CN105056092A - 一种参苓白术颗粒的制备方法及其制备的参苓白术颗粒 - Google Patents

一种参苓白术颗粒的制备方法及其制备的参苓白术颗粒 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种参苓白术颗粒的制备方法，包括如下步骤：砂仁用水蒸气蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣同人参、白术、桔梗先后用80％～95％乙醇和30％～60％乙醇回流提取，乙醇提取液分别浓缩得到两种清膏，药渣与茯苓、山药、炒白扁豆、莲子、麸炒薏苡仁、甘草六味加水煎煮二次，合并两次煎液，与蒸馏后的水溶液合并，浓缩至80℃相对密度为1.15～1.30时，加入上述两种清膏，继续浓缩，喷雾干燥；喷雾干燥粉加入适量柠檬酸、甜菊苷和乳糖，混匀，干法制成颗粒，喷入砂仁挥发油，混匀，制成颗粒，分装，每袋1g。本发明制备的参苓白术颗粒是专门针对儿童患者的制剂，儿童服药顺应性高，疗效显著。

Description

一种参苓白术颗粒的制备方法及其制备的参苓白术颗粒
技术领域
本发明属于中药制剂领域，具体涉及一种用于补脾胃、益肺气，用于治疗儿童脾胃虚弱、食少便溏、气短咳嗽、肢倦乏力的参苓白术颗粒的制备方法及其制备的参苓白术颗粒。
背景技术
参苓白术颗粒，来源于《中国药典》，具有补脾胃，益肺气的功效，用于脾胃虚弱，食少便溏，气短咳嗽，肢倦乏力。处方组成为：
人参400g、茯苓400g、麸炒白术400g、山药400g、炒白扁豆300g、莲子200g、麸炒薏苡仁200g、砂仁200g、桔梗200g、甘草400g。
现有技术中对于参苓白术颗粒的制备方法有多处记载。如部颁中药成药制剂(第二十册)收录的参苓白术颗粒的制备工艺为：取砂仁、白术提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与其余人参等八味，加水煎煮，煎液滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至膏。取清膏1份、蔗糖2份、糊精2.5份及乙醇适量制成颗粒，干燥，加入上述白术、砂仁挥发油，混匀，既得。该工艺不尽合理，原因在于山药、人参、桔梗等药材含有的皂苷类成分用水不能被充分提取出来。
又如公开号为CN1788783A(公开日2006年6月21日)的中国发明专利申请公开了一种参苓白术颗粒的制备方法。具体工艺过程为：以上十味，山药粉碎成细粉，备用；取砂仁提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与人参、麸炒白术加95％乙醇4倍量浸泡24小时，加热回流3小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.0(65℃)的清膏；药渣再加50％的乙醇4倍量，热回流3小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.12～1.13(80℃)的清膏，药渣备用；其余茯苓等六味加8倍量水煎煮2小时，滤过，药渣与上述醇提后备用渣再加8倍量水共同煮1.5小时，滤过，合并两次滤液及上述蒸馏后水溶液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.2(80℃)时，加入上述两种清膏，继续浓缩至相对密度为1.30～1.34(80℃)的稠膏。加入过100目筛的山药细粉，混匀，60℃低温干燥，粉碎。取干膏1份、乳糖粉0.4份混匀，以70％乙醇制成颗粒，喷入砂仁挥发油，混匀，共制得1000g颗粒，即得。
上述方法制备得到的参苓白术颗粒分装规格为3g/包，每日三次，每次2～3g。临床实践中，参苓白术颗粒对治疗儿童脾胃虚弱证有很好的疗效。但是上述现有技术的参苓白术颗粒加入水后，药液浑浊，感官印象不好，且口感不好；造成儿童患者不愿服用，服药的顺应性差。
另外，现有技术中的参苓白术颗粒都没有针对儿童的单剂量包装，在成人用参苓白术制剂中，均未提及儿童的用法用量，从而造成该制剂在儿童应用的不规范，容易造成剂量不准确；如剂量不足，则不能产生应有的疗效，延长治疗和康复的周期。因此，有必要改进参苓白术颗粒的制备方法，制备专门适合儿童服用的参苓白术颗粒，同时提高疗效，以满足临床儿童用药的需求。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种参苓白术颗粒新的制备方法及其制备的参苓白术颗粒。通过该制备方法制备得到的参苓白术颗粒，加适量水分散后得到澄清的溶液，而且口感好；从而可以提高儿童服药的顺应性。另外，本发明的制备方法制备得到的参苓白术颗粒，与现有技术的颗粒剂比较，临床总疗效相当，但是在改善儿童脾胃虚弱方面的作用显著强于现有技术的颗粒剂；并且确定了专门针对儿童的用法用量。
