ES2942059T3 - Una formulación oral antiplaca/para la salud dental - Google Patents

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Abstract

En las composiciones para la salud dental se utiliza una mezcla que comprende al menos cuatro compuestos químicos diferentes, seleccionados del grupo que consiste en ascorbato de calcio, acetato de tocoferol, coenzima Q10, ácido eicosapentaenoico, ácido úsnico, fumarato de L-carnitina y norspermidina. La mezcla cuando se utiliza para la higiene dental tiene eficacia bactericida y bacteriostática contra S. mutans y S. sobrinus. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Una formulación oral antiplaca/para la salud dental
Campo de invención
Esta invención se refiere a una formulación oral que previene la placa dental y mejora la salud dental.
Antecedentes
La superficie del diente está cubierta con una biopelícula, una capa de limo que consiste en millones de células bacterianas, polímeros salivales y restos de comida. Esta biopelícula puede alcanzar fácilmente un espesor de cientos de células en las superficies de los dientes. La biopelícula formada, también denominada placa, proporciona un sitio de adhesión excelente para la colonización y el crecimiento de muchas especies bacterianas. Las bacterias viven en estas comunidades para protegerse de las amenazas ambientales, así como de los antibióticos o antimicrobianos. La placa que se forma en los dientes es un tipo de biopelícula dental y, debido a que puede provocar problemas de salud bucal, como enfermedades de las encías o caries, es necesario que se elimine de inmediato. Tres métodos mecánicos eficaces para eliminar la biopelícula son el cepillado, el hilo dental y, además, las limpiezas profesionales que eliminan la biopelícula, la placa y el sarro de arriba y debajo de la línea de las encías con instrumentos especiales.
Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus son miembros del género Streptococcus grampositivos, catalasanegativos, inmóviles y anaeróbicos. S. sobrinus junto con las especies estrechamente relacionadas Streptococcus mutans son patógenos en humanos y aumentan la formación de caries en los dientes.
Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus comprenden un grupo de siete especies estrechamente relacionadas denominadas colectivamente como mutans streptococci. Sus hábitats principales son la boca, la faringe y el intestino. S. mutans y S. sobrinus puede adherirse al esmalte dental y a otras bacterias de la placa y desempeñar un papel central en la etiología de la caries dental. Los mutans streptococci son los responsables del desarrollo de las caries dentales.
La biopelícula crea un entorno adecuado para que crezcan S. sobrinus y S. mutans. S. sobrinus y S. mutans también están relacionados con la caries de la primera infancia, que es responsable de la mayoría de los abscesos dentales y dolores de muelas en los niños. Los niños generalmente adquieren cepas de S. sobrinus y S. mutans de su madre, pero el consumo relativamente alto de azúcares por parte de los menores facilita el crecimiento bacteriano y amenaza la aparición de caries en la primera infancia. S. sobrinus también se ha documentado en los dientes de ratas.
Actualmente, el control de la biopelícula bucal se logra principalmente mediante el uso de dentífricos que contienen compuestos tales como detergentes, abrasivos y antimicrobianos, que logran sus efectos junto con el cepillado dental mecánico. Si se puede reducir la acumulación y el crecimiento de biopelículas y desalentar su re-agregación, esto dará como resultado una mejor salud gingival. Por el contrario, el control ineficaz de la placa está directamente implicado en la inflamación gingival y, finalmente, en la periodontitis crónica destructiva. A pesar de su papel esencial en la prevención de la gingivitis y la periodontitis y, a menudo, de los considerables esfuerzos de higiene bucal por parte de los pacientes, el control eficaz y estable de la placa sigue siendo difícil de alcanzar para muchas personas. En consecuencia, se están investigando una multitud de formulaciones antiplaca novedosas por su capacidad para eliminar la biopelícula bucal y prevenir su reacumulación.
K. Sahni et al. reportan en Dentistry (Sunnyvale). 2016 Apr; 6(4): 371 de un estudio ex vivo que prueba la eficacia de la formulación de desbridamiento dental HYBENX® Oral Tissue Decontaminant (EPIEN Medical Inc., St. Paul, MN, USA), para la eliminación y control de biopelículas. Existe la necesidad de una fórmula mejorada para la higiene bucal.
El documento de Patente US 2016/0187241 A1 se refiere a formulaciones de micronutrientes para el tratamiento y/o prevención de lesiones cerebrales traumáticas (TBI), tales como conmociones cerebrales. Las composiciones de micronutrientes según los Ejemplos 2 y 4 contienen vitamina E (d-alfa-tocoferol/succinato de d-alfa to-coferilo), vitamina C (ascorbato de calcio), coenzima Q10, acetil L-cametina (fumarato) y EPA.
El documento de Patente EP 0256566 A1 describe el uso de ácido úsnico o derivados del mismo en el tratamiento de la caries dental. Las composiciones pueden contener adicionalmente antibióticos y antimicrobianos naturales.
El documento de Patente DE 10 2012 211 347 A1 describe composiciones para el cuidado de la boca y los dientes que activan la lactoperoxidasa y composiciones de limpieza. Las composiciones contienen niacina (vitamina D3) en forma de ácido libre o amida de niacina. Otros ingredientes posibles son agentes antiinflamatorios que incluyen tocoferol. Los agentes adicionales pueden ser D-pantenol y vitamina A1.
Compendio
El objetivo subyacente de la presente invención es proporcionar una composición antiplaca, que tiene efectos bactericidas y bacteriostáticos contra S. mutans y S. sobrinus, que previene la formación y conduce a la eliminación de la biopelícula dental y es eficaz para la prevención y el tratamiento de la caries dental.
El objetivo se logra mediante una mezcla que comprende al menos cinco compuestos químicos diferentes, seleccionados del grupo que consiste en ascorbato de calcio, acetato de tocoferol, coenzima Q10, ácido eicosapentaenoico, ácido úsnico, fumarato de L-carnitina y norspermidina.
El objetivo se logra además mediante el uso de esta mezcla como una composición de suplemento nutricional o en una composición de suplemento nutricional
El objetivo se logra además mediante una composición de suplemento nutricional que comprende esta mezcla. El objetivo se logra además mediante una composición para la salud dental o una composición para el mantenimiento general de la salud dental, que comprende esta mezcla.
El objetivo se logra además mediante una composición dental antiplaca que comprende esta mezcla en un material de soporte líquido o pastoso o sólido. El objetivo se logra además mediante una composición dental anticaries que comprende esta mezcla en un material de soporte líquido o pastoso o sólido.
El objetivo se logra además mediante una composición dental con eficacia bactericida y bacteriostática contra S. mutans y S. sobrinus, que comprende esta mezcla. El objetivo se logra además mediante una composición que comprende esta mezcla para uso en el tratamiento o prevención de caries dental, placa dental o biopelícula dental. El objetivo se logra además mediante un método para formar una mezcla o composición como se ha descrito anteriormente mezclando los ingredientes de la mezcla o composición.
