なくとも一のアレルが存在するとき、AMDの進行のリスク増加(例えば中間期又は進行期AMD、例えばウェット(血管新生/滲出)AMD又は地図状萎縮)がある患者として同定される。患者は、もし患者がCFIに関連したrs4698775又はrs17440077、又はその等価アレル、CFHに関連したrs1329428、又はその等価アレル、又はC2/CFBに関連したrs429608、又はその等価アレル、C3に関連したrs2230199、又はその等価アレルにGアレルの一又は二のコピーを、あるいはCFHに関連したrs10737680又はその等価アレルにAアレルの一又は二のコピーを有しているならば、AMD進行のリスクが増加しているとして同定される。患者は、もし患者がCFIに関連したrs4698775又はrs17440077、又はその等価アレル、CFHに関連したrs1329428、又はその等価アレル、又はC2/CFBに関連したrs429608、又はその等価アレル、C3に関連したrs2230199、又はその等価アレルにGアレルの一又は二のコピーを、あるいはCFHに関連したrs10737680又はその等価アレルにAアレルの一又は二のコピーを有していないならば、AMD進行のリスクが減少しているとして同定される。
28、又はその等価アレル、又はC2/CFBに関連したrs429608、又はその等価アレル、C3に関連したrs2230199、又はその等価アレルにGアレルの一又は二のコピーを、あるいはCFHに関連したrs10737680又はその等価アレルにAアレルの一又は二のコピーを有しているならば、AMD進行のリスクが増加しており、抗D因子抗体又はその抗原結合断片を含む治療に応答する可能性があるとして同定される。患者は、もし患者がCFIに関連したrs4698775又はrs17440077、又はその等価アレル、CFHに関連したrs1329428、又はその等価アレル、又はC2/CFBに関連したrs429608、又はその等価アレル、C3に関連したrs2230199、又はその等価アレルにGアレルの一又は二のコピーを、あるいはCFHに関連したrs10737680又はその等価アレルにAアレルの一又は二のコピーを有していないならば、より進行期のAMDへの進行のリスクが減少しており、抗D因子抗体又はその抗原結合断片を含む治療に応答する可能性が少ないとして同定される。一実施態様では、患者の試験眼は、20/25と20/400の間のBCVAを有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/25と20/100の間のBCVAを有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/50と20/400の間のBCVAを有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/50と20/100の間のBCVAを有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/25より良いか20/400より悪いBCVAを有する。一実施態様では、BCVAはETDRSチャートを使用して決定された。幾つかの実施態様では、抗体又はその抗原結合断片は硝子体内に投与される。幾つかの実施態様では、加齢黄斑変性はドライAMDである。幾つかの実施態様では、ドライAMDは進行期ドライAMDである。幾つかの実施態様では、進行期ドライAMDは地図状萎縮である。幾つかの実施態様では、患者は、抗体治療を受けていない対照患者と比較して、抗体投与後に減少した地図状萎縮(GA)面積の平均変化を有する。幾つかの実施態様では、GA面積の平均変化は、標準的なイメージング法(例えば眼底自発蛍光(FAF)又はカラー眼底写真(CFP)を介したGA面積の測定によって決定される。幾つかの実施態様では、加齢黄斑変性は早期AMD又は中間期AMDである。幾つかの実施態様では、早期AMD又は中間期AMDの患者では、臨床症状の出現の減少又は遅延がある(例えば、ドルーゼンの数とサイズを測定し(早期及び中間期AMDに対して)、ドルーゼンに関連する色素沈着低下及び色素沈着過剰をモニターする(中間期AMDに対して)ことを含みうる)。幾つかの実施態様では、該方法は、対象に第二の医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二の医薬はVEGF阻害剤である。
二のコピーを、あるいはCFHに関連したrs10737680又はその等価アレルにAアレルの一又は二のコピーを有しているならば、AMD進行のリスクが増加しているとして同定される。患者は、もし患者がCFIに関連したrs4698775又はrs17440077、又はその等価アレル、CFHに関連したrs1329428、又はその等価アレル、又はC2/CFBに関連したrs429608、又はその等価アレル、C3に関連したrs2230199、又はその等価アレルにGアレルの一又は二のコピーを、あるいはCFHに関連したrs10737680又はその等価アレルにAアレルの一又は二のコピーを有していないならば、より進行期のAMDへの進行のリスクが減少しているとして同定される。一実施態様では、患者の試験眼は、20/25と20/400の間のBCVAを有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/25と20/100の間のBCVAを有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/50と20/400の間のBCVAを有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/50と20/100の間のBCVAを有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/25より良いか20/400より悪いBCVAを有する。一実施態様では、BCVAはETDRSチャートを使用して決定された。幾つかの実施態様では、抗体又はその抗原結合断片は硝子体内に投与される。幾つかの実施態様では、加齢黄斑変性はドライAMDである。幾つかの実施態様では、ドライAMDは進行期ドライAMDである。幾つかの実施態様では、進行期ドライAMDは地図状萎縮である。幾つかの実施態様では、加齢黄斑変性は早期AMD又は中間期AMDである。幾つかの実施態様では、早期AMD又は中間期AMDの患者では、臨床症状の出現の減少又は遅延がある(例えば、ドルーゼンの数とサイズを測定し(早期及び中間期AMDに対して)、ドルーゼンに関連する色素沈着低下及び色素沈着過剰をモニターする(中間期AMDに対して)ことを含みうる)。
0又はその等価アレルにAアレルの一又は二のコピーを有しているならば、AMD進行のリスクが増加しているとして同定される。一実施態様では、患者の試験眼は、20/25と20/400の間のBCVAを有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/25と20/100の間のBCVAを有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/50と20/400の間のBCVAを有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/50と20/100の間のBCVAを有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/25より良いか20/400より悪いBCVAを有する。一実施態様では、BCVAはETDRSチャートを使用して決定された。幾つかの実施態様では、抗体又はその抗原結合断片は硝子体内に投与される。幾つかの実施態様では、加齢黄斑変性はドライAMDである。幾つかの実施態様では、ドライAMDは進行期ドライAMDである。幾つかの実施態様では、進行期ドライAMDは地図状萎縮である。幾つかの実施態様では、患者は、抗体治療を受けていない対照患者と比較して、抗体投与後に減少した地図状萎縮(GA)面積の平均変化を有する。幾つかの実施態様では、GA面積の平均変化は、標準的なイメージング法(例えば眼底自発蛍光(FAF)又はカラー眼底写真(CFP)を介したGA面積の測定によって決定される。幾つかの実施態様では、加齢黄斑変性は早期AMD又は中間期AMDである。幾つかの実施態様では、早期AMD又は中間期AMDの患者では、臨床症状の出現の減少又は遅延がある(例えば、ドルーゼンの数とサイズを測定し(早期及び中間期AMDに対して)、ドルーゼンに関連する色素沈着低下及び色素沈着過剰をモニターする(中間期AMDに対して)ことを含みうる)。幾つかの実施態様では、該方法は対象に第二の医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二の医薬はVEGF阻害剤である。
レルにAアレルの一又は二のコピーを有しているならば、AMD進行のリスクが増加しているとして同定される。一実施態様では、患者の試験眼は、20/25と20/400の間のBCVAを有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/25と20/100の間のBCVAを有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/50と20/400の間のBCVAを有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/50と20/100の間のBCVAを有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/25より良いか20/400より悪いBCVAを有する。一実施態様では、BCVAはETDRSチャートを使用して決定された。幾つかの実施態様では、抗体又はその抗原結合断片は硝子体内に投与される。幾つかの実施態様では、加齢黄斑変性はドライAMDである。幾つかの実施態様では、ドライAMDは進行期ドライAMDである。幾つかの実施態様では、進行期ドライAMDは地図状萎縮である。幾つかの実施態様では、加齢黄斑変性は早期AMD又は中間期AMDである。幾つかの実施態様では、早期AMD又は中間期AMDの患者では、臨床症状の出現の減少又は遅延がある(例えば、ドルーゼンの数とサイズを測定し(早期及び中間期AMDに対して)、ドルーゼンに関連する色素沈着低下及び色素沈着過剰をモニターする(中間期AMDに対して)ことを含みうる)。幾つかの実施態様では、該方法は対象に第二の医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二の医薬はVEGF阻害剤である。
有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/25と20/100の間のBCVAを有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/50と20/400の間のBCVAを有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/50と20/100の間のBCVAを有する。一実施態様では、患者の試験眼は、20/25より良いか20/400より悪いBCVAを有する。一実施態様では、BCVAはETDRSチャートを使用して決定された。幾つかの実施態様では、抗体又はその抗原結合断片は硝子体内に投与される。幾つかの実施態様では、加齢黄斑変性はドライAMDである。幾つかの実施態様では、ドライAMDは進行期ドライAMDである。幾つかの実施態様では、進行期ドライAMDは地図状萎縮である。幾つかの実施態様では、加齢黄斑変性は早期AMD又は中間期AMDである。幾つかの実施態様では、早期AMD又は中間期AMDの患者では、臨床症状の出現の減少又は遅延がある(例えば、ドルーゼンの数とサイズを測定し(早期及び中間期AMDに対して)、ドルーゼンに関連する色素沈着低下及び色素沈着過剰をモニターする(中間期AMDに対して)ことを含みうる)。幾つかの実施態様では、該方法は、対象に第二の医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二の医薬はVEGF阻害剤である。
を含む重鎖可変領域配列;及び/又は配列番号:8のアミノ酸配列
を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様では、抗体は、CAS登録番号1278466−20−8を有するはラムパリズマブである。幾つかの実施態様では、抗D因子抗体は、モノクローナル抗体、抗体断片、キメラ抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体又はその各抗原エピトープへの抗D因子抗体の結合を競合的に阻害する抗体でありうる。一実施態様では、抗D因子抗体は、アミノ酸配列ITSTDIDDDMN(配列番号:1)を含むHVR−L1、アミノ酸配列GGNTLRP(配列番号:2)を含むHVR−L2、及びアミノ酸配列LQSDSLPYT(配列番号:3)を含むHVR−L3を含む軽鎖;及び/又はアミノ酸配列GYTFTNYGMN(配列番号:4)を含むHVR−H1、アミノ酸配列WINTYTGETTYADDFKG(配列番号:5)を含むHVR−H2、及びアミノ酸配列EGGVNN(配列番号:6)を含むHVR−H3を含む重鎖を含む抗D因子抗体のその各抗原エピトープへの結合を競合的に阻害する。一実施態様では、抗D因子抗体は、配列番号:7のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性の重鎖可変領域配列;及び/又は配列番号:8のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性の軽鎖可変領域配列を含む抗体のその各抗原エピトープへの結合を競合的に阻害する。一実施態様では、抗D因子抗体は、配列番号:15のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性の重鎖配列;及び/又は配列番号:16のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性の軽鎖配列を含む抗体のその各抗原エピトープへの結合を競合的に阻害する。一実施態様では、抗D因子抗体は、配列番号:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;及び/又は配列番号:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体のその各抗原エピトープへの結合を競合的に阻害する。一実施態様では、抗D因子抗体は、配列番号:15のアミノ酸配列を含む重鎖;及び/又は配列番号:16のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体のその各抗原エピトープへの結合を競合的に阻害する。一実施態様では、抗D因子抗体は、CAS登録番号1278466−20−8を有するラムパリズマブのその各抗原エピトープへの結合を競合的に阻害する。幾つかの実施態様では、抗D因子抗体は、他のD因子抗体が結合するD因子の同じエピトープに結合する。一実施態様では、抗D因子抗体は、アミノ酸配列ITSTDIDDDMN(配列番号:1)を含むHVR−L1、アミノ酸配列GGNTLRP(配列番号:2)を含むHVR−L2、及びアミノ酸配列LQSDSLPYT(配列番号:3)を含むHVR−L3を含む軽鎖;及び/又はアミノ酸配列GYTFTNYGMN(配列番号:4)を含むHVR−H1、アミノ酸配列WINTYTGETTYADDFKG(配列番号:5)を含むHVR−H2、及びアミノ酸配列EGGVNN(配列番号:6)を含むHVR−H3を含む重鎖を含むD因子抗体が結合するD因子の同じエピトープに結合する。一実施態様では、抗D因子抗体は、配列番号:7のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性の重鎖可変領域配列;及び/又は配列番号:8のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性の軽鎖可変領域配列を含む抗体が結合するD因子の同じエピトープに結合する。一実施態様では、抗D因子抗体は、配列番号:15のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性の重鎖配列;及び/又は配列番号:16のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性の軽鎖配列を含む抗体が結合するD因子の同じエピトープに結合する。一実施態様では、抗D因子抗体は、配列番号:7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;及び/又は配列番号:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体が結合するD因子の同じエピトープに結合する。一実施態様では、抗D因子抗体は、配列番号:15のアミノ酸配列を含む重鎖;及び/又は配列番号:16のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が結合するD因子の同じエピトープに結合する。一実施態様では、抗D因子抗体は、CAS登録番号1278466−20−8を有するラムパリズマブが結合するD因子の同じエピトープに結合する。
別段の定めがある場合を除き、ここで使用される技術的及び科学的用語は、この発明が属する分野の通常の技術者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。Singleton等, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2版, J. Wiley & Sons (New York, N.Y. 1994)、及びMarch, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 4版, John Wiley & Sons (New York, N.Y. 1992)は、当業者に本出願において使用されている多くの用語に対する一般的なガイドを提供する。
本発明は、とりわけ、抗D因子抗体又はその抗原結合断片でAMD(例えばGA、ウェット(血管新生/滲出)、早期AMD又は中期(intermediate)AMD)患者を治療する方法、及びそのような治療から恩恵を受ける見込みのある患者を同定する方法(例えば、患者の層別化)、及びAMD進行のリスクについて患者を診断する方法を提供する。
この明細書を解釈する目的には、次の定義が適用され、適切な場合には、単数で使用される用語は複数をまた含み、その逆もある。以下に記載される何れかの定義が、出典明示によりここに援用される何れかの文献と矛盾している場合には、以下に記載の定義が優先する。
A)24−34(L1)、50−52(L2)、91−96(L3)、26−32(H1)、53−55(H2)、及び96−101(H3)(Chothia及びLesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987);
B)L1の24−34、L2の50−56、L3の89−97、H1の31−35B、H2の50−65、及びH3の95−102(Kabat等., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)。
C)30−36(L1)、46−55(L2)、89−96(L3)、30−35(H1)、47−58(H2)、93−100a−j(H3)(MacCallum等 J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)。
分率X/Yの100倍
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN−2のA及びBのアラインメントによって同一であると一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは等しくないことは理解されるであろう。特に別の定義がなされない限り、ここで使用される全ての%アミノ酸配列同一性は、ALIGN−2コンピュータプログラムを使用して直ぐ前の段落に記載されたようにして得られる。
