CN107106651A - 用于治疗眼病的肽和包含所述肽的用于治疗眼病的组合物 - Google Patents

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Abstract

本说明书公开了一种用于预防或治疗眼病的药物组合物。更具体而言，公开了包含源自端粒酶并且有效治疗和预防眼病的肽的组合物。所公开的肽、与所述肽的序列具有80％同一性序列的肽、或作为所述肽片段的肽在治疗眼病方面是非常有效的。

Description

用于治疗眼病的肽和包含所述肽的用于治疗眼病的组合物
技术领域
本发明涉及一种对眼病具有治疗作用的肽和包含所述肽的药物组合物。更具体而言，本发明涉及一种对眼病具有治疗作用的肽(作为来源于端粒酶的肽)，及用于治疗眼部疾病的包含所述肽的药物组合物。
背景技术
在西方，年龄相关性黄斑变性是导致65岁以上老年人失明的最严重的疾病，据报道，即使在亚洲国家，其也是由于老龄化导致弱视和失明的重要因素。随着近年来的人口老龄化，最近在韩国年龄相关性黄斑变性的发病逐渐增加。因此，年龄相关性黄斑变性成为治疗费用方面的社会负担最重的疾病之一。
脉络膜新生血管(CNV)作为源自脉络膜的新生血管化，其显示湿性年龄相关性黄斑变性的特征性指征，且是因为在由Bruch膜破裂引起的视网膜或视网膜上皮下的空间中所致。
到目前为止，还没有完全发现年龄相关性黄斑变性的病理生理学。然而，各种临床试验和研究表明血管内皮生长因子(VEGF)在脉络膜新生血管的发生中起重要作用。结果是，尽管在现有技术中已经使用激光治疗、光动力学治疗等来治疗年龄相关性黄斑变性，但目前的抗血管内皮生长因子抗体(抗VEGF抗体)注射已经被确定为主要治疗，并且诸如雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普等抗VEGF抗体药物已在世界各地被用作治疗湿性年龄相关性黄斑变性的治疗剂。
尽管发现目前用于湿性年龄相关性黄斑变性的主要治疗剂对于大多数患者来说是有效的，但不可否认的是它们作为直接玻璃体内施用治疗剂的注射治疗具有各种限制。因为它们在眼中保持药物作用的时间上有限，所以患者要在最短一个月的时间内接受反复的注射治疗。由于脉络膜新生血管持续复发的性质，即使当脉络膜新生血管在临床上得到改善时，对于从业者和患者而言，患者接受无限注射治疗是很大的负担。
另一个问题在于，当反复施用抗VEGF抗体注射时，地图状视网膜萎缩发生的增加。此外，反复的玻璃体内注射治疗具有其限制，因为它们具有各种眼部不良事件的风险，包括诸如结膜下瘀斑等轻微的副作用，及诸如眼内炎、视网膜脱离、眼内压升高等严重并发症。
此外，问题还在于与昂贵的抗体注射和注射治疗相关的社会成本、由于频繁的医院就诊导致的患者的生活质量的降低以及从业者过度增加的工作量。
然而，另一个大问题是，首先，存在对抗VEGF抗体注射没有反应的患者群。在所述患者群中，即使给某些患者反复注射抗VEGF抗体，脉络膜新生血管的活性从开始就根本没有降低，而某些患者视力没有改善。某些其他患者在开始时对抗VEGF抗体注射有反应，但表现出药效降低的快速耐受。这间接表明有除血管内皮生长因子以外的其他因素与脉络膜新生血管的病理生理学有关。实际上，据报道，由活性氧(ROS)引起的氧化应激、组织中的炎性反应等与脉络膜新生血管的发生和生长有关。因此，已经开发了抗氧化剂、自由基清除剂、类固醇等作为用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性的治疗剂，但它们在抗VEGF抗体注射中仍然起辅助作用。
发明内容
技术问题
因此，本研究证实端粒酶衍生肽在脉络膜新生血管(其中组织中的炎性反应是重要病理生理学一部分)的动物模型中的有效性和安全性。通过实验证明端粒酶衍生肽对脉络膜新生血管的抑制作用。因为所述肽是与常规的抗VEGF抗体注射具有不同机制的药物，所以该肽可以在将来作为治疗湿性年龄相关性黄斑变性的另一种治疗手段，并且也预期适用于除眼部疾病以外的各种炎性疾病，以在炎症的有效治疗中提供巨大帮助，而无任何副作用。
技术方案