Según la presente invención, se ha encontrado que una composición específica de compuestos naturales tiene efectos bactericidas y bacteriostáticos contra S. mutans y S. sobrinus, permitiendo así la prevención y el tratamiento de la caries dental y de la biopelícula dental.
La combinación específica de los ingredientes de la composición o mezcla conduce a un efecto bactericida y bacteriostático que es muy superior al efecto de cada uno de los ingredientes por separado.
Preferiblemente, la mezcla comprende solo compuestos naturales. Además, la composición dental, más preferiblemente la composición para la salud dental, la composición dental antiplaca o la composición dental anticaries, o la composición del suplemento nutricional comprende únicamente compuestos naturales.
El término "compuestos naturales" define compuestos de origen natural que se pueden encontrar en la naturaleza. Por lo general, estos compuestos se obtienen de fuentes naturales mediante métodos convencionales como la extracción con solventes o con vapor, la destilación como la destilación con vapor, etc. Los compuestos naturales contrastan con los compuestos químicos sintéticos que no se obtienen de fuentes naturales, sino que se sintetizan en la industria química.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el efecto bacteriostático de la mezcla de prueba (incluyendo los compuestos individuales presentes en la mezcla de prueba) contra especies bacterianas orales, es decir, Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus.
La Figura 2 muestra el efecto bactericida de la mezcla de prueba (incluyendo los compuestos individuales presentes en la mezcla de prueba) contra especies bacterianas orales, es decir, Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus. La Figura 3 muestra el efecto (preventivo) de inhibición del crecimiento de biopelículas de la mezcla de prueba (incluyendo los compuestos individuales presentes en la mezcla de prueba) contra las especies bacterianas orales, es decir, Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus.
La Figura 4a muestra la evaluación del efecto eliminador (biocida) de la biopelícula preformada de la mezcla de prueba (incluyendo los compuestos individuales presentes en la mezcla de prueba) contra las especies bacterianas orales, es decir, Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus determinado por el ensayo alamarBlue después de 24 h. La Figura 4b muestra la evaluación del efecto erradicador de la biopelícula preformada de la mezcla de prueba. La Figura 5 Muestra el efecto pulsante de la mezcla de prueba (incluyendo los compuestos individuales presentes en la mezcla de prueba) sobre la eliminación de la película preexistente de las especies bacterianas orales.
La Figura 6 muestra el efecto pulsante de la mezcla de prueba (incluyendo los compuestos individuales presentes en la mezcla de prueba) sobre la erradicación de la biopelícula preexistente de especies bacterianas orales.
La Figura 7 (A) efecto bacteriostático, Figura 7 (B) efecto bactericida, Figura 7 (C) efecto preventivo sobre la formación de biopelículas, Figura 7(D) efecto erradicador sobre biopelículas preexistentes, Figura 7(E) efecto biocida sobre biopelícula preexistente.
Descripción detallada
La presente invención se basa en el descubrimiento de que una mezcla, que comprende al menos cinco compuestos químicos diferentes, seleccionados del grupo que consiste en ascorbato de calcio, acetato de tocoferol, coenzima Q10, ácido eicosapentaenoico, ácido úsnico, fumarato de L-carnitina y norspermidina tiene efectos bactericidas y bacteriostáticos y permite la prevención y el tratamiento de la caries dental, la placa dental y la biopelícula dental.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona la composición dental antiplaca, la composición dental anticaries, la composición para la salud dental o la composición de suplemento nutricional, que comprende esta mezcla.
Además, se proporciona una composición para su uso en el tratamiento o prevención de caries dental, placa dental o biopelícula dental, que comprende esta mezcla de al menos cuatro compuestos químicos diferentes.
La mezcla según la presente invención comprende al menos cinco compuestos químicos diferentes, preferiblemente al menos seis compuestos químicos diferentes, y lo más preferiblemente los siete compuestos químicos enumerados anteriormente. En una realización preferida, la mezcla comprende adicionalmente al menos un aceite esencial como se indicó anteriormente.
En una realización más preferida, la mezcla comprende aceite de salvia triloba, aceite de boswellia serrata y al menos un aceite esencial adicional, seleccionado del grupo que consiste en aceite de clavo, aceite de tomillo y aceite de canela.
Los ingredientes per se son compuestos naturales conocidos. El término "compuestos naturales" define compuestos de origen natural o productos naturales y pueden aislarse a partir de estos productos naturales. Por lo tanto, el término "compuestos naturales" puede contrastarse con "compuestos sintéticos" que se preparan en una reacción de síntesis química, mientras que los compuestos naturales se derivan, extraen u obtienen de fuentes naturales. Preferiblemente, los compuestos naturales descritos a continuación se obtienen de fuentes naturales por extracción, destilación, cristalización en una manera conocida.
Los compuestos naturales empleados según la presente invención son:
- ascorbato de calcio, también conocido como vitamina C;
- acetato de tocoferol, también conocido como vitamina E;
- coenzima Q10, también conocida como ubiquinona, ubidecarenona, ubiquinol o coenzima Q, a menudo abreviado como CoQ10;
- ácido eicosapentaenoico, a menudo abreviado como "EPA";
- ácido úsnico;
- fumarato de L-carnitina;
- norspermidina.
Los siguientes compuestos naturales son aceites esenciales que se pueden obtener, por ejemplo, por extracción, destilación al vapor u otros métodos, de las plantas respectivas:
- aceite de salvia triloba también conocido como aceite de salvia, cuyas variedades son aceite de salvia Dalmatian, aceite de salvia esclárea, aceite de salvia española, aceite de salvia griega, aceite de salvia de Judea; el aceite de salvia griega se obtiene por destilación al vapor de hojas de Salvia Triloba , que contienen alcanfor, tujona y pineno, siendo el componente dominante el eucaliptol;
- aceite de boswellia serrata, derivado de Boswellia serrata, también conocido como olibanum indicum;
- aceite de clavo;
- aceite de tomillo;
- aceite de canela.
Los aceites esenciales son líquidos hidrófobos concentrados que contienen compuestos aromáticos volátiles de plantas. Los aceites esenciales también se conocen como aceites volátiles, aceites etéreos, aetherolea o simplemente como el aceite de las plantas de las que se extrajeron. Algunos aceites esenciales son conocidos por su valor medicinal. Por ejemplo, el timol forma parte de un tipo natural o actual de compuestos conocidos como biocidas, con fuertes atributos antimicrobianos.