为实现上述发明目的，本发明采取如下的技术方案：
一种参苓白术颗粒的制备方法，所述参苓白术颗粒的原料药组成为：
人参400重量份、茯苓400重量份、麸炒白术400重量份、山药400重量份、炒白扁豆300重量份、莲子200重量份、麸炒薏苡仁200重量份、砂仁200重量份、桔梗200重量份、甘草400重量份；
所述制备方法包括如下步骤：
(1)按照处方准备各味药材；
(2)取砂仁用水蒸气蒸馏法提取得到砂仁挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣备用；
(3)步骤2得到的药渣同人参、白术、桔梗加80％～95％乙醇浸泡24小时，乙醇的体积是药材重量的8～12倍，加热回流2～3小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至65℃相对密度为1.10～1.20的清膏；药渣再加30％～60％乙醇回流2～3小时，乙醇的体积是药材重量的8～10倍，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至80℃相对密度为1.10～1.20的清膏，药渣备用；
(4)步骤3得到的药渣与茯苓、山药、炒白扁豆、莲子、麸炒薏苡仁、甘草六味加水煎煮二次，第一次1～3小时，第二次1～2小时，每次加水的体积是药材重量的8～12倍量，合并两次煎液，滤过，滤液与步骤2得到的所述蒸馏后的水溶液合并，静置，滤过，滤液浓缩至80℃相对密度为1.15～1.30时，加入步骤3得到的两种清膏，继续浓缩成80℃相对密度为1.10～1.25的清膏，喷雾干燥，得喷雾干燥粉；
(5)取步骤4得到的所述喷雾干燥粉，加入所述喷雾干燥粉重量0.5％～1％的柠檬酸、0.01％～0.05％的甜菊苷以及适量乳糖，混匀，干法制成颗粒，喷入步骤2得到的砂仁挥发油，混匀，制成1000重量份颗粒；
(6)取步骤5得到的所述颗粒，分装，每袋1g。
优选的，所述步骤2中，砂仁先加砂仁重量8～12倍的水浸泡1小时，再提取挥发油。
更优选的，所述步骤2中，砂仁先加砂仁重量10倍的水浸泡1小时，再提取挥发油。
还优选的，砂仁水蒸气蒸馏法提取挥发油的时间为4～8小时；更优选为6小时。
优选的，所述步骤3中，步骤2得到的药渣同人参、白术、桔梗先用95％乙醇提取，再用50％乙醇提取。
进一步优选的，所述步骤3中，95％乙醇的体积是提取药材重量的8～10倍，50％乙醇的体积是提取药材重量的8倍。
作为一个优选的实施方式，本发明提供一种参苓白术颗粒的制备方法，原料药组成为：
人参400重量份、茯苓400重量份、麸炒白术400重量份、山药400重量份、炒白扁豆300重量份、莲子200重量份、麸炒薏苡仁200重量份、砂仁200重量份、桔梗200重量份、甘草400重量份；
所述制备方法包括如下步骤：
(1)按照上述处方准备各味药材；
(2)取砂仁，加砂仁重量10倍量的水，浸泡1小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，收集挥发油，备用；蒸馏后的水溶液另器收集，备用；药渣备用；
(3)步骤2得到的药渣同人参、白术、桔梗加95％乙醇浸泡24小时，95％乙醇的体积是药材重量的8～10倍，加热回流3小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至65℃相对密度为1.10～1.20的清膏；药渣再加50％乙醇回流3小时，50％乙醇的体积是药材重量的8倍，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至80℃相对密度为1.10～1.20的清膏，药渣备用；
(4)步骤3得到的药渣与茯苓、山药、炒白扁豆、莲子、麸炒薏苡仁、甘草六味加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，每次加水的体积是药材重量的10倍，合并两次煎液，滤过，滤液与步骤2得到的所述蒸馏后的水溶液合并，静置，滤过，滤液浓缩至80℃相对密度为1.15～1.30时，加入步骤3得到的两种清膏，继续浓缩成80℃相对密度为1.15～1.20的清膏，喷雾干燥，得喷雾干燥粉；
(5)取步骤4得到的所述喷雾干燥粉，加入所述喷雾干燥粉重量1％的柠檬酸、0.01％～0.05％的甜菊苷以及适量乳糖，混匀，干法制成颗粒，喷入砂仁挥发油，混匀，制成1000重量份颗粒；
