CN113616609A - 一种酸枣仁泡腾片的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种酸枣仁泡腾片的制备方法，属于中药制备技术领域。所述制备方法包括以下步骤：称取酸枣仁粗粉500g、茯苓200g、川芎200g、知母200g、甘草100g，制备浸膏粉；取浸膏粉一半量加柠檬酸109g、乳糖、阿斯巴甜0.75g，混匀后加无水乙醇制成颗粒；PEG600025g加热熔融后加入碳酸氢钠91g混匀，放冷凝固后粉碎成细粉，加入剩余浸膏粉、乳糖、阿斯巴甜0.75g，混匀后加无水乙醇制成颗粒；将两次制得的颗粒混匀，制片。通过工艺验证证明酸枣仁泡腾片制备工艺稳定，能够持续制备出合格产品。制备成酸枣仁汤泡腾片后保留了酸枣仁汤原本的药效，还使其携带、饮用变得更方便。将传统中药与现代制备工艺相结合，使传统中药焕发生机，更具市场前景。

Description

一种酸枣仁泡腾片的制备方法
技术领域
本发明属于中药制备技术领域，具体涉及一种酸枣仁泡腾片的制备方法。
背景技术
由于现代社会生活节奏加快、外界压力的逐渐增加，睡眠障碍已经成为困扰现代人的普遍问题。常见的睡眠障碍有难以入睡、睡后易醒、醒后难以入睡、甚至彻夜不眠，从而导致患者睡眠质量下降，困扰人们的正常生活及生理功能。中药作为治疗失眠的传统手段，其临床效果为人们所认可，而其中的酸枣仁汤更是因为其显著的睡眠改善效果获得大量睡眠障碍人群的青睐。
酸枣仁汤为汉代张仲景的《金匮要略·血痹虚劳病》中的经典方。其方为：酸枣仁二升、知母二两、茯苓二两、川芎二两、甘草一两，配伍而成。其中酸枣仁作为君药，性味甘平，入心、肝经，有养血补肝、宁心安神之效；茯苓味甘、淡、性平，可宁心安神；知母性寒，滋阴清热，二药共为臣药；川芎调畅气机，疏达肝气，为佐药；甘草生用，和中缓急，调和诸药，为使药。各种药物的兼容使用不仅可以滋养肝脏和血液以舒缓心灵，还可以清除体内热量以消除疲乏和烦恼，滋养血液和安抚神经。
目前酸枣仁汤的研究主要集中于传统汤剂，国家食品药品监督管理局批准的酸枣仁汤同方制剂主要有酸枣仁合剂和酸枣仁糖浆两种。传统汤剂制备要求较高，携带不易且饮用也不方便。糖浆剂和合剂均为液体制剂，不利于分剂量或携带不方便，易于破碎和污染衣物。而中药泡腾片是这些年才开发出的一种新的中药剂型，容易随身带着，方便分剂量，并且溶于水变成溶液服用，即能迅速起效，还能有很高的生物利用度。处方中含有柠檬酸和甜味剂，口感酸甜易于接受，该剂型也越来越受到年轻患者的欢迎。
因此本发明欲在酸枣仁汤处方基础上，开发酸枣仁泡腾片，确定其最佳处方和制备工艺，并通过协同睡眠实验考察其镇静安神的药理作用。
发明内容
本发明要解决现有技术中的技术问题，提供一种酸枣仁泡腾片的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案具体如下：
本发明提供一种酸枣仁泡腾片的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、称取酸枣仁粗粉500g、茯苓200g、川芎200g、知母200g、甘草100g，制备浸膏粉；
步骤2、通过酸碱分开制粒法制粒：
取浸膏粉一半量加柠檬酸109g、乳糖、阿斯巴甜0.75g，混匀后加无水乙醇制成颗粒；
PEG600025g加热熔融后加入碳酸氢钠91g混匀，放冷凝固后粉碎成细粉，加入剩余浸膏粉、乳糖、阿斯巴甜0.75g，混匀后加无水乙醇制成颗粒；
将两次制得的颗粒混匀，压制成1000片，每片0.5g。
在上述技术方案中，步骤1的具体步骤为：将酸枣仁粗粉500g、茯苓200g、川芎200g、知母200g、甘草100g，加9倍水浸泡30分钟，加热回流提取3次，每次1.5小时，抽滤，合并滤液；将滤液旋转蒸发浓缩至粘稠状，喷雾干燥，得浸膏粉。
在上述技术方案中，所述喷雾干燥具体为：鼓风干燥、粉碎、过100目筛得到浸膏粉。
本发明的有益效果是：