Los respectivos compuestos químicos y aceites esenciales pueden estar presentes en la mezcla en cantidades relativas variables. Preferiblemente, los respectivos compuestos químicos y aceites esenciales, si están presentes, están presentes en la mezcla en las siguientes cantidades relativas: 2 a 50 partes en peso de ascorbato de calcio, 6 a 150 partes en peso de acetato de tocoferol, 2 a 50 partes en peso de coenzima Q10, 2 a 50 partes en peso de ácido eicosapentaenoico, 4 a 100 partes en peso de ácido úsnico, 4 a 100 partes en peso de fumarato de L-carnitina, 40 a 1000 partes en peso de norspermidina, 40 a 1000 partes en peso de aceite de salvia triloba, 40 a 1000 partes en peso de aceite de boswellia serrata, 40 a 1000 partes en peso de aceite de clavo, 40 a 1000 partes en peso de aceite de tomillo, 40 a 1000 partes en peso de aceite de canela.
Más preferiblemente, están presentes en las siguientes cantidades relativas: 5 a 20 partes en peso de ascorbato de calcio, 15 a 60 partes en peso de acetato de tocoferol, 5 a 20 partes en peso de coenzima Q10, 5 a 20 partes en peso de ácido eicosapentaenoico, 10 a 40 partes en peso de ácido úsnico, 10 a 40 partes en peso de fumarato de L-carnitina, 100 a 400 partes en peso de norspermidina, 100 a 400 partes en peso de aceite de salvia triloba, 100 a 400 partes en peso de aceite de boswellia serrata, 100 a 400 partes en peso de aceite de clavo, 100 a 400 partes en peso de aceite de tomillo, 100 a 400 partes en peso de aceite de canela.
La mezcla según la invención se puede usar como tal o combinada con un material de soporte líquido o pastoso o sólido, lo que por lo tanto conduce a una formulación líquida, pastosa o sólida de la mezcla. El material de soporte permite la dilución de la mezcla y el ajuste de la viscosidad y la reología de la mezcla para una forma de aplicación deseada.
La mezcla se puede utilizar como composición de suplemento nutricional, en una composición de suplemento nutricional o en una composición para la salud dental, o en composiciones de tratamiento dental antiplaca, anticaries o combinadas anticaries/antiplaca, o composiciones de tratamiento de biopelículas dentales. La mezcla como tal puede ser, por lo tanto, la composición del suplemento nutricional que puede suplementar otros productos nutricionales ya que está compuesta por ingredientes naturales. Pueden estar presentes componentes nutricionales adicionales como minerales, vitaminas adicionales u otros ingredientes aceptables para las composiciones nutricionales. Por lo tanto, la mezcla se puede utilizar en una composición de suplemento nutricional de este tipo.
La mezcla también se puede usar en una composición para mantener la salud dental general, es decir, sin implicar una actividad farmacéutica específica. Por otro lado, cuando se mantiene la salud dental general, la mezcla o composición según una realización de la invención mantiene la salud dental general debido a la posible eficacia bactericida y bacteriostática, o por la prevención de la formación de biopelículas dentales. Por lo tanto, la invención también se refiere a una composición de suplemento nutricional que comprende la mezcla según la presente invención.
Además, la invención se refiere a una composición para la salud dental que comprende la mezcla según la presente invención. Un ejemplo de una composición para la salud dental es una composición, por ejemplo, una composición de enjuague bucal, para la prevención de la biopelícula dental que puede ser una aplicación no farmacéutica.
Como una composición de suplemento nutricional, pasta de suplemento nutricional, enjuague bucal o composición de enjuague bucal para la salud dental general, la mezcla o composición respectiva no se clasifica como fármaco o producto farmacéutico.
Si se emplea como enjuague bucal, la mezcla debe ser una composición que fluya fácilmente, lo más preferiblemente una composición líquida. Para la pasta de dientes, por otro lado, la mezcla está preferiblemente presente en una composición pastosa. Cuando se usa como polvo o comprimido, la mezcla está preferiblemente presente en una composición sólida.
Se conocen en la técnica materiales de soporte o vehículos líquidos, pastosos farmacéuticamente aceptables. Típicamente, se emplean vehículos inertes farmacéuticamente aceptables.
Si se requiere, pueden emplearse ingredientes adicionales de las diferentes composiciones de la invención: por ejemplo, pueden emplearse materiales de pulido insolubles en agua adicionales, específicamente en pastas de dientes o composiciones de pulido dental. Además, en la composición se pueden emplear alcoholes alifáticos inferiores acuosos. Además, en las composiciones se pueden emplear tensioactivos no iónicos. Estos ingredientes adicionales se describen con más detalle en el documento de Patente US 4,130,637.
La composición según la presente invención es preferiblemente una composición oral destinada a la aplicación oral. Por lo tanto, el vehículo debe ser un vehículo o base oralmente aceptable para dicha composición. La composición se puede seleccionar, por ejemplo, entre una pasta de dientes, un dentífrico en gel, un polvo dental, un enjuague bucal, un lavado bucal, un endurecedor dental, una composición anticálculo, un chicle, una pastilla o un formato adecuado para aplicar la composición a una superficie oral, dientes o encías. Las composiciones e ingredientes respectivos se describen en el documento de Patente US 2015/0335557 A1.
El agua puede estar contenida en las composiciones, por ejemplo, en una cantidad en el intervalo de 20 a 75% en peso.
Los agentes espesantes pueden estar presentes, por ejemplo, en una cantidad de 2 a 50% en peso. Los agentes espesantes típicos aceptables por vía oral comprenden polivinilpirrolidona (PVP), carboxipolimetileno, óxido de polietileno, ácido poliacrílico, copolímeros del ácido poliacrílico, poliacrilato, poliacrilamida, copolímeros del ácido poliacrílico y poliacrilamida, copolímeros de acetato de vinilo-PVP, carboximetilcelulosas, carboxipropilcelulosas, gomas de polisacáridos, proteínas o sílice pirógena.
Las composiciones dentales pueden comprender además al menos una sal de fluoruro en una cantidad tal que proporcione un efecto remineralizante y/o anticaries cuando la composición de tratamiento dental se usa a diario. Se prefiere incluir una sal de fluoruro en una cantidad tal que proporcione iones de fluoruro en una cantidad de 0,025 a 1,5% en peso.
Las composiciones pueden comprender un agente espumante o pueden estar libres de agentes espumantes. Las composiciones pueden contener abrasivos o pueden carecer sustancialmente de abrasivos. Los adyuvantes activos adicionales que se pueden usar son, por ejemplo, agentes antisarro, anestésicos dentales, agentes calmantes gingivales, agentes estabilizantes, agentes remineralizantes, agentes refrescantes bucales y antioxidantes. Estos aditivos se describen, por ejemplo, en el documento de Patente WO 2013/055478 A1.
Preferiblemente, la composición no contiene compuestos farmacéuticos y/o químicos sintéticos como antibióticos. Preferiblemente, la composición solo contiene compuestos naturales en el sentido anterior. Las composiciones pueden contener tensioactivos y/o emulsionantes, que son preferiblemente productos naturales, como la lecitina.