为了实现本发明的目的，根据本发明的一个方面，提供了一种包含肽的治疗和预防眼病的组合物，所述肽选自包含SEQ ID NO：1所示氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有80％以上的序列同源性的肽或它们的片段。
在本发明一个方面的组合物中，所述片段可以是由三个以上氨基酸组成的片段。
在本发明一个方面的组合物中，所述眼病可以包括选自由糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、虹膜发红、增殖性视网膜病变、银屑病和黄斑变性组成的组中的一种或多种。
在本发明一个方面的组合物中，所述眼病可以是年龄相关性眼病。
在本发明一个方面的组合物中，所述肽可以降低血管内皮生长因子(VEGF)的活性。
在本发明一个方面的组合物中，所述肽可以抑制脉络膜新生血管。
根据本发明的另一方面，提供一种包含肽的抑制脉络膜新生血管的组合物，所述肽选自包含SEQ ID NO：1所示氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有80％以上的序列同源性的肽或它们的片段。
在本发明另一方面的组合物中，所述组合物可以是进一步包含药学上可接受的赋形剂和添加剂的药物组合物。
在本发明另一方面的组合物中，所述组合物可以是食物组合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗和预防眼病的方法，其包括向靶标施用所述用于治疗和预防眼病的组合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗和预防眼病的试剂盒，其包括所述用于治疗和预防眼病的组合物和手册。
在本发明另一方面的试剂盒中，所述手册可以包含关于施用所述用于治疗和预防眼病的组合物的内容。
根据本发明的另一方面，提供了所述肽在眼病中的用途，以制备治疗和预防眼病的组合物。这里，所述肽可以选自包含SEQ ID NO：1所示氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有80％以上的序列同源性的肽或它们的片段。
有益效果
根据本发明的一个示例性实施方式，可以提供能够有效治疗眼病的组合物。因此，本发明的一个示例性实施方式的组合物可以应用于眼病的治疗和预防，并且可以特别用于治疗由脉络膜新生血管引起的眼部疾病。
此外，选自包含SEQ ID NO：1所示氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有80％以上的序列同源性的肽或它们的片段的本发明的一个示例性实施方式的肽可有效治疗和预防眼病。
附图说明
图1是显示在激光诱导的CNV动物模型中，在将pep1以不同浓度施用于实验组后，实验组中脉络膜新生血管(CNV)厚度的比较图像。
图2是在激光诱导的CNV动物模型中，在将pep1以不同浓度施用于实验组后，绘制的实验组中测量的CNV厚度的图。
图3是显示在激光诱导的CNV动物模型中，在将pep1以不同浓度施用于实验组后，实验组中脉络膜新生血管(CNV)面积的比较图像。
图4是在激光诱导的CNV动物模型中，在将pep1以不同浓度施用于实验组后，绘制的实验组中测量的CNV面积的图。
图5是在激光诱导的CNV动物模型中，在将pep1以不同浓度施用于实验组后，使用荧光素血管造影术拍摄的实验组中血管造影渗漏水平的比较图像。
图6是在激光诱导的CNV动物模型中，在将pep1以不同浓度施用于实验组后，绘制的分级评估实验组中病变比的图，各等级表示血管造影渗漏水平。
最佳实施方式
本发明可以进行各种改变，并且可以具有各种示例性实施方式。下面，将对本发明进行更详细的描述。然而，应当理解的是，本文提出的某些示例性实施方式并不意在限制本发明的范围，并且覆盖所附权利要求的范围内的所有这些改变和修改及其等同形式。在描述本发明时，在本发明相关的现有技术的详细描述被认为会模糊本发明的要点时，为了清楚起见，将忽略该详细描述。
