CN1442165A - 一种治疗慢性肾炎的中药及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗慢性肾炎的中药及其制备方法。本发明以地黄、山药、山茱萸(制)、茯苓、肉桂、泽泻、牡丹皮、附子(制)、牛膝、车前子共十味药材为原料，根据每味中药的不同特性，分别提取其中的挥发性、水不溶性、醇溶性、以及水溶性有效成份，将提取物经喷雾干燥、干法制粒后，制成胶囊剂、片剂或颗粒剂；本发明也可以只将山茱萸和山药粉碎，其它药材按上述方法分别提取其中有效成分，经一步制粒后，制成上述剂型，使原方温肾及利水之功得到进一步加强，更加符合目前慢性肾炎肾阳虚证患者临床治疗的需要，并能进一步达到疗效高、剂量小、毒副作用小、储运、携带、使用方便的目的。

Description

一种治疗慢性肾炎的中药及其制备方法

技术领域

本发明属于中药制备领域，涉及一种治疗慢性肾炎的中药及其制备方法，特别是涉及一种治疗慢性肾炎的中药的胶囊剂、片剂或颗粒剂的制备方法。

背景技术

慢性肾炎是慢性肾小球肾炎的简称，是由多种原因引起的原发于肾小球的一组临床表现相似，而病理改变不一，预后不尽相同的免疫性疾病。该病以蛋白尿、血尿、水肿、高血压和肾功能不全为其特征，属临床常见病、多发病，且有进行性加重的特点。随着病情的进展，患者多于2～3年或20～30年后出现肾功能衰竭。据有关资料统计，单纯肾小球病变在我国患病率高达6％，我国每年约有肾脏病人3000万，其中死于尿毒症者就有10000人以上。据不完全统计，在我国每年每百万人口中因慢性肾功能衰竭而死亡的人数大约在60～120人之间，约占内科住院病人的26％，在内科死亡原因中居第一位。国内1397例慢性肾功能衰竭的资料表明，在引起慢性肾功能衰竭的各种病因中，慢性肾炎已占64.1％，高居首位。据北美、西欧和澳大利亚统计，每百万人口中，每年约有100～150人发生慢性肾功能衰竭。在我国，根据200万城镇人口的统计调查推测，其发生率约为668人/百万，是严重威胁人类生命健康的重要的疾病之一。

对慢性肾炎的治疗，除对症、抗感染、抗凝及免疫抑制剂外，迄今仍无理想的治疗方法。所以开发治疗慢性肾炎的药物近年来一直是科研院所、大专院校研究的热点。我们通过大量的临床观察，根据传统中医药理论，本着辨证与辨病相结合，对慢性肾炎的病因病机有了进一步的认识，认为肾阳不足，命门火衰，水不化气，湿滞血瘀是慢性肾炎患者的基本病机。济生肾气丸为治疗阳虚水肿病证的名方制剂，处方来源历史悠久，具有温补肾阳，化气行水的功能。主治肾虚水肿，腰膝酸软，小便不利，畏寒肢冷，对慢性肾炎的肾阳虚证有着良好的疗效。根据《中国药典》2000年版一部540页济生肾气丸项下的有关规定，济生肾气丸的制备工艺为：将组成处方的药物：地黄160g、山药80g、山茱萸(制)80g、茯苓120g、肉桂20g、泽泻60g、牡丹皮60g、附子(制)20g、牛膝40g、车前子40g，

共十味药材全部粉碎成细粉，过筛，混匀，每100g粉末加炼蜜35～50g与适量的水泛丸，干燥，制成水蜜丸；或加炼蜜900～110g制成大蜜丸。

由此可见，济生肾气丸的制备工艺存在以下问题：

1.药材均以原粉入药，加辅料较多，服用量大(水蜜丸一次4～5g或20～25粒，大蜜丸一次6g)微生物学指标难以控制(细菌数限度标准为3×10⁴)，贮存过程中易霉变虫蛀；

2.采用泛制法制丸，工艺原始(设备简单，有包衣锅和喷雾器即可)，工序繁锁(先制成丸模，通过反复不断地加辅料和药粉滚圆，盖面，烘干，选丸，最后成品)。药丸污染机会多(暴露在外的时间长)，丸剂往往大小不一，造成临床给药剂量不准确，溶散时间(除大蜜丸外)长，约1h左右；

3.干燥时间过长(一般80℃以下，24h左右)，药物有效成份易被破坏或挥发，不能有效保障临床疗效，药丸变型机会多，废品率高。

由上可知，济生肾气丸的大蜜丸或水蜜丸剂型，工艺落后，服用量大且一次给药剂量不准，携带、服用不便，不适合现代中药发展和人们生活的需要，因此，有必要对原剂型进行改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗慢性肾炎的中药及其制备方法，采用蒸馏、醇提等各种适宜的方式对原济生肾气丸中各味药材的有效成分进行提取，将提取物经喷雾干燥、干法制粒后将其制成胶囊剂、片剂或颗粒剂，也可只将山药和山茱萸以原粉粉碎入药，其余八味药材全部提取成膏，将膏与药粉经一步制粒后将其制成上述剂型，使原方温肾及利水之功得到进一步加强，更加符合目前慢性肾炎肾阳虚证患者临床治疗的需要，并能进一步达到疗效高、剂量小、毒副作用小、储运、携带、使用方便的目的。

