CN108815227A - 一种活血化瘀的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种活血化瘀的药物组合物及其制备方法，由以下重量份的原料组成：地龙生物转化菌丝体4‑8份，黄芪4‑8份，丹参2‑4份，川芎2‑4份，红花2‑4份；其制备方法如下：取地龙生物转化菌丝体，加水在40‑60℃抽真空提取，得到的提取液经过过滤、浓缩、冷冻干燥，低温粉碎得到地龙生物转化菌丝体冻干粉；取黄芪、丹参、川芎和红花，加水在40‑60℃抽真空提取，然后抽真空浓缩，喷雾干燥得到浸膏粉；将地龙生物转化菌丝体冻干粉和浸膏粉混合，得到活血化瘀的药物组合物的活血化瘀效果显著，活性更高，并且具有抗心肌缺血的功效。
Description
技术领域
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种活血化瘀的药物组合物及其制备方法。
背景技术
中风是中医学的疾病名称，也是人们对急性脑血管疾病的统称和俗称，本病是一组以脑部缺血及出血性损伤症状为主要临床表现的疾病，又称脑卒中或脑血管意外，具有极高的病死率和致残率，主要分为出血性脑中风(脑出血或蛛网膜下腔出血)和缺血性脑中风(脑梗死、脑血栓形成)两大类。出血性脑中风早期死亡率很高，约有半数病人于发病数日内死亡，幸存者中虽然经过积极治疗，大多仍然存在后遗症，即中风后遗症，常见一侧上下肢瘫痪无力，皮肤不仁，口眼歪斜，流口水，面色萎黄，舌强语謇。如果不及早治疗，则肢体渐渐痉挛僵硬，产生肢体废用性强直、挛缩，造成肢体畸形与功能丧失等。已得过脑中风的患者，还易再复发，每复发一次，加重一次，所以提高脑中风的预防治疗水平、降低脑中风的发病率、致残率，加强脑中风后遗症的治疗和调理是当务之急。
目前，西医对脑中风后遗症的治疗多采用内服和外用涂抹药剂等治疗方法，虽起效快，但远期疗效并不理想。且长期服用药物易产生抗药性，对消化道及神经系统都有不同程度的副作用，对消化道也会造成不同程度的损伤，且费用相对较高。
中药能有效缓解脑中风后遗症，并且平和、费用低，目前治疗中风的中成药多数采用多种药物原料组合，其中地龙味咸性寒，入肝、脾、膀胱经，其性走窜，长于通行经络，《本草纲目》载:“其性寒而下行，治足疾而通经络；因此常将其用于制备活血化瘀药物组合物的原料。如专利申请号CN201810218625.3公开了一种益气活血的中药组合物及其制备方法，目的是为了解决现有治疗活血化瘀，通经活络，尤其是缺血性中风及脑出血后遗症药物治疗效果不佳，存在副作用的问题，此发明的组合物由三七、葛根、川芎、山楂、红花、地龙、丹参、赤芍、当归、益母草和黄芪组成，将上述药物，粉碎过筛，煎煮制浸膏，烘干粉碎，压片即得。此发明中地龙在加工过程和保存过程中因温度过高，其中凝血酶等活性物质会大大损失，降低其药效，并且此发明中的制备方法得到的中药组合物中含有较多的杂质，药物的药效会降低，并且会产生一些副作用；将所有的原料一起进行水提，在较高的温度下(通常在60℃以上)各原料之间会相互影响，部分不耐热的活性物质遭到破坏或损失，加上杂质的含量增大，副作用大。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种活血化瘀的药物组合物及其制备方法。
本发明提供了一种活血化瘀的药物组合物，由以下重量份的原料组成：地龙生物转化菌丝体4-8份，黄芪4-8份，丹参2-4份，川芎2-4份，红花2-4份。
优选的，所述活血化瘀的药物组合物由以下重量份的原料组成：地龙生物转化菌丝体6份，黄芪6份，丹参3份，川芎3份，红花3份。
本发明还提供了一种活血化瘀的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
