CN104780901A

CN104780901A - 口腔用组合物

Info

Publication number: CN104780901A
Application number: CN201380058607.9A
Authority: CN
Inventors: 藤川晴彦; 井上志磨子; 朝熊弘树; 鬼木隆行
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2012-11-08
Filing date: 2013-11-01
Publication date: 2015-07-15
Anticipated expiration: 2033-11-01
Also published as: CN104780901B; MY184460A; PH12015500834B1; WO2014073490A1; KR20150081249A; JP6243849B2; KR102076611B1; PH12015500834A1; JPWO2014073490A1

Abstract

本发明提供一种长时间消除构成牙龈的细胞内的活性氧而具有高效的预防牙周病效果的口腔用组合物。提供一种口腔用组合物，其含有：(A)选自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧酸和3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸构成的组的具有酸性基团的内酰胺化合物及/或其盐、和(B)抗氧化物。

Description

口腔用组合物

技术领域

本发明涉及口腔用组合物。

背景技术

牙周病是由以牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)等的厌氧性革兰氏阴性细菌为主的细菌引起的感染症，由菌产生的外毒素(白细胞毒素等)和内毒素(脂多糖等)等诱发炎症，损伤组织。因此，为了消除牙周病原菌，正在进行杀菌剂和抗菌剂等的开发。

另一方面，在生物体内，嗜中性粒细胞和淋巴细胞等浸润到牙周袋和牙龈组织等中，吞噬牙周病原菌，同时产生特异性抗体，引起消除这些异物的免疫应答。但是，近年，有观点指出吞噬时产生的过剩活性氧进一步地损伤生物体组织从而推进牙周病的进行。此外，报告显示即使牙周病原菌死亡其还残留毒素，由毒素所引起的炎症持续着从而产生新的活性氧。另外，报告显示吸烟和压力等的环境因素也使活性氧增加。

杀菌剂和抗菌剂等被寄予立刻发挥其效果的“即效性”的期望，但是，活性氧不仅依过氧化氢和羟基自由基、超氧化物等化学反应而发生种类变化，在炎症进行的同时还持续产生。因此，在除去这些活性氧种子方面，“高去除效果”加之“长时间持续性”受到期待。

例如，如果构成牙龈的成纤维细胞因活性氧种子而受到伤害的话，就导致胶原纤维的破坏和细胞增殖能力等的降低，从而牙龈退缩、牙周病恶化。因此，正在进行除去这些活性氧种子的抗氧化物的开发。

作为抗氧化物，例如，作为抗坏血酸衍生物的抗坏血酸磷酸酯盐与抗坏血酸盐相比稳定性高，报告显示其具有消除生物体内产生的过剩的活性氧从而抑制炎症的效果，研究了其在膏状牙膏和药片等的口腔用组合物中的应用技术(专利文献1)和并用阳离子性聚合物而提高粘膜吸收性的技术(专利文献2)等。作为脂溶性抗氧化物被知晓的维生素E或其衍生物等，除了一般用作食品和医药品的抗氧化剂(专利文献3)之外，还被建议用到通过水凝胶粒子而提高滞留性的技术(专利文献4)等中。虾青素和墨角藻黄素也是由于其高效而受到瞩目的抗氧化物，被建议用在配入医药组合物的技术(专利文献5)、降低晒伤和褐斑的技术(专利文献6)、通过食品摄取而降低血中的活性氧的技术(专利文献7)等中。

现有技术文献

专利文献

【专利文献1】日本专利特开平2-292211号公报

【专利文献2】日本专利特开2004-83543号公报

【专利文献3】日本专利特开平10-53515号公报

【专利文献4】日本专利特开2009-196987号公报

【专利文献5】日本专利特开2008-1623号公报

【专利文献6】日本专利特开2008-239606号公报

【专利文献7】国际公开第04/052385号

发明内容

发明要解决的课题

但是，从预防牙周病的观点考虑，现状是有效利用抗氧化物的技术还不充分。在口腔内，唾液和龈沟渗出液等时常流出、溢出，因此使抗氧化物在牙周组织周边长时间有效地发挥作用是非常困难的。