La composición de la presente invención comprende los respectivos compuestos químicos y aceites esenciales, si están presentes, preferiblemente en las siguientes cantidades: de 2 a 50 pg/ml de ascorbato de calcio, de 6 a 150 pg/ml de acetato de tocoferol, de 2 a 50 pg/ml de coenzima Q10, de 2 a 50 pg/ml de ácido eicosapentaenoico, de 4 a 100 pg/ml de ácido úsnico, de 4 a 100 pg/ml de fumarato de L-carnitina, de 40 a 1000 pg/ml de norspermidina, de 40 a 1000 pg/ml de aceite de salvia triloba, de 40 a 1000 pg/ml de aceite de boswellia serrata, de 40 a 1000 pg/ml de aceite de clavo, de 40 a 1000 pg/ml de aceite de tomillo, de 40 a 1000 pg/ml de aceite de canela.
Preferiblemente, las cantidades son: de 5 a 20 pg/ml de ascorbato de calcio, de 15 a 60 pg/ml de acetato de tocoferol, de 5 a 20 pg/ml de coenzima Q10, de 5 a 20 pg/ml de ácido eicosapentaenoico, de 10 a 40 pg/ml de ácido úsnico, de 10 a 40 pg/ml de fumarato de L-carnitina, de 100 a 400 pg/ml de norspermidina, de 100 a 400 pg/ml de aceite de salvia triloba, de 100 a 400 pg/ml de aceite de boswellia serrata, de 100 a 400 pg/ml de aceite de clavo, de 100 a 400 pg/ml de aceite de tomillo, de 100 a 400 pg/ml de aceite de canela.
La composición según la presente invención se puede emplear como una composición farmacéutica o cosmética. Por ejemplo, la composición se emplea como una composición dental antiplaca o composición dental anticaries, o como una composición dental eficaz como bactericida y bacteriostático contra S. mutans y S sobrinus. Por lo tanto, la composición puede ser una composición farmacéutica que comprenda la mezcla anterior y, preferiblemente, adicionalmente, un vehículo líquido, pastoso o sólido farmacéuticamente aceptable. La composición puede ser para su uso en el tratamiento de placa dental o caries.
Como se describió anteriormente, la mezcla y la composición comprenden preferiblemente solo compuestos naturales. La mezcla y la composición se pueden formar mezclando los ingredientes de la mezcla o composición.
Materiales y métodos
Compuestos de prueba. Los siguientes compuestos, con una pureza entre el 90 % y el 98 % según el fabricante, se obtuvieron de Sigma (St. Louis, MO): amoxicilina, ascorbato de calcio, acetato de tocoferol, CoQ10, ácido úsnico, fumarato de L-carnitina, norspermidina, aceite de clavo, aceite de tomillo, aceite de canela, aceite de boswellia serrata. El ácido eicosapentaenoico (EPA) con una pureza entre el 97 % y el 99 %, según el fabricante, se adquirió de Cayman Chemical (Ann Arbor, MI). El aceite de salvia triloba fue de (SunRose Aromatics, Morrill ME).
Preparación de compuestos de prueba para pruebas de susceptibilidad. Se preparó una solución madre (10 a 50 mg/ml) de todos los compuestos (dependiendo de la solubilidad de cada sustancia) suspendiendo cada uno de los compuestos de prueba en DMSO y se esterilizaron mediante filtración con jeringa de 0,22 pm. Todas las soluciones madre se almacenaron en tubos envueltos en papel de aluminio a -20°C. Dado que un alto porcentaje de DMSO podría ser bactericida, la cantidad de DMSO añadida al medio de crecimiento se mantuvo lo más baja posible. Un experimento preliminar determinó que el contenido de DMSO no debe exceder el porcentaje máximo de DMSO, establecido en 0,5 % (v/v). En nuestros experimentos, la concentración final de DMSO presente en el medio de crecimiento se mantuvo en o por debajo del 0,4 % (v/v). Se añadió la cantidad adecuada de mezcla que contenía la cantidad adecuada de cada solución madre a tubos de ensayo estériles con tapa de dos posiciones que contenían 1 ml de caldo BHI (infusión cerebro corazón) o a placas de 96 pocillos que contenían 200 pl de caldo BHI. Como control negativo, se aplicó DMSO del 0,1 al 0,4 % (v/v). Como control positivo se utilizó amoxicilina en un intervalo de concentración de 10 a 500 pg/ml, que se utiliza como antibiótico estándar en el tratamiento de infecciones bucales.
Microorganismos de prueba. Dos especies orales de Streptococcus , es decir, cepa AU159 de Streptococcus mutans y cepa SL1 de Streptococcus sobrinus , obtenidas de American Type Culture Collection (Manassas, VA), se probaron en sus dos formas morfológicas: forma de cocos planctónicos y biopelículas. Las soluciones madres de ambas especies se cultivaron en condiciones comúnmente utilizadas, es decir, caldo BHI (Remel, San Diego, CA) sin antibióticos a 37°C con 5% de CO2, en tubos de ensayo estériles de polipropileno de 5 ml con tapón de dos posiciones.
Evaluación del efecto bacteriostático de la mezcla de prueba en Streptococcus spp. oral. La inhibición del crecimiento de Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus se probó utilizando el método estándar de macrodilución, según la orientación de la American Society for Microbiology, para establecer el valor MIC (Concentración Inhibitoria Mínima). De manera breve, tubos tapados de dos posiciones estériles de 3 ml que contenían 1 ml de caldo BHI, suplementados con la mezcla de prueba, se inocularon con 1 x 107 CFU/ml de la suspensión bacteriana homogénea. Después, los tubos se incubaron a 37°C con 5% de CO2 y se midió la inhibición del crecimiento como una disminución en la densidad óptica (OD600) después de 24 h. Todo el experimento se repitió tres veces para cada cepa. Los cultivos de control se trataron con DMSO (es decir, 0,1-0,4 % v/v) solo o amoxicilina (es decir, 10 pg/ml).
Evaluación del efecto bactericida de la mezcla de prueba en Streptococcus spp. oral. La eficacia de eliminación contra Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus se determinó a partir de la concentración inhibitoria mínima de macrodilución en caldo al subcultivarla en placas de agar BHI, que no contienen la mezcla de prueba, como procedimiento estándar, realizado según la orientación de la American Society for Microbiology, para establecer el valor de MBC (Concentración Bactericida Mínima). De manera breve, las muestras con inhibición visible del crecimiento después de 24 h de incubación con la mezcla de prueba se sembraron en placas de agar BHI estériles que no contenían la mezcla de prueba. Después, las placas se incubaron a 37°C con 5% de CO2 y el nuevo crecimiento bacteriano se evaluó después de 24 h. Todo el experimento se repitió tres veces para cada cepa. Los cultivos de control se trataron con DMSO (es decir, 0,1-0,4 % v/v) solo o amoxicilina (es decir, 10 pg/ml).