端粒是重复位于每个染色体末端的遗传物质，已知其可以防止相应染色体的病变或与其他染色体结合。每次细胞分裂时，端粒的长度缩短。当发生不小于给定数量的细胞分裂周期时，端粒极度缩短，细胞不再分裂，而导致细胞死亡。另一方面，已知当端粒延长时，细胞的寿命延长。例如，已知因为被称为“端粒酶”的酶从肿瘤细胞分泌以防止端粒的缩短，肿瘤细胞持续增殖而不会死亡。本发明的发明人发现源自端粒酶的肽具有抑制新生血管的作用。因此，基于这些事实完成了本发明。
本说明书中公开的肽可以包括具有80％以上、85％以上、90％以上、95％以上、96％以上、97％以上、98％以上、和99％以上的序列同源性的肽。此外，本说明书中公开的肽可以包括包含SEQ ID NO：1所示氨基酸序列的肽或其片段，及发生一个以上氨基酸、两个以上氨基酸、三个以上氨基酸、四个以上氨基酸、五个以上氨基酸、两个以上氨基酸、或七个以上氨基酸变化的肽。
根据本发明的一个方面，所述氨基酸的变化属于肽改变其物理化学特性的性质。例如，氨基酸变化可以例如通过改善肽的热稳定性、改变底物特异性、改变最佳pH水平等进行。
在本说明书中，术语“氨基酸”包括天然整合到肽中的22个标准氨基酸和其D-异构体以及修饰的氨基酸。因此，根据本发明的一个方面，所述肽可以是包含D-氨基酸的肽。同时，根据本发明的另一方面，所述肽可以包括经过翻译后修饰的非标准氨基酸等。翻译后修饰的实例包括磷酸化、糖基化、酰基化(例如包括乙酰化、豆蔻酰化和棕榈酰化)、烷基化、羧基化、羟基化、糖化、生物素化、泛素化、化学性质的变化(例如β-消除脱酰亚胺化、脱酰胺化)和结构变化(例如二硫键的形成)。此外，翻译后修饰包括氨基酸的变化，诸如由于在用于形成肽缀合物的结合至交联剂的过程中发生的化学反应而引起的氨基酸变化，如氨基、羧基和侧链的变化。
本说明书中公开的肽可以是从天然来源被分离和分离出的野生型肽。同时，当与作为含SEQ ID NO：1所示的有氨基酸序列的肽片段的肽比较时，本说明书中公开的肽可以是具有一个或多个氨基酸被取代、缺失和/或插入的氨基酸序列的人工变体。野生型多肽及其人工变体中的氨基酸变化包括对蛋白质的折叠和/或活性没有显着影响的保守氨基酸取代。保守取代的实例落在以下的组内：碱性氨基酸(精氨酸、赖氨酸和组氨酸)、酸性氨基酸(谷氨酸和天冬氨酸)、极性氨基酸(谷氨酰胺和天冬酰胺)、疏水性氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸)、芳香族氨基酸(苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸)及小氨基酸(甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和苏氨酸)。通常不改变特定活性的氨基酸取代是本领域已知的。最常发生的取代包括Ala/Ser、Val/Ile、Asp/Glu、Thr/Ser、Ala/Gly、Ala/Thr、Ser/Asn、Ala/Val、Ser/Gly、Tyr/Phe、Ala/Pro、Lys/Arg、Asp/Asn、Leu/Ile、Leu/Val、Ala/Glu和Asp/Gly取代，及其反向取代。保守取代的其他实例列于下表1中。
【表1】
原始氨基酸 示例性残基取代 优选残基取代
Ala(A) Val；Leu；Ile Val
Arg(R) Lys；Gln；Asn Lys
Asn(N) Gln；His；Asp，Lys；Arg Gln
Asp(D) Glu；Asn Glu
Cys(C) Ser；Ala Ser
Gln(Q) Asn；Glu Asn
Glu(E) Asp；Gln Asp
Gly(G) Ala Ala
His(H) Asn；Gln；Lys；Arg Arg
Ile(I) Leu；Val；Met；Ala；Phe；正亮氨酸 Leu
Leu(L) 正亮氨酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe Ile
Lys(K) Arg；Gln；Asn Arg
Met(M) Leu；Phe；Ile Leu
Phe(F) Leu；Val；Ile；Ala；Tyr Tyr
Pro(P) Ala Ala
Ser(S) Thr Thr
Thr(T) Ser Ser