本发明在酸枣仁汤的基础上，开发出了改良型新药酸枣仁泡腾片。通过单因素考察确定了酸枣仁泡腾片泡腾剂添加量、泡腾剂酸碱比例及甜味剂阿斯巴甜的用量，从而确定了泡腾片的处方和工艺。其制法为：酸枣仁粗粉500g、茯苓200g、川芎200g、知母200g、甘草100g，加9倍水浸泡30分钟，加热回流提取3次，每次1.5小时，抽滤，合并滤液。将滤液旋转蒸发浓缩至粘稠状，鼓风干燥再粉碎过100目筛得浸膏粉。取浸膏粉一半量加柠檬酸109g、乳糖适量、阿斯巴甜0.75g，混匀后加适量无水乙醇制成颗粒；PEG600025g加热熔融后加入碳酸氢钠91g混匀，放冷凝固后粉碎成细粉，加入剩余浸膏粉、适量乳糖、阿斯巴甜0.75g，混匀后加适量无水乙醇制成颗粒，与上述颗粒混匀，压制成1000片，每片0.5g。采用该制法制备三批成品，按2020版中国药典制剂通则中的要求，检测外观性状、pH值、硬度、崩解时限及重量差异。结果制备的三批样品均符合规定。通过工艺验证证明酸枣仁泡腾片制备工艺稳定，能够持续制备出合格产品。
通过一般观察，给药后的小鼠与阴性对照组和阳性对照组对比，皮毛、排便及体重无明显改变，证明该泡腾片无明显毒性和不良反应。阳性对照组和高、中、低剂量给药组小鼠均出现不同程度的安静、活动减少等外观行为的改变。通过小鼠直接睡眠和协同睡眠实验，高、中、低剂量酸枣仁泡腾片给药均能够缩短睡眠潜伏期、增加睡眠持续时间，中剂量组与阳性对照酸枣仁汤效果相当，表明酸枣仁汤制成泡腾片后药理作用未发生明显改变。该制剂具有良好的睡眠改善作用。
酸枣仁汤作为我国治疗睡眠问题的名方，制备成酸枣仁汤泡腾片后保留了酸枣仁汤原本的药效，还使其携带、饮用变得更方便。将传统中药与现代制备工艺相结合，使传统中药焕发生机，更具市场前景。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
图1为泡腾剂添加量对泡腾片崩解时限、感官评分图。
图2为泡腾剂酸碱比对泡腾片崩解时限、感官评分的影响图。
图3为阿斯巴甜添加量对口感的影响图。
图4为润滑剂对崩解时间和观感评分的影响图。
具体实施方式
本发明的发明思想为：本发明欲在酸枣仁汤处方基础上，开发酸枣仁泡腾片，确定其最佳处方和制备工艺，并通过协同睡眠实验考察其镇静安神的药理作用。
本发明以酸枣仁、茯苓、知母、川芎、甘草五种中药材为原料，将《金匮要略》中名方酸枣仁汤制备成泡腾片，并以小鼠睡眠实验评价其药效。采用酸碱分开制粒法，通过单因素实验，以观感评分、口感、崩解时限为考察指标，筛选酸枣仁泡腾片的最佳配方，并对其进行工艺验证，考察泡腾片的外观、重量差异、硬度、ph值、崩解时限。通过小鼠睡眠实验考察空白组、阳性对照组及酸枣仁泡腾片高中低剂量组对小鼠直接睡眠作用、睡眠潜伏期及睡眠持续时间的影响，以评价其对睡眠的改善作用。
1实验材料
1.1实验药品
酸枣仁(河北荷花池药业公司)；知母(河北福君堂药业有限公司)；川芎(河北福君堂药业有限公司)；茯苓(河北全泰药业有限公司)；甘草(河北福君堂药业有限公司)；碳酸氢钠(食品级、睢县优宝嘉食品有限公司)；无水柠檬酸(食品级、睢县优宝嘉食品有限公司)；乳糖(食品级、睢县优宝嘉食品有限公司)；无水乙醇(食品级、河南鑫河阳酒精有限公司)；聚乙二醇600(食品级、佳佳生物科剂有限公司)；阿斯巴甜(食品级、睢县优宝嘉食品有限公司)；氨基甲酸乙酯(分析纯、国药集团化学试剂有限公司)。
1.2仪器设备
表1-1仪器设备表
Figure BDA0003254639650000051
2实验方法
2.1工艺研究
2.1.1制法
酸枣仁粗粉500g、茯苓200g、川芎200g、知母200g、甘草100g，浸泡30分钟加9倍水加热回流提取3次，每次1.5小时，然后过滤抽滤合并滤液。通过旋转蒸发浓缩滤液至粘稠状，鼓风干燥粉碎过100目筛得到浸膏粉。通过酸碱分开制粒法制备：取浸膏粉一半量加柠檬酸、乳糖、阿斯巴甜，混匀后加适量无水乙醇制成颗粒；PEG6000加热熔融后加入碳酸氢钠混匀，放冷凝固后粉碎成细粉，加入剩余浸膏粉、适量乳糖、阿斯巴甜，混匀后加适量无水乙醇制成颗粒，与上述颗粒混匀，压制成1000片，每片0.5g。
