CN114166958B - 中药复方苍藿平胃颗粒的指纹图谱的检测方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种中药复方苍藿平胃颗粒的指纹图谱的检测方法及其应用，该检测方法采用高效液相色谱法建立，色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；检测器采用DAD检测器；流动相A为乙腈或甲醇，流动相B为甲酸水溶液、乙酸水溶液或磷酸水溶液，按照特定程序进行梯度洗脱，从而实现快速、简便、全面、准确可靠的对中药复方苍霍平颗粒各化学成分的个数、特征性成分所在位置和含量分布等相关信息进行检测，从而提升了该制剂的质量评价体系，客观反应了该制剂的质量概貌，从而有助于指导生产、质量检测，确保该药临床的有效性和安全性；同时，为开展该复方制剂的质量标志物、药效物质基础和作用机制的研究提供科学依据。
Description
技术领域
本发明属于中药分析技术领域，具体涉及中药复方苍藿平胃颗粒的指纹图谱的检测方法及其应用。
背景技术
苍藿平胃颗粒为中药创新药，处方来源于安徽省名老中医张琼林教授从医60多年的临床经验方-“加味平胃散”，宋《太平惠民和剂局方》的“平胃散”应用脾胃病900多年，由苍术、厚朴、陈皮、甘草组成，张教授在60多年临床实践中在“平胃散”处方基础上经过加减、化裁，反复提炼和筛选，确定了苍藿平胃颗粒的处方，治疗各种胃病疗效显著。该处方为：炒苍术、藿香叶、蒲公英、姜厚朴、广陈皮、赤芍、茯苓、姜半夏、甘松、海螵蛸、白及、甘草、北沙参、麦门冬14味药材。药理研究：采用大鼠脚肿胀、肉芽肿试验；小鼠扭体、热板法试验；小鼠胃排空试验；建立大鼠急性胃炎模型；大鼠慢性胃炎模型；胆汁返流性胃炎模型等试验，验证苍藿平胃颗粒具有抗炎镇痛作用；对急性胃炎、慢性胃炎、胆汁返流性胃炎具有保护作用。目前苍藿平胃颗粒已在临床上推广用于治疗慢性浅表性胃炎，且效果显著，不良反应少，适用人群广，越来越受患者的重视，市场潜力大。
苍藿平胃颗粒原质量标准主要包括：浸出物检查；薄层鉴别：涉及苍术、藿香、芍药苷(赤芍)、厚朴酚与和厚朴酚(厚朴)、橙皮苷(陈皮)、白及、甘草、北沙参、麦门冬等9味药材定性鉴别；含量测定：采用HPLC法测定厚朴酚、和厚朴酚(厚朴)、芍药苷(赤芍)等2味药材在制剂中的含量。原质量标准不能从整体上反映该复方制剂的药效成分，也不能从整体上体现中医用药的整体疗效，其起效的物质基础和作用机制仍不明确，该复方制剂质量体系的评价和药效药理研究的深入程度严重制约其临床应用和学术推广。
中国药典2020年版一部收载了涉及该复方制剂处方中14味药材的定量指标成分：苍术素(苍术)、百秋李醇(藿香)、咖啡酸(2015版)/菊苣酸(2020版)(蒲公英)、厚朴酚、和厚朴酚(厚朴)、橙皮苷(陈皮)、芍药苷(赤芍)、甘松新酮(甘松)、碳酸钙(海螵蛸)、1，4-二[4-(葡萄糖氧)苄基]-2-异丁基苹果酸酯(白及)、甘草苷、甘草酸(甘草)、鲁斯可皂苷元(麦门冬)；其中，茯苓、姜半夏、北沙参未收载含量测定项。
中药指纹图谱借用DNA指纹图谱发展而来，最早发展起来的是中药化学成分色谱指纹图谱，特别是高效液相色谱(HPLC)指纹图谱。HPLC具有高的分辨率，可将不同的化学成分进行分离而形成高低不同的色谱峰组成一张色谱图，这些色谱峰的高度和峰面积分别代表了各种不同化学成分和其含量；整个色谱图表征了该样品所含化学成分的多少和量的大小。其不仅可以进行个体、某物种的“唯一性”的鉴定，还可以将其“量”的特征和其他体系挂钩，例如和药效研究结果挂钩。银杏提取物的指纹图谱体现了其所含33个银杏黄酮(化学成分)和各自含量。德国经30多年的化学成分和药效相关研究，发现约24％银杏黄酮和约6％银杏内酯组成的银杏提取物(有相应的指纹图谱控制其成分和相对含量)具有最好的疗效就是一个典型示例(中成药，2000，22(6)：395-397)。因此，中药指纹图谱不仅是一种中药质量控制模式和技术，更可以发展成为一种采用各种指纹图谱来进行中药理论(复杂系统)和新药开发的研究体系和研究模式。
实际生产、检验中，要控制苍藿平胃颗粒的质量，需要对处方中物质群整体予以控制，包括处方中各成分的种类和含量的信息、中药药效成分，确保制剂的生产、质量稳定可控、临床有效安全等。关于苍藿平胃颗粒的成分分析、质量控制以及药理等方面目前主要有徐菲菲曾报道苍藿平胃颗粒剂的研究(2012年，合肥工业大学硕士论文)，徐菲菲等曾报道苍藿平胃颗粒对大鼠慢性胃炎及胆汁反流性胃炎的治疗作用研究(中药材，2012，35(07)：1123-1125)，也就是说目前关于该苍霍平胃颗粒中药复方及相似组合物的指纹图谱研究尚未见文献报道，现有技术也没有快速、简便、精确的分析方法适合用于苍藿平胃颗粒中各化学成分的分析、检测，包括特征性成分鉴别和含量分布等相关信息。为了更全面、更有效地控制苍藿平胃颗粒临床用药的质量，使其安全性和疗效更加有所保障，需要对本中药复方采用更为先进的质量控制和检测手段，因此，开发研究该复方制剂的指纹图谱具有较大的应用价值。
发明内容
有鉴于此，本发明有必要提供中药复方苍藿平胃颗粒的指纹图谱的检测方法，从而快速、简便、全面、准确可靠地对苍藿平胃颗粒各化学成分的个数、特征性成分所在位置和含量分布等相关信息进行检测。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明首先提供了一种中药复方苍藿平胃颗粒的指纹图谱的检测方法，采用高效液相色谱法建立，色谱条件为：
色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
检测器采用DAD检测器，检测波长200-210nm；流速为0.5-1.5mL/min，柱温为20-40℃；
流动相A为乙腈或甲醇，流动相B为甲酸水溶液、乙酸水溶液或磷酸水溶液，按照如下程序进行梯度洗脱：
进一步方案，所述色谱柱的规格为250mm×4.6mm，硅胶粒径为2-10μm，优选的，所述色谱柱的硅胶粒径为5μm。
进一步方案，所述流动相B为体积分数0.01-1.5％的甲酸水溶液、乙酸水溶液或磷酸水溶液，在本发明的一个或多个实施例中，优选的，所述流动相A为乙腈，所述流动相B为体积分数0.2％的磷酸水溶液。
