CN1157482C - 具有抗真菌活性的化合物及其制备方法 - Google Patents

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CN1157482C CNB008153086A CN00815308A CN1157482C CN 1157482 C CN1157482 C CN 1157482C CN B008153086 A CNB008153086 A CN B008153086A CN 00815308 A CN00815308 A CN 00815308A CN 1157482 C CN1157482 C CN 1157482C
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Abstract

本发明提供下式(I)表示的新型化合物等。右式(I)表示的化合物具有抗真菌活性，对真菌感染症的治疗或预防有用。

Description

具有抗真菌活性的化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及具有抗真菌活性的新型化合物，以由产生该化合物的微生物的培养物采集该化合物为特征的该化合物的制备方法，含有该化合物作为有效成分的药物，含有该化合物作为有效成分的药物组合物，含有该化合物作为有效成分的真菌感染症的治疗剂和预防剂，产生该化合物的微生物，该化合物的用途，将该化合物的药理有效量给予动物的真菌感染症的治疗方法和预防方法等。
背景技术
作为现在临床上使用的抗真菌化合物，可以例举两性霉素B、氟胞嘧啶、吡咯类化合物等。这些化合物大多存在细胞毒性或出现耐药性菌的问题。
作为微生物产生的抗真菌化合物，已经报道了Zalerion属等产生的pneumocandin类(Schmatz，D.M.，et al.，J.Antibiotics 45，1886(1992))、曲霉属(Aspergillus)等产生的棘白菌素(echinocandin)类(Nyfeler，R.and Keller-Schierlein，W.，Helv.Chim.Acta 57，2459(1974))以及短柄霉属(Aureobasidium)产生的金担子素(aureobasidin)类(Ikai，K.，et al.，J.Antibiotics44，925(1991))等，但是这些化合物均没有适用于临床。
发明的内容
发明人从在东京都小笠原村父岛采集的土壤中采取的茎点霉属(Phoma sp.)SANK13899株的培养物中发现了新型化合物，并确认该化合物具有抗真菌活性，从而完成了本发明。
也就是说，本发明的目的在于提供具有抗真菌活性的新型化合物、该化合物的制造方法、含有该化合物作为有效成分的药物、含有该化合物作为有效成分的药物组合物、含有该化合物作为有效成分的真菌感染症的治疗剂和预防剂、产生该化合物的微生物、该化合物的用途、将该化合物的药理有效量给予动物的真菌感染症的治疗方法和预防方法等。
本发明的新型抗真菌化合物为
(1)用下式(I)表示的化合物或其盐，
(2)具有下述理化性状的化合物或其盐：
1)物质的性状：碱性脂溶性粉末
2)分子式：C55H98N8O14
3)分子量：1094(FAB-MS法)
4)高分解能FAB-MS[M+H]+(作为C55H99N8O14)：
实测值：1095.7365
计算值：1095.7281
5)紫外线吸收光谱：末端吸收
6)红外线吸收光谱(溴化钾片剂中，cm-1)3434，3335，2962.2937，2875，2806，1750，1684，1641，1509，1469，1412，1371，1314，1294，1271，1204，1156，1128，1074，1020
7)旋光度：[α]D 25-120°(c1.0，甲醇)
8)1H-核磁共振光谱：(δ，ppm)
重氯仿中，以四甲基硅烷作为内标物测定的核磁共振光谱(500MHz)如下所示。0.78(3H)，0.79(3H)，0.80(3H)，0.82(3H)，0.87(3H)，0.88(1H)，0.92(3H)，0.93(3H)，0.94(3H)，0.96(3H)，0.97(3H)，0.98(3H)，1.01(3H)，1.02(3H)，1.03(3H)，1.06(3H)，1.21(1H)，1.41(3H)，1.41(1H)，1.48(1H)，1.48(1H)，1.49(1H)，1.52(3H)，1.55(1H)，1.65(1H)，1.66(1H)，1.70(2H)，1.73(1H)，1.81(1H)，1.87(1H)，2.28(1H)，2.31(1H)，2.37(1H)，2.48(3H)，2.89(3H)，2.94(3H)，2.96(1H)，3.29(3H)，3.56(1H)，4.06(1H)，4.14(1H)，4.77(1H)，4.78(1H)，4.84(1H)，4.91(1H)，4.96(1H)，5.21(1H)，5.25(1H)，5.53(1H)，6.39(1H)，7.83(1H)，7.94(1H)，8.28(1H)
9)13C-核磁共振光谱：(δ，ppm)
重氯仿中，以四甲基硅烷作为内标物测定的核磁共振光谱(500MHz)如下所示。
10.9(q)，11.9(q)，15.0(q)，15.1(q)，16.0(q)，16.6(q)，17.4(q)，18.3(q)，18.6(q)，18.7(q)，19.1(q)，21.0(q)，21.4(q)，22.1(q)，23.1(q)，23.51(q)，23.54(q)，24.2(t)，24.6(d)，24.8(d)，25.4(d)，25.5(t)，27.7(d)，29.5(q)，29.8(d)，30.2(q)，36.1(q)，36.5(t)，37.7(t)，38.3(d)，38.4(d)，39.7(t)，40.9(q)，46.2(d)，51.8(d)，53.1(d)，54.7(d)，55.1(d)，63.9(d)，64.7(d)，68.1(d)，70.1(d)，73.4(d)，74.3(d)，77.1(d)，169.03(s)，169.04(s)，169.6(s)，159.8(s)，159.9(s)，170.3(s)，172.0(s)，173.4(s)，173.8(s)，174.0(s)
10)高效液相色谱：
柱      ：Shodex Asahipak C8P 50 4E
         (直径4.6mm×长度250mm：昭和电工(株)制)
移动相  ：乙腈∶10mM碳酸氢铵水溶液＝13∶7
流    速：0.7ml/分
检测波长：λ210nm
保留时间：10.20分
11)溶解性：可溶于二甲基亚砜、甲醇、氯仿
12)氨基酸分析：作为水解产物，确认有苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸
(3)下述式(II)表示的化合物，
以及
(4)具有下述理化性状的化合物或其盐：
1)物质的性状：中性脂溶性无色粉末
2)分子式：C57H100N8O15
3)分子量：1136(FAB-MS法)
4)高分解能FAB-MS[M+H]+(作为C57H101N8015)
实测值：1137.7410
计算值：1137.7387
5)紫外线吸收光谱：末端吸收
