CN104611232A - 一种生物转化菌丝体及其提取物在制备抗凝血药物中的应用 - Google Patents

一种生物转化菌丝体及其提取物在制备抗凝血药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种生物转化菌丝体的培养基、生物转化菌丝体、生物转化菌丝体的提取物，该生物转化菌丝体的培养基是在农副产品培养基中加入中药物质地龙，该生物转化菌丝体是将猴头菌接入上述培养基经菌丝体转化培养所得的产物，该生物转化菌丝体的提取物是采用水提处理所得的产物。该生物转化菌丝体的提取物具有抗凝血作用，作用明显优于猴头菌丝体或地龙的抗凝血作用，可用于制备抗凝血药物。

Description

一种生物转化菌丝体及其提取物在制备抗凝血药物中的应用
技术领域
本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种生物转化“菌丝体”(正文中的引号表示对菌丝体的特指)及其提取物在制备抗凝血药物中的应用。
背景技术
血液凝固(blood coagulation)是指血液由流动的液体状态变成不能流动的凝胶状态的过程，是生理性止血过程的重要环节。血液凝固的实质就是血浆中的可溶性纤维蛋白原转变成不溶性的纤维蛋白的过程。当形成的纤维蛋白交织成网时，可把血细胞及血液的其他成分网罗在内，从而形成血凝块。血液凝固是一系列复杂的酶促反应过程，需要多种凝血因子的参与。凝血酶原的激活是在凝血酶原酶复合物作用下进行的。因此，凝血过程可分为凝血酶原酶复合物的形成、凝血酶原激活和纤维蛋白生成三个基本过程。凝血酶原酶复合物的形成有内源性凝血和外源性凝血两条途径。
内源性凝血途径当血液与带负电荷的胶原蛋白(皮肤血管外壁)或异体表面(如高岭土、玻璃等)接触时，因子Ⅻ就由酶原激活成Ⅻa，后者除能激活因子Ⅺ外,又同时使血浆前缓激肽释放酶激活。激活后的激肽释放酶在高分子量激肽原的促进下反过来又进一步使因子Ⅻ激活，但此时不再是接触激活而是肽键水解激活,使成为因子Ⅻf。这是一正反馈效应,不论Ⅻa或Ⅻf都具有相同的活力。激活后的Ⅻa在Ca2+存在下接着又使因子Ⅸ激活。活化的因子Ⅸa在Ca2+与磷脂存在下与因子Ⅷ形成复合物,使因子Ⅹ激活为因子Ⅹa。激活后的因子Ⅹ与Ca2+、磷脂及因子Ⅴ共同形成一复合物，后者最终使凝血酶原激活为凝血酶。活化的凝血酶能使可溶性纤维蛋白原转变成不溶性的纤维蛋白。本次采用的体外试管法测定凝血活性，原理也即家兔全血接触玻璃试管后，启动内源性凝血通路，最终导致血凝块的形成。
外源性凝血途径体内组织损伤时释放出因子Ⅲ，也称为组织因子。在Ca2+存在下它能与血液中已活化的因子Ⅷ形成复合物，就能使因子Ⅹ激活，此后就与内源性激活途径的反应步骤相同。通过外源性途径血液凝固在10多秒钟内即可完成，而通过内源性途径则需数分钟。
地龙(Geosaurus)，为环节动物门钜蚓科动物参环毛蚓、通俗环毛蚓、威廉环毛蚓或栉肓毛蚓的干燥体，在《本草纲目》称之为具有通经活络、活血化瘀、预防治疗心脑血管 疾病作用。地龙能制备出含多种纤溶酶和纤溶酶原激活物的制剂，具有良好的溶解血栓作用，可使兔血浆组织型纤溶酶原激活物(t～PA)活力增加，血小板聚集性显著降低，全血粘度和血浆粘度降低，红细胞刚性指数降低，提示其通过促进纤溶、抑制血小板聚集、增强红细胞膜稳定性等发挥作用。蚯蚓干粉水浸液在体外对家兔纤维蛋白和凝血块均有溶解作用。家兔静注水煎醇沉注射液对耳缘静脉血栓有明显溶解作用。正常志愿者口服蚯蚓提取物亦有明显的抗凝和纤溶作用，且与剂量相关。凝血活酶时间明显延长，纤溶酶原激活物活性增强，代球蛋白溶解时间缩短及纤维蛋白降解产物含量增加。从蚯蚓提取的纤溶酶(冻干粉)给家兔灌胃，0.05g/(kg·d)或0.1g/(kg·d)，连续3d，从心脏取血，在体外形成的血栓长度、湿重、干重均较对照组明显减少。
