CN103717576B - 二(氟烷基)-1,4-苯二氮杂*酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明披露式(I)化合物或其前药；其中：R1为-CH2CF3或-CH2CH2CF3；R2为-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；R3为H或-CH3；各Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3和/或-NHCH2CH2OCH3；且z为0、1或2。也披露使用这种化合物抑制洛奇蛋白受体的方法，和包含这种化合物的药物组合物。这些化合物适用于治疗、预防或减缓多种治疗领域中的疾病或障碍(诸如癌症)的进展。

Description

二(氟烷基)-1,4-苯二氮杂*酮化合物
技术领域
本发明大体涉及适用作洛奇蛋白(Notch)抑制剂的苯并二氮杂酮化合物。本发明进一步涉及药物组合物，其包含至少一种本发明化合物，适用于治疗与洛奇蛋白路径有关的病症(诸如癌症和其它增殖性疾病)。
背景技术
洛奇蛋白信号传导涉及多个细胞过程，诸如细胞命运特异化(cellfatespecification)、分化、增殖、细胞凋亡和血管生成。(Bray,NatureReviewsMolecularCellBiology,7:678-689(2006)；Fortini,DevelopmentalCell16:633-647(2009))。洛奇蛋白为单次杂二聚跨膜分子。洛奇蛋白家族包括4种受体，即洛奇蛋白1至4，其在结合至DSL家族的配体(Delta-like1、3、4和Jagged1和2)后活化。
洛奇蛋白的活化和成熟需要一系列加工步骤，包括由γ分泌酶介导的蛋白水解裂解步骤，γ分泌酶为含有早老素1(Presenilin1)或早老素2(Presenilin2)、呆蛋白(nicastrin)、APH1和PEN2的多蛋白复合物。在洛奇蛋白裂解后，洛奇蛋白细胞内结构域(NICD)自膜释放。释放的NICD移位至核中，在核中其与CSL家族成员(RBPSUH、“无毛抑制子(suppressorofhairless)”和LAG1)协力充当转录活化因子。洛奇蛋白目标基因包括HES家族成员，诸如HES-1。HES-1充当诸如HERP1(也称为HEY2)、HERP2(也称为HEY1)和HATH1(也称为ATOH1)的基因的转录抑制因子。
洛奇蛋白路径异常活化会促进肿瘤形成。洛奇蛋白信号传导活化涉及各种实体肿瘤(包括卵巢癌、胰腺癌以及乳腺癌)和血液肿瘤(诸如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤)的发病机制。洛奇蛋白抑制的作用和其在治疗各种实体和血液肿瘤中的效用描述于Miele,L.等人，CurrentCancerDrugTargets,6:313-323(2006)；Bolos,V.等人，EndocrineReviews,28:339-363(2007)；Shih,I.-M.等人，CancerResearch,67:1879-1882(2007)；Yamaguchi,N.等人，CancerResearch,68:1881-1888(2008)；Miele,L.,ExpertReviewAnti-cancerTherapy,8:1197-1201(2008)；Purow,B.,CurrentPharmaceuticalBiotechnology,10:154-160(2009)；Nefedova,Y.等人，DrugResistanceUpdates,11:210-218(2008)；Dufraine,J.等人，Oncogene,27:5132-5137(2008)；和Jun,H.T.等人，DrugDevelopmentResearch,69:319-328(2008)中。
仍需要适用作洛奇蛋白抑制剂且具有足够代谢稳定性以提供有效量的药物暴露的化合物。此外，仍需要适用作洛奇蛋白抑制剂且可口服或静脉内给予患者的化合物。
美国专利7,053,084B1披露适用于治疗神经障碍(诸如阿尔茨海默病(Alzheimer'sDisease))的丁二酰氨基苯并二氮杂化合物。所述参考文献披露，这些丁二酰氨基苯并二氮杂化合物抑制γ分泌酶活性和与类淀粉蛋白的神经沉积物形成有关的类淀粉前体蛋白的加工。所述参考文献未披露这些化合物用于治疗诸如癌症的增殖性疾病的用途。
本发明申请人已发现具有作为洛奇蛋白抑制剂的活性且在静脉内给药或口服给药后具有足够代谢稳定性以提供有效量的药物暴露的有效化合物。提供这些化合物以适用作具有对可用药性而言重要的合乎需要的稳定性、生物可用率、治疗指数和毒性值的药物。
发明内容
本发明通过提供适用作洛奇蛋白信号传导路径的选择性抑制剂的二(氟烷基)-1,4-苯并二氮杂酮化合物(包括其前药)来满足上述需要。
本发明也提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体；和至少一种式(I)化合物或其前药。
本发明也提供治疗与洛奇蛋白受体的活性有关的疾病或障碍的方法，所述方法包含给予哺乳动物患者式(I)化合物或其药学上可接受的前药。
本发明也提供制备式(I)化合物或其前药的方法和中间体。
本发明也提供用于疗法中的式(I)化合物或其前药。
本发明也提供式(I)化合物或其前药用于制造用于治疗癌症的药物的用途。
式(I)化合物和包含这种化合物的组合物为洛奇蛋白抑制剂且可用于治疗、预防或治愈各种洛奇蛋白受体相关病症。包含这些化合物的药物组合物适用于治疗、预防或减缓多种治疗领域中的疾病或障碍(诸如癌症)的进展。
本发明的这些和其它特征将随着披露内容继续而以展开形式阐述。
附图说明
通过参考下文所述的附图来说明本发明。
图1展示实施例1化合物的N-1形式的实验(在约25℃)和模拟(在约25℃)PXRD图
图2展示实施例1化合物的A-2形式的实验(在约25℃)和模拟(在约25℃)PXRD图
图3展示实施例1化合物的EA-3形式的实验(在约25℃)和模拟(在约25℃)PXRD图
图4展示实施例1化合物的THF-2形式的实验(在约25℃)和模拟(在约-50℃)PXRD图
图5展示实施例2化合物的M2-1形式的实验(在约25℃)和模拟(在约25℃)PXRD图
图6展示实施例1针对TALL1人类T细胞急性淋巴母细胞性白血病的抗肿瘤功效。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(●)对照组；(■)实施例1，5mg/kg/adm，QD×3，IV。
图7展示实施例2对T细胞急性淋巴母细胞性白血病细胞系TALL1的体内抗肿瘤活性。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(●)对照组；(△)实施例2，12mg/kg，QD×15；(■)实施例2，6mg/kg，QD×15；()实施例2，3mg/kg，QD×15；(▲)实施例2，1.5mg/kg，QD×15；(ο)实施例2，0.75mg/kg，QD×15。
图8展示实施例2对人类乳腺癌细胞系MDA-MB-157的体内抗肿瘤活性。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(ο)对照组；(▲)实施例2，24mg/kg；(■)实施例2，18mg/kg；(●)实施例2，12mg/kg。
图9展示实施例1与达沙替尼(dasatinib)的组合化学疗法对ALL-SILT细胞淋巴母细胞性白血病的协同抗肿瘤功效。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(●)对照组；(◆)实施例1，3.75mg/kg/adm，每周QD×3，并维持7周，PO；(■)达沙替尼，10mg/kg/adm，QD×49，PO；(□)实施例1，3.75mg/kg/adm，每周QD×3，并维持7周，PO+达沙替尼，10mg/kg/adm，QD×49，PO。当在同一天给予时，大约同时给予两种药剂(实施例1在达沙替尼之前1小时以内给予)。
图10展示实施例1与达沙替尼的组合化学疗法对ALL-SILT细胞淋巴母细胞性白血病的协同抗肿瘤功效。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(●)对照组；(◆)实施例1，7.5mg/kg/adm，每周QD×3，并维持7周，PO；(■)达沙替尼，10mg/kg/adm，QD×49，PO；(□)实施例1，7.5mg/kg/adm，每周QD×3，并维持7周，PO+达沙替尼，10mg/kg/adm，QD×49，PO。当在同一天给予时，大约同时给予两种药剂(实施例1在达沙替尼之前1小时以内给予)。
图11展示实施例1与紫杉醇的组合化学疗法对MDA-MB-468人类乳腺癌的协同抗肿瘤功效。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(●)对照组；(◆)紫杉醇，12mg/kg/adm，Q7D×6，IV；(▲)实施例1，3.75mg/kg/adm，每周QD×3，并维持7周，PO；(□)实施例1与紫杉醇的组合。
图12展示实施例1与紫杉醇的组合化学疗法对MDA-MB-468人类乳腺癌的协同抗肿瘤功效。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(●)对照组；(◆)紫杉醇，12mg/kg/adm，Q7D×6，IV；(▲)实施例1，7.5mg/kg/adm，每周QD×3，并维持7周，PO；(□)实施例1与紫杉醇的组合。
图13展示实施例1与他莫西芬的组合化学疗法对MCF7人类乳腺癌的协同抗肿瘤功效。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(●)对照组；(■)他莫西芬，20mg/kg/adm，Q2D×12，IP；(◆)实施例1，3.75mg/kg/adm，每周QD×3，并维持3周，PO；(□)实施例1与他莫西芬的组合。
图14展示实施例1与他莫西芬的组合化学疗法对MCF7人类乳腺癌的协同抗肿瘤功效。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(●)对照组；(■)他莫西芬，20mg/kg/adm，Q2D×12，IP；(◆)实施例1，7.5mg/kg/adm，每周QD×3，并维持3周，PO；(□)实施例1与他莫西芬的组合。
图15展示实施例1与地塞米松(Dexa)的组合化学疗法对人类T-ALL白血病异种移植物HPB-ALL的协同抗肿瘤功效。各符号表示一组6至8只小鼠的中值肿瘤负荷。(●)对照组；(◆)地塞米松，7.5mg/kg/adm，QD×14，IP；(△)实施例1，3.75mg/kg/adm，每周QD×3，并维持3周，PO；(□)实施例1与地塞米松的组合。
图16展示实施例1与卡铂的组合化学疗法对PA-1人类卵巢畸胎癌的协同抗肿瘤功效。各符号表示一组8只小鼠的中值肿瘤负荷。(●)对照组；(□)卡铂，90mg/kg/adm，Q7D×3，IV；(△)实施例1，1mg/kg/adm，QD×21，PO；(◆)实施例1与卡铂的组合。
具体实施方式
本发明的第一方面提供式(I)化合物或其前药，所述式(I)为：
其中：
R1为-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2为-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3为H或-CH3；
各Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3和/或-NHCH2CH2OCH3；且
