CN105535395A - 一种酸枣仁汤配方颗粒的制备方法及其质量控制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种酸枣仁汤配方颗粒的制备方法及其质量控制方法，其制备方法为取酸枣仁、茯苓、知母、川芎、甘草饮片，加热煎煮提取2次；合并两煎滤液，滤过，滤液真空减压浓缩；浓缩液进行喷雾干燥，得喷干粉，将喷干粉采用气流粉碎机粉碎成超微粉；将超微粉加入麦芽糊精干法制粒，即得。其质量控制方法包括红外指纹图谱、薄层定性鉴别及HPLC含量测定。本发明方法能充分发挥中药配伍的优势，体现了中医药整体的观念，并建立了完善的质量标准，采用薄层色谱，结合红外光谱和液相色谱法的一测多评技术进行质量控制，可有效控制复方颗粒的质量。

Description

一种酸枣仁汤配方颗粒的制备方法及其质量控制方法
技术领域
本发明属于中药配方颗粒技术领域，具体涉及一种酸枣仁汤配方颗粒的制备方法及其质量控制方法。
背景技术
酸枣仁汤最早记载于汉代名医张仲景的《金医要略·血痹虚劳病》，由酸枣仁、茯苓、知母、川芎、甘草组成，是养血安神名方。本方治证是为肝血不足，虚热内扰，心神失养所致，治疗当以养血补肝，清热除烦，宁心安神立法，故方中重用酸枣仁，性平味酸，入心、肝二经，养肝血，安心神，为君药；茯苓甘淡性平，入心脾肾经，与酸枣仁相配，加强宁心安神之效，为臣药；川芎辛温芳香，主入肝经，以调畅气机，疏达肝气，为佐药，与酸枣仁相配伍，酸收与辛散并用，相反相成，补肝体，遂肝用；知母苦甘性寒，既可滋阴降火，又可制川芎辛燥之性，亦为佐药；甘草补益中气，合茯苓可使脾能健运，与酸枣仁酸甘合化，养肝阴，敛浮阳，防川芎之疏肝泄气，全方配伍，共成养血安神，清热除烦之功。本方以酸收和辛散之品并用，兼以甘平之品配伍而成，体现了《内经》治肝而用酸泄、辛散、甘缓的治疗原则。
酸枣仁汤主要活性成分有皂苷类、黄酮类、有机酸、多糖、挥发油、金属元素钾、钙、锌、镁等。用于治疗“虚劳虚烦不得眠”，疗效确切。其组方精简，治疗因肝血不足，虚热内扰所致的虚烦不寐证，疗效显著。现代药理学研究表明，酸枣仁汤具有镇静催眠、抗惊厥、抗抑郁、抗焦虑、改善记忆等诸多作用。
中药汤剂作为传统的中医临床用药的主要剂型，具有随证加减、灵活组方、易于吸收、起效较快等优点，深受广大患者的信赖。却因调配、携带、临时煎煮、久置容易发生霉败变质、汤液味苦、量大等缺点不能适应现代人的生活要求。为了保持汤剂的优势，克服汤剂的种种不足，中药免煎剂应运而生。中药配方颗粒是在中医药理论的指导下，经过科学炮制的传统中药饮片，用现代化的技术精制而成，与传统饮片相比，具有质量稳定，调配方便准确、携带保管方便等优点，与传统汤剂相比，具有以下提取特点：1.多成分提取，保持多药性特性，每味中药往往含有多种成分；2.采用多成分工艺，保持单味药的多药效性，最大限度的保留了药物的有效成分；3.仿照传统中药汤剂的煎煮模式，保持了中药汤剂的特点，体现中医特色。
在国内，已有数百种单味配方颗粒上市，但由于目前中药配方颗粒都是单味中药提取物，使用时“单味提取，混合冲服”，人们担心“共煎”和“分煎”的差异性问题。这种“共煎”和“分煎”差异的存在，使复方配方颗粒为临床用药提供了新的选择。
解决单味配方颗粒存在争议的问题，充分发挥传统方剂配伍的优势，达到减毒增效的效果，尤为重要。复方配方颗粒不仅传承了中药单味配方颗粒的优点，同时又考虑了饮片在煎煮过程中的相互作用，符合中医传统用药理论，具有较大的价值。
另外，由于目前对复方配方颗粒研究还比较少，行业内缺少现行的质量标准，因此有必要研究一种完善的质量标准，以保证产品的安全有效、质量可控。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酸枣仁汤配方颗粒的制备方法及其质量控制方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种酸枣仁汤配方颗粒的制备方法，所述配方颗粒由酸枣仁、茯苓、知母、川芎、甘草五味饮片按质量比为1-5:1-5:1-5:1-5制成，包括如下步骤：
a、取酸枣仁、茯苓、知母、川芎、甘草饮片，加入总投料量5-15倍重量的水，煎煮提取0.5-2小时，即一煎；一煎后药渣加入总投料量4-10倍重量的水，煎煮提取0.5-1.5小时，即二煎；
b、合并两煎滤液，滤过，滤液真空减压浓缩至相对密度为1.00~1.14的浓缩液；
c、取上述浓缩液进行喷雾干燥，得喷干粉，将喷干粉采用气流粉碎机粉碎成超微粉；
d、将超微粉加入麦芽糊精干法制粒，制得粒度在16-40目的酸枣仁汤配方颗粒。
优选的，所述的酸枣仁汤配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：
a、取酸枣仁、茯苓、知母、川芎、甘草饮片，加入总投料量8倍重量的水，煎煮提取1.5小时，即一煎；一煎后药渣加入总投料量6倍重量的水，煎煮提取1小时，即二煎；
b、合并两煎滤液，滤过，滤液真空减压浓缩至相对密度为1.05~1.08的浓缩液；