1)取4-8份的地龙生物转化菌丝体，加水在40-60℃下抽真空提取1-3次，得到的提取液经过过滤、真空浓缩、冷冻干燥，低温粉碎得到地龙生物转化菌丝体冻干粉；
2)取4-8份的黄芪、2-4份的丹参、2-4份的川芎和2-4份的红花，加水在40-60℃下提取3次，过滤，将3次得到的提取液在40-60℃下抽真空浓缩，喷雾干燥得到浸膏粉；
3)将地龙生物转化菌丝体冻干粉和浸膏粉混合，即得活血化瘀的药物组合物。
优选的，步骤1)中所述每次加入水的质量为地龙生物转化菌丝体质量的4-8倍。
优选的，步骤2)中所述每次加入水的质量为黄芪、丹参、川芎和红花总质量的8倍。
本发明所述的地龙生物转化菌丝体就是专利申请号CN201410782249.2中得到的生物转化“菌丝体”。
本发明的制备方法中步骤1)所述提取液是指地龙生物转化菌丝体经过1-3次提取后得到的提取液混合得到的。
本发明的制备方法中步骤2)所述的3次水提得到的提取液是指3次水提得到的提取液混合得到的。
目前常用的活血化瘀药物中用到了地龙、黄芪、川芎、丹参和红花等(如专利申请号CN201810218625.3)，其中丹参与地龙相伍，具有活血化瘀的功效，其他各药合用，用于淤血阻络所致的眩晕、中风，症见肢体不用、言语不利及头晕目眩。但是地龙在加工过程和保存过程中，其中发挥药物作用的活性物质会大大损失，降低其药效。
虽然本申请中的地龙生物转化菌丝体已在专利申请号CN201410782249.2中将其应用于抗凝血药物，但是在医药领域抗凝血作用和本发明的活血化瘀作用是完全两个不同的概念，抗凝血是用于防治血管内栓塞或血栓形成，预防中风或其它血栓性疾病，是通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物；而活血化瘀是具有消散作用、或能攻逐体内瘀血的药物，有通畅血脉、消散瘀滞、调经止痛的作用。由此可见，专利申请号CN201410782249.2中的地龙生物转化菌丝体是应用于抗凝血药物中，而本发明中的地龙生物转化菌丝体是与本发明的其他中药配合，应用于活血化瘀药物中，主要用于中风后各种后遗症的治疗，两者的用途有较大的差别，现有技术人员在专利申请号CN201410782249.2的基础上，能够想到将地龙生物转化菌丝体与其他中药配合，用于预防中风等疾病，而不会想到用于活血化瘀药物中去治疗中风后遗症，并且本发明的药物组合物还具有抗心肌缺血的作用，而单独的地龙或者是地龙生物转化菌丝体都没有这方面的功效。
中风为中老年人常见、多发疾病。经曰：“年四十而阴气自半，起居衰矣”。气为血之帅，血为气之母。年老体弱，气血渐虚，或宿疾迁延日久伤气，气虚则血行不畅，阴虚则虚风易动，上窜清窍，以致瘀阻脑络，发为本病。亦有中风病失治误治，久而伤气者。脑主神明，为官窍、肢体正常生命活动之中枢。脑络瘀滞，功能失用，故见半身不遂，口眼歪斜，语言謇涩，偏身麻木等；气虚肢体失养，腠理不固，脾胃运化失常，故见神倦乏力，口角流涎，自汗便溏等。舌质淡暗或与瘀斑瘀点，脉细或弦细亦是血瘀、气虚之征。证虽血瘀、气虚虚实两端，但以瘀血为主，气虚为次。其治宜活血化瘀，益气通络，虚实兼顾而以前者为主。龙芪活血化瘀胶囊即依此则要组方而成。方中重用地龙生物转化菌丝体，性善走窜，活血通经活络，行走脑脉，为君药。生黄芪大补元气，使气充则血行，补君药之不足，又有使祛瘀而不伤正之利，为臣药。丹参活血养血，祛瘀通络，川芎活血和营，红花活血化瘀，三味共为佐药。诸药配伍，共奏活血化瘀，益气通络之功，与所主治病证切合，当能见效。
本方的配伍特点，一是活血化瘀药与补气药同用，体现了活血益气法，使气虚得补，经络得通，补气而不壅滞；二是重用地龙生物转化菌丝体，通经活络，行走全身，突显抗凝血作用；三是重用黄芪，使气旺血行，活血而不伤正。在专利申请号CN201810218625.3中地龙与丹参相伍，才具有活血化瘀功效，两者共为君药，而本申请中使用地龙生物转化菌丝体为君药，丹参的用量较少。