Evaluación del efecto preventivo de la mezcla de prueba sobre la formación de biopelículas de estreptococos orales. El efecto preventivo de la mezcla de prueba contra la biopelícula de Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus se evaluó mediante el método de tinción de cristal violeta (CV) comúnmente utilizado, según la orientación de la American Society for Microbiology, para establecer el valor MBFC (Concentración mínima de formación de biopelícula). De manera breve, 1 x 107 CFU/ml de cultivo bacteriano homogéneo en caldo BHI que contenía sacarosa al 1 %, como enfoque estándar, se inoculó en placas de 96 pocillos recubiertas con saliva y se suplementó con la mezcla de prueba. Los pocillos de control se trataron con DMSO (es decir, 0,1-0,4 % v/v) solo o amoxicilina (es decir, 10 pg/ml). Después, todas las placas se incubaron a 37°C con 5% de CO2 durante 24 h. A continuación, todos los pocillos se fijaron con 200 pl de metanol-formalina frío (1:1) durante 30 minutos y se tiñeron con 200 pl de cristal violeta (0,1%) durante 10 minutos. Las biopelículas se lavaron cuidadosamente tres veces con 1 x PBS (solución salina tamponada con fosfato) y se añadieron 200 pl de metanol a cada pocillo para extraer un colorante que se midió a 595 nm usando un espectrofotómetro (Molecular Device, Spectra Max 340). Todo el experimento se repitió tres veces para cada cepa y cada compuesto/mezcla.
Evaluación del efecto de erradicación de la mezcla de prueba en la biopelícula preexistente de estreptococos orales. La eficacia cualitativa y cuantitativa de la mezcla de prueba contra la biopelícula de Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus se evaluó mediante el método de tinción de cristal violeta (CV) utilizado comúnmente respaldado por el ensayo de tinción alamarBlue (donde la resazurina, un colorante indicador no fluorescente, se convierte en resorufina de color rojo brillante mediante las reacciones de reducción de las células metabólicamente activas y la cantidad de fluorescencia producida es proporcional al número de células vivas) para evaluar la salud celular, según la orientación de la American Society for Microbiology y el protocolo del fabricante, para establecer los valores MBEC (Concentración mínima de erradicación de biopelícula) y MBBC (Concentración mínima biocida de la biopelícula). De manera breve, 1 x 107 CFU/ml de cultivo bacteriano homogéneo en caldo BHI que contenía sacarosa al 1 %, como enfoque estándar, se inoculó en placas de 96 pocillos recubiertas con saliva y se suplementó con la mezcla de prueba. Los pocillos de control se trataron con DMSO (es decir, 0,1-0,4 % v/v) solo o amoxicilina (es decir, 500 pg/ml). Después, todas las placas se incubaron a 37°C con 5% de CO2 hasta 24 h. A continuación, todos los pocillos se lavaron con 1 x PBS y se suplementaron con un 10 % de colorante alamarBlue listo para usar y se leyeron con un espectrofotómetro utilizando configuraciones de filtro de 535EX nm/595EM nm, seguido de fijación con 200 pl de metanol-formalina frío (1:1) durante 30 minutos y tinción con 200 pl de cristal violeta (0,1%) durante 10 minutos. Después de que las biopelículas se lavaran cuidadosamente tres veces con 1 x PBS, se añadieron 200 pl de metanol a cada pocillo para extraer un colorante que se midió a 595 nm usando un espectrofotómetro (Molecular Device, Spectra Max 340). Todo el experimento se repitió tres veces para cada cepa y cada compuesto/mezcla.
Evaluación del efecto pulsante de la mezcla de prueba en biopelículas preexistentes de estreptococos orales. El efecto pulsante de la mezcla de prueba contra la biopelícula madura de Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus se evaluó mediante el método de tinción de cristal violeta (CV) comúnmente utilizado respaldado por el ensayo de tinción alamarBlue (donde la resazurina, un colorante indicador no fluorescente, se convierte en resorufina de color rojo brillante fluorescente mediante las reacciones de reducción de las células metabólicamente activas y la cantidad de fluorescencia producida es proporcional al número de células vivas) para evaluar la salud celular, según la orientación de la American Society for Microbiology y el protocolo del fabricante, para establecer los valores MBEC (Concentración mínima de erradicación de la biopelícula) y MBBC (Concentración mínima biocida de la biopelícula). De manera breve, 1 x 107 CFU/ml de cultivo bacteriano homogéneo en caldo BHI que contenía sacarosa al 1 %, como un enfoque estándar, se inoculó en placas de 96 pocillos recubiertas con saliva y se suplementó con la mezcla de prueba. Los pocillos de control se trataron con DMSO (es decir, 0,1-0,4 % v/v) solo. El tratamiento fue como sigue: 10 minutos de incubación con la mezcla de prueba seguida de un período de recuperación de 8 h en caldo BHI suplementado con sacarosa al 1% solamente. Este ciclo se repitió dos veces más durante un período de 24 h. Todas las placas se incubaron a 37°C con 5% de CO2. A continuación, todos los pocillos se lavaron y suplementaron con un 10 % de colorante alamarBIue listo para usar y se leyeron con un espectrofotómetro utilizando ajustes de filtro 535EX nm/595EM nm, seguido de fijación con 200 pl de metanol-formalina frío (1:1) durante 30 minutos y tinción con 200 pl de cristal violeta (0,1%) durante 10 min. Después de lavar cuidadosamente las biopelículas tres veces con 1 x PBS, se añadieron 200 pl de metanol a cada pocillo para extraer un colorante que se midió a 595 nm usando un espectrofotómetro (Molecular Device, Spectra Max 340). Todo el experimento se repitió tres veces para cada cepa y cada compuesto/mezcla.
Análisis estadístico. Todos los datos se presentan como medias ± SD (n = 3). Se utilizó la prueba t de Student de dos colas para determinar las diferencias estadísticamente significativas establecidas a niveles de 0,05. El análisis estadístico se realizó utilizando el software GraphPad.
La invención se ilustra adicionalmente pero no se limita a los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Se probó la eficacia de los compuestos naturales individuales y sus combinaciones en diferentes aspectos asociados con la salud dental. Las pruebas se realizaron en S. mutans y S. sobrinus. Se evaluaron los efectos directos de los compuestos de prueba sobre las bacterias y sobre la biopelícula formada por estas dos especies de bacterias. Los compuestos de prueba incluyeron (las concentraciones solo son válidas para la Figura 1 (es decir, efecto bacteriostático)):
- ascorbato de calcio (vitamina C) 10 pg/ml,
- acetato de tocoferol (vitamina E) 30 pg/ml,
- CoQ1010 pg/ml,
- EPA (ácido eicosapentaenoico) 10 pg/ml,
- ácido úsnico 20 pg/ml,
- fumarato de L-carnitina 20 pg/ml,
- norspermidina 200 pg/ml
- aceite de salvia triloba 200 pg/ml,
- aceite de boswellia serrata 200 pg/ml,
- aceite de clavo 200 pg/ml,
- aceite de tomillo 200 pg/ml,
- aceite de canela 200 pg/ml.
