CN104428304A - 苯并[c]异噁唑氮杂*溴区结构域抑制剂及其用途 - Google Patents

苯并[c]异噁唑氮杂*溴区结构域抑制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用做含溴区结构域蛋白质抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受组合物及使用该组合物治疗各种病症的方法

Description

苯并[c]异噁唑氮杂*溴区结构域抑制剂及其用途
相关申请
本申请要求2012年6月6日申请的美国临时申请第61/656,205号的优先权。将以上申请之全部教导以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及用作一种或多种含溴区结构域蛋白质(bromodomain-containing proteins)抑制剂的化合物。
背景技术
将人类基因组的30亿个核苷酸装入细胞核中需要巨大压紧作用(compaction)。为达成此壮举，人类染色体中的DNA缠绕著被称为组蛋白的蛋白质线轴(spool)以形成被称为染色质(即基因调控的定义模板)的密集重复蛋白质/DNA聚合物。远非仅充当包装模块，染色质模板形成一组新近为人所知且从根本上很重要的基因控制机制(称为表观遗传调控(epigenetic regulation))的基础。经由对组蛋白及DNA赋予广泛范围的特定化学修饰，表观遗传调控剂调节人类基因组的结构、功能及可及性(accessibility)，从而对基因表现施加巨大影响。近来已鉴别出数百种表观遗传效应物，其中许多为染色质结合蛋白或染色质修饰酶。值得注意的是，越来越多数量的这些蛋白质已与诸如神经退行性病症、代谢疾病、发炎及癌症之多种病症相关联。因此，针对这种新兴类别基因调控蛋白的高度选择性治疗剂预示了治疗人类疾病的新方案。
发明简述
目前已发现本文所述化合物及其药学上可接受组合物有效作为一种或多种含溴区结构域蛋白质的抑制剂。所述化合物包括式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2及R4各自如本文所定义及所描述。
本文所提供化合物及其药学上可接受组合物适用于治疗由含溴区结构域蛋白质介导事件所引发的异常细胞反应相关的多种疾病、病症或病状。所述疾病、病症或病状包括本文所述的那些。
本文所提供化合物也适用于研究生物及病理学现象中的含溴区结构域蛋白质、研究由含溴区结构域蛋白质介导对的细胞内信号转导通路、及比较评价含溴区结构域蛋白质的新颖抑制剂。
某些实施方式的详细说明
1.本发明化合物的概述
在某些实施方式中，本发明提供一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为任选被取代的5-6员杂芳基；
苯基环A是任选被取代的；且
R4选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基及(C2-C6)炔基，其各自可任选被一个或多个选自以下的基团取代：-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)Ra、-C(＝NORa)Rb、-C(＝NRa)NRbRa、-NRaC(＝O)NRbRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝NRb)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRbRa及-P(＝O)ORaORb，其中各个Ra及Rb独立地为氢或(C1-C6)烷基；
其限制条件为式(I)化合物不为2-(8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酰胺、2-(8-(6-胺基吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酰胺或2-(8-(6-胺基吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐。
2.化合物及定义
特定官能基及化学术语之定义将在下文详细描述。为本发明之目的，化学元素系根据第75版Handbook of Chemistry and Physics内封面的CAS版元素周期表加以鉴别，且特定官能基系通常如其中所述加以定义。另外，有机化学一般原理以及特定官能部分及反应性描述于OrganicChemistry，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito，1999；Smith及March March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons公司，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers公司，New York，1989；Carruthers，Some Modern Methods ofOrganic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987中；其各自的全部内容以引用的方式并入本文中。
除非另外陈述，否则本文所描绘的结构亦意欲包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构及几何异构(或构象异构))形式；例如各不对称中心的R及S构型、Z及E双键异构体、以及Z及E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构及几何异构(或构象异构)混合物均在本发明范围之内。除非另外陈述，否则本发明化合物的所有互变异构形式皆在本发明范围之内。任选地，本发明结构包括一个或多个氢原子经氘置换的结构。或者，氢以其天然丰度存在于所有位置。所述化合物用于例如分析工具、生物分析中的探针或本发明的治疗剂。
当一特定对映异构体为优选时，在一些实施方式中，其可以实质上不含相应对映异构体而提供，且也被称为“光学富集的”。如本文所使用的“光学富集的”是指由显著更大比例的一种对映异构体构成的化合物。在某些实施例中，化合物由至少约90重量％优选对映异构体构成。在其他实施例中，化合物由至少约95重量％、98重量％或99重量％优选对映异构体构成。优选对映异构体可由本领域技术人员已知的任何方法(包括对手性高压液相色谱(HPLC)及形成手性盐盐并使其结晶)从外消旋混合物分离，或经由不对称合成制备。参见例如Jacques等人，Enantiomers，Racematesand Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions第268页(E.L. Eliel编，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
如本文所用，天然丰度是指化学元素同位素如天然所见的丰度，其中该同位素的相对原子质量(加权平均值)为周期表中对该元素所列的原子量。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N取代的吡咯烷基中))。
如本文所用的术语“卤代”及“卤素”是指选自氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)及碘(碘代，-I)的原子。
如本文所用的术语“烷基”是指从含有1个至6个碳原子的脂族部分移除单个氢原子而衍生出的单价饱和直链或支链烃基。在一些实施方式中，烷基含有1-5个碳原子。在另一实施方式中，烷基含有1-4个碳原子。在其他实施方式中，烷基含有1-3个碳原子。在又一实施方式中，烷基含有1-2个碳。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、仲戊基、异戊基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基及其类似基团。
如本文所用的术语“烯基”表示从具有至少一个碳-碳双键的直链或支链脂族部分移除单个氢原子而衍生出的单价基团。在某些实施方式中，烯基含有2-6个碳原子。在某些实施方式中，烯基含有2-5个碳原子。在一些实施方式中，烯基含有2-4个碳原子。在另一实施方式中，烯基含有2-3个碳原子。烯基包括例如乙烯基(ethenyl)(“乙烯基(vinyl)”)、丙烯基(“烯丙基”)、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基及其类似基团。
如本文所用的术语“炔基”是指从具有至少一个碳-碳三键的直链或支链脂族部分移除单个氢原子而衍生出的单价基团。在某些实施例中，炔基含有2-6个碳原子。在某些实施方式中，炔基含有2-5个碳原子。在一些实施方式中，炔基含有2-4个碳原子。在另一实施方式中，炔基含有2-3个碳原子。代表性炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基(“炔丙基”)、1-丙炔基及其类似基团。
单独使用或作为较大部分之一部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”中)使用的术语“芳基”系指具有总计5至10个环成员的单环、双环及碳环系统，其中系统中的至少一个环为芳族且其中系统中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方式中，“芳基”是指包括(但不限于)苯基(缩写为“Ph”)、联苯、萘基、蒽基及其类似基团的芳环系统，其可带有一个或多个取代基。在如本文所用的术语“芳基”范围内也包括其中芳环稠合于一个或多个非芳环的基团，诸如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基(phenantriidinyl)或四氢萘基及其类似基团。
单独使用或作为较大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分而使用的术语“杂芳基”及“杂芳-”是指具有5至10个环原子、优选5、6、8或9个环原子及1至5个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式、及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基及喋啶基。如本文所用的术语“杂芳基”及“杂芳-”也包括其中杂芳环稠合于一个或多个芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环的基团，其中基(radical)或连接点是在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环。术语”杂芳基(heteroaryl)”可与术语”杂芳基环”、”杂芳基(heteroaryl group)”或”杂芳族”互换使用，所述术语的任一个都包括任选被取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基及杂芳基部分独立地任选被取代。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”及“杂环的环”可互换使用且是指饱和或部分不饱和的稳定4至7员单环或7-10员双环杂环部分，且除碳原子之外还具有一个或多个，优选一个至四个如上定义的杂原子。当被用作关于杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。举例而言，在具有0-3个选自氧、硫或氮杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3，4-二氢-2H-比咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)、或+NR(如在N取代之吡咯烷基中)。
杂环可在能产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处被连接于其侧基且任何环原子皆可任选被取代。该饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基(dioxolanyl)、二氮杂基、噁氮杂基、噻氮杂基、吗啉基及奎宁环基(quinuclidinyl)。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分”及“杂环基团(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，且还包括其中杂环基环稠合于一个或多个芳基、杂芳基或环烷基环的基团，诸如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基(chromanyl)、菲啶基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、八氢吲哚基或四氢喹啉基，其中基(radicai)或连接点是在杂环基环上。杂环基可为单环或双环。术语“杂环基烷基“是指经杂环基取代的烷基，其中烷基及杂环基部分独立地任选被取代。
如以下所提及，2-(8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酰胺(Q)、2-(8-(6-胺基吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酰胺(R)及2-(8-(6-胺基吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酰胺(S)具有以下结构。
如本文所述，本发明化合物可含有“任选被取代的”部分。一般而言，术语“被取代”无论是否前置有术语“任选”都意味指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另外提及，“任选被取代的”基团可在基团各个可取代位置上具有适合取代基，且当任何给定结构中一个以上位置被一个以上选自指定组的取代基取代时，在各个位置的取代基可以相同或不同。本发明中预期的取代基组合优选为使得形成稳定或化学可行化合物的组合。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其产生、侦测及在某些实施方式中的回收、纯化条件及用于本文所述一种或多种用途时不会在实质上发生改变。
“任选被取代”基团的可取代碳原子上合适的单价取代基独立地为例如卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0-4SR°；-(CH2)0-4Ph，其可被R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可被R°取代；-CH＝CHPh，其可被R°取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR、-SC(S)SR°；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；-SiR°3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中各R°可如下定义加以取代且独立地为氢、C1-6烷基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6员饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有以上定义，但两个独立出现的R°连同其插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-12员饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下定义加以取代。或者，R°独立地为氢、C1-6烷基、-CH2Ph及-O(CH2)0-1Ph，其中Ph(苯基)任选被卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、-CN、-NO2、-NH2或-OH取代。
R°(或两个独立出现的R°连同其插入原子一起形成的环)上合适的单价取代基独立地为例如卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中各个R·未被取代或当前置有“卤代“时仅被一个或多个卤素取代，且独立地选自C1-4烷基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6员饱和、部分不饱和或芳基环。R°的饱和碳原子上合适的二价取代基包括＝O及＝S。
“任选被取代”基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括例如以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每次独立出现的R*选自氢、可如下定义被取代的C1-6烷基、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的未经取代的5-6员饱和、部分不饱和或芳基环。结合于“任选被取代”基团的邻近可取代碳的合适二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每次独立出现的R*选自氢、可如下定义被取代的C1-6烷基、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的未经取代的5-6员饱和、部分不饱和或芳基环。或者，R*为氢、C1-6烷基、-CH2Ph及-O(CH2)0-1Ph，其中Ph(苯基)任选被卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、-CN、-NO2、-NH2或-OH取代。