z为0、1或2。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中R1为-CH2CF3；且R2、R3、Ra和z如在第一方面中所定义。在此实施方案中包括如下化合物，其中R2为-CH2CF3或-CH2CH2CF3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中R1为-CH2CH2CF3；且R2、R3、Ra和z如在第一方面中所定义。在此实施方案中包括如下化合物，其中R2为-CH2CF3或-CH2CH2CF3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中R2为-CH2CF3；且R1、R3、Ra和z如在第一方面中所定义。在此实施方案中包括如下化合物，其中R1为-CH2CH2CF3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中R2为-CH2CH2CF3；且R1、R3、Ra和z如在第一方面中所定义。在此实施方案中包括如下化合物，其中R1为-CH2CH2CF3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中R2为-CH2CH2CH2CF3；且R1、R3、Ra和z如在第一方面中所定义。在此实施方案中包括如下化合物，其中R1为-CH2CH2CF3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中R3为H；且R1、R2、Ra和z如在第一方面中所定义。在此实施方案中包括如下化合物，其中R1为氘(D)或氚(T)。在此实施方案中也包括如下化合物，其中R1为-CH2CH2CF3且R2为-CH2CH2CF3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中R3为-CH3；且R1、R2、Ra和z如在第一方面中所定义。R3包括甲基，其中一个或多个氢原子经氘(D)和/或氚(T)同位素取代。在此实施方案的一个实施例中，R3为-CD3。在此实施方案中也包括如下化合物，其中R1为-CH2CH2CF3且R2为-CH2CH2CF3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中z为2且各Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3和/或-NHCH2CH2OCH3；且R1、R2和R3如在第一方面中所定义。在此实施方案中包括如下化合物，其中R1为-CH2CH2CF3且R2为-CH2CH2CF3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中z为1且Ra为F、Cl、-CN、-OCH3或-NHCH2CH2OCH3；且R1、R2和R3如在第一方面中所定义。在此实施方案中包括如下化合物，其中R1为-CH2CH2CF3且R2为-CH2CH2CF3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中z为0；且R1、R2和R3如在第一方面中所定义。在此实施方案中包括如下化合物，其中R1为-CH2CH2CF3且R2为-CH2CF3或-CH2CH2CF3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中R1为-CH2CF3；R2为-CH2CF3；R3为H或-CH3；且z为0。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中R1为-CH2CF3；R2为-CH2CH2CF3；R3为H或-CH3；且z为0。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中R1为-CH2CF3；R2为-CH2CH2CH2CF3；R3为H或-CH3；且z为0。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中R1为-CH2CH2CF3；R2为-CH2CF3；R3为H或-CH3；且z为0。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中R1为-CH2CH2CF3；R2为-CH2CH2CF3；R3为H或-CH3；且z为0。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中R1为-CH2CH2CF3；R2为-CH2CH2CH2CF3；R3为H或-CH3；且z为0。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中R1为-CH2CF3；R2为-CH2CF3；R3为H或-CH3；z为1；且Ra为F、Cl、-CN、-OCH3和/或-NHCH2CH2OCH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中R1为-CH2CF3；R2为-CH2CH2CF3；R3为H或-CH3；z为1；且Ra为F、Cl、-CN、-OCH3和/或-NHCH2CH2OCH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中R1为-CH2CF3；R2为-CH2CH2CH2CF3；R3为H或-CH3；z为1；且Ra为F、Cl、-CN、-OCH3和/或-NHCH2CH2OCH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中R1为-CH2CH2CF3；R2为-CH2CF3；R3为H或-CH3；z为1；且Ra为F、Cl、-CN、-OCH3和/或-NHCH2CH2OCH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中R1为-CH2CH2CF3；R2为-CH2CH2CF3；R3为H或-CH3；z为1；且Ra为F、Cl、-CN、-OCH3和/或-NHCH2CH2OCH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其前药，其中R1为-CH2CH2CF3；R2为-CH2CH2CH2CF3；R3为H或-CH3；z为1；且Ra为F、Cl、-CN、-OCH3和/或-NHCH2CH2OCH3。
一个实施方案提供根据权利要求1的化合物或其前药，其选自：
一个实施方案提供根据权利要求1的化合物或其前药，其选自：
一个实施方案提供根据权利要求1的化合物或其前药，其选自：
一个实施方案提供根据权利要求1的化合物或其前药，其选自：
一个实施方案提供选自以下的式(I)化合物：(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(1)；(2R,3S)-N-((3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(2)；(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(3)；(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(4)；(2R,3S)-N-((3S)-1-(2H3)甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(5)；(2R,3S)-N-((3S)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(6)；(2R,3S)-N-((3S)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(7)；(2R,3S)-N-((3S)-8-氟-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(8)；(2R,3S)-N-((3S)-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(9)；(2R,3S)-N-((3S)-7-氟-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(10)；(2R,3S)-N-((3S)-8-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(11)；(2R,3S)-N-((3S)-9-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(12)；(2R,3S)-N-((3S)-8-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(13)；(2R,3S)-N-((3S)-7-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(14)；(2R,3S)-N-((3S)-8-氰基-9-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(15)；(2R,3S)-N-((3S)-8,9-二氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(16)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(17)；(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(18)；(2R,3S)-N-((3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(19)；(2R,3S)-N1-((3S)-8-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(20)；和(2R,3S)-N-((3S)-9-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(21)；和一种或多种上述化合物的前药。
本发明可在不背离本发明的精神或基本特性下以其它特定形式体现。本发明涵盖本文所述的本发明的方面和/或实施方案的所有组合。应了解，本发明的任何和所有实施方案可连同任何其它实施方案一起来描述其它实施方案。也应了解，实施方案的各个别要素意欲与任何实施方案的任何和所有其它要素组合以描述其它实施方案。
定义
本发明的特征和优势可由本领域技术人员在阅读以下详细描述后更容易地了解。应了解，出于清楚原因上文和下文在各个实施方案的情况下描述的本发明的某些特征也可组合形成单一实施方案。反之，出于简洁原因在单一实施方案的情况下描述的本发明的各种特征也可组合形成其子组合。本文确定为示例性或优选的实施方案意欲具说明性而非具限制性。
除非本文另外特定说明，否则以单数形式提及也可包括复数。举例而言，“一(a)”和“一(an)”可指一个或一个或多个。
除非另外指示，否则任何具有不饱和价数的杂原子被认为具有足以满足这种价数的氢原子。
本文所阐述的定义优先于以引用方式并入本文中的任何专利、专利申请和/或专利申请公开中所阐述的定义。
用于描述本发明的各种术语的定义列于下文中。当术语在整篇说明书(除非其在特定情况下另外限制)中个别地或作为较大团体的一部分使用时，这些定义均适用于这种术语。
在整篇说明书中，基团和其取代基可由本领域技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。
根据此项技术中所用的惯例，在本文的结构式中用于描绘作为部分或取代基与核心或主链结构的连接点的键。
本文所用的术语“卤代”和“卤素”指F、Cl、Br或I。
本文所用的术语“烷基”指含有例如1至12个碳原子、1至6个碳原子和1至4个碳原子的支链的与直链的饱和脂族烃基。烷基的实施例包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当数字在符号“C”后以下标形式出现时，所述下标更特定地定义特定基团可含有的碳原子数目。举例而言，“C1-6烷基”表示具有一至六个碳原子的直链的和支链的烷基。
词组“药学上可接受”在本文中用于指在正确医学判断范畴内适用于与人类和动物组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症且与合理效益/风险比率相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