(6)取步骤5得到的所述颗粒，分装，每袋1g。
本发明所述的“重量份”，表示的是各味药材以及最终制备的参苓白术颗粒的重量的比例关系。根据实际情况，1重量份可以是1g，1kg，100g，或者其他任意的质量(如20g，50g等)。当1重量份是1g时，按照上述制备方法制备得到1000g参苓白术颗粒，每袋1g，分装成1000袋。
本发明说明书中所述的乙醇浓度，如80％～95％乙醇，30％～60％乙醇、95％乙醇、50％乙醇等，都是指的体积百分比浓度。
本发明的另一个目的在于提供一种通过上述制备方法制备得到的参苓白术颗粒。
显然，利用本发明所述制备方法得到的1000重量份的参苓白术颗粒的组成为：
所述喷雾干燥粉，所述砂仁挥发油，所述喷雾干燥粉重量0.5％～1％的柠檬酸，所述喷雾干燥粉重量0.01％～0.05％的甜菊苷，余量为乳糖。
由于不同批次的药材之间不可避免地存在差异，因此通过本发明所述制备方法制备得到的所述喷雾干燥粉和砂仁挥发油的量也是不固定的，相应的各批次乳糖的用量也将根据实际情况调整，从而使颗粒剂的总量为1000重量份。
本发明还有一个目的在于提供一种参苓白术颗粒的使用方法，所述参苓白术颗粒采用上述制备方法制备得到；所述使用方法包括对于脾胃虚弱、食少便溏、气短咳嗽、肢倦乏力的儿童，3-5岁每次1g，每日3次；5岁-14岁每次2g，每日3次。
本发明的有益技术效果是：
1.儿童服药顺应性高于现有技术的制剂。实验例1的测定结果显示本发明的颗粒剂溶化性和口感均好于各对比例，儿童的接受度也明显高于各对比例。
2.本发明制备的颗粒剂，有效成分含量高，说明提取效率高，能够更好的保证药效。实验2和实验例3的多糖及人参皂苷Rg1含量测定显示，本发明制备的颗粒剂与对比例3(公开号CN1788783A公开的参苓白术颗粒)在上述指标成分含量上均高于对比例1和2，且实施例1的含量最高，是优选的实施方案。
3.临床应用结果显示，本发明的参苓白术颗粒对于脾胃虚弱儿童的总有效率、治愈率均高于对比例3的颗粒剂，且对患儿大便次数改善方面好于对比例3，患儿倦怠、气短症状明显好转。说明本发明制备的参苓白术颗粒疗效更好。
4.现市售参苓白术制剂只有成人的用法用量及包装规格，本发明确定了不同儿童年龄段的用法用量及专门的包装规格，使儿童用药更方便和准确。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的原料、试剂，包括药材等，如无特殊说明，均购自公开的商业渠道。下述实施例和试验例所用的试验方法，如果没有特别说明，均采用本领域的常规方法。
下述实施例和对比例的参苓白术颗粒的原料药组成相同，即：
人参400g，茯苓400g，白术(麦麸炒)400g，山药400g，白扁豆(炒)300g，桔梗200g，莲子200g，薏苡仁(炒)200g，砂仁200g，甘草400g。
实施例1一种参苓白术颗粒的制备方法及其制备的参苓白术颗粒
所述制备方法包括如下步骤：
(1)按照处方准备各味药材；
(2)取砂仁，加10倍量水，浸泡1小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，收集挥发油，备用；蒸馏后的水溶液另器收集，备用；药渣备用；
(3)步骤2得到的药渣同人参、白术、桔梗加95％乙醇10倍量(体积/重量倍数)浸泡24小时，加热回流3小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.15～1.20(65℃)的清膏；药渣再加50％乙醇8倍量(体积/重量倍数)回流3小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12～1.13(80℃)的清膏，药渣备用；
(4)步骤3得到的药渣与剩余的茯苓等六味加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，每次加水10倍量(体积/重量倍数)，合并两次煎液，滤过，滤液与步骤2得到的所述蒸馏后的水溶液合并，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(80℃)时，加入步骤3得到的两种清膏，继续浓缩成相对密度为1.15～1.20(80℃)的清膏，喷雾干燥，得喷雾干燥粉850g；
(5)取步骤4得到的所述喷雾干燥粉，加入8.5g柠檬酸、0.09g甜菊苷及114.43g乳糖，混匀，干法制成颗粒，喷入砂仁挥发油，混匀，共制得1000g颗粒；
(6)取步骤5得到的所述颗粒，分装，1g/袋。
上述制备方法得到的参苓白术颗粒，功能主治为：补脾胃、益肺气；用于儿童脾胃虚弱、食少便溏、气短咳嗽、肢倦乏力。用量用法为：儿童3-5岁每次1g，每日3次；5岁-14岁每次2g，每日3次。