R*的烷基上的合适取代基包括例如卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中各个R·未被取代或当前置有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，且独立地为C1-4烷基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6员饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选被取代”基团的可取代氮上合适的取代基包括例如 或其中各个独立地为氢、可如下定义被取代的C1-6烷基、未经取代的-OPh、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的未经取代的5-6员饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有以上定义，但两个独立出现之连同其插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的未经取代的3-12员饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的烷基上的合适取代基独立地为例如卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中各个R·未被取代或当前置有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，且独立地为C1-4烷基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6员饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所用，术语“抑制剂”定义为以可测量的亲和力结合于和/或抑制目标含溴区结构域蛋白质(诸如BET蛋白，例如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)的化合物。在某些实施方式中，抑制剂具有小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM或小于约10nM的IC50和/或结合常数。
如本文所用的术语“可测量的亲和力”及“可测量地抑制”意谓在包含所提供化合物或其组合物以及至少一种组蛋白甲基转移酶的样品、与包含至少一种含溴区结构域蛋白质但不存在所述化合物或其组合物的等效样品之间，至少一种含溴区结构域蛋白质的可测量的活性变化。
3.示例性化合物的描述
在第一实施例中，本发明提供一种式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为任选被取代的5-6员杂芳基；
苯基环A任选被取代；且
R4选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基及(C2-C6)炔基，其各自任选被一个或多个选自以下的基团取代：-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)Ra、-C(＝NORa)Rb、-C(＝NRa)NRbRa、-NRaC(＝O)NRbRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝NRb)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRbRa及-P(＝O)ORaORb，其中各个Ra及Rb独立地为氢或(C1-C6)烷基。或者，R4选自-CH2C(＝O)ORa、-CH2C(＝O)NRaRb及-CH2C(＝O)Ra，其中各个Ra及Rb独立地为氢或(C1-C6)烷基；
其限制条件为式(I)化合物不为2-(8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酰胺、2-(8-(6-胺基吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酰胺或2-(8-(6-胺基吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐。
在第二实施方式中，式(I)化合物是具有式(II)、(III)或(IV)结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中苯基环A任选被取代；且结构式(II)、(III)及(IV)中之其余变量如第一实施方式中所述。
或者，结构式(II)、(III)及(IV)中苯基环A任选被一个或多个由R3表示的基团取代，其中R3选自氢、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、-CN、-NO2、-OH、-NRcRc、-S(O)iRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc、-C(＝S)ORc、-O(C＝S)Rc、-C(＝O)NRcRc、-NRcC(＝O)Rc、-C(＝S)NRcRc、-NRcC(＝S)Rc、-NRc(C＝O)ORc、-O(C＝O)NRcRc、-NRc(C＝S)ORc、-O(C＝S)NRcRc、-NRc(C＝O)NRcRc、-NRc(C＝S)NRcRc、-C(＝S)Rc和-C(＝O)Rc；且其中各个Rc独立地为氢或(C1-C6)烷基；且其余变量如第一及第二实施方式中所述。
在第三实施方式中，具有上述各式之化合物具有式(V)、(vI)或(VII)：
或其药学上可接受的盐，其中结构式(V)、(VI)及(VII)中的变量如第一及第二实施方式中所述。或者，R2选自任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡唑基及任选被取代的噁二唑基；且结构式(V)、(VI)及(VII)中其余变量如第一及第二实施方式中所述。在其他实施方式中，R2选自吡啶基、吡唑基及噁二唑基，其各自被一个或多个选自以下的基团取代：氢、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、-CN、-NO2、-OH、-NRcRc、-S(O)2Rc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc、-C(＝S)ORc、-O(C＝S)Rc、-C(＝O)NRcRc、-NRcC(＝O)Rc、-C(＝S)NRcRc、-NRcC(＝S)Rc、-NRc(C＝O)ORc、-O(C＝O)NRcRc、-NRc(C＝S)ORc、-O(C＝S)NRcRc、-NRc(C＝O)NRcRc、-NRc(C＝S)NRcRc、-C(＝S)Rc及-C(＝O)Rc；且其中各个Rc独立地为氢或(C1-C6)烷基；且其余变量如第一、第二及第三实施方式中所述。
在式(I)-(VII)化合物的第四实施方式中，R1为烷基；R2选自吡啶基、吡唑基及噁二唑基，其各自被一个或多个选自以下的基团取代：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、卤基、羟基、氰基、-NH(C1-C6)烷基、-NH2、-N(C1-C6)烷基2、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc和-C(＝O)Rc；且R3选自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、卤代、羟基、氰基、-NH(C1-C6)烷基、-NH2、-N(C1-C6)烷基2、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc和-C(＝O)Rc；且其余变量系如第一、第二及第三实施方式中所述。
在式(I)-(VII)化合物的第五实施方式中，R1为甲基；R2选自吡啶基、吡唑基及噁二唑基，其各自经一个或多个选自以下的基团取代：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基及卤代；且R3选自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基及卤代；且其余变量系如第一、第二及第三实施方式中所述。
在式(I)-(VII)化合物的第六实施方式中，R1为甲基；R2选自吡啶基、吡唑基及噁二唑基，其各自任选被(C1-C6)烷基取代；且R3为卤代；且其余变量系如第一、第二及第三实施方式中所述。
在其他实施方式中，本发明涉及如所示例化合物及其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文所述化合物具有选自以下的结构式：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，本文所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，本文所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本发明提供一种治疗患有由含溴区结构域蛋白质(诸如BET蛋白，例如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)所调节病症患者(例如人类)的方法，其包含向该患者施用有效量的具有本文所述任何化合物或其药学上可接受的盐或组合物的混配物(compound)的步骤。
4.用途、制剂及施用
药学上可接受组合物
根据另一实施方式，本发明提供一种使用包含式(I)化合物及药学上可接受载体(carrier)、佐剂或载体(vehicle)的组合物治疗患有由含溴区结构域蛋白质(诸如BET蛋白，例如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)所调节病症患者(例如人类)的方法。在某些实施方式中，所提供组合物中式(I)化合物的量为有效可测量地抑制生物样品或患者中一种或多种含溴区结构域蛋白质(诸如BET蛋白，例如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)或其突变体的量。在某些实施方式中，所提供的组合物被配置用于向有需要的患者施用。在一些实施方式中，所提供的组合物被配置用于向患者口服施用。
如本文所用术语“患者”是指动物，诸如哺乳动物，诸如人类。
术语“药学上可接受载体(carrier)、佐剂或载体(vehicle)”是指不破坏与其一起配制的化合物药理学活性的无毒载体、佐剂或载体。可用于本文组合物中的药学上可接受载体(carrier)、佐剂或载体(vehicle)包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝(alumina)、硬脂酸铝、卵磷脂(lecithin)、血清蛋白质(诸如人类血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白(protamine sulfate))、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
本文所述组合物可口服、经胃肠外、经由吸入喷雾剂、经局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入储库(reservoir)施用。如本文所用术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病变内及颅内注射或输注技术。
用于口服施用的液体剂量形式包括(但不限于)药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物之外，液体剂量形式还可含有本领域常用的惰性稀释剂，诸如例如水或其他溶剂；增溶剂及乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙脂、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及失水山梨醇脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物亦可包括佐剂，诸如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、掩味剂及芳香剂。
可注射制剂(例如无菌可注射水性或油性悬浮液)可根据本领域已知技术使用合适分散剂或湿润剂及悬浮剂来调配。无菌可注射制剂也可以是在无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液形式。在可接受的载体及溶剂中可以使用水、林格氏溶液(Ringer′s solution)、U.S.P.及等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成单或二甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸也用于制备可注射剂。
可注射制剂可例如经由通过细菌截留过滤器过滤，或经由并入可在使用之前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌。
为延长所提供之化合物之效用，常需要减缓化合物自皮下或肌肉内注射的吸收。这可以通过使用具有较差水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于化合物的溶解速率，该溶解速率进而可能取决于晶体尺寸及结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油载体中来实现胃肠外施用化合物形式的延迟吸收。可注射储槽(depot)形式是通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯的生物可降解聚合物中形成化合物的微胶囊基质来制备。根据化合物与聚合物的比率及所用特定聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。储槽可注射制剂也可通过将化合物包埋(entrapping)在与身体组织兼容的脂质体或微乳液中来制备。
用于经直肠或经阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过混合本发明化合物与在环境温度下为固体、但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中熔融并释放活性化合物的适宜非刺激性赋形剂或载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)来制备。
用于口服施用的固体剂量形式包括胶囊、片剂、丸剂、散剂及颗粒剂。在这些固体剂量形式中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸，b)黏合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂--琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠，e)溶解阻滞剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)湿润剂，诸如例如十六醇及甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，诸如高岭土(kaolin)及膨润土(bentonite clay)，及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂量形式还可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可用作使用诸如乳糖(lactose/milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质及硬质填充明胶胶囊中的填充剂。可制备具有包衣及外壳(诸如肠溶包衣及医药配制领域中熟知的其他包衣)的片剂、糖衣剂、胶囊、丸剂及颗粒剂的固体剂量形式。它们可任选含有遮光剂(opacifying agent)且也可以具有使其任选地以延迟方式仅在或优选在肠道某一部分中释放活性成分的组分。可使用的包埋(embedding)组分的实例包括聚合物质及蜡。类似类型的固体组合物也可用作使用诸如乳糖(lactose or milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质及硬质填充明胶胶囊中的填充剂。
所提供化合物也可以呈具有一种或多种如上所示之赋形剂的微-包封形式。可制备具有包衣及外壳(诸如肠溶包衣、释放控制包衣及医药配制领域中熟知的其他包衣)的片剂、糖衣剂、胶囊、丸剂及颗粒剂的固体剂量形式。在这些固体剂量形式中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂，诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如同正常实践一样，所述剂量形式还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如制片润滑剂及其他制片助剂，诸如硬脂酸镁及微晶纤维素。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂量形式还可以包含缓冲剂。它们可任选含有遮光剂且也可以具有使其任选以延迟方式仅在或优选在肠道某一部分中释放活性成分的组分。可使用的包埋组分的实例包括聚合物质及蜡。
用于局部或透皮施用的本发明化合物剂量形式包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与药学上可接受载体以及可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂及滴眼剂也预期涵盖在本发明范围之内。另外，本发明预期使用透皮贴剂，其具有能提供控制释放化合物至身体的附加优势。所述剂量形式可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物透过皮肤的量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中加以控制。