本发明的上述目的是这样实现的：一种治疗慢性肾炎的中药，它是由下述重量配比的原料制成的：

地黄160、山药80、山茱萸(制)80、茯苓120、

肉桂20、泽泻60、附子(制)20、牡丹皮60、

牛膝40、车前子40，

其特征在于，所述中药的剂型为胶囊剂、片剂、或颗粒剂。

本发明所述的治疗慢性肾炎的中药的制备方法，其可采取如下工艺步骤完成：

(1)各味中药材的提纯、浓缩：

A.取肉桂加入3.5～4.8倍(w/w)水，置挥发油提取器中用水蒸气蒸馏法提取，得挥发油及蒸馏母液，留取蒸馏母液待用，或者：取肉桂粉碎成粉(过10目筛)，在压力为135～170Mpa条件下采用CO₂超临界萃取，得挥发油及药渣，留取药渣待用，然后将通过水蒸气蒸馏法或所CO₂超临界萃取法所得的挥发油用β-环状糊精包裹，得β-环状糊精包裹物，备用；B.取牡丹皮加入10～15倍(w/w)水，用水蒸气蒸馏法提取，得到含丹皮酚的蒸馏液及蒸馏母液，留取蒸馏母液待用，将所得含丹皮酚的蒸馏液冷藏，析出结晶，过滤，结晶真空干燥并粉碎，得丹皮酚结晶粉，备用；C.取山茱萸与泽泻，加入5～8倍(w/v)73～82％的乙醇，回流，将所得到的乙醇提取液回收乙醇至提取液的相对密度1.05～1.3(80℃测)，得到乙醇浓缩液，待用，或者取山茱萸粉碎成细粉备用，泽泻按上述方法采用乙醇回流得到乙醇浓缩液，待用；D.取地黄、山药、茯苓、附子、牛膝、车前子6味药材，与A步骤中得到的肉桂药渣、B步骤中得到的牡丹皮药渣和步骤C中山茱萸、泽泻醇提后药渣合并，加6～10倍量(w/v)水煎煮后过滤，或者取山药粉碎成细粉备用，其它5味药材按上述方法采用水煎提取；

(3)将A及B中得到的蒸馏母液与D中得到的滤液合并，在真空度0.04～0.08Mpa的条件下减压蒸馏浓缩，将所得减压浓缩液与C中得到的乙醇提取浓缩液合并，混匀，喷雾干燥，得喷雾干燥粉，备用；

(4)将上面得到的喷雾干燥粉与β-环状糊精包结物、丹皮酚结晶粉以及药材细粉合并，混匀，干法制成颗粒

(5)将上述干法制得的颗粒填充胶囊，得胶囊剂；或直接压片，得片剂；也可直接制成颗粒剂。

本发明所述的治疗慢性肾炎的中药的制备方法，其中：肉桂的水蒸气蒸馏提取法中所用的蒸馏时间为3.3～6.5小时，肉桂的CO₂超临界萃取法中萃取采用的温度为30～50℃，萃取时间为3～5小时；所收集丹皮酚的蒸馏液的量为所用牡丹皮的5～10倍(w/w)；对山茱萸与泽泻的乙醇回流提取的时间为1.5～2.0小时，提取的次数为2～3次，并将每次过滤后得到的滤液合并，待用；在对药材煎煮前先浸泡0.5～1h，煎煮时间为1.5～2小时，煎煮次数为2～3次，并将每次过滤后得到的滤液合并，待用。

本发明所述的治疗慢性肾炎的中药的制备方法，其特征在于所得到的肉桂挥发油与β-环状糊精的比例为1∶8～1∶12(v/w)，包裹条件为：以680～950转/秒的转速，50～73℃搅拌0.5～2小时，包裹物于35～65℃干燥3.5～5h，得挥发油包裹物。

本发明所述的治疗慢性肾炎的中药的制备方法，其中在减压浓缩过程中，需将混合溶液浓缩至80℃时测得的浓缩液的相对密度为1.05～1.3。

本发明所述的治疗慢性肾炎的中药的制备方法，其中步骤(3)中喷雾干燥的条件为：压力37～45MPa，进风塔温度152～171℃，出风口温度77～89℃。

本发明所述的治疗慢性肾炎的中药的制备方法，其中在胶囊剂和片剂制备过程中，干法制粒时加入8.5～10.3％的淀粉或糊精(w/w)。

本发明所述的治疗慢性肾炎的中药的制备方法，其中在颗粒剂制备过程中，在干法制粒时加入乳糖和糊精两种辅料，药粉∶乳糖∶糊精的比例为：1∶0.8～1.2∶1.27～1.67(w/w)。

由此可见，本发明所述的治疗慢性肾炎的中药的制备过程主要是：将肉桂提挥发油并包合，牡丹皮提丹皮酚，山茱萸、泽泻醇提，其它六味与以上提取后药渣加水煎煮提取；提取液经喷雾干燥成细粉；挥发油包合物、丹皮酚干燥粉碎与喷雾干燥细粉干法制粒，然后填充胶囊、或直接压片、或直接制成颗粒剂；也可将山茱萸、山药粉碎成细粉，其它各味药材的提取方法不变，然后将提取液与细粉经一步制粒后制成上述剂型的药物即成。通过上述新的制备工艺对方中诸药进行全提取，使药品质量得到了保证，在保持每天服用的生药量不变的情况下，提高临床疗效，减小药物服用量，保证制剂质量，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便的目的。

