CN1051757A - 新的多肽化合物及其制备方法 - Google Patents

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藤江昭彦
新田夕美子
鹤海泰久
重松伸治
笠原千义
日野资弘
奥原正国
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Abstract

本文介绍具有抗微生物活性的新的多肽化合物 及其药学上可接受的盐；该化合物及其盐的制备方 法；含所述化合物的药用组合物；治疗人或动物的传 染病的方法。制备方法包括i)使能产生化合物[Ia]或 其盐的Coleophoma属的菌株在培养基中发酵，得 到化合物[Ia]或其盐，或ii)所得化合物[Ia]或其盐进行 磺基消去反应，得到化合物[Ib]或其盐。
化合物[Ia]和[Ib]或其盐的结构式及式中取代基 的定义参阅说明书。

Description

本发明涉及新的多肽化合物及其药学上可接受的盐。
更具体地说，本发明涉及具有抗微生物活性（尤其是抗真菌活性）的新的多肽化合物及其药学上可接受的盐;该化合物及其盐的制备方法;含有所述化合物的药用组合物;治疗人或动物传染病的方法。
本发明的目的之一是，提供所述多肽化合物及其药学上可接受的盐，它们具有很高的抗多种病原微生物的活性。
本发明的目的之二是，提供制备该多肽化合物及其盐的方法。
本发明的目的之三是，提供包含所述多肽化合物或其药学上可接受盐作为活性成分的药用组合物。
本发明的目的之四是，提供治疗由病原微生物引起传染病的方法，该方法包括给受感染的人或动物服用所述多肽化合物。
本发明的多肽化合物是新的，可用通式（Ⅰ）表示：
方法2
Figure 901092711_IMG5
或其盐  或其盐
式中R1和R2的定义同前。
化合物[Ⅰ]的适宜的药学上可接受盐是常规无毒单盐或二盐，包括：金属盐如碱金属盐（例如钠盐，钾盐等）和碱土金属盐（例如钙盐，镁盐等）;铵盐;有机碱盐（例如三甲胺盐，三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，二环己胺盐，N，N-二苄基乙胺盐等）;有机酸加成盐（例如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐等）;无机酸加成盐（例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢磺酸盐，硫酸盐，磷酸盐等）;氨基酸盐（例如精氨酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐等）等。
制备本发明化合物[Ⅰ]或其盐的方法详述如下。
方法1
可用发酵方法制备本发明化合物[Ⅰa]或其盐。
该发酵方法详述如下。
式中R1是氢或羟基，
R2是氢或羟基，
R3是羟基或羟基磺酰氧基，
但当R1是氢时，R2为氢。
本发明的多肽化合物（Ⅰ）可通过下述反应路线所示方法进行制备。
方法1
Figure 901092711_IMG6
本发明化合物[Ⅰa]或其盐的制备：将能产生化合物[Ⅰa]或其盐的Coleophoma属的菌株，例如Coleophoma  SP.F-11899在培养基中发酵。
（ⅰ）微生物：
为产生化合物[Ⅰa]或其盐所用的具体微生物如下所述。
最初从日本福岛县磐城市采集的土壤样品中分离出F-11899株，这种微生物在各种培养基中的生长相当受限制，并且形成深灰色至褐灰色菌落。将蒸汽消毒的叶节上产生的anamorph（conidiomata）分离接种在Miura LCA板1）或玉米粉琼脂板上，而在琼脂培养基上既不形成teleomorph也不形成amamorph。它的形态、培养和生理特征见绪于下文所述。
在各种琼脂培养基中的培养特征概括于表1中。培养物在马铃薯右旋糖琼脂中的生长速度相当快，于25℃两周后，其直径可达3.5-4.0cm。这种菌落表面呈褐灰色略皱平毡状，其中心呈浅灰至褐灰色，复盖着需氧菌丝。其反面颜色是深灰色。菌落在麦芽提取液琼脂中的生长较受限制，在同样条件下，其直径只达到2.5-3.0cm，表面是薄型平毡状，呈黄褐色，该菌落中心是黄灰色，复盖着需氧菌丝，其反面颜色是褐灰色。