2.1.2泡腾剂添加量的选择
按“2.1.1制法”项下所述方法，设计阿斯巴甜添加量为0.3％，泡腾剂柠檬酸与碳酸氢钠比例为1:1，PEG6000添加量为5％，乳糖为填充剂，少量无水乙醇为粘合剂。采用单因素分别对泡腾剂添加量分别为35％、40％、45％、50％、55％进行考察。每组压制20片、每片0.5g。以泡腾片的外观、口感、色泽、风味和崩解时限为标准。感官评分标准见表2-1，从而筛选酸枣仁汤泡腾片的最佳泡腾剂添加量。
表2-1感观评分标准
Figure BDA0003254639650000061
续表2-1感观评分标准
Figure BDA0003254639650000062
泡腾片泡腾剂添加量为35％、40％、45％、50％、55％时崩解时间、感官评分结果如图1。由图1可知，随着泡腾剂添加量的增加，崩解时间在缩短，但是在40％添加量后崩解速度趋于平缓，说明泡腾剂添加量大于40％以后，泡腾剂添加量对崩解时间无影响，感官评分在泡腾剂添加量在40％时达到峰值，综合考虑选取40％为最佳泡腾剂的添加量。
2.1.3泡腾剂酸碱比的选择
按“2.1.1制法”项下所述方法，泡腾剂添加量为40％，阿斯巴甜添加量为0.3％，乳糖为填充剂，PEG6000添加量为5％，少量无水乙醇为粘合剂，以柠檬酸和碳酸氢钠比例分别为0.6:1、0.8:1、1.0:1、1.2:1、1.4:1进行单因素实验，每组压制20片、每片0.5g。以表2-1泡腾片感官评分标准和崩解时限为考察指标，筛选酸枣仁汤泡腾片的最佳泡腾剂酸碱比例。
酸枣仁泡腾片崩解时限、感官评分受泡腾剂中酸碱不同比例的影响，分别采用柠檬酸和碳酸氢钠比例为0.6:1、0.8:1、1.0:1、1.2:1、1.4:1进行单因素考察，实验结果见图2。由图2可知，泡腾剂中酸碱比对崩解时限的影响较小，各片均能在5min内完全崩解，1.0:1、1.2:1、1.4:1时崩解时间较短。酸碱比例主要影响口感，其比例为1.2:1时感官评分最高，口感酸甜适中，易于接受。选取1.2:1为泡腾剂酸碱比为最佳比例。
2.1.4甜味剂添加量的选择
按“2.1.1制法”项下所述方法，泡腾剂添加量为40％，泡腾剂柠檬酸与碳酸氢钠比例为1:1，乳糖为填充剂，PEG6000添加量为5％，少量无水乙醇为粘合剂，分别考察阿斯巴甜添加量为0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％时泡腾片的口感，筛选酸枣仁汤泡腾片中甜味剂的最佳添加量。每组压制20片、每片0.5g。口感评分标准见表2-2。
表2-2口感评分标准
Figure BDA0003254639650000071
分别制备阿斯巴甜添加量为0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％的泡腾片，以口感作为主要评价指标，其实验结果见图3。由图3可知，口感评分最高是阿斯巴甜添加量为0.3％时，酸甜可口，所以选取的甜味剂最佳添加量是0.3％。
2.1.5润滑剂添加量的选择
按“2.1.1制法”项下所述方法，泡腾剂添加量为40％，泡腾剂酸碱比为1：1，乳糖为填充剂，少量无水乙醇为粘合剂，阿斯巴甜添加量为0.3％，对PEG6000添加量3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％进行单因素考察，以崩解时限和观感评分为标准选出最佳的润滑剂添加量。
PEG6000添加量为3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％时泡腾片溶液的崩解时限、感官评分结果见图4。由图4可知，PEG6000作为润滑剂，5种添加量对崩解时间几乎没有影响，观感评分受的影响比较显著。在PEG6000添加量为5％时观感评分达到最大值，所以选取5％为润滑剂PEG6000的最佳添加量。
2.2质量评价
2.2.1外观性状
酸枣仁泡腾片应为浅棕色至黄棕色的片，表面有不均匀的深色斑点，味酸甜。
2.2.2pH值