本发明所述工艺制备的治疗慢性肾炎的中药，由于采用的是将药材中的有效成分全部浓缩提取，即保留其水溶性成分，又保留其水不溶性成分及挥发性成分，然后将浓缩提取液喷雾干燥成细粉，只在干法制粒和装胶囊或压片时加入少量的辅料淀粉或糊精，因此服用量减少，微生物学指标易控(细菌数限度标准为1×10³)；符合现代人们生活和中药提取精制的需要；而且采用本工艺制备治疗慢性肾炎的中药的过程中，使用现代制药设备和制剂技术，工艺先进，降低劳动强度，提高效率，净化面积和操作人员少，符合GMP和现代企业规模化生产的要求，药物在外界暴露的时间极短，减少污染，胶囊重量差异小，保证一次给药剂量准确；崩解时间≤30min，起效快。

由上可知，本发明所述治疗慢性肾炎的中药的制备工艺明显克服了传统济生肾气丸剂制备工艺中的不足。我们通过药效学试验研究发现，本发明所述的治疗慢性肾炎的中药除与济生肾气丸具有同样的作用外，其补肾利水的功效进一步得到加强。急性毒性试验未发现毒性反应，长期毒性试验提示临床用药量是安全有效的。

下面结合实施例对本发明做进一步详细说明。

具体实施方式

本发明所述的治疗慢性肾炎的中药可采用下述具体生产工艺：

1：药材的炮制：在GMP净化车间，按下述重量比取组成处方的中药材

地黄160、山药80、山茱萸(制)80、茯苓120、

肉桂20、泽泻60、附子(制)20、牡丹皮60、

牛膝40、车前子40，

共十味，按《中国药典》2000年版一部标准规范炮制，备用；

2：肉桂中挥发性成分的提取及浓缩可采取下述方法之一进行：

(1)取炮制好的肉桂加4.2倍量水(w/w)，置挥发油提取器中用水蒸气蒸馏法提取6.3h，得挥发油、蒸馏母液及剩余药渣，留取蒸馏母液及剩余药渣待用，将所得挥发油用β-环状糊精包裹(油∶糊精＝1∶8，v/w)，以680转/秒的转速，50℃搅拌0.5小时，称重，静置，冷藏过夜，取出，抽滤，包裹物于35℃干燥3.5h，称重，得挥发油包裹物；

(2)方法同上，具体操作条件为：加水量为3.6倍药材量(w/w)，水蒸气蒸馏法提取时间为5.1h，所得挥发油与β-环状糊精包裹的比例为：油∶糊精＝1∶9(v/w)，包裹用具体工艺条件为：以950转/秒的转速，于73℃搅拌2小时；所得包裹物于65℃干燥5h；

(3)取炮制好的肉桂粉碎成粉(过10目筛)，在压力为145Mpa条件下采用CO₂超临界萃取，萃取用温度为45℃，萃取3.5小时后得挥发油及药渣，留取药渣待用，所得挥发油与β-环状糊精包裹的比例为：油∶糊精＝1∶10(v/w)，包裹用具体工艺条件为：以930转/秒的转速，61℃搅拌1.5小时；所得包裹物于50℃干燥4.3h；

(4)方法同(3)，具体操作条件为：萃取用压力为160Mpa，萃取温度为37℃，萃取时间为4.5小时，所得挥发油与β-环状糊精包裹的比例为：油∶糊精＝1∶12(v/w)，包裹用具体工艺条件为：以820转/秒的转速，55℃搅拌1.2小时；所得包裹物于50℃干燥4.8h；

3：牡丹皮中的水不溶性成分可采取下述方法之一进行提取：

(1)取步骤1中炮制好的牡丹皮，加10倍药材量的水(w/w)，用水蒸汽蒸馏法提取丹皮酚，收集5倍药材量(w/w)的蒸馏液，得到含丹皮酚的蒸馏液、蒸馏母液及剩余药渣，留取蒸馏母液及剩余药渣待用，将所得含丹皮酚的蒸馏液冷藏，析出结晶，过滤，结晶真空干燥并粉碎，所得丹皮酚结晶备用；

(2)方法同上，具体操作条件为：水蒸汽蒸馏法提取中加水量为：15倍药材量(w/w)，收集蒸馏液的量为：10倍药材量(w/w)；

(3)方法同上，具体操作条件为：水蒸汽蒸馏法提取中加水量为：8倍药材量(w/w)，收集蒸馏液的量为：5倍药材量(w/w)；

(4)方法同上，具体操作条件为：水蒸汽蒸馏法提取中加水量为：15倍药材量(w/w)，收集蒸馏液的量为：5倍药材量(w/w)；

4：山茱萸、泽泻中的醇溶性成分可采取下述方法之一进行提取：

(1)取步骤1中炮制好的山茱萸与泽泻加入8倍(w/v)73％的乙醇，回流1.5h，提取2次，过滤，留取剩余药渣备用，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.05(80℃测)，得乙醇提取浓缩液备用，并回收乙醇另放；