本发明采用地龙生物转化菌丝体与黄芪、川芎、丹参和红花四种药物混合，得到的活血化瘀的药物组合物的活血化瘀药效显著，取得了意想不到的技术效果，以大鼠全血粘度值200S-1为例，本发明得到活血化瘀的药物组合物的大鼠全血粘度值200S-1的降低幅度约是用地龙代替地龙生物转化菌丝体得到活血化瘀的药物组合物的4倍。
本发明的活血化瘀的药物组合物是基于发明人对中风后遗症的深层发病机理的研究及其治疗原则，同时依据发明人多年临床经验和药理学研究成果，以活性化瘀、补气通络为主择药组方，进而筛选出各原料药，按照一定的重量份组方而成。
目前活血化瘀的药物组合物的制备方法通常是将所有的药物一起加水进行煎煮提取，得到的提取液经过过滤、浓缩、干燥。这种方法得到的活血化瘀的药物组合物中含有较多的杂质，药物的药效会降低，并且会产生一些副作用；将所有的原料一起进行水提，在较高的温度下(通常在60℃以上)各原料之间会相互影响，部分不耐热的活性物质遭到破坏或损失，杂质的含量增大，副作用大。本发明将黄芪、丹参、川芎和红花，加水在40-60℃下提取3次，过滤，将3次得到的提取液在40-60℃下抽真空浓缩，喷雾干燥得到浸膏粉，能够极大程度的提高药物中的有效成份，其与地龙生物转化菌丝体的提取物混合，得到活血化瘀的药物组合物的活血化瘀效果显著，活性更高，并且具有抗心肌缺血的功效。
为了充分活性酶如活血化瘀凝血酶，本发明的地龙生物转化菌丝体浸膏采用冷冻干燥，冻干后成块，采用低温粉碎，在零下20℃粉碎，不用加辅料能够粉碎，利于后续工艺，同时保证疗效。
本发明的有益效果是：
1、本发明通过地龙生物转化菌丝体配伍黄芪、丹参、川芎和红花，各原料药按照一定的重量份组方得到活血化瘀的药物组合物的活血化瘀效果显著，药物组合物活血化瘀的活性更高。
2、本发明将黄芪、丹参、川芎和红花，加水在40-60℃下抽真空提取3次，然后过滤，浓缩，喷雾干燥得到浸膏粉，能够极大程度的提高药物中的有效成份，其与地龙生物转化菌丝体的冻干粉混合，得到活血化瘀的药物组合物的活血化瘀效果显著，活性更高，并且具有抗心肌缺血的功效。
3、本发明的原料药易得，组份简单，得到的活血化瘀药物组合物的服用剂量少，显效快，安全有效，产品的均一性和可控性好，利用人体吸收，可长期服用，并可克服同类口服制剂不宜久服的弱点。
4、本发明本方的配伍特点，一是补气药与活血化瘀药同用，体现了益气活血法，使气虚得补，经络得通，补气而不壅滞；二是重用地龙生物转化菌丝体，通经活络，行走全身，突显抗凝血作用；三是重用黄芪，使气旺血行，活血而不伤正。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明。
实施例1
1)取400g的地龙生物转化菌丝体，加水在60℃下提取1次，每次加入水的质量为1600g，得到的提取液经过过滤、60℃下浓缩、冷冻干燥，低温粉碎得到地龙生物转化菌丝体冻干粉；
2)取400g的黄芪、200g的丹参、200g的川芎和200g的红花，加水在60℃下提取3次，每次加入水的质量为8000g，然后过滤，60℃下浓缩，喷雾干燥得到浸膏粉；
3)将地龙生物转化菌丝体冻干粉和浸膏粉混合，即得活血化瘀的药物组合物。
实施例2
1)取600g的地龙生物转化菌丝体，加水在50℃下抽真空提取3次，每次加入水的质量为3600g，得到的提取液经过过滤、50℃下抽真空浓缩、冷冻干燥，低温粉碎得到地龙生物转化菌丝体冻干粉；
2)取600g的黄芪、300g的丹参、300g的川芎和300g的红花，加水在50℃下提取3次，每次加入水的质量为12000g，过滤，50℃下抽真空浓缩，喷雾干燥得到浸膏粉；