Trp(W) Tyr；Phe Tyr
Tyr(Y) Trp；Phe；Thr；Ser Phe
Val(V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正亮氨酸 Leu
通过选择具有下列显着不同效果的取代位点来进行肽的生物学特征的显着变化：(a)在取代区域保持多肽骨架的结构(如片状或螺旋状的空间确认)方面的显著不同的效果，(b)在靶标位点保持分子的电荷或疏水性的显著不同的效果，或(c)保持侧链的体积的显著不同的效果。天然残基基于常规侧链性质分为以下几组：
(1)疏水性残基：正亮氨酸，Met，Ala，Val，Leu和Ile；
(2)中性亲水性残基：Cys，Ser和Thr；
(3)酸性残基：Asp和Glu；
(4)碱性残基：Asn，Gln，His，Lys和Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly和Pro；及
(6)芳族残基：Trp，Tyr和Phe。
非保守取代将通过将上述组的成员交换为另一组的成员来获得。与保持合适的肽立体构象无关的任何半胱氨酸残基通常可以被取代为丝氨酸，以改善分子的氧化稳定性和防止错误的交联键。相反，可以通过对肽添加半胱氨酸键以改善肽的稳定性。
另一种类型的肽的氨基酸变体包括具有抗体的糖基化模式改变的氨基酸变体。术语“改变”是指删除在肽中发现的一个或多个糖残基和/或添加一个或多个在肽中不存在的糖基化位点。
肽的糖基化通常为N连接或者O连接。术语“N连接”意味着糖残基与天冬酰胺残基的侧链相连。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸(其中X为除了脯氨酸的任何氨基酸)为用于以酶促方式将糖残基连接至天冬酰胺侧链的识别序列。因此，在多肽中存在这样的三肽序列中之一时，创立了潜在的糖基化位点。O连接糖基化意味着将作为糖的N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一者连接至羟基氨基酸，所述羟基氨基酸最典型为丝氨酸或苏氨酸。然而，也可以使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸。
通过修饰氨基酸序列以包含上述的三肽序列(在N连接糖基化位点的情况下)，可容易地对肽添加糖基化位点。所述变化可以通过将来自丝氨酸或苏氨酸的至少一个残基添加至抗体的初始序列或通过用这些残基进行取代来进行(在O连接糖基化位点的情况下)。
此外，根据本发明的一个方面的具有SEQ ID NO：1所示序列的肽、作为具有SEQ IDNO：1的序列的肽片段的肽，或与所述肽序列具有80％以上序列同源性的肽具有的优点在于，所述肽具有细胞中的低毒性和高体内稳定性。在本发明中，如下所述，具有SEQ ID NO：1所示序列的肽是由16个氨基酸组成的端粒酶衍生肽。
具有SEQ ID NO：1所示序列的肽列于下表2中。在下表2中，“名称”用于将肽彼此区分。根据本发明的一个方面，具有SEQ ID NO：1所示序列的肽表示人端粒酶的全长肽。根据本发明的另一方面，具有SEQ ID NO：1所示序列的肽、作为具有SEQ ID NO：1序列的肽片段的肽、或与所述肽序列具有80％以上序列同源性的肽包括“合成肽”，所述“合成肽”在从端粒酶包含的肽中选出对应位置的肽之后进行合成。SEQ ID NO：2表示端粒酶的全长氨基酸序列。
【表2】
在本发明的实验中使用的激光诱导的实验CNV模型是被广泛用于在大鼠中实现人类湿性年龄相关性黄斑变性的动物模型。可以用激光诱导Bruch膜的破裂，并且新生血管可以从脉络膜生长以促进类似于人类脉络膜新生血管生长的环境。尽管不能平等地评价由慢性、遗传和环境复杂因素引起的人类湿性年龄相关性黄斑变性以及动物模型中用激光引起的急性病变引起的脉络膜新生血管，但是该动物模型作为所有年龄相关性黄斑变性治疗剂的主要评价方法起着关键作用。
在本说明书中，进行如下实验。在激光诱导的实验CNV模型中，施用作为端粒酶衍生肽的pep1，以确定与仅施用空白载剂的对照相比，作为脉络膜新生血管的厚度、面积、渗漏水平等评价的活性是否减少。