本発明は、補体阻害剤での治療に対する良い候補であろうAMD患者の治療、予後診断、診断及び又は患者集団の選択のための組成物及び方法を提供する。一実施態様では、本発明は、患者における変性疾患(例えばAMD(GA及びCNVを含む))の進行を予後診断する方法であって、患者におけるリスクアレルの存在を判定することを含む方法を提供する。一実施態様では、本発明は、患者における変性疾患(例えばAMD(GA及びCNVを含む))を治療する方法であって、D因子に結合する抗体の有効量を投与することを含み、ここで、患者がAMDに関連したリスクアレルを保有している方法を提供する。幾つかの実施態様では、本発明は、患者における変性疾患(例えばAMD(GA及びCNVを含む))を治療する方法であって、特定の投与計画に従ってD因子に結合するある種の抗体を投与することを含む方法を提供する。幾つかの実施態様では、本発明は、患者における変性疾患(例えばAMD(GA及びCNVを含む))を治療する方法であって、D因子に結合する抗体又はその抗原結合断片の有効量を投与することを含み、ここで、患者が、変性疾患(例えばAMD(GA及びCNVを含む))に関連するリスクアレルに対してヘテロ接合性又はホモ接合性である方法を提供する。幾つかの実施態様では、患者はCFH、CFI、C3、C2及びCFBの一つ、又は全て、又は組合せにリスクアレルを保有する。一実施態様では、抗体又はその抗原結合断片はラムパリズマブである。一実施態様では、本発明は、抗D因子抗体、又はその抗原結合断片での治療に対する変性疾患患者の応答を予測するための方法を提供する。一実施態様では、本発明は、抗D因子抗体、又はその抗原結合断片を用いた変性疾患の患者の治療の治療効果を最適化するための方法を提供する。
当該分野で知られている任意のD因子抗体又はその断片を、ここに記載の方法において使用することができる。例えば、一実施態様では、本発明において使用されうる抗D因子抗体は米国特許第8067002号又は同第8273352号に開示されたものの何れかであり、これら抗体のキメラ、ヒト化、又はヒト型(キメラ、ヒト化、又はヒト型がまだないのであれば)を更に含み得、その断片又は派生体を更に含みうる。
(a)式ITSTDIDDDMN(配列番号:1)のL1;
(b)式GGNTLRP(配列番号:2)のL2;及び
(c)式LQSDSLPYT(配列番号:3)のL3;及び/又は
(d)式GYTFTNYGMN(配列番号:4)のH1;
(e)式WINTYTGETTYADDFKG(配列番号:5)のH2;及び
(f)式EGGVNN(配列番号:6)のH3
を含む。
ある実施態様では、抗ヒトD因子モノクローナル抗体は、その重鎖及び軽鎖可変ドメインにそれぞれ
EVQLVQSGPELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTYTGETTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCEREGGVNNWGQGTLVTVSS(配列番号:7)及び
DIQVTQSPSSLSASVGDRVTITCITSTDIDDDMNWYQQKPGKVPKLLISGGNTLRPGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLQSDSLPYTFGQGTKVEIK(配列番号:8)
のアミノ酸配列を含む。
ヒト化抗D因子Fabの重鎖配列(238−1):
EVQLVQSGPELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTYTGETTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCEREGGVNNWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT(配列番号:15)
ヒト化抗D因子Fabの軽鎖配列(238−1):
DIQVTQSPSSLSASVGDRVTITCITSTDIDDDMNWYQQKPGKVPKLLISGGNTLRPGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLQSDSLPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号:16)
他の実施態様では、抗体は、配列番号:15及び配列番号:16の可変領域配列を含む。他の実施態様では、抗体は、配列番号:15及び配列番号:16のHVR配列を含む。他の実施態様では、抗体は、配列番号:15及び配列番号:16のHVR配列に対して95%以上同一であるHVR配列を含み、及び/又は配列番号:15及び配列番号:16のHVR配列に対して95%同一であるHVR配列を含む抗体を含む。
ある実施態様では、全体で1から10のアミノ酸が、配列番号:16において置換され、挿入され及び/又は欠失されている。ある実施態様では、置換、挿入、又は欠失はHVRの外側の領域内で(つまり、FR内で)生じる。場合によっては、抗D因子抗体は、その配列の翻訳後修飾を含み、配列番号:16のVL配列を含む。
(a)式ATTACCAGCACTGATATTGATGATGATATGAAC(配列番号:9)のL1;
(b)式GGAGGCAATACTCTTCGTCCT(配列番号:10)のL2;
(c)式TTGCAAAGTGATTCTTTGCCGTACACG(配列番号:11)のL3;
(d)式GGATACACCTTCACTAACTATGGAATGAAC(配列番号:12)のH1;
(e)式TGGATTAACACCTACACTGGAGAGACAACATATGCTGACGACTTCAAGGGA(配列番号:13)のH2;及び
(f)式GAGGGGGGGGTTAATAAC(配列番号:14)のH3。
本発明の方法及び製造品では、D因子に結合する抗体を使用し、又は導入しうる。従って、そのような抗体を産生する方法がここに記載される。
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連する抗原とアジュバントを複数回皮下(sc)又は腹腔内(ip)注射することにより動物において産生される。免疫化される種において免疫原性であるタンパク質、例えばキーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、又は大豆トリプシンインヒビターに関連抗原を、二官能性又は誘導体形成剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基による結合)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基による)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、又はRとR1が異なったアルキル基であるR1N=C=NRを使用して結合させることが有用でありうる。
モノクローナル抗体は、実質的に均一な抗体の集団から得られる、すなわち、その集団を構成する個々の抗体が、モノクローナル抗体の生産中に生じ、一般には少量で存在する可能な変異体を除いて、同一であり、及び/又は同じエピトープに結合する。よって、「モノクローナル」との修飾語は、離散した又はポリクローナル抗体の混合物ではないという抗体の性質を示す。
非ヒト抗体をヒト化する方法は当該分野において記載されている。好ましくは、ヒト化抗体には非ヒト由来の一又は複数のアミノ酸残基が導入されている。これら非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、典型的には「移入」可変ドメインから取られる「移入」残基と呼ばれる。ヒト化は、本質的には高頻度可変領域配列をヒト抗体の該当する配列に置換することによりウィンターと共同研究者の方法(Jones等, Nature, 321:522-525 (1986);Riechmann等, Nature, 332:323-327 (1988);Verhoeyen等, Science, 239:1534-1536(1988))に従って実施することができる。従って、このような「ヒト化」抗体は、インタクトなヒト可変ドメインより実質的に少ない分が非ヒト種由来の対応する配列で置換されているキメラ抗体(米国特許第4816567号)である。実際には、ヒト化抗体は、典型的には幾らかの高頻度可変領域残基と場合によっては幾らかのFR残基が齧歯類抗体の類似部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。
ヒト化のための別法として、ヒト抗体を生産することができる。例えば、内因性の免疫グロブリン産生がなくともヒト抗体の全レパートリーを免疫化時に産生することのできるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作製することが今は可能である。例えば、キメラ及び生殖系列突然変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域(JH)遺伝子の同型接合除去が内因性抗体産生の完全な阻害をもたらすことが記載されている。このような生殖系列突然変異体マウスにおけるヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子列の転移は、抗原投与時にヒト抗体の産生をもたらす。例えば、Jakobovits等, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 90:2551 (1993);Jakobovits等, Nature 362:255-258 (1993);Bruggerman等, Year in Immuno., 7:33 (1993);及び米国特許第5591669号、同第5589369号及び同第5545807号を参照のこと。
抗体断片を生産するために様々な技術が開発されている。伝統的には、これらの断片は、インタクトな抗体のタンパク分解性消化を介して誘導されていた(例えば、Morimoto等, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992)及びBrennan等, Science, 229:81(1985)を参照のこと)。しかし、これらの断片は現在は組換え宿主細胞により直接生産することができる。例えば、抗体断片は上で検討した抗体ファージライブラリーから単離することができる。別法として、Fab'-SH断片は大腸菌から直接回収することができ、化学的に結合させてF(ab’)2断片を形成することができる(Carter等, Bio/Technology 10:163-167(1992))。抗体断片の生産のための他の技術は当業者には明らかであろう。他の実施態様では、選択抗体は単鎖Fv断片(scFV)である。国際公開第93/16185号;米国特許第5571894号;及び米国特許第5587458号を参照のこと。また、抗体断片は、例えば米国特許第5641870号に記載されているような「直鎖状抗体」であってもよい。このような直鎖状抗体断片は単一特異性又は二重特異性でありうる。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、D因子抗原の2つの異なるエピトープに結合しうる。あるいは、抗D因子結合アームは、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)及びFcγRIII(CD16)等のIgG(FcγR)に対するFcレセプター、又はT細胞レセプター分子(例えばCD2又はCD3)等の白血球上のトリガー分子に結合するアームと組み合わされうる。また、二重特異性抗体は細胞傷害剤を局在化するためにも使用されうる。これらの抗体はD因子結合アーム及び細胞傷害剤(例えば、サポリン、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキセート又は放射性同位体ハプテン)と結合するアームを有する。二重特異性抗体は完全長抗体又は抗体断片(例えばF(ab’)2二重特異性抗体)として調製することができる。
ここでの方法に用いられ又は製造品に含められる抗体は場合によっては細胞傷害剤にコンジュゲートされる。例えば、抗体は、国際公開第2004/032828号に記載されるように薬剤にコンジュゲートされうる。
(1)無極性:Ala(A),Val(V),Leu(L),Ile(I),Pro(P),Phe(F),Trp(W),Met(M);
(2)無電荷極性:Gly(G),Ser(S),Thr(T),Cys(C),Tyr(Y),Asn(N),Gln(Q);
(3)酸性:Asp(D),Glu(E);
(4)塩基性:Lys(K),Arg(R),His(H)。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
本発明に従って使用される抗体の治療用製剤は、所望の純度を有する抗体を任意成分の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は安定剤と混合することによって、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で、貯蔵のために調製される(Remington's Pharmaceutical Sciences 16版, Osol, A.編(1980))。許容可能な担体、賦形剤、又は安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などのバッファー;
塩化ナトリウム、塩化カルシウム及び硫酸アンモニウム等の塩;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;保存料(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;ベンズアルコニウムクロライド;ベンゼトニウムクロライド;フェノール;ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTA等のキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体)又はTWEENTM、PLURONICSTM又はPEG等の非イオン性界面活性剤を含む。
様々な製造品が本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の他の実施態様では、前述の変性疾患の治療に有用な材料を含む製造品が提供される。好ましくは、製造品は、(a)抗D因子抗体又はその抗原結合断片と薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含有する組成物を容器内に収容する容器;及び(b)対象の変性疾患を治療するための指示書を伴うパッケージ挿入物を含んでなり、該指示書は、約0.5から4グラムの初期抗体曝露の後に約0.5から4グラムの第二抗体曝露を提供するために有効な抗体量が対象に投与されることを示すものであり、その第二曝露は初期曝露から約16から54週後までは提供されず、それぞれの抗体曝露は抗体の単回用量としてないしは2又は3の複数回用量として対象に提供される。
[IX.例示的実施態様]
1. 変性疾患の患者を治療する方法において、
(a)患者からの試料において、少なくとも一の変性疾患関連多型の存在を、
(i)患者の核酸試料を提供し、
(ii)少なくとも一の変性疾患関連多型の存在についてジェノタイピングすることによって決定し、ここで、多型はCFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択されるリスクアレルであり;
(b)CFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択される少なくとも一のリスクアレルが存在するとき、患者を、抗D因子抗体又はその抗原結合断片を含む治療法に応答する可能性が高いとして同定し;
(c)CFIアレル、CFHアレル、C2アレル、C3Bアレル、又はC3アレルからなる群から選択される少なくとも一のリスクアレルが存在するとき、患者に抗D因子抗体又はその抗原結合断片を投与する
ことを含む、方法。
2. CFIアレルはその等価なアレルであり、CFHアレルはその等価なアレルであり、C2アレルはその等価なアレルであり、CFBアレルはその等価なアレルであり、又はC3アレルはその等価なアレルである、クレーム1に記載の方法。
3. CFIアレルは一塩基多型(SNP)rs4698775又はrs17440077にGを含み、CFHアレルは一塩基多型(SNP)rs10737680にAを又は一塩基多型(SNP)rs1329428にGを含み、C2アレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、CFBアレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、かつC3アレルは一塩基多型(SNP)rs2230199にGを含む、クレーム1に記載の方法。
4. 生体試料は、血液試料、唾液、口腔粘膜採取検体、組織試料又は体液試料である、クレーム1に記載の方法。
5. 核酸試料はDNAを含む、クレーム1に記載の方法。
6. 核酸試料はRNAを含む、クレーム1に記載の方法。
7. 核酸試料が増幅される、クレーム5又は6に記載の方法。
8. 核酸試料が、ポリメラーゼ連鎖反応により増幅される、クレーム5又は6に記載の方法。
9. 少なくとも一の多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、クレーム5又は6に記載の方法。
10. 少なくとも一の多型がシークエンシングにより検出される、クレーム5又は6に記載の方法。
11. 少なくとも一の多型が、走査型プローブ及びナノポアDNAシークエンシング、ピロシークエンシング、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法(DGGE)、テンポラル温度勾配電気泳動法(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ホモジニアス蛍光PCRベース一塩基多型解析、リン酸塩親和性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ハイスループットSNPジェノタイピングプラットフォーム、分子指標、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた一塩基伸長法)、トリチルマスタグ、ジェノタイピングプラットフォーム(Invader Assay(登録商標)等)、一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)でのPCR増幅、PCR産物の制限酵素解析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプルプライマー伸長法(MPEX)、及び等温smart増幅法からなる群から選択される技法により検出される、クレーム9又は10に記載の方法。
12. 少なくとも一の多型が、少なくとも一の多型を含む標的領域を増幅させ、少なくとも一の多型にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする少なくとも一の配列特異的オリゴヌクレオチドと共にハイブリダイズさせ、ハイブリダイゼーションを検出することにより、検出される、クレーム1に記載の方法。
13. 患者におけるSNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608又はSNP rs2230199におけるG遺伝子型の一又は二のアレル、あるいはSNP rs10737680におけるA遺伝子型の一又は二のアレルの存在が、抗D因子抗体での治療に対して増加した応答可能性を示す、クレーム1に記載の方法。
14. 一塩基多型(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608、及びrs2230199からなる群から選択される少なくとも一の一塩基多型と連鎖不平衡にある多型が検出される、クレーム3に記載の方法。
15. 変性疾患が加齢黄斑変性である、クレーム1に記載の方法。
16. 加齢黄斑変性が、早期、中間期又は進行期AMDである、クレーム15に記載の方法。
17. 進行期AMDが地図状萎縮である、クレーム16に記載の方法。
18. 抗D因子抗体、又はその抗原結合断片がラムパリズマブである、クレーム1に記載の方法。
19. 変性疾患の患者を、抗D因子抗体又はその抗原結合断片を含む治療法に応答する可能性が高いとして同定する方法において、
(a)患者からの試料において、少なくとも一の変性疾患関連多型の存在を、
(i)患者からの核酸試料を提供し、
(ii)少なくとも一の変性疾患関連多型の存在についてジェノタイピングすることによって決定し、ここで、多型はCFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択されるリスクアレルであり;
(b)CFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択される少なくとも一のリスクアレルが存在するとき、患者を、抗D因子抗体又はその抗原結合断片を含む治療法に応答する可能性が高いとして同定し;
(c)抗D因子抗体又はその抗原結合断片を含む治療法を選択する
ことを含む、方法。
20. CFIアレルはその等価なアレルであり、CFHアレルはその等価なアレルであり、C2アレルはその等価なアレルであり、CFBアレルはその等価なアレルであり、又はC3アレルはその等価なアレルである、クレーム19に記載の方法。