6)红外线吸收光谱(溴化钾片剂中，cm-1)3433，3333，2963，2937，2875，1751，1686，1642，1516，1469，1409，1388，1372，1311，1292，1272，1201，1156.1128，1074，1017
7)旋光度：[α]D 25-131°(c1.0，甲醇)
8)1H-核磁共振光谱：(δ，ppm)
重氯仿中，以四甲基硅烷作为内标物测定的核磁共振光谱(500MHz)如下所示。
0.78(3H)，0.79(3H)，0.80(3H)，0.83(3H)，0.87(1H)，0.87(3H)，0.90(3H)，0.92(3H)，0.93(3H)，0.95(3H)，0.95(3H)，0.98(3H)，0.98(3H)，1.01(3H)，1.01(3H)，1.03(1H)，1.05(3H)，1.28(3H)，1.37(1H)，1.40(1H)，1.46(1H)，1.47(1H)，1.49(1H)，1.51(3H)，1.64(1H)，1.65(1H)，1.66(1H)，1.86(1H)，1.72(1H)，1.78(1H)，2.12(3H)，2.13(1H)，2.26(1H)，2.31(1H)，2.37(1H)，2.88(3H)，2.93(3H)，2.97(3H)，3.28(3H)，3.56(1H)，4.03(1H)，4.15(1H)，4.73(1H)，4.78(1H)，4.82(1H)，4.83(1H)，4.91(1H)，4.97(1H)，5.15(1H)，5.28(1H)，5.50(1H)，6.37(1H)，6.87(1H)，7.86(1H)，8.29(1H)
9)13C-核磁共振光谱：(δ，ppm)
重氯仿中，以四甲基硅烷作为内标物测定的核磁共振光谱(500MHz)如下所示。
10.5(q)，10.9(q)，14.9(q)，15.1(q)，15.6(q)，16.6(q)，16.7(q)，18.3(q)，18.6(q)，18.7(q)，19.0(q)，20.8(q)，21.4(q)，22.0(q)，22.1(q)，23.1(q)，23.6(q)，23.6(q)，24.1(t)，24.6(t)，24.7(d)，24.8(d)，25.4(d)，27.7(d)，29.5(q)，29.8(d)，30.2(q)，31.6(d)，31.8(q)，36.1(t)，37.6(t)，38.4(d)，39.6(t)，40.9(q)，46.1(d)，51.8(d)，53.1(d)，54.7(d)，54.7(d)，61.2(d)，63.9(d)，64.6(d)，68.1(d)，73.1(d)，74.3(d)，77.0(d)，168.9(s)，168.9(s)，169.1(s)，169.9(s)，169.9(s)，170.3(s)，170.6(s)，171.7(s)，172.0(s)，173.3(s)，173.8(s)
10)高效液相色谱：
柱      ：Shodex Asahipak C8P 50 4E
         (直径4.6mm×长度250mm：昭和电工(株)制)
移动相  ：乙腈∶10mM碳酸氢铵水溶液＝13∶7
流    速：0.7ml/分
检测波长：λ210nm
保留时间：9.05分
11)溶解性：可溶于二甲基亚砜、甲醇、氯仿
12)氨基酸分析：作为水解产物，确认有苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸。
而且，本发明的新型抗真菌化合物的制备方法为
(5)涉及(1)至(4)中任意一项所述的化合物的制备方法，其特征在于培养属于茎点霉属(Phoma)的能产生(1)至(4)中任意一项所述化合物的微生物，由其培养物收集(1)至(4)中任意一项所述的化合物。
(6)根据(5)所述的制备方法，其中，属于茎点霉属(Phoma)的能产生(1)至(4)中任意一项所述化合物的微生物为茎点霉属(Phomasp.)SANK 13899(FERM BP-6851)株。
而且，本发明的药物为
(7)含有(1)至(4)中任意一项所述的化合物或其盐作为有效成分的药物。
而且，本发明的真菌感染症的治疗剂或预防剂为
(8)含有(1)至(4)中任意一项所述的化合物或其盐作为有效成分的真菌感染症的治疗剂或预防剂。
而且，本发明的微生物为
(9)茎点霉属(Phoma sp.)SANK 13899(FERM BP-6851)株。
而且，本发明的新型抗真菌化合物的用途为
(10)涉及(1)至(4)中任意一项所述的化合物或其盐的用途。
而且，本发明的真菌感染症的治疗方法或预防方法为
(11)将(1)至(4)中任意一项所达的化合物或其盐的药理有效量给予动物的真菌感染症的治疗方法或预防方法。
而且，本发明的药物组合物为
含有(1)至(4)中任意一项所述的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物。
本发明的化合物记载于上述(1)至(4)中。其中，上述(1)和(3)记载的化合物可以用下述通式(III)表示，在本发明中将上述通式(III)表示的化合物总称为F-15078。
Figure C0081530800131
式中，R表示氢原子或COCH3。
上述(1)记载的化合物是用上述通式(III)表示的且R表示氢原子的化合物。本发明中，上述(1)记载的化合物或具有上述(2)记载的物理化学性状的化合物称为F-15078A。
上述(3)记载的化合物是用上述通式(III)表示的且R＝COCH3表示的化合物。本发明中，上述(3)记载的化合物或具有上述(4)记载的物理化学性状的化合物称为F-15078B。
F-15078A可以按照常规方法制成盐。F-15078A的盐可以适用于医学用途、兽医学用途以及此外的用途中任意一种。
F-15078A的盐适用于医学用途和/或兽医学用途的场合，作为该化合物的盐，只要是药理上允许的盐即可，没有特别的限定，例如盐酸盐等无机盐，扑酸盐之类的有机酸盐等。
F-15078A的盐用作医学用途和兽医学用途以外的用途，例如，可用作合成中间体的场合，没有特别的限定。作为这种盐，例如醋酸盐、溴化物盐、氯化物盐、盐酸盐、溴酸盐、碘化物盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐等无机盐，枸橼酸盐、马来酸盐、扑酸盐、酒石酸盐等有机酸盐等。
另外，本发明的F-15078具有各种异构体。本发明中，这些异构体均用单一的式表示。因此，这些异构体以及这些异构体的混合物均包括在本发明内。
而且，F-15078形成溶剂合物(例如水合物)的场合，这些物质也包括在本发明中。
例如，本发明的F-15078有时会由于放置在大气中，或进行重结晶，吸收水分，附着吸附水或形成水合物。本发明也包括这种溶剂合物。
另外，在生物体内代谢转变为F-15078的化合物，即所谓前体药物也均包括在本发明中。
产生F-15078的微生物
F-15078可以由产生该化合物的真菌的培养物得到。作为产生F-15078的微生物，例如属于茎点霉(Phoma)属的真菌株等，优选茎点霉属(Phoma sp.)SANK13899株(以下，简称为“SANK13899株”)。SANK13899株由东京都小笠原村父岛采集的土壤分离。
为了观察本微生物的微生物学性状，在以下的各种培养基上进行培养。
使用的各种培养基的组成如下所述。