c、取上述浓缩液进行喷雾干燥，得喷干粉，将喷干粉采用气流粉碎机粉碎成超微粉；
d、将超微粉加入麦芽糊精干法制粒，制得粒度在16-40目的酸枣仁汤配方颗粒。
优选的，步骤c中，所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度170℃~185℃，出风温度85℃~95℃。
优选的，步骤d中，麦芽糊精的加入量占超微粉重量的0-20%。
本发明还提供了一种酸枣仁汤配方颗粒的质量控制方法，包括以下方法中的一种或几种：
（1）采用红外指纹图谱进行质量控制，包括步骤如下：
样品的提取：取酸枣仁汤配方颗粒适量，研细，取0.5g，加无水乙醇20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，得到无水乙醇提取物；
红外光谱检测：用傅里叶变换红外光谱仪，测定范围为4000cm-1－400cm-1，DTGS检测器，分辨率4cm-1，扫描次数16次，扫描过程时时扣除水和二氧化碳的干扰，环境相对湿度低于60%，溴化钾压片法进行检测；酸枣仁汤配方颗粒红外指纹图谱具有以下特征：最强峰：峰位1058.26cm-1，次强峰：峰位2933.38cm-1，较强峰：峰位1412.27cm-1与1384.69cm-1两个峰之间形成峰簇，在1635.97cm-1、1259.70cm-1各具有一个峰，同时依据峰强从高到低出现923.01cm-1、867.69cm-1、818.82cm-1、779.40cm-14个峰；
其中本发明所述的红外指纹图谱可以是与其相关性达到90%以上的红外指纹图谱。
（2）采用薄层色谱定性鉴别：
取酸枣仁汤配方颗粒1g，研细，加水50ml使溶解，滤过，滤液加乙酸乙酯振摇提取3次，每次20ml，合并提取液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取斯皮诺素对照品，加甲醇制成每lml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法《中国药典》2010年版一部附录ⅥB试验，吸取上述供试品溶液20μl、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水（6.5：3.5：1）的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯（365nm）下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
（3）采用薄层色谱定性鉴别：
取酸枣仁汤配方颗粒1g，研细，加甲醇10ml，加热回流30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加稀乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取芒果苷对照品，加稀乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法《中国药典》2010年版一部附录ⅥB试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以乙醇-水（1：1）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯光（365nm）下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
（4）采用薄层色谱定性鉴别：
取酸枣仁汤配方颗粒1g，研细，加水50ml使溶解，滤过，滤液用乙醚振摇提取2次，每次30ml，合并提取液，回收至干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取阿魏酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法《中国药典》2010年版一部附录ⅥB试验，吸取上述供试品溶液7μl、对照品溶液3μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-二氯甲烷-乙酸乙酯-甲酸（4∶1∶1∶0.1）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
（5）采用薄层色谱定性鉴别：
取酸枣仁汤配方颗粒1g，研细，加水50ml使溶解，滤过，滤液用水饱和正丁醇振摇提取3次，每次25ml，合并正丁醇液，用水洗涤2次，每次25ml，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材1g，加水50ml，加热回流30min，滤过，滤液用水饱和正丁醇振摇提取3次，每次25ml，合并正丁醇液，用水洗涤2次，每次25ml，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法《中国药典》2010年版一部附录ⅥB试验，吸取供试品溶液4μl，对照药材溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水（4：1：0.1）为展开剂，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯（365nm）下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