进一步方案，所述色谱条件中，进样量为5-20μL；在本发明的一个或多个实施例中，优选的，流速为1.0mL/min，柱温为35℃，检测波长为203nm，进样量为10μL。
进一步方案，混合参照物溶液按如下方法制备：
取芍药苷、和厚朴酚、厚朴酚、橙皮苷、苍术素、咖啡酸对照品，精密称定，加甲醇制成含各成分浓度分别为20-50μg·mL-1的混合参照物溶液；
供试品溶液按如下方法制备：
取供试品，精密加入甲醇，摇匀、超声处理、冷却，配制成0.1g·mL-1的溶液，滤过，取续滤液获得供试品溶液。
本发明进一步提供了如前述任一项所述的苍藿平胃颗粒的指纹图谱的检测方法在苍藿平胃颗粒的质量控制中的应用，具体的，将所述的样品色谱图导入中药指纹图谱相似度评价委员会系统软件(国家药典，2012A)中，采用平均数法，时间窗为0.1min，进行多点校正，色谱峰匹配及相似度分析，分析苍藿平胃颗粒的指纹图谱。
进一步方案，所述质量控制时，检测图谱中包括至少21个共有峰，该21个共有峰中以19号峰所在峰为S峰，计算检测图谱中各共有峰与S峰的相对保留时间，该相对保留时间应在规定值的±8％以内，规定值为：1号峰0.086、2号峰0.145、3号峰0.276、4号峰0.335、5号峰0.394、6号峰0.469、7号峰0.492、8号峰0.582、9号峰0.656、10号峰0.683、11号峰0.738、12号峰0.821、13号峰0.828、14号峰0.860、15号峰0.885、16号峰0.901、17号峰0.910、18号峰0.986、19号S峰1.000、20号峰1.065、21号峰1.110；
所述苍霍平胃颗粒对照特征图谱的相似度大于0.90。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
采用本发明中的检测方法测得的指纹图谱能较全面的反映苍藿平胃颗粒中的化学成分，且各色谱峰分离较好，基线平稳，峰型好，重复性较好，该方法具有良好的精密度、重复性、稳定性，能够准确检测苍藿平胃颗粒的成分含量，获得的指纹图谱能够客观评估样品的质量。该结果为阐明苍藿平胃颗粒的药效物质基础奠定了基础，并为质量控制提供依据。
此外，与简单的含量测定方法相比较，指纹图谱中的整个色谱图表征了该样品所含化学成分的多少和量的大小，分析中药复方苍藿平胃颗粒中各成分的种类和含量分布的信息。
本发明提升了苍藿平胃颗粒质量评价体系，增加了指纹图谱检测，该分析方法稳定可靠，灵敏准确，检测周期短，且样品前处理简单，在生产中可有效的指导投料、规范生产操作；在流通、临床使用过程中有利于对其制剂的质量监控；为开展该复方制剂的质量标志物、药效物质基础和作用机制的研究提供科学依据。
附图说明
图1为对照品的结构式，其中，a为芍药苷、b为和厚朴酚、c为厚朴酚、d为橙皮苷、e为苍术素、f为咖啡酸；
图2为实施例1中混合参照物溶液指纹图谱；
图3为实施例1中苍藿平胃颗粒供试品溶液指纹图谱；
图4为实施例2中苍藿平胃颗粒专属性试验指纹图谱；
图5为实施例2中苍藿平胃颗粒多批次样品测定精密匹配后指纹图谱；
图6为实施例3中苍藿平胃颗粒样品测定后指纹图谱；
图7为实施例5中苍藿平胃颗粒样品测定后指纹图谱；
图8为实施例7中苍藿平胃颗粒样品测定后指纹图谱；
图9为实施例8中苍藿平胃颗粒样品测定后指纹图谱。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将结合具体的实施例对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容理解的更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。
下面结合具体的实施例对本发明的技术方案进行更加清楚完整的说明，其中，实施例中采用的对照品信息具体如下：
芍药苷对照品(批号：110736-201844，供含量测定用，纯度96.8％)；
和厚朴酚对照品(批号：110730-201915，供含量测定用，纯度99.8％)；
厚朴酚对照品(批号：110729-201815，供含量测定用，纯度99.0％)；
橙皮苷对照品(批号：110721-201819，供含量测定用，纯度95.3％)；
苍术素对照品(批号：111924-201806，供含量测定用，纯度99.5％)；
咖啡酸对照品(批号：110885-201703，供含量测定用，纯度99.7％)；
可以理解的是，以下实施例中未具体说明的实验步骤或条件均为本领域中常规实验步骤，故不再具体阐述；其他未具体说明的试剂或仪器，均可通过市售获得。
实施例1
(1)制备苍藿平胃颗粒，具体步骤如下：
①按以下重量份准备原料：炒苍术333、藿香叶278、蒲公英694、姜厚朴278、广陈皮278、赤芍555、茯苓278、姜半夏126、甘松179、海螵蛸333、白及416、甘草139、北沙参162、麦门冬198；
②取厚朴用70％的乙醇溶液回流提取3次，第一次加11倍量70％乙醇，后二次各加10倍量的70％乙醇，每次提取2小时，滤过；
③将步骤②中的提取液合并后回收乙醇，并浓缩成相对密度为1.05-1.10的浸膏；
④苍术、藿香、陈皮加10倍量水浸泡1小时，用水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，滤过，蒸馏后的水溶液另器收集；
⑤将步骤④收集的挥发油采用水饱和法包合：取β-环糊精(β-CD)，加水适量(挥发油：β-CD：水为1.0mL：10g：220mL)，加热使溶解，放冷至40℃。挥发油按1：3(油：乙醇)用乙醇稀释，缓缓注入40℃的β-CD溶液中，恒温搅拌2小时，放冷，置冰箱(10℃以下)冷藏24小时，取出，抽滤，收集滤渣，滤渣低温(40℃以下)真空干燥，过筛(100目)；
⑥将步骤④中的药渣与剩余赤芍等10味药材合并，加水煎煮二次，每次煎煮2小时，第一次加入11.5倍量水，第二次加入10倍量水，合并煎煮液，滤过，滤液与上述水溶液合并，减压浓缩成相对密度为1.15(55-60℃)的清膏，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置24小时，取上清液，减压回收乙醇，浓缩成相对密度为1.05-1.10(55-60℃)的浸膏；