随机取酸枣仁汤泡腾片10片，放入100mL45℃温水中，当泡腾片崩解完全后静置5min，测定pH值，重复6次。酸枣仁汤泡腾片pH值应小于6。
2.2.3硬度
随机选取制备好的酸枣仁汤泡腾片1片，使用片剂硬度测定仪精确测定各片硬度，重复5次。
2.2.4崩解时限测定
随机取1片酸枣仁泡腾片，放在装有200mL水(20℃±5℃)的250mL烧杯中，即释放出许多气泡，当药片周围的气体停止逸出时，泡腾片应该完全溶解在水里，而且无聚集的颗粒。同法测定6片，均应在5分钟内完全崩解。如有1片不能完全崩解，则再取6片重新测定，6片均应在5分钟内崩解完全。
2.2.5重量差异检查
随机取20片酸枣仁泡腾片，精密称定总重量。再精密称定20片各自的片重，与标示片重(0.5g)进行比较，每片的重量不能超过标示片重的正负5％。20片中超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出标示片重的正负10％。
2.2.6工艺验证
根据单因素实验结果选择出最佳的泡腾剂添加量为40％、泡腾剂酸碱比为1.2:1、甜味剂阿斯巴甜添加量为0.3％和PEG6000添加量为5％，按照“2.1.1制法”中规定的制法制备三批酸枣仁泡腾片，按照“2.2质量评价”中规定的项目检测其外观性状、pH值、硬度、崩解时限及重量差异，以验证泡腾片的处方及工艺的可行性、重复性和稳定性。
按此制法制备3批泡腾片进行工艺验证，按照2020版《中国药典》附录0101片剂制剂通则，检查外观光、重量差异、崩解时限、pH值、硬度，测定结果如下。
表3-1工艺验证结果
Figure BDA0003254639650000091
Figure BDA0003254639650000101
由表3-1数据可知，制备的三批泡腾片溶液酸甜可口，平均片重标准偏差符合药典要求重量差异小于5％，崩解效果非常好均在5min内崩解完毕，溶液pH值均小于6呈弱酸性，硬度都达到一般片剂的要求均在50N以上。各检测项均符合规定。
实施例1酸枣仁泡腾片的制备
称取酸枣仁粗粉500g、茯苓200g、川芎200g、知母200g、甘草100g，加9倍水浸泡30分钟，加热回流提取3次，每次1.5小时，抽滤，合并滤液。将滤液旋转蒸发浓缩至粘稠状，喷雾干燥。取浸膏粉一半量加柠檬酸109g、乳糖50.25g、阿斯巴甜0.75g，混匀后加60mL无水乙醇制成颗粒；PEG600025g加热熔融后加入碳酸氢钠91g混匀，放冷凝固后粉碎成细粉，加入剩余浸膏粉、乳糖43.25g、阿斯巴甜0.75g，混匀后加60mL无水乙醇制成颗粒，与上述颗粒混匀，压制成1000片，每片0.5g。
实施例2实施例1制备的酸枣仁泡腾片的药效评价
1实验动物
本发明所用小鼠均为健康的雄性小鼠(昆明种、清洁级、购买于辽宁省实验动物资源中心)，体重在20g±2g左右，共50只。对小鼠进行常规喂养，保持室温在25±2℃，通风良好，及时更换垫料，保证小鼠正常生长。
2药效评价
通过小鼠协同睡眠实验对实施例1制备的酸枣仁泡腾片的安全性及睡眠改善作用进行评价。
2.1分组及给药
将已经正常喂养7天的实验小鼠随机分为5组，每组10只。分别为空白对照组(摄入水，0.2mL/20g)、阳性对照组(摄入酸枣仁汤，相当于原药材6g/kg，人用量10倍)、低剂量组(摄入酸枣仁泡腾片，相当于原药材3g/kg，人用量5倍)、中剂量组(摄入酸枣仁泡腾片，相当于原药材6g/kg，人用量10倍)、高剂量组(摄入酸枣仁泡腾片，相当于原药材12g/kg，人用量20倍)。按组别灌胃给药，每天1次，每次0.2mL，连续给药7天。同时保证其正常进食进水，末次给药前12h禁食禁水。
2.2一般观察
试验期间每天观察各组小鼠给药后的皮毛、自主行为、精神状况、排便及给药首末体重的变化。
2.3直接睡眠实验
末次给药30min后，观察各组小鼠是否出现睡眠情况。观察并记录每组60min内小鼠入睡数量和睡眠时间。为了判断小鼠是否入睡，以小鼠翻正反射消失做入睡判定指标。以小鼠消失翻正反射到恢复正常的时间作为小鼠的睡眠时间。以高、中、低剂量给药组小鼠的入睡只数及睡眠时间来判定酸枣仁汤泡腾片对直接睡眠有无影响作用。并与空白对照组和阳性对照组实验数据对比，来判断酸枣仁汤泡腾片与原剂型汤剂在直接睡眠促进作用上的区别。