本文提供的药学上可接受组合物也可通过经鼻气雾剂或吸入剂来施用。所述组合物是根据医药配置领域中熟知的技术来制备，而且可使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物可用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其他常规溶解剂或分散剂来制备成盐水中的溶液。
本文提供的药学上可接受组合物可被配置用于口服施用。所述制剂可以与或不与食物一起施用。在一些实施方式中，本发明的药学上可接受组合物不与食物一起施用。在其他实施方式中，本发明的药学上可接受组合物是与食物一起施用。
所提供的可与载体物质组合以产生呈单独剂量形式组合物的化合物的量会根据要治疗的患者及特定施用模式而变化。可配制所提供的组合物以使在每天每公斤体重0.01-100mg剂量的抑制剂能被施用至接受该组合物的患者。
应当理解的是，用于任何特定患者的特定剂量及治疗方案将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、施用时间、排出速率、药物组合、治疗医师的判断以及所治疗特定疾病的严重性。组合物中所提供的化合物的量也取决于组合物中的特定化合物。
化合物及药学上可接受组合物的用途
本文所述化合物及组合物通常适用于抑制表观遗传调控中涉及的一种或多种蛋白质的活性。因此，在一些实施方式中，本发明提供一种通过施用所提供化合物或组合物来抑制表观遗传调控中涉及的一种或多种蛋白质的方法，比如含有也被称为溴区结构域的乙酰基-赖氨酸识别部分的蛋白质(例如BET蛋白，诸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)。
表观遗传学是对除下伏DNA序列变化以外的机制引起的可遗传基因表达变化的研究。在表观遗传调控中起作用的分子机制包括DNA甲基化以及染色质/组蛋白修饰。具体地说，染色质识别在许多表观遗传现象中是很重要的。
作为核DNA及组蛋白蛋白质的组织化装配物(organizedassemblage)的染色质是众多极为重要核过程的基础，所述核过程包括调控转录、复制、DNA损伤修复及整个细胞周期的进展。已经鉴别出在维持染色质动态平衡中起重要作用的许多因素，诸如染色质修饰酶(Margueron等人，(2005)Curr.Opin.Genet.Dev.15：163-176)。
组蛋白是染色质的主要蛋白质(chief protein)组分。它们充当DNA所缠绕的线轴，且其在基因调控中起作用。存在总计六类组蛋白(H1、H2A、H2B、H3、H4及H5)，其组成两个超类别：核心组蛋白(H2A、H2B、H3及H4)以及连接子组蛋白(H1及H5)。染色质的基本单元是由约147个被组蛋白八聚体缠绕的DNA碱基对组成的核小体，所述八聚体由两个复本(copies)组成，所述两个复本各自为核心组蛋白H2A、H2B、H3及H4的复本(Luger等人，(1997)Nature 389：251-260)。
组蛋白——特别是组蛋白H3及H4的胺基末端的残基和组蛋白H2A、H2B及H1的胺基和羧基末端的残基——容易受到多种翻译后的修饰，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、核糖基化苏素化(sumoylation)、泛素化(ubiquitination)、瓜胺酸化(citrullination)、去亚胺基化及生物素化。组蛋白H2A及H3的核心也可被修饰。组蛋白修饰是诸如基因调控、DNA修复及染色体收缩等不同生物过程所必要的。
一种类型的组蛋白修饰——即赖氨酸乙酰化——是由含溴区结构域的蛋白质所识别。含溴区结构域的蛋白质是转录因子复合物的组分以及表观遗传记忆的决定子(Dey等人，(2009)Mol.Biol.Cell20：4899-4909)。迄今为止发现存在46种人类蛋白质，含有总计57种溴区结构域。一种含溴区结构域蛋白质的家族，即BET蛋白(BRD2、BRD3、BRD4及BRDT)已被用于建立用于靶向与染色质修饰酶或所谓表观遗传“写入物(writer)”及“擦除物(eraser)”相反的表观遗传“读取物(reader)”的蛋白质-蛋白质相互作用的概念验证(proof-of-concept)(Filippakopoulos等人，“Selective Inhibition of BET Bromodomains，”(Nature，2010，468，1067-1073)；Nicodeme等人，“Suppression of Inflammation by a SyntheticHistone Mimic，”(Nature，2010，468，1119-1123))。
被本文所述的化合物及组合物所抑制并且本文所述方法所针对的蛋白质的实例包括含溴区结构域的蛋白质(诸如BET蛋白，诸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)或其同功异型物或突变体。
作为含溴区结构域蛋白质(诸如BET蛋白，诸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)或其同功异型物或突变体抑制剂的所提供化合物或其组合物的活性可在体外、体内或在细胞系中加以分析。体外分析包括测定对含溴区结构域蛋白质(诸如BET蛋白，诸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)或其突变体抑制作用的分析。或者，可通过进行竞争实验来测定抑制剂结合，其中所提供化合物与结合于经标记或未标记的已知配体的含溴区结构域蛋白质(诸如BET蛋白，诸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)一起培育。用于分析作为含溴区结构域蛋白质(诸如BET蛋白，诸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)或其突变体抑制剂的所提供化合物的详细条件阐述于以下实例中。
乙酰化组蛋白识别以及含溴区结构域蛋白质(诸如BET蛋白)已涉及增殖性疾病。BRD4敲除小鼠在植入之后不久即死亡，而且它们维持内细胞团的能力受损，而且杂合子显示与增殖速率降低相关的出生前及出生后生长缺陷。BRD4调控在M/G1期表达的基因，包括生长相关基因，并且在整个细胞周期保持结合于染色质(Dey等人，(2009)Mol.Biol.Cell20：4899-4909)。BRD4还与媒介物(Mediator)以及P-TEFb(CDK9/周期素T1)物理缔合，以促进转录延伸(Yang等人，(2005)Oncogene 24：1653-1662；Yang等人，(2005)Mol.Cell 19：535-545)。CDK9是一种在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)中被验证的靶标，而且与c-Myc依赖性转录相关联(Phelps等人，Blood 113：2637-2645；Rahl等人，(2010)Cell 141：432-445)。
在患有致死性中线癌(人类鳞状癌的一种侵袭性形式)的患者中，BRD4易位至NUT蛋白(French等人，(2001)Am.J.Pathol.159：1987-1992；French等人，(2003)Cancer Res.63：304-307)。用RNAi进行的体外分析支持了BRD4在这种重复发生的t(15；19)染色体易位中起因果作用。药理学抑制BRD4溴区结构域在体外和体内引起BRD4-NUT细胞系生长停滞/分化(Filippakopoulos等人，“Selective Inhibition of BETBromodomains，”(Nature，2010，468，1067-1073))。
含溴区结构域蛋白质(诸如BET蛋白)也已涉及炎性疾病。BET蛋白(例如BRD2、BRD3、BRD4及BRDT)调控控制炎性基因表达的组蛋白乙酰化依赖性染色质复合物的装配(Hargreaves等人，(2009)Cell138：129-145；LeRoy等人，(2008)Mol.Cell 30：51-60；Jang等人，(2005)Mol.Cell 19：523-534；Yang等人，(2005)Mol.Cell 19：535-545)。关键性炎性基因(次级响应基因)在BET亚族的溴区结构域抑制后下调，而且非响应性基因(初级响应基因)为转录作准备。BET溴区结构域抑制防止体内LPS诱发的内毒素性休克及细菌诱导的败血症(Nicodeme等人，“Suppression ofInflammation by a Synthetic Histone Mimic，”(Nature，2010，468，1119-1123))。
含溴区结构域蛋白质(诸如BET蛋白)也在病毒性疾病中起作用。例如，BRD4涉及人类乳头状瘤病毒(HPV)。在基底上皮HPV感染的初期，病毒基因组维持在染色体外游离基因体中。在一些HPV病毒株中，结合到HPV E2蛋白的BRD4用来将病毒基因组栓系于染色体。E2对抑制E6/E7与活化HPV病毒基因都是重要的。破环BRD4或BRD4-E2相互作用会阻断E2依赖性基因活化。BRD4也用于将其他类别的病毒基因组拴系于宿主染色质(例如疱疹病毒、艾伯斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus))。
如本文所用，术语“治疗”(“treatmet”，“treat”和“treating”)是指使如本文所述的疾病或病症或其一种或多种症状逆转、减轻、延迟发作或抑制进展。在一些实施方式中，治疗可在发展出一种或多种症状之后施用，亦即治疗性治疗。在其他实施方式中，治疗可在不存在症状下施用。举例而言，治疗可在症状发作之前(例如鉴于症状史和/或鉴于遗传或其他易感性因素)向易感个体施用，亦即防治性治疗。治疗也可在症状已消除之后继续，例如以预防或延迟其复发。
在某些实施方式中，所提供的化合物抑制一种或多种BRD2、BRD3、BRD4、BRDT和/或含溴区结构域蛋白质的其他成员或其突变体。在一些实施方式中，所提供化合物抑制两种或多种BRD2、BRD3、BRD4、BRDT和/或含溴区结构域蛋白质对的其他成员或其突变体。所提供化合物是一种或多种含溴区结构域蛋白质(诸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)的抑制剂，并且因此用于治疗与一种或多种含溴区结构域蛋白质(诸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)活性相关的一种或多种病症。因此，在某些实施方式中，本发明提供一种用于治疗含溴区结构域蛋白质介导的病症(例如BET介导的病症、BRD2介导的病症、BRD3介导的病症、BRD4介导的病症和/或BRDT介导的病症)的方法，所述方法包含通过向有需要的患者施用所提供化合物或其药学上可接受组合物来抑制含溴区结构域蛋白质(诸如BET蛋白，诸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)或其突变体的步骤。
如本文所用，术语“含溴区结构域蛋白质介导的”、“BET介导的”、“BRD2介导的”、“BRD3介导的”、“BRD4介导的”和/或“BRDT介导的”病症或病状是指其中已知是一种或多种含溴区结构域蛋白质(诸如BET蛋白，诸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)或其突变体起作用的任何疾病或其他有害病状。因此，本发明的另一实施方式涉及治疗一种或多种其中已知是一种或多种含溴区结构域蛋白质(诸如BET蛋白，诸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)或其突变体起作用的疾病或减轻其严重性。
可根据本发明方法治疗的疾病和病状包括(但不限于)癌症及其他增殖性疾病、炎性疾病、败血症、自体免疫性疾病及病毒感染。在一个实施方式中，用式(I)化合物和药学上可接受载体、佐剂或载体治疗人类患者，其中所述化合物是以可测量地抑制患者中含溴区结构域蛋白质活性(诸如BET蛋白，例如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)的量存在。
本发明进一步涉及一种通过向需要此治疗的哺乳动物(具体而言为人类)施用有效量的本发明化合物来治疗或缓解癌症或其他增殖性病症的方法。在本发明的一些方面中，通过本发明方法要治疗的疾病为癌症。使用本文所述化合物及方法治疗的癌症的实例包括(但不限于)肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑黑素瘤(acral lentigious melanoma)、肢端汗腺瘤(acrospiroma)、急性嗜酸粒细胞性白血病、急性红白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性巨核母细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性旱幼粒细胞性白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙原性肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织赘瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、AIDS相关淋巴瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、腺泡状软部分肉瘤、釉母细胞纤维瘤、退形性大细胞淋巴瘤、退形性甲状腺癌、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎样杆状肿瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、布伦纳肿瘤(Brenner tumor)、布朗肿瘤(Brown tumor)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′slymphoma)、乳癌、脑癌、癌瘤、原位癌、癌肉瘤、软骨肿瘤、牙骨质瘤、骨髓肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌(choriocarcinoma)、脉络丛乳头状瘤(choroid plexus papilloma)、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤(craniopharyngioma)、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫颈癌、结直肠癌、德戈斯病(Degos disease)、促结缔组织增生小圆细胞肿瘤(desmoplastic small round cell tumor)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、恶性胚胎瘤、胚胎癌、内分泌腺赘瘤、内胚窦肿瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、食道癌、胎内胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、节细胞神经瘤、胃肠癌、生殖细胞肿瘤、妊娠性绒毛膜癌、巨细胞纤维母细胞瘤、骨巨细胞肿瘤、神经胶质肿瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、脑神经胶质瘤病、升糖素瘤、性腺母细胞瘤、粒层细胞瘤、半阴阳母细胞瘤(gynandroblastoma)、胆囊癌、胃癌、毛细胞白血病、血管母细胞瘤、头颈癌、血管外皮细胞瘤、血液科恶性疾病、肝母细胞瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、侵袭性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣(lentigo maligna)、致死性中线癌、白血病、莱迪希细胞肿瘤(leydig cell tumor)、脂肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性周边神经鞘肿瘤、恶性蝾螈瘤、套膜细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞肿瘤、乳髓质癌、骨髓甲状腺癌、神经管母细胞瘤、黑素瘤、脑脊髓膜瘤、梅克尔细胞癌(merkelcell cancer)、间皮瘤、转移性尿道上皮癌、混合苗勒肿瘤(mixed Mulleriantumor)、黏液肿瘤、多发性骨髓瘤、肌肉组织赘瘤、蕈样真菌病(mycosisfungoide)、黏液样脂肉瘤、黏液瘤、黏液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、眼癌、寡突星形细胞瘤、寡树突神经胶细胞瘤、嗜酸性腺瘤(oncocytoma)、视神经鞘脑脊髓膜瘤、视神经肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、潘科斯特肿瘤(Pancoast tumor)、乳头状甲状腺癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤(pinealoblastoma)、松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前驱体T淋巴母细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假黏液瘤(pseudomyxomaperiotonei)、肾细胞癌、肾髓质癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里希特氏转型(Richter′s transformation)、直肠癌、肉瘤、许旺细胞瘤病(Schwannomatosis)、精原细胞瘤、赛托利细胞肿瘤(Sertoli cell tumor)、性索-性腺基质肿瘤、印环状细胞癌、皮肤癌、小蓝圆细胞肿瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、体抑素瘤(somatostatinoma)、扫烟囟夫硬癌(soot wart)、脊椎肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、塞扎里氏病(Sezary′s disease)、小肠癌、鳞状癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、咽喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖器癌、尿道上皮癌、葡萄膜黑素瘤、子宫癌、疣状癌、视路神经胶质瘤、阴门癌、阴道癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom′s macroglobulinemia)、沃辛氏肿瘤(Warthin′stumor)及威尔姆斯肿瘤(Wilms′tumor)。