⑦采用多功能一步制粒机进行流化床喷雾制粒干燥，制成苍藿平胃颗粒。
(2)建立苍藿平胃颗粒的指纹图谱
①供试品溶液的配制：取苍藿平胃颗粒粉末2.0g，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇20mL，超声处理(功率500W、频率40kHz)30min，冷却，摇匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液得到定量用供试品溶液。
②混合参照物溶液的配制：取芍药苷、和厚朴酚、厚朴酚、橙皮苷、苍术素、咖啡酸对照品粉末适量于同一个容量瓶中，加甲醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1mL含芍药苷50μg、和厚朴酚30μg、厚朴酚20μg、橙皮苷20μg、苍术素40μg、咖啡酸30μg的混合参照物溶液。
③参照物溶液的配制：以苍术素为参照物，配制方法同“混合参照物溶液的配制”。
④高效液相HPLC色谱分析条件
色谱柱：Agilent 5HC-C18(4.6×200mm，5μm)色谱柱；以乙腈作为流动相A，体积分数为0.2％磷酸水溶液作为流动相B，梯度洗脱如表1；流速：1mL/min；柱温：35℃；检测波长：203nm；进样量：10μL。
表1梯度洗脱程序
⑤指纹图谱测定
分别精密吸取供试品溶液、混合参照物溶液和参照物溶液各10μL，注入高效液相色谱仪中，测定，记录色谱图，得到的液相色谱导入中药指纹图谱相似度评价系统软件(国家药典委员会，2012A)中，采用平均数法，时间窗为0.1min，进行多点校正，色谱峰匹配及相似度分析，分析得到苍藿平胃颗粒的指纹图谱。其中，所述指纹图谱包括21个共有峰。
在本发明的苍藿平胃颗粒指纹图谱的检测方法的实施方案中，其中，所述步骤得到的苍藿平胃颗粒指纹图谱包括芍药苷对应的7号峰、和厚朴酚对应的9号峰、厚朴酚对应的12号峰、橙皮苷对应的18号峰、苍术素对应的19号峰(S峰)、咖啡酸对应的20号峰，其相对保留时间tR依次分别为0.492、0.656、0.821、0.986、1.000、1.065。
在本发明的苍藿平胃颗粒指纹图谱的检测方法的实施方案中，其中，所述步骤得到的苍藿平胃颗粒指纹图谱还包括15个共有峰，该15个共有峰中以19号色谱峰苍术素所在峰为S峰，计算检测图谱中各共有峰与S峰的相对保留时间，该相对保留时间应在规定值的±8％之内，规定值为：1号峰0.086、2号峰0.145、3号峰0.276、4号峰0.335、5号峰0.394、6号峰0.469、8号峰0.582、10号峰0.683、11号峰0.738、13号峰0.828、14号峰0.860、15号峰0.885、16号峰0.901、17号峰0.910、21号峰1.110。
在本发明的苍藿平胃颗粒指纹图谱的检测方法的实施方案中，其中，所述步骤混合参照物溶液得到的苍藿平胃颗粒指纹图谱如图2所示；所述步骤供试品溶液得到的苍藿平胃颗粒指纹图谱如图3所示。
实施例2苍藿平胃颗粒指纹图谱的方法学验证
(1)专属性试验
取空白溶剂甲醇、实施例1中定位用混合参照物溶液、实施例1中检测用供试品溶液各10μL，采用实施例1中高效液相色谱条件进行测试，记录图谱，结果见图4(a)、图4(b)和图4(c)，可以看出，空白溶剂甲醇不干扰测定，这说明本发明中苍藿平胃颗粒指纹图谱检测方法专属性良好。
(2)精密度试验
取实施例1中的检测用供试品溶液，采用同实施例1相同的高效液相色谱条件，重复进样6次，测定21个共有峰的相对保留时间、相对峰面积，结果见表2和表3中所示的。结果表明，各特征峰与参照物S峰的相对保留时间的RSD均小于2％，各特征峰与参照物S峰相对峰面积的RSD小于5％，符合指纹图谱的要求，说明仪器精密度良好。
表2精密度考察结果(相对保留时间)
| 峰号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | RRT均值 | RSD％ |
| 峰1 | 0.083 | 0.083 | 0.083 | 0.083 | 0.083 | 0.083 | 0.083 | 0.19 |
| 峰2 | 0.142 | 0.143 | 0.142 | 0.142 | 0.142 | 0.142 | 0.142 | 0.14 |
| 峰3 | 0.270 | 0.270 | 0.269 | 0.270 | 0.269 | 0.270 | 0.270 | 0.14 |
| 峰4 | 0.330 | 0.331 | 0.330 | 0.330 | 0.329 | 0.330 | 0.330 | 0.12 |
| 峰5 | 0.390 | 0.390 | 0.389 | 0.389 | 0.388 | 0.390 | 0.389 | 0.15 |
| 峰6 | 0.463 | 0.463 | 0.463 | 0.463 | 0.462 | 0.463 | 0.463 | 0.14 |
| 峰7 | 0.486 | 0.486 | 0.486 | 0.486 | 0.485 | 0.487 | 0.486 | 0.14 |
| 峰8 | 0.571 | 0.571 | 0.571 | 0.571 | 0.569 | 0.570 | 0.570 | 0.13 |
| 峰9 | 0.656 | 0.656 | 0.655 | 0.656 | 0.654 | 0.655 | 0.655 | 0.12 |
| 峰10 | 0.673 | 0.673 | 0.672 | 0.672 | 0.670 | 0.671 | 0.672 | 0.17 |
| 峰11 | 0.763 | 0.764 | 0.764 | 0.764 | 0.761 | 0.762 | 0.763 | 0.14 |
| 峰12 | 0.810 | 0.810 | 0.809 | 0.809 | 0.807 | 0.807 | 0.809 | 0.18 |