根据接种粘在Miura  LCA板的无菌叶节上的培养物测定形态特征，在叶节上只形成Conidiomata。它们是分生孢子器，呈浅薄、单个的盘状，底部整平、单室薄壁的黑色安瓿形，直径为90-160（-200）μm，高为40-70μm。孔口常常是单一圆形、中心具乳头状突起，其直径为10-30μm，高为10-20μm。从分生孢子器内壁的较低层形成分生孢子梗，它们是透明的单一结构或少量分枝、有隔膜、光滑。分生孢子产生的细胞呈成肠细胞的、管瓶状定型的安瓿形，相当倒梨形、透明、光滑，5-8×4-6μm，带有睫状区。该睫状区相对圆柱形呈钟状、4-18×3-5μm。分生孢子是透明圆柱形、薄壁、无隔膜、光滑、大小为14-16（-18）×2-3μm。
营养菌丝有隔膜、棕色、光滑和分枝。菌丝细胞呈圆柱形、厚度为2-7μm。没有厚垣孢子。
F-11899株在马铃薯右旋糖琼脂中生长的温度范围为0至31℃，最佳温度为23至27℃。
上述特征表明F-11899株属于腔孢纲2）3）4），因此，我们命名其为“腔孢菌F-11899”。
表1，F-11899株的培养特征
培养基  培养特征
麦芽提取液琼脂  G：生长相当受限制，2.5-3.0cm
（Blakeslee  1915）  S：圆形平薄毡状，黄褐色（4F5），
中心有需氧菌丝[黄灰色（4B2）]
R：褐灰色（4F2）
马铃薯右旋糖琼脂  G：生长相当迅速，3.5-4.0cm
（Difco  0013）  S：圆形平毡状，略皱，
褐灰色（4F2），中心有需氧菌丝
[浅灰色（4B1）至褐灰色（4F2）]
R：深灰色（4F1）
查贝克氏溶液琼脂  G：生长很受限制，1.0-1.5cm
（Raper和Thom  1949）  S：不规则、薄、狭小、陷入、半透明至
白色
R：半透明至白色
萨布罗氏右旋糖琼脂  G：生长受限制，2.0-2.5cm
（Difco  0109）  S：圆形平薄，白色，扇形，菌落中心
呈浅褐色（6D5）
R：浅黄色（4A3）
燕麦琼脂  G：生长颇迅速，4.0-4.5cm
（Difco  0552）  S：圆形平毡状似棉质
深灰色（4F1）至褐灰色（4F2）
R：褐灰色）（4D2）
爱默生YpSs琼脂  G：生长受限制，2.0-2.5cm
（Difco  0739）  S：不规则圆形平毡状，
深灰色（4F1）至褐灰色（4F2）
R：适中灰色（4E1）至深灰色（4F1）
玉米粉琼脂  G：生长相当受限制，2.5-3.0cm
（Difco  0386）  S：圆形平薄毡状，
深灰色（2F1）至橄榄色（2F3）
R：深灰色（2F1）至橄榄色（2F3）
My20琼脂  G：生长受限制，1.5-2.0cm
S：不规则圆形，薄扇形，黄白色（4A2）
R：浅黄色（4A3）至橙白色（5A2）
缩写词：G：生长，测量菌落大小（直径）
S：菌落表面
R：反面
在25℃下保温14天后，观察到上述特征，颜色级别的描述参考Methuen Handbook of Colour5）。
1）  Miura，K.and  M.Y.Kudo：An  agar-medium  for  aquatic  Hyphomycctes.，Trans.Ycolo.Soc.Japan，11：116-118，1970.
2）  Arx，J.A.von：The  Genera  of  Fungi-Sporulating  in  Pure  Culture（3rd  ed.），315  p.，J.Cramer，Vaduz，1974.
3）  Sutton，B.C.：The  Coelomycetes-Fungi  Imperfecti  with  Pycnidia，Acervuli  and  Stromata.，696  p.，Commonwealth  Mycological  Institute，Kew，1980.
4）  Hawksworth，D.L.，B.C.Sutton  and  G.C.Ainsworth：Dictionary  of  the  Fungi（7th  ed.），445  p.，Commonwealth  Mycological  Institute，Kew.，1983.
5）Kornerup，A.and  Wanscher，J.H.：Methuen  Handbook  of  Colour（3rd  ed.），252  p.，Methuen，London，1983.