式(I)化合物可以无定形固体或结晶固体形式提供。可使用冻干来提供呈固体状的式(I)化合物。
在本发明的范畴和精神内，任何可体内转化以提供生物活性剂(也即式(I)化合物)的化合物为前药。
各种前药形式在此项技术中为熟知的且描述于以下文献中：
a)Wermuth,C.G.等人，ThePracticeofMedicinalChemistry，第31章，AcademicPress(1996)；
b)Bundgaard,H.编，DesignofProdrugs,Elsevier(1985)；
c)Bundgaard,H.，第5章，“DesignandApplicationofProdrugs”,Krosgaard-Larsen,P.等人编，ATextbookofDrugDesignandDevelopment，第113-191页,HarwoodAcademicPublishers(1991)；和
d)Testa,B.等人，HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism,Wiley-VCH(2003)。
另外，式(I)化合物在制备之后优选分离和纯化，以获得含有等于或大于99重量%的量的式(I)化合物(“实质上纯”)的组合物，接着如本文所述使用或配制。这种“实质上纯”的式(I)化合物在本文中也涵盖作为本发明的一部分。
“稳定化合物”和“稳定结构”意欲指示足够稳固而能够自反应混合物中分离出达适用纯度且能够配制成有效治疗剂的化合物。本发明意欲包含稳定化合物。
“治疗有效量”意欲包括有效充当洛奇蛋白受体抑制剂或有效治疗或预防增殖性疾病(诸如癌症)的单独本发明化合物的量，或所主张的化合物组合的量，或与其它活性成分组合的本发明化合物的量。
本文所用的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖治疗哺乳动物(尤其人类)的疾病状态，且包括：(a)预防哺乳动物出现疾病状态，尤其在所述哺乳动物易患所述疾病状态但尚未诊断为患有所述疾病状态时；(b)抑制疾病状态，也即阻止其发展；和/或(c)减轻疾病状态，也即使疾病状态消退。
本发明化合物意欲包括本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例且非限制性地，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。通常，同位素标记的本发明化合物可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的方法的方法，使用适当的同位素标记试剂替代否则使用的未经标记的试剂来制备。
实施例1化合物的晶体形式
在一个实施方案中，实施例1的化合物
是以包含一种或多种结晶形式的结晶物质形式提供。实施例1化合物的适合结晶形式的实例包括形式N-1、A-2和EA-3。
在一个实施方案中，实施例1化合物是以包含第一结晶形式的结晶物质形式提供。实施例1化合物的第一结晶形式包含本文称作“形式N-1”或“N-1形式”的纯结晶形式。
在一个实施方案中，实施例1化合物的N-1形式的特征在于约等于以下的单位晶胞参数：
晶胞尺寸：
α=90.0°
β=98.4°
γ=90.0°
空间群：P21
实施例1的分子/不对称单位：4
密度(计算值)=1.402g/cm3，
其中形式N-1的单位晶胞参数是在约-10℃的温度测量。
在另一实施方案中，实施例1化合物的N-1形式的特征在于实质上与图1中所示的图一致的模拟粉末x射线衍射(PXRD)图和/或实质上与图1中所示的图一致的观测PXRD图。
在另一实施方案中，实施例1化合物的N-1形式的特征在于PXRD图(在约25℃温度，)包含四个或四个以上，优选五个或五个以上选自以下的2θ值：5.7±0.2、7.5±0.2、10.3±0.2、10.7±0.2、15.2±0.2、16.8±0.2、20.2±0.2和20.7±0.2，其中形式N-1的PXRD图是在约20℃的温度测量。
在另一实施方案中，实施例1的N-1形式的特征在于实质上如表1中所列的原子分数坐标。
表1
约25℃温度的实施例1的形式N-1的原子分数坐标计算值；原子坐标(×104)和等效各向同性位移参数
x y z U(eq)*
N(7) 10824(5) 7415(3) 1732(1) 39(1)
N(3) 4985(5) 565(2) 1293(1) 33(1)
O(3) 7152(4) 45(2) 1509(1) 45(1)
N(8) 9981(6) 10557(3) 1329(2) 60(2)
O(7) 12033(5) 10000(2) 1229(1) 55(1)
O(6) 8697(5) 7992(2) 1768(1) 53(1)
F(4) 11039(5) 8541(3) 79(1) 76(1)
C(17) 5836(7) 8(3) 1469(1) 30(1)
N(11) 3979(5) 1500(3) 3735(1) 35(1)
N(2) 5338(6) 2530(3) 994(1) 41(1)
C(8) 7012(6) 1237(3) 77(2) 35(1)
N(15) 9277(5) 4606(3) 3230(1) 37(1)
C(39) 9990(7) 8020(3) 1739(2) 36(1)
O(2) 3365(5) 1827(2) 1076(1) 49(1)
N(6) 10513(6) 5383(3) 1910(2) 46(1)
C(41) 10028(6) 9204(3) 1300(2) 36(1)
C(18) 5094(6) -692(3) 1616(2) 33(1)
C(22) 5502(6) -1369(3) 1360(2) 34(1)
C(23) 4828(7) -2081(3) 1501(2) 35(1)
C(2) 6832(7) 2584(3) 978(2) 44(2)
C(14) 5639(7) 1198(3) 1113(2) 37(1)
C(36) 10130(7) 6682(3) 1698(2) 37(1)
C(15) 4647(7) 1875(3) 1071(2) 37(1)
O(14) 3524(5) -2130(3) 1484(2) 63(1)
O(9) 5867(5) 1970(2) 3461(1) 46(1)
C(64) 4608(7) 2008(3) 3517(2) 35(1)
C(49) 7025(7) 893(4) 5004(2) 47(2)
x y z U(eq)*
O(12) 7212(5) 3943(2) 3143(1) 57(1)
F(5) 8960(5) 8082(2) 93(1) 73(1)
C(33) 8030(8) 6274(4) -21(2) 55(2)
N(5) 9704(5) 6528(3) 1249(1) 36(1)
C(42) 10783(8) 9965(4) 1287(2) 46(2)
O(5) 12472(5) 6155(3) 1945(1) 62(1)
C(37) 11163(8) 6062(4) 1872(2) 46(2)
F(7) 9290(6) 2987(3) 5202(1) 94(2)
C(65) 3707(6) 2688(3) 3341(2) 33(1)
N(4) 5716(6) -2636(3) 1628(2) 53(1)
C(7) 6778(6) 1429(3) 518(2) 34(1)
O(8) 2612(5) 231(2) 3943(1) 53(1)
O(11) 10584(6) 5864(3) 3001(1) 61(1)
C(89) 8963(6) 2807(3) 3658(2) 41(1)
C(70) 4269(7) 3355(4) 4041(2) 47(2)
N(13) 8438(5) 5493(3) 3689(1) 37(1)
C(20) 5588(7) -808(3) 2089(2) 38(1)
C(85) 9369(8) 5946(4) 3070(2) 46(2)
N(14) 8611(7) 6593(3) 3016(2) 55(1)
N(16) 8948(7) 1437(3) 3656(2) 68(2)
N(9) 5416(5) 1109(3) 4375(1) 37(1)
C(71) 4930(8) 4055(3) 4280(2) 51(2)
N(12) 4314(6) 4592(3) 3189(2) 68(2)
C(1) 7546(7) 2068(3) 746(2) 41(2)
O(13) 11084(5) 2050(3) 3796(2) 67(1)
C(73) 7471(7) 6206(4) 4209(2) 46(2)
C(6) 9033(7) 2147(4) 744(2) 51(2)
C(88) 9391(7) 3239(3) 3270(2) 44(2)
C(40) 10716(7) 8794(3) 1708(2) 41(1)
C(54) 7871(7) 381(4) 5261(2) 47(2)
C(67) 3574(8) 4095(4) 3382(2) 51(2)
F(6) 8838(6) 3995(2) 4842(1) 84(1)
C(79) 7137(9) 6649(4) 3054(2) 56(2)
C(24) 8991(7) 5283(3) 1841(2) 45(2)
C(31) 8282(6) 5837(3) 703(2) 37(1)
C(47) 9570(7) 9167(4) 501(2) 46(2)
C(63) 4839(6) 898(3) 3940(2) 34(1)
C(90) 9762(7) 2060(3) 3707(2) 45(2)
C(55) 6443(6) 715(3) 4559(2) 39(1)
C(68) 3723(8) 2732(4) 2864(2) 60(2)
C(59) 8345(10) -1056(5) 3924(2) 70(2)
C(75) 7821(8) 5880(5) 4945(2) 68(2)
C(32) 8425(7) 6417(3) 405(2) 50(2)
O(10) 2312(5) 4203(3) 3420(2) 75(2)
C(48) 9694(8) 8740(4) 112(2) 57(2)
N(10) 4682(6) -430(3) 4071(1) 46(1)
C(60) 9196(10) -525(5) 4132(3) 78(3)
C(72) 7560(6) 5996(3) 3766(2) 38(1)
C(11) 7228(8) 906(5) -774(2) 65(2)
C(95) 9510(8) 3334(4) 4845(2) 56(2)
C(86) 8534(6) 5301(3) 3249(2) 36(1)
C(16) 4463(10) 3237(4) 980(2) 75(3)
C(62) 3917(7) 205(4) 3981(2) 43(2)
C(46) 10181(7) 8747(4) 901(2) 44(2)
x y z U(eq)*
C(57) 6210(8) -445(3) 4106(2) 51(2)
C(30) 8759(6) 5995(3) 1157(2) 35(1)
C(66) 4345(6) 3404(3) 3568(2) 37(1)
C(87) 8540(6) 3940(3) 3212(2) 40(1)
C(93) 9371(7) 3266(3) 4063(2) 46(2)
C(58) 6870(9) -1041(4) 3907(2) 60(2)
F(2) 11777(9) 10008(4) 2879(2) 151(3)
C(74) 7871(7) 5699(4) 4528(2) 55(2)
C(25) 8132(7) 5566(3) 1483(2) 41(1)
C(4) 9061(10) 3259(5) 1173(2) 76(2)
C(26) 6645(7) 5450(3) 1443(2) 48(2)
C(12) 7727(9) 1590(5) -595(2) 66(2)
C(56) 7085(7) 83(4) 4344(2) 45(2)
C(34) 7488(7) 5600(4) -167(2) 55(2)
C(9) 6519(7) 574(4) -101(2) 49(2)