| 峰13 | 0.820 | 0.820 | 0.820 | 0.820 | 0.817 | 0.818 | 0.819 | 0.17 |
| 峰14 | 0.858 | 0.859 | 0.858 | 0.858 | 0.857 | 0.857 | 0.858 | 0.11 |
| 峰15 | 0.886 | 0.886 | 0.885 | 0.885 | 0.883 | 0.883 | 0.885 | 0.14 |
| 峰16 | 0.901 | 0.901 | 0.901 | 0.901 | 0.899 | 0.900 | 0.900 | 0.08 |
| 峰17 | 0.910 | 0.910 | 0.910 | 0.910 | 0.908 | 0.909 | 0.909 | 0.06 |
| 峰18 | 0.978 | 0.978 | 0.977 | 0.977 | 0.976 | 0.976 | 0.977 | 0.07 |
| 峰19(S) | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 0.00 |
| 峰20 | 1.074 | 1.073 | 1.074 | 1.074 | 1.074 | 1.077 | 1.074 | 0.13 |
| 峰21 | 1.110 | 1.110 | 1.110 | 1.110 | 1.110 | 1.112 | 1.111 | 0.05 |
表3精密度考察结果(相对峰面积)
| 峰号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | RA均值 | RSD％ |
| 峰1 | 0.489 | 0.486 | 0.485 | 0.484 | 0.481 | 0.481 | 0.484 | 0.62 |
| 峰2 | 0.588 | 0.585 | 0.586 | 0.584 | 0.583 | 0.582 | 0.585 | 0.34 |
| 峰3 | 0.212 | 0.211 | 0.211 | 0.211 | 0.210 | 0.212 | 0.211 | 0.40 |
| 峰4 | 1.965 | 1.956 | 1.957 | 1.956 | 1.951 | 1.960 | 1.958 | 0.24 |
| 峰5 | 0.471 | 0.469 | 0.469 | 0.469 | 0.468 | 0.481 | 0.471 | 1.04 |
| 峰6 | 0.217 | 0.212 | 0.209 | 0.212 | 0.212 | 0.206 | 0.211 | 1.84 |
| 峰7 | 0.753 | 0.747 | 0.745 | 0.745 | 0.743 | 0.739 | 0.745 | 0.64 |
| 峰8 | 0.342 | 0.335 | 0.337 | 0.337 | 0.336 | 0.337 | 0.337 | 0.68 |
| 峰9 | 0.038 | 0.036 | 0.037 | 0.038 | 0.038 | 0.038 | 0.037 | 2.35 |
| 峰10 | 0.119 | 0.118 | 0.118 | 0.118 | 0.118 | 0.119 | 0.118 | 0.47 |
| 峰11 | 0.073 | 0.074 | 0.074 | 0.074 | 0.075 | 0.076 | 0.074 | 1.39 |
| 峰12 | 0.171 | 0.17 | 0.171 | 0.17 | 0.17 | 0.179 | 0.172 | 2.06 |
| 峰13 | 0.061 | 0.061 | 0.060 | 0.059 | 0.060 | 0.063 | 0.061 | 2.25 |
| 峰14 | 0.166 | 0.165 | 0.165 | 0.164 | 0.163 | 0.162 | 0.164 | 0.78 |
| 峰15 | 0.230 | 0.234 | 0.242 | 0.242 | 0.241 | 0.246 | 0.239 | 2.44 |
| 峰16 | 0.014 | 0.014 | 0.014 | 0.014 | 0.015 | 0.015 | 0.014 | 3.46 |
| 峰17 | 0.098 | 0.097 | 0.097 | 0.097 | 0.096 | 0.095 | 0.097 | 0.86 |
| 峰18 | 0.037 | 0.038 | 0.039 | 0.038 | 0.038 | 0.036 | 0.038 | 2.74 |
| 峰19(S) | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 0.00 |
| 峰20 | 0.093 | 0.091 | 0.092 | 0.098 | 0.090 | 0.090 | 0.092 | 3.26 |
| 峰21 | 0.234 | 0.228 | 0.229 | 0.228 | 0.230 | 0.235 | 0.231 | 1.30 |
(3)重复性试验
取苍藿平胃颗粒粉末，按照实施例1中供试品溶液的制备方法制备供试品6份，检测指纹图谱，测定21个共有峰的相对保留时间、相对峰面积，结果见表4和表5。由表4和表5中的结果可知，各特征峰与参照物S峰的相对保留时间的RSD均小于2％，各特征峰与参照物S峰相对峰面积的RSD均小于5％，符合指纹图谱的要求，说明本发明中的检测方法重复性符合要求。
表4重复性考察结果(相对保留时间)
| 峰号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | RRT均值 | RSD％ |
| 峰1 | 0.083 | 0.083 | 0.081 | 0.083 | 0.083 | 0.083 | 0.083 | 0.73 |
| 峰2 | 0.142 | 0.141 | 0.141 | 0.142 | 0.142 | 0.142 | 0.142 | 0.47 |