在一些实施方式中，本发明提供一种治疗良性增殖性病症的方法。所述良性增殖性病症包括(但不限于)良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑及脊椎肿瘤、眼睑及眼眶肿瘤、肉芽瘤、脂肪瘤、脑脊髓膜瘤、多发性内分泌瘤、鼻息肉、垂体肿瘤、泌乳素瘤、假脑瘤、皮脂溢角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺囊性赘瘤、血管瘤、声带结节、息肉及囊肿、卡斯尔曼病(Castleman disease)、慢性藏毛病(chronic pilonidal disease)、皮肤纤维瘤、毛发囊肿、脓性肉芽肿及青少年多发性息肉症候群。
本发明还涉及一种通过向需要此治疗的哺乳动物(具体而言为人类)施用有效量的所提供化合物来治疗感染性及非感染性炎性事件和自体免疫性和其他炎性疾病的方法。使用本文所述化合物及方法治疗自体免疫性和炎性疾病、病症和综合症的实例包括炎性骨盆疾病、尿道炎、皮肤晒伤、窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、齿龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无γ球蛋白血症(agammaglobulinemia)、牛皮癣、过敏、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、休格伦氏病(Sjogren′s disease)、组织移植排斥、移植器官超急性排斥、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自体免疫性多腺疾病(也被称为自体免疫性多腺综合症)、自体免疫性脱发、恶性贫血、肾丝球性肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎、自体免疫性溶血性及血小板减少性病况、古德帕斯彻氏症候群(Goodpasture′ssyndrome)、动脉粥样硬化、阿狄森氏病(Addison′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)、I型糖尿病、败血性休克、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′sthyroiditis)、异位性皮炎、退化性关节疾病、白斑病、自体免疫性垂体低能症、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、贝塞特氏病(Behcet′s disease)、硬皮病(scleracierma)、蕈样真菌病、急性炎性反应(诸如急性呼吸窘迫综合症及缺血/再灌注损伤)及格雷福斯病(Graves′disease)。
在一些实施方式中，本发明提供一种通过向需要此治疗的哺乳动物(具体而言为人类)施用有效量的所提供化合物来治疗全身性炎性反应综合症(诸如LPS诱发的内毒素性休克和/或细菌诱发的败血症)的方法。
本发明还涉及一种通过向需要此治疗的哺乳动物(具体而言为人类)施用有效量的所提供化合物来治疗病毒感染及疾病的方法。使用本文所述化合物及方法治疗的病毒感染及疾病的实例包括基于游离基因的DNA病毒，包括(但不限于)人类乳头状瘤病毒、疱疹病毒、艾伯斯坦-巴尔病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒。
本发明还提供一种治疗罹患一种上述病况、疾病(illness)、病症或疾病的受试者(诸如人类)的方法。所述方法包含向需要此治疗的受试者施用治疗有效量的一种或多种所提供化合物，所述一种或多种所提供的化合物通过抑制溴区结构域和通常通过调节基因表达来诱导各种细胞效应，具体而言诱导或抑制基因表达、停滞细胞增殖、诱导细胞分化和/或诱导细胞凋亡来起作用。
本发明还提供一种在体内调节上述疾病(具体而言为癌症、炎性疾病和/或病毒性疾病)中的蛋白质甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或细胞凋亡的治疗方法，所述方法包含向需要此疗法的受试者施用药理学活性且治疗有效量的一种或多种所提供化合物。
本发明还提供一种通过使细胞与所提供化合物接触来调控内源性或异源性启动子活性的方法。
本发明还涉及所提供化合物制造用于治疗和/或预防和/或改善如本文提及疾病、病症、疾病和/或病况的药物组合物的用途。
本发明还涉及所提供化合物制造用于治疗和/或预防对抑制含溴区结构域蛋白质起反应或敏感的疾病和/或病症(具体而言为上述所提及疾病，诸如癌症、炎性疾病、病毒性疾病)的药物组合物的用途。
可使用有效治疗癌症或其他增殖性病症或减轻其严重性的任何量以及任何施用途径来施用本文所述化合物或组合物。所需精确量会在受试者与受试者之间不同，这取决于受试者的族群(species)、年龄及一般状况、感染的严重性、特定药剂、其施用模式等因素。所提供化合物优选被配制为单位剂量形式，以便于剂量的施用以及均一性。如本文所用的表述“单位剂量形式”是指适于要治疗患者的药剂的物理单元。然而，应了解本发明化合物及组合物的总的每日用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的特定有效剂量都取决于多种因素，包括所治疗的病症以及病症的严重性；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别及膳食；所用特定化合物的施用时间、施用途径及排出速率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；及医学领域中熟知的类似因素。
根据所治疗感染的严重性，本发明的药学上可接受组合物可向人类及其他动物以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、颊内、经口或经鼻喷雾剂形式等方式施用。在某些实施方式中，所提供化合物可在每天受试者体重的约0.01mg/kg至约50mg/kg，并且优选约1mg/kg至约25mg/kg的剂量水平下一天一次或多次口服或胃肠外施用，以获得所要的治疗效果。
根据一些实施方式，本发明涉及一种抑制生物样品中含溴区结构域蛋白质的方法，所述方法包含使该生物样品与所提供化合物或其组合物接触的步骤。
根据一些实施方式，本发明涉及一种抑制生物样品中含溴区结构域蛋白质(诸如BET蛋白，诸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)或其突变体活性的方法，所述方法包含使该生物样品与所提供化合物或其组合物接触的步骤。
如本文所用的术语“生物样品”包括(不限于)细胞培养物或其提取物、获得自哺乳动物的活检物质或其提取物、以及血液、唾液、尿、粪、精液、泪液或其他体液或其提取物。
抑制生物样品中的蛋白质——例如含溴区结构域蛋白质(诸如BET蛋白，诸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)或其突变体——的活性适用于本领域技术人员已知的多种目的。所述目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物试样储存及生物分析。
根据另一实施方式，本发明涉及一种抑制患者中一种或多种含溴区结构域蛋白质(诸如BET蛋白，诸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)或其突变体的活性的方法，所述方法包含向该患者施用所提供化合物或包含该化合物的组合物的步骤。在某些实施方式中，本发明提供一种治疗有需要患者的被一种或多种含溴区结构域蛋白质(诸如BET蛋白，诸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)或其突变体介导的病症的方法，所述方法包含向该患者施用所提供化合物或其药学上可接受组合物的步骤。所述病症是本文详述的病症。
取决于要治疗的特定病况或疾病，通常被施用以治疗所述病况的其他治疗剂也可以存在于本发明组合物中或作为给药方案对的一部分分开施用。如本文所用，通常被施用以治疗特定疾病或病况的其他治疗剂已知是“适合于要治疗的疾病或病况”。
在一些实施方式中，其他治疗剂为表观遗传药物。如本文所用，术语“表观遗传药物”是指靶向表观遗传调控子的治疗剂。表观遗传调控子的实例包括组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精胺酸甲基转移酶、组蛋白脱甲基酶、组蛋白脱乙酰基酶、组蛋白乙酰基转移酶及DNA甲基转移酶。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括(但不限于)伏立诺他(vorinostat)。
其他疗法、化学治疗剂或其他抗增殖药剂可与所提供的化合物组合以治疗增殖疾病及癌症。可与式I化合物组合使用的疗法或抗癌剂的实例包括手术、放射疗法(例如γ放射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近程放射疗法及全身性放射性同位素)、内分泌疗法、生物反应调节剂(例如干扰素、白介素、肿瘤坏死因子(TNF))、高温及冷冻疗法、减弱任何不利影响的药剂(例如止吐药)及任何其他核准的化学治疗药物。
所提供化合物也可用于与一种或多种抗增殖化合物组合来获得益处。所述抗增殖化合物包括芳香酶抑制剂；抗雌激素；抗雄激素；性释素(gonadorelin)激动剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂；类视色素(retinoid)、类胡萝卜素(carontenoid)或生育酚(tocopherol)；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗代谢剂；铂化合物；甲硫胺酸胺基肽酶抑制剂；双膦酸盐(bisphosphonate)；抗增殖抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同功异型物抑制剂；端粒酶(telomerase)抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性疾病的化合物；Flt-3抑制剂；Hsp90抑制剂；纺锤体驱动蛋白(kinesin spindle protein)抑制剂；MEK抑制剂；抗肿瘤抗生素；亚硝基脲；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物、靶向/降低蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物或任何其他抗血管生成化合物。
示范性芳香酶抑制剂包括类固醇类，诸如阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及非类固醇类，诸如胺鲁米特(aminoglutethimide)、洛太米特(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及来曲唑(letrozole)。
示范性抗雌激素包括他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)及雷洛昔芬盐酸盐。抗雄激素包括(但不限于)比卡鲁胺(bicalutamide)。性释素激动剂包括(但不限于)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。
示范性拓扑异构酶I抑制剂包括拓扑替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecin)及其类似物、9-硝基喜树碱及大分子喜树碱缀合物PNU-166148。拓扑异构酶II抑制剂包括(但不限于)蒽环霉素类(anthracyclines)(诸如多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin))、蒽醌类米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)、及鬼臼毒素类(podophillotoxines)依托泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。
示范性微管活性剂包括微管稳定化合物、微管去稳定化合物及微管蛋白(microtublin)聚合抑制剂，包括(但不限于)紫杉烷类(taxanes)，诸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他赛(docetaxel)；长春花属生物碱类(vincaalkaloids)，诸如长春花碱(vinblastine)或硫酸长春花碱、长春新碱(vincristine)或硫酸长春新碱、及长春瑞滨(vinorelbine)；圆皮海绵内酯(discodermolide)；秋水仙碱(colchicine)及埃博霉素(epothilone)及其衍生物。
示范性烷化剂包括环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲，诸如卡莫司汀(carmustine)及洛莫司汀(lomustine)。
示范性环加氧酶抑制剂包括Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基胺基苯基乙酸及其衍生物，诸如塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基胺基苯基乙酸，诸如罗美昔布(lumiracoxib)。
示范性基质金属蛋白酶抑制剂(“MMP抑制剂”)包括胶原肽模拟抑制剂及非肽模拟抑制剂、四环素(tetracycline)衍生物、巴马司他(batimastat)、马立马司他(marimastat)、普啉司他(prinomastat)、美他司他(metastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B和AAJ996。
示范性mTOR抑制剂包括抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，诸如西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、CCI-779及ABT578。
示范性抗代谢剂包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(诸如5-氮胞苷(5-azacytidine)及地西他滨(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依达曲沙(edatrexate)及叶酸拮抗剂，例如培美曲塞(pemetrexe)。
示范性铂化合物包括卡铂(carboplatin)、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)及奥沙利铂(oxaliplatin)。
示范性甲硫胺酸胺基肽酶抑制剂包括本加米得(bengamide)或其衍生物和PPI-2458。
示范性双膦酸包括依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿伦膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑来膦酸(zoledronic acid)。
示范性抗增殖抗体包括曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲妥珠单抗-DM1、西妥昔单抗(cetuximab)、贝伐单抗(bevacizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、PRO64553以及2C4。术语“抗体”意在包括完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体，以及抗体片段，只要其显示出所期望的生物活性即可。
示范性类肝素酶抑制剂包括靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物，诸如PI-88及OGT2115。
如本文所用的术语“Ras致癌同功异型物(诸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)抑制剂”是指靶向、降低或抑制Ras致癌活性的化合物；例如法尼基(farnesyl)转移酶抑制剂，诸如L-744832、DK8G557、替吡法尼(tipifarnib)及洛那法尼(lonafarnib)。