3)将地龙生物转化菌丝体冻干粉和浸膏粉混合，即得活血化瘀的药物组合物。
实施例3
1)取800g的地龙生物转化菌丝体，加水在40℃下提取2次，每次加入水的质量为6400g，得到的提取液经过过滤、浓缩、冷冻干燥，低温粉碎得到地龙生物转化菌丝体冻干粉；
2)取800g的黄芪、400g的丹参、400g的川芎和400g的红花，加水在40℃下提取3次，每次加入水的质量为16000g，过滤，40℃下抽真空浓缩，喷雾干燥得到浸膏粉；
3)将地龙生物转化菌丝体冻干粉和浸膏粉混合，即得活血化瘀的药物组合物。
对比例1
将地龙生物转化菌丝体替换为地龙，其他的原料和制备方法同实施例2。
对比例2
取600g的地龙生物转化菌丝体、600g的黄芪、300g的丹参、300g的川芎和300g的红花，加水在50℃下提取3次，每次加入水的质量为12000g，然后过滤，浓缩，喷雾干燥得到活血化瘀的药物组合物。
将实施例2和对比例1-2所得的活血化瘀的药物组合物装入胶囊内，制得活血化瘀药物胶囊，并进行药效学实验。
1、活血化瘀的药物组合物胶囊对右旋糖酐致大鼠血瘀模型的影响
本实验观察活血化瘀的药物组合物胶囊对右旋糖酐致大鼠血瘀模型的影响，评价活血化瘀的药物组合物胶囊的活血化瘀作用。
1.1实验药物：活血化瘀的药物组合物胶囊(将本发明的组合物制成胶囊)，规格：0.26g/粒；阳性对照药物：通心络胶囊，规格：0.26g/粒，批号：A1709023，由石家庄以岭药业股份有限公司生产。
1.2实验试剂：右旋糖酐(批号：170604，湖北邦盛化工有限公司)，10％高分子右旋糖酐：用10g高分子右旋糖酐加0.9％的NaCl注射液溶解定溶至100mL，即成；水合氯醛(批号：20150909，国药集团化学试剂有限公司)，10％水合氯醛：用10g水合氯醛加0.9％的NaCl注射液溶解定容至100mL，即成。
1.3实验动物：健康SD大鼠，SPF级，雌雄各半，体重172.1～204.5g，动物合格证号：No.43004700044372，购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司，实验动物生产许可证号：SCXK(湘)2016-0002；在湖南省药物安全评价研究中心屏障环境A区饲养，实验动物使用许可证号：SYXK(湘)2015-0016。
1.4剂量设计：
通心络胶囊临床用量4粒，一日3次，规格为0.26g/粒，成人体重以60kg计算，根据体表面积法换算成大鼠等效剂量为3.12g*0.018/0.2＝0.28g/kg，本实验以大鼠等效剂量的1倍作为通心络胶囊组的剂量，即0.28g/kg(详见表1)。本次试验以与通心络等量剂量作为最低剂量，另取等效剂量的2、4倍作为中、高剂量(详见表1)。
1.5主要仪器：LG-R-80F型血液粘度仪(北京中勤世帝公司)。
方法：SD大鼠90只，SPF级，雌雄各半，172.1～204.5g，按性别、体重随机分为正常对照组、模型对照组、通心络胶囊组(0.28g/kg)、对比例1活血化瘀的药物组合物剂量组(0.28g/kg)、对比例2活血化瘀的药物组合物剂量组(0.28g/kg)、实施例2活血化瘀的药物组合物低(0.28g/kg)、中(0.56g/kg)、高(1.12g/kg)剂量组，每组10只。每日给药前将通心络胶囊和实施例2及对比例1-3的活血化瘀的药物组合物胶囊用纯水按剂量配制成相应浓度，现配现用，各组大鼠按10mL/kg灌胃给药，正常对照组及模型对照组灌胃给予等体积蒸馏水，1次/日，连续7天。于末次给药后30min，除正常对照组外其余各组均按5mL/kg尾静脉注射10％高分子右旋糖酐，造模1h后，腹主动脉取血。