为了长时间消除构成牙龈的细胞内的活性氧，在唾液这样的牙龈环境液溢出的情况下，使抗氧化物对牙周组织长时间有效地发挥作用就显得重要了。牙科疾病实际情况调查指出，牙周病患者占据国民的80％，比例高，使进一步提高牙周病预防效果成为可能的口腔用组合物的开发被寄予期望。

本发明是鉴于上述情况而完成的发明，其目的在于提供长时间消除构成牙龈的细胞内的活性氧而具有高效的预防牙周病效果的口腔用组合物。

解决课题的方法

本发明人为达到上述目的进行了反复研究，其结果发现，通过在抗氧化物中并用特定的内酰胺化合物，即使在唾液溢出的假想环境下，也能够长时间消除构成牙龈的细胞内的活性氧，从而完成了本发明。

即，本发明提供以下的[1]～[5]。

[1]一种口腔用组合物，其含有：(A)选自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧酸和3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸构成的组的具有酸性基团的内酰胺化合物及/或其盐、和(B)抗氧化物。

[2]如[1]所述的口腔用组合物，其中，(A)成分为吡咯烷酮羧酸及/或其盐。

[3]如[1]或[2]所述的口腔用组合物，其中，(B)成分为选自由抗坏血酸及其衍生物、维生素E及其衍生物、虾青素以及墨角藻黄素构成的组中的一种以上的抗氧化物。.

[4]如[1]或[2]所述的口腔用组合物，其中，(B)成分为选自由抗坏血酸磷酸酯盐、维生素E及其衍生物构成的组中的一种以上的抗氧化物。

[5]一种活性氧消除剂，作为有效成分，其含有：(A)选自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧酸和3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸构成的组的具有酸性基团的内酰胺化合物及/或其盐、和(B)抗氧化物。

发明效果

本发明可以提供长时间消除构成牙龈的细胞内的活性氧而具有高效的预防牙周病效果的口腔用组合物。

具体实施方式

下面，根据适宜的实施方式对本发明进行详细说明。

[口腔用组合物]

本发明的口腔用组合物含有：(A)选自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧酸和3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸构成的组的具有酸性基团的内酰胺化合物及/或其盐、和(B)抗氧化物。

<(A)成分>

本发明的口腔用组合物中含有的(A)成分为选自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧酸和3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸构成的组的具有酸性基团的内酰胺化合物及/或其盐。

本发明中，通过将这样的(A)成分与作为(B)成分的抗氧化物组合使用，实现了长时间消除构成牙龈的细胞内的活性氧而具有高效的预防牙周病效果的口腔用组合物。即，(A)成分取得了改善抗氧化物的细胞内活性氧消除效果持续性的效果。

(A)成分为盐的情况下，作为这样的盐，只要是药理学上允许的盐即可，没有特别的限定。作为药理学上允许的盐，可列举例如酸加成盐(酸付加塩)、碱加成盐(塩基付加塩)以及氨基酸盐。作为其具体的例子，可列举：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐等的无机酸盐；柠檬酸盐、草酸盐、醋酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等的有机酸盐；钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等的无机碱盐；三乙基铵盐、三乙醇铵盐、吡啶盐、二异丙基铵盐等的有机碱盐；精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等的氨基酸盐。这些盐中，优选水溶性盐，其中优选无机碱盐，更优选碱金属盐，特别优选钠盐、钾盐。

从提高(B)成分的活性氧消除效果持续性的观点出发，(A)成分特别优选吡咯烷酮羧酸及/或其盐。

作为(A)成分使用的内酰胺化合物或其盐可以通过公知的方案合成。或者，作为(A)成分使用的内酰胺化合物或其盐也可以使用市售品。

作为吡咯烷酮羧酸的市售品，可列举：味之素株式会社出售的“AJIDEWA-100(注册商标)”。作为吡咯烷酮羧酸钠的市售品，可列举例如味之素株式会社出售的“AJIDEW NL-50(注册商标)”。