C(3) 7607(10) 3182(4) 1190(2) 66(2)
C(81) 5158(10) 6468(4) 3438(2) 76(2)
C(45) 11099(16) 9317(7) 2895(3) 121(4)
C(43) 10543(9) 9268(4) 2103(2) 64(2)
F(3) 9787(11) 9550(9) 2938(2) 245(7)
C(53) 8327(8) 558(5) 5683(2) 66(2)
C(29) 8344(10) 4873(4) 2138(2) 61(2)
C(5) 9774(10) 2734(5) 964(2) 76(2)
C(80) 6621(7) 6399(3) 3417(2) 53(2)
C(94) 9050(7) 2877(4) 4460(2) 51(2)
C(38) 11435(9) 4768(4) 2102(2) 71(2)
C(13) 7606(7) 1760(3) -179(2) 48(2)
C(61) 3913(9) -1147(4) 4095(2) 71(2)
C(52) 8010(10) 1214(6) 5841(2) 79(2)
C(10) 6633(9) 406(4) -526(2) 68(2)
C(35) 7696(8) 5160(4) 553(2) 57(2)
C(84) 9357(12) 7262(4) 2869(3) 91(3)
C(91) 9330(8) 2785(4) 2864(2) 59(2)
C(27) 6019(9) 5060(4) 1739(2) 69(2)
C(44) 11196(10) 8906(4) 2495(2) 78(2)
C(69) 3191(8) 2018(4) 2628(2) 61(2)
C(78) 7034(8) 6922(4) 4311(2) 64(2)
C(83) 6199(12) 7012(5) 2740(3) 87(3)
C(82) 4221(10) 6784(6) 3121(4) 100(3)
C(51) 7187(10) 1748(5) 5591(2) 79(2)
C(76) 7428(9) 6592(6) 5047(2) 80(3)
F(1) 11661(10) 8983(5) 3228(2) 186(4)
C(50) 6711(8) 1571(4) 5174(2) 58(2)
C(77) 7057(9) 7114(5) 4734(3) 85(3)
N(1) 5875(5) 999(2) 684(1) 34(1)
C(102) 5582(7) -1953(3) 630(2) 49(2)
C(101) 5084(7) -1277(3) 879(2) 44(2)
C(100) 5214(10) -152(4) 2344(2) 73(2)
C(104) 7326(8) 5036(4) 115(2) 70(2)
C(28) 6897(11) 4774(4) 2086(3) 75(2)
F(40) 9173(5) 9112(2) -241(1) 74(1)
C(105) 8587(8) 41(4) 4352(2) 60(2)
C(124) 2922(10) 2104(6) 2165(3) 82(3)
F(42) 4029(8) 2397(5) 2012(2) 142(3)
x y z U(eq)*
F(43) 1850(8) 2595(5) 2046(2) 134(2)
F(41) 2570(8) 1475(4) 1965(2) 139(2)
C(122) 5045(7) 3962(4) 4744(2) 51(2)
F(44) 5920(5) 3370(2) 4887(1) 74(1)
F(45) 5616(5) 4563(2) 4959(1) 75(1)
F(46) 3833(5) 3823(2) 4879(1) 75(1)
C(108) 4748(13) 7054(5) 2773(3) 100(3)
F(47) 8547(9) 2143(4) 2026(2) 152(3)
F(48) 6731(8) 1653(4) 2180(2) 145(2)
F(49) 10919(5) 3510(3) 4901(1) 81(1)
C(123) 7913(9) 2494(5) 2683(2) 73(2)
C(121) 7997(12) 1902(6) 2341(3) 89(3)
C(120) 5377(8) -1834(4) 184(2) 53(2)
C(109) 5564(11) -282(5) 2811(2) 79(3)
F(55) 3970(4) -1704(2) 15(1) 70(1)
F(54) 6048(5) -1235(2) 59(1) 67(1)
F(56) 5748(5) -2425(2) -34(1) 69(1)
F(53) 4868(7) -845(3) 2948(1) 100(2)
F(51) 5179(13) 300(4) 3035(2) 189(4)
F(52) 6924(8) -420(6) 2920(2) 181(4)
F(60) 8732(11) 1307(3) 2477(2) 192(4)
*U(eq)是定义为正交Uij张量的迹线的三分之一。
在另一实施方案中，实施例1化合物的N-1形式为实质上纯的。
在另一实施方案中，实施例1化合物的N-1形式含有以重量计至少约90wt.%，优选至少约95wt.%，且更优选至少约99wt.%的实施例1化合物的形式N-1。
在另一实施方案中，实质上纯的实施例1化合物的形式N-1具有实质上纯的相均质性，其中以实验方式测量的PXRD图的总峰面积的约10%以下，优选约5%以下，且更优选约2%以下由模拟PXRD图中不存在的峰产生。最优选地，实质上纯的结晶形式N-1具有实质上纯的相均质性，其中以实验方式测量的PXRD图的总峰面积的约1%以下由模拟PXRD图中不存在的峰产生。
在另一实施方案中，实施例1化合物的结晶形式基本上由形式N-1组成。此实施方案的结晶形式可包含以结晶形式的重量计至少约90wt.%，优选至少约95wt.%，且更优选至少约99wt.%的实施例1化合物的形式N-1。
在另一实施方案中，提供药物组合物，其包含实施例1化合物的形式N-1；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在另一实施方案中，药物组合物包含实质上纯的实施例1化合物的形式N-1；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在另一实施方案中，治疗有效量的实施例1化合物的形式N-1与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。
在一个实施方案中，实施例1化合物是以第二结晶形式提供。第二结晶形式为丙酮溶剂合物结晶形式，在本文中称作“形式A-2”或“A-2形式”。A-2形式每一实施例1分子包含约一个丙酮分子。
在一个实施方案中，A-2形式的特征在于约等于以下的单位晶胞参数：
晶胞尺寸：
α=90.0°
β=99.2°
γ=90.0°
空间群：P21
实施例1的分子/不对称单位：2
密度(计算值)=1.331g/cm3，
其中形式A-2的单位晶胞参数是在约-50℃的温度测量。
在另一实施方案中，A-2形式的特征在于实质上与图2中所示的图一致的模拟粉末x射线衍射(PXRD)图和/或实质上与图2中所示的图一致的观测PXRD图。
在另一实施方案中，实施例1的A-2形式的特征在于实质上如表2中所列的原子分数坐标。
表2
约25℃温度的实施例1的形式A-2的原子分数坐标计算值；原子坐标(×104)和等效各向同性位移参数
*U(eq)是定义为正交Uij张量的迹线的三分之一。
在另一实施方案中，实施例1化合物的A-2形式为实质上纯的。
在另一实施方案中，实施例1化合物的A-2形式含有以第二结晶形式的重量计至少约90wt.%，优选至少约95wt.%，且更优选至少约99wt.%的形式A-2。
在另一实施方案中，实质上纯的第二结晶形式具有实质上纯的相均质性，其中以实验方式测量的PXRD图的总峰面积的约10%以下，优选约5%以下，且更优选约2%以下由模拟PXRD图中不存在的峰产生。最优选地，实质上纯的第二结晶形式具有实质上纯的相均质性，其中以实验方式测量的PXRD图的总峰面积的约1%以下由模拟PXRD图中不存在的峰产生。
在另一实施方案中，实施例1化合物的第二结晶形式基本上由形式A-2组成。此实施方案的第二结晶形式可包含以第二结晶形式的重量计至少约90wt.%，优选至少约95wt.%，且更优选至少约99wt.%的形式A-2。
在一个实施方案中，实施例1化合物是以第三结晶形式提供。第三结晶形式为乙酸乙酯溶剂合物结晶形式，在本文中称作“形式EA-3”或“EA-3形式”。EA-3形式每一实施例1分子包含约一个乙酸乙酯分子。
在一个实施方案中，EA-3形式的特征在于约等于以下的单位晶胞参数：
晶胞尺寸：
α=90.0°
β=90.0°
γ=90.0°
空间群：P212121
实施例1的分子/不对称单位：1
密度(计算值)=1.357g/cm3，
其中形式EA-3的单位晶胞参数是在约-50℃的温度测量。
在另一实施方案中，EA-3形式的特征在于实质上与图3中所示的图一致的模拟粉末x射线衍射(PXRD)图和/或实质上与图3中所示的图一致的观测PXRD图。
在另一实施方案中，实施例1化合物的EA-3形式的特征在于PXRD图(在约25℃温度，)包含四个或四个以上，优选五个或五个以上选自以下的2θ值：6.8±0.2、9.6±0.2、10.6±0.2、15.4±0.2、20.5±0.2、21.0±0.2和24.8±0.2，其中形式N-1的PXRD图是在约20℃的温度测量。
在另一实施方案中，实施例1的EA-3形式的特征在于实质上如表3中所列的原子分数坐标。
表3
在约25℃的温度计算的实施例1的形式EA-3的原子分数坐标；原子坐标(×104)和等效各向同性位移参数
x y z U(eq)*
F(1) 10284(3) -324(1) 8889(1) 110(1)
F(2) 8491(2) -284(1) 9520(1) 93(1)
F(3) 10700(3) 44(1) 9784(1) 113(1)
F(4) 10501(3) 5623(1) 9310(1) 130(1)
F(5) 8241(3) 5391(1) 9141(1) 115(1)
F(6) 8839(3) 5780(1) 9997(1) 105(1)
O(1) 11040(2) 2804(1) 6756(1) 47(1)
O(2) 7956(1) 2449(1) 8498(1) 36(1)
O(3) 12740(2) 2982(1) 9716(1) 40(1)
N(1) 8842(2) 2728(1) 6240(1) 33(1)
x y z U(eq)*
N(2) 8089(2) 3668(1) 7331(1) 33(1)
N(3) 9769(2) 2708(1) 7813(1) 33(1)
N(4) 10970(2) 2584(1) 10384(1) 35(1)
C(1) 7242(2) 2620(1) 6240(1) 31(1)
C(2) 6305(2) 3136(1) 6588(1) 32(1)
C(3) 4744(2) 2988(1) 6568(1) 41(1)
C(4) 4146(3) 2361(2) 6218(1) 46(1)
C(5) 5082(2) 1865(2) 5875(1) 45(1)
C(6) 6619(2) 1993(2) 5884(1) 41(1)
C(7) 6958(2) 3796(1) 6978(1) 32(1)
C(8) 6335(2) 4667(1) 6961(1) 38(1)
C(9) 6764(3) 5243(2) 7398(1) 49(1)
C(10) 6266(3) 6066(2) 7374(1) 62(1)
C(11) 5332(3) 6325(2) 6919(1) 65(1)
C(12) 4902(3) 5765(2) 6489(1) 61(1)
C(13) 5402(3) 4943(2) 6502(1) 49(1)
C(14) 9661(2) 2771(1) 6748(1) 33(1)