(2)方法同上，具体操作条件为：药材中加入5倍(w/v)82％的乙醇，回流2h，提取2次；回收乙醇至相对密度1.3(80℃测)；

(3)方法同上，具体操作条件为：药材中加入6倍(w/v)78％的乙醇，回流1.8h，提取3次；回收乙醇至相对密度1.3(80℃测)；

(4)方法同上，具体操作条件为：药材中加入7倍(w/v)75％的乙醇，回流2h，提取3次；回收乙醇至相对密度1.1(80℃测)；

5：各味药材中水溶性成分可采取下述方法之一进行提取：

(1)取炮制好的地黄、山药、茯苓、附子、牛膝、车前子6味药材，与肉桂剩余药渣、牡丹皮剩余药渣和山茱萸、泽泻醇提后剩余药渣合并，加6倍量(w/v)水浸泡0.5h后，煎煮提取2次，每次煎煮提取时间1.5h，过滤，得合并滤液，待用；

(2)方法同上，具体操作条件为：加水量为：10倍药材量(w/v)；浸泡时间：1h；煎煮提取2次，每次煎煮提取时间2h；

(3)方法同上，具体操作条件为：加水量为：8倍药材量(w/v)；浸泡时间：45分钟；煎煮提取3次，每次煎煮提取时间100分钟；

(4)方法同上，具体操作条件为：加水量为：9倍药材量(w/v)；浸泡时间：0.5小时；煎煮提取3次，每次煎煮提取时间2小时；

6：各味药材中有效成份的浓缩、干燥可采取下述方法之一进行：

(1)将肉桂蒸馏母液、牡丹皮蒸馏母液与上述合并滤液合并，在压力0.04MPa减压蒸馏浓缩，浓缩至80℃时测得的浓缩液的相对密度为1.05。将所得减压浓缩液与山茱萸、泽泻的乙醇提取浓缩液合并，混匀，在压力为37MPa，进风塔温度为152℃，出风口温度为77℃的条件喷雾干燥，得喷雾干燥粉，留取备用；

(2)方法同上，但是具体工艺条件为：减压蒸馏压力0.08MPa，浓缩至80℃时测得的浓缩液的相对密度为1.3；喷雾干燥工艺条件：压力为45MPa，进风塔温度为171℃，出风口温度为89℃；

(3)方法同上，但是具体工艺条件为：减压蒸馏压力0.05MPa，浓缩至80℃时测得的浓缩液的相对密度为1.15；喷雾干燥工艺条件：压力为41MPa，进风塔温度为160℃，出风口温度为83℃；

(4)方法同上，但是具体工艺条件为：减压蒸馏压力0.07MPa，浓缩至80℃时测得的浓缩液的相对密度为1.22；喷雾干燥工艺条件：压力为38MPa，进风塔温度为170℃，出风口温度为88℃；

7：山茱萸与山药粉碎成《中国药典》所列标准的细粉，即：该细粉能全部通过5号筛(80目)，并含能通过6号筛(100目)不少于95％的粉末，过筛后混匀；

8：干法制粒、装胶囊或压片可采取下述方法之一进行：

(1)将上述浓缩液或喷雾干燥粉或药粉与肉桂挥发油的β-环状糊精包结物和丹皮酚结晶粉合并，加8.5％淀粉(w/w)，混匀，干法制粒。将所得颗粒装胶囊即成胶囊剂，也可直接压片制得片剂。

(2)方法同上，但是加入辅料为10.3％淀粉(w/w)。

(3)方法同上，但是加入辅料为8.5％糊精(w/w)。

(4)方法同上，但是加入辅料为10.3％糊精(w/w)。

该胶囊或片剂每粒重0.36g，每日服用4粒。

9：干法治粒、制得颗粒剂可采取下述方法之一进行：

(1)将上述浓缩液或喷雾干燥粉或药粉与肉桂挥发油的β-环状糊精包结物和丹皮酚结晶粉合并，混匀，为所需药粉，然后按药粉∶乳糖∶淀粉＝1∶0.8∶1.67(w/w)的比例添加辅料，混匀，干法制粒后封装，即得颗粒剂。

(2)方法同上，但是药粉∶乳糖∶淀粉＝1∶1.2∶1.27(w/w)。

(3)方法同上，但是药粉∶乳糖∶淀粉＝1∶0.8∶1.27(w/w)。

(4)方法同上，但是药粉∶乳糖∶淀粉＝1∶1.2∶1.67(w/w)。

本法所制颗粒剂每袋5g，每次1袋。

本发明按照所述方法生产出的治疗慢性肾炎的中药检测结果为：

微生物学检查：

     大肠杆菌：不得检出

     活螨：不得检出

     细菌：≤1000个/g

     霉菌：≤100个/g

薄层鉴别：

      山茱萸薄层鉴别检出熊果酸；

      牡丹皮薄层鉴别检出丹皮酚；

      肉桂薄层鉴别检出桂皮醛；

      牛膝薄层鉴别检出齐墩果酸；

其中，含量测定项目为熊果酸和丹皮酚：

     熊果酸含量为0.098--0.125mg/g

     丹皮酚含量为2.916--3.115mg/g制备实施例1

在一批药品的生产中，我们采取下述具体的工艺：

在GMP净化车间，取组成处方的十味中药材：地黄160kg、山药80kg、山茱萸(制)80kg、茯苓120kg、肉桂20kg、泽泻60kg、附子(制)20kg、牡丹皮60kg、牛膝40kg、车前子40kg，按《中国药典》2000年版一部标准规范炮制，备用；

取炮制好的肉桂粉碎成粉(过10目筛)，在压力为160Mpa的条件下采用CO₂超临界萃取，萃取用温度为37℃，萃取3.5小时后得挥发油及药渣，留取药渣待用，将所得挥发油用β-环状糊精包裹(油∶糊精＝1∶10，v/w)，以800转/秒的转速，60℃搅拌1小时，称重，静置，冷藏过夜，取出，抽滤，包裹物于35℃干燥3.5h，称重，得挥发油包裹物；