作为6-氧代-2-哌啶羧酸的市售品，可列举例如西格玛-奥德里奇西格玛-奥德里奇日本公司(シグマアルドリッチジャパン株式会社)出售的“(S)-6-氧代-2-哌啶羧酸”(“(S)-6-Oxo-2-piperidine carboxylic acid”)(商品名)。

作为3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸的市售品，可列举例如西格玛-奥德里奇日本公司出售的“3-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)丙酸”(“3-(2-Oxoazepan-1-yl)propanoicacid”)(商品名)。

本发明的口腔用组合物中，(A)成分可以一种单独使用，也可以两种以上组合使用。

从提高活性氧消除效果持续性的观点出发，本发明的口腔用组合物中(A)成分的含量优选为0.1质量％以上，更优选0.5质量％以上，进一步优选1质量％以上。

从活性氧消除效果持续性以及制剂稳定性的观点出发，本发明的口腔用组合物中(A)成分的含量的上限优选为10质量％以下，更优选5质量％以下。

在一个实施方式中，本发明的口腔用组合物中(A)成分的含量相对于口腔用组合物的总量，优选为0.1～10质量％，更优选0.5～5质量％，进一步优选1～5量％。

另外，本发明中，口腔用组合物中的各成分的含量是以制造组合物时的各成分的投料量为基准的。

<(B)成分>

本发明的口腔用组合物中含有的(B)成分为抗氧化物。

能够适宜作为(B)成分使用的抗氧化物，可列举：抗坏血酸及其衍生物、维生素E及其衍生物、虾青素、墨角藻黄素、谷胱甘肽、尿酸、β胡萝卜素、维生素A、泛醌以及类黄酮等。此处，作为抗坏血酸的衍生物，可列举：抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸磷酸酯钠等的抗坏血酸磷酸酯盐。作为维生素E的衍生物，可列举：乙酸生育酚、烟酸生育酚等。

从与(A)组分的组合中显示优异的活性氧消除效果持续性的观点考虑，作为(B)成分，优选为选自由抗坏血酸及其衍生物、维生素E及其衍生物、虾青素以及墨角藻黄素构成的组中的一种以上的抗氧化物，更优选为选自由抗坏血酸磷酸酯盐、维生素E及其衍生物、虾青素以及墨角藻黄素构成的组中的一种以上的抗氧化物，进一步优选为选自由抗坏血酸磷酸酯盐以及维生素E及其衍生物构成的组中的一种以上的抗氧化物，特别优选为选自由抗坏血酸磷酸酯镁以及乙酸生育酚构成的组中的一种以上的抗氧化物。

作为(B)成分使用的抗氧化物，可以通过公知的方案合成。或者，作为(B)成分使用的抗氧化物也可以使用市售品。

本发明的口腔用组合物中，(B)成分可以只单独使用一种，也可以两种以上组合使用。

从提高活性氧消除效果持续性的观点出发，本发明的口腔用组合物中(B)成分的含量优选0.01质量％以上，更优选0.05质量％以上，进一步优选0.1质量％以上。

从制剂稳定性的观点出发，本发明的口腔用组合物中(B)成分的含量的上限优选2质量％以下，更优选1质量％以下。

在一个实施方式中，本发明的口腔用组合物中(B)成分的含量相对于口腔用组合物的总量，优选0.01～2质量％，更优选0.05～1质量％，进一步优选0.1～1量％。

(A)成分和(B)成分的混合比有优选的范围。即，从制剂稳定性的观点出发，本发明的口腔用组合物中(A)成分相对于(B)成分的质量比[(A)成分/(B)成分]优选1以上，更优选2以上。此外，从活性氧消除效果持续性的观点出发，本发明的口腔用组合物中(A)成分相对于(B)成分的质量比[(A)成分/(B)成分]优选100以下，更优选30以下。在高水平地兼顾活性氧消除效果持续性以及制剂稳定性时，优选1～100，更优选2～30。