PDA培养基〔马铃薯葡糖琼脂(Potato Dextrose Agar)培养基〕
Nissui马铃薯葡糖琼脂培养基(日水制药(株)制)       39g
蒸馏水                                           1000ml
CMA培养基〔玉米粉琼脂(Corn Meal Agar)培养基〕
玉米粉琼脂(日水制药(株)制)                       17g
蒸馏水                                           1000ml
WSH培养基
Quaker燕麦片                                     10g
硫酸镁7水合物                                    1g
磷酸二氢钾                                       1g
硝酸钠                                           1g
琼脂                                             20g
蒸馏水                                           1000ml
三浦培养基
葡萄糖                                           1g
磷酸二氢钾                                       1g
硫酸镁7水合物                                    0.2g
氯化钾                                           0.2g
酵母提取物                                       0.2g
硝酸钠                                           2g
琼脂                                             20g
蒸馏水                                           1000ml
CYA培养基〔察氏酵母提取物琼脂(Czapek Yeast Extract Agar)培养基〕
磷酸氢二钾                                       1.0g
察氏浓缩液(Czapek浓缩液)*                        10ml
酵母提取物                                       5g
蔗糖                                            30g
琼脂                                            15g
蒸馏水                                          1000ml
MEA培养基〔麦芽汁琼脂(Malt Extract Agar)培养基〕
麦芽汁                                           20g
蛋白胨                                           1g
葡萄糖                                           20g
琼脂                                             20g
蒸馏水                                           1000ml
G25N培养基〔25％硝酸甘油(25％ Glycerol Nitrate Agar)培养基〕
磷酸氢二钾                                        0.75g
察氏浓缩液(Czapek浓缩液)*                         7.5ml
酵母提取物                                        3.7g
甘油                                              250g
琼脂                                              12g
蒸馏水                                            750ml
*察氏浓缩液表示具有以下组成的溶液。
硝酸钠                                            30g
氯化钾                                            5g
硫酸镁7水合物                                     5g
硫酸铁(II)7水合物                                 0.1g
硫酸锌7水合物                                     0.1g
硫酸铜5水合物                                     0.05g
蒸馏水                                            100ml
色调的表示遵从“Methuen Handbook of Colour”(Kornerup，A.and Wanscher，J.H.(1978)Methuen handbook of colour(3rd.edition).Erye Methuen，London.)。
SANK13899株在培养条件下的微生物学性状如下所述。
在PDA培养基上23℃下培养2周生长为直径13至17mm。菌落呈棉毛状，中央部隆起呈羊毛状，菌落边缘部略呈齿状。菌落的表面呈灰色(3B1)至白色。背面呈褐色(6E5至4)。
在CMA培养基上23℃下培养2周生长为直径15至17mm。菌落呈粉状，菌落的边缘部呈齿状。菌落表面呈灰绿色(27E5)至淡绿色(27E4)。背面呈暗绿色(27F4)。
在三浦培养基上23℃下培养2周生长为直径22至33mm。菌落扁平，菌落的边缘部光滑。菌落表面呈白色。背面呈黄白色(3A2)至白色。
在WSH培养基上23℃下培养2周生长为直径33至34mm。菌落扁平，菌落的边缘部光滑。菌落表面呈淡黄色(3A3)至黄白色(3A2)。背面与菌落表面同色。
在CYA培养基上23℃下培养2周生长为直径34至35mm。菌落呈棉毛状，中央部隆起呈羊毛状，分泌淡的可溶性色素。菌落的边缘部扁平，边缘光滑。菌落表面呈灰橙色(6B3)。背面呈褐橙色(6C8)至褐色(6D8)。
在MEA培养基上23℃下培养2周生长为直径15至23mm。菌落呈棉毛状，中央部隆起呈羊毛状。菌落边缘部扁平，边缘光滑至略呈齿状。菌落表面呈白色至灰色(3B1)。背面呈暗绿色(28F4至3)。
在G25N培养基上不生长。
菌丝为直径0.5至3μm，多形成束状，细胞壁薄或厚，表面光滑或粗糙，呈无色至褐色。
SANK13899株通过继续在ODA培养基或三浦培养基等上培养1个月以上，形成扇形面，形成部分埋没在琼脂培养基中的分生孢子器。其微生物学性状如下所述。