（6）采用高效液相色谱法进行含量测定，具体步骤如下：
色谱条件与系统适用性试验色谱柱：以乙腈为流动相A，以1%冰醋酸为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速1.0ml/min，双波长同时测定芒果苷和斯皮诺素，芒果苷检测波长为258nm，斯皮诺素检测波长为335nm，理论塔板数按芒果苷不低于6000，按斯皮诺素峰计算应不低于2000；
时间/分钟 流动相A% 流动相B%
0～7 10→17 90→83
7～8 17→20 83→80
8～23 20 8
23～30 20→25 80→75
30～50 25→30 75→70
对照品溶液的制备：取芒果苷对照片适量，精密称定，加稀乙醇制成每1ml含100μg溶液，即得；取斯皮诺素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含60μg溶液，即得；
供试品溶液的制备：取酸枣仁汤配方颗粒0.5g，研细，精密称定，置具塞锥形瓶中，加乙醇20ml，密塞，超声处理60分钟，超声功率400W，频率40kHz，放冷，滤过，滤渣用乙醇5ml洗涤，合并洗液和滤液，回收溶剂至干，残渣加甲醇溶解，转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
本品每1克颗粒含知母以芒果苷C19H18O11计，不得少于1.0mg。
本品每1克颗粒含酸枣仁以斯皮诺素C28H32O15计，不得少于0.25mg。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
（1）酸枣仁汤按照传统方法合煎制成复方配方颗粒，较目前单味配方颗粒服用时各药味简单相加，更能充分发挥中药配伍的优势，体现了中医药整体的观念，确保达到减毒增效的目的，为临床用药提供新的选择。
（2）本发明制备方法采用了喷雾干燥和超微粉碎技术相结合，喷雾干燥技术能瞬时干燥物料，避免有效成分的破坏，超微粉碎技术能大大增加药物的比表面积，使药物更容易吸收，增加疗效。
（3）本发明提供了利用中红外色谱仪建立酸枣仁汤配方颗粒红外特征图谱的质量控制方法，本发明将红外光谱技术应用于中药的质量控制，突出了中药复方的整体效应，同时将复杂的问题简单化，将酸枣仁汤配方颗粒作为一个整体，观察其“整体性”，从整体上保证药品安全有效、质量可控。
（4）本发明采用了薄层色谱的一测多评技术，即用同一个供试品鉴别多个药材，降低了检验成本，节省了检验时间。
（5）本发明对酸枣仁汤配方颗粒建立了利用高效液相色谱法同时测定颗粒中芒果苷和斯皮诺素两种主要指标性成分含量的质量控制方法，采用了变波长（或双波长）、梯度洗脱的检测方法实现了对组方中知母、酸枣仁2味药材含量同时进行控制，具有较强的专属性和良好的重现性，真正体现药品安全有效、质量可控。
（6）本发明采用光谱法，即红外光谱，同时又采用色谱法，即薄层色谱法和高效液相色谱法对酸枣仁汤配方颗粒进行质量，建立了完善的质量标准，较好地保证了产品质量。
附图说明
图1为酸枣仁汤配方颗粒的标准红外指纹图谱。
图2为实施例1酸枣仁汤配方颗粒的红外指纹图谱。
图3为实施例2的薄层色谱图，其中1-3酸枣仁汤配方颗粒，4为斯皮诺素，5为缺酸枣仁的酸枣仁汤配方颗粒阴性样品。
图4为实施例3的薄层色谱图，其中1-3酸枣仁汤配方颗粒，4为芒果苷，5为缺知母的酸枣仁汤配方颗粒阴性样品。
图5为实施例4的薄层色谱图，其中1-3酸枣仁汤配方颗粒，4为阿魏酸，5为缺川芎的酸枣仁汤配方颗粒阴性样品。
图6为实施例5的薄层色谱图，其中1-3酸枣仁汤配方颗粒，4为甘草对照药材，5为缺甘草的酸枣仁汤配方颗粒阴性样品。
图7为实施例6的芒果苷对照品溶液的HPLC色谱图。
图8为实施例6的酸枣仁汤配方颗粒样品溶液芒果苷含量测定的HPLC色谱图。
图9为实施例6的酸枣仁汤配方颗粒缺知母阴性样品溶液的HPLC色谱图。
图10为实施例6的斯皮诺素对照品溶液的HPLC色谱图。
图11为实施例6的酸枣仁汤配方颗粒样品溶液斯皮诺素含量测定的HPLC色谱图。
图12为实施例6的酸枣仁汤配方颗粒缺酸枣仁阴性样品溶液的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明，以下实施例为本发明具体的实施方式，但本发明的实施方式并不受下述实施例的限制。
实施例1：
一种酸枣仁汤配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：