本发明的口腔用组合物的形状、剂形没有特别的限定。例如，可以制备成液体类(液体、液状、糊状)、固体类(固体、固体状)等的各种形状。作为剂形的例子，可列举：膏状牙膏、液体牙膏、液状牙膏、牙粉等的洁齿剂组合物；漱口水组合物；涂敷剂组合物；口腔用糊剂；口气清新剂组合物；食品形式(例如口香糖、片状固体点心(錠菓)、糖果、橡皮糖、膜、药片等)。

本发明的口腔用组合物中，除了上述各组分之外，在不损害本发明的效果的范围，还可以混合能够使用于口腔用组合物的公知的添加成分(药理学上允许的载体)。作为该添加成分，可列举：研磨剂、粘合剂、增稠剂、表面活性剂、甜味剂、防腐剂、香料、药用成分、染色剂、光泽剂、pH调节剂、溶剂、赋形剂，可以根据剂型适当选择。以下给出添加组分的具体例子，但是可以混合到本发明的口腔用组合物中的成分并不限于此。

作为研磨剂，可列举：硅酸酐、晶态二氧化硅、非晶态二氧化硅、硅胶、硅酸铝等的二氧化硅系研磨剂、沸石、无水磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙、焦磷酸钙、碳酸钙、氢氧化铝、氧化铝、碳酸镁、磷酸三镁、硅酸锆、磷酸三钙、羟基磷灰石、磷酸四钙、合成树脂系研磨剂等。

研磨剂可以一种单独使用或者两种以上组合使用。混合研磨剂的情况下，在洁齿剂中其混合量优选为组合物整体的2～40质量％，更优选5～20质量％。在漱口水中，优选为组合物整体的0～10质量％，更优选0～5质量％。

作为粘合剂，可列举：普鲁兰多糖、明胶、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡拉胶、海藻酸钠、黄原胶、聚丙烯酸钠、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯等。粘合剂可以一种单独使用或两种以上组合使用。使用粘合剂的情况下，其混合量通常为组合物整体的0.01～3质量％。

作为增稠剂(湿润剂)，可列举：山梨糖醇、丙二醇、丁二醇、甘油、聚乙二醇等。增稠剂可以一种单独使用或两种以上组合使用。使用增稠剂的情况下，其混合量可以在不损害本发明的效果的范围确定，通常为组合物整体的1～60质量％。

作为表面活性剂，可列举：阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂等。

作为阴离子表面活性剂，可列举：N-酰基氨基酸盐、α-烯烃磺酸盐、N-酰基磺酸盐、烷基硫酸盐、甘油脂肪酸酯的硫酸盐等。这些化合物中，从广泛使用性的角度出发，优选N-酰基氨基酸盐、α-烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐等，从发泡性、耐硬水性的角度出发，更优选月桂酰肌氨酸钠、烷基链的碳链长为碳原子数10～16的α-烯烃磺酸钠、月桂基硫酸钠等。

作为非离子表面活性剂，可列举：聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油酯的聚氧乙烯醚、蔗糖脂肪酸酯、烷醇酰胺、甘油脂肪酸酯等。这些化合物中，从广泛使用性的角度出发，适宜使用聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、烷醇酰胺、山梨糖醇脂肪酸酯等。聚氧乙烯烷基醚优选烷基链的碳链长为碳原子数14～18的聚氧乙烯烷基醚。聚氧乙烯烷基醚优选环氧乙烷平均加成摩尔数为15～30的聚氧乙烯烷基醚。聚氧乙烯氢化蓖麻油优选环氧乙烷平均加成摩尔数(平均加成EO)为20～100的聚氧乙烯氢化蓖麻油。烷醇酰胺优选烷基链的碳链长为碳原子数12～14的烷醇酰胺。山梨糖醇脂肪酸酯优选脂肪酸的碳原子数为12～18的山梨糖醇脂肪酸酯。聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯优选脂肪酸的碳原子数为16～18的聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。此外，聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯优选环氧乙烷平均加成摩尔数为10～40的聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。