命名为腔孢菌F-11899培养物已于1989年10月26日保藏在日本工业科学技术厅发酵研究所（日本茨城305筑波市东-町1-3），保藏号为FERM  BP-2635。
此后我们进一步研究了F-11899株的分类，已发现类似Coleophoma empetri（Rostrup）petrak 19292）3）4）的F-11899株属于腔孢纲（Coelomycetes），但在某些分生孢子器特征方面并不相同：球状或底产整平、陷入和不具有乳头状突出。
鉴于这些特征，我们将该菌株再细分类并命名为“Coleophoma  SP.F-11899”。
就此而言，我们已更改其名称，将“腔孢菌F-11899”改为Coleophoma  SP.F-11899，于1990年9月21日保藏在日本工业科学技术厅发酵研究所。
（ⅱ）化合物[Ⅰa]或其盐的制备
在有氧条件（例如摇振培养，浸没培养等）下，于含有可同化的碳和氮源的培养基中培养能产生化合物[Ⅰa]或其盐的Coleophoma属菌株时，即制得本发明的化合物[Ⅰa]或其盐。
培养基中的最佳碳源是碳水化物，例如葡萄糖、蔗糖、淀粉、果糖或甘油等。
最佳的氮源是酵母提取液、胨、麸皮粉、棉子粉、大豆粉、玉米浆、干酵母、麦芽等，以及无机和有机氮化合物如铵盐（例如硝酸铵，硫酸铵，磷酸铵等）、脲或氨基酸等。
但是，优选结合使用碳源和氮源，无需采用纯态。因为含有微量生长因子和相当量的无机营养物的碳源和氮源也是适用的。
需要时，可将下述天然盐加到培养基中：例如碳酸钠或碳酸钙、磷酸钠或磷酸钾、氯化钠或氯化钾、碘化钠或碘化钾、镁盐、铜盐，锌盐或钴盐等。
如有必要，尤其当培养基起大量泡沫时，可以加入消泡剂：例如液体石蜡、脂油、植物油、矿物油或硅氧烷等。
就用于制备大量的其它生物活性物质的最佳方法而言，为大量制备化合物[Ⅰa]或其盐，浸没的有氧培养环境是最佳的。
对于少量制备来说，可采用烧瓶或培养瓶的摇振或表面培养法。
此外，大罐中培养时，最好采用将营养型微生物接种到生产槽中培养，避免在制备化合物[Ⅰa]或其盐的过程中发生停滞现象。因此，理想的是首先将微生物的孢子或菌丝接种于较少量培养基和培养接过种的培养基，制备微生物的营养接种物，然后将经过培养的营养接种物移至大罐。产生营养接种物的培养基与制备化合物[Ⅰa]或其盐所用的培养基基本上相同或不同。
可用各种方法完成混合培养物的搅拌和充气。下述方法均可搅拌：螺旋浆或类似的机械搅拌设备，旋转或摇振发酵罐，各种泵设备或使无菌空气通过培养基。使无菌空气通过发酵混合物可以充气。
通常温度在约10℃至40℃，最好为20℃至30℃，经过约50小时至150小时，可以发酵，并且根据发酵条件和规模可以改变温度和时间。
当完成发酵时，采用常规的回收和纯化生物活性物质的各种方法，例如用适宜的溶剂或某些溶剂的混合物进行溶剂提取、色谱提纯或用适宜的溶剂或某些溶剂的混合物进行重结晶等从培养发酵液中回收化合物[Ⅰa]或其盐。
一般来说，根据本发明方法，在经过培养的菌丝和发酵液中均可得到化合物[Ⅰa]或其盐。因此，借助用适宜的有机溶剂如丙酮或乙酸乙酯、或这些溶剂的混合物等，可从完全培养液中提取化合物[Ⅰa]或其盐。
提取液用常规方法处理，提供化合物[Ⅰa]或其盐。例如采用蒸发或蒸馏，使提取液浓缩至较少量，所得含有活性物质，即化合物[Ⅰa]或其盐的残留物通过常规纯化方法提纯，例如，用适宜的溶剂或某些溶剂的混合物色谱提纯或重结晶。
当本发明化合物分离为化合物[Ⅰa]的盐时，可按常规方法转化为游离化合物[Ⅰa]或化合物[Ⅰa]的另一种盐。
方法2
可使化合物[Ⅰa]或其盐进行磺基消去反应，制备化合物[Ⅰb]或其盐。
适宜的化合物[Ⅰb]的盐可以是如化合物[Ⅰ]所列举的酸加成盐。
该消去反应按照本领域的常规方法实施，例如与酶等反应，
使化合物[Ⅰa]或其盐与适用于磺基消去反应的酶反应，可实施与酶反应。
适宜的酶的实例包括硫酸酯酶，例如由产气杆菌（Aerobacter  aerogenes）产生的硫酸酯酶Ⅵ等。
该消去反应通常在溶剂中进行，例如磷酸盐缓冲剂、Tris-HCl缓冲剂或任何对反应无害作用的其它溶剂。
反应温度并不严格，可在常温和加温下进行。
化合物[Ⅰ]的生物特性
说明化合物[Ⅰ]生物活性的实例的一些生物数据详述如下。试验1，抗微生物活性（1）：