a、取17.6kg的水，投入酸枣仁550g，茯苓550g，知母550g，川芎550g，甘草275g煎煮提取1.5小时，即一煎；一煎后药渣加入13.2kg的水，煎煮提取1小时，即二煎；
b、合并两煎滤液，滤过，滤液真空减压浓缩至在95℃条件下相对密度为1.06的浓缩液；
c、取上述浓缩液进行喷雾干燥，控制进风温度175℃-185℃，出风温度85-95℃，得喷干粉，将喷干粉采用气流粉碎机粉碎成超微粉；
d、将超微粉加入占超微粉重量10%的麦芽糊精干法制粒，制得粒度在16-40目、色泽均匀的酸枣仁汤配方颗粒。
制备后，对复方配方颗粒采用红外指纹图谱定性鉴别，具体方法如下：
取本品适量，研细，取0.5g，加无水乙醇20ml，超声处理（功率250W，频率33kHz）20分钟，滤过，滤液蒸干，得到无水乙醇提取物；将无水乙醇提取物采用红外指纹图谱进行质量鉴别，红外指纹图谱鉴别方法为：用傅里叶变换红外光谱仪，测定范围为4000cm-1~400cm-1，DTGS检测器，分辨率4cm-1，扫描次数16次，扫描过程时时扣除水和二氧化碳的干扰，环境相对湿度低于60%，溴化钾直接压片法进行检测；酸枣仁汤配方颗粒红外指纹图谱如图2所示，具有以下特征：最强峰：峰位1058.26cm-1，次强峰：峰位2933.38cm-1，较强峰：峰位1412.27cm-1与1384.69cm-1两个峰之间形成峰簇，在1635.97cm-1、1259.70cm-1各具有一个峰。同时依据峰强从高到低出现923.01cm-1、867.69cm-1、818.82cm-1、779.40cm-14个峰；
实施例2：
一种酸枣仁汤配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：
a、取28.0kg的水，投入酸枣仁1000g，茯苓900g，知母800g，川芎800g，甘草400g甘草，煎煮提取1.5小时，即一煎；一煎后药渣加入21.0kg的水，煎煮提取1小时，即二煎；
b、合并两煎滤液，滤过，滤液真空减压浓缩至在95℃条件下相对密度为1.07的浓缩液；
c、取上述浓缩液进行喷雾干燥，控制进风温度175℃-185℃，出风温度85-95℃，得喷干粉，将喷干粉采用气流粉碎机粉碎成超微粉；
d、将超微粉加入占超微粉重量5%的麦芽糊精干法制粒，制得粒度在16-40目、色泽均匀的酸枣仁汤配方颗粒。
制备后，对复方配方颗粒采用薄层色谱定性鉴别，具体方法如下：
取本品1g，研细，加水50ml使溶解，滤过，滤液加乙酸乙酯振摇提取3次，每次20ml，合并提取液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取斯皮诺素对照品，加甲醇制成每lml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（《中国药典》2010年版一部附录ⅥB）试验，吸取上述供试品溶液20μl、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水（6.5：3.5：1）的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯（365nm）下检视。如图3所示，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
实施例3：
一种酸枣仁汤配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：
a、取9.0kg的水，投入酸枣仁250g，茯苓250g，知母200g，川芎200g，甘草100g，煎煮提取1小时，即一煎；一煎后药渣加入7.2kg的水，煎煮提取1小时，即二煎；
b、合并两煎滤液，滤过，滤液真空减压浓缩至在95℃条件下相对密度为1.07的浓缩液；
c、取上述浓缩液进行喷雾干燥，控制进风温度175℃-185℃，出风温度85-95℃，得喷干粉，将喷干粉采用气流粉碎机粉碎成超微粉；
d、将超微粉加入占超微粉重量8%的麦芽糊精干法制粒，制得粒度在16-40目、色泽均匀的酸枣仁汤配方颗粒。
制备后，对复方配方颗粒采用薄层色谱进行定性鉴别，具体方法如下：
取本品1g，研细，加甲醇10ml，加热回流30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加稀乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取芒果苷对照品，加稀乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（《中国药典》2010年版一部附录ⅥB）试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以乙醇-水（1：1）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯光（365nm）下检视。如图4所示，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