用血液粘度仪测定大鼠全血粘度值(200S-1、30S-1、5S-1、1S-1)、血浆粘度值及全血高、低切相对指数。
采用SPSS16.0进行统计分析，统计学意义的水平设定为P≤0.05。计量资料采用均数±标准差(±s)。用Leven’s test方法检验正态性和方差齐性。如果符合正态性和方差齐性，用单因素方差分析(One-way ANOVA)和post Hoc LSD进行统计分析；如果不符合正态性和方差不齐，则用Kruskal-Wallis检验。如果Kruskal-Wallis检验有统计学意义(P≤0.05)，则用Dunnett’s Test(非参数方法)进行比较分析。统计分析结果如表1。
表1活血化瘀的药物组合物胶囊对大鼠血瘀模型的影响
注：与正常对照组比较++P<0.01，与模型对照组比较*P<0.05，0.01。
如表1所示，与正常对照组比较，模型对照组大鼠全血粘度值(200S-1、30S-1、5S-1、1S-1)显著升高(P<0.01)；与模型对照组比较，活血化瘀的药物组合物胶囊低、中、高剂量组大鼠全血粘度值(200S-1、30S-1、5S-1、1S-1)显著降低(P<0.05或P<0.01)，并且实施例2活血化瘀的药物组合物低剂量组与对比例1活血化瘀的药物组合物剂量组及对比例2活血化瘀的药物组合物剂量组相比，大鼠全血粘度值(200S-1、30S-1、5S-1、1S-1)显著降低，取得了意想不到的技术效果。以大鼠全血粘度值200S-1为例，实施例2活血化瘀的药物组合物低剂量组与模型对照组相比，降低了12.5％，对比例1活血化瘀的药物组合物剂量组与模型对照组相比，降低了3.3％，对比例2活血化瘀的药物组合物剂量组与模型对照组相比，降低了2.5％，通心络胶囊组与模型对照组相比，降低了10％，因此实施例2组合物的大鼠全血粘度值200S-1的降低幅度约是对比例1的4倍，实施例2组合物的大鼠全血粘度值200S-1的降低幅度是对比例2的5倍，而实施例2组合物的大鼠全血粘度值200S-1的降低幅度只是通心络胶囊组得1.25倍，因此本发明用地龙生物转化菌丝体取代地龙与本发明的其他原料混合取得了意想不到的技术效果，并且采用本发明的原料和制备方法得到的活血化瘀的药物组合物的活血化瘀药效显著，取得了意想不到的技术效果。
2、活血化瘀的药物组合物胶囊对小鼠心肌缺血模型的影响
本试验采用ICR小鼠皮下连续3天注射异丙肾上腺素，复制心肌缺血模型，观察活血化瘀的药物组合物胶囊对心肌缺血的保护作用。
2.1实验药物：活血化瘀的药物组合物胶囊(将本发明的组合物制成胶囊)，规格：0.26g/粒；阳性对照药物：通心络胶囊，规格：0.26g/粒，批号：A1709023，由石家庄以岭药业股份有限公司生产。
2.2实验试剂：水合氯醛(批号：20150909，国药集团化学试剂有限公司产品)，称取10g水合氯醛加0.9％的NaCl注射液溶解定容至100mL，即配制成10％水合氯醛；盐酸异丙肾上腺素注射液(批号：41170603，上海禾丰制药有限公司)。
2.3实验动物：IRC小鼠60只，SPF级，雌雄各半，体重18.2～23.6g，动物合格证号：No.43004700045760，购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司，实验动物生产许可证号：SCXK(湘)2015-0016；在湖南省药物安全评价研究中心屏障环境A区饲养，实验动物使用许可证号：SYXK(湘)2016-0004。
2.4主要仪器：ML880/P型多通道生理记录仪(澳大利亚埃德公司)。