21. CFIアレルは一塩基多型(SNP)rs4698775又はrs17440077にGを含み、CFHアレルは一塩基多型(SNP)rs10737680にAを又は一塩基多型(SNP)rs1329428にGを含み、C2アレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、CFBアレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、かつC3アレルは一塩基多型(SNP)rs2230199にGを含む、クレーム19に記載の方法。
22. 生体試料は、血液試料、唾液、口腔粘膜採取検体、組織試料又は体液試料である、クレーム19に記載の方法。
23. 核酸試料はDNAを含む、クレーム19に記載の方法。
24. 核酸試料はRNAを含む、クレーム19に記載の方法。
25. 核酸試料が増幅される、クレーム19に記載の方法。
26. 核酸試料が、ポリメラーゼ連鎖反応により増幅される、クレーム19に記載の方法。
27. 少なくとも一の多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、クレーム19に記載の方法。
28. 少なくとも一の多型がシークエンシングにより検出される、クレーム19に記載の方法。
29. 少なくとも一の多型が、走査型プローブ及びナノポアDNAシークエンシング、ピロシークエンシング、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法(DGGE)、テンポラル温度勾配電気泳動法(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ホモジニアス蛍光PCRベース一塩基多型解析、リン酸塩親和性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ハイスループットSNPジェノタイピングプラットフォーム、分子指標、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた一塩基伸長法)、トリチルマスタグ、ジェノタイピングプラットフォーム(Invader Assay(登録商標)等)、一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)でのPCR増幅、PCR産物の制限酵素解析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプルプライマー伸長法(MPEX)、及び等温smart増幅法からなる群から選択される技法により検出される、クレーム19に記載の方法。
30. 少なくとも一の多型が、少なくとも一の多型を含む標的領域を増幅させ、少なくとも一の多型にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする少なくとも一の配列特異的オリゴヌクレオチドと共にハイブリダイズさせ、ハイブリダイゼーションを検出することにより、検出される、クレーム19に記載の方法。
31. 患者におけるSNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608又はSNP rs2230199におけるG遺伝子型の一又は二のアレル、あるいはSNP rs10737680におけるA遺伝子型の一又は二のアレルの存在が、抗D因子抗体での治療に対して増加した応答可能性を示す、クレーム19に記載の方法。(可能性の増加を定義)
32. 一塩基多型(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608、及びrs2230199からなる群から選択される少なくとも一の一塩基多型と連鎖不平衡にある多型が検出される、クレーム21に記載の方法。
33. 変性疾患が加齢黄斑変性である、クレーム19に記載の方法。
34. 加齢黄斑変性が、早期、中間期又は進行期AMDである、クレーム33に記載の方法。
35. 進行期AMDが地図状萎縮である、クレーム34に記載の方法。
36. 抗D因子抗体、又はその抗原結合断片がラムパリズマブである、クレーム19に記載の方法。
37. 抗D因子抗体又はその抗原結合断片での、変性疾患の患者の治療の治療効果を最適化する方法において、
(a)患者からの試料において、少なくとも一の変性疾患関連多型の存在を、
(i)患者からの核酸試料を提供し、
(ii)少なくとも一の変性疾患関連多型の存在についてジェノタイピングすることによって決定し、ここで、多型はCFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択されるリスクアレルであり;
(b)CFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択される少なくとも一のリスクアレルが存在するとき、患者を、抗D因子抗体又はその抗原結合断片を含む治療法に応答する可能性が高いとして同定し;
(c)抗D因子抗体又はその抗原結合断片を含む治療法を選択する
ことを含む、方法。
38. CFIアレルはその等価なアレルであり、CFHアレルはその等価なアレルであり、C2アレルはその等価なアレルであり、CFBアレルはその等価なアレルであり、又はC3アレルはその等価なアレルである、クレーム37に記載の方法。
39. CFIアレルは一塩基多型(SNP)rs4698775又はrs17440077にGを含み、CFHアレルは一塩基多型(SNP)rs10737680にAを又は一塩基多型(SNP)rs1329428にGを含み、C2アレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、CFBアレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、かつC3アレルは一塩基多型(SNP)rs2230199にGを含む、クレーム37に記載の方法。
40. 生体試料は、血液試料、唾液、口腔粘膜採取検体、組織試料又は体液試料である、クレーム37に記載の方法。
41. 核酸試料はDNAを含む、クレーム37に記載の方法。
42. 核酸試料はRNAを含む、クレーム37に記載の方法。
43. 核酸試料が増幅される、クレーム37に記載の方法。
44. 核酸試料が、ポリメラーゼ連鎖反応により増幅される、クレーム37に記載の方法。
45. 少なくとも一の多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、クレーム37に記載の方法。
46. 少なくとも一の多型がシークエンシングにより検出される、クレーム37に記載の方法。
3b5b. 少なくとも一の多型が、走査型プローブ及びナノポアDNAシークエンシング、ピロシークエンシング、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法(DGGE)、テンポラル温度勾配電気泳動法(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ホモジニアス蛍光PCRベース一塩基多型解析、リン酸塩親和性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ハイスループットSNPジェノタイピングプラットフォーム、分子指標、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた一塩基伸長法)、トリチルマスタグ、ジェノタイピングプラットフォーム(Invader Assay(登録商標)等)、一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)でのPCR増幅、PCR産物の制限酵素解析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプルプライマー伸長法(MPEX)、及び等温smart増幅法からなる群から選択される技法により検出される、クレーム37に記載の方法。
47. 少なくとも一の多型が、少なくとも一の多型を含む標的領域を増幅させ、少なくとも一の多型にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする少なくとも一の配列特異的オリゴヌクレオチドと共にハイブリダイズさせ、ハイブリダイゼーションを検出することにより、検出される、クレーム37に記載の方法。
48. 患者におけるSNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608又はSNP rs2230199におけるG遺伝子型の一又は二のアレル、あるいはSNP rs10737680におけるA遺伝子型の一又は二のアレルの存在が、抗D因子抗体での治療に対して増加した応答可能性を示す、クレーム37に記載の方法。
49. 一塩基多型(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608、及びrs2230199からなる群から選択される少なくとも一の一塩基多型と連鎖不平衡にある多型が検出される、クレーム39に記載の方法。
50. 変性疾患が加齢黄斑変性である、クレーム37に記載の方法。
51. 加齢黄斑変性が、早期、中間期又は進行期AMDである、クレーム50に記載の方法。
52. 進行期AMDが地図状萎縮である、クレーム37に記載の方法。
53. 抗D因子抗体、又はその抗原結合断片がラムパリズマブである、クレーム37に記載の方法。
54. 抗D因子抗体又はその抗原結合断片での治療に対する変性疾患患者の応答性を予測する方法において、
(a)患者からの試料において、少なくとも一の変性疾患関連多型の存在を、
(i)患者からの核酸試料を提供し、
(ii)少なくとも一の変性疾患関連多型の存在についてジェノタイピングすることによって決定し、ここで、多型はCFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択されるリスクアレルであり;
(b)CFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択される少なくとも一のリスクアレルが存在するとき、患者を、抗D因子抗体又はその抗原結合断片を含む治療法に応答する可能性が高いとして同定する
ことを含む、方法。
55. CFIアレルはその等価なアレルであり、CFHアレルはその等価なアレルであり、C2アレルはその等価なアレルであり、CFBアレルはその等価なアレルであり、又はC3アレルはその等価なアレルである、クレーム55に記載の方法。
56. CFIアレルは一塩基多型(SNP)rs4698775又はrs17440077にGを含み、CFHアレルは一塩基多型(SNP)rs10737680にAを又は一塩基多型(SNP)rs1329428にGを含み、C2アレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、CFBアレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、かつC3アレルは一塩基多型(SNP)rs2230199にGを含む、クレーム55に記載の方法。
57. 生体試料は、血液試料、唾液、口腔粘膜採取検体、組織試料又は体液試料である、クレーム55に記載の方法。
58. 核酸試料はDNAを含む、クレーム55に記載の方法。
59. 核酸試料はRNAを含む、クレーム55に記載の方法。
60. 核酸試料が増幅される、クレーム55に記載の方法。
61. 核酸試料が、ポリメラーゼ連鎖反応により増幅される、クレーム55に記載の方法。
62. 少なくとも一の多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、クレーム55に記載の方法。
63. 少なくとも一の多型がシークエンシングにより検出される、クレーム55に記載の方法。
64. 少なくとも一の多型が、走査型プローブ及びナノポアDNAシークエンシング、ピロシークエンシング、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法(DGGE)、テンポラル温度勾配電気泳動法(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ホモジニアス蛍光PCRベース一塩基多型解析、リン酸塩親和性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ハイスループットSNPジェノタイピングプラットフォーム、分子指標、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた一塩基伸長法)、トリチルマスタグ、ジェノタイピングプラットフォーム(Invader Assay(登録商標)等)、一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)でのPCR増幅、PCR産物の制限酵素解析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプルプライマー伸長法(MPEX)、及び等温smart増幅法からなる群から選択される技法により検出される、クレーム55に記載の方法。
65. 少なくとも一の多型が、少なくとも一の多型を含む標的領域を増幅させ、少なくとも一の多型にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする少なくとも一の配列特異的オリゴヌクレオチドと共にハイブリダイズさせ、ハイブリダイゼーションを検出することにより、検出される、クレーム55に記載の方法。
66. 患者におけるSNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608又はSNP rs2230199におけるG遺伝子型の一又は二のアレル、あるいはSNP rs10737680におけるA遺伝子型の一又は二のアレルの存在が、抗D因子抗体での治療に対して増加した応答可能性を示す、クレーム55に記載の方法。
4d1. 一塩基多型(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608、及びrs2230199からなる群から選択される少なくとも一の一塩基多型と連鎖不平衡にある多型が検出される、クレーム4a2に記載の方法。
67. 変性疾患が加齢黄斑変性である、クレーム56に記載の方法。
68. 加齢黄斑変性が、早期、中間期又は進行期AMDである、クレーム67に記載の方法。
69. 進行期AMDが地図状萎縮である、クレーム55に記載の方法。
70. 抗D因子抗体、又はその抗原結合断片がラムパリズマブである、クレーム55に記載の方法。
71. 変性疾患の患者が抗D因子抗体又はその抗原結合断片での治療から恩恵を受ける可能性を判定する方法において、
(a)患者からの試料において、少なくとも一の変性疾患関連多型の存在を、
(i)患者からの核酸試料を提供し、
(ii)少なくとも一の変性疾患関連多型の存在についてジェノタイピングすることによって決定し、ここで、多型はCFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択されるリスクアレルであり;
(b)CFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択される少なくとも一のリスクアレルが存在するとき、患者を、抗D因子抗体又はその抗原結合断片を含む治療法に応答する可能性が高いとして同定する
ことを含む、方法。
72. CFIアレルはその等価なアレルであり、CFHアレルはその等価なアレルであり、C2アレルはその等価なアレルであり、CFBアレルはその等価なアレルであり、又はC3アレルはその等価なアレルである、クレーム71に記載の方法。
73. CFIアレルは一塩基多型(SNP)rs4698775又はrs17440077にGを含み、CFHアレルは一塩基多型(SNP)rs10737680にAを又は一塩基多型(SNP)rs1329428にGを含み、C2アレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、CFBアレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、かつC3アレルは一塩基多型(SNP)rs2230199にGを含む、クレーム71に記載の方法。
74. 生体試料は、血液試料、唾液、口腔粘膜採取検体、組織試料又は体液試料である、クレーム71に記載の方法。
75. 核酸試料はDNAを含む、クレーム71に記載の方法。
76. 核酸試料はRNAを含む、クレーム71に記載の方法。
77. 核酸試料が増幅される、クレーム71に記載の方法。
78. 核酸試料が、ポリメラーゼ連鎖反応により増幅される、クレーム71に記載の方法。
79. 少なくとも一の多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、クレーム71に記載の方法。
80. 少なくとも一の多型がシークエンシングにより検出される、クレーム71に記載の方法。
81. 少なくとも一の多型が、走査型プローブ及びナノポアDNAシークエンシング、ピロシークエンシング、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法(DGGE)、テンポラル温度勾配電気泳動法(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ホモジニアス蛍光PCRベース一塩基多型解析、リン酸塩親和性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ハイスループットSNPジェノタイピングプラットフォーム、分子指標、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた一塩基伸長法)、トリチルマスタグ、ジェノタイピングプラットフォーム(Invader Assay(登録商標)等)、一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)でのPCR増幅、PCR産物の制限酵素解析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプルプライマー伸長法(MPEX)、及び等温smart増幅法からなる群から選択される技法により検出される、クレーム71に記載の方法。
82. 少なくとも一の多型が、少なくとも一の多型を含む標的領域を増幅させ、少なくとも一の多型にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする少なくとも一の配列特異的オリゴヌクレオチドと共にハイブリダイズさせ、ハイブリダイゼーションを検出することにより、検出される、クレーム71に記載の方法。
83. 患者におけるSNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608又はSNP rs2230199におけるG遺伝子型の一又は二のアレル、あるいはSNP rs10737680におけるA遺伝子型の一又は二のアレルの存在が、抗D因子抗体での治療に対して増加した応答可能性を示す、クレーム71に記載の方法。
84. 一塩基多型(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608、及びrs2230199からなる群から選択される少なくとも一の一塩基多型と連鎖不平衡にある多型が検出される、クレーム73に記載の方法。
85. 変性疾患が加齢黄斑変性である、クレーム71に記載の方法。
86. 加齢黄斑変性が、早期、中間期又は進行期AMDである、クレーム85に記載の方法。
87. 進行期AMDが地図状萎縮である、クレーム73に記載の方法。
88. 抗D因子抗体、又はその抗原結合断片がラムパリズマブである、クレーム3に記載の方法。
89. 個体における変性疾患を評価する方法において、
(a)患者からの試料において、少なくとも一の変性疾患関連多型の存在を、
(i)患者からの核酸試料を提供し、
(ii)少なくとも一の変性疾患関連多型の存在についてジェノタイピングすることによって決定し、ここで、多型はCFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択されるリスクアレルであり;
(b)CFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択される少なくとも一のリスクアレルが個体からの試料中に存在するとき、変性疾患の評価を提供する
ことを含む、方法。
90. CFIアレルはその等価なアレルであり、CFHアレルはその等価なアレルであり、C2アレルはその等価なアレルであり、CFBアレルはその等価なアレルであり、又はC3アレルはその等価なアレルである、クレーム89に記載の方法。