实施例4：
一种酸枣仁汤配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：
a、取25kg的水，投入酸枣仁700g，茯苓700g，知母600g，川芎500g，甘草250g，煎煮提取1.5小时，即一煎；一煎后药渣加入15kg的水，煎煮提取1小时，即二煎；
b、合并两煎滤液，滤过，滤液真空减压浓缩至在95℃条件下相对密度为1.08的浓缩液；
c、取上述浓缩液进行喷雾干燥，控制进风温度175℃-185℃，出风温度85-95℃，得喷干粉，将喷干粉采用气流粉碎机粉碎成超微粉；
d、将超微粉加入占超微粉重量15%的麦芽糊精干法制粒，制得粒度在16-40目、色泽均匀的酸枣仁汤配方颗粒。
制备后，对复方配方颗粒采用薄层色谱进行定性鉴别，具体方法如下：
取本品1g，研细，加水50ml使溶解，滤过，滤液用乙醚振摇提取2次，每次30ml，合并提取液，回收至干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取阿魏酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2010年版一部附录ⅥB)试验，吸取上述供试品溶液7μl、对照品溶液3μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-二氯甲烷-乙酸乙酯-甲酸（4∶1∶1∶0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。如图5所示，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
实施例5：
一种酸枣仁汤配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：
a、取25kg的水，投入酸枣仁700g，茯苓700g，知母600g，川芎500g，甘草250g，煎煮提取1.5小时，即一煎；一煎后药渣加入15kg的水，煎煮提取1小时，即二煎；
b、合并两煎滤液，滤过，滤液真空减压浓缩至在95℃条件下相对密度为1.08的浓缩液；
c、取上述浓缩液进行喷雾干燥，控制进风温度175℃-185℃，出风温度85-95℃，得喷干粉，将喷干粉采用气流粉碎机粉碎成超微粉；
d、将超微粉加入占超微粉重量20%的麦芽糊精干法制粒，制得粒度在16-40目、色泽均匀的酸枣仁汤配方颗粒。
制备后，对复方配方颗粒采用薄层色谱进行定性鉴别，具体方法如下：
取本品1g，研细，加水50ml使溶解，滤过，滤液用水饱和正丁醇振摇提取3次，每次25ml，合并正丁醇液，用水洗涤2次，每次25ml，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材1g，加水50ml，加热回流30min，滤过，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2010年版一部附录ⅥB)试验，吸取供试品溶液4μl，对照药材溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水（4：1：0.1）为展开剂，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯（365nm）下检视。如图6所示，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
实施例6：
一种酸枣仁汤配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：
a、取7.2kg的水，投入酸枣仁200g，茯苓250g，知母250g，川芎200g，甘草100g，煎煮提取1.5小时，即一煎；一煎后药渣加入5.4kg的水，煎煮提取1小时，即二煎；
b、合并两煎滤液，滤过，滤液真空减压浓缩至在95℃条件下相对密度为1.06的浓缩液；
c、取上述浓缩液进行喷雾干燥，控制进风温度175℃-185℃，出风温度85-95℃，得喷干粉，将喷干粉采用气流粉碎机粉碎成超微粉；
d、将超微粉加入占超微粉重量12%的麦芽糊精干法制粒，制得粒度在16-40目、色泽均匀的酸枣仁汤配方颗粒。
制备后，对复方配方颗粒的含量测定，采用高效液相色谱法，具体步骤如下：
1仪器与试药
仪器Waters2695高效液相色谱，Agilent1260高效液相色谱，WatersXbridge5uC18色谱柱。BS110S万分之一天平（赛多利斯）、BS200S-WEI千分之一天平（赛多利斯）、XP26百万分之一天平（METTlERTOlEDO）、HWS28型恒温水浴锅（上海一恒科技有限公司）、CQ-25-6超声波清洗器（上海音波声电科技公司）。水为怡宝净水，其他试剂均为分析纯。
试药：酸枣仁汤配方颗粒（批号：1401419）。
芒果苷（中国药品生物制品检定所提供；批号：11607-200402）；
斯皮诺素（中国药品生物制品检定所提供；批号：11869-2010001纯度92.4%）；