采用酵母氮基右旋糖培养基，借助微量培养液稀释法，在96穴多盘中测定FR901379物质[实施例1（1）的化合物]的抗微生物活性。将50μl混悬微生物的盐水加到50μl经连续2次稀释的试样溶液中，产生最终浓度为1×105（单位/ml）的菌落。假丝酵母菌（Candida）和曲霉菌（Aspergillus）培养物在37℃下温育22小时，隐球菌（Cryptococcus）培养物在30℃温育48小时。温育后，通过测定浊度，测定每穴中微生物的生长，其结果以IC50表示，其中，浊度浓度为穴中无试样的半值。试验结果列于表2。
表2
微生物 IC50
白色念珠菌（Candida  albicans）FP578  ＜0.025
白色念珠菌（Candida  albicans）FP582  ＜0.025
白色念珠菌（Candida  albicans）FP629  0.05
白色念珠菌（Candida  albicans）FP633  0.025
克柔氏念珠菌（Candida  krusei）YC  109  0.2
Candida  utilis  YC  123  0.05
Candida  tropicalis  YC  118  0.1
新型稳状菌（Cryptococcus  neoformans）YC  203  ＞25
Cryptococcus  albidus  YC  201  ＞12.5
黑曲霉菌（Aspergillus  niger）ATCC  9642  0.05
烟曲霉菌（Aspergillus  fumigatus）FD050  0.8
试验2，FR901379物质抗白色念珠菌的全身感染的预防作用
对ICR小鼠（雌性，4周令，每组5个）静脉注射2.5×106白色念珠菌FP633，感染后1小时采用皮下给药，每天一次，连续3天，于感染后第9天观察结果，该结果列于表3。
表3
剂量（mg/kg）  存活数/治疗数
30  5/5
3  5/5
0.3  3/5
0  0/5
试验3，FR901379物质的急性毒性
对ICR小鼠（雌性，4周令）只给以腹膜内注射FR901379物质，测定其急性毒性。所用剂量为500mg/kg时，观察到无毒症状。
试验4，抗微生物活性（2）。
采用浆盘扩散分析法测定FR901379物质和FR133302物质（实施例2的化合物）对置于37℃  YNBD琼脂培养基中16小时的白色念珠菌FR633的抗微生物活性，其结果以每盘含2μg所给每一种化合物的抑制区直径表示。试验结果列于表4。
表4
化合物  直径（mm）
FR901379  21
FR90133302  16
根据试验结果，可以看到本发明的多肽化合物[Ⅰ]具有抗微生物活性（尤其是抗真菌活性）。
可以以药用制剂形式应用本发明的药用组合物，例如，所述制剂呈固体、半固体和液体形式。该组合物含有多肽化合物[Ⅰ]或其药学上可接受的盐作为活性成分与适用于外用、口服或非肠道道给药的有机或无机载体或赋形剂混合。该活性成分可以与通常的无毒、药学上可接受的载体结合，制成片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、混悬液和其它适于应用的形式。此外，如有必要，还可用辅剂、稳定剂、增稠剂、着色剂和香料。根据病情或症状，药用组合物所含多肽化合物[Ⅰ]或其药学上可接受的盐的量要足以产生所要求的抗微生物活性。
就对人给以组合物而言，最好通过静脉、肌肉和口服给药。治疗有效量多肽化合物[Ⅰ]的剂量还根据每个接受治疗患者的年龄和症状而改变。就治疗传染病而言，在静脉给药情况下，日剂量为每公斤体重0.01-10mg多肽化合物[Ⅰ]，在肌肉给药情况下，日剂量为每公斤体重0.1-10mg多肽化合物[Ⅰ]，在口服给药情况下，日剂量为每公斤体重0.5-50mg多肽化合物[Ⅰ]。
下述实施例用来更详细说明本发明。
实施例1
将含有蔗糖4%、棉子粉2%、干酵母1%、胨1%、KH2PO40.2%、CaCO30.2%和Tween 80（由NAKARAI CHEMI CALS LTD生产）0.1%的菌种培养基（160ml）倒入两个500ml爱伦美氏烧瓶中，于121℃下灭菌30分钟，在每一培养基上接种一环量Coleophoma SP.F-11899斜面培养物，并在25℃振摇条件下培养4天。