根据本发明的一个方面，提供了包含所述肽作为活性成分的药物组合物。这里，所述肽选自包含SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有80％以上序列同源性的肽或它们的片段，即，通过降低脉络膜新生血管活性而对眼病具有治疗效果的肽。
一方面，根据本发明的一个方面对眼病具有治疗效果的组合物可以包括包含SEQID NO：1的氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有80％以上序列同源性的肽或作为它们的片段的肽，所述肽的含量为0.01g/L至1kg/L，特别是0.1g/L至100g/L，更特别是1g/L至10g/L，但是当根据含量的效果存在差异时，可以适当调整肽的含量。当该肽包含在该含量范围内或以下时，期望所述肽优选具有本发明的预期效果，并且可以满足组合物的所有稳定性和安全性。因此，在成本效益方面，肽优选包含在该含量范围内。
本发明的一个方面的组合物可以应用于包括人、狗、鸡、猪、牛、绵羊、豚鼠和猴的所有类型的动物。
根据本发明的一个方面，所述组合物是药物组合物，所述药物组合物包括包含SEQID NO：1所示的氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有80％以上序列同源性的肽或它们的片段，即，对新生血管具有抑制作用的肽。本发明的一个方面的药物组合物可以通过口服、直肠内、经皮、静脉内、肌内、腹膜内、骨髓内、硬膜内或皮下途径施用。
口服施用的制剂可以包括：片剂、丸剂、软胶囊或硬胶囊、颗粒、粉末、液体或乳液，但本发明不限于此。胃肠外施用的制剂可以包括：注射剂、滴剂、洗剂、软膏、凝胶、乳膏、悬浮液、乳剂、栓剂、贴剂或喷雾，但本发明不限于此。
本发明的一个方面的药物组合物可以在必要时包含添加剂，如稀释剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、分散剂、表面活性剂、着色剂、芳香剂、甜味剂等。本发明的一个方面的药物组合物可以使用现有技术中已知的传统方法制备。
在本发明的一个方面的药物组合物中，活性成分的剂量可根据待施用所述组合物的靶标的年龄、性别和体重、其病理学状态和严重性、施用路径或处方者的判断而改变。基于所述因素的适合剂量可在本领域技术人员的水平内确定。所述组合物的每日剂量例如可以为10ng/kg/天至10mg/kg/天，特别是0.1μg/kg/天至1mg/kg/天，更特别是1μg/kg/天至100μg/kg/天，最特别是2μg/kg/天至50μg/kg/天，但是当根据含量的效果存在差异时，其可以进行适当调整。本发明的一个方面的药物组合物可以每天施用一次至三次，但本发明不限于此。
根据本发明的一个方面，所述组合物是用于抑制新生血管的食物组合物，所述组合物包含含有SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有80％以上序列同源性的肽或它们的片段作为活性成分。
本发明的一个方面的食物组合物的制剂没有特别限制，但是例如可以被制备成诸如片剂、颗粒、粉末、液体和固体制备物等制剂。本领域技术人员可以根据制剂的类型或使用目的而没有任何困难，适当地选择和混合通常用于现有技术中的组分的活性成分来制备每种制剂。在这种情况下，当组分和其他材料一起应用时，可以实现协同效应。
本说明书使用的术语旨在用于描述具体的示例性实施方式，但不限制本发明。在术语前面没有数字并非限制数量，而是表示可以使用多于一个该术语的事物。术语“包含”、“具有”、“包括”、“含有”应该理解为开放式(即“包括但不限于”)。
使用数值范围的描述而不是在范围内说明单独的数字，因此除非明确地说明，否则该范围应当被解释为如本文中单独描述的范围内的所有数字。所有范围的端值都包含在该范围内并且可以独立组合。
除非另外提出或语境中明显矛盾，本文提出的所有方法均以适当的顺序进行。除非其被包含在权利要求中，使用任何一个实施方式和所有实施方式或示例性语言(例如，“～”)是用来更清楚地描述本发明，而不是限制本发明的范围。本文中除了权利要求以外的任何语言均不应该被解释为本发明的必要条件。除非另外限定，本文使用的科技术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的意义。