91. CFIアレルは一塩基多型(SNP)rs4698775又はrs17440077にGを含み、CFHアレルは一塩基多型(SNP)rs10737680にAを又は一塩基多型(SNP)rs1329428にGを含み、C2アレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、CFBアレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、かつC3アレルは一塩基多型(SNP)rs2230199にGを含む、クレーム89に記載の方法。
92. 生体試料は、血液試料、唾液、口腔粘膜採取検体、組織試料又は体液試料である、クレーム89に記載の方法。
93. 核酸試料はDNAを含む、クレーム6に記載の方法。
94. 核酸試料はRNAを含む、クレーム89に記載の方法。
95. 核酸試料が増幅される、クレーム89に記載の方法。
96. 核酸試料が、ポリメラーゼ連鎖反応により増幅される、クレーム89に記載の方法。
97. 少なくとも一の多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、クレーム89に記載の方法。
98. 少なくとも一の多型がシークエンシングにより検出される、クレーム89に記載の方法。
99. 少なくとも一の多型が、走査型プローブ及びナノポアDNAシークエンシング、ピロシークエンシング、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法(DGGE)、テンポラル温度勾配電気泳動法(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ホモジニアス蛍光PCRベース一塩基多型解析、リン酸塩親和性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ハイスループットSNPジェノタイピングプラットフォーム、分子指標、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた一塩基伸長法)、トリチルマスタグ、ジェノタイピングプラットフォーム(Invader Assay(登録商標)等)、一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)でのPCR増幅、PCR産物の制限酵素解析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプルプライマー伸長法(MPEX)、及び等温smart増幅法からなる群から選択される技法により検出される、クレーム89に記載の方法。
100. 少なくとも一の多型が、少なくとも一の多型を含む標的領域を増幅させ、少なくとも一の多型にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする少なくとも一の配列特異的オリゴヌクレオチドと共にハイブリダイズさせ、ハイブリダイゼーションを検出することにより、検出される、クレーム89に記載の方法。
101. SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608又はSNP rs2230199におけるG遺伝子型の一又は二のアレル、あるいはSNP rs10737680におけるA遺伝子型の一又は二のアレルを有する患者が、抗D因子抗体での治療に対して応答する可能性がある、クレーム89に記載の方法。
102. 一塩基多型(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608、及びrs2230199からなる群から選択される少なくとも一の一塩基多型と連鎖不平衡にある多型が検出される、クレーム91に記載の方法。
103. 変性疾患が加齢黄斑変性である、クレーム689に記載の方法。
104. 加齢黄斑変性が、早期、中間期又は進行期AMDである、クレーム103に記載の方法。
105. 進行期AMDが地図状萎縮である、クレーム104に記載の方法。
106. 加齢黄斑変性のより進行した形態を発症するリスクが増加している個体を同定する方法において、
(a)個体からの試料において、少なくとも一の変性疾患関連多型の存在を、
(i)個体からの核酸試料を提供し、
(ii)少なくとも一の変性疾患関連多型の存在についてジェノタイピングすることによって決定し、ここで、多型はCFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択されるリスクアレルであり;
(b)CFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択される少なくとも一のリスクアレルが存在するとき、AMDのより進行した形態を発症する可能性が高いとして個体を同定する
ことを含む、方法。
107.(p11) CFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択される少なくとも一のリスクアレルが存在するとき、個体が、抗D因子抗体、又はその抗原結合断片を含む治療法に応答する可能性が高く;抗D因子抗体、又はその抗原結合断片を含む治療法を選択することを更に含む、クレーム106に記載の方法。
108. CFIアレルはその等価なアレルであり、CFHアレルはその等価なアレルであり、C2アレルはその等価なアレルであり、CFBアレルはその等価なアレルであり、又はC3アレルはその等価なアレルである、クレーム106に記載の方法。
109. CFIアレルは一塩基多型(SNP)rs4698775又はrs17440077にGを含み、CFHアレルは一塩基多型(SNP)rs10737680にAを又は一塩基多型(SNP)rs1329428にGを含み、C2アレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、CFBアレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、かつC3アレルは一塩基多型(SNP)rs2230199にGを含む、クレーム106に記載の方法。
110. 生体試料は、血液試料、唾液、口腔粘膜採取検体、組織試料又は体液試料である、クレーム106に記載の方法。
111. 核酸試料はDNAを含む、クレーム106に記載の方法。
112. 核酸試料はRNAを含む、クレーム106に記載の方法。
113. 核酸試料が増幅される、クレーム106に記載の方法。
114. 核酸試料が、ポリメラーゼ連鎖反応により増幅される、クレーム106に記載の方法。
115. 少なくとも一の多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、クレーム106に記載の方法。
116. 少なくとも一の多型がシークエンシングにより検出される、クレーム106に記載の方法。
117. 少なくとも一の多型が、走査型プローブ及びナノポアDNAシークエンシング、ピロシークエンシング、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法(DGGE)、テンポラル温度勾配電気泳動法(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ホモジニアス蛍光PCRベース一塩基多型解析、リン酸塩親和性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ハイスループットSNPジェノタイピングプラットフォーム、分子指標、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた一塩基伸長法)、トリチルマスタグ、ジェノタイピングプラットフォーム(Invader Assay(登録商標)等)、一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)でのPCR増幅、PCR産物の制限酵素解析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプルプライマー伸長法(MPEX)、及び等温smart増幅法からなる群から選択される技法により検出される、クレーム106に記載の方法。
118. 少なくとも一の多型が、少なくとも一の多型を含む標的領域を増幅させ、少なくとも一の多型にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする少なくとも一の配列特異的オリゴヌクレオチドと共にハイブリダイズさせ、ハイブリダイゼーションを検出することにより、検出される、クレーム106に記載の方法。
119. SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608又はSNP rs2230199におけるG遺伝子型の一又は二のアレル、あるいはSNP rs10737680におけるA遺伝子型の一又は二のアレルを有する患者が、抗D因子抗体での治療に対して応答する可能性がある、クレーム106に記載の方法。
120. 一塩基多型(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608、及びrs2230199からなる群から選択される少なくとも一の一塩基多型と連鎖不平衡にある多型が検出される、クレーム108に記載の方法。
121. 変性疾患が加齢黄斑変性である、クレーム106に記載の方法。
122. 加齢黄斑変性が、早期、中間期又は進行期AMDである、クレーム121に記載の方法。
123. 進行期AMDが地図状萎縮である、クレーム106に記載の方法。
124. 抗D因子抗体、又はその抗原結合断片はラムパリズマブである、クレーム106に記載の方法。
125. 個体におけるAMDの進行を予測する方法において、
(a)個体からの試料において、少なくとも一の変性疾患関連多型の存在を、
(i)個体からの核酸試料を提供し、
(ii)少なくとも一の変性疾患関連多型の存在についてジェノタイピングすることによって決定し、ここで、多型はCFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択されるリスクアレルであり;
(b)CFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択される少なくとも一のリスクアレルが存在するとき、AMDのより進行した形態を発症する可能性が高いとして個体を同定する
ことを含む、方法。
126. CFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択される少なくとも一のリスクアレルが存在するとき、個体が、抗D因子抗体、又はその抗原結合断片を含む治療法に応答する可能性が高く;抗D因子抗体、又はその抗原結合断片を含む治療法を選択することを更に含む、クレーム7に記載の方法。
127. CFIアレルはその等価なアレルであり、CFHアレルはその等価なアレルであり、C2アレルはその等価なアレルであり、CFBアレルはその等価なアレルであり、又はC3アレルはその等価なアレルである、クレーム7に記載の方法。
128. CFIアレルは一塩基多型(SNP)rs4698775又はrs17440077にGを含み、CFHアレルは一塩基多型(SNP)rs10737680にAを又は一塩基多型(SNP)rs1329428にGを含み、C2アレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、CFBアレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、かつC3アレルは一塩基多型(SNP)rs2230199にGを含む、クレーム7に記載の方法。
129. 生体試料は、血液試料、唾液、口腔粘膜採取検体、組織試料又は体液試料である、クレーム7に記載の方法。
130. 核酸試料はDNAを含む、クレーム7に記載の方法。
131. 核酸試料はRNAを含む、クレーム7に記載の方法。
132. 核酸試料が増幅される、クレーム7に記載の方法。
133. 核酸試料が、ポリメラーゼ連鎖反応により増幅される、クレーム7に記載の方法。
134. 少なくとも一の多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、クレーム7に記載の方法。
135. 少なくとも一の多型がシークエンシングにより検出される、クレーム7に記載の方法。
136. 少なくとも一の多型が、走査型プローブ及びナノポアDNAシークエンシング、ピロシークエンシング、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法(DGGE)、テンポラル温度勾配電気泳動法(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ホモジニアス蛍光PCRベース一塩基多型解析、リン酸塩親和性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ハイスループットSNPジェノタイピングプラットフォーム、分子指標、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた一塩基伸長法)、トリチルマスタグ、ジェノタイピングプラットフォーム(Invader Assay(登録商標)等)、一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)でのPCR増幅、PCR産物の制限酵素解析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプルプライマー伸長法(MPEX)、及び等温smart増幅法からなる群から選択される技法により検出される、クレーム7に記載の方法。
137. 少なくとも一の多型が、少なくとも一の多型を含む標的領域を増幅させ、少なくとも一の多型にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする少なくとも一の配列特異的オリゴヌクレオチドと共にハイブリダイズさせ、ハイブリダイゼーションを検出することにより、検出される、クレーム7に記載の方法。
138. SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608又はSNP rs2230199におけるG遺伝子型の一又は二のアレル、あるいはSNP rs10737680におけるA遺伝子型の一又は二のアレルを有する患者が、抗D因子抗体での治療に対して応答する可能性がある、クレーム7に記載の方法。
139. 一塩基多型(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608、及びrs2230199からなる群から選択される少なくとも一の一塩基多型と連鎖不平衡にある多型が検出される、クレーム7a2に記載の方法。
140. 変性疾患が加齢黄斑変性である、クレーム7に記載の方法。
141. 加齢黄斑変性が、早期、中間期又は進行期AMDである、クレーム7eに記載の方法。
142. 進行期AMDが地図状萎縮である、クレーム7に記載の方法。
143. 抗D因子抗体、又はその抗原結合断片はラムパリズマブである、クレーム7に記載の方法。
144. 変性疾患の進行に対しての変性疾患個体のリスクを判定する方法において、
(a)個体からの試料において、少なくとも一の変性疾患関連多型の存在を、
(i)個体からの核酸試料を提供し、
(ii)少なくとも一の変性疾患関連多型の存在についてジェノタイピングすることによって決定し、ここで、多型はCFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択されるリスクアレルであり;
(b)リスクアレル多型が存在するとき、変性疾患の進行に対して増加したリスクを有しているとして個体を同定する
ことを含む、方法。
145. CFIアレルはその等価なアレルであり、CFHアレルはその等価なアレルであり、C2アレルはその等価なアレルであり、CFBアレルはその等価なアレルであり、又はC3アレルはその等価なアレルである、クレーム144に記載の方法。
146. CFIアレルは一塩基多型(SNP)rs4698775又はrs17440077にGを含み、CFHアレルは一塩基多型(SNP)rs10737680にAを又は一塩基多型(SNP)rs1329428にGを含み、C2アレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、CFBアレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、かつC3アレルは一塩基多型(SNP)rs2230199にGを含む、クレーム144に記載の方法。
147. 生体試料は、血液試料、唾液、口腔粘膜採取検体、組織試料又は体液試料である、クレーム144に記載の方法。
148. 核酸試料はDNAを含む、クレーム144に記載の方法。
149. 核酸試料はRNAを含む、クレーム144に記載の方法。
150. 核酸試料が増幅される、クレーム144に記載の方法。
151. 核酸試料が、ポリメラーゼ連鎖反応により増幅される、クレーム144に記載の方法。
152. 少なくとも一の多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、クレーム144記載の方法。
153. 少なくとも一の多型がシークエンシングにより検出される、クレーム144に記載の方法。
154. 少なくとも一の多型が、走査型プローブ及びナノポアDNAシークエンシング、ピロシークエンシング、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法(DGGE)、テンポラル温度勾配電気泳動法(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ホモジニアス蛍光PCRベース一塩基多型解析、リン酸塩親和性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ハイスループットSNPジェノタイピングプラットフォーム、分子指標、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた一塩基伸長法)、トリチルマスタグ、ジェノタイピングプラットフォーム(Invader Assay(登録商標)等)、一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)でのPCR増幅、PCR産物の制限酵素解析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプルプライマー伸長法(MPEX)、及び等温smart増幅法からなる群から選択される技法により検出される、クレーム144に記載の方法。
155. 少なくとも一の多型が、少なくとも一の多型を含む標的領域を増幅させ、少なくとも一の多型にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする少なくとも一の配列特異的オリゴヌクレオチドと共にハイブリダイズさせ、ハイブリダイゼーションを検出することにより、検出される、クレーム144に記載の方法。
156. 個体におけるSNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608又はSNP rs2230199におけるG遺伝子型の一又は二のアレル、あるいはSNP rs10737680におけるA遺伝子型の一又は二のアレルの存在が、変性疾患進行に対して増加したリスクを示す、クレーム144に記載の方法。
157. 一塩基多型(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608、及びrs2230199からなる群から選択される少なくとも一の一塩基多型と連鎖不平衡にある多型が検出される、クレーム146に記載の方法。
158. 変性疾患が加齢黄斑変性である、クレーム144に記載の方法。
150. 加齢黄斑変性が、早期、中間期又は進行期AMDである、クレーム158に記載の方法。
160. 進行期AMDが地図状萎縮である、クレーム144に記載の方法。
161. 変性疾患を治療する方法において、HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、HVRL3、及びHVRL3を含み、各HVRが、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5及び配列番号:6のアミノ酸配列を有する抗D因子抗体、又はその抗原結合断片を、変性疾患に罹患している患者に、毎月10mgの用量で投与することを含む方法。
162. 加齢黄斑変性が、早期、中間期又は進行期AMDである、クレーム161に記載の方法。