乙腈（色谱纯）、冰醋酸、其他试剂均为分析纯，纯净水
2溶液的制备
2.1对照品溶液的制备
精密称取芒果苷对照品1.080mg置于10ml容量瓶，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得每1ml含芒果苷108μg的对照品溶液。
精密称取斯皮诺素对照品0.610mg，置于10ml容量瓶，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得每1ml含斯皮诺素56.364μg的对照品溶液。
2.2供试品溶液的制备
供试品溶液的制备取本品约0.5g，研细，精密称定，置具塞锥形瓶中，加乙醇20ml，密塞，超声处理（功率400W，频率40kHz）60分钟，放冷，滤过，滤渣用乙醇5ml洗涤，合并洗液和滤液，回收溶剂至干，残渣加甲醇溶解，转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
3.3阴性样品溶液的制备
采用上述酸枣仁汤配方颗粒的制备方法分别制备缺酸枣仁阴性样品、缺知母阴性样品，按供试品溶液的制备方法，分别制备相应的阴性样品溶液。
3液相色谱条件
WatersXbridge5uC18柱；以乙腈为流动相A，以1%冰醋酸为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速1.0ml/min，双波长同时测定芒果苷和斯皮诺素，芒果苷检测波长为258nm，斯皮诺素检测波长为335nm，理论塔板数按芒果苷不低于6000，按斯皮诺素峰计算应不低于2000；
时间/分钟 流动相A% 流动相B%
0～7 10→17 90→83
7～8 17→20 83→80
8～23 20 8
23～30 20→25 80→75
30～50 25→30 75→70
4方法学验证
4.1专属性考察
按上述酸枣仁汤配方颗粒的含量测定方法，酸枣仁汤配方颗粒中芒果苷、斯皮诺素峰应与相邻的峰分离度大于1.5，阴性样品色谱在芒果苷、斯皮诺素峰相应位置上无干扰。结果见图9-图12。
4.2线性关系考察
分别精密吸取对照品溶液2、4、8、12、16、20μl，按上述色谱条件测定峰面积，以峰面积积分值对芒果苷、斯皮诺素进样量进行回归处理。实验结果见表1、表2。
表1芒果苷对照品进样量与峰面积线性关系
芒果苷(μg) 0.1378 0.2756 0.4134 0.5512 0.6890 0.8268
峰面积 303.35 587.75 901.75 1212.15 1473.55 1785.65
表2斯皮诺素对照品进样量与峰面积线性关系
斯皮诺素(μg) 0.1127 0.2255 0.4509 0.6764 0.9018 1.1273
峰面积 253.45 503.3 976.35 1480.35 1923.95 2350.75
实验结果表明，实验结果表明，芒果苷进样量在0.1378～0.8268μg的范围内时与峰面积呈良好线性关系，回归方程为Y=2152X+6.103(R2=0.999)；斯皮诺素进样量在0.1127～1.1273μg的范围内时与峰面积呈良好线性关系，回归方程为Y=2079X+37.08(R2=0.999)。
4.3稳定性考察
取同一酸枣仁汤配方颗粒（批号：1401419）供试液，按上述色谱条件分别于0，2，4，6，8，12小时进样，测定芒果苷、斯皮诺素峰面积。实验结果见表3。
表3酸枣仁汤配方颗粒芒果苷、斯皮诺素含量测定溶液稳定性试验结果
时间（h） 芒果苷峰面积 斯皮诺素峰面积
0 1107 1257.3
2 1113 1250.6
4 1116.9 1252.4
6 1121.2 1233.8
8 1113 1241.5
12 1119.6 1240.5
RSD% 0.43 0.70
在12小时内测得酸枣仁汤配方颗粒中芒果苷的峰面积RSD为0.43%，斯皮诺素的峰面积RSD为0.70%实验结果表明，供试品溶液在12小时内稳定。
4.4精密度试验
取一份酸枣仁汤配方颗粒供试品溶液（批号：1401419），按上述色谱条件，重复进样6次，测定芒果苷、斯皮诺素峰面积。实验结果见表4。
表4酸枣仁汤配方颗粒芒果苷、斯皮诺素含量测定精密度试验结果
实验次数 芒果苷峰面积 斯皮诺素峰面积
1 1503.2 1234.0
2 1509.9 1228.1
3 1509.6 1227.1
4 1508.9 1232.4
5 1469.3 1231.0
6 1469.3 1198.1
RSD% 1.06 1.10
从上表可知本法精密度较好。符合含量测定要求。
4.5重复性考察
取同一酸枣仁汤配方颗粒，按上述方法平行制备供试品溶液六份，分别测定芒果苷、斯皮诺素含量。实验结果见表5。
表5酸枣仁汤配方颗粒芒果苷、斯皮诺素含量测定重复性试验结果
芒果苷的含量(mg/g) 斯皮诺素的含量(mg/g)
样品-1 2.4794 0.5658
样品-2 2.4947 0.5655
样品-3 2.5279 0.5490