分生孢子器为直径100至200μm，全部或部分埋没在琼脂培养基中，呈球形或近似球形，褐色至黑色。没有观察到开口部。分生孢子形成细胞为7.5至9μm×1.3至1.8μm，在球形的分生孢子器内层细胞上形成，单细胞，呈圆筒形或笔尖形，无色。瓶梗型分生孢子为3.5至4.7μm×1.3至1.8μm，圆筒形，单细胞，无色。菌丝为直径0.5至3μm，多形成束状，细胞壁薄或厚，表面光滑或粗糙，呈无色至褐色。参考小林的文献(Kobayashi，M.，J.Antibact.Antifung.Agents，22，757(1994))等，结果鉴定SANK13899株为茎点霉属。
另外，SANK13899株于平成11年8月20日在日本国茨城县つくば市东1-1-3的通商产业省工业技术院生命工学工业技术研究所进行了国际保藏，保藏号为FERM BP-6851。
众所周知，真菌类在自然界中或者通过人工的操作(例如紫外线照射、放射线照射、化学试剂处理等)，容易发生变异，本发明的SANK13899株也是同样。本发明中包括SANK13899株及其所有变异株。另外，这些变异株中也包括通过遗传方法，例如重组、转导、转化等得到的物质。也就是说，产生F-15078的SANK13899株、其变异株以及与其没有明显区别的菌株均包括在SANK13899株内。
〔培养方法和纯化方法〕
如上所述产生F-15078的微生物的培养，一般在用于产生发酵产物的培养基中进行。这种培养基含有微生物能够利用的碳源、氮源、无机盐、微量的生长因子、微量金属等。
作为碳源，例如葡萄糖、果糖、麦芽糖、蔗糖、甘露醇、甘油、糊精、燕麦、黑麦、玉米淀粉、马铃薯、玉米粉、大豆油、棉籽油、糖蜜、枸橼酸、酒石酸等。这些碳源可以单独使用或者2种以上碳源组合使用。
培养基中使用的碳源的量依赖于培养基中其它成分等，通常为1至10重量％。
作为氮源，例如大豆粉、麦糠、花生粉、棉籽粉、酪蛋白水解产物、Pharmamin、玉米浆、蛋白胨、肉汁、  酵母、酵母提取物、麦芽汁、硝酸钠、硝酸铵、硫酸铵等。这些氮源可以单独使用或者2种以上氮源组合使用。
培养基中使用的氮源的量依赖于培养基中其它成分等，通常为0.2至6重量％。
碳源和氮源没有必要是纯度高的物质，也可以是含有微量生长因子、维生素、无机营养物等的纯度更低的物质。
另外，也可以在培养基中加入能够得到钠、钾、镁、铵、钙、磷酸、硫酸、盐酸、碳酸等离子的盐类。
而且，也可以在培养基中加入微生物能够利用的维生素B1、生物素等维生素类，硫胺等微生物增殖促进物质，锰、钼等金属的盐。
另外，液体培养基的场合，为了防止培养基发泡，也可以在培养基中加入硅油、聚亚烷基二醇醚、植物油、动物油、表面活性剂等消泡剂。
用于培养产生F-15078的微生物的液体培养基的pH依赖于菌株、F-15078的pH稳定性等，该产生F-15078的微生物为SANK13899的场合，将液体培养基的pH调节至pH5.0至pH7.0。
产生F-15078的微生物的培养温度依赖于菌株、F-15078的热稳定性等，该产生F-15078的微生物是SANK13899的场合，为15至37℃，优选22至35℃。用于制备F-15078的SANK13899株的培养温度优选为22至26℃，更优选为23℃。
作为产生F-15078的微生物的培养方法，没有特别的限定，例如使用固体培养基的培养法、搅拌培养法、振荡培养法、通气培养法、通气搅拌培养法等，优选搅拌培养法、振荡培养法、通气培养法、通气搅拌培养法，更优选振荡培养法。工业规模培养时，更优选通气搅拌培养法。
用于产生F-15078的微生物的培养通常如下所述进行：由将生长有该微生物的斜面接种在少量培养基中的种子培养开始，必要时以更大的规模再次进行种子培养后，作为最终阶段进行更大规模的实质培养。
小规模地培养产生F-15078的微生物时，使用锥形瓶等进行种子培养，必要时再次进行更大规模的种子培养后，使用锥形瓶等进行实质培养。
大规模地培养产生F-15078的微生物时，优选使用带有搅拌装置和通气装置的发酵罐或发酵槽。如果使用这种装置，可以在发酵罐或发酵槽中对培养基进行配制和灭菌。该方法适于大规模制备F-15078。
采用SANK13899株产生F-15078时通常培养144至192小时达到最高值。
培养物中存在的F-15078可以从培养物、以硅藻土等作为助滤剂对培养物进行过滤操作得到的培养上清液、对培养物进行离心分离操作得到的培养滤液和/或菌体，利用F-15078的物理化学形状，进行提取纯化。
培养滤液或培养上清液中存在的F-15078可以在中性pH条件下用与水不相混合的有机溶剂，例如乙酸乙酯、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、丁醇等单独或其中2种以上的混合溶剂提取。另外，也可以使培养滤液或培养上清液与吸附剂接触，这些吸附剂例如活性炭、Amberlite XAD-2、Amberlite XAD-4(以上为Rohm and Haas公司制)、Diaion HP-10、Diaion HP-20、Diaion CHP-20P、DiaionHP-50、Sepabeads SP-207(以上为三菱化学(株)制)等，使之吸附并除去杂质，或者使之吸附F-15078与杂质分离后，用甲醇-水、丙酮-水、丁醇-水等洗脱出F-15078。
菌体中存在的F-15078可以通过用50至90％的含水丙酮或含水甲醇提取，以硅藻土等作为助滤剂，进行过滤操作，由得到的滤液除去有机溶剂后，进行与培养滤液和培养上清液的场合同样的提取纯化操作得到。
培养物中存在的F-15078可以在培养结束后，添加适当量，优选终浓度为50％(体积/体积)的丙酮或甲醇，进行提取。提取结束后，能够以硅藻土作为助滤剂，进行过滤操作，对于得到的滤液进行与培养滤液或培养上清液的场合同样的提取纯化操作。
这样得到的F-15078的粗级分可以通过使用TSK gel ToyopearlHW-40F(Toso(株)制)、Sephadex LH-20(Amersham Pharmacia公司制)等的分配柱色谱法，使用Cosmosil 140C18(Nacalai Tesque(株)制)等的反相柱色谱法等进一步进行纯化。必要时，将这样纯化得到的含有F-15078的级分通过使用Shodex Asahipak C8P50-4E(昭和电工(株)制)、YMC Pak ODS-AM(YMC(株)制)、CapcellpakUG120(资生堂(株)制)等反相柱的高效液相色谱法等(highperformance liquid chromatography：以下简称为“HPLC”)更进一步进行纯化。
这些提取手段和分离手段可以单独使用或适当组合使用，如果有必要可以反复采用相同的手段，用于F-15078的分离。
上述产生F-15078的微生物的培养工序以及F-15078A或B的纯化工序中F-15078A或B的行迹可以通过如下所示1)或2)的方法进行追踪。
1)采用HPLC的方法：只要是采用HPLC的方法，就没有特别的限定，例如可以适用下述HPLC条件。
柱      ：Shodex Asahipak C8P 50 4E
        (直径4.6mm×250mm：昭和电工(株)制)
移动相  ：乙腈∶10mM碳酸氢铵水溶液＝13∶7
流    速：0.7ml/分