| 峰3 | 0.270 | 0.267 | 0.267 | 0.269 | 0.269 | 0.269 | 0.269 | 0.44 |
| 峰4 | 0.330 | 0.328 | 0.327 | 0.330 | 0.330 | 0.330 | 0.329 | 0.39 |
| 峰5 | 0.389 | 0.387 | 0.386 | 0.389 | 0.389 | 0.389 | 0.388 | 0.32 |
| 峰6 | 0.462 | 0.461 | 0.460 | 0.463 | 0.463 | 0.462 | 0.462 | 0.24 |
| 峰7 | 0.485 | 0.485 | 0.484 | 0.486 | 0.486 | 0.486 | 0.485 | 0.14 |
| 峰8 | 0.570 | 0.568 | 0.566 | 0.570 | 0.570 | 0.569 | 0.569 | 0.29 |
| 峰9 | 0.655 | 0.655 | 0.652 | 0.655 | 0.654 | 0.654 | 0.654 | 0.15 |
| 峰10 | 0.672 | 0.671 | 0.668 | 0.670 | 0.670 | 0.670 | 0.670 | 0.16 |
| 峰11 | 0.763 | 0.762 | 0.760 | 0.762 | 0.762 | 0.762 | 0.762 | 0.16 |
| 峰12 | 0.809 | 0.808 | 0.805 | 0.807 | 0.807 | 0.807 | 0.807 | 0.14 |
| 峰13 | 0.819 | 0.819 | 0.816 | 0.818 | 0.818 | 0.817 | 0.818 | 0.13 |
| 峰14 | 0.858 | 0.857 | 0.855 | 0.857 | 0.857 | 0.857 | 0.857 | 0.13 |
| 峰15 | 0.885 | 0.884 | 0.882 | 0.883 | 0.883 | 0.883 | 0.884 | 0.10 |
| 峰16 | 0.901 | 0.892 | 0.898 | 0.900 | 0.900 | 0.900 | 0.898 | 0.36 |
| 峰17 | 0.910 | 0.900 | 0.908 | 0.909 | 0.909 | 0.909 | 0.907 | 0.43 |
| 峰18 | 0.977 | 0.977 | 0.976 | 0.976 | 0.976 | 0.976 | 0.976 | 0.05 |
| 峰19(S) | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 0.00 |
| 峰20 | 1.074 | 1.079 | 1.081 | 1.076 | 1.076 | 1.077 | 1.077 | 0.22 |
| 峰21 | 1.110 | 1.111 | 1.113 | 1.111 | 1.111 | 1.111 | 1.111 | 0.09 |
表5重复性考察结果(相对峰面积)
| 峰号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | RA均值 | RSD％ |
| 峰1 | 0.487 | 0.472 | 0.485 | 0.477 | 0.482 | 0.480 | 0.481 | 1.12 |
| 峰2 | 0.597 | 0.583 | 0.575 | 0.580 | 0.584 | 0.583 | 0.583 | 1.23 |
| 峰3 | 0.220 | 0.215 | 0.217 | 0.215 | 0.215 | 0.215 | 0.216 | 0.87 |
| 峰4 | 2.043 | 2.001 | 2.010 | 1.989 | 1.996 | 1.995 | 2.006 | 0.99 |
| 峰5 | 0.494 | 0.496 | 0.494 | 0.490 | 0.491 | 0.492 | 0.493 | 0.41 |
| 峰6 | 0.228 | 0.220 | 0.213 | 0.219 | 0.220 | 0.220 | 0.220 | 2.24 |
| 峰7 | 0.774 | 0.769 | 0.765 | 0.756 | 0.759 | 0.757 | 0.764 | 0.95 |
| 峰8 | 0.346 | 0.358 | 0.358 | 0.350 | 0.355 | 0.351 | 0.353 | 1.27 |
| 峰9 | 0.038 | 0.039 | 0.039 | 0.039 | 0.037 | 0.038 | 0.038 | 2.20 |
| 峰10 | 0.124 | 0.129 | 0.133 | 0.123 | 0.124 | 0.124 | 0.126 | 3.10 |
| 峰11 | 0.077 | 0.085 | 0.087 | 0.088 | 0.088 | 0.087 | 0.085 | 4.94 |
| 峰12 | 0.182 | 0.188 | 0.182 | 0.189 | 0.186 | 0.185 | 0.185 | 1.59 |
| 峰13 | 0.064 | 0.068 | 0.065 | 0.062 | 0.064 | 0.065 | 0.065 | 3.04 |
| 峰14 | 0.169 | 0.166 | 0.165 | 0.165 | 0.165 | 0.164 | 0.166 | 1.09 |
| 峰15 | 0.263 | 0.276 | 0.252 | 0.262 | 0.265 | 0.264 | 0.264 | 2.86 |
| 峰16 | 0.016 | 0.016 | 0.016 | 0.015 | 0.016 | 0.015 | 0.016 | 3.57 |
| 峰17 | 0.096 | 0.090 | 0.098 | 0.096 | 0.095 | 0.095 | 0.095 | 2.82 |