2.4氨基甲酸乙酯协同睡眠实验
末次给药后60min，各组小鼠均腹腔注射氨基甲酸乙酯，注射剂量为1.0g/kg(0.2mL/20g)。从给药到小鼠翻正反射消失的时间记录为睡眠潜伏期；以翻正反射消失到恢复翻正反射的时间作为睡眠持续时间。记录给药组小鼠和对照组小鼠的睡眠潜伏期和睡眠持续时间，考察酸枣仁泡腾片的协同睡眠作用。并与酸枣仁汤进行对比，考察剂型改变对药理作用的影响。
3药效评价结果分析
3.1一般观察结果
试验期间每天观察各组每只小鼠的外表如毛色等均无明显差异，行为、精神情况也都正常，给药组和对照组排便情况无明显异常。小鼠喂养前后的体重变化详情见表3-2。
表3-2泡腾片溶液对小鼠体重的影响
Figure BDA0003254639650000121
注：“*”表示与空白对照组对比有显著差异(P＜0.05)，“+”表示与阳性对照组对比有显著差异(P＜0.05)。
由表3-2数据可知，五组小鼠的初始重量、喂养七天后的终时重量、前后重量增长差值都没有无显著性差异，表明酸枣仁泡腾片对小鼠体重没有影响。
3.2对直接睡眠影响结果
不同实验组小鼠的直接睡眠的影响观察中，60min内各实验组小鼠都没有出现睡眠情况，低中高剂量组及阳性对照组的部分小鼠出现闭眼、安静现象，但翻正反射都没有消失。以此判断酸枣仁泡腾片溶液对直接睡眠无影响作用。
3.3氨基甲酸乙酯协同睡眠实验结果分析
采用氨基甲酸乙酯协同睡眠实验考察不同实验组小鼠的睡眠潜伏时间和睡眠持续时间，详细结果见表3-3。
表3-3泡腾片溶液对小鼠睡眠时间的影响
Figure BDA0003254639650000122
Figure BDA0003254639650000131
注：“*”表示与空白对照组对比差异显著(P＜0.05)，“+”表示与阳性对照组对比差异显著(P＜0.05)。
由表3-3数据可知，在对缩短小鼠睡眠潜伏期和延长睡眠持续时间的影响中，高剂量组＞中剂量组＞阳性对照组＞低剂量组＞空白对照组，与空白对照相比，阳性对照组、高剂量组、中剂量组具有显著差异，可见对缩短睡眠潜伏时间和延长睡眠持续时间酸枣仁汤和酸枣仁泡腾片均有显著效果。跟阳性对照组相比，中剂量组差异不显著，其余组均差异显著，可见相同给药量的泡腾片和汤剂缩短小鼠睡眠潜伏期和延长睡眠持续时间作用相近，无明显差异。以此判断酸枣仁泡腾片溶液对缩短睡眠潜伏时间、睡眠持续时间有显著影响作用，药效与汤剂相似。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (3)

1.一种酸枣仁泡腾片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、称取酸枣仁粗粉500g、茯苓200g、川芎200g、知母200g、甘草100g，制备浸膏粉；
步骤2、通过酸碱分开制粒法制粒：
取浸膏粉一半量加柠檬酸109g、乳糖、阿斯巴甜0.75g，混匀后加无水乙醇制成颗粒；
PEG600025g加热熔融后加入碳酸氢钠91g混匀，放冷凝固后粉碎成细粉，加入剩余浸膏粉、乳糖、阿斯巴甜0.75g，混匀后加无水乙醇制成颗粒；
将两次制得的颗粒混匀，压制成1000片，每片0.5g。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1的具体步骤为：将酸枣仁粗粉500g、茯苓200g、川芎200g、知母200g、甘草100g，加9倍水浸泡30分钟，加热回流提取3次，每次1.5小时，抽滤，合并滤液；将滤液旋转蒸发浓缩至粘稠状，喷雾干燥，得浸膏粉。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥具体为：鼓风干燥、粉碎、过100目筛得到浸膏粉。
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