检测波长：λ210nm
F-15078A的保留时间：10.20分
F-15078B的保留时间：9.05分
2)用于测定抗真菌活性的方法：只要是测定抗真菌活性的方法即可，没有特别的限定，例如可以适用Yamagichi等的肉汤稀释法(Yamagichi，H.，et al.，J.Med.Mycol.36，61(1995))。
(发明的效果)
本发明的(1)至(4)所述的化合物具有抗真菌活性，故作为人或动物的真菌感染症的治疗剂或预防剂是有用的。
实施发明的最佳方式
以下结合实施例、试验例和制备例更详细地说明本发明，但是本发明并不限于此。
实施例1.F-15078A的制备(1)
〔SANK13899株的培养(1)〕
在3个含有121℃下灭菌30分钟后的具有表1所述组成的种子培养基100ml的500ml容量锥形瓶中接种1铂环SANK13899株，在23℃、210rpm(旋转半径为7cm)的条件下培养5天。在9个含有相同组成培养基400ml的2L容量锥形瓶中接种得到的培养液5％，在23℃、210rpm(旋转半径为7cm)的条件下培养2天。在4个含有121℃下灭菌30分钟后的具有表2所述组成的实质培养基(1)15L的30L容量发酵罐中接种得到的种子培养液5％，在23℃、通气量1vvm、100至420rpm、溶解氧量5.0ppm的条件下培养7天。
表1.种子培养基的组成
甘油                             30g
葡萄糖                           30g
可溶性淀粉                       20g
大豆粉                           10g
明胶                             2.5g
酵母提取物(Difco)                2.5g
NH4NO3                         2.5g
消泡剂*                          0.1ml
自来水                           1000ml
(未调节pH。)
*Nissan Disfoam CB-442(日本油脂(株)制)
表2.实质培养基(1)的组成
糊精(Difco)                      10g
甘油                             20g
葡萄糖                           30g
麦芽汁(Difco)                    10g
酵母提取物(Difco)                2g
胰蛋白胨(Difco)                  1g
NH4NO3                         1g
NaNO3                           1g
KH2PO4                         1g
MgSO4·7H2O                    1g
消泡剂*                          0.1ml
自来水                           1000ml
(未调节pH。)
*Nissan Disfoam CB-442(日本油脂(株)制)
〔F-15078A的分离(1)〕
向得到的培养物60L中加入丙酮60L，搅拌40分钟，向该提取液中加入助滤剂(硅藻土545，Celite Corporation制)3kg，进行压滤。再向滤液中加入乙酸乙酯50L进行提取，将得到的有机层49L用50L的饱和食盐水和50L的蒸馏水洗涤后，加入5kg的无水硫酸钠，脱水1小时。通过压滤除去硫酸钠后，将滤液减压浓缩干燥固化(油状物质95.9g)。将该浓缩物溶解于甲醇∶0.04％三氟醋酸水溶液＝8∶2100ml中，供于预先用相同溶剂平衡后的22L容量Toyopearl HW-40F(Toso(株)制)柱。将该柱用相同溶剂展开，分别收集每500ml洗脱液，在级分号13至25(合计6.5L)中回收F-15078A。将得到的级分减压浓缩至2L后，用6.25N的氢氧化钠调节为pH7。向该浓缩液中加入乙酸乙酯3.1L，提取活性物质。将提取液用3L的饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠脱水后，进行减压浓缩干燥固化，得到66.5g的油状物质。将该油状物质溶解于甲醇∶0.05％三氟醋酸水溶液＝8∶2160ml中，供于预先用乙腈∶0.05％三氟醋酸水溶液＝4∶6平衡后的3L容量Cosmocil 140C18(Nacalai Tesque(株)制)柱。将该柱用10L的相同溶剂洗涤，用乙腈∶0.05％三氟醋酸水溶液＝6∶4展开。分别收集每2L的洗脱液，在级分号2(2L)中回收F-15078。将得到的级分减压浓缩至800ml后，用6.25N氢氧化钠调节至pH7，加入乙酸乙酯1L提取活性物质，洗涤，脱水，减压浓缩干燥固化，得到粗纯化物234.3mg。将该粗纯化物溶解于4ml的甲醇后，按照以下所示HPLC的条件(1)进行HPLC，得到含有F-15078A的级分。
HPLC的条件(1)
柱      ：YMC Pak ODS-AM
          直径30mm×长度300mm(YMC(株)制)
溶剂    ：乙腈∶1％三乙胺磷酸水溶液(pH6.0)＝3∶1
检测波长：UV210nm
流    速：10.4ml/分
温    度：室温
保留时间：77至98分
如上所述，使用乙酸乙酯使得到的含有F-15078A的级分脱盐，减压浓缩干燥固化，得到F-15078A  34.1mg。
实施例2.F-15078A的制备(2)
〔SANK13899株的培养(2)〕
在6个含有121℃下灭菌30分钟后的具有实施例1中表1所述组成的种子培养基500ml的2L容量锥形瓶中接种1铂环SANK13899株，在23℃、210rpm(旋转半径为7cm)的条件下培养6天。在2个含有相同组成培养基30L的60L容量培养槽中接种得到的种子培养液5％，在23℃、通气量1vvm、100rpm、溶解氧量5.0ppm的条件下培养2天。在1个含有121℃下灭菌30分钟后的具有表3所述组成的实质培养基(2)300L的600L容量培养槽中接种得到的培养液5％，在23℃、通气量1vvm、83至240rpm、溶解氧量5.0ppm的条件下培养7天。
表3.实质培养基(2)的组成
葡萄糖                         80g
麦芽汁(Difco)                  20g
酵母提取物(Difco)              2g
胰蛋白胨(Difco)                10g
NH4NO3                       1g
NaNO3                         1g
KH2PO4                       1g
MgSO4·7H2O                  1g
消泡剂*                        0.1ml
自来水                         1000ml
(未调节pH。)
 *Nissan Disfoam CB-442(日本油脂(株)制)〔F-15078A的分离(2)〕