实施例2一种参苓白术颗粒的制备方法及其制备的参苓白术颗粒
所述制备方法包括如下步骤：
(1)按照处方准备各味药材；
(2)取砂仁，加8倍量水，浸泡1小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油8小时，收集挥发油，备用；蒸馏后的水溶液另器收集，备用；药渣备用；
(3)步骤2得到的药渣同人参、白术、桔梗加90％乙醇12倍量(体积/重量倍数)浸泡24小时，加热回流3小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10～1.15(65℃)的清膏；药渣再加30％乙醇10倍量(体积/重量倍数)回流2小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.12～1.13(80℃)的清膏，药渣备用；
(4)步骤3得到的药渣与剩余的茯苓等六味加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，每次加水12倍量(体积/重量倍数)，合并两次煎液，滤过，滤液与步骤2得到的所述蒸馏后的水溶液合并，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20(80℃)时，加入步骤3得到的两种清膏，继续浓缩成相对密度为1.15～1.20(80℃)的清膏，喷雾干燥，得喷雾干燥粉870g；
(5)取步骤4得到的所述喷雾干燥粉，加入8.7g柠檬酸、0.09g甜菊苷及120.4g乳糖，混匀，干法制成颗粒，喷入砂仁挥发油，混匀，共制得1000g颗粒；
(6)取步骤5得到的所述颗粒，分装，1g/袋。
上述制备方法得到的参苓白术颗粒，功能主治为：补脾胃、益肺气；用于儿童脾胃虚弱、食少便溏、气短咳嗽、肢倦乏力。用量用法为：儿童3-5岁每次1g，每日3次；5岁-14岁每次2g，每日3次。
实施例3一种参苓白术颗粒的制备方法及其制备的参苓白术颗粒
所述制备方法包括如下步骤：
(1)按照处方准备各味药材；
(2)取砂仁，加12倍量水，浸泡1小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油4小时，收集挥发油，备用；蒸馏后的水溶液另器收集，备用；药渣备用；
(3)步骤2得到的药渣同人参、白术、桔梗加85％乙醇8倍量(体积/重量倍数)浸泡24小时，加热回流2,5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10～1.15(65℃)的清膏；药渣再加60％乙醇回流3小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12～1.13(80℃)的清膏，药渣备用；
(4)步骤3得到的药渣与剩余的茯苓等六味加水煎煮二次，第一次1小时，第二次1小时，每次加水8倍量，滤过，滤液与步骤2得到的所述蒸馏后的水溶液合并，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25～1.30(80℃)时，加入步骤3得到的两种清膏，继续浓缩成相对密度为1.15～1.20(80℃)的清膏，喷雾干燥，得喷雾干燥粉840g；
(5)取步骤4得到的所述喷雾干燥粉，加入8.4g柠檬酸、0.08g甜菊苷及151.52g乳糖，混匀，干法制成颗粒，喷入砂仁挥发油，混匀，共制得1000g颗粒；
(6)取步骤5得到的所述颗粒，分装，1g/袋。
上述制备方法得到的参苓白术颗粒，功能主治为：补脾胃、益肺气；用于儿童脾胃虚弱、食少便溏、气短咳嗽、肢倦乏力。用量用法为：儿童3-5岁每次1g，每日3次；5岁-14岁每次2g，每日3次。
对比例1一种参苓白术口服液
所述参苓白术口服液通过如下方法制备：
(1)将人参粉碎成细粉，分别加50％乙醇1400ml、1000ml，加热回流提取二次(适当调节回流温度和回流速度)，第一次1.5小时，第二次1小时，用滤器过滤回流提取液，合并，减压回收乙醇至糖浆状，制得浓缩液，冷藏备用。
(2)将白术和砂仁置水蒸气中蒸馏收集挥发油馏出液。
(3)将人参经回流提取后的药渣及白术和砂仁经蒸馏后的药渣同其他七味药共置煎煮锅中，分别加水1800ml煎煮二次，煮沸时间分别为1.5小时和1小时，收集两次煎煮液，滤过，滤液浓缩至糖浆状，加乙醇适量，使含醇达65％，冷藏，放置，上清液过滤，滤液减压回收乙醇至糖浆状得浓缩液。
(4)将步骤1和步骤3得到的浓缩液混匀加水适量，搅拌、静置过滤，滤液中加入步骤2得到的挥发油及馏出液，再加入适量吐温-80及山梨醇，再加水使总量至3300ml，制得配液，滤过，滤液灌装，热压灭菌，包装，既得。