表面活性剂可以一种单独使用或两种以上组合使用。使用表面活性剂的情况下，其混合量通常为组合物整体的0～10质量％，优选0.01～5质量％。

作为甜味料，可列举：糖精钠、甜菊糖、新橙皮甙二氢查尔酮、甘草甜素、紫苏葶、对甲氧基肉桂醛、索马甜、帕拉金糖、麦芽糖醇、木糖醇、阿拉伯糖醇等。甜味剂可以一种单独使用或两种以上组合使用。使用甜味剂的情况下，其混合量可以在不损害本发明的效果的范围内适当确定。

作为防腐剂，可列举：苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯等的对羟基苯甲酸酯、乙二胺四醋酸盐、苯扎氯铵等。防腐剂可以一种单独使用或两种以上组合使用。使用防腐剂的情况下，其混合量可以在不损害本发明的效果的范围内适当确定。

作为香料，可列举：天然香料、合成香料(单品香料)、调和香料(油脂香料(油性香料)、粉末香料等)。香料可以一种单独使用或两种以上组合使用。

作为天然香料，例如可列举：乳香油、欧芹油、茴芹油、桉叶油、冬青油、肉桂油、薄荷醇油、绿薄荷油、胡椒薄荷油(ペパーミント油)、柠檬油、芫荽油、橙子油、橘子油、白柠檬油、薰衣草油、月桂果实油(ローレル油)、春黄菊油、豆蔻油、藏茴香油、月桂叶油、柠檬草油、松针油、橙花油、玫瑰油、茉莉油、鸢尾花浸膏、薄荷原精(ペパーミントアブソリュート)、蔷薇原精(ローズアブソリュート)、橙花、柑橘皮油(シトラス油)、混合水果油、草莓油、锡兰肉桂油、丁香油、葡萄油、百里香油、鼠尾草油、薄荷油(ハッカ油)、迷迭香油、马郁兰油、牛至油、葡萄柚油、白金柚油、柚子油、芒果原精(マンゴーアブソリュート)、橙花原精(オレンジフラワーアブソリュート)、辣椒提取物、姜油树脂、胡椒油树脂、辣椒油树脂等。

作为单品香料，例如可列举：香芹酮、茴香脑、水杨酸甲酯、肉桂醛、芳樟醇、乙酸芳樟酯、柠檬烯、薄荷酮(メントン)、乙酸薄荷酯、蒎烯、辛醛、柠檬醛、长叶薄荷酮(プレゴン)、乙酸香芹酯(カルビールアセテート)、茴芹醛、乙酸乙酯、丁酸乙酯、环己基丙酸烯丙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、乙基邻氨基苯甲酸甲酯、香草醛、十一碳内酯(γ-十一碳内酯、δ-十一碳内酯等)、己醛(反-2-己烯醛等)、乙醇、丙醇、丁醇、异戊醇、己烯醇(顺-3-己烯醇等)、二甲基硫醚、甲基环戊烯醇酮、糠醛、三甲基吡嗪、乳酸乙酯、硫代乙酸乙酯、桉树脑(1,8-桉树脑等)、丁子香酚、氧化芳樟醇、香草基丁醚、异长叶薄荷醇、呋喃酮、乙基环戊烯醇酮、2-甲基丁酸、丙酸、癸内酯(γ-癸内酯、δ-癸内酯等)、壬内酯(γ-壬内酯、δ-壬内酯等)、己内酯(γ-己内酯、δ-己内酯等)、乙酸异戊酯、苯甲醛、乙酸己酯、乙基-2-丁酸甲酯、苯甲醇、α-松油醇、苯乙基缩水甘油酸酯、苯乙醇、己酸烯丙酯、肉桂酸甲酯、乙基β-硫代丙酸甲酯、顺-6-壬烯醇、西瓜酮(キャロン)、茉莉酮酸甲酯等。作为单品香料，还可举例：薄荷醇、N-乙基-对薄荷烷-3-羧酰胺、N-(乙氧基羰甲基)-3-对薄荷烷羧酰胺、N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、3-(L-甲氧基)丙烷-1,2-二醇、乳酸薄荷酯(薄荷乳酸酯)、琥珀酸单薄荷酯、薄荷酮甘油乙缩醛、3-L-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇(3－l－メントキシプロパン－1，2－ジオール)、薄荷酮甘油醚、千日菊酰胺、单琥珀酸薄荷酯。