C(15) 8737(2) 2828(1) 7322(1) 31(1)
C(16) 9646(3) 2733(1) 5664(1) 42(1)
C(17) 9303(2) 2523(1) 8366(1) 28(1)
C(18) 10560(2) 2404(1) 8823(1) 28(1)
C(19) 10812(2) 1469(1) 8954(1) 33(1)
C(20) 9417(3) 1000(1) 9175(1) 40(1)
C(21) 9715(3) 119(2) 9337(1) 56(1)
C(22) 10180(2) 2934(1) 9377(1) 28(1)
C(23) 10038(2) 3867(1) 9211(1) 35(1)
C(24) 9480(3) 4403(1) 9721(1) 53(1)
C(25) 9272(3) 5289(2) 9554(1) 62(1)
C(26) 11411(2) 2830(1) 9845(1) 28(1)
O(1S) 3231(2) 3405(1) 7982(1) 68(1)
O(2S) 2969(2) 4783(1) 8077(1) 64(1)
C(1S) 4926(3) 4166(2) 8613(1) 78(1)
C(2S) 3651(3) 4066(2) 8192(1) 54(1)
C(3S) 1698(3) 4746(2) 7661(1) 70(1)
C(4S) 1132(4) 5596(2) 7579(2) 85(1)
*U(eq)是定义为正交Uij张量的迹线的三分之一。
在另一实施方案中，实施例1化合物的EA-3形式为实质上纯的。
在另一实施方案中，实施例1化合物的EA-3形式含有以第三结晶形式的重量计至少约90wt.%，优选至少约95wt.%，且更优选至少约99wt.%的形式EA-3。
在另一实施方案中，实质上纯的形式EA-3具有实质上纯的相均质性，其中以实验方式测量的PXRD图的总峰面积的约10%以下，优选约5%以下，且更优选约2%以下由模拟PXRD图中不存在的峰产生。最优选地，实质上结晶形式EA-3具有实质上纯的相均质性，其中以实验方式测量的PXRD图的总峰面积的约1%以下由模拟PXRD图中不存在的峰产生。
在另一实施方案中，实施例1化合物的第三结晶形式基本上由形式EA-3组成。此实施方案的第三结晶形式可包含以第三结晶形式的重量计至少约90wt.%，优选至少约95wt.%，且更优选至少约99wt.%的形式EA-3。
在一个实施方案中，实施例1化合物是以第四结晶形式提供。第四结晶形式为四氢呋喃溶剂合物结晶形式，在本文中称作“形式THF-2”或“THF-2形式”。THF-2形式每一实施例1分子包含约一个四氢呋喃分子。
在一个实施方案中，THF-2形式的特征在于约等于以下的单位晶胞参数：
晶胞尺寸：
α=90.0°
β=102.8°
γ=90.0°
空间群：P21
实施例1的分子/不对称单位：2
四氢呋喃分子/不对称单位：2
其中形式THF-2的单位晶胞参数是在约-50℃的温度测量。
在另一实施方案中，THF-2形式的特征在于实质上与图4中所示的图一致的模拟粉末x射线衍射(PXRD)图和/或实质上与图4中所示的图一致的观测PXRD图。
在另一实施方案中，实施例1化合物的THF-2形式的特征在于PXRD图(在约25℃温度，)包含四个或四个以上、优选五个或五个以上选自以下的2θ值：6.9±0.2、9.6±0.2、11.2±0.2、12.6±0.2、16.6±0.2、21.4±0.2和24.2±0.2，其中形式N-1的PXRD图是在约20℃的温度测量。
在另一实施方案中，实施例1的THF-2形式的特征在于实质上如表4中所列的原子分数坐标。
表4
约-50℃温度的实施例1的形式THF-2(不包括溶剂分子)的原子分数坐标计算值；原子坐标(×104)和等效各向同性位移参数
x y z U(eq)*
C(15) 5518(8) 5421(5) -198(4) 40(2)
C(7) 8183(7) 4416(4) -230(3) 37(2)
C(1) 6912(8) 5409(5) -1086(3) 40(2)
C(14) 7026(7) 5430(4) 285(3) 33(2)
C(8) 8844(8) 3587(5) -216(4) 43(2)
C(10) 9968(13) 2433(7) 425(5) 77(3)
C(3) 9384(9) 5015(5) -1084(4) 53(2)
C(13) 8784(8) 3143(5) -809(4) 48(2)
C(9) 9434(11) 3222(6) 378(4) 63(2)
C(2) 8146(8) 4952(5) -811(3) 39(2)
C(16) 4171(9) 5392(7) -1345(4) 67(2)
C(11) 9807(11) 1985(6) -145(5) 65(2)
C(4) 9404(10) 5497(6) -1633(4) 57(2)
C(12) 9264(9) 2348(5) -782(4) 53(2)
C(6) 6924(11) 5907(5) -1633(4) 54(2)
C(5) 8182(12) 5952(6) -1902(4) 64(3)
N(1) 5578(6) 5360(4) -848(3) 42(1)
N(3) 6888(6) 5605(4) 938(3) 36(1)
N(2) 7672(6) 4610(4) 275(3) 35(1)
O(1) 4390(5) 5416(4) -2(3) 52(1)
O(2) 9346(5) 5736(3) 1309(2) 39(1)
C(18) 7891(7) 5843(4) 2128(3) 34(2)
C(19) 8603(6) 5146(4) 2580(3) 32(2)
C(17) 8107(7) 5722(4) 1427(3) 31(2)
C(24) 8791(9) 3596(5) 2706(4) 48(2)
C(23) 8173(8) 4312(5) 2258(3) 39(2)
C(22) 8487(11) 8173(5) 2261(5) 62(2)
C(20) 8557(8) 6655(5) 2400(3) 39(2)
C(21) 7907(9) 7385(5) 1964(4) 49(2)
C(25) 8741(10) 2810(5) 2355(4) 52(2)
C(26) 8152(8) 5186(4) 3247(3) 37(2)
F(1) 9955(6) 8219(4) 2328(4) 93(2)
F(2) 7946(8) 8805(4) 1891(4) 99(2)
F(3) 8223(9) 8310(4) 2860(3) 95(2)
F(6) 9312(8) 2189(3) 2738(3) 85(2)
F(4) 9544(10) 2827(4) 1887(3) 107(3)
F(5) 7371(8) 2601(4) 2055(4) 99(2)
O(3) 6868(5) 5095(4) 3269(2) 53(2)
N(4) 9201(7) 5323(5) 3773(3) 50(2)
C(41) 5606(8) 5376(5) 5015(4) 44(2)
C(33) 2941(8) 4383(5) 5034(4) 44(2)
C(40) 4123(8) 5383(5) 4524(3) 40(2)
C(34) 2252(8) 3558(5) 5001(3) 43(2)
C(35) 1639(9) 3211(5) 4394(4) 50(2)
C(28) 2933(9) 4914(5) 5586(4) 46(2)
C(39) 2268(11) 3105(6) 5556(4) 64(2)
C(36) 1122(10) 2419(6) 4377(4) 63(2)
C(27) 4177(9) 5378(5) 5892(4) 49(2)
C(29) 1675(10) 4985(6) 5845(4) 57(2)
C(30) 1676(13) 5507(7) 6397(5) 73(3)
C(38) 1829(14) 2307(7) 5543(5) 87(3)
C(32) 4177(12) 5857(6) 6447(4) 62(2)
x y z U(eq)*
C(37) 1212(13) 1993(6) 4941(5) 78(3)
C(31) 2903(15) 5910(7) 6692(5) 82(3)
N(7) 4371(6) 5572(4) 3879(3) 39(1)
N(5) 3496(6) 4583(4) 4522(3) 40(1)
N(6) 5540(8) 5326(4) 5672(3) 52(2)
C(42) 6922(10) 5333(7) 6176(4) 70(3)
O(4) 6769(6) 5366(4) 4854(3) 61(2)
O(5) 1990(5) 5881(3) 3468(2) 47(1)
C(43) 3254(7) 5799(5) 3385(3) 37(2)
C(44) 3604(7) 5919(5) 2715(3) 38(2)
C(48) 2633(7) 5381(5) 2189(3) 39(2)
C(45) 3372(8) 6832(5) 2508(3) 42(2)
C(47) 4193(9) 8255(6) 2732(6) 68(3)
C(49) 2530(8) 4500(5) 2392(4) 47(2)
C(46) 4402(9) 7411(5) 2964(4) 48(2)
C(50) 3935(11) 4011(6) 2526(5) 64(2)
F(7) 5101(7) 8786(4) 3126(4) 96(2)
F(8) 2886(6) 8555(4) 2680(4) 93(2)
F(9) 4504(7) 8366(4) 2111(3) 82(2)
C(51) 3205(7) 5393(5) 1551(3) 43(2)
N(8) 2237(6) 5343(5) 980(3) 50(2)
O(6) 4529(6) 5406(6) 1582(3) 84(2)
C(52) 3758(13) 3148(6) 2623(6) 75(3)
F(12) 4965(9) 2712(5) 2742(5) 121(3)
F(11) 2916(13) 2808(5) 2068(5) 146(4)
F(10) 3056(12) 2973(5) 3096(5) 148(4)
*U(eq)是定义为正交Uij张量的迹线的三分之一。
在另一实施方案中，实施例1化合物的THF-2形式为实质上纯的。
在另一实施方案中，实施例1化合物的THF-2形式含有以第四结晶形式的重量计至少约90wt.%，优选至少约95wt.%，且更优选至少约99wt.%的形式THF-2。
在另一实施方案中，实质上纯的形式THF-2具有实质上纯的相均质性，其中以实验方式测量的PXRD图的总峰面积的约10%以下，优选约5%以下，且更优选约2%以下由模拟PXRD图中不存在的峰产生。最优选地，实质上结晶形式THF-2具有实质上纯的相均质性，其中以实验方式测量的PXRD图的总峰面积的约1%以下由模拟PXRD图中不存在的峰产生。
在另一实施方案中，实施例1化合物的第四结晶形式基本上由形式THF-2组成。此实施方案的第四结晶形式可包含以第四结晶形式的重量计至少约90wt.%，优选至少约95wt.%，且更优选至少约99wt.%的形式THF-2。
实施例2化合物的结晶形式
在一个实施方案中，实施例2化合物
是以包含结晶形式的结晶物质形式提供。实施例2化合物的适合结晶形式的实例为形式M2-1。M2-1形式每一实施例2分子包含约两个甲醇分子。
在一个实施方案中，实施例2化合物的M2-1形式的特征在于约等于以下的单位晶胞参数：
晶胞尺寸：
α=90.0°
β=90.88°
γ=90.0°
空间群：P21
实施例2的分子/不对称单位：2
密度(计算值)=1.297g/cm3，
其中形式M-1的单位晶胞参数是在约-100℃的温度测量。
在另一实施方案中，M2-1形式的特征在于实质上与图5中所示的图一致的模拟粉末x射线衍射(PXRD)图和/或实质上与图5中所示的图一致的观测PXRD图。