示范性端粒酶抑制剂包括靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物，诸如抑制端粒酶受体的化合物，诸如端粒酶素(telomestatin)。
示范性蛋白酶体抑制剂包括靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物，包括(但不限于)硼替佐米(bortezomib)。
如本文所用的表述“用于治疗血液恶性疾病的化合物”包括FMS样酪胺酸激酶抑制剂，其为靶向、降低或抑制FMS样酪胺酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制剂，其为靶向、降低或抑制退形性淋巴瘤激酶的化合物。
示范性Flt-3抑制剂包括PKC412、米哚妥林(midostaurin)(一种十字孢碱(staurosporine)衍生物)、SU11248及MLN518。
示范性HSP90抑制剂包括靶向、降低或抑制HSP90的内在ATPase活性的化合物；经由泛素(ubiquitin)蛋白体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白(HSP90client protein)的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的内在ATPase活性的化合物尤其为抑制HSP90的ATPase活性的化合物、蛋白质或抗体，诸如17-烯丙基胺基(17-allylamino)，17-去甲氧基格尔德霉素(17-demethoxygeldanamycin；17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)；其他格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)及HDAC抑制剂。
如本文所用的表述“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或任何其他抗血管生成化合物”包括蛋白质酪胺酸激酶和/或丝胺酸和/或苏胺酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，诸如a)靶向、降低或抑制血小板源性生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，诸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，诸如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向、降低或抑制纤维母细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪胺酸激酶家族活性的化合物，或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制Axl受体酪胺酸激酶家族活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪胺酸激酶活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪胺酸激酶活性的化合物，诸如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制c-Kit受体酪胺酸激酶活性的化合物，诸如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产物(例如Bcr-Abl激酶)及突变体活性的化合物，诸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，诸如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955；或达沙替尼(dasatinib)；j)靶向、降低或抑制丝胺酸/苏胺酸激酶的蛋白质激酶C(PKC)及Raf家族成员，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt成员，及Ras/MAPK家族成员，和/或周期素依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物，诸如US 5,093,330中揭示之十字孢碱衍生物，诸如米哚妥林；其他化合物之实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓抑素1(bryostatin 1)、哌立佛新(perifosine)；依莫佛新(ilmofosine)；RO318220及RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；法尼基转移酶抑制剂；PD184352或QAN697或AT7519；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪胺酸激酶活性的化合物，诸如甲磺酸伊马替尼或替伏汀(tyrphostin)，诸如替伏汀A23/RG-50810；AG 99；替伏汀AG 213；替伏汀AG 1748；替伏汀AG 490；替伏汀B44；替伏汀B44(+)对映异构体；替伏汀AG 555；AG 494；替伏汀AG 556、AG957及阿达弗斯汀(adaphostin)(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，阿达弗斯汀)；1)靶向、降低或抑制受体酪胺酸激酶表皮生长因子家族(呈均二聚体或杂二聚体形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突变体活性的化合物，诸如CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠单抗、西妥昔单抗、吉非替尼(getfitinib)、埃罗替尼、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、抗体E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3及E7.6.3、及7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物；及m)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的示范性化合物包括磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，诸如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
其他抗血管生成化合物包括具有与蛋白质或脂质激酶抑制无关的另一种活性机制的化合物，例如沙利度胺(thalidomide)及TNP-470。
一种或多种可与所提供化合物组合使用的其他示范性化学治疗化合物包括：道诺霉素、阿霉素(adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂(carboplatinum)、PKC412、6-巯基嘌呤(6-MP)、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、奥曲肽(octreotide)、SOM230、FTY720、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨(cladribine)、6-巯基嘌呤、喷司他汀(pentostatin)、羟基脲、2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪(phthalazine)或其药学上可接受的盐1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐、血管抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostain)、邻胺苯甲酸酰胺、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、贝伐单抗、rhuMAb、rhuFab、玛库共(macugon)；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、RPI4610、贝伐单抗、卟吩姆钠(porfimer sodium)、阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、11-α-表氢可的松、11-脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟孕酮、皮质甾酮(corticosterone)、脱氧皮质甾酮、睪固酮(testosterone)、雌酮(estrone)、地塞米松(dexamethasone)、氟新诺龙(fluocinolone)、植物生物碱、激素化合物和/或拮抗剂、生物反应调节剂(诸如淋巴因子或干扰素)、反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shRNA或siRNA、或杂项化合物或具有其他或未知作用机制的化合物。
关于更新癌症疗法的更全面论述，参见The Merck Manual，第17版1999，其全部内容以引用的方式并入本文中。关于FDA核准的肿瘤药物清单，亦参见国家癌症学会(National Cancer Institute；CNI)网站(www.nci.nih.gov)及食品及药物监督管理局(Food and Drug Administration；FDA)网站。
一种或多种也可与所提供化合物组合的药剂的其他实例包括：阿兹海默氏病治疗剂，诸如多奈哌齐(donepezil)及利伐斯的明(rivastigmine)；帕金森氏病治疗剂，诸如L-多巴(L-DOPA)/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及金刚烷胺(amantadine)；治疗多发性硬化症(MS)的药剂，诸如β干扰素(例如及)、乙酸格拉默(glatiramer acetate)及米托蒽醌；哮喘治疗剂，诸如沙丁胺醇(albuterol)及孟鲁司特(montelukast)；治疗精神分裂症的药剂，诸如再普乐(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思瑞康(seroquel)及氟哌醇(haloperidol)；消炎剂，诸如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)及硫氮磺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节剂，包括免疫抑制剂，诸如环孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolatemofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、咪唑硫嘌呤及硫氮磺胺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)或抗帕金森病药剂；治疗心血管疾病的药剂，诸如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道阻断剂或他汀类(statin)；治疗肝病的药剂，诸如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素及抗病毒剂；治疗血液病的药剂，诸如皮质类固醇、抗白血病药剂或生长因子；或治疗免疫缺陷病症的药剂，诸如γ球蛋白。
一种或多种可与所提供化合物组合使用的上述化合物可如本领域所述加以制备并施用。
所提供化合物可单独或与一种或多种其他治疗化合物组合施用，可能的组合疗法采用固定组合形式，或者所提供化合物与一种或多种其他治疗化合物的施用是交替的(staggered)或彼此独立地施用，或组合施用固定组合及一种或多种其他治疗化合物。所提供化合物可另外或额外施用，特别是对于与以下组合的肿瘤疗法：化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光照疗法、手术介入或这些疗法的组合。在如上所述其他治疗策略情形下，如同辅助疗法一样，长期疗法同样为可能的。其他可能的治疗是在肿瘤消退之后维持患者状态的疗法，或甚至例如对处于风险下患者中进行的化学预防疗法。
所述其他的药剂可作为多重给药方案的一部分与含有所提供化合物的组合物分开施用。或者，所述药剂可以是单一剂量形式的一部分，与所提供化合物一起混合于单一的组合物中。如果作为多重给药方案的一部分施用，则两种活性剂可同时、依序或彼此相隔一段时期通常彼此相隔5小时内递送。
如本文所用，术语“组合”(combination，combined)及相关术语系指同时或依序施用本发明的治疗剂。例如，所提供的化合物可与其他治疗剂以分开的单位剂量形式或在一个单一的单位剂量形式中同时或依序施用。因此，本发明的一种实施方式提供了用于本发明方法中的单一的单位剂量形式，其包含所提供的化合物、其他治疗剂及药学上可接受载体、佐剂或载体。
可与载体物质组合以产生单一的剂量形式的所提供化合物与其他治疗剂(在包含如上所述的另外治疗剂的所述组合物中)的量都根据所治疗宿主及特定施用模式而变化。优选地，组合物应被配置成可施用在每天每公斤体重0.01-100mg之间的剂量的所提供化合物。
在包含其他治疗剂的所述组合物中，所述其他治疗剂以及所提供的化合物可起协同作用。因此，所述组合物中其他治疗剂的量将小于在仅施用该其他治疗剂的单一疗法中所需的量。在该组合物中，可施用在每天每公斤体重0.01-1,000μg间剂量的其他治疗剂。
本发明组合物中存在的其他治疗剂的量将不超过通常在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用的量。优选地，其他治疗剂在本发明组合物中的量是在包含该药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在量的约50％至100％范围内。
所提供的化合物或其药物组合物也可掺入用于涂布可植入医学装置，诸如假肢、人工瓣膜、血管移植物、支架及导管的组合物中。例如，血管支架已用于克服再狭窄(血管壁在损伤之后的再狭窄)。然而，使用支架或其他可植入装置的患者具有凝块形成或血小板活化的风险。这些不期望的效应可通过用包含所提供化合物的药学上可接受组合物预涂布装置加以预防或缓和。用本发明化合物涂布的可植入装置为本发明之另一种实施方式。
示例
如以下实施例中所描绘的，在某些示范性实施方式中，根据以下通用程序制备化合物。应理解，尽管通用方法描绘本发明某些化合物的合成，但以下通用方法以及本领域技术人员已知的其他方法可应用于如本文所述的所有化合物及每一化合物的亚类或子类。
制备式I化合物。
以下流程1阐述了制备本发明某些化合物的通用方法。
流程1：
形成酰亚胺101的通用程序(步骤M)。向内酰胺起始物质(中间物100，其中X为单一卤代取代基；1当量)及DMAP(0.10当量或10mol％)的THF溶液中(底物浓度0.5M)中添加Boc2O(1.2-1.3当量)。在30分钟之后，在真空中浓缩反应混合物以产生棕色固体。粗产物可任选在Biotage系统(梯度洗脱，5％EtOAc：95％己烷至10％EtOAc：90％己烷，接着等梯度10％EtOAc：90％己烷)上纯化或经EtOAc：己烷混合物结晶以得到呈白色固体状的标题N-Boc酰亚胺产物101(产率通常在88％至97％之范围内)。
铃木交叉偶联的通用程序(步骤P)。向可再密封小瓶中添加来自上述N-Boc酰亚胺产物101(1.0当量)、Pd2(dba)3(0.10当量)、四氟硼酸三叔丁基鏻(0.22当量)、磷酸三钾单水合物(2.0当量)及适当的杂芳基硼酸(1.5当量)。抽空且吹扫(3×)烧瓶，随后依序添加1，4-二噁烷及水(典型比率20：1)，且再次抽空且用N2(g)吹扫(3×)烧瓶并将反应混合物加热至100℃直至经由LC-MS检测到芳基氯耗尽为止。随后使反应混合物冷却至室温且经硅藻土塞过滤。滤饼用EtOAc洗涤(3×)且在真空中浓缩滤液。交叉偶联产物任选在Biotage系统(通常使用EtOAc-己烷的混合物进行梯度洗脱)上纯化以产生所要偶联产物102(产率50-90％)。
将亲核试剂添加到N-Boc-酰亚胺101中的通用程序(步骤N)。向偶联产物102(1当量)的THF冷(-40℃)溶液(底物浓度0.5M)中整份加入适当的格氏试剂(Grignard reagent)(通常1.1-1.5当量)。在5分钟之后，使混合物升温至室温且用1N HCl淬灭。水层用EtOAc萃取(2×)。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩。粗产物任选在Biotage系统(通常为梯度洗脱，5％EtOAc：95％己烷至30％EtOAc：70％己烷)上纯化以产生通常呈白色泡沫或固体状的103(产率通常＞90％)。
TFA脱保护及形成氮杂104的通用程序(步骤O)。向103的CHCl3溶液(底物浓度0.2M)中添加TFA(10-30当量)且在回流下加热反应混合物约24小时。使黄色反应混合物冷却至环境温度且在真空中浓缩。依次使用过量CHCl3及甲苯来共沸来移除过量TFA以得到产物104，其任选经或不经进一步纯化即使用。
制备式I化合物的通用程序，其中R4为-CH2C(＝O)NRaRb(步骤L)
流程2：
如上所述形成化合物200-204(步骤M、P、N及O)。向亚胺基叔丁酯203(1当量)的CHCl3溶液(通常为0.5-0.1M的底物浓度)中添加TFA(40-60当量)。将反应混合物加热至36℃直至LC-MS分析指示酯完全耗尽且形成所要酸为止。使黄色反应混合物冷却至环境温度，在真空中浓缩，且依次使用甲苯(2×)及CHCl3(2×)共沸移除过量TFA。干燥粗羧酸且不经进一步纯化即使用。