163. 進行期AMDが地図状萎縮である、クレーム162に記載の方法。
164. 第二の医薬が投与される、クレーム161に記載の方法。
165. 第二の医薬がVEGF阻害剤である、クレーム164に記載の方法。
166. VEGF阻害剤がラニビズマブである、クレーム165に記載の方法。
167. 抗D因子抗体、又はその抗原結合断片が、配列番号:7を含むVHと配列番号:8を含むVLとを含む抗体又はその抗原結合断片である、クレーム161に記載の方法。
168. 治療が、ベースラインGA面積から20%以上減少のGA面積変化を生じる、クレーム161に記載の方法。
169. 治療が、ベースラインGA面積から15%以上減少のGA面積変化を生じる、クレーム161に記載の方法。
170. 治療が、ベースラインGA面積から10%以上減少のGA面積変化を生じる、クレーム161に記載の方法。
171. 治療が、ベースラインGA面積から5%以上減少のGA面積変化を生じる、クレーム161に記載の方法。
172. 患者が、AMDに続発する地図状萎縮に罹患している、クレーム161に記載の方法。
173. 患者の試験眼が20/25と20/400の間のBCVAを有している、クレーム161に記載の方法。
174. 患者の試験眼が20/25と20/100の間のBCVAを有している、クレーム161に記載の方法。
175. 患者の試験眼が20/25と20/400の間のBCVAを有している、クレーム161に記載の方法。
176. 患者の試験眼が20/25より良いか又は20/400より悪いBCVAを有している、クレーム161に記載の方法。
177. 患者が、試験眼において過去に硝子体内治療、網膜手術又は他の網膜治療術を何ら受けていない、クレーム161に記載の方法。
178. 変性疾患患者からの生体試料におけるジェノタイピング用キットにおいて、リスクアレルの検出のための、ポリメラーゼ連鎖反応又はシークエンシングのためのオリゴヌクレオチドを含む、キット。
179. 生体試料は、血液試料、唾液、口腔粘膜採取検体、組織試料又は体液試料である、クレーム178に記載の方法。
180. 生体試料は核酸試料である、クレーム178に記載のキット。
181. 核酸試料はDNAを含む、クレーム180に記載の方法。
182. 核酸試料はRNAを含む、クレーム1181に記載の方法。
183. 核酸試料が増幅される、クレーム180に記載の方法。
184. 変性疾患患者が抗D因子抗体、又はその抗原結合断片に応答する可能性があるかどうかを判定するためのパッケージ挿入物を更に含む、クレーム178に記載のキット。
185. CFIリスクアレル、CFHリスクアレル、C2リスクアレル、CFBリスクアレル又はC3リスクアレルの存在を検出するために使用される、クレーム178に記載のキット。
186. SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608又はSNP rs2230199におけるG遺伝子型の一又は二のアレル、あるいはSNP rs10737680におけるA遺伝子型の二のアレルの存在を検出するために使用される、クレーム10に記載のキット。
187. 患者が抗D因子抗体又はその抗原結合断片での治療から恩恵を受ける増加した可能性があるかどうかを予測するキットにおいて、CFI、C2、CFB、C3又はCFHの多型に特異的な第一のオリゴヌクレオチド及び第二のオリゴヌクレオチドを含むキット。
188. 前記第一のオリゴヌクレオチド及び前記第二のオリゴヌクレオチドが、SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608又はSNP rs2230199におけるG遺伝子型あるいはSNP rs10737680におけるA遺伝子型からなる群から選択される、多型をそれぞれCFI、C2、CFB、C3又はCFHに含むCFI、C2、CFB、C3又はCFH遺伝子の領域を増幅させるために使用されうる、クレーム187に記載のキット。
189. 抗D因子抗体、又はその抗原結合断片が、HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、HVRL3、及びHVRL3を含み、各HVRが、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5及び配列番号:6のアミノ酸配列を有する、クレーム1−5及び7の何れか一に記載の方法。
190. 抗D因子抗体、又はその抗原結合断片が、配列番号:7の可変重鎖及び/又は配列番号:8の可変軽鎖を含む、クレーム1−160の何れか一に記載の方法。
191. 多型がCFI多型である、クレーム1−160の何れか一に記載の方法。
192. CFI多型が、CFH多型、C2多型、C3多型又はCFB多型からなる群から選択される一又は複数の更なる多型と組み合わされて存在する、クレーム191に記載の方法。
193. 変性疾患を診断するための診断薬の製造のための、少なくとも一の変性疾患関連多型に特異的に結合する薬剤の使用であって、多型がCFIリスクアレル、CFHリスクアレル、C2リスクアレル、CFBリスクアレル又はC3リスクアレルからなる群から選択されるリスクアレルである使用。
194. CFIアレルはその等価なアレルであり、CFHアレルはその等価なアレルであり、C2アレルはその等価なアレルであり、CFBアレルはその等価なアレルであり、又はC3アレルはその等価なアレルである、クレーム193に記載の使用。
195. CFIアレルは一塩基多型(SNP)rs4698775又はrs17440077にGを含み、CFHアレルは一塩基多型(SNP)rs10737680にAを又は一塩基多型(SNP)rs1329428にGを含み、C2アレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、CFBアレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、かつC3アレルは一塩基多型(SNP)rs2230199にGを含む、クレーム193に記載の使用。
196. 少なくとも一の多型が、走査型プローブ及びナノポアDNAシークエンシング、ピロシークエンシング、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法(DGGE)、テンポラル温度勾配電気泳動法(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ホモジニアス蛍光PCRベース一塩基多型解析、リン酸塩親和性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ハイスループットSNPジェノタイピングプラットフォーム、分子指標、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた一塩基伸長法)、トリチルマスタグ、ジェノタイピングプラットフォーム(Invader Assay(登録商標)等)、一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)でのPCR増幅、PCR産物の制限酵素解析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプルプライマー伸長法(MPEX)、及び等温smart増幅法からなる群から選択される技法により検出される、クレーム193に記載の使用。
197. 少なくとも一の多型が、少なくとも一の多型を含む標的領域を増幅させ、少なくとも一の多型にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする少なくとも一の配列特異的オリゴヌクレオチドと共にハイブリダイズさせ、ハイブリダイゼーションを検出することにより、検出される、クレーム193に記載の方法。
198. 個体におけるSNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608又はSNP rs2230199におけるG遺伝子型の一又は二のアレル、あるいはSNP rs10737680におけるA遺伝子型の一又は二のアレルの存在が、変性疾患進行に対して増加したリスクを示す、クレーム193に記載の使用。
199. 一塩基多型(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608、及びrs2230199からなる群から選択される少なくとも一の一塩基多型と連鎖不平衡にある多型が検出される、クレーム195に記載の使用。
200. 変性疾患が加齢黄斑変性である、クレーム193に記載の使用。
201. 加齢黄斑変性が、早期、中間期又は進行期AMDである、クレーム200に記載の使用。
202. 進行期AMDが地図状萎縮である、クレーム201に記載の使用。
203. 抗D因子抗体、又はその抗原結合断片を含む治療法に応答する見込みがある変性疾患の患者を同定するための、少なくとも一の変性疾患関連多型であって、CFIリスクアレル、CFHリスクアレル、C2リスクアレル、CFBリスクアレル又はC3リスクアレルからなる群から選択されるリスクアレルである多型に結合する薬剤のインビトロでの使用であって、ここで、前記多型の存在が、患者が該療法により応答する可能性があると特定する、使用。
204. CFIアレルはその等価なアレルであり、CFHアレルはその等価なアレルであり、C2アレルはその等価なアレルであり、CFBアレルはその等価なアレルであり、又はC3アレルはその等価なアレルである、クレーム203に記載の使用。
205. CFIアレルは一塩基多型(SNP)rs4698775又はrs17440077にGを含み、CFHアレルは一塩基多型(SNP)rs10737680にAを又は一塩基多型(SNP)rs1329428にGを含み、C2アレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、CFBアレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、かつC3アレルは一塩基多型(SNP)rs2230199にGを含む、クレーム203に記載の方法。
206. 少なくとも一の多型が、走査型プローブ及びナノポアDNAシークエンシング、ピロシークエンシング、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法(DGGE)、テンポラル温度勾配電気泳動法(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ホモジニアス蛍光PCRベース一塩基多型解析、リン酸塩親和性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ハイスループットSNPジェノタイピングプラットフォーム、分子指標、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた一塩基伸長法)、トリチルマスタグ、ジェノタイピングプラットフォーム(Invader Assay(登録商標)等)、一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)でのPCR増幅、PCR産物の制限酵素解析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプルプライマー伸長法(MPEX)、及び等温smart増幅法からなる群から選択される技法により検出される、クレーム203に記載の使用。
16b6. 少なくとも一の多型が、少なくとも一の多型を含む標的領域を増幅させ、少なくとも一の多型にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする少なくとも一の配列特異的オリゴヌクレオチドと共にハイブリダイズさせ、ハイブリダイゼーションを検出することにより、検出される、クレーム16に記載の方法。
207. 個体におけるSNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608又はSNP rs2230199におけるG遺伝子型の一又は二のアレル、あるいはSNP rs10737680におけるA遺伝子型の一又は二のアレルの存在が、変性疾患進行に対して増加したリスクを示す、クレーム203に記載の使用。
208. 一塩基多型(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608、及びrs2230199からなる群から選択される少なくとも一の一塩基多型と連鎖不平衡にある多型が検出される、クレーム204に記載の使用。
209. 変性疾患が加齢黄斑変性である、クレーム203に記載の使用。
210. 加齢黄斑変性が、早期、中間期又は進行期AMDである、クレーム203に記載の使用。
211. 進行期AMDが地図状萎縮である、クレーム210に記載の使用。
212. 抗D因子又はその抗原結合断片を含む治療法に対して応答する可能性があるとして、変性疾患に罹患している患者を選択するための変性疾患関連多型のインビトロでの使用であって、ここで、変性疾患関連多型が患者からの試料において検出されるときに、患者が該療法により応答する可能性が高いと特定する、使用。
213. 変性疾患関連多型がAMD関連多型である、クレーム212に記載の使用。
214. 多型が、変性疾患を診断するための診断薬の製造のための、CFIリスクアレル、CFHリスクアレル、C2リスクアレル、CFBリスクアレル又はC3リスクアレルからなる群から選択されるリスクアレルである、クレーム212に記載の使用。
215. CFIアレルはその等価なアレルであり、CFHアレルはその等価なアレルであり、C2アレルはその等価なアレルであり、CFBアレルはその等価なアレルであり、又はC3アレルはその等価なアレルである、クレーム214に記載の使用。
216. CFIアレルは一塩基多型(SNP)rs4698775又はrs17440077にGを含み、CFHアレルは一塩基多型(SNP)rs10737680にAを又は一塩基多型(SNP)rs1329428にGを含み、C2アレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、CFBアレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、かつC3アレルは一塩基多型(SNP)rs2230199にGを含む、クレーム214に記載の使用。
217. 抗D因子抗体又はその抗原結合断片を含む治療法に対する、変性疾患に罹患している患者の応答の可能性を評価するための診断薬の製造のための変性疾患関連多型の使用。
218. 変性疾患関連多型がAMD関連多型である、クレーム217に記載の使用。
219. 多型が、変性疾患を診断するための診断薬の製造のための、CFIリスクアレル、CFHリスクアレル、C2リスクアレル、CFBリスクアレル又はC3リスクアレルからなる群から選択されるリスクアレルである、クレーム217に記載の使用。
220. CFIアレルはその等価なアレルであり、CFHアレルはその等価なアレルであり、C2アレルはその等価なアレルであり、CFBアレルはその等価なアレルであり、又はC3アレルはその等価なアレルである、クレーム219に記載の使用。
221. CFIアレルは一塩基多型(SNP)rs4698775又はrs17440077にGを含み、CFHアレルは一塩基多型(SNP)rs10737680にAを又は一塩基多型(SNP)rs1329428にGを含み、C2アレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、CFBアレルは一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、かつC3アレルは一塩基多型(SNP)rs2230199にGを含む、クレーム219に記載の使用。
地図状萎縮の臨床試験
1.要約
地図状萎縮(GA)患者に18ヶ月の治療期間の間、毎月又は隔月に投与されるラムパリズマブ硝子体内(ITV)注射の安全性、許容度及び活性の証拠を評価するために、第1b/II相ランダム化単盲検シャム注射対照多施設試験を実施した。ランダム化試験の前に安全性挿入評価を先行させた。主要、副次的及び探索的評価を、18ヶ月の治療期間の終わりに評価した。3ヶ月の安全性追跡調査期間は、非盲検継続試験(OLE)の資格がないか該試験を続けないことを選択した試験患者に対する最後のITV又はシャム注射の投与後に始めた。安全性挿入評価では、10mgのラムパリズマブITVの複数の毎月の投与を、試験のランダム化相への登録開始前に実施した。安全性挿入評価における全患者が、10名の評価可能な患者から安全性データを得るために最小3回の毎月用量のラムパリズマブの投与を受けた。評価可能な患者は、少なくとも3回の試験薬の注射を受けた患者であった。
1.硝子体炎又はブドウ膜炎で、試験薬注射後に標準的な評価尺度(前房フレア又は細胞及び硝子体細胞の評価に対する評価尺度)で2単位の変化として定義された。この定義に従って、試験排除基準は0のベースライングレードを樹立し、2+又はそれ以上への増加がDLTを構成した。グレード4+の前房又は硝子体細胞カウントは、更なる登録/治療が適切であったかを決定するために登録の中断及び内部の安全性審査委員会による更なる評価を必要とする主要な毒性であると考えられた。
2.眼内炎
3.≧30mmHgの眼内圧(IOP)の持続的上昇(3回の連続した予定通りの来診時に測定)
4.注射術又はGAの進行に起因しない試験薬注射後の≧15文字の視力(VA)の持続的喪失(3回の連続した予定通りの来診時に測定)
2.1 主要評価項目
第1b/II相試験における活性の証拠に対する主要効果の評価は、FAFによって測定されるベースラインから18月目までのGA病巣面積の発達率である解剖学的エンドポイントであった。解剖学的主要エンドポイントはGA進行のより感度の良い計量を提供し、視力喪失に対する代替となった。
副次効果評価項目は、デジタル化立体カラー眼底写真によって評価されるベースラインから18月目までのGA病巣面積の発達率及びETDRS VAチャートを使用するベースラインから18月目までのBCVAの平均変化であった。
更なる探索的評価項目は次のものを含んでいた:a)スペクトラルドメイン光干渉断層撮影(SD−OCT)によって評価されるベースラインからのGA面積の発達率;b)SD−OCTによって評価されるドルーゼン量の変化;c)ラムパリズマブ対シャム対照で治療された試験眼におけるウェットAMDへの転換率;d)黄斑下手術治験(SST)リーディングスピードアセスメントでの毎分当たり読まれた語数のベースラインからの変化;(e)Minnesotaリーディングスピードアセスメント(MNRead)での両眼で毎分当たり読まれた語数のベースラインからの変化;(f)Pelli−Robsonチャートで正確に読まれた文字数によって測定されるコントラスト感度のベースラインからの変化;(g)国立眼病研究所視覚機能検査質問紙−25(NEI VFQ−25_コンポジットスコア及び12のサブスケールスコアにおけるベースラインからの変化;(h)ファンクショナル・リーディング・インディペンデンス・インデックス(FRII))におけるベースラインからの変化;(i)AMD関連遺伝子多型、疾患特性、及びラムパリズマブ投与に対する応答の間の関係を評価するための臨床ジェノタイピング。
ラムパリズマブ投与後の血清中濃度−時間データからのPKプロファイルを決定した。誘導PKパラメータは次のものを含んでいた:(a)初回用量後(AUC)の暴露;(b)実測最高血清中濃度(Cmax);(c)実測定常状態トラフ濃度;(d)定常状態到達時間;及び(e)トラフ濃度に基づく蓄積率。前房(房水)穿刺試料を集めてPKとPDの関係を評価した。更なるPK及びPD解析を実施した。
2.5 探索的評価項目
a.スペクトラルドメイン光干渉断層撮影(SD−OCT)によって評価されるベースラインからのGA面積の発達率
b.SD−OCTによって評価されるドルーゼン量の変化
c.ラムパリズマブ対シャム対照で治療された試験眼におけるウェットAMDへの転換率
d.黄斑下手術治験(SST)リーディングスピードアセスメントでの毎分当たり読まれた語数のベースラインからの変化
e.Minnesotaリーディングスピードアセスメント(MNRead)での両眼で毎分当たり読まれた語数のベースラインからの変化
f.Pelli−Robsonチャートで正確に読まれた文字数によって測定されるコントラスト感度のベースラインからの変化
g.国立眼病研究所視覚機能検査質問紙−25(NEI VFQ−25)コンポジットスコア及び12のサブスケールスコアにおけるベースラインからの変化
h.ファンクショナル・リーディング・インディペンデンス・インデックス(FRII)におけるベースラインからの変化
i.AMD関連遺伝子多型、疾患特性、及びラムパリズマブ投与に対する応答の間の関係を評価するための臨床ジェノタイピング