本发明优选的实施方式包括发明人所知的本发明的最佳实施方式。优选实施方式的变化形式在本领域技术人员阅读上述说明后可变得显而易见。本发明发明人希望本领域技术人员可以充分利用所述变化形式，并且本发明可以以除了本文所列出以外的其他方式进行实施。因此，本发明在专利法允许的情况下包括权利要求中所陈述的本发明的关键点的等同形式、修改形式和变化形式。另外，在上述成分的任何组合内的所有可能的变化形式都包括在本发明之内，除非另有明确声明或与上下文相悖。虽然已参考其示例性实施方式描述并展示了本发明，本领域技术人员可以清楚知晓，在不脱离本发明的主旨和后文权利要求所限定的范围的情况下，可以进行形式和细节方面的各种变化。
用于本发明的实施方式
下面，参照实施例和实验例更详细地说明本发明的构成和效果。然而，应当理解的是，以下实施例和实验实施例的提供仅有助于理解本发明，但不意在限制本发明的范围。
实施例1：肽的合成
使用现有技术中已知的固相肽合成方法制备包含SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的肽(以下称为“PEP 1”)。具体而言，利用ASP48S(Peptron，Inc.，Daejeon ROK)，通过Fmoc固相肽合成(SPPS)从其C端逐个偶联氨基酸来合成所述肽。如下使用其第一个氨基酸在C端连接到树脂的肽：
NH2-Lys(Boc)-2-氯三苯甲基树脂
NH2-Ala-2-氯三苯甲基树脂
NH2-Arg(Pbf)-2-氯三苯甲基树脂
用以合成肽的所有氨基酸在其N端通过Fmoc保护，所述氨基酸残基通过Trt、Boc、t-丁酯(t-Bu)、2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)保护，这些都能在酸中去除。被保护的残基的实例如下：
Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ahx-OH、Trt-巯基乙酸。
作为偶联试剂，使用了2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)/N-羟基苯并三唑(HOBt)/4-甲基吗啉(NMM)。使用在20％DMF中的哌啶溶液以移除Fmoc。为了将合成的肽从树脂上分离或者从残基上移除保护基，使用了切割混合物[比例为92.5/2.5/2.5/2.5的三氟乙酸(TFA)/三异丙基硅烷(TIS)/乙二硫醇(EDT)/H2O]。
通过重复以下过程合成各肽：将氨基酸保护基作为起始原料偶合的氨基酸与相应氨基酸和支架偶联的状态下的固相支架反应，用溶剂冲洗支架，并使氨基酸脱保护。从树脂中释放合成的肽，通过HPLC纯化，进行质谱(MS)验证是否已合成了肽，然后冻干。
对本实施例中使用的肽进行高效液相色谱。结果显示，所有肽的纯度均大于或等于95％。
如下描述用于制备肽PEP 1的具体肽合成方法。
1)偶联
用NH2-Lys(Boc)-2-氯三苯甲基树脂保护的氨基酸(8当量)与溶解于DMF中的偶联剂HBTU(8当量)/HOBt(8当量)/NMM(16当量)一起混合，并在室温下反应2小时。其后，所得反应混合物依次用DMF、MeOH和DMF冲洗。
2)Fmoc脱保护
添加在20％DMF中的哌啶溶液并在室温下反应5分钟，进行2次，然后依次用DMF、MeOH和DMF冲洗。
3)作为基本肽骨架，通过重复上述的反应 1)和 2)来制备NH2-E(OtBu)-A-R(Pbf)-P-A-L-L-T(tBu)-S(tBu)-R(Pbf)L-R(Pbf)-F-I-P-K(Boc)-2-氯-三苯甲基树脂。
4)切割：向经合成的肽树脂添加切割混合物，以从树脂上分离肽。
5)将冷乙醚添加至所得混合物中，然后离心以使合成的肽沉淀。
6)在通过Prep-HPLC纯化肽后，通过LC/MS确认肽的分子量，并且冻干肽以制备成粉末形式。
实施例2：CNV动物模型的建立和统计学处理方法
激光诱导的CNV小鼠模型的建立