向粗羧酸204(1当量)的DMF冷(0℃)溶液(通常为0.5-0.1M的底物浓度)中依序添加碱(10当量)、期望的胺(8当量)及偶联试剂(通常为HATU或COMU，1.5当量)。在完全添加试剂之后，使反应混合物升温至室温且使其搅拌直至由LC-MS检测到羧酸完全消尽为止。反应混合物用EtOAc及水稀释。移除有机层且水层用EtOAc萃取(3×)，合并的有机萃取物用水、盐水洗涤且在真空中浓缩。粗偶联产物205任选在Biotage系统上纯化。
如下所述的是用于将羧酸204转化成相应羧酰胺205的步骤L中所述偶联步骤的替代性方法。以逐滴方式向羧酸204(1当量)的无水二氯甲烷溶液中添加草酰氯(25当量)。在搅拌1小时之后，浓缩混合物。将所得残余物溶解于二氯甲烷中且引入在1.4-二噁烷(5当量)中的0.5N氨。在熟化2小时之后，在真空中浓缩反应混合物且所得残余物可任选经由快速柱层析(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化以得到呈固体状的期望的羧酰胺205产物。
流程3：合成内酰胺200并制成具有通式结构205的目标化合物。
实例1：合成2.((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酰胺(401)。
乙酸(3-甲基异噁唑-5-基)甲酯。
向N-氯丁二酰亚胺(71.5g，535mmol)在CHCl3(360mL)和吡啶(1.61g，20.3mmol)的悬浮液中添加(E)-乙醛肟(31.6g，535mmol)溶液。在1小时之后，将含乙酸炔丙酯(35.0g，357mmol)之最少量CHCl3添加至先前混合物中。接着逐滴添加三乙胺(114g，1124mmol)且在水浴中冷却反应混合物以维持内部温度在沸点以下。在1小时之后，在真空中浓缩反应混合物，随后添加EtOAc。在玻璃过滤器上过滤混合物且固体用EtOAc洗涤，蒸发所合并的滤液。在蒸发之后，再添加EtOAc且重复先前过程。蒸发EtOAc且在Biotage系统(等梯度洗脱，40％EtOAc：60％己烷)上纯化粗产物并随后经由LC/MS处理不同级分以提供呈澄清油状的标题化合物。LC/MSm/z156[M+H]+。
乙酸(4-溴-3-甲基异噁唑-5-基)甲酯。
向乙酸(3-甲基异噁唑-5-基)甲酯(200g，1.29mol)的AcOH(2.00L)溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(230g，1.29mol)及H2SO4(140mL，2.62mol)。将反应液加热至110℃。在1小时之后，使反应混合物冷却至室温且小心倾入含有冰及饱和NaHCO3的烧杯中。剧烈搅拌双相混合物且碱性溶液(pH值约8-9)用EtOAc萃取(2×)。有机层用2％硫代硫酸钠洗涤，用盐水洗涤()，经Na2SO4干燥且浓缩以得到淡黄色油状物。油状物在Biotage系统(等梯度洗脱，10％EtOAc：90％己烷)上纯化以得到呈无色黄色油状的标题化合物(225g，74.8％产率)。LC/MSm/z234[M+H]+。
乙酸(3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑-5-基)甲酯。(根据由Buchwald在J.Org.Chem.2008，73，5589-5591中所述方案制备)。
向500mL烧瓶(在N2(g)下)中添加二氯双(乙腈)钯(II)(0.551g，2.12mmol)及二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(3.50g，8.53mmol)。向固体中依序添加乙酸(4-溴-3-甲基异噁唑-5-基)甲酯(24.8g，106mmol)的1，4-二噁烷(65mL)溶液、Et3N(44.3mL，318mmol)及4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(24.0mL，160mmol)。依序抽空且在N2下吹扫烧瓶，且重复此过程三次。将反应混合物加热至110℃(在恒定N2(g)流下)且使其搅拌约4小时。此时，LC-MS分析显示起始溴-异噁唑完全转化。使反应混合物冷却至室温且添加EtOAc(100mL)。在搅拌15分钟之后，经硅藻土垫过滤悬浮液。滤饼用EtOAc(3×100mL)洗涤，在真空中浓缩，且使用1，4-二噁烷(2×50mL)转换溶剂。硼酸酯不经进一步纯化即使用。
5-氯-2-碘苯甲酸甲酯。
向圆底烧瓶中添加NaHCO3(22.3g，266mmol)、5-氯-2-碘苯甲酸(25.0g，89.0mmol)、DMF(88mL)及MeI(11.1mL，177mmol)且在室温下搅拌反应液。在24小时之后，将反应分配于水与EtOAc之间。水相用EtOAc萃取(2×)。合并的有机萃取物用水(3×)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。粗残余物经由Biotage纯化以得到5-氯-2-碘苯甲酸甲酯(25.8g，87.0mmol，98％产率)。LC/MSm/z297[M+H]+。
5-氯-2-(5-(羟甲基)-3-甲基异噁唑-4-基)苯甲酸甲酯。
向圆底烧瓶中添加K2CO3(8.86g，64.1mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.75g，2.14mmol)及5-氯-2-碘苯甲酸甲酯(12.7g，42.7mmol)。抽空/用N2(g)回填(3×)烧瓶，随后添加溶解于1，4-二噁烷(120mL)中之乙酸(3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑-5-基)甲酯(13.2g，47.0mmol)。向此溶液中添加水(20mL)且将反应加热至105℃过夜。使溶液冷却至室温且分配于水与EtOAc之间。分离各层且水层用EtOAc萃取(3×)。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩。所得残余物经由Biotage(100g，EtOAc/己烷)纯化以得到酰化产物与去酰化产物的混合物。向酰化产物与去酰化产物混合物的MeOH(120mL)溶液中添加NaOMe(0.462g，8.55mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。随后将溶液分配于水与EtOAc之间。分离各层且水相用EtOAc萃取(3×)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩。粗残余物经由Biotage(100g，EtOAc/己烷)纯化以得到5-氯-2-(5-(羟甲基)-3-甲基异噁唑-4-基)苯甲酸甲酯(7.13g，25.3mmol，59.2％产率)。LC/MS m/z 282[M+H]+。
2-(5-((E)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚胺基）甲基)-3-甲基异噁唑-4-基)-5-氯苯甲酸甲酯。
向草酰氯(4.43mL，50.6mmol)的CH2Cl2(30mL)冷(-78℃)溶液中添加DMSO(5.39mL，76.0mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。在-78℃下搅拌反应液15分钟，随后添加5-氯-2-(5-(羟甲基)-3-甲基异噁唑-4-基)苯甲酸甲酯(7.13g，25.3mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。在-78℃下搅拌反应混合物15分钟，随后添加Et3N(14.1mL，101mmol)。在搅拌过夜之后，反应混合物用水稀释。水层用CH2Cl2萃取(2×)。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗残余物经由Biotage(100g，EtOAc/己烷)纯化以得到5-氯-2-(5-甲酰基-3-甲基异噁唑-4-基)苯甲酸甲酯(6.64g，23.74mmol，94％产率)。LC/MSm/z280[M+H]+。
向5-氯-2-(5-甲酰基-3-甲基异噁唑-4-基)苯甲酸甲酯(6.64g，23.74mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.45g，28.5mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中添加Ti(OEt)4(9.96mL，47.5mmol)。在搅拌24小时之后，引入饱和NaCl水溶液且剧烈搅拌异质溶液20分钟。接着倾析溶液且分离各层。钛盐用EtOAc洗涤(2×)。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗残余物经由Biotage(100g，EtOAc/己烷)纯化以得到2-(5-((E)-((S)-叔丁基亚磺酰基亚胺基)甲基)-3-甲基异噁唑-4-基)-5-氯苯甲酸甲酯(8.13g，21.23mmol，两步产率89％)。LC/MS m/z 383[M+H]+。
2-(5-((S)-3-(叔丁氧基)-1-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-3-氧基丙基)-3-甲基异噁唑-4-基)-5-氯苯甲酸甲酯。
向2一(5-((E)-(((S_-叔丁基亚磺酰基)亚胺基)甲基)-3-甲基异噁唑-4-基)-5-氯苯甲酸酯(5.70g，14.89mmol)的NMP冷(-10℃)溶液中添加氯化(2-叔丁氧基-2-氧基乙基)锌(II)(44.7mL，22.3mmol)。在.8℃下搅拌反应混合物2小时，随后添加1N HCl及EtOAc。水层用EtOAc萃取(2×)。合并的有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩。粗残余物经由Biotage(梯度EtOAc：己烷，在层析分离期间实现非对映异构体的部分分离)纯化以得到2-(5-((S)-3-叔丁氧基-1-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-3-氧基丙基)-3-甲基异嗯唑-4-基)-5-氯苯甲酸甲酯(4.14g，8.30mmol，55.8％产率)。LC/MSm/z499[M+H]+。
2.((4S)-8-氯-1-甲基-6-氧基-5，6-二氢-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酸叔丁酯。
向含有2-(5-((S)-3-(叔丁氧基)-l-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-3-氧基丙基)-3-甲基异噁唑-4-基)-5-氯苯甲酸酯(1.00g，2.00mmol)、MeOH(10mL)的圆底烧瓶中加入在二噁烷(O.90mL，3.61mmol)中的4MHCl。在室温下搅拌反应液1小时且随后在真空中浓缩。所得油状物与甲苯(20mL)及己烷(20mL)一起共沸干燥且进一步在减压下干燥(24小时)以得到呈白色泡沫状的2-(5-((S)-1-胺基-3-(叔丁氧基)-3-氧基丙基)-3-甲基异噁唑-4-基、)-5-氯苯甲酸甲酯。假定定量的产率。
氯化铵盐(O.791g)在THF(10mL)中稀释且冷却至-30℃。向冷却溶液中添加溴化异丙基镁(2.31mL，6.69mmol，2.9M于THF中)且在升温至环境温度下搅拌反应液30分钟。经由添加1N HCl淬灭混合物且用EtOAc稀释。分离各层且水层用EtOAc萃取(3×、)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩以得到泡沫状物。泡沫状物在Biotage系统(50％EtOAc：50％己烷)上纯化以产生2-((4S)-8-氯-1-甲基-6-氧基-5，6-二氢-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酸叔丁酯(0.670g，两步83％)。LC/MSm/z 363[M+H]+。
(4S)-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧基乙基)-8-氯-1-甲基-6-氧基-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯。
向2-((4S)-8-氯-1-甲基-6-氧基-5，6-二氢-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酸叔丁酯(0.268g，0.739mmol)及DMAP(0.018g，0.148mmol)的THF(6mL)溶液中整份加入二碳酸二叔丁酯(0.257mL，1.108mmol)。检测到CO2(g)剧烈逸出。搅拌反应混合物1小时且随后在真空中浓缩以得到棕色泡沫状物。泡沫状物在Biotage系统(梯度洗脱，5％EtOAc：95％己烷至20％EtOAc：80％己烷，接着等梯度20％EtOAc：80％己烷)上纯化以产生呈白色泡沫状之(4S)-4-(2-叔丁氧基-2-氧基乙基)-8-氯-1-甲基-6-氧基-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯(0.342g，0.739mmol，100％产率)。LC/MSm/z463[M+H]+。
(4S)-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧基乙基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧基-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯。
向含有(4S)-4-(2-叔丁氧基-2-氧基乙基)-8-氯-1-甲基-6-氧基-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯(0.154g，0.333mmol)的可再密封小瓶中添加Pd2(dba)3(0.010g，0.110mmol)、四氟硼酸三叔丁基鏻(6.37mg，0.022mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.090g，0.432mmol)及磷酸三钾单水合物(0.153g，0.721mmol)。抽空且在N2(g)下吹扫(3×)小瓶。随后向小瓶中添加1，4-二噁烷(1mL)及水(0.05mL)[约20∶1体积比的二噁烷∶水]。再次抽空且在N2(g)下吹扫内含物且将反应混合物加热至100℃，持续1小时。在1小时之后，使混合物冷却至室温且经硅藻土垫过滤。滤垫用EtOAc冲洗(3×)且浓缩滤液以得到红色油状物。油状物在Biotage系统(梯度洗脱，5％EtOAc：95％己烷至50％EtOAc：50％己烷，接着等梯度50％EtOAc：50％己烷)上纯化以得到呈淡黄色泡沫状之(4S)-4-(2-叔丁氧基-2-氧基乙基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧基-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯(0.155g，o.305mmol，92％产率)。LC/MSm/z509[M+H]+。
(3S)-3-((叔丁氧羰基)胺基)-3-(4-(2-(4-氯苯甲酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-甲基异噁唑-5-基)丙酸叔丁酯。
向(4S)-4-(2-叔丁氧基-2-氧基乙基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧基-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯(0.172g，0.338mmol)的THF(1.5mL，0.2M)冷(-40℃)溶液中整份添加溴化4-氯苯基镁(0.40mL，0.400mmol，1.0M于乙醚中)。在-40℃下搅拌反应混合物5分钟且随后使其升温至室温。向溶液中添加1N HCl且水层用EtOAc萃取(3×)。合并的有机相用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩以得到稠的黄色油状物。油状物在Biotage系统(梯度洗脱，5％EtOAc：95％己烷至65％EtOAc：35％己烷，接着等梯度65％EtOAc：35％己烷)上纯化以得到呈白色泡沫状的(3S)-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-(4-(2-(4-氯苯甲酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-甲基异噁唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.184g，0.296mmol，88％产率)。LC/MS m/z 621[M+H]+。
2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酰胺(401)。
向(3S)-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-(4-(2-(4-氯苯甲酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-甲基异噁唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.184g，0.296mmol)的CHCl3(2mL)溶液中添加三氟乙酸(0.70mL，51.9mmol)。反应容器配备有回流冷凝器且将混合物加热至85℃。在85℃下24小时之后，LC-MS分析(于CHCl3中)指示完全转化成氮杂。使混合物冷却至室温且浓缩以得到呈红色油状的氮杂羧酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(S，1H)，7.93-7.88(m，2H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.46(s，2H)，7.38(s，2H)，4.33-4.28(m，1H)，3.83(s，3H)，3.30(s，2H)，2.52(s，3H)；LC/MSm/z447[M+H]+。