对比例2一种参苓白术颗粒
所述参苓白术颗粒通过如下方法制备：
(1)按照处方准备各原料药；
(2)取砂仁、白术加10倍水提取挥发油，提取时间6小时，蒸馏后的水溶液另器收集；
(3)步骤2的药渣与其余人参等八味，加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二、三次各1小时，每次加10倍量，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1.20～1.25(55℃)的清膏；
(4)取清膏1份、蔗糖2份、糊精2.5份及乙醇适量制成颗粒，干燥，加入上述白术、砂仁的挥发油，混匀，分装，6g/袋。
【功能与主治】补脾胃，益肺气。用于脾胃虚弱，食少便溏，气短咳嗽，肢倦乏力。
【用法与用量】开水冲服，一次6g，一日3次。
对比例3一种参苓白术颗粒
(1)按照处方准备各味药材；
(2)山药粉碎成细粉，备用；
(3)取砂仁，加10倍量水提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；
(4)步骤3得到的药渣与人参、白术加95％乙醇4倍量浸泡24小时，加热回流3小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.0(65℃)的清膏；药渣再加50％的乙醇4倍量，热回流3小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.12～1.13(80℃)的清膏，药渣备用；
(5)其余茯苓等六味加8倍量水煎煮2小时，滤过，药渣与步骤4得到的醇提后备用药渣合并，再加8倍量水共同煮1.5小时，滤过，合并两次滤液及上述蒸馏后水溶液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.2(80℃)时，加入步骤4得到的两种清膏，继续浓缩至相对密度为1.30～1.34(80℃)的稠膏；
(6)步骤5得到的稠膏加入过100目筛的山药细粉，混匀，60℃低温干燥，粉碎；取干膏1份、乳糖粉0.4份混匀，以70％乙醇制成颗粒，喷入砂仁挥发油，混匀，共制得1000g颗粒，分装，3g/袋，即得。
【功能与主治】补脾胃，益肺气。用于脾胃虚弱，食少便溏，气短咳嗽，肢倦乏力。
【用法与用量】开水冲服，一次2～3g，一日3次。
实验例1实施例1-3和对比例1-3制备的参苓白术颗粒的溶化性及口感测定
按《中国药典》附录ⅠC颗粒剂项下的测定方法对实施例1-3及对比例2-3制备的参苓白术颗粒样品进行溶化性的测定(每袋颗粒剂加入200ml水)。
另外选择5名儿童对实施例1-3和对比例1-3制备的样品进行口感的测定，并按照愿意接受程度对各样品进行评分，其中5分为完全接受，4分、3分、2分的接受程度依次递减，1分为不能接受；取评分的均值为各组样品的接受度评分。
结果见表1。
表1溶化性及口感测定结果
结论：本发明实施例1-3制备的参苓白术颗粒，溶化性显著好于对比例3，口感味道酸甜，儿童接受度明显高于各对比例1～3。对比例3的颗粒剂加水后的药液有大量沉淀，对于儿童来说口感差，吞咽困难，接受度最低。
因此，上述实验结构表明本发明的参苓白术颗粒更适合儿童。
实验例2实施例1-3和对比例1-3制剂中多糖含量的测定
参苓白术处方中的茯苓、人参等多种药材都含有能够提高人体免疫力的多糖，多糖含量的高低可以作为制剂药效强度的指标之一。因此，通过下述方法测定各实施例和对比例制备的制剂的多糖含量。
试验方法：
对照品溶液的制备
精密称取105℃干燥至恒重的无水葡萄糖对照品50mg，加超纯水溶解、定容于50mL量瓶中，摇匀，精密吸取5mL上述溶液于50mL容量瓶中，定容至刻度，得到0.1mg/mL的葡萄糖对照品溶液。
绘制标准曲线
依次精密吸取上述葡萄糖对照品溶液0、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、l.0mL，分别置于50ml量瓶中，加水至刻度，摇匀。精密量取上述各溶液2ml，置具塞试管中，分别加4％苯酚溶液1ml，混匀，迅速加入硫酸7.0ml，摇匀，于40℃水浴中保温30分钟，取出，置冰水浴中5分钟，取出，以第一份为空白，照分光光度法(《中国药典》附录ⅤB)，在490nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。
测定法