向得到的培养物370L中加入助滤剂(硅藻土545，CeliteCorporation制)15kg，进行压滤。向得到的菌体中加入甲醇∶水＝1∶1400L，搅拌后，向得到的提取液中加入6N盐酸，调节至pH2。将该提取液压滤。
将所得滤液465L中的270L供于预先用甲醇∶0.05％三氟醋酸水溶液＝1∶1平衡后的30L容量Cosmocil 140 C18-OPN(Nacalai Tesque(株)制)柱。将该柱用相同溶剂270L洗涤，用乙腈∶0.05％三氟醋酸水溶液＝4∶6 100L洗涤后，用乙腈∶0.05％三氟醋酸水溶液＝6∶4展开。收集最初的洗脱液15L作为级分号1，接着分别收集每10L洗脱液，收集5个级分(级分号2至6)，在级分号2至4(合计30L)中回收F-15078A。
将残留的上述滤液195L供于预先用甲醇∶0.05％三氟醋酸水溶液＝1∶1平衡后的30L容量Cosmocil 140 C18-OPN(Nacalai Tesque(株)制)柱，将该柱用相同溶剂200L洗涤，用乙腈∶0.05％三氟醋酸水溶液＝4∶6 100L洗涤后，用乙腈∶0.05％三氟醋酸水溶液＝6∶4展开。收集最初的洗脱液10L作为级分号1，接着收集洗脱液5L作为级分号2，接着分别收集每15L洗脱液，收集2个级分(级分号3和4)，接着收集洗脱液10L作为级分号5，在级分号3至5(合计40L)中回收F-15078A。
将由2次Cosmoci l140 C18-OPN(Nacalai Tesque(株)制)柱级分得到的合计70L的含有F-15078A的级分用6N氢氧化钠调节至pH7，再加入乙酸乙酯50L提取活性物质。用50L的饱和食盐水洗涤提取液，用无水硫酸钠脱水后，进行减压浓缩干燥固化，得到32.3g的油状物质。将该油状物质溶解于甲醇200ml中，按照以下所示的HPLC条件(2)，将所得溶液中的50ml供于HPLC。对于残留的该溶液150ml，分成5次，每次30ml，供于相同条件的HPLC。结果，得到含有F-15078A的级分26L。向该级分中添加10L的水，再加入10L的乙酸乙酯，提取活性物质。将提取液洗涤，脱水，减压浓缩干燥固化，得到粗纯化物7.78g。将该粗纯化物中的326mg溶解于2ml的甲醇中。将该溶液分成10次，每次200μl，按照以下所示HPLC的条件(3)供于HPLC。将得到的级分浓缩、冷冻干燥，得到F-15078A 275mg。
HPLC的条件(2)
柱      ：YMC Pak ODS-AM
          直径100mm×长度500mm(YMC(株)制)
溶    剂：乙腈∶1％三乙胺磷酸水溶液(pH6.0)＝3∶1
检测波长：UV 210nm
流    速：240ml/分
温    度：室温
保留时间：64分
HPLC的条件(3)
柱      ：Shodex Asahipak C8P 90 2F
          直径20mm×长度250mm(昭和电工(株)制)
溶剂    ：乙腈∶10mM碳酸氢铵水溶液＝6∶4
检测波长：UV210nm
流    速：14ml/分
温    度：室温
保留时间：19.2分
实施例3.F-15078B的制备
〔SANK13899株的培养(3)〕
在6个含有121℃下灭菌30分钟后的具有实施例1中表1所述组成的种子培养基500ml的2L容量锥形瓶中接种1铂环SANK13899株，在23℃、210rpm(旋转半径为7cm)的条件下培养6天。在2个含有相同组成培养基30L的60L容量培养槽中接种得到的种子培养液5％，在23℃、通气量1vvm、100rpm、溶解氧量5.0ppm的条件下培养2天。在1个含有121℃下灭菌30分钟后的具有实施例2中表3所述组成的实质培养基(2)300L的600L容量培养槽中接种得到的培养液5％，在23℃、通气量1vvm、83至240rpm、溶解氧量5.0ppm的条件下培养7天。
〔F-15078B的分离〕
向得到的培养物370L中加入助滤剂(硅藻土545，CeliteCorporation制)15kg，进行压滤。向得到的菌体中加入甲醇∶水＝1∶1400L，搅拌后，向得到的提取液中加入6N盐酸，调节至pH2。将该提取液压滤。
将所得滤液465L中的270L供于预先用甲醇∶0.05％三氟醋酸水溶液＝1∶1平衡后的3 0L容量Cosmocil 140C18-OPN(Nacalai Tesque(株)制)柱。将该柱用相同溶剂270L洗涤，用乙腈∶0.05％三氟醋酸水溶液＝4∶6 100L洗涤后，用乙腈∶0.05％三氟醋酸水溶液＝6∶4展开。收集最初的洗脱液15L作为级分号1，接着分别收集每10L洗脱液，收集5个级分(级分号2至6)，在级分号2至4(合计30L)中回收F-15078B。
将残留的上述滤液195L供于预先用甲醇∶0.05％三氟醋酸水溶液＝1∶1平衡后的30L容量Cosmocil 140 C18-OPN(Nacalai Tesque(株)制)柱，将该柱用相同溶剂200L洗涤，用乙腈∶0.05％三氟醋酸水溶液＝4∶6 100L洗涤后，用乙腈∶0.05％三氟醋酸水溶液＝6∶4展开。收集最初的洗脱液10L作为级分号1，接着收集洗脱液5L作为级分号2，接着分别收集每15L洗脱液，收集2个级分(级分号3和4)，接着收集洗脱液10L作为级分号5，在级分号3至5(合计40L)中回收F-15078B。
将由2次Cosmocil 140 C18-OPN(Nacalai Tesque(株)制)柱分级得到的合计70L的含有F-15078B的级分用6N氢氧化钠调节至pH7，再加入乙酸乙酯50L提取活性物质。用50L的饱和食盐水洗涤提取液，用无水硫酸钠脱水后，进行减压浓缩干燥固化，得到32.3g的油状物质。将该油状物质溶解于甲醇200ml中，按照实施例2所述的HPLC条件(2)，将所得溶液中的50ml供于HPLC。对于残留的该溶液150ml，分成5次，每次30ml，供于相同条件的HPLC。结果，得到含有F-15078B的级分26L。向该级分中添加10L的水，再加入10L的乙酸乙酯，提取活性物质。将提取液洗涤，脱水，减压浓缩干燥固化，得到粗纯化物7.78g。将该粗纯化物中的2.10g溶解于甲醇5ml中，添加Cosmocil 140C18-OPN(Nacalai Tesque(株)制)5g。蒸馏除去溶剂后，将残留的Cosmocil 140C18-OPN(Nacalai Tesque(株)制)叠加到预先用乙腈∶0.05％三氟醋酸水溶液＝4∶6平衡后的170ml容量的Cosmocil 140C18-OPN(Nacalai Tesque(株)制)柱上。将该柱用相同溶剂300ml洗涤后，用乙腈∶0.05％三氟醋酸水溶液＝6∶4 300ml以及乙腈∶0.05％三氟醋酸水溶液＝9∶1 20ml展开，分别收集每10ml，在级分号64至72(合计90ml)中回收F-15078B。将得到的级分减压浓缩后，冷冻干燥，得到109mg的黄白色粉末。将该粉末100mg溶解于1ml的甲醇中，将该溶液分成5次，每次200μl，按照以下所示HPLC的条件(4)供于HPLC。将得到的级分浓缩、冷冻干燥，得到F-15078B 69.5mg。
HPLC的条件(4)
柱      ：Shodex Asahipak C8P 90 2F
          直径20mm×长度250mm(昭和电工(株)制)