取炮制好的牡丹皮，加10倍药材量的水(w/w)，用水蒸汽蒸馏法提取丹皮酚，收集7倍药材量(w/w)的蒸馏液，得到含丹皮酚的蒸馏液、蒸馏母液及剩余药渣，留取蒸馏母液及剩余药渣待用，将所得含丹皮酚的蒸馏液冷藏，析出结晶，过滤，结晶真空干燥并粉碎，所得丹皮酚结晶备用；

取炮制好的山茱萸与泽泻加入6倍(w/v)75％的乙醇，回流1.5h，提取2次，过滤，留取剩余药渣备用，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.2(80℃测)，得乙醇提取浓缩液备用，并回收乙醇另放；

然后，取炮制好的地黄、山药、茯苓、附子、牛膝、车前子6味药材，与肉桂剩余药渣、牡丹皮剩余药渣和山茱萸、泽泻醇提后剩余药渣合并，加水浸泡0.5h后，煎煮提取2次，第一次加9倍量(w/v)水，第二次加7倍量(w/v)水，每次煎煮提取时间1.5h，过滤，得合并滤液，待用；

将肉桂蒸馏母液、牡丹皮蒸馏母液与上述合并滤液合并，在压力0.06MPa减压蒸馏浓缩，浓缩至80℃时测得的浓缩液的相对密度为1.180。将所得减压浓缩液与山茱萸、泽泻的乙醇提取浓缩液合并，混匀，在压力为40MPa，进风塔温度为162℃，出风口温度为82℃的条件喷雾干燥，得喷雾干燥粉，留取备用；

最后，将上述喷雾干燥粉与肉桂挥发油的β-环状糊精包结物和丹皮酚结晶粉合并，加10％糊精(w/w)，混匀，干法制粒，装胶囊即成本发明得胶囊剂。

该胶囊每粒重0.36g，每日服用4粒。

本发明按照所述工艺生产出的治疗慢性肾炎的中药检测结果为：

微生物学检查：

     大肠杆菌：未检出

     活螨：未检出

     细菌：600个/g

     霉菌：60个/g

薄层鉴别：

      山茱萸薄层鉴别检出熊果酸；

      牡丹皮薄层鉴别检出丹皮酚；

      肉桂薄层鉴别检出桂皮醛；

      牛膝薄层鉴别检出齐墩果酸；

    其中，含量测定项目为熊果酸和丹皮酚：

      熊果酸含量为0.110mg/g

      丹皮酚含量为3.056mg/g制备实施例2

在另一批药品的生产中，我们采取下述具体的工艺：

在GMP净化车间，取组成处方的山茱萸(制)80kg、山药80kg粉碎成《中国药典》所列标准的细粉，即，该细粉能全部通过5号筛(80目)，并含能通过6号筛(100目)不少于95％的粉末，过筛后混匀；

取其它八味中药材：地黄160kg、茯苓120kg、肉桂20kg、泽泻60kg、附子(制)20kg、牡丹皮60kg、牛膝40kg、车前子40kg，按《中国药典》2000年版一部标准规范炮制，备用；

取炮制好的肉桂加4.5倍量水(w/w)，置挥发油提取器中用水蒸气蒸馏法提取6h，得挥发油、蒸馏母液及剩余药渣，留取蒸馏母液及剩余药渣待用，将所得挥发油用β-环状糊精包裹(油∶糊精＝1∶12，v/w)，以950转/秒的转速，70℃搅拌2小时，称重，静置，冷藏过夜，取出，抽滤，包裹物于50℃干燥4.5h，称重，得挥发油包裹物；

取炮制好的牡丹皮，加15倍药材量的水(w/w)，用水蒸汽蒸馏法提取丹皮酚，收集8倍药材量(w/w)的蒸馏液，得到含丹皮酚的蒸馏液、蒸馏母液及剩余药渣，留取蒸馏母液及剩余药渣待用，将所得含丹皮酚的蒸馏液冷藏，析出结晶，过滤，结晶真空干燥并粉碎，所得丹皮酚结晶备用；

取炮制好的泽泻加入8倍(w/v)80％的乙醇，回流2h，提取2次，过滤，留取剩余药渣备用，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.3(80℃测)，得乙醇提取浓缩液备用，并回收乙醇另放；

然后，取炮制好的地黄、茯苓、附子、牛膝、车前子5味药材，与肉桂剩余药渣、牡丹皮剩余药渣和泽泻醇提后剩余药渣合并，加水浸泡1h后，煎煮提取2次，第一次加10倍量(w/v)水，第二次加8倍量(w/v)水，每次煎煮提取时间2h，过滤，得合并滤液，待用；

将肉桂蒸馏母液、牡丹皮蒸馏母液与上述合并滤液合并，在压力0.08MPa减压蒸馏浓缩，浓缩至80℃时测得的浓缩液的相对密度为1.180。将所得减压浓缩液与泽泻的乙醇提取浓缩液合并，混匀，在压力为40MPa，进风塔温度为162℃，出风口温度为82℃的条件喷雾干燥，得喷雾干燥粉，留取备用；