将含有Pine  Dex  ＃3（由Matsutani  Chemical  Ltd.生产）3%、葡萄糖1%、麦芽1%、棉子粉0.5%、KH2PO42%、Na2HPO4·12H2O1.5%、ZnSO4·7H2O 0.001%和Adekanol（消泡剂，由Asahi Denka Col，Ltd.生产）0.05%的生产培养基（201）倒入301瓷制发酵罐中，在121℃下灭菌30分钟。
将所得菌种培菌液（320ml）接种到生产培养基中，在25℃下培养4天，以200rpm搅拌并且每分钟充气201。将等体积的丙酮加到所得培菌液（201）中，在室温下不时地搅拌一段时间后过滤，滤液真空浓缩至除去丙酮，含水滤液（101）用两份等体积乙酸乙酯洗涤，用正丁醇（101）提取两次，合并后正丁醇层真空浓缩，残留物加到硅胶60柱（由E.Merck生产）（300ml）上，用含二氯甲烷-甲醇的有机溶剂分段洗脱，具有抗假丝酵母菌活性的馏份被洗脱在溶剂混合物（3∶1至1∶1）内。合并活性馏份，真空浓缩至干，残留物溶解于50%甲醇水溶液（15ml）中，并加到ODS  YMC  GEL（由Yamamura  Chemical  Lab.生产）柱（250ml）上，该柱用50%甲醇水溶液洗涤，用80%甲醇水溶液洗脱，浓缩洗脱液，进而采用下行式中上静态相和下动态相的溶剂系统正丁醇∶甲醇∶水（4∶1∶5）在离心分配色谱（CPC）上纯化。含有本发明化合物（主要成分）的组合馏分真空浓缩，并且加到硅胶60柱（35ml）上，该柱用正丁醇∶乙酸∶水（6∶1∶1）展开，合并活性成分，真空浓缩至干，溶解于少量50%甲醇水溶液中。将该溶液通过ODS  YMC  GEL柱（3.5ml），该柱用50%甲醇水溶液洗涤，用甲醇洗脱。洗脱液浓缩至干，溶解于少量水中，用0.01N氢氧化钠调至pH7.0，将该溶液冻干，得到白色粉状所述化合物的钠盐（下文称作FR  901379物质）（11mg）。
CPC之后，将含有两种次要成分的馏分真空浓缩，在制备的LiChrosorb RP-18（商标，由Merck生产250×ψ25mm）柱高效液相色谱（HPLC）用由45%含水CH3CN-0.5% NH4H2PO4组成的动态相，流速为9.9ml/分钟进行纯化。含两种组分之一的馏分用等体积的水稀释，并且通过ODS  YMC  Gel柱（1ml），该柱用40%MeOH水溶液洗涤，用MeOH洗脱，洗脱液真空浓缩至干，然后溶解在少量水中，冻干，得到白色粉状所述化合物的铵盐（2.2mg）（下文称作FR  901381物质）。
以类似方法可得到白色粉状另一次要成分的铵盐（1.2mg）（下文称作FR901382物质）。
所得FR  901379物质具有下述物理化学特性。
外观：白色粉末
性质：中性物质
熔点：215-221℃（分解）
旋光率：[α]23 D-20.3（C：0.5，H2O）
分子式：C51H81N8O21SNa
元素分析：C  H  N  SO  Na
计算值：C  51.17，H  6.77，N  9.36，S  2.68（%）
实验值：C  49.61，H  7.58，N  7.65，S  2.14（%）
分子量：HRFAB-MS  1219.5078
（计算值C51H82N8SO21+2Na-H：1219.5032）
溶解性：
可溶：甲醇，水
微溶：乙酸乙酯，丙酮
不溶：氯仿，正己烷
显色反应：
正：碘蒸汽反应，硫酸铈反应，三氯化铁反应，茚三酮反应
负：德拉根道夫反应，埃尔利希反应
薄层色谱（TLC）：
静态相  展开溶剂  Rf值
硅胶＊  正丁醇∶乙酸∶水（3∶1∶1）  0.36
乙酸乙酯∶异丙醇∶水  0.31
（5∶3∶1）
＊硅胶60（由E.Merck生产）
紫外线吸收谱：
甲醇  1%
λ  （E）
max  1cm：207（169），276（13.5），225（sh），
283（sh）nm
甲醇+0.01N+NaOH  1%
λ  （E）
max  1cm：209（232），244（59.5），
284（13.5），294（sh）nm
红外线吸收谱：
KBr
γ
max：3350，2920，2840，1660，1625，1530，1510，1435，
1270，1240，1070，1045，800，755，710cm-1
1H核磁共振谱：
（CD3OD，400MHz）
δ：7.30（1H，d，J＝2Hz），7.03（1H，dd，J＝8和2Hz），
6.85（1H，d，J＝8Hz），5.23（1H，d，J＝3Hz），
5.06（1H，d，J＝4Hz），4.93（1H，d，J＝3Hz），