| 峰18 | 0.041 | 0.038 | 0.037 | 0.038 | 0.038 | 0.038 | 0.038 | 3.41 |
| 峰19(S) | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 0.00 |
| 峰20 | 0.237 | 0.239 | 0.237 | 0.244 | 0.247 | 0.247 | 0.242 | 1.96 |
| 峰21 | 0.267 | 0.240 | 0.248 | 0.240 | 0.240 | 0.239 | 0.246 | 4.39 |
(4)稳定性试验
按照实施例1中方法配制供试品溶液，分别在供试品溶液配制后的0h、3h、6h、9h、12h、24h和36h进样并记录图谱(按照实施例1中的高效液相色谱条件)，统计供试品中21个共有峰的相对保留时间、相对峰面积的RSD％，测定其稳定性，结果见表6和表7。结果表明，各特征峰与参照物S峰的相对保留时间的RSD均小于2％，各特征峰与参照物S峰相对峰面积的RSD均小于5％，说明供试品溶液在36h内稳定。
表6稳定性考察结果(相对保留时间)
| 峰号 | 0h | 3h | 6h | 9h | 12h | 24h | 36h | RRT均值 | RSD％ |
| 峰1 | 0.083 | 0.083 | 0.083 | 0.083 | 0.083 | 0.083 | 0.083 | 0.083 | 0.18 |
| 峰2 | 0.142 | 0.143 | 0.142 | 0.142 | 0.142 | 0.142 | 0.142 | 0.142 | 0.13 |
| 峰3 | 0.270 | 0.270 | 0.269 | 0.270 | 0.269 | 0.270 | 0.270 | 0.270 | 0.14 |
| 峰4 | 0.330 | 0.331 | 0.330 | 0.330 | 0.329 | 0.330 | 0.330 | 0.330 | 0.12 |
| 峰5 | 0.390 | 0.390 | 0.389 | 0.389 | 0.388 | 0.390 | 0.390 | 0.389 | 0.15 |
| 峰6 | 0.463 | 0.463 | 0.463 | 0.463 | 0.462 | 0.463 | 0.464 | 0.463 | 0.16 |
| 峰7 | 0.486 | 0.486 | 0.486 | 0.486 | 0.485 | 0.487 | 0.487 | 0.486 | 0.16 |
| 峰8 | 0.571 | 0.571 | 0.571 | 0.571 | 0.569 | 0.570 | 0.571 | 0.571 | 0.13 |
| 峰9 | 0.656 | 0.656 | 0.655 | 0.656 | 0.654 | 0.655 | 0.656 | 0.655 | 0.12 |
| 峰10 | 0.673 | 0.673 | 0.672 | 0.672 | 0.670 | 0.671 | 0.672 | 0.672 | 0.16 |
| 峰11 | 0.763 | 0.764 | 0.764 | 0.764 | 0.761 | 0.762 | 0.763 | 0.763 | 0.12 |
| 峰12 | 0.810 | 0.810 | 0.809 | 0.809 | 0.807 | 0.807 | 0.808 | 0.809 | 0.17 |
| 峰13 | 0.820 | 0.820 | 0.820 | 0.820 | 0.817 | 0.818 | 0.818 | 0.819 | 0.16 |
| 峰14 | 0.858 | 0.859 | 0.858 | 0.858 | 0.857 | 0.857 | 0.858 | 0.858 | 0.10 |
| 峰15 | 0.886 | 0.886 | 0.885 | 0.885 | 0.883 | 0.883 | 0.884 | 0.885 | 0.13 |
| 峰16 | 0.901 | 0.901 | 0.901 | 0.901 | 0.899 | 0.900 | 0.901 | 0.900 | 0.08 |
| 峰17 | 0.910 | 0.910 | 0.910 | 0.910 | 0.908 | 0.909 | 0.909 | 0.909 | 0.06 |
| 峰18 | 0.978 | 0.978 | 0.977 | 0.977 | 0.976 | 0.976 | 0.976 | 0.977 | 0.07 |
| 峰19(S) | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 0.00 |
| 峰20 | 1.074 | 1.073 | 1.074 | 1.074 | 1.074 | 1.077 | 1.076 | 1.075 | 0.13 |
| 峰21 | 1.110 | 1.110 | 1.110 | 1.110 | 1.110 | 1.112 | 1.111 | 1.111 | 0.04 |
表7稳定性考察结果(相对峰面积)
| 峰号 | 0h | 3h | 6h | 9h | 12h | 24h | 36h | RA均值 | RSD％ |
| 峰1 | 0.489 | 0.486 | 0.485 | 0.484 | 0.481 | 0.481 | 0.477 | 0.483 | 0.83 |
| 峰2 | 0.588 | 0.585 | 0.586 | 0.584 | 0.583 | 0.582 | 0.578 | 0.584 | 0.55 |
| 峰3 | 0.212 | 0.211 | 0.211 | 0.211 | 0.210 | 0.212 | 0.209 | 0.211 | 0.54 |
| 峰4 | 1.965 | 1.956 | 1.957 | 1.956 | 1.951 | 1.960 | 1.939 | 1.955 | 0.42 |