溶剂    ：乙腈∶10mM碳酸氢铵水溶液＝6∶4
检测波长：UV 210nm
流    速：14ml/分
温    度：室温
保留时间：17.8分
试验例1.F-15078A和B的抗真菌活性
F-15078A和B的抗真菌活性，即对被测菌的最小生长抑制浓度的测定，是通过使用含有0.165M 3-[N-吗啉基]丙磺酸(Sigma公司制)缓冲液的RPMI 1640培养基并利用96孔微板的肉汤稀释法(Yamaguchi，H.，et al.，J.Med.Mycol.36，61(1995))进行。测定结果如表4所示。
表4.F-15078A和B的抗真菌活性
被测菌                              最小生长抑制浓度(μg/ml)
                                    F-15078A        F-15078B
Candida albicans ATCC90028          2.5             ＞50
Aspergillus fumigatus IAM2034       1.3             ＞50
Cryptococcus neoformans IAM4772     0.31            1.56
如表4所示，F-15078A和B显示抗真菌活性。
制剂例1.口服用胶囊
F-15078A                            30mg
乳糖                                170mg
玉米淀粉                     150mg
硬脂酸镁                     2mg
合计                         352mg
将上述配方的粉末混合，通过30目的筛后，将该粉末装入明胶胶囊，制成胶囊。
工业实用性
本发明的化合物具有抗真菌活性，对真菌感染症的治疗和预防有用。
使用本发明的化合物作为真菌感染症的预防剂或治疗剂使用时，其给药方式并没有特别的限定，可以根据制剂、年龄、性别、疾病的种类、疾病的程度等适当选择。
例如片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、悬浊剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂等可以口服给药。注射剂可以单独或者与葡萄糖、氨基酸等辅助液制成混合液，或与聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类等混合制成乳剂，静脉内给药、肌肉内给药、皮内给药、皮下给药和/或腹腔内给药。栓剂可以直肠内给药。
这些各种制剂除主剂之外，可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶解剂、矫味矫臭剂、包衣剂等本领域公知的助剂进行制备。
片剂成型时，作为载体可以使用本领域公知的物质，例如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂，水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂，干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、昆布糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等崩解剂，白糖、硬脂、可可脂、氢化油等崩解抑制剂，季铵碱、月桂基硫酸钠等吸收促进剂，甘油、淀粉等保湿剂，淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶态硅酸等吸附剂，精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂等。片剂的场合，必要时可以制成进行了常规包衣的片剂，例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶衣片、膜包衣片、双层包衣片、多层包衣片等。
九剂成型时，作为载体可以使用本领域公知的物质，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石等赋形剂，阿拉伯胶粉末、西黄著胶粉末、明胶、乙醇等粘合剂，昆布糖、琼脂等崩解剂。
栓剂成型时，作为载体可以使用本领域公知的物质，例如聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯类、明胶、半合成甘油酯等。
注射剂为溶液剂、乳剂或悬浊剂的场合，优选灭菌并与血液等渗，制成这些溶液剂、乳剂和悬浊剂时，作为稀释剂可以使用本领域公知的物质，例如水、乙醇、丙二醇、环氧化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯等。为了使注射剂与血液等渗，可以使之含有足够量的食盐、葡萄糖、甘油等，也可以含有常规的溶解助剂、缓冲剂、止痛剂糖等。
必要时，这些各种制剂中也可以含有着色剂、保存剂、香料、风味剂、甜味剂、其它药剂等。
这些各种制剂中含有的本发明化合物的量依赖于剂型、给药方法等，通常为1至70重量％，优选1至30重量％。
本发明化合物的给药量依赖于疾病的种类、疾病的程度、年龄、体重、给药方法、剂型等，对于成人，1日给药量的上限为20至2000mg，下限为0.001至0.1mg，优选的范围是0.01至200mg，更优选的范围是0.1至20mg。
含有本发明化合物的药物的给药次数依赖于剂型、疾病的种类、疾病的程度、体重等，没有特别的限定，可以是数日1次，1日1次或1日数次。

Claims (9)

1、一种下述化学结构式(I)表示的化合物或其盐：
2、一种根据权利要求1的具有下述理化性状的化合物或其盐：
1)物质的性状：碱性脂溶性粉末
2)分子式：C55H98N8O14
3)分子量：1094(FAB-MS法)
4)高分解能FAB-MS[M+H]+
计算值：对于C55H99N8O14是1095.7281
实测值：1095.7365
5)紫外线吸收光谱：末端吸收
6)红外线吸收光谱(溴化钾片剂中，cm-1)：3434，3335，2962，2937，2875，2806，1750，1684，1641，1509，1469，1412，1371，1314，1294，1271，1204，1156，1128，1074，1020
7)旋光度：[α]D 25-120°(c1.0，甲醇)
8)1H-核磁共振光谱(重氯仿中，500MHz，δ(ppm)，内标物：四甲基硅烷)：0.78(3H)，0.79(3H)，0.80(3H)，0.82(3H)，0.87(3H)，0.88(1H)，0.92(3H)，0.93(3H)，0.94(3H)，0.96(3H)，0.97(3H)，0.98(3H)，1.01(3H)，1.02(3H)，1.03(3H)，1.06(3H)，1.21(1H)，1.41(3H)，1.41(1H)，1.48(1H)，1.48(1H)，1.49(1H)，1.52(3H)，1.55(1H)，1.65(1H)，1.66(1H)，1.70(2H)，1.73(1H)，1.81(1H)，1.87(1H)，2.28(1H)，2.31(1H)，2.37(1H)，2.48(3H)，2.89(3H)，2.94(3H)，2.96(1H)，3.29(3H)，3.56(1H)，4.06(1H)，4.14(1H)，4.77(1H)，4.78(1H)，4.84(1H)，4.91(1H)，4.96(1H)，5.21(1H)，5.25(1H)，5.53(1H)，6.39(1H)，7.83(1H)，7.94(1H)，8.28(1H)