ラムパリズマブの投与経路又は薬理作用に関連した潜在的な安全性問題は、BCVA低下;結膜出血;ブドウ膜炎又は硝子体炎(上述のブドウ膜炎及び硝子体炎の定義を参照;前房フレア又は細胞及び前房の硝子体細胞の評価に対する評価尺度及び硝子体炎症評価尺度);眼内感染症;IOPの一過性及び/又は持続性上昇;白内障発達又は進行;網膜又は硝子体内出血、黄斑浮腫;及び網膜破裂又は剥離を含んでいた。全ての有害事象(重篤及び非重篤)の発生率を、この研究の期間に対して電子ケースレポートフォーム(eCRF)に記録した。
3.1 患者選択及び性別分布
あらゆる試験手順の開始前に書面によるインフォームドコンセントを得た。0日目(初回の試験治療の日)に先立つ14日以内の任意のときに、スクリーニング評価を実施した。患者選択基準は、眼組み入れ基準を除いて、安全性挿入相とランダム化相に対して同一であった;重篤性が少ない視力障害の患者はランダム化相に登録した。
3.1.1 組み入れ基準
患者は治験エントリーに適格であるためには次の基準を満たさなければならない:
a.一般的組み入れ基準
1.署名したインフォームドコンセントを提供しプロトコルに定められた試験手順を遵守する意向及び能力
2.年齢60−89歳
3.出産の可能性がある性的に活発な女性に対する、試験期間中の避妊(又は禁欲)の適切な形態の使用への同意。女性が閉経後であるか又は子宮摘出術及び/又は両側卵巣摘出術を受けている場合、女性は出産可能ではないと考えられた。性的に活発な男性には、成功裏の精管切除術(外科的男性避妊法)が実施されていない場合、女性パートナーの妊娠が避けられることを担保するために避妊法(コンドーム)を使用することが要求された。
4.全ての予定された来診及び評価を受ける能力及び意向
一方の眼を試験眼として指定した。両眼が適格ならば、より悪いVA及び/又は少ない機能の眼を試験治療(試験眼)に選択した。
1.視力
(a)安全性挿入相に対して: ETDRSチャートを使用しての20/125から20/400(スネレン等価)までのBCVA
(b)ランダム化相に対して: ETDRSチャートを使用しての20/50から20/400(スネレン等価)までのBCVA
2.脈絡膜新生血管(CNV)の不在下におけるAMDに続発するGAの良好に境界が確定された面積
3.GAが≧1円面積(DA)(2.5mm2)であった
4.GAが多巣性ならば、少なくとも一の限局病巣が≧0.5DA(1.25mm2)であった
5.全病巣サイズが≦7DA(17.5mm2)であり、FAF造影野内に完全に存在した
6.GAの領域に隣接する過剰自発蛍光の存在(例えば、バンドがあるか又は散在した接合部FAFパターン;Holz等, Am J Ophthalmol, 143:463-472 (2007))
7.十分にクリアな透光体、十分な瞳孔の拡張、及び品質の良い眼底造影を可能にするための固定
c.非試験眼に対する眼の組み入れ基準
1.CNVの不在下におけるAMDに続発するGA
次の基準の何れかを満たした患者を治験エントリーから除外した:
1.試験眼における硝子体茎切除術、黄斑下手術、又はAMDに対する他の外科的処置の病歴
2.試験眼における過去の中心窩下フォーカルレーザー光血液凝固
3.試験眼におけるレーザー光血液凝固(中心窩近傍又は中心窩外)
4.試験眼におけるビスダイン(登録商標)、体外照射療法、又は経瞳孔温熱療法での先の治療
5.フェンレチニドでの過去の治療又はフェンレチニド治験への参加
6.エクリズマブでの過去の治療又はエクリズマブ治験への参加
7.過去にラムパリズマブでITV治療された患者を除く、試験眼における過去のITV薬物送達(例えば、ITV副腎皮質ステロイド注射、抗血管新生薬、抗補体剤、又はデバイス移植)。スクリーニングから少なくとも3か月前の嚢胞様黄斑浮腫予防のための白内障手術における抗VEGF剤の手術中の単一投与は許容される。
a.GA特性
1.FAF造影野を越えて延びるか又は単一又は多巣性病巣基準を満たさない試験眼におけるGA
2.試験眼におけるGAに隣接した過剰自発蛍光がないか又は最小(例えば、フォーカルFAFパターン;Holz等 2007)
3.AMD以外の原因(例えば、シュタルガルト病、パターンジストロフィー、錐体杆体ジストロフィー、又はクロロキン/ヒドロキシクロロキン毒性)による何れかの眼におけるGA
b.同時の眼の状態
1.試験眼における黄斑を含むRPE裂孔
2.試験眼における網膜裂孔の病歴
3.治験責任医師の意見では、
(a)その状態から生じるかもしれない視力喪失を予防又は治療するために試験期間中に医薬又は外科的処置を必要とするか;又は
(b)治療しないで進行させることが許容されたならば、試験期間中に少なくとも2スネレン等価ラインの喪失の一因となりうる
試験眼における任意の同時の眼又は眼内状態(例えば、白内障又は網膜上膜)。
4.治験薬の使用を禁忌とするか又は試験結果の解釈に影響を及ぼしうるか又は患者に合併症治療の高いリスクを与えうる他の眼又は眼内状態の病歴
5.何れかの眼における活動性ブドウ膜炎及び/又は硝子体炎(グレードトレース以上)(ブドウ膜炎及び硝子体炎とブドウ膜炎及び硝子体炎グレード分類スケールに対する定義を参照)
6.試験眼における現在の硝子体出血
7.試験眼における網膜剥離又は黄斑円孔(ステージ3又は4)の病歴
8.試験眼における無水晶体症又は後嚢の欠如
(a)試験眼における後嚢の過去の破れもまた、それが前の後房レンズ移植との関連でイットリウム・アルミニウム・ガーネット(YAG)レーザー後嚢切開術の結果として生じたものでないならば、除外される
9.8ジオプターを越える近視を示している試験眼における等値球面度数の屈折異常
10.試験眼において前に屈折矯正又は白内障手術を受けた患者では、試験眼における術前屈折異常が8ジオプターの近視を越えていてはいけない
11.0日目に先立つ3ヶ月以内の試験眼における眼内手術(白内障手術を含む)
12.試験眼における抑制されていない緑内障(抗緑内障薬での治療にもかかわらずIOP≧30mmHgと定義)
13.試験眼における緑内障濾過手術の病歴
14.試験眼における角膜移植の病歴
15.何れかの眼における糖尿病性網膜症
16.何れかの眼における活動期ウェットAMD又はその病歴
17.何れかの眼における突発性又は自己免疫関連ブドウ膜炎の病歴
18.何れかの眼における活動性感染性結膜炎、角膜炎、強膜炎、又は眼内炎
19.何れかの眼における感染性又は炎症性眼疾患の病歴
c.同時の全身状態
1.血圧のコントロール不良(患者が座っている状態で、収縮期>180mmHg及び/又は拡張期>110mmHgとして定義)
(a)患者の最初の測定がこれらの値を超えた場合、2回目の読みを30分以上後でとることができる。患者の血圧が降圧薬によって制御されなければならないなら、その患者は、0日目の前に少なくとも30日間連続して医薬が服用されているなら、適格性がある。
2.出血に対する臨床的に有意なリスクを伴う場合がある医学的状態
3.治験薬の使用を禁忌とするか又は試験の結果の解釈に影響を及ぼすかもしれないか又は患者に合併症治療の高リスクを強いる疾患又は病態の合理的な疑いを与える、他の疾患の病歴、代謝機能不全、理学的検査所見、又は臨床検査室所見
4.活動性全身性感染症の治療
5.感染リスク増加の素因又は病歴
6.補体因子D又は第二補体経路活性の既知の欠乏
7.活動性悪性腫瘍又は過去5年以内の悪性腫瘍の病歴(完全に消失した 皮膚基底細胞癌を除く)
8.治療をできない、フルオレセインに対するアレルギーの病歴
9.セントラルリーディングセンターによって解析され等級分類されるのに十分な品質のFP、FAF、FA、SD−OCT、又はNI画像の取得不能
10.試験又は追跡調査手順の遵守不能
11.0日目に先立つ3ヶ月以内での治験薬の何らかの研究への過去の参加(ビタミン及びミネラルを除く)
12.「除外された治療法」セクション(セクション3.4.2を参照)に示された任意の医薬/治療の連続使用の必要性
3.3.1 治験薬
製剤
ラムパリズマブ製剤は、ITV投与が意図された6cc USP/Ph.Eur.タイプ1ガラスバイアル中の滅菌され、白色ないしはオフホワイト色の凍結乾燥粉末として提供された。各ガラスバイアルは、名目上40mgのラムパリズマブを含んでいた。注射用滅菌水(SWFI),USP/Ph.Eur.での製剤の再構成が必要であった。再構成後、製剤は40mMのL−ヒスチジン塩酸塩、20mMの塩化ナトリウム、180mMのスクロース、0.04%(w/v)のポリソルベート20(pH5.5)中の100mg/mLラムパリズマブとして処方された。製剤は保存料を含んでおらず、単回のみの使用に適していた。
安全性挿入期での投薬: 非盲検で10mg用量のラムパリズマブを全ての安全性挿入患者に毎月投与した。試験薬治療の来診は、10番目の評価可能な患者が3回目の試験薬治療後、90(±7)日目の来診を完了するまで(そのとき、およそ7日続く投薬裂孔が起こった)、初回注射の日(0日目)に対して30(±7)日毎に予定した。裂孔の間、複数回投薬の安全性をレビューした。安全性挿入評価でDLCで描出されたように(セクション3.1.2を参照)、ラムパリズマブでの許容可能な複数回用量の安全性及び許容度が示されたので、ランダム化相を開始した。
安全性挿入評価において決定されたように、所定用量のラムパリズマブを試験薬群の患者に、毎月治療群においては全18回の注射、隔月治療群では9回の注射として、0日目の来診から開始して毎月又は隔月に投与した。
ラムパリズマブを受け取ったときに、バイアルを使用まで2℃−8℃(36oF−46oF)で冷蔵した。ラムパリズマブバイアルは、製造者が提供した有効期限を越えては使用しなかった。ラムパリズマブ製剤には保存料が使用されていなかったので、バイアルは単回だけの使用を意図したものであった。バイアルの内容物は凍結又は振盪せず、直射日光から保護した。用量調製(再構成)後2時間以内に、ラムパリズマブを投与した;調製用量は、投与前、室温で維持されてもよい。
3.4.1 併用治療法
併用医薬は、0日目から前の7日以内から患者の試験参加の決定又は早期の終了来診まで患者によって使用されるプロトコル特定手順の医薬以外の任意の処方薬又は市販薬(例えば、散瞳薬又はフルオレセイン色素)及び注射前及び注射後医薬(例えば、プロパラカイン又は抗菌剤)であった。
治験責任医師の裁量で、患者は、他の病態のために投与される医薬及び標準的治療を継続して受けることが許された。しかしながら、次の医薬/治療は、試験への患者の参加中、使用することを禁止された:
1.全身性抗VEGF剤
2.何れかの眼におけるITV抗VEGF剤
3.何れかの眼におけるITV、テノン嚢下、又は外用(点眼)副腎皮質ステロイド(白内障手術後の外用副腎皮質ステロイドの短期間の使用は認められる)
4.>10mg/日の用量での経口副腎皮質ステロイド(プレドニゾン又は等価物)
5.関節内又は筋肉内副腎皮質ステロイドはメディカルモニターとの相談後に限られた形で使用されてもよい
6.静脈内副腎皮質ステロイド
7.全身性又はIV免疫調節療法(例えば、アザチオプリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、シクロホスファミド、抗TNF、エクリズマブ)
8.何れかの眼におけるビスダイン(登録商標)での治療
他の実験的治療法(ビタミン及びミネラルでのものを除く)
3.5.1 試験評価の定義
試験評価を以下に詳細に記載し、様々な試験来診時に行った。
NEI VFQ−25質問紙を、現場人員(VA審査員以外)が、患者がその来診に対して何れか他の試験手順を完了する前に与えた
4メートルの開始距離でETDRSチャートでのBCVA(散瞳前に実施)
セントラルリーディングセンターが、特定の試験眼画像のための試験マニュアル及び訓練資料を現場に提供した。何らかの試験画像が得られる前に、現場人員、検査画像、システム及びソフトウェア(該当する場合)が、試験マニュアルで特定されたようにリーディングセンターによって認証/検証された。全ての眼の画像は、試験現場の訓練された現場人員によって取得され、独立した解析及び/又は貯蔵のためセントラルリーディングセンターに提出された。
・両眼の立体的デジタル化カラー眼底写真
・両眼の蛍光眼底造影(検査室試料が得られた後に実施)
・両眼のFAF、NI、及びSD−OCT画像
予定された来診時、検体が試験眼治療及びFA評価(該当する場合)の前に採取された。検体採取前に絶食は必要とされなかった。全ての検体は加工のために中央検査室に送られた。中央検査室は解析を実施するか又は解析のためにジェネンテックに送った。全ての検体を取得し、加工し、保存し、輸送するための説明は、検査室マニュアルに提供されていた。ラボ供給キットは中央検査室によって現場に提供された。
1.血液学:ヘモグロビン、ヘマトクリット、定量的血小板数、赤血球(RBC)、白血球(WBC)、並びに好中球、バンド、リンパ球、好塩基球、好酸球、及び単球を含む分画(絶対値及びパーセント)
2.血液生化学検査:ナトリウム、カリウム、塩素イオン、炭酸水素、グルコース、血中尿素窒素(BUN)、クレアチニン、カルシウム、リン、総及び直接ビリルビン、総タンパク質量、アルブミン、AST、ALT、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、アルカリホスファターゼ、及び尿酸
3.尿検査:比重、pH、血液、タンパク質、ケトン、グルコース、ビリルビン、ウロビリノーゲン、鏡検(グルコース及びケトン以外の前の尿検査値の何れかが異常な場合)
4.凝固:aPTT及びPT5。
5.血清妊娠検査(β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン):卵管結紮を行った者を含む出産可能性のある女性に対して。陽性ならば、試験薬は投与されない。
6.補体評価:AH50及びCH50
7.PKアッセイ:
(a)血清試料を得て、ラムパリズマブ濃度を測定した
(b)血清試料を抗ラムパリズマブ抗体の測定のために得た
(c)前房(房水)穿刺試料を採取してPKとPDの関係を評価した
単一の全血試料を、試験中、遺伝子マーカー解析のために患者から採取した。この試料の採取は、試験のランダム化相に登録され、規制によって禁止されているアラスカ及びオレゴンに位置する試験センターと、遺伝子マーカー解析のための試料採取を警察が禁止している場所にある試験センターを除いて、合衆国に在住する全患者に対して必要とされた。遺伝子マーカー試料を使用して、AMDに関連した遺伝子多型、ベースライン疾患特性、及びラムパリズマブ投与に対する応答の間の関係を評価した。
ELISA法を使用して血清中の薬剤濃度を決定した。ブリッジングELISAを使用して血清中の抗治療抗体(ATA)を検出した。
セントラルリーディングセンターでの選択画像(スクリーニング来診時に得られたFAF、NI、FP、FA、及びSD−OCT)の受領及び評価を含む、スクリーニング及び0日目(最初の試験薬が投与される日)双方の来診時に患者が全ての適格性基準を満たした場合、IWRSが0日目に患者に識別番号(患者のスクリーニング番号とは異なる番号)及び薬剤キットが割り当てられた。患者の薬剤キットの割り当ては、治療前評価後で0日目の試験治療投与前になされた。
0日目はラムパリズマブの初回注射の日であった。0日目に次の評価を実施した:
1.NEI VFQ−25質問紙を、現場人員(VA審査員以外)が、患者が何れか他の試験手順を完了する前に与えた
2.バイタルサイン(血圧、呼吸、脈拍、及び体温;前注射を実施)
3.眼の評価
(i)4メートルの開始距離でBCVA検査(散瞳前に前注射を実施)
(ii)Pelli−Robsonチャートで正確に読まれた文字数によって測定されるコントラスト感度(散瞳前に前注射を実施)
(iii)SSTリーディングスピード評価(散瞳前に前注射を実施)
(iv)IOP測定(散瞳前に両眼に前注射を受け入れる;患者に対して使用される方法は試験を通じて一貫していなければならない)
(v)スリットランプ検査(前注射を実施)
(vi)拡大両眼高倍率眼底検査(前注射を実施)
4.組み入れ及び除外基準のレビュー
5.治療開始前に患者の識別番号及び試験薬キット割り当てのためにIWRSに接触
6.試験薬の再構成 (Pharmacy Binderを参照)
7.試験眼におけるラムパリズマブ注射の投与
(a)注射前に、確実に患者が3日間、毎日4回、抗菌剤を自己投与するようにし、注射後に3日間、毎日4回、再び抗菌剤を自己投与するよう患者に指示する
8.注射後の眼の評価
(a)試験眼のみに対して注射後15分以内に医師によって実施される指数え検査と続く手の動き又は光覚の検査(必要な場合)
(b)試験眼のみに対して注射後60(±10)分でのIOP測定;患者に対して使用される方法は試験を通じて一貫していなければならない
9.臨床評価
(a)全ての有害事象のモニタリング及び記録
(b)0日目の前の7日以内に患者によって使用される併用医薬の記録
(c)同時の眼の手術の記録
安全性挿入患者は、裂孔の始まりまで各試験薬での治療後、1(±0)日目及び7(±2)日目に安全性評価のためクリニックで会われた。次の評価が実施された:
1.臨床評価
(a)バイタルサイン(血圧、呼吸、脈拍、及び体温)
(b)併用医薬の記録
(c)同時の眼の手術の記録
(d)全ての有害事象のモニタリング及び記録
2.眼の評価
(a)4メートルの開始検査距離でBCVA検査(散瞳前に実施)。注意:指数え検査と、必要ならば、続く手の動き及び光覚検査を実施
(b)IOP測定(両眼に対して得る;患者に対して使用される方法は試験を通じて一貫していなければならない)
(c)スリットランプ検査(前注射を実施)
(d)拡大両眼高倍率眼底検査(前注射を実施)
3.初回の試験薬治療だけの後の1日目及び7日目の来診時におけるラムパリズマブ濃度測定のための血清試料収集
4.初回の試験薬治療だけの後の1日目の来診時における遺伝子マーカー解析のための全血試料
安全性挿入患者は、裂孔の始まりまで、0日目に対して30(±7)日毎に予定された試験薬治療来診を行った。次の評価が実施された:
1.バイタルサイン(血圧、呼吸、脈拍、及び体温)
2.眼の評価
(a)4メートルの開始距離でBCVA検査(散瞳前に実施)
(b)IOP測定(拡大前に両眼に対して得る;患者に対して使用される方法は試験を通じて一貫していなければならない)
(c)スリットランプ検査拡大両眼高倍率眼底検査
3.眼の造影
(a)両眼に対するSD−OCT
4.治療開始前に試験薬キット割り当てのためにIWRSに接触
5.試験薬の再構成 (Pharmacy Binderを参照)
6.試験眼におけるラムパリズマブ注射の投与
(a)注射前に、確実に患者が3日間、毎日4回、抗菌剤を自己投与するようにし、注射後に3日間、毎日4回、再び抗菌剤を自己投与するよう患者に指示する
7.注射後の眼の評価
(a)試験眼のみに対して注射後15分以内に医師によって実施される指数え検査と続く手の動き又は光覚の検査(適用可能な場合)
(b)試験眼のみに対して注射後60(±10)分にIOP測定(患者に対して使用される方法は試験を通じて一貫していなければならない)
8.臨床評価
(a)全ての有害事象のモニタリング及び記録
(b)併用医薬の記録
(c)同時の眼の手術の記録
9.裂孔の始まりまで各試験治療来診時に収集される研究室試料収集:
(a)血清試料がラムパリズマブ濃度を測定するために得られる
(b)血清試料が抗ラムパリズマブ抗体の測定のために得られる
(c)補体AH50及びCH50
(d)血液検査
(e)血液生化学検査
(f)凝固:aPTT及びPT
(g)尿検査
セントラルリーディングセンターでの選択画像(スクリーニング来診時に得られたFAF、NI、FP、FA、及びSD−OCT)の受領及び評価を含む、スクリーニング及び0日目(試験薬が投与される最初の日)双方の来診時に患者が全ての適格性基準を満たした場合、IWRSが0日目に患者に識別番号(患者のスクリーニング番号とは異なる番号)及び薬剤キットが割り当てられた。患者の薬剤キットの割り当ては、治療前評価後で0日目の試験治療投与前になされた。
0日目は初回の試験治療注射の日であった。0日目に次の評価を実施した:
1.NEI VFQ−25質問紙を、現場人員(VA審査員以外)が、患者が何れか他の試験手順を完了する前に与えた。FRII質問紙を、現場人員(VA審査員以外)が、患者がその来診に対する何れか他の試験手順を完了する前に(ランダム化相に登録され、英語を読む患者のために)与えた。
2.バイタルサイン(血圧、呼吸、脈拍、及び体温;前注射を実施)
3.眼の評価
(a)4メートルの開始距離でBCVA検査(散瞳前に前注射を実施)
(b)Pelli−Robsonチャートで正確に読まれた文字数によって測定されるコントラスト感度(散瞳前に前注射を実施)
(c)SSTリーディングスピード評価(散瞳前に前注射を実施)
(d)MNRead両眼リーディングスピード評価(ランダム化相に登録され、英語を読む患者のために);散瞳前に前注射を実施)
(e)IOP測定(散瞳前に両眼に前注射を受け入れる;患者に対して使用される方法は試験を通じて一貫していなければならない)
(f)スリットランプ検査(前注射を実施)
(g)拡大両眼高倍率眼底検査(前注射を実施)
4.組み入れ及び除外基準のレビュー
5.治療開始前に患者のランダム化識別番号及び試験治療キット割り当てのためにIWRSに接触