样品-4 2.5201 0.5581
样品-5 2.5119 0.5652
样品-6 2.5372 0.5484
平均值 2.5118 0.5587
RSD% 0.86 1.86
芒果苷平均含量为2.5118mg/g，RSD为0.86%，斯皮诺素平均含量为0.5587mg/g，RSD为1.86%，所以此样品中含量测定方法重复性较好。
4.6回收率试验
取已知含量的酸枣仁汤配方颗粒（批号：1401419，芒果苷含量：2.4794mg/g，斯皮诺素含量：0.5658mg/g）适量，研细，取约0.25g，精密称定，共六份，置具塞锥形瓶中，分别精密加入芒果苷（稀乙醇溶解，浓度为0.0689mg/ml）、斯皮诺素对照品溶液（甲醇溶解，浓度为0.1301mg/ml）1ml，按照供试品溶液的制备方法制备样品溶液，即得。按上述色谱条件进行测定，计算。结果见表6、7。
表6酸枣仁汤配方颗粒芒果苷含量测定回收率试验结果
表7酸枣仁汤配方颗粒斯皮诺素含量测定回收率试验结果
由此可见，该酸枣仁汤配方颗粒中斯皮诺素的含量测定方法准确、可靠。
5样品含量测定
取本品适量，研细，取约0.5g，精密称定，按上述的含量测定方法测定不同批次酸枣仁汤配方颗粒中芍药苷、斯皮诺素的含量。结果见表8、9。
表8酸枣仁汤配方颗粒样品芒果苷含量测定结果
批号 芒果苷含量（mg/g）
1401419 2.4794
1401420 2.4829
1401421 2.5196
表9酸枣仁汤配方颗粒样品斯皮诺素含量测定结果
批号 斯皮诺素含量（mg/g）
1401419 0.5658
1401420 0.5655
1401421 0.5490
本品每1克颗粒含知母以芒果苷C19H18O11计，不得少于1.0mg。
本品每1克颗粒含酸枣仁以斯皮诺素C28H32O15计，不得少于0.25mg。

Claims (5)

1.一种酸枣仁汤配方颗粒的制备方法，所述配方颗粒由酸枣仁、茯苓、知母、川芎、甘草五味饮片按质量比为1-5:1-5:1-5:1-5制成，其特征在于，包括如下步骤：
a、取酸枣仁、茯苓、知母、川芎、甘草饮片，加入总投料量5-15倍重量的水，煎煮提取0.5-2小时，即一煎；一煎后药渣加入总投料量4-10倍重量的水，煎煮提取0.5-1.5小时，即二煎；
b、合并两煎滤液，滤过，滤液真空减压浓缩至相对密度为1.00~1.14的浓缩液；
c、取上述浓缩液进行喷雾干燥，得喷干粉，将喷干粉采用气流粉碎机粉碎成超微粉；
d、将超微粉加入麦芽糊精干法制粒，制得粒度在16-40目的酸枣仁汤配方颗粒。
2.根据权利要求1所述的酸枣仁汤配方颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、取酸枣仁、茯苓、知母、川芎、甘草饮片，加入总投料量8倍重量的水，煎煮提取1.5小时，即一煎；一煎后药渣加入总投料量6倍重量的水，煎煮提取1小时，即二煎；
b、合并两煎滤液，滤过，滤液真空减压浓缩至相对密度为1.05~1.08的浓缩液；
c、取上述浓缩液进行喷雾干燥，得喷干粉，将喷干粉采用气流粉碎机粉碎成超微粉；
d、将超微粉加入麦芽糊精干法制粒，制得粒度在16-40目的酸枣仁汤配方颗粒。
3.根据权利要求1或2所述的四物汤配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤c中，所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度170℃~185℃，出风温度85℃~95℃。
4.根据权利要求1或2所述的酸枣仁汤配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤d中，麦芽糊精的加入量占超微粉重量的0-20%。
5.一种酸枣仁汤配方颗粒的质量控制方法，其特征在于，包括以下方法中的一种或几种：
（1）采用红外指纹图谱进行质量控制，包括步骤如下：
样品的提取：取酸枣仁汤配方颗粒适量，研细，取0.5g，加无水乙醇20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，得到无水乙醇提取物；
红外光谱检测：用傅里叶变换红外光谱仪，测定范围为4000cm-1－400cm-1，DTGS检测器，分辨率4cm-1，扫描次数16次，扫描过程时时扣除水和二氧化碳的干扰，环境相对湿度低于60%，溴化钾压片法进行检测；酸枣仁汤配方颗粒红外指纹图谱具有以下特征：最强峰：峰位1058.26cm-1，次强峰：峰位2933.38cm-1，较强峰：峰位1412.27cm-1与1384.69cm-1两个峰之间形成峰簇，在1635.97cm-1、1259.70cm-1各具有一个峰，同时依据峰强从高到低出现923.01cm-1、867.69cm-1、818.82cm-1、779.40cm-14个峰；
（2）采用薄层色谱定性鉴别：