在另一实施方案中，实施例2化合物的M2-1形式的特征在于PXRD图(在约25℃温度，)包含四个或四个以上，优选五个或五个以上选自以下的2θ值：8.2±0.2、12.2±0.2、14.2±0.2、15.1±0.2、16.8±0.2、17.3±0.2和23.0±0.2，其中形式M2-1的PXRD图是在约20℃的温度测量。
在另一实施方案中，实施例2的M2-1形式的特征在于实质上如表5中所列的原子分数坐标。
表5
约25℃温度的形式M2-1的原子分数坐标计算值；实施例2形式M2-1的原子坐标(×104)和等效各向同性位移参数
U(eq)是定义为正交Uij张量的迹线的三分之一。
x y z U(eq)
F(1) 2613(2) -212(1) 2456(1) 77(1)
F(2) 4541(3) -625(1) 3070(2) 96(1)
F(3) 4934(3) -161(1) 2004(1) 96(1)
F(4) 7167(3) 3758(1) 3848(1) 77(1)
F(5) 6914(3) 3210(1) 4862(1) 90(1)
F(6) 9215(3) 3403(1) 4441(1) 85(1)
F(7) 7591(2) 3726(1) 11734(2) 119(1)
F(8) 9635(3) 4107(1) 11204(1) 86(1)
F(9) 9848(3) 3673(1) 12297(1) 79(1)
F(10) 12277(3) -275(1) 10384(1) 91(1)
F(11) 11834(6) 315(1) 9441(2) 176(2)
F(12) 14222(4) 122(1) 9816(2) 133(1)
O(1) 1635(2) 931(1) 4421(1) 37(1)
O(2) 5968(2) 825(1) 4908(1) 47(1)
O(3) 8139(2) 1682(1) 2398(1) 35(1)
O(4) 6559(2) 2497(1) 9963(1) 39(1)
O(5) 10872(2) 2663(1) 9445(1) 39(1)
O(6) 13114(2) 1784(1) 11956(1) 34(1)
N(1) 2751(2) 2232(1) 5319(1) 34(1)
N(2) 1067(2) 1032(1) 5670(1) 33(1)
N(3) 4363(2) 1622(1) 4536(1) 30(1)
N(4) 10420(2) 1368(1) 2964(1) 37(1)
N(5) 7664(2) 1284(1) 8920(1) 33(1)
N(6) 5929(2) 2493(1) 8710(1) 31(1)
N(7) 9312(2) 1845(1) 9778(1) 31(1)
N(8) 15396(2) 2076(1) 11411(1) 40(1)
C(1) 1345(3) 1256(1) 6422(1) 35(1)
C(2) 1849(3) 1874(1) 6578(1) 36(1)
C(3) 2048(3) 2059(2) 7348(2) 45(1)
C(4) 1720(3) 1644(2) 7931(2) 55(1)
C(5) 1161(3) 1038(2) 7766(2) 56(1)
C(6) 981(3) 842(2) 7018(2) 44(1)
C(7) 2098(3) 2347(1) 5969(1) 35(1)
C(8) 1531(3) 3012(1) 6086(2) 40(1)
C(9) 2312(4) 3514(2) 5740(2) 51(1)
C(10) 1764(5) 4131(2) 5823(2) 65(1)
C(11) 428(5) 4245(2) 6243(3) 80(1)
C(12) -352(5) 3754(2) 6580(3) 80(1)
C(13) 191(4) 3139(2) 6513(2) 56(1)
C(14) 1961(3) 1152(1) 5056(1) 30(1)
C(15) 3364(3) 1594(1) 5200(1) 31(1)
C(16) 5555(3) 1219(1) 4426(1) 30(1)
C(17) 6342(3) 1256(1) 3652(1) 28(1)
C(18) 8095(3) 1450(1) 3748(1) 31(1)
C(19) 8887(3) 1501(1) 2979(1) 29(1)
C(20) 6151(3) 613(1) 3254(2) 36(1)
C(21) 4416(3) 482(1) 3060(2) 39(1)
C(22) 4138(4) -124(2) 2655(2) 56(1)
C(23) 8335(3) 2081(1) 4176(1) 34(1)
x y z U(eq)
C(24) 7670(3) 2664(1) 3763(2) 39(1)
C(25) 7738(4) 3248(2) 4225(2) 50(1)
C(26) 6216(3) 2346(1) 7935(1) 29(1)
C(27) 6745(3) 1743(1) 7708(1) 29(1)
C(28) 6963(3) 1642(1) 6922(1) 37(1)
C(29) 6629(3) 2113(2) 6398(2) 46(1)
C(30) 6065(3) 2691(2) 6633(2) 46(1)
C(31) 5856(3) 2812(1) 7399(2) 39(1)
C(32) 6994(3) 1217(1) 8261(1) 30(1)
C(33) 6421(3) 571(1) 8051(2) 35(1)
C(34) 7176(4) 43(1) 8360(2) 49(1)
C(35) 6628(4) -563(2) 8178(2) 62(1)
C(36) 5318(4) -640(2) 7705(2) 63(1)
C(37) 4561(4) -123(2) 7405(2) 59(1)
C(38) 5104(3) 486(1) 7577(2) 45(1)
C(39) 6856(3) 2328(1) 9310(1) 30(1)
C(40) 8266(3) 1907(1) 9119(1) 30(1)
C(41) 10484(3) 2259(1) 9915(1) 30(1)
C(42) 11305(3) 2212(1) 10692(1) 29(1)
C(43) 13053(3) 2027(1) 10608(1) 28(1)
C(44) 13850(3) 1958(1) 11389(1) 27(1)
C(45) 11115(3) 2854(1) 11089(1) 33(1)
C(46) 9380(3) 2999(2) 11248(2) 44(1)
C(47) 9111(4) 3620(2) 11616(2) 59(1)
C(48) 13303(3) 1408(1) 10152(1) 37(1)
C(49) 12699(4) 817(1) 10535(2) 46(1)
C(50) 12765(6) 249(2) 10046(2) 71(1)
O(1S) 3445(3) 3322(1) 8972(1) 65(1)
O(2S) 3658(2) 2451(1) 3295(1) 43(1)
O(3S) 8681(2) 1043(1) 1039(1) 51(1)
C(4S) 2039(4) 4719(2) 3916(2) 64(1)
C(1S) 3853(6) 3821(2) 9485(3) 123(2)
C(2S) 2594(4) 2953(2) 3435(2) 59(1)
C(3S) 7938(7) 447(2) 954(3) 107(2)
O(4S) 1606(03) 5269(1) 4324(2) 63(1)
在另一实施方案中，实施例2化合物的M2-1形式为实质上纯的。
在另一实施方案中，实施例2化合物的M2-1形式含有以结晶形式的重量计至少约90wt.%，优选至少约95wt.%，且更优选至少约99wt.%的形式M2-1。
在另一实施方案中，实质上纯的形式M2-1的结晶形式具有实质上纯的相均质性，其中以实验方式测量的PXRD图的总峰面积的约10%以下，优选约5%以下，且更优选约2%以下由模拟PXRD图中不存在的峰产生。最优选地，实质上纯的M2-1的结晶形式具有实质上纯的相均质性，其中以实验方式测量的PXRD图的总峰面积的约1%以下由模拟PXRD图中不存在的峰产生。
在另一实施方案中，实施例2化合物的结晶形式基本上由形式M2-1组成。此实施方案的结晶形式可包含以结晶形式的重量计至少约90wt.%，优选至少约95wt.%，且更优选至少约99wt.%的形式M2-1。
式(I)化合物可通过任何适用于欲治疗的病症的方式给予，方式可视对部位特异性治疗的需要或欲递送的式(I)化合物的量而定。
本发明也涵盖一类药物组合物，其包含式(I)化合物或其前药；和一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅料(本文统称作“载体”物质)和必要时选用的其它活性成分。式(I)化合物可通过任何适合途径，优选以适于所述途径的药物组合物形式且以有效用于预期治疗的剂量给予。本发明的化合物和组合物可以含有常规药学上可接受的载体、辅料和媒介物的剂量单位制剂形式，例如口服、经粘膜或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内和胸骨内)给予。举例而言，药物载体可含有甘露糖醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。混合物可含有其它组分，诸如润滑剂，例如硬脂酸镁；和崩解剂，诸如交聚维酮(crospovidone)。载体混合物可填充至明胶胶囊中或压制成片剂。药物组合物可以例如口服剂型或输注剂形式给予。
对于口服给药，药物组合物可呈例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体形式。药物组合物优选以含有特定量的活性成分的剂量单位形式制成。举例而言，药物组合物可以包含约1mg至2000mg，优选约1mg至500mg，且更优选约5mg至150mg范围内的量的活性成分的片剂或胶囊剂形式提供。虽然适用于人类或其它哺乳动物的日剂量可视患者的病症和其它因素而广泛变化，但可使用常规方法确定。
本文涵盖的任何药物组合物可例如经由任何可接受且适合的口服制剂来口服递送。示例性口服制剂包括(但不限于)例如片剂、糖衣锭(troches)、口含锭(lozenges)、水性和油性混悬剂、可分散性散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂和软胶囊剂、糖浆剂和酏剂。意欲口服给予的药物组合物可根据此项技术中已知用于制造意欲口服给予的药物组合物的任何方法来制备。为提供药学上可口的制剂，本发明药物组合物可含有至少一种选自甜味剂、矫味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂的试剂。
片剂可例如通过混合至少一种式(I)化合物与至少一种适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂来制备。示例性赋形剂包括(但不限于)例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；粒化剂和崩解剂，诸如微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶、聚乙烯-吡咯烷酮和阿拉伯胶(acacia)；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。另外，片剂可无包衣，或通过已知技术包覆包衣以掩蔽味道令人不悦的药物的不良味道，或延迟活性成分在胃肠道中的崩解和吸收，从而使活性成分的作用持续较长时段。示例性水溶性味觉掩蔽物质包括(但不限于)羟基丙基甲基纤维素和羟基丙基纤维素。示例性时间延迟物质包括(但不限于)乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊剂可例如通过混合至少一种式(I)化合物与至少一种惰性固体稀释剂(诸如碳酸钙；磷酸钙；和高岭土(kaolin))来制备。
软明胶胶囊剂可例如通过混合至少一种式(I)化合物与至少一种水溶性载体(诸如聚乙二醇)；和至少一种油介质(诸如花生油、液体石蜡和橄榄油)来制备。