取样品1g(或1ml)〔同时对于实施例1-3和对比例2-3，另取样品粉末测定水分(依照《中国药典》附录ⅨH第一法)〕，精密称定。置100ml量瓶中，加水使溶解并定容至刻度，摇匀。精密量取2ml，加乙醇10ml，搅拌，离心，取沉淀加水溶解，置50ml量瓶中，并稀释至刻度，精密量取2ml,照标准曲线的制备项下的方法，自“加4％苯酚溶液1ml线起，依法测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中多糖含量。
结果：见表2。
表2多糖含量测定结果
组别 多糖含量(mg/g或mg/ml)
实施例1 768.39
实施例2 742.05
实施例3 747.63
对比例1 56.8
对比例2 371.76
对比例3 743.18
结论：对比例1制备的口服液和对比例2制备的颗粒剂的多糖含量明显低于其它样品，说明利用对比例1和对比例2的制备方法对多糖的提取不充分，不利于药效的充分发挥。实施例1-3和对比例3每克颗粒剂中多糖含量基本相同，其中实施例1的含量最高，说明在多糖的提取方面，实施例1的制备方法是更优选的方案。
实验例3各实施例和对比例制备的制剂中人参皂苷Rg1的含量测定
照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版一部附录ⅥD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填料，乙腈－0.1％磷酸(18:82)为流动相，检测波长203nm，理论板数按人参皂苷Rg1峰计算应不低于2500。
对照品溶液的制备精密称取人参皂苷Rg1对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.3mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取颗粒，研细，精密称定10.0g，精密加入甲醇100ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。精密量取续滤液50ml，至蒸发皿中蒸干，残渣加水50ml使溶解，加石油醚(60～90℃)提取2次，每次30ml，弃去醚液，水液用水饱和的正丁醇振摇提取5次(30ml、25ml、25ml、20ml、20ml)，合并正丁醇提取液，用1％NaOH溶液提取2次，每次20ml，弃去碱液，再用正丁醇饱和的水洗涤2次，每次20ml，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇使溶解并转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μ.)滤过，即得。
取口服液10ml，加水至50ml，自“加石油醚(60～90℃)提取2次……”开始与颗粒剂供试品溶液的制备相同。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入高效液相色谱仪，测定，即得。具体结果见表3。
表3人参皂苷Rg1含量测定结果
供试品 人参皂苷Rg1含量(mg/g或mg/ml)
实施例1 1.39
实施例2 1.35
实施例3 1.36
对比例1 1.23
对比例2 0.68
对比例3 1.34
结论：本发明的实施例1-3及对比例1和对比例3人参皂苷含量高于对比例2，且实施例1-3和对比例3的含量基本相当，都高于对比例1和2。因此，从以人参皂苷Rg1为代表的人参皂苷类成分的提取效果看，本发明的制备方法和对比例3的制备方法更合理。其中，实施例1的人参皂苷Rg1含量最高，是更优选的方案。
实验例4参苓白术颗粒对慢性腹泻幼年大鼠肠黏膜屏障影响的研究
目的：观察实施例1、对比例1-3对慢性腹泻幼鼠肠黏膜屏障功能的影响。
受试药品：实施例1、对比例2、对比例3制备的参苓白术颗粒和对比例1制备的参苓白术口服液
方法：4周龄Wistar大鼠随机分为空白对照组、自然恢复组(不予药物治疗)、谷氨酰胺组和实施例1(0.9g/kg)、对比例1(3ml/kg)、对比例2(1.8g/kg)、对比例3(0.9g/kg)组(均为各制剂临床等效剂量折算成大鼠的剂量)，除空白对照组与自然恢复组以外，其余各组幼鼠予生大黄水煎剂灌胃，造成慢性腹泻模型。造模成功后各组幼鼠每日灌胃给予相应药物1次，空白对照组与自然恢复组灌胃等体积无菌蒸馏水，共给药2周。治疗后收集尿液检测尿液中乳果糖/甘露醇(L/M)比值，股动脉采血检测血浆内毒素。
结果：各组的尿液中乳果糖/甘露醇(L/M)比值和血浆内毒素测定结果分别见表4和表5。