4.59-4.51（3H，m），4.47-4.35（5H，m），4.29（1H，
dd，J＝6和2Hz），4.17（1H，m），4.07（1H，m），
3.95-3.89（2H，m），3.76（1H，宽  d，J＝11Hz），
3.36（1H，m），2.75（1H，dd，J＝16和4Hz），
2.50（1H，m），2.47（1H，dd，J＝16和9Hz），
2.38（1H，m），2.21（2H，m），2.03-1.93（3H，m），
1.57（2H，m），1.45-1.20（24H，m），1.19（3H，d，
J＝6Hz），1.08（3H，d，J＝6Hz），0.90（3H，t，J＝7Hz）
根据上述物理化学特性的分析，以及对化学结构的进一步研究和鉴定的结果，FR901379物质的化学结构式已确定如下：
所得FR901381物质的物理化学特性如下。
外观：白色粉末
性质：中性物质
熔点：218-223℃（分解）
旋光率：[α]23 D-10.5°（C：0.5，MeOH）
分子式：C51H81N8O20S·NH4
分子量：HRFAB-MS  1203.5100
（计算值C51H82N8O20S+2Na-H：1203.5083）
溶解性：
可溶：甲醇，乙醇
微溶：水，丙酮
不溶：氯仿，正己烷
显色反应：
正：碘蒸汽反应，硫酸铈反应，
负：德拉根道夫反应，埃尔利希反应
薄层色谱（TLC）：
静态相  展开溶剂  Rf值
硅胶＊  正丁醇∶乙酸∶水（3∶1∶1）  0.34
乙酸乙酯∶异丙醇∶水  0.67
（5∶3∶1）
＊硅胶60（由E.Merck生产）
紫外线吸收谱：
甲醇  1%
λ  （E）
max  1cm：206（196），278（4），243（sh），
284（sh）nm
甲醇+0.01N+NaOH  1%
λ  （E）
max  1cm：208（252），290（5），
241（sh）nm
红外线吸收谱：
KBr
v：3300，2900，2840，1680，1660，1640，1620，
max
1510，1460，1430，1330，1240，1040，960 cm-1
1H核磁共振谱：
（CD3OD，400 MHz）
δ：7.18（1H，d，J＝2Hz），6.90（1H，dd，J＝2和
8.5Hz），6.81（1H，d，J＝8.5Hz），5.29（1H，d，
J＝3Hz），5.08（1H，d，J＝3.5Hz），4.98（1H，d，
J＝3Hz），4.63（1H，dd，J＝7和11Hz），
4.58-4.51（3H，m），4.46-4.38（3H，m），
4.37（1H，d，J＝2Hz），4.16（1H，dd，J＝2和
5Hz），4.07（1H，dd，J＝7.5  and  9.5Hz），
4.02-3.94（2H，m），3.78（1H，br  d，J＝11Hz），
3.38（1H，t，J＝9.5Hz），2.69（1H，dd，J＝4.5和
15Hz），2.63-2.50（3H，m），2.46（1H，m），
2.43（1H，dd，J＝9和15Hz），2.21（2H，t，
J＝7.5Hz），2.07-1.95（3H，m），1.58（2H，m），
1.29（24H，m），1.16（3H，d，J＝6.5Hz），
1.07（3H，d，J＝7Hz），0.89（3H，t，J＝6.5Hz）
13C核磁共振谱
（CD3OD，100MHz）
δ：176.7（s），175.9（s），174.4（s），174.0（s），
172.8（s），172.5（s），172.5（s），169.4（s），
149.1（s），141.1（s），131.1（s），128.0（d），
125.3（d），118.3（d），75.9（d），74.0（d），
73.9（d），71.3（d），70.7（d），70.5（d），
70.2（d），68.2（d），62.4（d），58.6（d），
58.4（d），57.2（t），55.5（d），52.9（t），
51.4（d），40.8（t），39.9（t），39.1（d），
39.0（t），36.7（t），35.0（t），33.1（t），
30.8（t×5），30.7（t），30.7（t），30.5（t），
30.4（t），30.3（t），27.0（t），23.7（t），
19.5（q），14.4（q），11.1（q）