最后，将上述喷雾干燥粉与肉桂挥发油的β-环状糊精包结物、丹皮酚结晶粉以及山茱萸、山药细粉合并，按药粉∶乳糖∶淀粉＝1∶1∶1.47(w/w)的比例添加乳糖与淀粉两种辅料，混匀，干法制粒后封装，即得本发明的颗粒剂。

该颗粒剂每袋重5g，每次服用1袋。

本发明按照所述工艺生产出的治疗慢性肾炎的中药检测结果为：

微生物学检查：

     大肠杆菌：未检出

     活螨：未检出

     细菌：700个/g

     霉菌：80个/g

薄层鉴别：

      山茱萸薄层鉴别检出熊果酸；

      牡丹皮薄层鉴别检出丹皮酚；

      肉桂薄层鉴别检出桂皮醛；

      牛膝薄层鉴别检出齐墩果酸；

     其中，含量测定项目为熊果酸和丹皮酚：

     熊果酸含量为0.102mg/g

     丹皮酚含量为2.984mg/g制备实施例3

在另一批药品的生产中，我们采取下述具体的工艺：

所取十味中药材及用量同实施例1，将药材炮制，备用；

取炮制好的肉桂粉碎成粉(过10目筛)，在压力为135Mpa的条件下采用CO₂超临界萃取，萃取用温度为50℃，萃取5小时后得挥发油及药渣，留取药渣待用，将所得挥发油用β-环状糊精包裹(油∶糊精＝1∶8，v/w)，以700转/秒的转速，55℃搅拌2小时，称重，静置，冷藏过夜，取出，抽滤，包裹物于65℃干燥3.5h，称重，得挥发油包裹物；

取炮制好的牡丹皮，加12倍药材量的水(w/w)，用水蒸汽蒸馏法提取丹皮酚，收集8倍药材量(w/w)的蒸馏液，得到含丹皮酚的蒸馏液、蒸馏母液及剩余药渣，留取蒸馏母液及剩余药渣待用，将所得含丹皮酚的蒸馏液冷藏，析出结晶，过滤，结晶真空干燥并粉碎，所得丹皮酚结晶备用；

取炮制好的山茱萸与泽泻加入5倍(w/v)82％的乙醇，回流2h，提取2次，过滤，留取剩余药渣备用，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.3(80℃测)，得乙醇提取浓缩液备用，并回收乙醇另放；

然后，取炮制好的地黄、山药、茯苓、附子、牛膝、车前子6味药材，与肉桂剩余药渣、牡丹皮剩余药渣和山茱萸、泽泻醇提后剩余药渣合并，加水浸泡1h后，煎煮提取3次，每次加6倍量(w/v)水，每次煎煮提取时间1.5h，过滤，得合并滤液，待用；

将肉桂蒸馏母液、牡丹皮蒸馏母液与上述合并滤液合并，在压力0.08MPa减压蒸馏浓缩，浓缩至80℃时测得的浓缩液的相对密度为1.230。将所得减压浓缩液与山茱萸、泽泻的乙醇提取浓缩液合并，混匀，在压力为38MPa，进风塔温度为155℃，出风口温度为80℃的条件喷雾干燥，得喷雾干燥粉，留取备用；

最后，将上述喷雾干燥粉与肉桂挥发油的β-环状糊精包结物和丹皮酚结晶粉合并，加12％糊精(w/w)，混匀，干法制粒，压片后即成本发明的片剂。

该片剂每粒重0.36g，每日服用4粒。

本发明按照所述工艺生产出的治疗慢性肾炎的中药检测结果为：

微生物学检查：

     大肠杆菌：未检出

     活螨：未检出

     细菌：500个/g

     霉菌：50个/g

薄层鉴别：

      山茱萸薄层鉴别检出熊果酸；

      牡丹皮薄层鉴别检出丹皮酚；

      肉桂薄层鉴别检出桂皮醛；

      牛膝薄层鉴别检出齐墩果酸；

     其中，含量测定项目为熊果酸和丹皮酚：

      熊果酸含量为0.122mg/g

      丹皮酚含量为3.104mg/g主要药效学试验(1)本发明治疗慢性肾炎的中药对小鼠肾阳虚模型的影响

清洁级小鼠(全雄)按4.56、2.28、1.14g生药/kg剂量分组给予本发明治疗慢性肾炎的中药21天，第8～21天同时口服羟基脲300mg/kg(正常对照组除外)造成小鼠肾阳虚模型，于末次给药后1小时观察各组小鼠体表温度、自主活动次数、游泳时间及低温耐寒能力，并采血测定血清中SOD、MDA、GSH-PX及睾酮水平。实验结果表明，治疗慢性肾炎的中药各给药组能抑制小鼠皮温的下降、增加自主活动次数、延长负重游泳时间，并提高耐寒试验小鼠的生存率，同时能明显升高血清中SOD、GSH-PX活力及睾酮含量，降低血清中MDA含量，其中在血清睾酮含量的升高等方面比原剂型作用略优。这表明治疗慢性肾炎的中药对羟基脲所致小鼠肾阳虚模型有明显的改善作用。(2)本发明治疗慢性肾炎的中药对大鼠肾阳虚模型的影响