水性混悬剂可例如通过混合至少一种式(I)化合物与至少一种适用于制造水性混悬剂的赋形剂来制备。适用于制造水性混悬剂的示例性赋形剂包括(但不限于)例如助悬剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，诸如天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，诸如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，诸如十七亚乙基-氧基十六醇；环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；和环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，诸如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂也可含有至少一种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种矫味剂；和/或至少一种甜味剂，包括(但不限于)例如蔗糖、糖精和阿斯巴甜(aspartame)。
油性混悬剂可例如通过将至少一种式(I)化合物悬浮于植物油(诸如花生油；橄榄油；芝麻油；和椰子油)；或矿物油(诸如液体石蜡)中来制备。油性混悬剂也可含有至少一种增稠剂，诸如蜂蜡；硬石蜡；和十六醇。为提供可口的油性混悬剂，可将至少一种上文已描述的甜味剂和/或至少一种矫味剂添加至油性混悬剂中。油性混悬剂可进一步含有至少一种防腐剂，包括(但不限于)例如抗氧化剂，诸如丁基化羟基苯甲醚和α-生育酚。
可分散性散剂和颗粒剂可例如通过混合至少一种式(I)化合物与至少一种分散剂和/或湿润剂；至少一种助悬剂；和/或至少一种防腐剂来制备。适合的分散剂、湿润剂和助悬剂如上文已描述。示例性防腐剂包括(但不限于)例如抗氧化剂，例如抗坏血酸。另外，可分散性散剂和颗粒剂也可含有至少一种赋形剂，包括(但不限于)例如甜味剂；矫味剂；和着色剂。
至少一种式(I)化合物的乳剂可例如制备成水包油乳剂。包含式(I)化合物的乳剂的油相可由已知成分以已知方式构成。油相可由(但不限于)例如植物油(诸如橄榄油和花生油)；矿物油(诸如液体石蜡)；和其混合物提供。虽然所述相可仅包含乳化剂，但其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。适合的乳化剂包括(但不限于)例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，诸如脱水山梨糖醇单油酸酯；和偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。优选地，亲水性乳化剂连同用作稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。也优选包括油和脂肪两者。具有或不具有稳定剂的乳化剂一起组成所谓乳化蜡，且所述蜡与油和脂肪一起组成所谓乳化软膏基质，所述乳化软膏基质形成乳膏剂制剂的油性分散相。乳剂也可含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本发明制剂中的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温(Tween)60、斯潘(Span)80、十六醇十八醇混合物(cetostearylalcohol)、十四烷醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、单独或与蜡一起的二硬脂酸甘油酯，或此项技术中熟知的其它物质。
式(I)化合物也可例如经由任何药学上可接受且适合的可注射形式静脉内、皮下和/或肌内递送。示例性可注射形式包括(但不限于)例如包含可接受的媒介物和溶剂(诸如水、林格溶液(Ringer'ssolution)和等张氯化钠溶液)的无菌水溶液；无菌水包油微乳剂；和水性或油性混悬剂。
用于肠胃外给予的制剂可为水性或非水性等张无菌注射溶液剂或混悬剂的形式。这种溶液剂和混悬剂可使用所提及的用于口服给予的制剂的一种或多种载体或稀释剂或通过使用其它适合的分散剂或湿润剂和助悬剂由无菌粉末或颗粒制备。这种化合物可溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其它辅料和给药方式在医药技术中为广泛熟知的。活性成分也可以作为含适合载体(包括盐水、右旋糖或水)或含环糊精(也即)、共溶剂溶解(也即丙二醇)或胶束溶解(也即吐温80)的组合物形式通过注射给予。
无菌可注射制剂也可为于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如于1,3-丁二醇中的溶液剂。可使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油惯常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，在可注射剂制备中可使用脂肪酸，诸如油酸。
无菌可注射水包油微乳剂可例如通过以下来制备：1)将至少一种式(I)化合物溶解于油相(诸如大豆油与卵磷脂的混合物)中；2)组合含有式(I)的油相与水和甘油混合物；和3)加工所述组合，形成微乳剂。
无菌水性或油性混悬剂可根据此项技术早已已知的方法来制备。举例而言，无菌水溶液剂或混悬剂可用无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂来制备，诸如1,3-丁二醇；且无菌油性混悬剂可用无菌无毒可接受的溶剂或悬浮介质来制备，诸如无菌不挥发性油，例如合成单酸甘油酯或二酸甘油酯；和脂肪酸，诸如油酸。
可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体、辅料和媒介物包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂；自乳化药物递送系统(SEDDS)，诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯；用于药物剂型中的表面活性剂，诸如吐温、聚乙氧基蓖麻油，诸如CREMOPHOR表面活性剂(BASF)，或其它类似聚合递送基质；血清蛋白，诸如人血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精(诸如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)或经化学修饰的衍生物(诸如羟基烷基环糊精，包括2-羟基丙基-环糊精和3-羟基丙基-环糊精)或其它溶解的衍生物也宜用于增强本文所述式的化合物的递送。
本发明的药物活性化合物可根据常规药学方法加工以产生用于向患者(包括人类和其它哺乳动物)给予的医药药剂。药物组合物可经受常规医药操作(诸如杀菌)和/或可含有常规辅料，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。片剂和丸剂可另外用肠溶包衣制备。这些组合物也可包含辅料，诸如湿润剂、甜味剂、矫味剂和香化剂。
所给予的化合物的量和以本发明的化合物和/或组合物治疗疾病病症的给药方案视多种因素而定，包括个体的年龄、体重、性别、医学病症、疾病类型、疾病严重度、给药途径和频率和所采用的特定化合物。因此，给药方案可广泛不同，但可常规地使用标准方法来确定。每公斤体重约0.001mg至100mg，优选每公斤体重约0.005mg至约50mg和最优选每公斤体重约0.01mg至10mg的日剂量可为适当的。日剂量可以每天一至四次给药给予。
为达治疗目的，通常将本发明的活性化合物与适用于所示给药途径的一种或多种辅料组合。若口服给予，则可将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，接着制成片剂或胶囊剂以方便给予。这些胶囊剂或片剂可含有控制释放制剂，如可以活性化合物于羟基丙基甲基纤维素中的分散液的形式提供。
本发明的药物组合物包含式(I)化合物或其前药和视情况选用的其它选自任何药学上可接受的载体、辅料和媒介物的试剂。本发明的替代组合物包含本文所述的式(I)化合物或其前药和药学上可接受的载体、辅料或媒介物。
效用
式(I)化合物适用于治疗癌症，例如依赖于洛奇蛋白活化的癌症。洛奇蛋白活化涉及各种实体肿瘤(包括卵巢癌、胰腺癌以及乳腺癌)和血液肿瘤(诸如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤)的发病机制。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括为有需要的哺乳动物给予式(I)化合物或其前药。此实施方案的方法可用于治疗多种癌症，包括(但不限于)膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌、前列腺癌、甲状腺癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、纤维肉瘤、胶质母细胞瘤/星形细胞瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)和间皮瘤。举例而言，此实施方案的方法用于治疗乳腺癌、结肠癌或胰腺癌。优选地，哺乳动物为人类。举例而言，可在本实施方案的方法中给予治疗癌症的治疗有效量。此实施方案的方法包括给予具有以下结构的化合物：
此实施方案的方法也包括给予具有以下结构的化合物：
本实施方案中的给药途径包括肠胃外给予和口服给予。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括为有需要的哺乳动物给予式(I)化合物或其前药，其中所述癌症为结肠直肠癌。优选地，哺乳动物为人类。举例而言，可在本实施方案的方法中给予治疗癌症的治疗有效量。本实施方案中的给药途径包括肠胃外给予和口服给予。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括为有需要的哺乳动物给予式(I)化合物或其前药，其中所述癌症为三重阴性乳腺癌。优选地，哺乳动物为人类。举例而言，可在本实施方案的方法中给予治疗癌症的治疗有效量。本实施方案中的给药途径包括肠胃外给予和口服给予。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括为有需要的哺乳动物给予式(I)化合物或其前药，其中所述癌症为非小细胞肺癌。优选地，哺乳动物为人类。举例而言，可在本实施方案的方法中给予治疗癌症的治疗有效量。本实施方案中的给药途径包括肠胃外给予和口服给予。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括为有需要的哺乳动物给予式(I)化合物或其前药，其中所述癌症为胰腺癌。优选地，哺乳动物为人类。举例而言，可在本实施方案的方法中给予治疗癌症的治疗有效量。本实施方案中的给药途径包括肠胃外给予和口服给予。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括为有需要的哺乳动物给予式(I)化合物或其前药，其中所述癌症为卵巢癌。优选地，哺乳动物为人类。举例而言，可在本实施方案的方法中给予治疗癌症的治疗有效量。本实施方案中的给药途径包括肠胃外给予和口服给予。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括为有需要的哺乳动物给予式(I)化合物或其前药，其中所述癌症为黑色素瘤。优选地，哺乳动物为人类。举例而言，可在本实施方案的方法中给予治疗癌症的治疗有效量。本实施方案中的给药途径包括肠胃外给予和口服给予。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其前药的用途，其用于制造用于治疗癌症的药物。优选地，在本实施方案中，进行治疗的癌症包括膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌、前列腺癌、甲状腺癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、纤维肉瘤、胶质母细胞瘤/星形细胞瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)和间皮瘤中的一种或多种。本实施方案的适合的药物包括用于肠胃外给予的药物，诸如溶液剂和混悬剂；和用于口服给予的药物，诸如片剂、胶囊剂、溶液剂和混悬剂。