调和香料是调和单品香料和/或天然香料得到的香料。可列举：微米级薄荷醇、草莓香、苹果香、香蕉香、菠萝香、葡萄香、芒果香、热带水果香、黄油香、奶香、酸奶香、水果混合香、香草薄荷香等。

香料的形态没有特别的限定，精油、提取物、固体物、以及将其中的任何一个喷雾干燥得到的粉末均可。上述香料原料优选在制剂组成中使用0.000001～1质量％。此外，使用了上述香料原料的赋香用香料优选在制剂组成中使用0.1～2.0质量％。

作为药用成分，例如可列举以下的组分：氯己定、三氯生、异丙基甲基苯酚、西吡氯铵、葡萄糖酸锌、柠檬酸锌等的杀菌或抗菌剂；缩合磷酸盐、羟乙基二磷酸酯的牙结石预防剂；氨甲环酸、甘草酸二钾盐、ε-氨基己酸、黄柏提取物等的抗炎剂；羟乙基纤维素、二甲基二烯丙基氯化铵等的涂层剂；尿囊素碱式氯化铝、维生素C、氯化溶菌酶、甘草次酸及其盐类、氯化钠、尿囊素等的收敛剂；氯化锶等的感觉过敏抑制剂等。使用药用成分的情况下，其混合量可以针对各个药用成分在药剂学容许的范围内适当设定。

作为染色剂，可列举：红花红色素、栀子黄色素、栀子蓝色素、紫苏色素、红曲色素、红球甘蓝色素、胡萝卜色素、木槿色素、可可色素、螺旋藻蓝色素、罗望子色素等的天然色素、红色3号、红色104号、红色105号、红色106号、黄色4号、黄色5号、绿色3号、蓝色1号等的法定色素、核黄素，叶绿素铜钠、二氧化钛等。混合染色剂的情况下，其混合量通常为组合物整体的0.00001～3质量％。

作为光泽剂，可列举：虫胶蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡等的蜡类、硬脂酸钙等。混合光泽剂的情况下，其混合量通常为组合物整体的0.01～5质量％。

本发明的口腔用组合物的pH(20℃)通常为6～10，优选6～9。作为pH调节剂，可列举：乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、磷酸、苹果酸、葡萄糖酸、马来酸、琥珀酸、谷氨酸、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钠等的酸、碱、缓冲剂等。使用pH调节剂的情况下，其混合量可以在不损害本发明的效果的范围内适当确定。

作为溶剂，例如可列举水以及乙醇、丙醇等的碳原子数3以下的低级醇等。溶剂通常混合在液体类的口腔用组合物中。混合水作为溶剂的情况下，其混合量通常为组合物整体的20～95质量％。混合低级醇作为溶剂的情况下，其混合量通常为组合物整体的1～20质量％。

作为赋形剂，可列举糖浆、葡萄糖、果糖、转化糖、糊精、寡糖等。口腔用组合物为食品制剂的情况下，通常混合赋形剂。使用赋形剂的情况下，其混合量可以在不损害本发明的效果的范围内适当确定。

[活性氧消除剂]

本发明的活性氧消除剂含有作为有效成分(A)选自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧酸和3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸构成的组的具有酸性基团的内酰胺化合物及/或其盐、和(B)抗氧化物。