猴头菌丝体中的活性物质最重要的是多糖及糖蛋白，目前国内外对猴头多糖的研究表明，猴头菌多糖具有多种生物活性和药理作用，能增强巨噬细胞的吞噬功能，促进溶血素的形成，抗白细胞下降，降血糖、抗凝血、抗血栓、抗突变和抗衰老等。因此，猴头菌多糖备受人们关注，成为近年来分子生物学、医药、食品科学等领域研究和开发应用的热点。《湖南省中药材标准》2009年版，122～123页记载了猴头菌培养物，本发明所述的猴头菌丝体是该标准记载的猴头菌培养物。
生物转化“菌丝体”是指利用菌丝体(包括真菌)的代谢功能，使有机物分解的生物化学反应过程。以适宜的培养基为营养，通过菌丝体的生长代谢和生命活动产生丰富的次生代谢产物。借鉴中医药组方思想，将单味中药、具有类似或协同作用的中药作为部分培养基进行菌丝体转化，目的是产生新化合物、增强功效或者降低单一药物不良作用。
据文献记载，猴头菌丝体具有抗凝血作用，但作用并不明显，而地龙的很多抗凝血活性物质均为酶类，现有的处理方法制备的地龙中药材无论是加工过程还是保存条件都大大损害了其中的酶活物质。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足，提供一种生物转化“菌丝体”及其提取物。
所述一种生物转化“菌丝体”的培养基包括如下重量份的组分：
麦麸65～75；玉米面15～25；谷糠7～11；白糖0.8～1.2；地龙25～150；水68.75～150。
优选地，所述的菌丝体培养基包括如下重量份的组分：
麦麸70；玉米面20；谷糠9；白糖1；地龙25～150；水68.75～150。
更优选地，所述的菌丝体培养基包括如下重量份的组分：
麦麸70；玉米面20；谷糠9；白糖1；地龙66.67；水100。
所述的一种生物转化“菌丝体”是将猴头菌接种至上述培养基中，在20～27℃条件下菌丝体转化30～40天，取出转化物，烘干，即得。
所述这种生物转化“菌丝体”的提取物通过如下步骤制得：
(1)将上述生物转化“菌丝体”进行第一次水常温闪式提取，提取15～25分钟，优选20分钟，然后进行第二次水常温闪式提取，提取15～25分钟，优选20分钟；第一次水常温闪式提取中，水的重量为生物转化“菌丝体”重量的4～6倍，优选5倍；第二次水常温闪式提取中，水的重量为生物转化“菌丝体”重量的2～4倍，优选3倍；
(2)将提取后获得的提取液离心后得到的上清液在55～60℃，优选60℃条件下减压浓缩，将减压浓缩所得的浓缩液在-60～-55℃，优选-60℃条件下真空冷冻干燥，即得生物转化“菌丝体”提取物。
其中，步骤(1)所述水常温闪式提取的温度为20～50℃；步骤(2)中所述提取液离心条件为：转速3500～4500转/分钟，离心8～15分钟。
所述生物转化“菌丝体”提取物能用于制备抗凝血药物。
本发明所述猴头菌为猴头菌科真菌猴头菌Hericium erinaceum(Bull.ex Fr.)Pers.，是市售的商业化的菌种；本发明所述猴头菌丝体是《湖南省中药材标准》2009年版，122～123页记载的猴头菌培养物，猴头菌丝体为猴头菌科真菌猴头菌Hericium erinaceum(Bull.ex Fr.)Pers.的菌丝体与其附生固体培养基(培养基均为农副产品)的干燥混合物；本发明所述的生物转化“菌丝体”为猴头菌科真菌猴头菌Hericium erinaceum(Bull.ex Fr.)Pers.的菌丝体与其附生含有地龙成份固体培养基的干燥混合物。