Estos compuestos individuales y sus combinaciones (con y sin aceites esenciales) se probaron para determinar el efecto bacteriostático (inhibición del crecimiento bacteriano) contra S. mutans y S. sobrinus (Figura 1). La mezcla de micronutrientes tuvo una eficacia bacteriostática superior en comparación con los ingredientes individuales (aproximadamente un 80 % de inhibición del crecimiento).
Se probaron los compuestos individuales y sus combinaciones (con y sin aceites esenciales) para determinar su efecto bactericida (eliminador) contra S. mutans y S. sobrinus (Figura 2). La mezcla mostró una eficacia bactericida superior en comparación con los componentes individuales (aproximadamente un 80 % de las bacterias eliminadas).
Se probaron los compuestos individuales y sus mezclas (con y sin aceites esenciales) para determinar su capacidad para prevenir la formación de biopelículas por parte de estas dos especies de bacterias. (Figura 3). La mezcla de micronutrientes fue muy eficaz en la prevención casi completa de la formación de biopelículas en comparación con los componentes individuales. El método que utilizamos detecta tanto bacterias como otros componentes de la biopelícula que se adhieren a la placa de prueba.
Se evaluaron los efectos terapéuticos de los compuestos individuales y sus mezclas (con y sin aceites esenciales) sobre la biopelícula preexistente formada por dos especies de bacterias. El método de prueba permite detectar las bacterias metabólicamente activas y vivas restantes dentro de la biopelícula (Figura 4a). La mezcla mostró una eficacia superior en la eliminación de bacterias incrustadas en las biopelículas previamente formadas en comparación con los componentes individuales (se eliminó aproximadamente el 80-90 % de las bacterias presentes en la biopelícula). Esto implica que la capacidad de las bacterias supervivientes para regenerar las biopelículas se redujo significativamente.
Los efectos terapéuticos de los compuestos individuales y sus mezclas (con y sin aceites esenciales) sobre la destrucción de la biopelícula existente: los compuestos de prueba y las mezclas se aplicaron continuamente durante 24 horas sobre la biopelícula preformada (Figura 4b). A pesar de la baja o la falta de eficacia de los compuestos individuales para erradicar la biopelícula preexistente, la mezcla fue eficaz para destruir esta biopelícula dental en aproximadamente un 90%.
Los efectos terapéuticos de aplicaciones interrumpidas de compuestos individuales y sus mezclas (con y sin aceites esenciales) sobre la destrucción de la biopelícula: el tratamiento (un ciclo) implicó tres ciclos de 10 minutos cada exposición de la biopelícula a los compuestos de prueba durante 24 horas. Este diseño experimental tiene la intención de imitar la aplicación de los compuestos en la vida real en forma de enjuague dental. La evaluación de la eficacia se basó en la prueba de células bacterianas metabólicamente activas y vivas que aún permanecen dentro de una biopelícula (Figura 5), y el grado de erradicación de la biopelícula (Figura 6). Tres ciclos de exposición de la biopelícula a las mezclas de prueba fueron muy efectivos para eliminar las bacterias dentro de la biopelícula y fueron efectivos para erradicar la biopelícula en aproximadamente un 75 % en comparación con el control. Los efectos de los compuestos individuales variaron, pero no mostraron más del 50% de eficacia.
Además, se evaluó la eficacia de un antibiótico (amoxicilina) en dos especies de bacterias y su biopelícula, lo que confirmó la eficacia superior de la mezcla natural única frente al tratamiento con antibióticos (Figura 7): los resultados muestran que, si bien la amoxicilina tiene efectos bacteriostáticos y bactericidas, no es eficaz contra la biopelícula preexistente. Las pruebas y los resultados de las pruebas se describen a continuación con más detalle.
Figura 1. Evaluación del efecto bacteriostático de la mezcla de prueba (incluyendo los compuestos individuales presentes en la mezcla de prueba) contra especies bacterianas orales, es decir, Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus determinado por ensayo de macrodilución en caldo después de 24 h. Ingredientes probados: ascorbato de calcio 10 pg/ml, acetato de tocoferol 30 pg/ml, CoQi010 pg/ml, EPA 10 pg/ml, ácido úsnico 20 pg/ml, fumarato de L-carnitina 20 pg/ml, norspermidina 200 pg/ml, aceite de salvia triloba 200 pg/ml, aceite de boswellia serrata 200 pg/ml y aceite de clavo 200 pg/ml o aceite de tomillo 200 pg/ml o aceite de canela 200 pg/ml; * p < 0,001. Se logró un efecto bacteriostático del 100% con la mezcla de prueba de 700 a 900 pg/ml (ascorbato de calcio 10 pg/ml, acetato de tocoferol 30 pg/ml, CoQ1010 pg/ml, EPA 10 pg/ml, ácido úsnico 20 pg/ml, fumarato de L-carnitina 20 pg/ml, norspermidina 200 pg/ml, aceite de salvia triloba 200 pg/ml, aceite de boswellia serrata 200 pg/ml y aceite de clavo 200 pg/ml o aceite de tomillo 200 pg/ml o aceite de canela 200 pg/ml) después de 24 h de incubación con la mezcla de prueba frente a ambos Streptococcus spp. orales.
Figura 2. Evaluación del efecto bactericida de la mezcla de prueba (incluyendo los compuestos individuales presentes en la mezcla de prueba) contra especies bacterianas orales, es decir, Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus determinado por macrodilución en caldo combinada con ensayo de placas después de 24 h. Ingredientes probados: ascorbato de calcio 10 pg/ml, acetato de tocoferol 10 pg/ml, CoQ1010 pg/ml, EPA 10 pg/ml, ácido úsnico 50 pg/ml, fumarato de L-carnitina 10 pg/ml, norspermidina 250 pg/ml, aceite de salvia triloba 200 pg/ml, aceite de boswellia serrata 200 pg/ml, y aceite de clavo 250 pg/ml o aceite de tomillo 250 pg/ml o aceite de canela 250 pg/ml; * p < 0,001. Se logró un efecto bactericida del 100% con la mezcla de prueba de 750 a 1000 pg/ml (ascorbato de calcio 10 pg/ml, acetato de tocoferol 10 pg/ml, CoQ1010 pg/ml, EPA 10 pg/ml, ácido úsnico 50 pg/ml, fumarato de L-carnitina 10 pg/ml, norspermidina 250 pg/ml, aceite de salvia triloba 200 pg/ml, aceite de boswellia serrata 200 pg/ml, y aceite de clavo 250 pg/ml o aceite de tomillo 250 pg/ml o aceite de canela 250 pg/ml) después de 24 h de incubación con la mezcla de prueba frente a ambos Streptococcus spp. orales.