清洁级SD大鼠(全雄)肌肉注射氢化可的松注射液10mg/只，连续12天，造成肾阳虚模型，于第13天按2.28、1.14、0.57g生药/kg剂量开始给予本发明治疗慢性肾炎的中药，连续给药20天，于末次给药后1小时采血分离血清，测定血清中SOD、MDA及肝脏线粒体中GSH-PX水平，并测定血清中睾酮含量。结果表明，治疗慢性肾炎的中药各给药组与模型组相比，血清中SOD活力明显升高、MDA含量明显降低，睾酮含量明显升高，肝脏线粒体中GSH-PX活力显着升高，同时体重明显高于模型组，肾脏系数明显降低，其中高剂量组睾丸系数明显升高。这表明治疗慢性肾炎的中药对氢化可的松引起的大鼠肾阳虚有明显的治疗作用。(3)本发明治疗慢性肾炎的中药对大鼠排尿量的影响

清洁级SD大鼠(全雄)，随机分为5组，即：正常对照组、济生肾气丸(来源于北京同仁堂科技发展有限公司，规格：每丸6g，剂型：大蜜丸，用量：2.28g生药/kg)组、本发明治疗慢性肾炎的中药高(2.28g生药/kg)、中(1.14g生药/kg)、低剂量组(0.57g生药/kg)。各鼠按2ml/只腹腔注射生理盐水，并以20ml/kg的体积灌胃给药，对照组给予等容量的蒸馏水。将大鼠置于代谢笼内，60分钟后收集各组动物的尿量共4次，每次60分钟。结果表明，治疗慢性肾炎的中药能明显增加大鼠尿量，证明其具有明显利尿作用，且效果优于本实验所用的济生肾气丸。(4)本发明治疗慢性肾炎的中药对阿霉素所致大鼠实验性肾炎模型的治疗作用

清洁级SD大鼠(雌雄各半)，随机分为6组，即：正常组、模型组、济生肾气丸(同上)组、本发明治疗慢性肾炎的中药高(2.28g生药/kg)、中(1.14g生药/kg)、低剂量组(0.57g/生药kg)。除正常组外，其余各组大鼠均一次性尾静脉注射盐酸阿霉素7.5mg/kg，次日开始给药。正常组及模型组大鼠均灌胃给予同体积的蒸馏水，给药组给予相应剂量的治疗慢性肾炎的中药药液，阳性对照组给予济生肾气丸2.28g生药/kg。给药28天后，将大鼠置于代谢笼，收集并计量24小时尿量，测定尿蛋白含量，同时采血测定血清中肌酐、尿素氮浓度。最后将大鼠处死，解剖取两侧肾脏固定于10％甲醛中，作病理组织学检验。实验结果表明，模型组大鼠尿量比正常组明显减少，且24小时尿蛋白排出量明显高于正常组，血清肌酐及血清尿素氮含量均比正常组有显着增高。本品给药组大鼠24小时尿蛋白排出量比模型组明显减少，血清肌酐及血清尿素氮均显着降低，但对于阿霉素引起的尿量减少改善不明显。病理检查结果表明，模型组与正常对照组比较，其肾小球数无明显变化，但蛋白管型及出血灶明显高于正常对照组，而本发明治疗慢性肾炎的中药给药高剂量组(2.28g生药/kg)及中剂量组(1.14 g生药/kg)与模型组相比，其蛋白管型及出血灶明显减少，且效果优于本实验所用的济生肾气丸。以上结果表明，治疗慢性肾炎的中药对阿霉素所致大鼠肾损伤有较好的治疗作用。(5)本发明治疗慢性肾炎的中药对小牛血清白蛋白所致大鼠实验性肾炎模型的防治作用

清洁级SD大鼠(全雄)，随机分为6组，即：正常组、模型组、济生肾气丸组(同上)、本发明治疗慢性肾炎的中药高(2.28g生药/kg)、中(1.14g生药/kg)、低剂量组(0.57g生药/kg)。各组大鼠给药35天，正常组及模型组均灌胃给予同体积的蒸馏水。于第14天，除正常组外，其余大鼠均一次性尾静脉注射小牛血清白蛋白1g/kg。给药35天后，将大鼠置于代谢笼，收集24小时尿，并测定尿蛋白含量，同时采血测定血清中肌酐、尿素氮浓度。最后将大鼠处死，解剖取两侧肾脏固定于10％甲醛中，作病理组织学检验。实验结果表明，模型组大鼠24小时尿蛋白排出量明显高于正常组，血清肌酐及血清尿素氮含量均比正常组有显着增高，而24小时尿量未见明显变化。治疗慢性肾炎的中药给药组大鼠24尿蛋白排出量比模型组明显减少，血清肌酐及血清尿素氮均显着降低。病理检查结果表明，模型组与正常对照组比较，其肾小球数无明显变化，但蛋白管型及出血灶明显高于正常对照组，而治疗慢性肾炎的中药各给药组蛋白管型明显减少，高剂量组(2.28g生药/kg)及中剂量组(1.14g生药/kg)与模型组相比，其出血灶明显减少，且效果优于本实验所用的济生肾气丸。这表明治疗慢性肾炎的中药对小牛血清白蛋白引起的大鼠肾炎有明显的防治作用。2.本发明治疗慢性肾炎的中药动物急性毒性研究结论

本发明治疗慢性肾炎的中药给小鼠灌胃给药未见明显的急性毒性反应，无法按常规方法测定半数致死量(LD₅₀)。小鼠一次灌胃给药的最大给药量为97.24g生药/kg，此剂量相当于拟临床人用量的935倍，未见明显的毒性反应。3.本发明治疗慢性肾炎的中药动物长期毒性研究结论