猴头菌丝体具有较弱抗凝血作用，地龙的抗凝血活性在加工过程中大大损失。猴头菌是一种药用真菌，能很好地吸收培养基中营养，彻底转化培养基，产生新的活性物质及代谢物，为此，本发明将地龙加入到培养基中，猴头菌对地龙进行中药菌丝体转化，得到新的菌丝体(即：生物转化“菌丝体”)，本发明对所得的生物转化“菌丝体”提取物进行了体外延长家兔全血凝固时间的实验，从表1至表5的结果可知,该生物转化“菌丝体”提取物能显著延长家兔体外凝血时间，抑制血液的凝固，具有显著的抗凝血作用，因此可应用于制备抗凝血药物。
本发明常温闪式提取生物转化“菌丝体”，在常温或者室温下(20～50℃)，不加热，加水动力打浆式水溶出有效成分，无温度破坏，既能溶解有效成分但又不破坏有效成分；60℃减压浓缩，不会破坏有效成分，特别是活性酶类物质；为了不影响有关活性物 质，本发明采用了真空冷冻干燥手段。
具体实施方式
实施例1
一种生物转化“菌丝体”提取物，其制备方法包括如下步骤：
(1)取农副产品麦麸650g、玉米面150g、谷糠70g、白糖8g，以及中药材地龙粗粉(地龙)250g，混匀，加入687.5g水拌匀，既得菌丝体培养基，再装瓶、灭菌，接入猴头菌，在20～27℃条件下菌丝体转化培养30～40天，取出生物转化“菌丝体”，烘干，即得生物转化“菌丝体”；
(2)取生物转化“菌丝体”，进行第一次水常温闪式提取，提取15分钟，然后进行第二次水常温闪式提取，提取15分钟；第一次水常温闪式提取中，水的重量为生物转化“菌丝体”重量的4倍；第二次水常温闪式提取中，水的重量为生物转化“菌丝体”重量的2倍；水常温闪式提取的温度为20～50℃；
(3)将提取后获得的提取液离心后得到的上清液在55℃条件下减压浓缩，将减压浓缩所得的浓缩液在-55℃条件下真空冷冻干燥，即得生物转化“菌丝体”提取物；离心条件为：转速3500～4500转/分钟，离心8分钟。
实施例2
一种生物转化“菌丝体”提取物，其制备方法包括如下步骤：
(1)取农副产品麦麸700g、玉米面200g、谷糠90g、白糖10g，以及中药材地龙粗粉(地龙)666.7g，混匀，加入1000g水拌匀，既得菌丝体培养基，再装瓶、灭菌，接入猴头菌，在20～27℃条件下菌丝体转化培养30～40天，取出生物转化“菌丝体”，烘干，即得生物转化“菌丝体”；
(2)取生物转化“菌丝体”，进行第一次水常温闪式提取，提取20分钟，然后进行第二次水常温闪式提取，提取20分钟；第一次水常温闪式提取中，水的重量为生物转化“菌丝体”重量的5倍；第二次水常温闪式提取中，水的重量为生物转化“菌丝体”重量的3倍；水常温闪式提取的温度为20～50℃；
(3)将提取后获得的提取液离心后得到的上清液在60℃条件下减压浓缩，将减压浓缩所得的浓缩液在-60℃条件下真空冷冻干燥，即得生物转化“菌丝体”提取物；离心条件为：转速3500～4500转/分钟，离心10分钟。
实施例3
一种生物转化“菌丝体”提取物，其制备方法包括如下步骤：
(1)取农副产品麦麸750g、玉米面250g、谷糠110g、白糖12g，以及中药材地龙粗粉(地龙)1500g，混匀，加入1500g水拌匀，既得菌丝体培养基，再装瓶、灭菌，接入猴头菌，在20～27℃条件下菌丝体转化培养30～40天，取出生物转化“菌丝体”，烘干，即得生物转化“菌丝体”；