麻醉棕色挪威大鼠，使用0.5％去氧肾上腺素扩张眼瞳孔(瞳孔扩张)。用577nm激光(577nm，二极管，10μm，0.05秒)6次至8次/眼照射具有扩张的眼瞳孔的靶标大鼠，以在脉络膜中引起新生血管形成。激光照射后，用盖玻片遮盖眼睛，从使用狭缝灯输送系统的激光照射期间发生气泡的事实证实了Bruch膜的破裂。
根据pep1的施用浓度对实验组进行分类
在激光诱导的CNV小鼠模型中，将大鼠随机分为通过实施例1中公开的方法制备的肽pep1以0.1nM、1nM和10nM的三个剂量施用的实验组、不施用pep1的对照(空载剂)，从激光照射的3天前开始到激光照射后2周，每天一次皮下施用药物。
统计学处理
为了比较各组之间的CNV活性，使用Kruskal-Wallis检验。在这种情况下，使用Mann-Whitney U检验进行两组之间的比较。当p值小于0.05时，p值被认为是统计学显著的。
实施例3：pep1施用后CNV厚度的测量
为了检查对CNV减少的影响，进行了测量CNV厚度的实验。
用激光诱导CNV后，经过2周后，麻醉pep1施用组的大鼠和对照组的大鼠，然后进行光学相干断层扫描(OCT)以在体内测量CNV厚度。
pep1施用组和对照组符合实施例2中公开的实验组，并测量每组中所有病变的厚度，以检查各组之间是否存在CNV厚度的差异。
从实验结果可以看出，与在CNV诱导后未施用pep1的对照的厚度相比，在所有施用pep1的组中CNV厚度均降低(参见图1)。
当通过实施例2中公开的统计学处理在图上绘制实验结果时，可以看出，与对照相比，在按浓度(0.1nM、1nM和10nM)施用pep1的所有组中，CNV厚度在统计学上显着降低。特别是，可以看出，在以1nM的浓度施用pep1的组中，CNV厚度最显著地降低(参见图2)。
实施例4：pep1施用后CNV面积的测量
为了检查对CNV减少的影响，进行了测量CNV面积的实验。
用激光诱导CNV后，经过2周后，取出pep1施用组大鼠和对照组大鼠的眼球，去除眼睛晶状体和玻璃体以获得视网膜色素上皮-脉络膜-巩膜组织。测量用血管内皮细胞特异性植物凝集素染色的组织面积，以确定对照组和pep1施用组中的CNV面积。
pep1施用组和对照组符合实施例2中公开的实验组，测量每组中所有病变的厚度，以检查各组之间是否存在CNV面积的差异。
从实验结果可以看出，与在CNV诱导后未施用pep1的对照组的面积相比，在所有pep1施用组中CNV面积均减小(参见图3)。
当通过实施例2中公开的统计学处理在图上绘制实验结果时，可以看出，与对照相比，在按浓度(0.1nM、1nM和10nM)施用pep1的所有组中，CNV面积在统计学上显着降低。特别是，可以看出，在以1nM的浓度施用pep1的组中，CNV面积最显著地降低(参见图4)。
实施例5：pep1施用后血管造影渗漏的测量
为了检查对CNV减少的影响，进行了测量脉络膜中血管造影渗漏的实验。
用激光诱导CNV后，经过2周后，麻醉pep1施用组的大鼠和对照组的大鼠，并以0.1mL的剂量腹膜内注射造影剂(10％荧光素二钠盐)。使用荧光素血管造影(FAG)比较对照组和pep1施用组之间的脉络膜中的血管造影渗漏水平。
pep1施用组和对照组符合实施例2中公开的实验组，测量每组中所有病变的渗漏水平，以检查各组之间是否存在血管造影渗漏的差异。
从实验结果可以看出，与在CNV诱导后未施用pep1的对照组的渗漏水平相比，在所有按浓度(0.1nM、1nM和10nM)施用pep1的组中，渗漏水平均降低(参见图5)。
根据渗漏水平对各组中的所有病变进行分级，并且将病变相对于各组中的等级的比例绘制在图上(参见图6)。所述等级如下：1级(临床上的轻度渗漏水平)、2A级(临床上的平均渗漏水平)和2B级(临床上的严重渗漏水平)。与对照组的比例相比，确认了在所有按浓度施用pep1的组中，病变与渗漏水平严重的2B级的比例均降低。特别是，可以看出，当以1nM和10nM的浓度施用pep1时，2B级病变的比例显着降低。
当合并实施例1～5的结果时，测量了包括CNV厚度、CNV面积和根据血管造影渗漏水平的病变的比例的三种CNV活性。结果表明，当施用pep1时，CNV活性降低。即，已证明pep1通过降低CNV活性来有效治疗和预防CNV相关的眼部疾病。因此，可以看出，包含pep1的组合物可能被用作治疗和预防眼部疾病的药物组合物，以便治疗和预防眼部疾病。