连续灌胃给药3个月的长期毒性试验研究表明，用相当于生药材2.5、5.0和10.0g/kg剂量的本发明治疗慢性肾炎的中药给SD大鼠连续灌胃90天，其中大剂量约为临床人拟用剂量的96倍，未发现动物有活动减少、毛松乱、精神萎糜不振等现象，对大鼠的体重、脏器系数、血液生化检查及主要脏器的病理组织学检查等均未见明显的毒性反应。血液学检查显示本品长期毒性试验的中剂量(5.0g生药/kg)下为安全剂量。

Claims (8)

1.一种治疗慢性肾炎的中药，它是由下述重量配比的原料制成的：

地黄160、山药80、山茱萸(制)80、茯苓120、

肉桂20、泽泻60、附子(制)20、牡丹皮60、

牛膝40、车前子40，

其特征在于，所述中药的剂型为胶囊剂、片剂、或颗粒剂。

2.一种制备如权利要求1所述的治疗慢性肾炎的中药的方法，其特征在于具有如下工艺步骤：

(1)各味中药材的提纯、浓缩：

A.肉桂：加入3.5～4.8倍(w/w)水，置挥发油提取器中用水蒸气蒸馏法提取，得挥发油及蒸馏母液，留取蒸馏母液待用，或者：

取肉桂粉碎成粉(过10目筛)，在压力为135～170Mpa条件下采用CO₂超临界萃取，得挥发油及药渣，留取药渣待用，

然后将通过水蒸气蒸馏法或所CO₂超临界萃取法所得的挥发油用β-环状糊精包裹，得β-环状糊精包裹物，备用；

B.牡丹皮：加入10～15倍(w/w)水，用水蒸气蒸馏法提取，得到含丹皮酚的蒸馏液及蒸馏母液，留取蒸馏母液待用，将所得含丹皮酚的蒸馏液冷藏，析出结晶，过滤，结晶真空干燥并粉碎，得丹皮酚结晶粉，备用；

C.山茱萸、泽泻：加入5～8倍(w/v)73～82％的乙醇，回流，将所得到的乙醇提取液回收乙醇至提取液的相对密度1.05～1.3(80℃测)，得到乙醇浓缩液，待用，或者：

取山茱萸粉碎成细粉备用，泽泻按上述方法采用乙醇回流得到乙醇浓缩液，待用；

D.山药、地黄、茯苓、附子、牛膝、车前子：取所述6味药材，与a步骤中得到的肉桂药渣、b步骤中得到的牡丹皮药渣和步骤c中醇提后药渣合并，加6～10倍量(w/v)水煎煮后过滤，或者：

取山药粉碎成细粉备用，其它5味药材按上述方法采用水煎提取；

(2)将上述A及B中得到的蒸馏母液与D中得到的滤液合并，在真空度0.04～0.08Mpa的条件下减压蒸馏浓缩，将所得减压浓缩液与C中得到的乙醇提取浓缩液合并，混匀，喷雾干燥，得喷雾干燥粉，备用；

(3)将步骤(2)中得到的喷雾干燥粉与β-环状糊精包结物、丹皮酚结晶粉以及药材细粉合并，混匀，干法制成颗粒。

(4)将上述干法制得的颗粒填充胶囊，得胶囊剂；或直接压片，得片剂；也可直接制成颗粒剂。

3.根据权利要求2所述的治疗慢性肾炎的中药的制备方法，其特征在于：

A.步骤(1)A中肉桂的水蒸气蒸馏提取法中所用的蒸馏时间为3.3～6.5小时，或者：

肉桂的CO₂超临界萃取法中萃取采用的温度为30～50℃，萃取时间为3～5小时；

B.步骤(1)B中所收集丹皮酚的蒸馏液的量为所用牡丹皮的5～10倍(w/w)；

C.步骤(1)C中对山茱萸与泽泻的乙醇回流提取的时间为1.5～2.0小时，提取的次数为2～3次，并将每次过滤后得到的滤液合并，待用；

D.步骤(1)D中在煎煮前将药材浸泡0.5～1h，煎煮时间为1.5～2小时，煎煮次数为2～3次，并将每次过滤后得到的滤液合并，待用。

4.根据权利要求2或3所述的治疗慢性肾炎的中药的制备方法，其特征在于步骤(1)A中所得挥发油与β-环状糊精的比例为1∶8～1∶12(v/w)，包裹条件为：以680～950转/秒的转速，50～73℃搅拌0.5～2小时，包裹物于35～65℃干燥3.5～5h，得挥发油包裹物。

5.根据权利要求2或3所述的治疗慢性肾炎的中药的制备方法，其特征在于步骤(2)的减压浓缩过程中，浓缩至80℃时测得的浓缩液的相对密度为1.05～1.3。

6.根据权利要求2或3所述的治疗慢性肾炎的中药的制备方法，其特征在于，步骤(2)中喷雾干燥的条件为：压力37～45Mpa，进风塔温度152～171℃，出风口温度77～89℃。

7.根据权利要求2或3所述的治疗慢性肾炎的中药的制备方法，其特征在于在胶囊剂和片剂制备过程中，干法制粒时，加入8.5～10.3％的淀粉或糊精(w/w)。

8.根据权利要求2或3所述的治疗慢性肾炎的中药的制备方法，其特征在于在颗粒剂制备过程中，干法制粒时加入乳糖和糊精两种辅料，药粉∶乳糖∶糊精的比例为：1∶0.8～1.2∶1.27～1.67(w/w)。