(2)取生物转化“菌丝体”，进行第一次水常温闪式提取，提取25分钟，然后进行第二次水常温闪式提取，提取25分钟；第一次水常温闪式提取中，水的重量为生物转化“菌丝体”重量的6倍；第二次水常温闪式提取中，水的重量为生物转化“菌丝体”重量的4倍；水常温闪式提取的温度为20～50℃；
(3)将提取后获得的提取液离心后得到的上清液在60℃条件下减压浓缩，将减压浓缩所得的浓缩液在-60℃条件下真空冷冻干燥，即得生物转化“菌丝体”提取物；离心条件为：转速3500～4500转/分钟，离心15分钟。
实施例4
生物转化“菌丝体”的提取物抗凝血试验
1.1实验动物
表1：实验动物信息
1.2实验动物的选择理由
作为抗凝血研究，新西兰兔是常用的啮齿类哺乳动物，此种系动物的国内外背景资料丰富，动物供应充足。
1.3动物的饲养管理及环境控制
采用塑料(聚碳酸脂)盒(体积620×420×400mm)饲养，每笼2只。动物的饲养及管理由实验动物中心负责，动物饲料、垫料及饮用水的使用、检测均遵照GB 14925～2001《实验动物环境及设施》规范执行。动物饲养环境的控制，包括温湿度、压差、噪音、照 度、换气次数、氨浓度等暂按GB50447～2008《实验动物设施建筑技术规范》执行。实验期间动物饲养管理及环境控制产生的相关记录保持于实验动物中心。
1.4检疫与适应环境
检疫期和适应期2～3天，于检疫期完成动物体格检查。
2实验方法
2.1试剂配制
3.1.1生理盐水配制：精密称取Nacl 9g，加入一定量dH2O中，充分混匀后定容至1000ml，4℃冰箱保存。
3.1.210％水合氯醛配制：精密称取水合氯醛10g，加入一定量生理盐水，充分混匀后定容至100ml，4℃冰箱分装保存。
3.1.3150U/ml肝素钠配制：精密称取150U/mg的肝素钠粉末1mg，加入1ml生理盐水溶解，4℃冰箱保存； 
37.5U/ml肝素钠配制：取250μl 150U/mg的肝素钠母液，加入750μl生理盐水混匀，4℃冰箱保存。
2.2样品制备
2.2.1粗粉的制备：取100～200g样品原料，置于中草药粉碎机(FW177)中，粉碎，过20目筛，即得样品粗粉。
2.2.2水提物的制备：按实施例1所得的提取物为生物转化“菌丝体”1号提取物(代码：HDJ-1)，按实施例2所得的提取物为生物转化“菌丝体”2号提取物(代码：HDJ-2)，按实施例3所得的提取物为生物转化“菌丝体”3号提取物(代码：HDJ-3)。
2.3实验药物配制方法
表2：实验药物配制方法
2.4实验样品灭菌 
取适量上述配制生物转化“菌丝体”1和2号水提物样品，121℃湿热灭菌30分钟。
2.5实验分组
表3：实验分组及剂量(一)
2.6造模方法
3.6.1各种试验样品按表7分组准确吸取0.05ml加到干净玻璃试管中，每组重复试验1～2次；
3.6.2取新西兰家兔耳缘静脉注射10％水合氯醛2ml/kg麻醉，背位固定，打开腹腔暴露腹主动脉，采用5ml无抗凝剂真空采血管从腹主动脉抽取动脉血，每只新西兰兔采血6管，每管5ml，采完血后，快速加到以上各试管中，每管0.475ml，每管加后即刻摇匀，记录每管开始加血到血液开始凝固的时间(有凝血块出现)以及每管完全凝固的时间，以此时间称之为体外凝血时间(s)。
3统计方法
数据用mean±sem表示，数据分析采用Excel2003，SPSS 16.0统计分析软件，用LSD比较组间差异，以P<0.05认为有显著性差异。
4实验结果与讨论
表4：生物转化“菌丝体”各水提物对家兔体外凝血时间的影响(n＝3)