根据上述物理化学特性的分析，以及对化学结构的进一步研究和鉴定的结果，FR901381物质的化学结构式已确定如下：
Figure 901092711_IMG8
所得FR901382物质的物理化学特性如下。
外观：白色粉末
性质：中性物质
熔点：208-217℃（分解）
旋光率：[α]23 D-9.4°（C：0.5，MeOH）
分子式：C51H81N8O20S·NH4
分子量：HRFAB-MS  1187.5139
（计算值C51H82N8O20S+2Na-H：1187.5134）
溶解性：
可溶：甲醇，乙醇
微溶：水，丙酮
不溶：氯仿，正己烷
显色反应：
正：碘蒸汽反应，硫酸铈反应，
负：德拉根道夫反应，埃尔利希反应
薄层色谱（TLC）：
静态相  展开溶剂  Rf值
硅胶＊  正丁醇∶乙酸∶水（3∶1∶1）  0.43
乙酸乙酯∶异丙醇∶水  0.9
（5∶3∶1）
＊硅胶60（由E.Merck生产）
紫外线吸收谱：
甲醇  1%
λ  （E）
max  1cm：205（180），276（13），224（sh），
283（sh）nm
甲醇  +0.01N-NaOH  1%
λ  （E）：208（262），281（12），
max  1cm
241（sh），295（sh）nm
红外线吸收谱：
KBr
v：3350，2900，2840，1680，1660，1640，1620，
max
1510，1430，1330，1245，1080，1040，960 cm-1
1H核磁共振谱：
（CD3OD，400MHz）
δ：7.18（1H，d，J＝2Hz），6.90（1H，dd，J＝2和
8.5Hz），6.80（1H，d，J＝8.5Hz），5.37（1H，dd，
J＝3和11Hz），5.08（1H，d，J＝3.5Hz），
5.00（1H，d，J＝3Hz），4.61（1H，dd，J＝7  and
11Hz），4.59（1H，d，J＝2Hz），4.58-4.52（2H，m），
4.46-4.35（3H，m），4.29（1H，d，J＝2Hz），
4.12（1H，dd，J＝2和4.5Hz），4.07（1H，dd，
J＝8和9.5Hz），4.01（1H，dd，J＝3和11Hz），
3.77（1H，br  d，J＝11Hz），3.37（1H，t，J＝9.5Hz），
2.69（1H，dd，J＝4.5和15.5Hz），2.63-2.50（3H，
m），2.45（1H，m），2.43（1H，dd，J＝9和15.5Hz），
2.24（2H，m），2.09-1.95（3H，m），1.76-1.66（2H，
m），1.59（2H，m），1.29（24H，m），1.15（3H，d，
J＝6.5Hz），1.06（3H，d，J＝7Hz），0.89（3H，t，
J＝7Hz）
13C核磁共振谱：
（CD3OD，100MHz）
δ：176.7（s），176.0（s），175.1（s），174.0（s），
172.8（s），172.6（s），172.5（s），169.1（s），
149.1（s），141.1（s），131.1（s），128.1（d），
125.3（d），118.2（d），76.1（d），74.0（d），
71.8（d），71.3（d），70.5（d），70.3（d），
68.3（d），62.5（d），58.5（d），58.2（d），
57.2（t），55.4（d），52.9（t），52.1（d），
40.8（t），39.8（t），39.1（d），38.9（t），36.8（t），
33.1（t），30.9（t），30.8（t×5），30.7（t），
30.7（t），30.5（t），30.4（t），30.3（t），
27.3（t），26.9（t），23.7（t），19.4（q），
14.4（q），11.1（q）
根据上述物理化学特性的分析，以及对化学结构的进一步研究和鉴定的结果，FR901382物质的化学结构式已确定如下：
Figure 901092711_IMG9
实施例2