Figura 3. Efecto (preventivo) de la inhibición del crecimiento de biopelículas de la mezcla de prueba (incluyendo los compuestos individuales presentes en la mezcla de prueba) contra especies bacterianas orales, es decir, Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus determinado mediante el ensayo de tinción con cristal violeta después de 24 h. Ingredientes probados: ascorbato de calcio 10 pg/ml, acetato de tocoferol 10 pg/ml, CoQ1010 pg/ml, EPA 10 pg/ml, ácido úsnico 50 pg/ml, fumarato de L-carnitina 10 pg/ml, norspermidina 250 pg/ml, aceite de salvia triloba 200 pg/ml, aceite de boswellia serrata 200 pg/ml, y aceite de clavo 250 pg/ml o aceite de tomillo 250 pg/ml o aceite de canela 250 pg/ml; * p < 0,001. Se logró un efecto preventivo del 100% de la biopelícula con la mezcla de prueba de 750 a 1000 pg/ml (ascorbato de calcio 10 pg/ml, acetato de tocoferol 10 pg/ml, CoQ1010 pg/ml, EPA 10 pg/ml, ácido úsnico 50 pg/ml, fumarato de L-carnitina 10 pg/ml, norspermidina 250 pg/ml, aceite de salvia triloba 200 pg/ml, aceite de boswellia serrata 200 pg/ml, y aceite de clavo 250 pg/ml o aceite de tomillo 250 pg/ml o aceite de canela 250 pg/ml) después de 24 h de incubación con la mezcla de prueba.
Figura 4a. Evaluación del efecto eliminador (biocida) de la biopelícula preformada de la mezcla de prueba (incluyendo los compuestos individuales presentes en la mezcla de prueba) contra especies bacterianas orales, es decir, Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus determinado por ensayo alamarBlue después de 24 h. Ingredientes probados: ascorbato de calcio 10 pg/ml, acetato de tocoferol 10 pg/ml, CoQ1010 pg/ml, EPA 10 pg/ml, ácido úsnico 50 pg/ml, fumarato de L-carnitina 10 pg/ml, norspermidina 250 pg/ml, aceite de salvia triloba 200 pg/ml, aceite de boswellia serrata 200 pg/ml, y aceite de clavo 250 pg/ml o aceite de tomillo 250 pg/ml o aceite de canela 250 pg/ml; * p < 0,001. Se logró un efecto bactericida de la biopelícula preformada del 100% con la mezcla de prueba de 750 a 1000 pg/ml (ascorbato de calcio 10 pg/ml, acetato de tocoferol 10 pg/ml, CoQ1010 pg/ml, EPA 10 pg/ml, ácido úsnico 50 pg/ml, fumarato de L-carnitina 10 pg/ml, norspermidina 250 pg/ml, aceite de salvia triloba 200 pg/ml, aceite de boswellia serrata 200 gg/ml, y aceite de clavo 250 gg/ml o aceite de tomillo 250 gg/ml o aceite de canela 250 gg/ml) después de 24 h de incubación con la mezcla de prueba.
Figura 4b. Evaluación del efecto erradicador de la biopelícula preformada de la mezcla de prueba (incluyendo los compuestos individuales presentes en la mezcla de prueba) contra especies bacterianas orales, es decir, Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus determinado por ensayo de tinción de cristal violeta después de 24 h. Ingredientes probados: ascorbato de calcio 10 gg/ml, acetato de tocoferol 10 gg/ml, CoQi05 gg/ml, EPA 10 gg/ml, ácido úsnico 10 gg/ml, fumarato de L-carnitina 5 gg/ml, norspermidina 1000 gg/ml, aceite de salvia triloba 1000 gg/ml, aceite de boswellia serrata 1000 gg/ml, y aceite de clavo 500 gg/ml o aceite de tomillo 500 gg/ml o aceite de canela 500 gg/ml; * p < 0,001. Se logró un efecto de erradicación de la biopelícula madura del 90% con la mezcla de prueba de 3050 a 3550 gg/ml (ascorbato de calcio 10 gg/ml, acetato de tocoferol 10 gg/ml, CoQ105 gg/ml, EPA 10 gg/ml, ácido úsnico 10 gg/ml, fumarato de L-carnitina 5 gg/ml, norspermidina 1000 gg/ml, aceite de salvia triloba 1000 gg/ml, aceite de boswellia serrata 1000 gg/ml, y aceite de clavo 500 gg/ml o aceite de tomillo 500 gg/ml o aceite de canela 500 gg/ml) después de 24 h de incubación con la mezcla de prueba.
Figura 5. Efecto pulsante de la mezcla de prueba (incluyendo los compuestos individuales presentes en la mezcla de prueba) sobre la eliminación de las biopelículas preexistentes de especies bacterianas orales, es decir, Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus determinado por ensayo alamarBlue después de 72 h. Ingredientes probados: ascorbato de calcio 10 gg/ml, acetato de tocoferol 50 gg/ml, CoQ1010 gg/ml, EPA 10 gg/ml, ácido úsnico 10 gg/ml, fumarato de L-carnitina 20 gg/ml, norspermidina 200 gg/ml, aceite de salvia triloba 200 gg/ml, aceite de boswellia serrata 200 gg/ml y aceite de clavo 250 gg/ml o aceite de tomillo 250 gg/ml o aceite de canela 250 gg/ml; * p < 0,001. Se logró una eficacia biocida de la biopelícula del 100 % después de los tres ciclos de 10 minutos de período de incubación con la mezcla de prueba de 3050 a 3550 gg/ml (ascorbato de calcio 10 gg/ml, acetato de tocoferol 10 gg/ml, CoQ105 gg/ml, EPA 10 gg/ml, ácido úsnico 10 gg/ml, fumarato de L-carnitina 5 gg/ml, norspermidina 1000 gg/ml, aceite de salvia triloba 1000 gg/ml, aceite de boswellia serrata 1000 gg/ml, y aceite de clavo 500 gg/ml o aceite de tomillo 500 gg/ml o aceite de canela 500 gg/ml) durante un período de 24 h que se repitió durante las siguientes 48 h.
Figura 6. Efecto pulsante de la mezcla de prueba (incluyendo los compuestos individuales presentes en la mezcla de prueba) sobre la erradicación de la biopelícula preexistente de especies bacterianas orales, es decir, Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus determinado por ensayo de tinción de cristal violeta después de 72 h. Ingredientes probados: ascorbato de calcio 10 gg/ml, acetato de tocoferol 10 gg/ml, CoQ105 gg/ml, EPA 10 gg/ml, ácido úsnico 10 gg/ml, fumarato de L-carnitina 5 gg/ml, norspermidina 1000 gg/ml, aceite de salvia triloba 1000 gg/ml, aceite de boswellia serrata 1000 gg/ml, y aceite de clavo 500 gg/ml o aceite de tomillo 500 gg/ml o aceite de canela 500 gg/ml; * p < 0,001. Se logró aproximadamente un 75 % de eficacia de erradicación de la biopelícula preexistente después de tres ciclos de pulsaciones de 10 minutos con la mezcla de prueba de 3050 a 3550 gg/ml (ascorbato de calcio 10 gg/ml, acetato de tocoferol 10 gg/ml, CoQ105 gg/ml, EPA 10 gg/ml, ácido úsnico 10 gg/ml, fumarato de L-carnitina 5 gg/ml, norspermidina 1000 gg/ml, aceite de salvia triloba 1000 gg/ml, aceite de boswellia serrata 1000 gg/ml, y aceite de clavo 500 gg/ml o aceite de tomillo 500 gg/ml o aceite de canela 500 gg/ml) durante un período de 24 h que se repitió durante las siguientes 48 h.