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210 215 220
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Gly Ala Ala Pro Glu Pro Glu Arg Thr Pro Val Gly Gln Gly Ser Trp
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Ala His Pro Gly Arg Thr Arg Gly Pro Ser Asp Arg Gly Phe Cys Val
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Val Ser Pro Ala Arg Pro Ala Glu Glu Ala Thr Ser Leu Glu Gly Ala
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1125 1130

Claims (13)

1.一种用于治疗和预防眼病的组合物，所述组合物包含肽，所述肽选自包含SEQ IDNO：1所示氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有80％以上的序列同源性的肽或它们的片段。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述片段是由三个以上氨基酸组成的片段。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述眼病包括选自由糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、虹膜发红、增殖性视网膜病变、银屑病和黄斑变性组成的组中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述眼病是年龄相关性眼病。
5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述肽降低血管内皮生长因子(VEGF)的活性。
6.如权利要求1所述的组合物，其中，所述肽抑制脉络膜新生血管。
7.一种用于抑制脉络膜新生血管的组合物，所述组合物包含肽，所述肽选自包含SEQID NO：1所示氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有80％以上的序列同源性的肽或它们的片段。
8.如权利要求1～7中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是进一步包含药学上可接受的赋形剂和添加剂的药物组合物。
9.如权利要求1～7中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是食物组合物。
10.一种治疗或预防眼病的方法，其包括：
对需要治疗或预防眼病的目标施用有效量的包含SEQ ID NO：1所示氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有80％以上的序列同源性的肽、或所述肽的片段。
11.一种用于治疗和预防眼病的试剂盒，其包括权利要求1～7中任一项所限定的组合物和手册。
12.如权利要求11所述的试剂盒，其中，所述手册包含关于施用所述组合物的内容。
13.肽在眼病方面用以制备权利要求1～7中任一项所限定的组合物的用途，其中，所述肽选自包含SEQ ID NO：1所示氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有80％以上的序列同源性的肽或它们的片段。
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