6.該当する場合、試験薬の再構成
7.試験眼における試験治療注射の投与(ランダム化につき薬剤又はシャム)
(a)注射前に、患者が処方通りに抗菌剤を確実に自己投与し、注射後に3日間、毎日4回、再び抗菌剤を自己投与するよう患者に指示する
8.注射後の眼の評価
(a)試験眼のみに対して注射後15分以内に医師によって実施される指数え検査と続く手の動き又は光覚の検査(必要な場合)
(b)試験眼のみに対して注射後60(±10)分でIOP測定;患者に対して使用される方法は試験を通じて一貫していなければならない
9.臨床評価
(a)全ての有害事象のモニタリング及び記録
(b)0日目の前の7日以内に患者によって使用される併用医薬の記録
(c)同時の眼の手術の記録
b.7日目の来診
1.臨床評価
(a)バイタルサイン(血圧、体温、呼吸、及び脈拍)
(b)併用医薬の記録
(c)同時の眼の手術の記録
(d)同時の眼の手術のモニタリング
2.眼の評価
(a)4メートルの開始距離でETDRSでのBCVA(散瞳前に実施)
(b)IOP測定(散瞳前に実施;患者に対して使用される方法は試験を通じて一貫していなければならない)
(c)スリットランプ検査
(d)拡大両眼高倍率眼底検査
3.試料収集
(a)ラムパリズマブ濃度のための血清PK試料
18月目はOLE試験の資格があり該試験を継続するように選択された患者に対する最終の試験来診であった。18月目の来診前に、これらの患者はOLEインフォームドコンセント用紙に署名するように求められ、プロトコルが特定された抗菌剤をとるように指示された。OLE試験への登録の適格性が18月目の来診時に決定された。
1.6月目、12月目、及び18月目の来診時に、NEI VFQ−25質問紙を、現場人員(VA審査員以外)が、患者が何れか他の試験手順を完了する前に与えた。
2.6月目、12月目、及び18月目の来診時に、FRII質問紙を、現場人員(VA審査員以外)が、患者がその来診に対する何れか他の試験手順を完了する前に(ランダム化相に登録され、英語を読む患者のために)与えた。
3.バイタルサイン(血圧、呼吸、脈拍、及び体温;前注射を実施)
4.12月目及び18月目の来診時に理学的検査
5.眼の評価
(a)4メートルの開始距離でBCVA検査(散瞳前に前注射を実施)
(b)Pelli−Robsonチャートで正確に読まれた文字数によって測定される6月目、12月目、及び18月目の来診時におけるコントラスト感度(散瞳前に前注射を実施)
(c)6月目、12月目、及び18月目の来診時におけるSSTリーディングスピード評価(散瞳前に前注射を実施)
(d)6月目、12月目、及び18月目の来診時における(ランダム化相に登録され、英語を読む患者のための)MNRead両眼リーディングスピード評価;(散瞳前に前注射を実施)
(e)IOP測定(散瞳前に両眼に前注射を受け入れる;患者に対して使用される方法は試験を通じて一貫していなければならない)
(f)スリットランプ検査(前注射を実施)
(g)拡大両眼高倍率眼底検査(前注射を実施)
6.眼の造影(セントラルリーディングセンターへの画像の提出)
(a)6月目、12月目、及び18月目の来診時における両眼に対するFAF及びNI
(b)6月目、12月目、及び18月目の来診時における両眼の眼底写真
(c)1月目に始まり12月目の来診まで毎月続く両眼のSD−OCT画像;続いて、画像は15月目と18月目の来診時のみ撮られる
(d)6月目、12月目、及び18月目の来診時における蛍光眼底造影検査
7.試験治療投与:
(a)毎月治療群:1月目から17月目に来診
(b)隔月治療群:2、4、6、8、10、12、14、及び16月目に来診
(c)治療開始前に患者の試験治療キットの割り当てについてIWRSに接触(該当する場合)
(d)試験薬の再構成(詳細はPharmacy Binderを参照)
8.試験眼における試験治療注射(ランダム化につき薬剤又はシャム)の投与
(a)注射前に、患者が処方された通りに自身の抗菌剤を自己投与したことを確認し、注射後に3日間、毎日4回、再び抗菌剤を自己投与するよう患者に指示する。18月目の来診の前に、継続してOLE試験に入るように選択される患者に、OLE試験インフォームドコンセント用紙に署名し、指示されたようにプロトコルが特定された抗菌剤を服用するように求めた。
9.注射後の眼の評価
(a)試験眼のみに対して注射後15分以内に医師によって実施される指数え検査と、続く手の動き又は光覚の検査(必要に応じて)
(b)試験眼のみに対して注射後60(±10)分にIOP測定;患者に対して使用される方法は試験を通じて一貫していなければならない
10.臨床評価
(a)全ての有害事象のモニタリング及び記録
(b)併用医薬の記録
(c)同時の眼の手術の記録
11.中央検査室評価
(a)中央検査室評価はFA評価の前に実施されることになる;患者は検体採取前に絶食する必要はない。
(b)6月目、12月目、及び18月目の来診時における血液学、血液生化学検査、血液凝固:aPTT及びPT、血液生化学検査、尿検査
(c)12月目及び18月目の来診時における血清妊娠検査
(d)1、2、3、6、9、12、15、及び18月目の来診時における血清ラムパリズマブ濃度
(e)1、2、3、6、9、12、15、及び18月目の来診時における血清抗ラムパリズマブ抗体
(f)補体評価:3、6、9、12、15、及び18月目のAH50及びCH50
(g)1月目の来診時に遺伝子マーカーのために全血試料を採取
(h)PKとPDの関係を評価するために0月目、6月目、及び12月目の来診時に現場で前房(房水)穿刺試料を採取する
12.検査室検査の完全なリストについては、検査室マニュアルを参照。
13.初回の治療来診に引き続いて、試験薬又はシャムで治療された患者は、有害事象を求めるために各治療来診の7(±2)日後に電話を受けた。
19月目(隔月治療群)及び20月目(毎月治療群)の安全性来診を、適格性がなかったか又はOLE試験に継続して入らないことを選択したD因子試験患者に対してのみ実施した。
1.早期終了の来診時にのみ、NEI VFQ−25質問紙を、現場人員(VA審査員以外)が、患者が何れか他の試験手順を完了する前に与えた。
2.早期終了の来診時にのみ、FRII質問紙を、現場人員(VA審査員以外)が、患者がその来診に対する何れか他の試験手順を完了する前に(ランダム化相に登録され、英語を読む患者のために)与えた。
3.臨床評価
(a)バイタルサイン(血圧、呼吸、脈拍、及び体温)
(b)理学的検査:早期終了の来診時にのみ実施
(c)全ての有害事象のモニタリング及び記録
(d)併用医薬の記録
(e)同時の眼の手術の記録
4.眼の評価
(a)4メートルの開始距離でBCVA検査
(b)早期終了来診時のみでのコントラスト感度;Pelli−Robsonチャートで正確に読まれた文字数によって測定される(散瞳前に前注射を実施)
(c)早期終了来診時のみでのSSTリーディングスピード評価(散瞳前に実施)
(d)早期終了来診時のみでのMNRead両眼リーディングスピード評価(ランダム化相に登録され、英語を読む患者に対して)(散瞳前に実施)
(e)IOP測定;患者に対して使用される方法は試験を通じて一貫していた)
(f)スリットランプ検査(フレア/細胞のグレード分類スケールのため)
(g)拡大両眼高倍率眼底検査
5.中央検査室の評価が早期終了来診時にのみ実施された
(a)中央検査室評価をFA評価の前に実施した;患者は検体採取前に絶食する必要があった。
(b)血液学
(c)血液生化学検査
(d)凝固:aPTT及びPT
(e)尿検査
(f)血清妊娠検査
(g)血清ラムパリズマブ濃度
(h)血清抗ラムパリズマブ抗体
(i)補体評価:AH50及びCH50
患者が試験眼において眼痛、視力低下、普通でない発赤、又は任意の他の新しい眼の症状を経験した場合、治験責任医師は、患者が安全性評価のためにクリニックに戻るべきかどうかを決定した。来診が必要とされた場合、評価が実施された。
ELISA法を使用して血清中の薬剤濃度を決定した。ブリッジングELISAを使用して血清中のATAが検出される。
全患者が治療及び安全性追跡調査期間を完了し又は中止したとき、データベースをクリーンにし、ロックした。患者と患者の視力のスコア付けをしている試験人員のみが治療割り当てを隠された。試験中に二つの解析が計画された:1)ランダム化相の全患者が18ヶ月の治療期間を完了した後の主要解析;及び2)OLE試験に参加せず、D因子安全性追跡調査期間を完了した患者に対して20月目に実施された最終解析。
人口統計及びベースライン特性−例えば、年齢、性別、人種、全病巣サイズ、及びベースラインVAスコア−を、記述統計学を使用して、治療群毎に全ランダム化患者に対してまとめた。
a.主要効果エンドポイント
主要効果エンドポイントは、FAFによって測定される18月でのベースラインからの平均GA面積発達率変化であった;主要効果エンドポイントは18月に分析した。層化ANOVAを、層化変数としてベースライン病巣サイズを用いて主要分析に使用した。治療効果サイズに対する信頼区間を、各治療群に対する記述要約統計量と共に、提供した。
主要エンドポイントに対するものと同様の分析法を次の副次的エンドポイントに対して使用した:
1.デジタル化立体カラー眼底写真による18ヶ月でのベースラインからのGA面積のD平均発達率
2.ETDRSシステムを使用する18ヶ月でのBCVAのベースラインからの平均変化
R個体及び平均血清中ラムパリズマブ濃度−時間データを表にし、用量レベルによってプロットした。ラムパリズマブの血清薬物動態を、用量間隔間の暴露(AUC)、最高実測血清中濃度(Cmax)、及び定常状態到達時間及び蓄積率のパラメーター推定値によってまとめた。これらのパラメーターに対する推定値を表にして記述統計学によって概要をまとめた。前房(房水)穿刺試料を集めてPKとPDの関係を評価した。更なるPK、PD、及びバイオマーカー調査を実施した。
欠測データを最小にするためにあらゆる努力をした。主要効果解析では、修正ITT集団の全患者を分析に含めた。18月での主要効果項目が欠けているならば、18月前の最後の観測値を使用してデータ補完した。適切と思われるならば、更なるインピュテーション法を応用して結果を更に特徴付けた。欠測データ処理法の詳細はDAPに記載した。
実施例1に記載されたような、ラムパリズマブのIVT投与対シャム注射を受けた患者からの18ヶ月での治療効果を、以下の図3−7に記載する。図3−7は、18月目におけるベースラインからのGA面積(mm2)の平均変化を測定することによる治療効果を示す。
抗D因子試験への参加者(n=93)を、Illumina Omni 2.5M SNPチップを使用してジェノタイピングした。ジェノタイピングでは、単一の全血試料を各患者から集めた。ゲノムDNAを各試料から抽出し、Illumina Omni 2.5M SNPチップ(Oliphant等, Biotechniques, Suppl: 56-8, 60-1 (2002))を使用して解析した。我々はゲノムワイドデータに対して次の品質制御方策を適用して、次のように、>5%欠損SNPの試料(n=44180)、>5%欠損SNPの試料(n=0)、マイナーアレル頻度<0.1、Hardy−Weinberg平衡<1e−8(n=1678)のSNP(n=831590)、重複/関連した試料(n=0)、適切な染色体にマッピングしていないSNP(n=3624)、rsアイデンティファイアーのないSNP(n=56333)を除去した。これは品質制御方策後、全部で1442450のSNPを残した。
最も一般的な有害事象(AE)は結膜出血であった:シャム群において2.4%、ラムパリズマブ毎月群において48.8%、ラムパリズマブ隔月群において34.1%(表8を参照)。最も一般的な抗D因子関連有害事象(AE)は、ラムパリズマブ毎月群において1名の患者で(43名の患者の1名;毎月群の2.3%)、ラムパリズマブ隔月群において3名の患者で(44名の患者の3名,6.8%)生じる眼内圧上昇(IOP)であった(表8は、それが薬剤関連か又は薬剤関連でないかにかかわらず、全てのAEを示す;表8の注意を参照)。
SNP rs4698775は遺伝子CCDC109Bのイントロンに位置しているが、CFIは、遺伝的及び生物学的証拠に基づいて座位の間違いなく最も納得できる候補遺伝子である。我々は、このrs4698775SNPが、肝臓におけるCFI mRNAのレベルに影響を及ぼす発現量的形質遺伝子座(eQTL)でありうるかどうかを調べた。
最近のレポートは、対照(2.3%)と比較してのAMD患者(7.8%)のCFI遺伝子における有意に過剰な(p=1.7×10−8)レアミスセンス変異を示している(Seddon等 Nat Genet. 2013 45:1366-70)。CFI遺伝子内の一つの特定のレア変異体であるG119Rに主に焦点を当てた第二のレポートは、これらのタイプの変異体はAMDリスク(p=3.79×10−6;OR22.20)に大きな影響を有していることを示している(van de Ven等 Nat. Genet. 2013 45:813-7)。
GAと診断された患者を、選択された補体因子をコードする遺伝子と関連している多型の存在についてジェノタイピングした。同定されたリスクアレルとその組み合わせの存在は、ラムパリズマブのような抗D因子での治療に応答する患者の可能性を意味している。
Claims (86)
- 変性疾患の患者における変性疾患の進行速度を予測する方法において、
(a)患者から得られた生体試料において、少なくとも一の変性疾患関連多型の存在を、
(i)生体試料から単離された核酸試料を提供し、
(ii)少なくとも一の変性疾患関連多型の存在について核酸試料の遺伝子型を検出することによって決定し、ここで、多型はCFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択されるリスクアレルであり;
(b)CFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択される少なくとも一のリスクアレルが存在するとき、患者を、変性疾患の進行速度が増加している可能性が高いとして同定する
ことを含む、方法。 - CFIアレルがその等価なアレルであり、CFHアレルがその等価なアレルであり、C2アレルがその等価なアレルであり、CFBアレルがその等価なアレルであり、又はC3アレルがその等価なアレルである、請求項1に記載の方法。
- CFIアレルが一塩基多型(SNP)rs4698775又はrs17440077にGを含み、CFHアレルが一塩基多型(SNP)rs10737680にAを又は一塩基多型(SNP)rs1329428にGを含み、C2アレルが一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、CFBアレルが一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、かつC3アレルが一塩基多型(SNP)rs2230199にGを含む、請求項1に記載の方法。
- 生体試料が、血液試料、唾液、口腔粘膜採取検体、組織試料又は体液試料である、請求項1に記載の方法。
- 核酸試料がDNAを含む、請求項1に記載の方法。
- 核酸試料がRNAを含む、請求項1に記載の方法。
- 核酸試料が増幅される、請求項1に記載の方法。
- 核酸試料が、ポリメラーゼ連鎖反応により増幅される、請求項7に記載の方法。
- 少なくとも一の多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、請求項8に記載の方法。
- 少なくとも一の多型がシークエンシングにより検出される、請求項8に記載の方法。
- 少なくとも一の多型が、走査型プローブ及びナノポアDNAシークエンシング、ピロシークエンシング、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法(DGGE)、テンポラル温度勾配電気泳動法(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ホモジニアス蛍光PCRベース一塩基多型解析、リン酸塩親和性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ハイスループットSNPジェノタイピングプラットフォーム、分子指標、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた一塩基プライマー伸長法)、トリチルマスタグ、ジェノタイピングプラットフォーム(Invader Assay(登録商標)等)、一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)でのPCR増幅、PCR産物の制限酵素解析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプルプライマー伸長法(MPEX)、及び等温smart増幅法からなる群から選択される技法により検出される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも一の多型が、少なくとも一の多型を含む標的領域を増幅させ、少なくとも一の多型にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする少なくとも一の配列特異的オリゴヌクレオチドと共にハイブリダイズさせ、ハイブリダイゼーションを検出することにより、検出される、請求項1に記載の方法。
- 患者におけるSNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608又はSNP rs2230199におけるG遺伝子型の一又は二のアレル、あるいはSNP rs10737680におけるA遺伝子型の一又は二のアレルの存在が、疾患の進行速度の増加を示す、請求項1に記載の方法。
- 一塩基多型(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608、及びrs2230199からなる群から選択される少なくとも一の一塩基多型と連鎖不平衡にある多型が検出される、請求項3に記載の方法。
- 変性疾患が加齢黄斑変性である、請求項1に記載の方法。
- 加齢黄斑変性が、早期、中間期又は進行期AMDである、請求項15に記載の方法。
- 進行期AMDが地図状萎縮(GA)である、請求項16に記載の方法。
- 遺伝子型が、表9に従って各アレルに対して配列番号:17−41から選択されるオリゴヌクレオチドセットを使用してPCRによって検出され、かつCFIアレルに対してのSNP rs4698775のリスクアレルGが、CFHアレルに対するSNP rs1329428か又はC2/CFBアレルに対するSNP rs429608の何れかの少なくとも一のリスクアレルGと共に存在するとき、患者が増加した進行速度を有している可能性が高いと同定される、請求項1に記載の方法。
- オリゴヌクレオチドセットが、表9に従って、配列番号17、18、25、26、34及び35からなる群から選択される順方向プライマー;配列番号19、20、27、28、36及び37からなる群から選択される逆方向プライマー及び配列番号21−24、29−33、及び38−41からなる群から選択される標識プローブを含む、請求項18に記載の方法。
- rs4698775(CFI)における遺伝子型が、配列番号:19又は20の逆方向プライマー及び配列番号:21−24から選択される標識プローブと組み合わせて配列番号:17又は18の順方向プライマーを使用して検出され;rs429608(C2)における遺伝子型が、配列番号:27又は28の逆方向プライマー及び配列番号:29−33から選択される標識プローブと組み合わされて配列番号:25又は26の順方向プライマーを使用して検出され;かつrs1329428(CFH)における遺伝子型が、配列番号:36又は37の逆方向プライマー及び配列番号:38−41から選択される標識プローブと組み合わされて配列番号:34又は35の順方向プライマーを使用して検出される、請求項19に記載の方法。
- 変性疾患の患者を、抗D因子抗体、又はその抗原結合断片を含む治療法に応答する可能性が高いとして同定する方法において、
(a)患者から得られた生体試料において、少なくとも一の変性疾患関連多型の存在を、
(i)生体試料から単離された核酸試料を提供し、
(ii)少なくとも一の変性疾患関連多型の存在について核酸試料の遺伝子型を検出することによって決定し、ここで、多型はCFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択されるリスクアレルであり;
(b)CFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択される少なくとも一のリスクアレルが存在するとき、患者を、抗D因子抗体、又はその抗原結合断片を含む治療法に応答する可能性が高いとして同定する
ことを含む、方法。 - CFIアレルがその等価なアレルであり、CFHアレルがその等価なアレルであり、C2アレルがその等価なアレルであり、CFBアレルがその等価なアレルであり、又はC3アレルがその等価なアレルである、請求項21に記載の方法。
