CN1052226C - 2－氨基－4,6－二氯嘧啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

通过让2－氨基－4，6－二羟基嘧啶与过量的三氯氧化磷在温度20-80℃下和在作为酸捕捉剂的三乙胺存在下进行反应来制备2－氨基－4，6－二氯嘧啶的方法。

Description

2-氨基-4，6-二氯嘧啶的制备方法
2-氨基-4，6-二氯嘧啶(ADCP)是生产药物和农用化学品的已知重要中间体。
一些制备ADCP的方法已经在文献中有报导。如，一个制备方法例如在专利US3,991,190的实施例1中是这样叙述的，其中2-氨基-4，6-二羟基嘧啶(ADHP)与过量的三氯氧化磷(POCl3)及二甲基苯胺反应，二甲基苯胺作为酸捕捉剂，同时在温度约为107℃时煮沸回流而得到ADCP。当过量的三氯氧化磷被蒸出后，通过在水中悬浮并加入氢氧化钠溶液直到pH达到8至9，使ADCP在此过程中析出，然而在这个方法中形成大量的副产物，ADCP的产率较低(70％)。做为改进这种方法的建议，专利US4,929,729描述了ADHP与三氯氧化磷在50-100℃的温度下，以及在另外的溶剂中存在酸捕捉剂的情况下反应。ADCP的收率比US3,991,190中的高出约10％(82-85％)，纯度约为91～95％。然而，这种方法的一个缺点是需要另外的溶剂。另一个缺点是象US4,929,729的实施例中所做的，为了分离出ADCP，反应混合物必须倒入冰水中，氯化完成后过量的三氯氧化磷和溶剂必须被分离出，然后还需要再加热到50℃，这样做需要消耗另外的能量。
本发明的目的在于发现一种制备2-氨基-4，6-二氯嘧啶的方法，这种方法不需要另外的溶剂，得到ADCP收率和纯度都比前面文献报导的高，避免了副产物的形成，也防止了在ADCP分离过程中消耗额外的能量。
出乎意料地，按本发明方法，可以达到这种目的。
因此，本发明涉及一种制备2-氨基-4，6-二氯嘧啶的方法。其特征在于2-氨基-4，6-二羟基嘧啶与过量的三氯氧化磷反应，温度在20至80℃，并且有三乙胺存在做为酸捕捉剂，然后分离出2-氨基-4，6-二氯嘧啶。
在根据本发明的方法中，2-氨基-4，6-二羟基嘧啶(ADHP)与过量的POCl3反应，得到2-氨基-4，6-二氯嘧啶(AD-CP)。
为此目的，ADHP悬浮在POCl3中，它即可以做为反应物，也做为反应介质，这意味着不需要外加溶剂或稀释剂。保持悬浮的难易由所采用的POCl3的量决定。这里ADHP与POCl3的摩尔比是可变的，下限受悬浮液的搅拌度影响，上限则主要由经济方面的因素影响。
优选采用ADHP与POCl3的摩尔比为1∶3到1∶8，特别是1∶4到1∶6。大量过量的POCl3对反应本身没有什么不良的作用，而且如果需要的话也可以采用，但是出于经济方面的考虑是不适宜的。
如此所得到的悬浮液被加热到20～80℃。待加热悬浮液的粘度越大，加热的温度应越高，以便得到充分的搅拌，并由此使悬浮液彻底混合。悬浮液优选被加热至40～80℃，最好至70℃到75℃。
然后在大约20到80分钟之间，最好应在30到60分钟之间计量地将当量三乙胺加入混合物中。然而也可使用略微过量的三乙胺，使得ADHP与三乙胺的摩尔比大约为1∶2到1∶3，最好在1∶2.25。
当计量加入三乙胺结束后，在反应温度下搅拌应再持续2-10分钟，最好是4-6分钟。为了分离出ADCP，用减压蒸馏的方法将过量的三氯氧化磷蒸出。塔底温度可根据所达到的真空度而变化，下限受反应混合物搅拌度的影响，上限约80℃。塔底温度最好保持在70℃至75℃。在大约40-60℃的温度下，将残留物放在水中搅拌。如此得到的悬浮液，在40-60℃下，继续搅拌1.5至2.5小时，然后加入浓度为20％至50％，最好是浓度为20％的NaOH溶液，直到pH达到大约2.5-4，最好约为3。
最后，沉淀下来的产物被过滤出来，用水洗涤，在空气中干燥。按本发明的方法所得到的ADCP，其收率高于90％和纯度(约99％)都比前面文献的高。
实施例1
100ml(1.12摩尔)的三氯氧化磷和25.4g(0.2摩尔)的2-氨基-4，6-二羟基嘧啶被依次加入250ml双壁玻璃反应器内，这个反应器带有搅拌器、回流冷凝器和恒温加热器。所得到的悬浮液加热到75℃，然后将46g(0.45摩尔)的三乙胺在1小时内计量加入。当计量加入完成后，将混合物在75℃下再搅拌5分钟，加入过量的三氯氧化磷，然后减压蒸馏，塔底温度保持在大约75℃。残留物在200ml水中于大约50℃的温度下搅拌，如此所得的悬浮液在50℃下继续搅拌2小时。然后把浓度为20％的NaOH溶液加入悬浮液中，直至达到pH值为3。
沉淀出来的产物被过滤出来，用水洗涤，在空气中干燥。
收率30.2克(92.1％)
GC测得的含量：99％。

Claims (4)

1.制备2-氨基-4，6-二氯嘧啶的方法，其特征在于2-氨基-4，6-二羟基嘧啶与过量的三氯氧化磷在温度20-80℃下、在作为酸捕捉剂的三乙胺存在下进行反应，然后将2-氨基-4，6-二氯嘧啶分离出来。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于2-氨基-4，6-二羟基嘧啶与三氯氧化磷的摩尔比采用1∶3至1∶8。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于所采用的三乙胺与2氨基-4，6-二羟基嘧啶的摩尔比为2∶1至3∶1。
4.根据权利要求1的方法，其中将2-氨基-4，6-二氯嘧啶分离出来的方法是，将过量的三氯氧化磷在减压下蒸出，将残留物于40～60℃温度下悬浮在水中，经过搅拌1.5至2.5小时后加入浓度为20％至50％的NaOH溶液，直至pH达到大约2.5至4，然后将沉淀下来的2-氨基-4，6-二氯嘧啶过滤出来，用水洗涤并在空气中干燥。
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