Figura 7. (A) efecto bacteriostático, Figura 7(B) efecto bactericida, Figura 7 (C) efecto preventivo sobre la formación de biopelículas, Figura 7(D) efecto erradicador sobre biopelículas preexistentes, Figura 7(E) efecto biocida sobre biopelículas preexistentes; * p < 0,001. Efecto antibacteriano de la amoxicilina sobre las especies bacterianas orales, es decir, Streptococcus mutans y Streptococcus sobrinus: 100% efecto bacteriostático de 10 gg/ml de amoxicilina (A), 100 % de efecto bactericida de 10 gg/ml de amoxicilina (B), aproximadamente 99 % de efecto preventivo de 10 gg/ml de amoxicilina sobre la formación de biopelículas (C), aproximadamente 5 % de efecto erradicador de 500 gg/ml de amoxicilina en biopelículas preexistentes (D), aproximadamente un 20 % de efecto biocida de 500 gg/ml de amoxicilina en biopelículas preexistentes y eficacia bacteriostática contra S. mutans y S. sobrinus.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Una mezcla que comprende al menos cinco compuestos químicos diferentes, seleccionados del grupo que consiste en ascorbato de calcio, acetato de tocoferol, coenzima Q10, ácido eicosapentaenoico, ácido úsnico, fumarato de L-carnitina y norspermidina.
2. La mezcla de la reivindicación 1, que comprende ascorbato de calcio, acetato de tocoferol, coenzima Q10, ácido eicosapentaenoico, ácido úsnico, fumarato de L-carnitina y norspermidina.
3. La mezcla de la reivindicación 1 o 2, que comprende adicionalmente al menos un aceite esencial, seleccionado del grupo que consiste en aceite de salvia triloba, aceite de boswellia serrata, aceite de clavo, aceite de tomillo y aceite de canela.
4. La mezcla de la reivindicación 3, que comprende aceite de salvia triloba, aceite de boswellia serrata y al menos un aceite esencial adicional, seleccionado del grupo que consiste en aceite de clavo, aceite de tomillo y aceite de canela.
5. La mezcla de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende los respectivos compuestos químicos y aceites esenciales en un material de soporte líquido o pastoso o sólido.
6. La mezcla de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde los respectivos compuestos químicos y aceites esenciales, si están presentes, están presentes en las siguientes cantidades relativas: de 2 a 50 partes en peso de ascorbato de calcio, de 6 a 150 partes en peso de acetato de tocoferol, de 2 a 50 partes en peso de coenzima Q10, de 2 a 50 partes en peso de ácido eicosapentaenoico, de 4 a 100 partes en peso de ácido úsnico, de 4 a 100 partes en peso de fumarato de L-carnitina, de 40 a 1000 partes en peso de norspermidina, de 40 a 1000 partes en peso aceite de salvia triloba, de 40 a 1000 partes en peso de aceite de boswellia serrata, de 40 a 1000 partes en peso de aceite de clavo, de 40 a 1000 partes en peso de aceite de tomillo, de 40 a 1000 partes en peso de aceite de canela, y en donde los respectivos compuestos químicos y los aceites esenciales, si están presentes, lo están preferiblemente en las siguientes cantidades relativas: de 5 a 20 partes en peso de ascorbato de calcio, de 15 a 60 partes en peso de acetato de tocoferol, de 5 a 20 partes en peso de coenzima Q10, de 5 a 20 partes en peso de ácido eicosapentaenoico, de 10 a 40 partes en peso de ácido úsnico, de 10 a 40 partes en peso de fumarato de L-carnitina, de 100 a 400 partes en peso de norspermidina, de 100 a 400 partes en peso de aceite de salvia triloba, de 100 a 400 partes en peso de aceite de boswellia serrata, de 100 a 400 partes en peso de aceite de clavo, de 100 a 400 partes en peso de aceite de tomillo, de 100 a 400 partes en peso de aceite de canela.
7. La mezcla de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende únicamente compuestos naturales.
8. El uso de la mezcla de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como una composición de suplemento nutricional o en una composición de suplemento nutricional.
9. Una composición de suplemento nutricional que comprende una mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
10. Una composición dental antiplaca que comprende en un material de soporte líquido o pastoso o sólido una mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
11. Una composición dental anticaries que comprende en un material de soporte líquido o pastoso o sólido una mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
12. Una composición para la salud dental que comprende una mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
13. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, que tiene eficacia bactericida y bacteriostática contra S. mutans y S. sobrinus.
14. Una composición que comprende una mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento o prevención de caries dental, placa dental o biopelícula dental.
15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, que comprende los respectivos compuestos químicos y aceites esenciales en las siguientes cantidades: de 2 a 50 pg/ml de ascorbato de calcio, de 6 a 150 pg/ml de acetato de tocoferol, de 2 a 50 pg/ml de coenzima Q10, de 2 a 50 pg/ml de ácido eicosapentaenoico, de 4 a 100 pg/ml de ácido úsnico, de 4 a 100 pg/ml de fumarato de L-carnitina, de 40 a 1000 pg/ml de norspermidina, de 40 a 1000 pg/ml de aceite de salvia triloba, de 40 a 1000 pg/ml de aceite de boswellia serrata, de 40 a 1000 pg/ml de aceite de clavo, de 40 a 1000 pg/ml de aceite de tomillo, de 40 a 1000 pg/ml de aceite de canela.
16. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, que comprende los respectivos compuestos químicos y aceites esenciales en las siguientes cantidades: de 5 a 20 pg/ml de ascorbato de calcio, de 15 a 60 pg/ml de acetato de tocoferol, de 5 a 20 pg/ml de coenzima Q10, de 5 a 20 pg/ml de ácido eicosapentaenoico, de 10 a 40 pg/ml de ácido úsnico, de 10 a 40 pg/ml de fumarato de L-carnitina, de 100 a 400 pg/ml de norspermidina, de 100 a 400 gg/ml de aceite de salvia triloba, de 100 a 400 gg/ml de aceite de boswellia serrata, de 100 a 400 gg/ml de aceite de clavo, de 100 a 400 gg/ml de aceite de tomillo, de 100 a 400 gg/ml de aceite de canela.
17. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16, que comprende únicamente compuestos naturales.
18. Un método para formar una mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17 mezclando los ingredientes de la mezcla o composición.
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