取酸枣仁汤配方颗粒1g，研细，加水50ml使溶解，滤过，滤液加乙酸乙酯振摇提取3次，每次20ml，合并提取液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取斯皮诺素对照品，加甲醇制成每lml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法《中国药典》2010年版一部附录ⅥB试验，吸取上述供试品溶液20μl、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水6.5：3.5：1的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
（3）采用薄层色谱定性鉴别：
取酸枣仁汤配方颗粒1g，研细，加甲醇10ml，加热回流30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加稀乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取芒果苷对照品，加稀乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法《中国药典》2010年版一部附录ⅥB试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以乙醇-水1：1为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯光365nm下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
（4）采用薄层色谱定性鉴别：
取酸枣仁汤配方颗粒1g，研细，加水50ml使溶解，滤过，滤液用乙醚振摇提取2次，每次30ml，合并提取液，回收至干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取阿魏酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法《中国药典》2010年版一部附录ⅥB试验，吸取上述供试品溶液7μl、对照品溶液3μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-二氯甲烷-乙酸乙酯-甲酸4∶1∶1∶0.1为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
（5）采用薄层色谱定性鉴别：
取酸枣仁汤配方颗粒1g，研细，加水50ml使溶解，滤过，滤液用水饱和正丁醇振摇提取3次，每次25ml，合并正丁醇液，用水洗涤2次，每次25ml，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材1g，加水50ml，加热回流30min，滤过，滤液用水饱和正丁醇振摇提取3次，每次25ml，合并正丁醇液，用水洗涤2次，每次25ml，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法《中国药典》2010年版一部附录ⅥB试验，吸取供试品溶液4μl，对照药材溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水4：1：0.1为展开剂，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
（6）采用高效液相色谱法进行含量测定，具体步骤如下：
色谱条件与系统适用性试验色谱柱：以乙腈为流动相A，以1%冰醋酸为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速1.0ml/min，双波长同时测定芒果苷和斯皮诺素，芒果苷检测波长为258nm，斯皮诺素检测波长为335nm，理论塔板数按芒果苷不低于6000，按斯皮诺素峰计算应不低于2000；
时间/分钟 流动相A% 流动相B% 0～7 10→17 90→83 7～8 17→20 83→80 8～23 20 8 23～30 20→25 80→75 30～50 25→30 75→70
对照品溶液的制备：取芒果苷对照片适量，精密称定，加稀乙醇制成每1ml含100μg溶液，即得；取斯皮诺素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含60μg溶液，即得；
供试品溶液的制备：取酸枣仁汤配方颗粒0.5g，研细，精密称定，置具塞锥形瓶中，加乙醇20ml，密塞，超声处理60分钟，超声功率400W，频率40kHz，放冷，滤过，滤渣用乙醇5ml洗涤，合并洗液和滤液，回收溶剂至干，残渣加甲醇溶解，转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
本品每1克颗粒含知母以芒果苷C19H18O11计，不得少于1.0mg；
本品每1克颗粒含酸枣仁以斯皮诺素C28H32O15计，不得少于0.25mg。
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