注：与溶媒组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
如表4所示，本次实验研究了各生物转化“菌丝体”以及各中药水提物最大溶解性下的体外抗凝血效果，结果显示阳性药肝素钠具有明显的抗凝血效果，证明模型构建成功；中药中丹参水提物具有明显的体外抗凝血效果，而地龙和银杏叶水提物无体外抗凝血活性，该部分丹参和银杏叶的研究结果和文献报道一致，地龙的失效，推测与中药材的前处理方法以及保存条件的不适应有关；猴头菌双向转化地龙后的产物生物转化“菌丝体”1-3号水提物具有明显的体外抗凝血效果，1号和2号效果更佳，其完全凝血的时间超过1小时，而无论是单独的地龙、猴头菌丝体水提物或是地龙和猴头菌丝体的混合物均无明显的体外抗凝血效果。
表5：生物转化“菌丝体”剂量依赖性地延长家兔体外凝血时间(n＝3)
注：与溶媒组比较，*为P<0.05，**为P<0.01
如表5所示，HDJ-1和2号能剂量依赖性地延长家兔体外凝血时间。
5实验结论
阳性药肝素钠能显著延长家兔体外凝血时间，证实本次实验造模成功，模型稳定；
猴头菌对地龙中药材的生物转化“菌丝体”1～3号具有显著的体外抗凝血活性，尤以2号效果最佳，其体外完全凝血时间大于1小时。

Claims (9)

1.一种生物转化菌丝体的培养基，其特征在于，所述培养基包括如下重量份的组分：
麦麸65～75；玉米面15～25；谷糠7～11；白糖0.8～1.2；地龙25～150；水68.75～150。
2.如权利要求1所述的培养基，其特征在于，所述培养基包括如下重量份的组分：
麦麸70；玉米面20；谷糠9；白糖1；地龙25～150；水68.75～150。
3.如权利要求2所述的培养基，其特征在于，所述培养基包括如下重量份的组分：
麦麸70；玉米面20；谷糠9；白糖1；地龙66.67；水100。
4.一种生物转化菌丝体，其特征在于，所述生物转化菌丝体是将猴头菌接种至权利要求1至3任一项所述的培养基中，在20～27℃条件下菌丝体转化培养30～40天，取出生物转化菌丝体，烘干，即得。
5.一种生物转化菌丝体的提取物，其特征在于，所述提取物通过如下步骤制得：
(1)将权利要求3所述的生物转化菌丝体进行第一次水常温闪式提取，提取15～25分钟，然后进行第二次水常温闪式提取，提取15～25分钟；第一次水常温闪式提取中，水的重量为生物转化菌丝体重量的4～6倍；第二次水常温闪式提取中，水的重量为生物转化菌丝体重量的2～4倍；
(2)将提取后获得的提取液离心后得到的上清液在55～60℃条件下减压浓缩，将减压浓缩所得的浓缩液在-60～-55℃条件下真空冷冻干燥，即得生物转化菌丝体提取物。
6.如权利要求5所述的生物转化菌丝体的提取物，其特征在于，生物转化菌丝体的提取物制备方法步骤(1)所述水常温闪式提取的温度为20～50℃。
7.如权利要求5所述的生物转化菌丝体的提取物，其特征在于，生物转化菌丝体的提取物制备方法步骤(1)所述第一次水常温闪式提取中，水的重量为生物转化菌丝体重量的5倍；第二次水常温闪式提取中，水的重量为生物转化菌丝体重量的3倍。
8.如权利要求5所述的生物转化菌丝体的提取物，其特征在于，生物转化“菌丝体”的提取物制备方法步骤(2)中所述提取液离心条件为：转速3500～4500转/分钟，离心8～15分钟。
9.如权利要求5至8任一项所述生物转化菌丝体的提取物在制备抗凝血药物中的应用。
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