将FR901379物质（60mg）溶解于50mM Tris-HCl缓冲液（pH7.1，30ml）中，加入产气杆菌（Aerobacter aerogenes）（SIGMA.NO.S-1629）的硫酸酯酶（200U）Ⅵ，在37℃下温育30小时后，所形成的脱磺酸基的FR901379物质（下文称作FR133302物质）用等体积正丁醇提取，用水洗涤一次，提取液真空浓缩，并且加在Li Chroprep RP-18（40-63μm）预填充尺寸B的柱（由Merck生产）上，用47%含有0.5% NH4H2PO4的乙腈水溶液平衡，再用相同溶液展开。含有FR133302物质的馏分用等体积的水洗脱，并且直接通过ODS  YMC  GEL柱（由Yamamura  Chemical  Lab.生产），该柱用水洗涤，用甲醇洗脱，洗脱液真空蒸发除去甲醇，冻干得到白色粉状FR133302物质（26mg）
所得FR133302物质具有下述物理化学特性。
外观：白色粉末
性质：中性物质
熔点：218-222℃（分解）
旋光率：[α]22 D-33°（C：1.0，MeOH）
分子式：C51H82N8O18
分子量：HRFAB-MS  1117.5659
（计算值C51H82N8O18+Na1117.5645）
溶解性：
可溶：甲醇，乙醇
微溶：水，乙酸乙酯
不溶：氯仿，正己烷
显色反应：
正：碘蒸汽反应，硫酸铈反应，
负：德拉根道夫反应，Molish反应
薄层色谱（TLC）：
静态相  展开溶剂  Rf值
硅胶＊  正丁醇∶乙酸∶水（6∶1∶1）  0.35
＊硅胶60（由E.Merck生产）
紫外线吸收谱：
甲醇  1%
λ  （E）
max  1cm：207（353），282（25），232（sh）nm
甲醇+0.01N+NaOH  1%
λ  （E）
max  1cm：208（462），246（545），
293（31.2）nm
红外线吸收谱：
KBr
v：3350，2925，2855，1660，1630，1530，1445，
max
1285，1250，1065 cm-1
1H核磁共振谱：
（CD3OD，400MHz）
δ：6.79（1H，d，J＝2Hz），6.71（1H，d，J＝8Hz），
6.61（1H，dd，J＝8和2Hz），5.25（1H，d，
J＝2.5Hz），5.06（1H，d，J＝4Hz），4.96（1H，d，
J＝3Hz），4.60-4.20（9H，m），4.15（1H，m），
4.08（1H，m），3.99（1H，m），3.91（1H，m），
3.77（1H，m），3.34（1H，m），2.80（1H，dd，J＝15
和3Hz），2.54-2.40（3H，m），2.20（2H，t，
J＝7Hz），2.05-1.96（3H，m），1.56（2H，m），
1.35-1.20（24H，m），1.15（3H，d，J＝6Hz），
1.02（3H，d，J＝7Hz），0.89（3H，t，J＝7Hz）
13C核磁共振谱：
（CD3OD，100MHz）
δ：177.2（s），175.8（s），174.5（s），173.4（s），
172.7（s），172.6（s），172.5（s），169.1（s），
146.4（s），146.3（s），133.7（s），120.1（d），
116.2（d），115.3（d），76.9（d），75.9（d），
75.8（d），74.0（d），71.3（d），70.6（d），
70.6（d），70.1（d），68.2（d），62.5（d），
58.4（d），57.1（t），56.4（d），55.6（d），
53.0（t），51.5（d），39.5（t），39.0（d），
38.5（t），36.7（t），34.8（t），33.1（t），
30.8（t×5），30.7（t），30.6（t），30.5（t），
30.4（t），30.3（t），26.9（t），23.7（t），
19.7（q），14.4（q），11.1（q）
FR133302物质的化学结构式如下：
Figure 901092711_IMG10

Claims (1)

1、制备多肽化合物或其盐的方法，所述化合物的通式如下：
式中R1是氢或羟基，
R2是氢或羟基，
R3是羟基或羟基磺酰氧基，
当R1是氢时，R2为氢。
该方法包括：
i)使能产生化合物[Ia]或其盐的Coleophoma属的菌株在培养基中发酵，回收化合物[Ia]或其盐而得到化合物[Ia]或其盐，式[Ia]如下：
式中R1和R2的定义同前，或
ii)所得化合物[Ia]或其盐进行磺基消去反应，得到化合物[Ib]或其盐，所述式[Ib]如下：
式中R1和R2的定义同前。
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