本发明的活性氧消除剂中，(A)成分和(B)成分的混合比可以与在上述[口腔用组合物]中说明的混合比相同。

作为本发明的活性氧消除剂的消除对象的活性氧没有特别的限定。其中，从即使在唾液等的牙龈环境液溢出这样的环境下也具有优异的活性氧消除效果持续性的角度考虑，优选本发明的活性氧消除剂用于去除构成牙龈的细胞内的活性氧。

本发明的活性氧消除剂的给药方式没有特别限定，可列举：经口给药(例如：口腔内给药、舌下给药等)、非经口给药(静脉给药、肌肉给药、皮下给药、经皮给药、经鼻给药、经肺给药等)等。其中，优选侵袭性少的给药方式，更优选经口给药或者经皮给药。

本发明的活性氧消除剂的摄取对象可列举：已经发生由活性氧引起的症状(例如：牙周组织问题(牙龈退缩等))并希望改善的对象、虽然没有发生这些症状但希望预防的对象等。本发明的制剂的给药时期没有特别的限定。

实施例

以下通过实施例对本发明进行更详细的说明。以下记载的实施例1～37、比较例1～7是用来适宜说明本发明的，但本发明并不限于下述记载的实施例。

以下记载的实施例1～37以及比较例1～7中使用的主要原料如下所述。

[实施例以及比较例中使用的主要原料]

<(A)成分>

(A-1)：吡咯烷酮羧酸

味之素株式会社制，“AJIDEW A-100(注册商标)”

(A-2)：6-氧代-2-哌啶羧酸

西格玛-奥德里奇日本公司制，商品名“(S)-6-氧代-2-哌啶羧酸”((S)-6-Oxo-2-piperidine carboxylic acid)

(A-3)：3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸

西格玛-奥德里奇日本公司制，商品名“3-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)丙酸”(3-(2-Oxoazepan-1-yl)propanoic acid)

<(B)成分>

(B-1)：抗坏血酸-2-磷酸酯镁

昭和电工株式会社制，商品名“抗坏血酸PM”(アスコルビン酸PM)

(B-2)：生育酚乙酸酯

帝斯曼营养品日本公司制，商品名“生育酚乙酸酯”(トコフェロール酢酸エステル)

(B-3)：虾青素

和光纯药工业株式会社制，等级“细胞生物学用”

(B-4)：墨角藻黄素

和光纯药工业株式会社制，等级“细胞生物学用”

<其他添加成分>

丙二醇(增稠剂)、盐酸(pH调节剂)、氢氧化钠(pH调节剂)、乙醇(溶剂)、纯化水(溶剂)

实施例1～37及比较例1～7

使用上述成分，根据表1～5所示的混合比(质量份)，按照下述制备方法制备实施例1～37以及比较例1～7的口腔用组合物。按照下述步骤对制备的口腔用组合物进行活性氧消除效果持续性以及制剂稳定性进行评价。评价结果如表1～5所示。

(〔口腔用组合物的制备方法〕)

在纯化水中添加乙醇、丙二醇以及(A)组分，并使其溶解。在得到的溶液中添加(B)成分。此时，将作为水溶性抗氧化物的抗坏血酸-2-磷酸酯镁在常温下直接添加到溶液中。事前使作为脂溶性抗氧化物的生育酚乙酸酯、虾青素或墨角藻黄素溶解于乙醇/丙二醇混合液中后，在常温下添加到溶液中。添加(B)成分之后，用具有多功能电机(スリーワンモーター)和旋转叶片的搅拌机搅拌得到均匀液体。用pH调节剂(盐酸或氢氧化钠)调节得到的均匀液体的pH到6～9的范围内，得到口腔用组合物。pH的测定用pH计(东亚电波工业株式会社制的“HM-26S”)实施。口腔用组合物经过滤器(0.22μm)灭菌后，用于各种评价。

(活性氧消除效果持续性的评价)