表4和表5的数据显示，给药2周后，与空白对照组比较，自然恢复组幼鼠尿液中L/M比值、血浆内毒素水平明显升高(P＜0.01)；与自然恢复组比较，实施例1、对比例1、对比例2、对比例3和谷氨酰胺组幼鼠尿液中L/M比值、血浆内毒素水平明显降低(P＜0.05，P＜0.01)，但实施例1对幼鼠尿液中L/M比值、血浆内毒素水平降低明显优于对比例1、对比例2和对比例3。
表4各组幼鼠尿液中乳果糖和甘露醇比值的比较
组别 动物数(只) 给药剂量 尿量(mL) 乳果糖/甘露醇(L/M)
空白对照组 10 － 8.5±1.4 0.20±0.06
自然恢复组 10 － 8.0±1.8 0.29±0.06**
谷氨酰胺组 10 6.0g/kg 8.3±1.7 0.21±0.05#
实施例1 10 0.9g/kg 8.0±1.3 0.20±0.04#
对比例1 10 3ml/kg 8.1±1.2 0.23±0.05#
对比例2 10 1.8g/kg 8.2±1.6 0.25±0.04
对比例3 10 0.9g/kg 8.2±1.4 0.24±0.04
与空白对照组比较，**P＜0.01；与自然恢复组比较，#P＜0.05。
表5各组幼鼠血浆内毒素水平比较
组别 动物数(只) 给药剂量(g/kg) 内毒素(U/L)
空白对照组 10 － 8.3±1.7
自然恢复组 10 － 14.4±2.9**
谷氨酰胺组 10 6.0 11.4±1.9#
实施例1 10 0.9g/kg 11.1±1.7##
对比例1 10 3ml/kg 11.6±1.8#
对比例2 10 1.8g/kg 12.9.0±1.6
对比例3 10 0.9g/kg 11.5±1.5#
与空白对照组比较，**P＜0.01；与自然恢复组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。
临床观察例实施例1和对比例3的参苓白术颗粒临床应用观察比较
试验目的
通过临床验证，考察本发明制备的参苓白术颗粒治疗儿童脾胃虚弱的疗效及对儿童的安全性。
1.病例选择
①年龄3--14岁之间；性别不限；②符合中医辨证：脾胃虚弱证(大便时溏时泻，饮食减少，食后腹胀，舌体胖淡，或有齿痕，苔薄白，脉细弱)且或西医符合慢性腹泻诊断标准(疗程在半个月以上的迁延性腹泻，2个月以上的慢性腹泻；大便次数增多，每日在3次及其以上，伴有大便量和性状的改变。)；③病程在半个月及其以上的非感染性腹泻者；④大便每天大于等于3次且小于等于7次。
2.试验方法
随机分组，单盲对照试验。
试验组：40例，给予本发明实施例1制备的参苓白术颗粒：儿童3-5岁每次1g，每日3次；5岁-14岁每次2g，每日3次。
对照组：40例，给予对比例3制备的参苓白术颗粒：儿童3-5岁每次1g，每日3次；5岁-14岁每次2g，每日3次。
疗程为3周。
3.疗效评价标准
临床痊愈:全部脾胃虚弱症状消失,脾胃参考指标明显改善。
显效:脾胃虚弱症状明显改善,改善在2级以上,脾胃参考指标有好转。
有效:脾胃虚弱症状有所改善,改善在1级以上,所患客观指标稳定。
无效:脾胃虚弱症状及观察诊断指标无改善或加重。
2.1.4实验结果
试验组总有效率100％，治愈率达82.5％；对照组的总有效率为90％，治愈率为65％。两组相较，虽无显著性意义(p＞0.05)；但在具体大便次数改善方面，试验组优于对照组，具体结果见表6。另外，在依从性及服用的方便性上，试验组也优于对照组。
表6临床观察结果
组别 治疗前大便次数 治疗后大便次数 治疗前大便异常人数 治疗后大便异常人数
试验组 平均6.8次/d 平均1.4次/d 40 5
对照组 平均6.6次/d 平均1.8次/d 40 8
试验组40例患儿均未发现任何不良反应及肝肾功能损害，说明本颗粒具有很好的安全性。
总之，通过上述临床实验证明，本发明所述制备方法制备的参苓白术颗粒，在对儿童脾胃虚弱证的治疗相较对比例3具有一定的优势，且安全性好，适合儿童的应用。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明做出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (9)

1.一种参苓白术颗粒的制备方法，所述参苓白术颗粒的原料药组成为：
人参400重量份、茯苓400重量份、麸炒白术400重量份、山药400重量份、炒白扁豆300重量份、莲子200重量份、麸炒薏苡仁200重量份、砂仁200重量份、桔梗200重量份、甘草400重量份；
所述制备方法包括如下步骤：
(1)按照处方准备各味药材；
(2)取砂仁用水蒸气蒸馏法提取得到砂仁挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣备用；