| 峰5 | 0.471 | 0.469 | 0.469 | 0.469 | 0.468 | 0.481 | 0.475 | 0.472 | 1.02 |
| 峰6 | 0.217 | 0.212 | 0.209 | 0.212 | 0.212 | 0.206 | 0.212 | 0.211 | 1.68 |
| 峰7 | 0.753 | 0.747 | 0.745 | 0.745 | 0.743 | 0.739 | 0.731 | 0.743 | 0.93 |
| 峰8 | 0.342 | 0.335 | 0.337 | 0.337 | 0.336 | 0.337 | 0.343 | 0.338 | 0.87 |
| 峰9 | 0.038 | 0.036 | 0.037 | 0.038 | 0.038 | 0.038 | 0.038 | 0.038 | 2.14 |
| 峰10 | 0.119 | 0.118 | 0.118 | 0.118 | 0.118 | 0.119 | 0.118 | 0.118 | 0.44 |
| 峰11 | 0.073 | 0.074 | 0.074 | 0.074 | 0.075 | 0.076 | 0.074 | 0.074 | 1.28 |
| 峰12 | 0.171 | 0.170 | 0.171 | 0.170 | 0.170 | 0.179 | 0.176 | 0.172 | 2.08 |
| 峰13 | 0.061 | 0.061 | 0.060 | 0.059 | 0.060 | 0.061 | 0.061 | 0.060 | 1.30 |
| 峰14 | 0.166 | 0.165 | 0.165 | 0.164 | 0.163 | 0.162 | 0.161 | 0.163 | 1.01 |
| 峰15 | 0.230 | 0.234 | 0.242 | 0.242 | 0.241 | 0.246 | 0.247 | 0.240 | 2.54 |
| 峰16 | 0.014 | 0.014 | 0.014 | 0.014 | 0.015 | 0.015 | 0.013 | 0.014 | 4.51 |
| 峰17 | 0.098 | 0.097 | 0.097 | 0.097 | 0.096 | 0.095 | 0.093 | 0.096 | 1.52 |
| 峰18 | 0.037 | 0.038 | 0.039 | 0.038 | 0.038 | 0.036 | 0.037 | 0.038 | 2.60 |
| 峰19(S) | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 0.00 |
| 峰20 | 0.103 | 0.101 | 0.102 | 0.103 | 0.104 | 0.102 | 0.103 | 0.102 | 0.94 |
| 峰21 | 0.234 | 0.228 | 0.229 | 0.228 | 0.230 | 0.235 | 0.238 | 0.232 | 1.66 |
(5)样品测定
通过实施例2中的方法学验证，证明本发明中的检测方法可行，因此，生产的10批苍藿平胃颗粒样品按照实施例1中供试品溶液指纹图谱的检测方法进行检测，采用2012版“中药色谱指纹图谱相似度评价系统”软件(国家药典委员会)对10批苍藿平胃颗粒样品进行分析，计算各图谱与对照指纹图谱的相似度，结果见表8和图5。
表8苍藿平胃颗粒与对照指纹图谱的相似度值
| 样品编号 | 苍藿平胃颗粒批号 | 相似度 |
| S1 | 200401 | 0.990 |
| S2 | 200403 | 0.989 |
| S3 | 200405 | 0.992 |
| S4 | 200407 | 0.967 |
| S5 | 200409 | 0.970 |
| S6 | 200411 | 0.997 |
| S7 | 200413 | 0.995 |
| S8 | 200415 | 0.995 |
| S9 | 200417 | 0.993 |
| S10 | 200419 | 0.997 |
由表8和图5中的测试结果可以看出，10批苍霍平胃颗粒与对照图谱计算特征峰相似度均大于0.90，从而判断苍藿平胃颗粒质量无明显差异。
实施例3
本实施例采用同实施例1相同的实施方式，不同之处在于：所述高效液相色谱条件为：色谱柱为色谱柱为Agilent 5HC-C18(4.6×200mm,5μm)色谱柱，流动相A为乙腈，流动相B为体积分数为0.15％磷酸水溶液，检测波长为203nm，流速为1.0mL/min，柱温为35℃，进样量为10μL。
检测结果如图6中所示的，通过图6可知，稍改变磷酸水溶液的浓度，对检测结果无明显影响。
实施例4
本实施例采用同实施例1相同的实施方式，不同之处在于：本实施例中流动相B分别采用体积分数为0.01％磷酸水溶液、体积分数1.5％磷酸水溶液、体积分数0.2％甲酸水溶液和体积分数0.2％乙酸水溶液。
经检测，其结果在规定值范围内，仍可用于苍霍平胃颗粒指纹图谱检测。
实施例5
本实施例采用同实施例1相同的实施方式，不同之处在于：所述高效液相色谱条件为：色谱柱为色谱柱为Agilent 5HC-C18(4.6×200mm,5μm)色谱柱，流动相A为乙腈，流动相B为体积分数为0.2％磷酸水溶液，检测波长为203nm，流速为0.9mL/min，柱温为35℃，进样量为10μL。
检测结果如图7中所示的，通过图7可知，稍改变流速，对检测结果无明显影响。
实施例6
本实施例采用同实施例1相同的实施方式，不同之处在于：本实施例中流速分别为0.5mL/min、1.5mL/min。
经检测，其结果在规定值范围内，仍可用于苍霍平胃颗粒指纹图谱检测。
实施例7
本实施例采用同实施例1相同的实施方式，不同之处在于：所述高效液相色谱条件为：色谱柱为色谱柱为Agilent 5HC-C18(4.6×200mm,5μm)色谱柱，流动相A为乙腈，流动相B为体积分数为0.2％磷酸水溶液，检测波长为210nm，流速为1.0mL/min，柱温为35℃，进样量为10μL。