向粗氮杂羧酸的DMAC(2mL)冷(0℃)溶液中依序添加氯化铵(0.137g，2.56mmol)、N，N-二异丙基胺(0.550mL，3.15mmol)及COMU(0.185g，0.432mmol)。在2小时之后，将反应混合物分配于MTBE与水之间。水层用MTBE萃取(3×)且最后用50％EtOAc：MTBE萃取。合并的有机层用水(2×)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩以得到红色油状物。油状物在Biotage系统(梯度洗脱，9％CH2Cl2：6％IPA：85％己烷至30％CH2Cl2：20％IPA：60％己烷，接着等梯度30％CH2Cl2：20％IPA：60％己烷)上纯化。在真空中浓缩适当级分以产生淡黄色泡沫状物。泡沫状物用CH3CN(1mL)及水(0.5mL)稀释，溶液经冷冻且干燥以提供呈灰白色固体状的2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酰胺(92.0mg，0.206mmol，两步产率69.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.91(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(b r.s.，1H)，7.53(d，J＝1.7Hz，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.40-7.34(m，2H)，7.04(br.s.，1H)，4.34(br.s.，1H)，3.83(s，3H)，3.27-3.07(m，2H)，2.52(s，3H)；LC/MSm/z446[M+H]+。
实例2：2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-三氘化甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)-15N-乙酰胺(400)。
1-三氘化甲基-4-硼酸频哪醇酯。
（根据由Deng等人在WO2010118207中建立的方案制备)。
以分成多份的方式向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.61g，8.30mmol)的THF(35mL)冷(0℃)溶液中添加NaH(0.600g，15.00mmol，在油中的60％分散液)。反应混合物转变成异质，有沉淀物。在完全添加NaH之后，随后将D3-甲基碘(1.03mL，16.59mmol，＞99.5％原子D)引入异质反应混合物中。使反应混合物逐渐升温至环境温度且搅拌过夜。在室温下24小时之后，将反应混合物分配于EtOAc与水之间。水层用EtOAc萃取(3×)。合并的有机萃取物用水(2×)及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩以得到呈黄色油状的1-三氘化甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.835g，3.96mmol，47.7％产率)。
(4S)-4-(2-叔丁氧基-2-氧基乙基)-1-甲基-8-(1-三氘化甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧基-41H-苯并[c]异噁唑并14，5-e]氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯。
向含有(4S)-4-(2-叔丁氧基-2-氧基乙基)-8-氯-1-甲基-6-氧基-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯(1.04g，2.25mmol)的可再密封小瓶中添加Pd2(dba)3(0.073g，0.080mmol)、四氟硼酸三叔丁基鏻(0.054g，0.186mmol)、含1-三氘化甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.726g，3.44mmol，0.48M)的1，4-二噁烷、及磷酸三钾单水合物(1.09g，4.73mmol)。抽空且在N2(g)下吹扫(3×)小瓶。随后向小瓶中添加1，4-二噁烷(l0mL)及水(0.5mL)。再次抽空且在N2(g)下吹扫内含物且将反应混合物加热至100℃。在3-4小时之后，使混合物冷却至室温且经硅藻土垫过滤。滤垫用EtOAc冲洗(3×)且浓缩滤液以得到红色油状物。油状物在Biotage系统(梯度洗脱，5％EtOAc：95％己烷至75％EtOAc：25％己烷，接着等梯度75％EtOAc：25％己烷)上纯化以得到呈白色泡沫状之(4S)-4-(2-叔丁氧基-2-氧基乙基)-1-甲基-8-(1-三氘化甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧基-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯(0.871g，1.70mmol，76％产率)。LC/MSm/z512[M+H]+。
(3S)-3-((叔丁氧羰基)胺基)-3-(4-(2-(4-氯苯甲酰基)-4-(1-三氘化甲基1H-吡唑-4-基)苯基)-3-甲基异噁唑-5-基)丙酸叔丁酯
向(4S)-4-(2-叔丁氧基-2-氧基乙基)-1-甲基-8-(1-三氘化甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧基-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯(0.870g，1.70mmol)的THF冷(-40℃)溶液(10mL，约0.2M)中整份添加溴化(4-氯苯基)镁(2.40mL，2.40mmol，1M于乙醚中)。在-40℃下搅拌反应混合物5分钟，接着使其升温至室温。在室温下搅拌15分钟之后，将1N HCl引入反应混合物中。水层用EtOAc萃取(3×)。合并的有机相用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩以得到稠的黄色油状物。油状物在Biotage系统(梯度洗脱，5％EtOAc：95％己烷至65％EtOAc：35％己烷，接着等梯度65％EtOAc：35％己烷)上纯化以提供呈白色泡沫状的(3S)-3-((叔丁氧羰基)胺基)-3-(4-(2-(4-氯苯甲酰基)-4-(1-三氘化甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-甲基异噁唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.927g，1.485mmol，87％产率)。LC/MSm/z624[M+H]+。
2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-三氘化甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)-15N-乙酰胺
向(3S)-3-((叔丁氧羰基)胺基)-3-(4-(2-(4-氯苯甲酰基)-4-(1-三氘化甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-甲基异噁唑-5-基)丙酸叔丁酯(0.899g，1.44mmol)的CHCl3(8mL)溶液中添加TFA(3.40mL，44.1mmol)。反应容器配备有回流冷凝器且将混合物加热至85℃。在6小时之后，LC-MS分析指示完全转化成氮杂-酸。使反应混合物冷却至室温且浓缩以得到浅棕色油状物。依次使用CHCl3(2×25mL)及己烷(20mL)共沸移除过量TFA。产物氮杂-酸(0.813g，1.44mmol，100％产率)在干燥之后以黄色泡沫状物形式被分离。假定酸定量的产率。
向氮杂羧酸及氯化15N-铵(0.826g，15.44mmol，＞99％原子15N)的THF(8mL)冷(0℃)粗混合物中依序添加N，N-二异丙基胺(4.50mL，25.8mmol)及COMU(1.06g，2.475mmol)。在0℃下1小时之后，将MTBE及水引入反应混合物中。水层用MTBE萃取(3×)。合并的有机层用水(2×)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩以得到红色油状物。油状物在Biotage系统(梯度洗脱，9％CH2Cl2：6％IPA：85％己烷至30％CH2Cl2：20％IPA：60％己烷，接着等梯度30％CH2Cl2：20％IPA：60％己烷)上纯化。在真空中浓缩适当级分以提供淡黄色固体。固体用CH3CN(1mL)及水(0.5mL)稀释，溶液经冷冻且干燥以得到呈灰白色固体状的2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(1-三氘化甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)-15N-乙酰胺(0.410g，0.911mmol，63.3％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.88(s，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(d，J＝89.3Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.40-7.34(m，2H)，7.05(d，J＝87.5Hz，1H)，4.34(br.s.，1H)，3.18(br.s.，2H)，2.52(s，3H)；LC/MSm/z450[M+H]+。
实例3：合成2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酰胺(404)。
2-((4S)-1-甲碁-6-氧基-8-((E)-苯乙烯碁)-5，6-二氢-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酸叔丁酯：
将(E)-苯乙烯基硼酸(184mg，1.240mmol)、2-((4S)-8-氯-1-甲基-6-氧基-5，6--二氢-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酸叔丁酯(150mg，0.413mmol)、Pd2(dba)3(9.46mg，10.34μmol)、(tBu)3P-HBF4(6.00mg，0.021mmol)、磷酸三钾单水合物(307mg，1.447mmol)及1，4-2噁烷(1mL)/H2O(0.1mL)装入配备有搅拌棒及隔板的小瓶中。经由抽真空/再填充氮气(4个循环)使管脱氧，接着加热至100℃，持续2小时。溶液经冷却且浓缩，接着直接装载于硅胶柱上且使用自动Biotage层析系统纯化以得到标题化合物。LC/MS m/z 431[M+H]+。
(4S)-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧基乙基)-1-甲基-6-氧基-5，6-二氢-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂8-甲酸：
经由使用J.Am.Chem.Soc.2002，124，3824-3825中所述的方案氧化性裂解2-((4S)-1-甲基-6-氧基-8-((E)-苯乙烯基)-5，6-二氢-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酸叔丁酯来制备标题化合物。LC/MS m/z317[M-tBu+H]+。
2-((4S)-8-((乙脒基(acetimidamido)氧基)羰基)-1-甲基-6-氧基-5，6-二氢-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂4-基）乙酸叔丁酯：
在室温下向(4S)-4-(2-叔丁氧基-2-氧基乙基)-1-甲基-6-氧基-5，6-二氢-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-8-甲酸(100mg，0.269mmol)的MeCN(5mL)溶液中添加CDI(43.5mg，0.269mmol)。在5小时之后，再添加另外的CDI(43.5mg，0.269mmol)，且将反应液加热至55℃，持续18小时。接着添加N-羟基乙脒(N-hydroxyacetimidamide)(199mg，2.69mmol)且在55℃下搅拌反应液。在1小时之后，在室温下添加水且所要产物用DCM萃取(4×)。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物经快速层析(DCM/MeOH 10：0至9：1)纯化以得到标题化合物(48mg，55％产率)。LC/MSm/z429[M+H]+。
2-((4S)-1-甲基-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-氧基-5,6-二氢-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酸叔丁酯：
在室温下向2-((4S)-8-((乙脒基氧基)羰基)-1-甲基-6-氧基-5，6-二氢-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酸叔丁酯(75mg，0.175mmol)的MeCN(4mL)溶液中添加TBAF(在THF中l M)(525μl，0.525mmol)。在室温下搅拌黄橙色溶液40分钟，接着在55℃下搅拌1小时。浓缩反应至干燥且经由与甲苯一起形成共沸物(2×)来干燥残余物。向干燥残余物中添加无水MeCN(4mL)且将反应液加热至60℃。在90分钟之后，浓缩反应液至干燥且经由快速层析(己烷/EtOAc 8∶2至0∶10)纯化残余物以得到标题化合物(50mg，70％产率)。
2-((4S)-6-氯-1-甲基-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酸叔丁酯：
向2-((4S)-1-甲基-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-氧基-5，6-二氢-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酸叔丁酯(70mg，0.171mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中以整份方式添加PCl5(60.4mg，0.290mmol)。在搅拌1小时之后，将2M Na2CO3水溶液引入橙色异质混合物中。双相混合物随后用EtOAc萃取(4×)。合并的有机层经Na2SO4干燥且浓缩至干燥。所得残余物经由快速层析(梯度洗脱，5％EtOAc：95％己烷至50％EtOAc：50％己烷)纯化以产生2-((4S)-6-氯-1-甲基-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酸叔丁酯(50.0mg，0.117mmol，68.4％产率)。LC/MSm/z425[M(MeOH加合物)+H]+
2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酰胺(404)：
将4-氯苯基硼酸(36.5mg，0.233mmol)、2-((4S)-6-氯-1-甲基-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酸叔丁酯(50mg，0.117mmol)、Pd(Ph3P)4(6.74mg，5.83μmol)及甲苯(3mL)装入配备有搅拌棒及隔板的一次性反应管中。经由抽真空/再填充氮气(4个循环)使管脱氧。添加碳酸钠溶液(2.0M，117μl，0.233mmol)且将管加热至80℃，持续1小时，接着冷却至室温，装载于硅胶柱上且使用自动Biotage层析系统纯化以得到2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酸叔丁酯。将2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酸叔丁酯(50mg，0.099mmol)、TFA(3.81mL，49.5mmol)及CH2Cl2(6mL)装入配备有搅拌棒及隔板的圆底烧瓶中，且在室温下搅拌1小时，接着浓缩。将粗酸溶解于CH2Cl2中且浓缩至干燥并在真空中干燥。将粗2-((4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酸(0.099mmol)、氯化铵(106mg，1.980mmol)、Hunig′s碱(Hunig′s Base)(259μl，1.485mmol)及DMF(5mL)装入配备有搅拌棒及隔板的圆底烧瓶中。在室温下搅拌溶液5分钟，接着冷却至0℃且搅拌5分钟。在0℃下添加COMU(85mg，0.198mmol)且搅拌所得橙色溶液并使其升温至室温。在1小时之后，反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭。产物用MTBE萃取(4×)。有机层经合并，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干燥，接着经由使用Biotage系统的硅胶柱层析加以纯化以得到标题化合物。
表1中之以下化合物系使用上述通用方案制备。
表1.