方法：ICR小鼠90只，雌雄各半，18.2～23.6g，按体重随机分为9组，每组10只动物，即：正常对照组、模型对照组、通心络胶囊组(0.41g/kg)、对比例1活血化瘀的药物组合物剂量组(0.41g/kg)、对比例2活血化瘀的药物组合物剂量组(0.41g/kg)及活血化瘀的药物组合物胶囊低(0.41g/kg)、中(0.82g/kg)、高剂量组(1.64g/kg)，各组小鼠按40mL/kg灌胃给予相应剂量药液，正常对照组及模型对照组灌胃给予等体积蒸馏水，1次/日，连续7天。给药后的第5天开始，除正常对照组外其余各组小鼠给药后30min后皮下注射注射异丙肾上腺素(8mg/kg)，每天1次，连续3天进行模型制备，正常对照组注射相应体积的生理盐水。除正常对照组外，各组小鼠于末次给药后30min皮下注射8mg/kg异丙肾上腺素，复制心肌缺血模型，并连接体表心电Ⅱ导联，监测造模后5～30min各组大鼠ST段的变化。
连接小鼠体表心电Ⅱ导联，监测造模后5min、10min、20min、30min S段变化(△ST段)。
采用SPSS16.0进行统计分析，统计学意义的水平设定为P≤0.05。计量资料采用均数±标准差(±s)。用Leven’s test方法检验正态性和方差齐性。如果符合正态性和方差齐性，用单因素方差分析(One-way ANOVA)和post Hoc LSD进行统计分析；如果不符合正态性和方差不齐，则用Kruskal-Wallis检验。如果Kruskal-Wallis检验有统计学意义(P≤0.05)，则用Dunnett’s Test(非参数方法)进行比较分析。统计分析结果如表2。
表2活血化瘀的药物组合物胶囊对小鼠心肌缺血模型△ST段的影响
注：与正常对照组比较++P<0.01与模型对照组比较**P<0.01。
如表2所示，与正常对照组比较，模型对照组在10min、20min、30min阶段△ST段变化显著增加(P<0.01)；与模型对照组比较，活血化瘀的药物组合物胶囊低、中、高剂量组在10min、20min、30min阶段△ST段变化显著减小(P<0.01，P<0.01，P<0.01)这表明活血化瘀的药物组合物低、中、高剂量能显著抑制小鼠心肌缺血模型ST段抬高或压低，对心肌缺血具有显著保护作用。
Claims (5)
1.一种活血化瘀的药物组合物，其特征在于，由以下重量份的原料组成：地龙生物转化菌丝体4-8份，黄芪4-8份，丹参2-4份，川芎2-4份，红花2-4份。
2.如权利要求1所述活血化瘀的药物组合物，其特征在于，由以下重量份的原料组成：地龙生物转化菌丝体6份，黄芪6份，丹参3份，川芎3份，红花3份。
3.一种活血化瘀的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)取4-8份的地龙生物转化菌丝体，加水在40-60℃下抽真空提取1-3次，得到的提取液经过过滤、浓缩、冷冻干燥，低温粉碎得到地龙生物转化菌丝体冻干粉；
2)取4-8份的黄芪、2-4份的丹参、2-4份的川芎和2-4份的红花，加水在40-60℃下抽真空提取3次，将3次得到的提取液在40-60℃下抽真空过滤，浓缩，喷雾干燥得到浸膏粉；
3)将地龙生物转化菌丝体冻干粉和浸膏粉混合，即得活血化瘀的药物组合物。
4.如权利要求3所述活血化瘀的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述每次加入水的质量为地龙生物转化菌丝体质量的4-8倍。
5.如权利要求3所述活血化瘀的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述每次加入水的质量为黄芪、丹参、川芎和红花总质量的8倍。
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Citations (2)
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