(3)步骤2得到的药渣同人参、白术、桔梗加80％～95％乙醇浸泡24小时，乙醇的体积是药材重量的8～12倍，加热回流2～3小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至65℃相对密度为1.10～1.20的清膏；药渣再加30％～60％乙醇回流2～3小时，乙醇的体积是药材重量的8～10倍，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至80℃相对密度为1.10～1.20的清膏，药渣备用；
(4)步骤3得到的药渣与茯苓、山药、炒白扁豆、莲子、麸炒薏苡仁、甘草六味加水煎煮二次，第一次1～3小时，第二次1～2小时，每次加水的体积是药材重量的8～12倍，合并两次煎液，滤过，滤液与步骤2得到的所述蒸馏后的水溶液合并，静置，滤过，滤液浓缩至80℃相对密度为1.15～1.30时，加入步骤3得到的两种清膏，继续浓缩成80℃相对密度为1.10～1.25的清膏，喷雾干燥，得喷雾干燥粉；
(5)取步骤4得到的所述喷雾干燥粉，加入所述喷雾干燥粉重量0.5％～1％的柠檬酸、0.01％～0.05％的甜菊苷以及适量乳糖，混匀，干法制成颗粒，喷入步骤2得到的砂仁挥发油，混匀，制成1000重量份颗粒；
(6)取步骤5得到的所述颗粒，分装，每袋1g。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，砂仁先加砂仁重量8～12倍的水浸泡1小时，再提取挥发油。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，砂仁先加砂仁重量10倍的水浸泡1小时，再提取挥发油。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，砂仁水蒸气蒸馏法提取挥发油的时间为4～8小时；更优选为6小时。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，步骤2得到的药渣同人参、白术、桔梗先用95％乙醇提取，再用50％乙醇提取。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，95％乙醇的体积是提取药材重量的8～10倍，50％乙醇的体积是提取药材重量的8倍。
7.一种参苓白术颗粒的制备方法，原料药组成为：
人参400重量份、茯苓400重量份、麸炒白术400重量份、山药400重量份、炒白扁豆300重量份、莲子200重量份、麸炒薏苡仁200重量份、砂仁200重量份、桔梗200重量份、甘草400重量份；
所述制备方法包括如下步骤：
(1)按照上述处方准备各味药材；
(2)取砂仁，加砂仁重量10倍量的水，浸泡1小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，收集挥发油，备用；蒸馏后的水溶液另器收集，备用；药渣备用
(3)步骤2得到的药渣同人参、白术、桔梗加95％乙醇浸泡24小时，95％乙醇的体积是药材重量的8～10倍，加热回流3小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至65℃相对密度为1.10～1.20的清膏；药渣再加50％乙醇回流3小时，50％乙醇的体积是药材重量的8倍，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至80℃相对密度为1.10～1.20的清膏，药渣备用；
(4)步骤3得到的药渣与茯苓、山药、炒白扁豆、莲子、麸炒薏苡仁、甘草六味加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，每次加水的体积是药材重量的10倍，合并两次煎液，滤过，滤液与步骤2得到的所述蒸馏后的水溶液合并，静置，滤过，滤液浓缩至80℃相对密度为1.15～1.30时，加入步骤3得到的两种清膏，继续浓缩成80℃相对密度为1.15～1.20的清膏，喷雾干燥，得喷雾干燥粉；
(5)取步骤4得到的所述喷雾干燥粉，加入所述喷雾干燥粉重量1％的柠檬酸、0.01％～0.05％的甜菊苷以及适量乳糖，混匀，干法制成颗粒，喷入砂仁挥发油，混匀，制成1000重量份颗粒；
(6)取步骤5得到的所述颗粒，分装，每袋1g。
8.权利要求1至7中任一项所述的制备方法制备得到的参苓白术颗粒。
9.权利要求8所述的参苓白术颗粒的使用方法，所述使用方法包括：对于脾胃虚弱、食少便溏、气短咳嗽、肢倦乏力的儿童，3-5岁每次1g，每日3次；5岁-14岁每次2g，每日3次。
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