使市售的牙龈成纤维细胞Gin-1(DS Pharma Biomedical株式会社(DSファーマバイオメディカル社)制)在含有10％胎牛血清(FBS)的达尔伯克改良伊格尔培养基(Dullbecco’sModified Eagle Medium(D-MEM))中，在37℃、5％CO₂的条件下进行前培养。将500μL调制成2.5×10⁴细胞/mL的Gin-1播种到24孔培养板中，培养24小时。去除培养液后，分别添加(用含有10％FBS的D-MEM稀释100倍)实施例以及比较例中制备的口腔用组合物，进行24小时的药剂处理。另外，对照组添加等量的灭菌水进行处理。

药剂处理后，去除培养基的上清液，添加0.5mL不含药剂的D-MEM培养基，在摇床(Nippon Genetics株式会社(日本ジェネティクス社)制)上搅拌(5rpm)同时培养12小时。

培养后，去除培养基上清液，再次添加0.5mL不含药剂的D-MEM培养基，在摇床(Nippon Genetics株式会社制)上搅拌(5rpm)同时培养12小时。

去除培养基上清液，添加0.4mL的D-MEM培养基(含有10μM的CM-H2DCFDA荧光试剂)，培养30分钟。

进一步去除上清液，添加0.5mL的D-MEM培养基(含有0.25mm的过氧化氢；假定有活性氧)，培养30分钟后，使用荧光酶标仪(Labsystems株式会社制的“FluoroskanAscent”)，在Ex/Em＝485nm/538nm的条件下测定荧光强度。使用对照组的荧光强度和实施例及比较例的荧光强度，根据式：(对照组的荧光强度-各实施例、比较例的荧光强度)/(对照组的荧光强度)×100(％)算出活性氧消除率。在此，对照组的荧光强度和实施例及比较例的荧光强度使用实测的对照组的荧光强度和实施例及比较例的荧光强度减去未添加过氧化氢组的荧光强度的值(即，除去了用于细胞生存活动的本来具有的活性氧量部分后得到的值)。另外，对各药剂实施3次上述的评价试验，算出平均值，基于下述的评价基准评价活性氧消除效果。

<评价基准>

◎：活性氧消除率为30％以上

○：活性氧消除率为20％以上不足30％

△：活性氧消除率为10％以上不足20％

×：活性氧消除率不足10％

(制剂稳定性的评价)

将通过实施例以及比较例制备的口腔用组合物在50℃的高温槽中保存1个月。目视确认保存后的口腔用组合物，基于下述评价基准评价制剂稳定性(变色以及沉淀的产生)。

<评价基准>

◎：未见到组合物的变色，也未产生沉淀

○：组合物的变色以及产生沉淀方面几乎没有问题

△：组合物的变色以及/或者产生沉淀方面稍有一些问题

×：组合物变色以及/或者产生沉淀，有相当大的问题。

不含(A)组分仅含有(B)的比较例1～4的口腔用组合物以及不含(B)成分仅含有(A)成分的比较例5～7的口腔用组合物均仅显示了低的活性氧消除率，活性氧消除效果持续性不足。

另一方面，确认到组合含有(A)成分和(B)成分的实施例1～37的口腔用组合物显示了高的活性氧消除率，活性氧消除效果持续性优异的同时，制剂稳定性也优异。

Claims

1.一种口腔用组合物，其含有：(A)选自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧酸和3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸构成的组的具有酸性基团的内酰胺化合物及/或其盐、和(B)抗氧化物。

2.如权利要求1所述的口腔用组合物，其中，(A)成分为吡咯烷酮羧酸及/或其盐。

3.如权利要求1或2所述的口腔用组合物，其中，(B)成分为选自由抗坏血酸及其衍生物、维生素E及其衍生物、虾青素以及墨角藻黄素构成的组中的一种以上的抗氧化物。

4.如权利要求1或2所述的口腔用组合物，其中，(B)成分为选自由抗坏血酸磷酸酯盐、以及维生素E及其衍生物构成的组中的一种以上的抗氧化物。

5.一种活性氧消除剂，其含有(A)选自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧酸和3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸构成的组的具有酸性基团的内酰胺化合物及/或其盐、和(B)抗氧化物作为有效成分。