9)13C-核磁共振光谱(重氯仿中，500MHz，δ(ppm)，内标物：四甲基硅烷)：10.9(q)，11.9(q)，15.0(q)，15.1(q)，16.0(q)，16.6(q)，17.4(q)，18.3(q)，18.6(q)，18.7(q)，19.1(q)，21.0(q)，21.4(q)，22.1(q)，23.1(q)，23.51(q)，23.54(q)，24.2(t)，24.6(d)，24.8(d)，25.4(d)，25.5(t)，27.7(d)，29.5(q)，29.8(d)，30.2(q)，36.1(q)，36.5(t)，37.7(t)，38.3(d)，38.4(d)，39.7(t)，40.9(q)，46.2(d)，51.8(d)，53.1(d)，54.7(d)，55.1(d)，63.9(d)，64.7(d)，68.1(d)，70.1(d)，73.4(d)，74.3(d)，77.1(d)，169.03(s)，169.04(s)，169.6(s)，169.8(s)，169.9(s)，170.3(s)，172.0(s)，173.4(s)，173.8(s)，174.0(s)
10)高效液相色谱：
柱      ：Shodex Asahipak C8P 50 4E
          (直径4.6mm×长度250mm(昭和电工(株)制))
移动相  ：乙腈∶10mM碳酸氢铵水溶液＝13∶7
流    速：0.7ml/分
检测波长：λ210nm
保留时间：10.20分
11)溶解性：可溶于二甲基亚砜、甲醇、氯仿
12)氨基酸分析：作为水解产物，确认有苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸。
3、一种下述化学结构式(II)表示的化合物：
4、一种根据权利要求3的具有下述理化性状的化合物或其盐：
1)物质的性状：中性脂溶性粉末
2)分子式：C57H100N8O15
3)分子量：1136(FAB-MS法)
4)高分解能FAB-MS[M+H]+
计算值：对于C57H101N8O15是1137.7387
实测值：1137.7410
5)紫外线吸收光谱：末端吸收
6)红外线吸收光谱(溴化钾片剂中，cm-1)3433，3333，2963，2937，2875，1751，1686，1642，1516，1469，1409，1388，1372，1311，1292，1272，1201，1156，1128，1074，1017
7)旋光度：[α]D 25-131°(c1.0，甲醇)
8)1H-核磁共振光谱(重氯仿中，500MHz，δ(ppm)，内标物：四甲基硅烷)：0.78(3H)，0.79(3H)，0.80(3H)，0.83(3H)，0.87(1H)，0.87(3H)，0.90(3H)，0.92(3H)，0.93(3H)，0.95(3H)，0.95(3H)，0.98(3H)，0.98(3H)，1.01(3H)，1.01(3H)，1.03(1H)，1.05(3H)，1.28(3H)，1.37(1H)，1.40(1H)，1.46(1H)，1.47(1H)，1.49(1H)，1.51(3H)，1.64(1H)，1.65(1H)，1.66(1H)，1.86(1H)，1.72(1H)，1.78(1H)，2.12(3H)，2.13(1H)，2.26(1H)，2.31(1H)，2.37(1H)，2.88(3H)，2.93(3H)，2.97(3H)，3.28(3H)，3.56(1H)，4.03(1H)，4.15(1H)，4.73(1H)，4.78(1H)，4.82(1H)，4.83(1H)，4.91(1H)，4.97(1H)，5.15(1H)，5.28(1H)，5.50(1H)，6.37(1H)，6.87(1H)，7.86(1H)，8.29(1H).
9)13C-核磁共振光谱(重氯仿中，500MHz，δ(ppm)，内标物：四甲基硅烷)：10.5(q)，10.9(q)，14.9(q)，15.1(q)，15.6(q)，16.6(q)，16.7(q)，18.3(q)，18.6(q)，18.7(q)，19.0(q)，20.8(q)，21.4(q)，22.0(q)，22.1(q)，23.1(q)，23.6(q)，23.6(q)，24.1(t)，24.6(t)，24.7(d)，24.8(d)，25.4(d)，27.7(d)，29.5(q)，29.8(d)，30.2(q)，31.6(d)，31.8(q)，36.1(t)，37.6(t)，38.4(d)，39.6(t)，40.9(q)，46.1(d)，51.8(d)，53.1(d)，54.7(d)，54.7(d)，61.2(d)，63.9(d)，64.6(d)，68.1(d)，73.1(d)，74.3(d)，77.0(d)，168.9(s)，168.9(s)，169.1(s)，169.9(s)，169.9(s)，170.3(s)，170.6(s)，171.7(s)，172.0(s)，173.3(s)，173.8(s)
10)高效液相色谱：
柱      ：Shodex Asahipak C8P 50 4E
        (直径4.6mm×长度250mm(昭和电工(株)制))
移动相  ：乙腈∶10mM碳酸氢铵水溶液＝13∶7
流    速：0.7ml/分
检测波长：λ210nm
保留时间：9.05分
11)溶解性：可溶于二甲基亚砜、甲醇、氯仿
12)氨基酸分析：作为水解产物，确认有苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸。
5、一种权利要求1至4中任意一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括发酵藏藏号为FERM BP-6851的微生物茎点霉属(Phoma)种SANK 13899株，并从所说微生物的发酵产物分离权利要求1至4中任意一项所述的化合物。
6、茎点霉属(Phoma)种SANK 13899株，保藏号为FERM BP-6851。
7、一种真菌感染症的治疗剂或预防剂，含有权利要求1至4中任意一项所述的化合物作为有效成分，以及一种或多种选自赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶解剂、矫味矫臭剂、包衣剂的助剂。
8、一种药物组合物，含有权利要求1至4中任意一项所述的化合物作为有效成分，以及一种或多种选自赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶解剂、矫味矫臭剂、包衣剂的助剂。
9、权利要求1至4中任意一项所述的化合物在制备用于治疗或预防真菌感染症的药物中的用途。
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