检测结果如图8中所示的，通过图8可知，稍改变检测波长，对检测结果无明显影响。另本实施例中将检测波长设定为200、205、210nm时，其检测结果仍在规定值范围内，说明在200-210nm的检测波长均可实现苍霍平微颗粒指纹图谱的检测。
实施例8
本实施例采用同实施例1相同的实施方式，不同之处在于：所述高效液相色谱条件为：色谱柱为色谱柱为Agilent 5HC-C18(4.6×200mm,5μm)色谱柱，流动相A为乙腈，流动相B为体积分数为0.2％磷酸水溶液，检测波长为203nm，流速为1.0mL/min，柱温为30℃，进样量为10μL。
检测结果如图9中所示的，通过图9可知，稍改变检测柱温，对检测结果无明显影响。
实施例9
本实施例采用同实施例1相同的实施方式，不同之处在于：本实施例中柱温分别设定为20℃、40℃。
经检测，其检测结果仍在规定值范围内，说明柱温20-40℃之间均可实现苍霍平微颗粒指纹图谱的检测。
实施例10
本实施例采用同实施例1相同的实施方式，不同之处在于：本实施例中色谱柱的十八烷基硅烷键合硅胶粒径分别为3μm、10μm，具体色谱柱型号为ChromCore C18(4.6×200mm，3μm)、Prontosil 120-5-C18-SH(4.6×200mm，10μm)。
经检测，其检测结果仍在规定值范围内，说明色谱柱硅胶粒径在2-10μm之间均可实现苍霍平微颗粒指纹图谱的检测。
通过以上实施例的具体实施，可以看出，采用本发明中的色谱条件可以对中药复方苍霍平胃颗粒剂的指纹图谱进行检测，从而为客观评价评估样品质量，为其质量控制提供依据，可在生产中有效的指导投料、规范生产操作，为开展该复方制剂的质量标志物、药效物质基础和作用机制的研究提供依据。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (3)
1.一种中药复方苍藿平胃颗粒的指纹图谱的检测方法，其特征在于，采用高效液相色谱法建立，色谱条件为：
色谱柱采用C18，规格为250mm×4.6mm，胶粒径为5μm；检测器采用DAD检测器，检测波长203nm；流速为1mL/min，柱温为35℃；流动相A为乙腈，流动相B为体积分数为0.2%的磷酸水溶液；进样量为10μL；按照如下程序进行梯度洗脱：
；
所述苍藿平胃颗粒由以下原料按照重量份制备而成：炒苍术333、藿香叶278、蒲公英694、姜厚朴278、广陈皮278、赤芍555、茯苓278、姜半夏126、甘松179、海螵蛸333、白及416、甘草139、北沙参162、麦门冬198；
供试品溶液按照如下方法配制：取苍霍平颗粒粉末2.0g，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇20mL，以功率500W、40kHz超声处理30min，冷却，摇匀，配制成浓度为0.1g·mL-1的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液得到供试品溶液；
混合参照物溶液按照如下方法配制：取芍药苷、和厚朴酚、厚朴酚、橙皮苷、苍术素、咖啡酸对照品粉末适量于同一个容量瓶中，加甲醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1mL含芍药苷50μg、和厚朴酚30μg、厚朴酚20μg、橙皮苷20μg、苍术素40μg、咖啡酸30μg的混合物参照物溶液；
所述指纹图谱中包括至少21个共有峰，该21个共有峰中以19号峰所在峰为S峰，计算检测图谱中各共有峰与S峰的相对保留时间，该相对保留时间应在规定值的±8%以内，规定值为：1号峰0.086、2号峰0.145、3号峰0.276、4号峰0.335、5号峰0.394、6号峰0.469、7号峰0.492、8号峰0.582、9号峰0.656、10号峰0.683、11号峰0.738、12号峰0.821、13号峰0.828、14号峰0.860、15号峰0.885、16号峰0.901、17号峰0.910、18号峰0.986、19号S峰1.000、20号峰1.065、21号峰1.110；
各参照物对应峰分别为芍药苷对应7号峰、和厚朴酚对应9号峰、厚朴酚对应12号峰、橙皮苷对应18号峰、苍术素对应的19号峰、咖啡酸对应20号峰。
2.如权利要求1所述的中药复方苍藿平胃颗粒的指纹图谱的检测方法在中药复方苍藿平胃颗粒的质量控制中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述质量控制时，检测图谱中包括至少21个共有峰，该21个共有峰中以19号峰所在峰为S峰，计算检测图谱中各共有峰与S峰的相对保留时间，该相对保留时间应在规定值的±8%以内，规定值为：1号峰0.086、2号峰0.145、3号峰0.276、4号峰0.335、5号峰0.394、6号峰0.469、7号峰0.492、8号峰0.582、9号峰0.656、10号峰0.683、11号峰0.738、12号峰0.821、13号峰0.828、14号峰0.860、15号峰0.885、16号峰0.901、17号峰0.910、18号峰0.986、19号S峰1.000、20号峰1.065、21号峰1.110；
所述中药复方苍霍平胃颗粒对照特征图谱的相似度大于0.90。
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| 高效液相色谱法同时测定香砂平胃丸中 7 种有效成分的含量;余秀萍等;《中国药师》;第21卷(第11期);参见摘要，3讨论 * |
| 高效液相色谱法对大川芎片中5种成分的含量测定;马钰;王帅;孟宪生;富力;英锡相;;药学研究(第03期);全文 * |
| 高效液相色谱法测定参梅养胃颗粒中芍药苷的含量;张玲;;药学与临床研究;20080225(第01期);全文 * |
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| CN114166958A (zh) | 2022-03-11 |
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