实例4：对于抑制剂使用BRD4AlphaLisa结合分析的IC50测量结果。His/Flag抗原表位标记的BRD4BDl42-168经克隆、表达以及纯化达到均质。经由使用AlphaLisa技术(Perkin-Elmer)监测生物素化H4-四乙酰基肽(Millipore #12-379)与靶标的接合来评估BRD4的结合和抑制。具体而言，在384孔ProxiPlate中，在DMSO(最终1.2％DMSO)或在DMSO中的化合物系列稀释液存在下将BRD4(BDl)(最终30nM)与肽(最终200nM)组合于40mM HEPES(pH 7.0)、40mM NaCl、1mM DTT、0.01％(w/v)BSA及0.008％(w/v)Brij-35中。在室温下培育20分钟之后，添加Alpha抗生蛋白链菌素供体珠粒和AlphaLisa抗Flag受体珠粒至各自10μg/mL的最终浓度。在三小时平衡之后，在Envision仪器上读取各盘且使用四参数非线性曲线拟合来计算IC50。该分析结果阐述于下表2中。
实例5：基于细胞的分析
cMyc RNA定量分析(分析)：将MV4：11(AML)或Raji(伯基特氏淋巴瘤)细胞接种于96孔盘中且在各种浓度化合物存在下培育4小时。根据制造商推荐通过使用QuantiGene 2.0分析(Affymetrix)来定量化相对mRNA的水平。通过使用Envision盘读取器(Perkin-Elmer)来检测信号。生物复制品经平均化且相对于载体(DMSO)对照加以校正，以计算MYC mRNA含量百分比。
基于细胞的IL-6定量分析(ELISA，Mesoscale分析)：将100,000个THP-1细胞接种在含RPMI1640-10％FBS的96孔盘中。将最终浓度4μg/mL的LPS(大肠杆菌(E.Coli)，Invitrogen)的RPMI-10％FBS添加到孔中且接着在各种浓度化合物存在下培育细胞16小时。旋转(2rpm、5分钟)各盘，将25μL上清液的等分试样转移入ELISA盘(Mesoscale技术，MSD)中且使用制造商说明书来检测IL-6。使用(Promega)评估各孔中细胞量。ELISA值/CellTiter-Glo值的比率用于计算对IL-6分泌抑制的百分比。本发明某些化合物的该分析结果阐述于下表2中。
表2.本发明示范性化合物的活性。
实例6：体外癌细胞系的50％生长抑制(GI50)
以下显示了在特定癌细胞系中抑制50％生长所需的化合物401的浓度(GI50)。
细胞株 GI50(μM) 细胞类型
LP1 0.005 多发性骨髓瘤
KMS11 0.1 多发性骨髓瘤
OPM2 0.01 多发性骨髓瘤
U2932 0.625 DLBCL
SU-DHL-8 0.1 DLBCL
SU-DHL-10 0.1 DLBCL
SU-DHL-4 0.15 DLBCL
KARPAS 422 0.02 DLBCL
OCI-LY-19 0.06 DLBCL
HT 0.1 DLBCL
WSU-DLCL-2 0.045 DLBCL
SU-DHL-5 0.325 DLBCL
SU-DHL-6 0.06 DLBCL
DB 0.15 DLBCL
DOHH2 0.06 DLBCL
MV4-11 0.015 AML
THP-1 0.065 AML
ML-2 0.06 AML
MOLM-13 0.09 AML
ZR-75-1 0.3 乳房
143B 0.23 骨肉瘤
A2780 0.09 卵巢
A549 0.46 肺
H23 0.21 肺
H526 0.01 肺
DLD-1 0.48 结直肠
HT29 0.2 结直肠
LP1 0.005 多发性骨髓瘤
KMS11 0.1 多发性骨髓瘤
OPM2 0.01 多发性骨髓瘤
GI50测定方法
将粘附细胞涂布在96孔盘中且次日将化合物滴定物添加至细胞中。将悬浮细胞直接涂布在含有化合物滴定物的96孔盘中。化合物滴定物包含9个两倍稀释液。培育细胞72小时，随后用刃天青(resazurin)分析活力。将相对于DMSO处理细胞的活力作图，以确定绝对GI50值。
实例7：肿瘤生长抑制
该研究探究了化合物401在MV4-11淋巴母细胞皮下异种移植物小鼠模型中对肿瘤生长抑制的作用。
MV4-11细胞解冻
根据以下程序解冻一管MV4-11(来自ATCC)细胞：(1).通过在37℃水浴中温和搅拌小瓶来将细胞解冻。为降低污染的可能性，将O型环及盖子置于水外。整个过程应迅速(约2分钟)。(2).一旦内含物解冻，即从水浴移除小瓶，且通过喷洒75％乙醇来去除污染。从这时开始的所有操作都应在严格在无菌条件下进行。(3).将小瓶中内含物转移入含有10ml完全培养基(RPMI 1640+10％FBS)的离心管中且在1000rpm下旋转3分钟。丢弃上清液。(4).用3ml培养基再悬浮细胞集粒。将悬浮液转移入150cm2烧瓶中，添加27ml完全培养基且进行混合。(5).在37℃、5％CO2下培育细胞。
MV4-11细胞的更新培养(Subculture)
根据以下程序分裂(split)MV4-11细胞：(1).通过温和吸移(pipetting)来吸出细胞。(2).将5ml细胞悬浮液添加至新的175cm2烧瓶中，添加30ml完全培养基且温和振荡烧瓶以使悬浮液散布在整个底部。更新培养比率为1：6。(3).在倒置显微镜下观察细胞且在37℃、5％CO2下培育。
MV4-11细胞的收集
根据以下程序收集MV4-11细胞：(1).在90％汇合时收集细胞且活力不小于90％。将MV4-11细胞转移入锥形管中且在1000rpm下离心6分钟，丢弃上清液；(2).细胞用50ml PBS冲洗两次，在计数器上计数活细胞，获得10.6×108个细胞；(3).添加10.6ml PBS以制备每毫升含100×106个细胞的细胞悬浮液；(4).添加10.6ml基质胶(Matrigel)且进行混合。
MV4-11细胞注射
购买总数120只雌性裸小鼠。使所述小鼠在开始实验之前给予3天驯化时期。将细胞悬浮液在冰盒中运至动物室中。在研究开始时，将200μL含10×106个MV4-11细胞的50％基质胶皮下(s.c.)植入小鼠之右侧腹中。每日观察所有小鼠以监测健康状况及肿瘤尺寸。
当肿瘤达到平均体积150-200mm3时，基于小鼠肿瘤体积在120只小鼠中选择100只且在给药之前随机分配至10组中。各组由10只荷瘤小鼠组成(n＝10/组)。
根据表3在随机化后之日开始，通过持续29天进行皮下注射(5mL/kg)或口服给药(10mL/kg)来用化合物401或载体处理带有荷瘤小鼠。
表3.研究设计
QD：在0小时给药1次，BID：在0小时及第12小时给药两次。第3组，自第13天至第21天停止给药且自第21天开始以30mpk再次给药。第5组，自第9天至第28天停止给药且自第28天开始以1.5mpk再次给药。第10组，自第13天至第21天停止给药且自第21天开始以30mpk再次给药。PO＝口服施用。SC为皮下施用。
每天在每次给药时称重小鼠且进行记录。密切观察小鼠的不利治疗相关副作用的任何明显迹象，若有，则将其记录。可接受的耐受性是被定义为在研究期间组平均体重减轻小于20％且一组动物中的治疗相关死亡率不超过10％。使用卡尺在两个维度上一周测量肿瘤尺寸三次，且肿瘤体积(V)是使用式：V＝0.5a×b2以mm3表示，其中a和b分别为肿瘤的长直径和短直径。
通过在最后给药之后30分钟、2小时及8小时进行CO2暴露来使小鼠安乐死。在30分钟及2小时时间点处死三只小鼠，在8小时时间点处死四只小鼠。获取肿瘤体积和重量以及小鼠体重，处死小鼠并收集血浆及肿瘤。如果肿瘤过小以致不可分成三块，则无需进行组织学分析。观察到所有群组(cohort)的肿瘤体积都是统计学显著减小。
尽管我们已经描述了本发明的许多实施方式，但明显的是我们的基本实例可被改变以提供利用本发明化合物及方法的其他实施方式。因此，应了解本发明的范围应由随附权利要求而不是由已作为例举而呈现的特定实施方式所确定。
本申请全部内容引用的所有参考文献(包括文献参考(literature reference)、已授权专利、专利申请公开文本及其同族未决专利申请)的内容都在此明确地以全文引用方式并入本文。除非另外规定，否则本文所用的所有技术及科学术语都符合本领域技术人员通常所知的含义。

Claims (20)

1.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或(C1-C6)烷基；
R2为任选被取代的5-6员杂芳基；
苯基环A任选被取代；且
R4选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基及(C2-C6)炔基，其各自可任选被一个或多个选自以下的基团取代：-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)Ra、-C(＝NORa)Rb、-C(＝NRa)NRbRa、-NRaC(＝O)NRbRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝NRb)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRbRa及-P(＝O)ORaORb，其中各个Ra及Rb独立地为氢或(C1-C6)烷基；
其限制条件为该式I化合物不为2-(8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酰胺、2-(8-(6-胺基吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酰胺或2-(8-(6-胺基吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-1-甲基-4H-苯并[c]异噁唑并[4，5-e]氮杂-4-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R4选自-CH2C(＝O)ORa、-CH2C(＝O)NRaRb和-CH2C(＝O)Ra。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物是具有式(II)、(III)或(IV)结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中苯基环A任选被取代。
4.如权利要求1至3任一项所述的化合物，其中苯基环A任选被一个或多个由R3表示的基团取代，其中R3选自氢、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、-CN、-NO2、-OH、-NRcRc、-S(O)iRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc、-C(＝S)ORc、-O(C＝S)Rc、-C(＝O)NRcRc、-NRcC(＝O)Rc、-C(＝S)NRcRc、-NRcC(＝S)Rc、-NRc(C＝O)ORc、-O(C＝O)NRcRc、-NRc(C＝S)ORc、-O(C＝S)NRcRc、-NRc(C＝O)NRcRc、-NRc(C＝S)NRcRc、-C(＝S)Rc和-C(＝O)Rc；且其中各个Rc独立地为氢或(C1-C6)烷基。
5.如权利要求1至4任一项所述的化合物，其中所述化合物是具有式(V)、(VI)或(VII)结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1至5任一项所述的化合物，其中R2选自任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡唑基及任选被取代的噁二唑基。
7.如权利要求1至6任一项所述的化合物，其中R2选自吡啶基、吡唑基及噁二唑基，其各自被一个或多个选自以下的基团取代：氢、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、-CN、-NO2、-OH、-NRcRc、-S(O)2Rc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc、-C(＝S)ORc、-O(C＝S)Rc、-C(＝O)NRcRc、-NRcC(＝O)Rc、-C(＝S)NRcRc、-NRcC(＝S)Rc、-NRc(C＝O)ORc、-O(C＝O)NRcRc、-NRc(C＝S)ORc、-O(C＝S)NRcRc、-NRc(C＝O)NRcRc、-NRc(C＝S)NRcRc、-C(＝S)Rc和-C(＝O)Rc；且其中各个Rc独立地为氢或(C1-C6)烷基。
8.如权利要求1至7任一项所述的化合物，其中R1为烷基；R2系选自吡啶基、吡唑基及噁二唑基，其各自被一个或多个选自以下的基团取代：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、卤基、羟基、氰基、-NH(C1-C6)烷基、-NH2、-N(C1-C6)烷基2、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc和-C(＝O)Rc；且R3选自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基、卤基、羟基、氰基、-NH(C1-C6)烷基、-NH2、-N(C1-C6)烷基2、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc和-C(＝O)Rc。
9.如权利要求1至8任一项所述的化合物，其中R1为甲基；R2选自吡啶基、吡唑基及噁二唑基，其各自经一个或多个选自以下的基团取代：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基和卤基；且R3选自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤烷基和卤素。
10.如权利要求1至9任一项所述的化合物，其中R1为甲基；R2选自吡啶基、吡唑基及噁二唑基，其各自任选被(C1-C6)烷基取代；且R3为卤素。
11.如权利要求1至10任一项所述的化合物，其中所述化合物是具有选自以下结构式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
12.一种化合物，其为具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，其包含：i)药学上可接受的载体或稀释剂；及ii)如权利要求1至13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.一种治疗患有含溴区结构域蛋白质所调节病症的人员的方法，其包含向所述人员施用有效量的如权利要求1至13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述病症为增殖性病症、炎性疾病、败血症、自体免疫性疾病或病毒感染。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述增殖性病症为选自以下的癌症：腺癌、血液恶性疾病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、乳癌、脑癌、癌瘤、骨髓肉瘤、子宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胃肠癌、多形性神经胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、胆囊癌、胃癌、头颈癌、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、肠癌、肾癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、眼癌、视神经肿瘤、口腔癌、卵巢癌、垂体肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、肾细胞癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、脊椎肿瘤、小肠癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖器癌、尿道上皮癌、子宫癌、阴道癌或威尔姆斯肿瘤。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述癌症选自伯基特氏淋巴瘤、骨髓性白血病、血液恶性疾病、多发性骨髓瘤、乳癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺癌和结直肠癌。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述癌症为急性骨髓性白血病或伯基特氏淋巴瘤。
20.如权利要求1至13任一项所述的化合物，其中所有氢原子都以其天然丰度存在。
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