- CFIアレルが一塩基多型(SNP)rs4698775又はrs17440077にGを含み、CFHアレルが一塩基多型(SNP)rs10737680にAを又は一塩基多型(SNP)rs1329428にGを含み、C2アレルが一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、CFBアレルが一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、かつC3アレルが一塩基多型(SNP)rs2230199にGを含む、請求項21に記載の方法。
- 生体試料が、血液試料、唾液、口腔粘膜採取検体、組織試料又は体液試料である、請求項21に記載の方法。
- 核酸試料がDNAを含む、請求項21に記載の方法。
- 核酸試料がRNAを含む、請求項21に記載の方法。
- 核酸試料が増幅される、請求項21に記載の方法。
- 核酸試料が、ポリメラーゼ連鎖反応により増幅される、請求項21に記載の方法。
- 少なくとも一の多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、請求項28に記載の方法。
- 少なくとも一の多型がシークエンシングにより検出される、請求項28に記載の方法。
- 少なくとも一の多型が、走査型プローブ及びナノポアDNAシークエンシング、ピロシークエンシング、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法(DGGE)、テンポラル温度勾配電気泳動法(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ホモジニアス蛍光PCRベース一塩基多型解析、リン酸塩親和性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ハイスループットSNPジェノタイピングプラットフォーム、分子指標、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた一塩基プライマー伸長法)、トリチルマスタグ、ジェノタイピングプラットフォーム(Invader Assay(登録商標)等)、一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)でのPCR増幅、PCR産物の制限酵素解析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプルプライマー伸長法(MPEX)、及び等温smart増幅法からなる群から選択される技法により検出される、請求項21に記載の方法。
- 少なくとも一の多型が、少なくとも一の多型を含む標的領域を増幅させ、少なくとも一の多型にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする少なくとも一の配列特異的オリゴヌクレオチドと共にハイブリダイズさせ、ハイブリダイゼーションを検出することにより、検出される、請求項21に記載の方法。
- 患者におけるSNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608又はSNP rs2230199におけるG遺伝子型の一又は二のアレル、あるいはSNP rs10737680におけるA遺伝子型の一又は二のアレルの存在が、抗D因子抗体での治療に対する応答の可能性の増加を示す、請求項21に記載の方法。
- 一塩基多型(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608、及びrs2230199からなる群から選択される少なくとも一の一塩基多型と連鎖不平衡にある多型が検出される、請求項23に記載の方法。
- 変性疾患が加齢黄斑変性である、請求項21に記載の方法。
- 加齢黄斑変性が、早期、中間期又は進行期AMDである、請求項35に記載の方法。
- 進行期AMDが地図状萎縮(GA)である、請求項36に記載の方法。
- 抗D因子抗体又はその抗原結合断片が、HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、HVRL3、及びHVRL3を含み、各HVRが配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5及び配列番号:6のアミノ酸配列を有する、請求項21に記載の方法。
- 抗D因子抗体又はその抗原結合断片が、配列番号:7の可変重鎖及び/又は配列番号:8の可変軽鎖を含む、請求項21に記載の方法。
- 抗D因子抗体又はその断片が、ラムパリズマブである、請求項21に記載の方法。
- 抗D因子抗体又はその抗原結合断片を含む治療法を患者に推奨する工程を更に含む、請求項21に記載の方法。
- 抗D因子抗体又はその抗原結合断片を含む治療法で患者を治療する工程を更に含む、請求項41に記載の方法。
- 抗D因子抗体又はその抗原結合断片が、HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、HVRL3、及びHVRL3を含み、各HVRが配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5及び配列番号:6のアミノ酸配列を有する、請求項42に記載の方法。
- 抗D因子抗体又はその抗原結合断片が、配列番号:7の可変重鎖及び/又は配列番号:8の可変軽鎖を含む、請求項42に記載の方法。
- 抗D因子抗体又はその断片がラムパリズマブである、請求項42に記載の方法。
- 遺伝子型が、表9に従って各アレルに対して配列番号:17−41から選択されるオリゴヌクレオチドセットを使用してPCRによって検出され、かつCFIアレルに対してのSNP rs4698775のリスクアレルGが、CFHアレルに対するSNP rs1329428か又はC2/CFBアレルに対するSNP rs429608の何れかの少なくとも一のリスクアレルGと共に存在するとき、患者が抗D因子抗体、又はその抗原結合断片を含む治療法に応答する可能性が高いと同定される、請求項21に記載の方法。
- オリゴヌクレオチドセットが、表9に従って、配列番号17、18、25、26、34及び35からなる群から選択される順方向プライマー;配列番号19、20、27、28、36及び37からなる群から選択される逆方向プライマー及び配列番号21−24、29−33、及び38−41からなる群から選択される標識プローブを含む、請求項46に記載の方法。
- rs4698775における遺伝子型が、配列番号:19又は20の逆方向プライマー及び配列番号:21−24から選択される標識プローブと組み合わせて配列番号:17又は18の順方向プライマーを使用して検出され;rs429608(C2)における遺伝子型が、配列番号:27又は28の逆方向プライマー及び配列番号:29−33から選択される標識プローブと組み合わされて配列番号:25又は26の順方向プライマーを使用して検出され;かつrs1329428(CFH)における遺伝子型が、配列番号:36又は37の逆方向プライマー及び配列番号:38−41から選択される標識プローブと組み合わされて配列番号:34又は35の順方向プライマーを使用して検出される、請求項47に記載の方法。
- 抗D因子抗体又はその抗原結合断片を用いての、変性疾患の患者の治療の治療効果を最適化する方法において、
(a)患者から得られた生体試料において、少なくとも一の変性疾患関連多型の存在を、
(i)生体試料から単離された核酸試料を提供し、
(ii)少なくとも一の変性疾患関連多型の存在について核酸試料の遺伝子型を検出することによって決定し、ここで、多型はCFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択されるリスクアレルであり;
(b)CFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択される少なくとも一のリスクアレルが存在するとき、患者を、抗D因子抗体又はその抗原結合断片を含む治療法に応答する可能性が高いとして同定する
ことを含む、方法。 - 抗D因子抗体又はその抗原結合断片での治療に対する変性疾患患者の応答性を予測する方法において、
(a)患者から得られた生体試料において、少なくとも一の変性疾患関連多型の存在を、
(i)生体試料から単離された核酸試料を提供し、
(ii)少なくとも一の変性疾患関連多型の存在について核酸試料の遺伝子型を検出することによって決定し、ここで、多型はCFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択されるリスクアレルであり;
(b)CFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択される少なくとも一のリスクアレルが存在するとき、患者を、抗D因子抗体、又はその抗原結合断片を含む治療法に応答する可能性が高いとして同定する
ことを含む、方法。 - 変性疾患患者が抗D因子抗体、又はその抗原結合断片での治療から恩恵を受ける可能性を判定する方法において、
(a)患者から得られた生体試料において、少なくとも一の変性疾患関連多型の存在を、
(i)生体試料から単離された核酸試料を提供し、
(ii)少なくとも一の変性疾患関連多型の存在について核酸試料の遺伝子型を検出することによって決定し、ここで、多型はCFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択されるリスクアレルであり;
(b)CFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択される少なくとも一のリスクアレルが存在するとき、患者を、抗D因子抗体、又はその抗原結合断片を含む治療法に応答する可能性が高いとして同定する
ことを含む、方法。 - 生体試料中の少なくとも一の変性疾患関連多型の存在を判定するためのキットにおいて、少なくとも一の変性疾患関連多型の存在に対する生体試料の遺伝子型を決定するための試薬及び指示書を含み、ここで、多型はCFIアレル、CFHアレル、C2アレル、CFBアレル、又はC3アレルからなる群から選択されるリスクアレルである、キット。
- 生体試料が、血液試料、唾液、口腔粘膜採取検体、組織試料又は体液試料である、請求項52に記載のキット。
- 生体試料が、変性疾患と診断された患者から得られる、請求項52に記載のキット。
- 変性疾患が、加齢黄斑変性(AMD)である、請求項52に記載のキット。
- AMDが早期、中間期又は進行期AMDである、請求項55に記載のキット。
- 進行期AMDが地図状萎縮(GA)である、請求項56に記載のキット。
- キットが、変性疾患患者が抗D因子抗体、又はその抗原結合断片に応答する可能性があるかどうかを判定するためのパッケージ挿入物を更に含む、請求項52に記載のキット。
- キットが、CFIリスクアレル、CFHリスクアレル、C2リスクアレル、CFBリスクアレル、又はC3リスクアレルの存在を検出するために使用される、請求項52に記載のキット。
- キットが、SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608又はSNP rs2230199におけるG遺伝子型の一又は二のアレルあるいはSNP rs10737680におけるA遺伝子型の二のアレルの存在を検出するために使用される、請求項52に記載のキット。
- 試薬が、CFI、C2、CFB、C3又はCFHアレルにおける多型を検出するために特異的なオリゴヌクレオチドセットを含む、請求項52に記載のキット。
- 前記オリゴヌクレオチドセットが、SNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608又はSNP rs2230199におけるG遺伝子型あるいはSNP rs10737680におけるA遺伝子型からなる群から選択される、多型をそれぞれCFI、C2、CFB、C3又はCFHに含むCFI、C2、CFB、C3又はCFH遺伝子の領域を増幅させるために適した順方向プライマー及び逆方向プライマーを含む、請求項61に記載のキット
- 多型を検出するためのオリゴヌクレオチドプローブを更に含む、請求項62に記載のキット。
- 試薬が、表9に従って各アレルに対して配列番号:17−41から選択されるオリゴヌクレオチドセットを含む、請求項52に記載のキット。
- 試薬が、(i)配列番号:19又は20の逆方向プライマー及び配列番号:21−24から選択される標識プローブと組み合わされた配列番号:17又は18の順方向プライマー;(ii)配列番号:27又は28の逆方向プライマー及び配列番号:29−33から選択される標識プローブと組み合わされた配列番号:25又は26の順方向プライマー;又は(iii)配列番号:36又は37の逆方向プライマー及び配列番号:38−41から選択される標識プローブと組み合わされた配列番号:34又は35の順方向プライマーを含む、請求項64に記載のキット。
- 試薬が、(i)−(iii)の組合せを含む、請求項65に記載のキット。
- 変性疾患を診断するための診断薬の製造のための、少なくとも一の変性疾患関連多型に特異的に結合する薬剤であって、ここで、多型が、CFIリスクアレル、CFHリスクアレル、C2リスクアレル、CFBリスクアレル又はC3リスクアレルからなる群から選択されるリスクアレルである、薬剤の使用。
- CFIアレルがその等価なアレルであり、CFHアレルがその等価なアレルであり、C2アレルがその等価なアレルであり、CFBアレルがその等価なアレルであり、又はC3アレルがその等価なアレルである、請求項67に記載の使用。
- CFIアレルが一塩基多型(SNP)rs4698775又はrs17440077にGを含み、CFHアレルが一塩基多型(SNP)rs10737680にAを又は一塩基多型(SNP)rs1329428にGを含み、C2アレルが一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、CFBアレルが一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、かつC3アレルが一塩基多型(SNP)rs2230199にGを含む、請求項67に記載の使用。
- 少なくとも一の多型が、走査型プローブ及びナノポアDNAシークエンシング、ピロシークエンシング、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法(DGGE)、テンポラル温度勾配電気泳動法(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ホモジニアス蛍光PCRベース一塩基多型解析、リン酸塩親和性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ハイスループットSNPジェノタイピングプラットフォーム、分子指標、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた一塩基プライマー伸長法)、トリチルマスタグ、ジェノタイピングプラットフォーム(Invader Assay(登録商標)等)、一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)でのPCR増幅、PCR産物の制限酵素解析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプルプライマー伸長法(MPEX)、及び等温smart増幅法からなる群から選択される技法により検出される、請求項67に記載の使用。
- 少なくとも一の多型が、少なくとも一の多型を含む標的領域を増幅させ、少なくとも一の多型にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする少なくとも一の配列特異的オリゴヌクレオチドと共にハイブリダイズさせ、ハイブリダイゼーションを検出することにより、検出される、請求項67に記載の使用。
- 個体におけるSNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608又はSNP rs2230199におけるG遺伝子型の一又は二のアレル、あるいはSNP rs10737680におけるA遺伝子型の一又は二のアレルの存在が、変性疾患進行のリスクの増加を示す、請求項67に記載の使用。
- 一塩基多型(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608、及びrs2230199からなる群から選択される少なくとも一の一塩基多型と連鎖不平衡にある多型が検出される、請求項69に記載の使用。
- 変性疾患が加齢黄斑変性である、請求項67に記載の使用。
- 加齢黄斑変性が、早期、中間期又は進行期AMDである、請求項74に記載の使用。
- 進行期AMDが地図状萎縮である、請求項75に記載の使用。
- 少なくとも一の変性疾患関連多型に結合する薬剤のインビトロでの使用であって、ここで、多型が、抗D因子抗体、又はその抗原結合断片を含む治療法に応答する見込みがある変性疾患の患者を同定するためのCFIリスクアレル、CFHリスクアレル、C2リスクアレル、CFBリスクアレル又はC3リスクアレルからなる群から選択されるリスクアレルであり、ここで、前記多型の存在が、患者が該療法により応答する可能性があると特定する、使用。
- CFIアレルがその等価なアレルであり、CFHアレルがその等価なアレルであり、C2アレルがその等価なアレルであり、CFBアレルがその等価なアレルであり、又はC3アレルがその等価なアレルである、請求項77に記載の使用。
- CFIアレルが一塩基多型(SNP)rs4698775又はrs17440077にGを含み、CFHアレルが一塩基多型(SNP)rs10737680にAを又は一塩基多型(SNP)rs1329428にGを含み、C2アレルが一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、CFBアレルが一塩基多型(SNP)rs429608にGを含み、かつC3アレルが一塩基多型(SNP)rs2230199にGを含む、請求項77に記載の使用。
- 少なくとも一の多型が、走査型プローブ及びナノポアDNAシークエンシング、ピロシークエンシング、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法(DGGE)、テンポラル温度勾配電気泳動法(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ホモジニアス蛍光PCRベース一塩基多型解析、リン酸塩親和性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ハイスループットSNPジェノタイピングプラットフォーム、分子指標、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた一塩基プライマー伸長法)、トリチルマスタグ、ジェノタイピングプラットフォーム(Invader Assay(登録商標)等)、一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)でのPCR増幅、PCR産物の制限酵素解析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプルプライマー伸長法(MPEX)、及び等温smart増幅法からなる群から選択される技法により検出される、請求項77に記載の使用。
- 少なくとも一の多型が、少なくとも一の多型を含む標的領域を増幅させ、少なくとも一の多型にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする少なくとも一の配列特異的オリゴヌクレオチドと共にハイブリダイズさせ、ハイブリダイゼーションを検出することにより、検出される、請求項77に記載の使用。
- 個体におけるSNP rs4698775、SNP rs17440077、SNP rs1329428、SNP rs429608又はSNP rs2230199におけるG遺伝子型の一又は二のアレル、あるいはSNP rs10737680におけるA遺伝子型の一又は二のアレルの存在が、変性疾患進行のリスクの増加を示す、請求項77に記載の使用。
- 一塩基多型(SNP)rs4698775、rs17440077、rs10737680、rs1329428、rs429608、及びrs2230199からなる群から選択される少なくとも一の一塩基多型と連鎖不平衡にある多型が検出される、請求項79に記載の使用。
- 変性疾患が加齢黄斑変性である、請求項77に記載の使用。
- 加齢黄斑変性が、早期、中間期又は進行期AMDである、請求項84に記載の使用。
- 進行期AMDが地図状萎縮である、請求項85に記載の使用。
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