一个实施方案提供用于治疗癌症的疗法中的式(I)化合物或其前药。在本实施方案中，进行治疗的癌症包括膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌、前列腺癌、甲状腺癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、纤维肉瘤、胶质母细胞瘤/星形细胞瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)和间皮瘤中的一种或多种。
在一个实施方案中，提供治疗哺乳动物的癌症的方法，其中所述癌症依赖于洛奇蛋白活化，所述方法包含给予所述患者式(I)化合物或其前药。此实施方案的方法可用于治疗多种癌症，包括(但不限于)膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌、前列腺癌、甲状腺癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、纤维肉瘤、胶质母细胞瘤/星形细胞瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)和间皮瘤。优选地，此实施方案的方法用于治疗乳腺癌、结肠癌或胰腺癌。优选地，哺乳动物为人类。举例而言，可在本实施方案的方法中给予治疗癌症的治疗有效量。适合的给药途径包括肠胃外给予和口服给予。
在治疗癌症中，化学治疗剂和/或其它治疗(例如放射疗法)的组合常有利。第二(或第三)药剂的作用机制可与第一治疗剂相同或不同。举例而言，可使用药物组合，其中所给予的两种或两种以上药物以不同方式或在细胞周期的不同阶段中起作用，和/或其中两种或两种以上药物具有不重叠的毒性或副作用，和/或其中所组合的药物各自在治疗由患者表现的特定疾病状态方面具有证实的功效。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括为有需要的哺乳动物给予式(I)化合物或其前药；和给予一种或多种其它抗癌剂。
词组“其它抗癌剂”指选自以下任意一种或多种的药物：烷基化剂(包括氮芥(nitrogenmustard)、烷基磺酸盐、亚硝基脲、亚乙基亚胺衍生物和三氮烯)；抗血管生成剂(包括基质金属蛋白酶抑制剂)；抗代谢物(包括腺苷脱胺酶抑制剂、叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物)；抗生素或抗体(包括单株抗体、CTLA-4抗体、蒽环霉素(anthracycline))；芳香酶抑制剂；细胞周期反应调节剂；酶；法呢基蛋白质转移酶抑制剂(farnesyl-proteintransferaseinhibitor)；激素和抗激素剂和类固醇(包括合成类似物、糖皮质激素、雌激素/抗雌激素[例如SERM]、雄激素/抗雄激素、孕酮、孕酮受体激动剂和促黄体素释放[LHRH]激动剂和拮抗剂)；胰岛素样生长因子(IGF)/胰岛素样生长因子受体(IGFR)系统调节剂(包括IGFR1抑制剂)；整合素信号传导抑制剂；激酶抑制剂(包括多激酶抑制剂和/或Src激酶或Src/abl抑制剂、细胞周期素依赖性激酶[CDK]抑制剂、panHer、Her-1和Her-2抗体、VEGF抑制剂(包括抗VEGF抗体)、EGFR抑制剂、有丝分裂原活化蛋白[MAP]抑制剂、MET抑制剂、MEK抑制剂、极光激酶(Aurorakinase)抑制剂、PDGF抑制剂和其它酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；微管破裂剂，诸如海鞘素或其类似物和衍生物；微管稳定剂，诸如紫杉烷(taxane)和天然存在的埃坡霉素(epothilone)以及其合成和半合成类似物；微管结合、去稳定剂(包括长春花生物碱)；拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂；铂配位络合物；信号转导抑制剂；和其它用作抗癌剂和细胞毒性剂的药剂，诸如生物反应调节物、生长因子和免疫调节剂。
因此，本发明化合物可与其它适用于治疗癌症或其它增殖性疾病的抗癌治疗组合给予。本发明在本文中进一步包含式(I)化合物或其前药的用途，其用于制备用于治疗癌症的药物，和/或本发明包含本文中的式(I)化合物连同关于所述化合物与其它抗癌剂或细胞毒性剂和用于治疗癌症的治疗组合使用的说明书一起的封装。本发明进一步包含式(I)化合物与一种或多种其它药剂的呈试剂盒形式的组合，例如其中式(I)化合物与一种或多种其它药剂封装在一起或置放于各个封装中以便一起以试剂盒形式出售，或其中式(I)化合物与一种或多种其它药剂经封装以一起配制。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括为有需要的哺乳动物给予式(I)化合物或其前药；给予达沙替尼(dasatinib)；和视情况给予一种或多种其它抗癌剂。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括为有需要的哺乳动物给予式(I)化合物或其前药；给予紫杉醇(paclitaxel)；和视情况给予一种或多种其它抗癌剂。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括为有需要的哺乳动物给予式(I)化合物或其前药；给予他莫西芬(Tamoxifen)；和视情况给予一种或多种其它抗癌剂。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括为有需要的哺乳动物给予式(I)化合物或其前药；给予糖皮质激素；和视情况给予一种或多种其它抗癌剂。合适的糖皮质激素实例为地塞米松(dexamethasone)。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括为有需要的哺乳动物给予式(I)化合物或其前药；给予卡铂(carboplatin)；和视情况给予一种或多种其它抗癌剂。
本发明化合物可与针对与上述病症有关的副作用的特定适用性而选用的其它治疗剂一起配制或共给予。举例而言，本发明化合物可与防止恶心、过敏和胃刺激的药剂一起配制，诸如止吐药和H1和H2抗组织胺剂。
在一个实施方案中，提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其前药；一种或多种选自以下的其它药剂：激酶抑制剂(小分子、多肽和抗体)、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、消炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增殖化合物；和任何药学上可接受的载体、辅料或媒介物。
上述其它治疗剂在与本发明化合物组合使用时，可例如依医师参考手册(Physicians'DeskReference，PDR)中所指示，或如由本领域技术人员以其它方式所确定的量使用。在本发明方法中，可在给予本发明化合物之前、同时或之后给予所述其它治疗剂。
然而，用于任何特定个体的特定剂量和给药频率可不同且一般视多种因素而定，包括(但不限于)例如所给予形式的特定式(I)化合物的生物可用率、特定式(I)化合物的代谢稳定性和作用时间、个体的物种、体重、一般健康、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合和特定病症的严重度。举例而言，每公斤体重约0.001mg至100mg，优选每公斤体重约0.005mg至约50mg和最优选每公斤体重约0.01mg至10mg的日剂量可为适当的。日剂量可以每天一至四次给药给予。
给药可为连续的(也即每日给予)或间歇进行。本文所用的术语“间歇的”或“间歇地”意思是以有规则时间间隔或无规则时间间隔停止和开始。举例而言，间歇给药包括每周给药1至6天；以循环形式给药(例如连续2至8周每日给药，然后是至多一周不给药的中止期)；或隔日给药。
在一个实施方案中，式(I)化合物每天一次或多次连续地给予有需要的患者。举例而言，每天一次或多次给予有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物并维持连续数天。
在一个实施方案中，式(I)化合物每天一次或多次间歇地给予有需要的患者。举例而言，根据间歇方案每天一次或多次给予有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物。
在一个实施方案中，式(I)化合物每天一次或多次给予有需要的患者并维持连续数天，继而一天或多天不给药。优选地，给予治疗有效量的式(I)化合物。具有药物间歇期的连续给药的实例为以下循环：治疗7天，继而7天不治疗；治疗14天，继而7天不治疗；和治疗7天，继而14天不治疗。治疗/不治疗的循环可根据治疗患者的需要重复多次。
在一个实施方案中，根据间歇给药方案，给予有需要的患者式(I)化合物。间歇给药方案为重复方案，其包括给予患者式(I)化合物数天以及不给予患者式(I)化合物数天。间歇给药方案的实例为：每周给药四天并维持连续三周，继而一周不给药，且按四周时间间隔重复；每周给药五天并维持连续两周，继而一周不给药，且按三周时间间隔重复；和每周给药四天并维持一周，继而两周不给药，且按三周时间间隔重复。优选地，给予治疗有效量的式(I)化合物。
在一个实施方案中，在某一天给予式(I)化合物，继而中止6天，且按每周方案重复。
在一个实施方案中，连续两天给予式(I)化合物，继而中止5天，且按每周方案重复。
在一个实施方案中，连续三天给予式(I)化合物，继而中止四天，且按每周方案重复。
在一个实施方案中，在某一天给予式(I)化合物，继而中止10至13天。
制备方法
可以有机合成领域技术人员熟知的多种方式制备本发明化合物。本发明化合物可使用下文所述的方法，以及合成有机化学的技术中已知的合成方法，或如本领域技术人员所了解的其变体来合成。优选方法包括(但不限于)下文所述的方法。本文引用的所有参考文献以全文引用的方式并入本文中。
本发明的化合物可使用本章节所述的反应和技术来制备。反应是在适于所采用的试剂和物质的溶剂中进行且适于所达成的转化。同样，在下文所述的对合成方法的描述中，应了解所有建议的反应条件，包括溶剂的选择、反应氛围、反应温度、实验持续时间和处理操作是选择为所述反应的标准条件，其应由本领域技术人员轻易地识别。有机合成领域技术人员应了解，存在于分子的各种部分上的官能团应与所建议的试剂和反应兼容。这种对与反应条件兼容的取代基的限制对本领域技术人员而言应显而易见，且因而应使用替代方法。这有时需要判断修改合成步骤顺序或选择一个特定方法方案而非另一个以获得所需的本发明化合物。也应了解，此领域中设计任一合成途径的另一主要考虑事项为正确选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基。向经专门训练的专业人员描述许多替代方案的权威性说明为Greene等人(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，WileyandSons(1999))。
可通过参考以下方案中所说明的方法来制备式(I)化合物。如其中所示，最终产物为与式(I)具有相同结构式的化合物。应了解，任何式(I)化合物均可由这种方案通过适当选择具有适当取代的试剂来制备。溶剂、温度、压力和其它反应条件可由本领域技术人员轻易地选择。起始物质为市售的或由本领域技术人员轻易地制备。化合物的组分如此处或说明书中别处所定义。
可使用方案1至5中所概述的方法来合成式(I)化合物。
方案1
可以本领域技术人员所知的多种方法来制备苯并二氮杂酮(iv)。举例而言，如方案1所示，可根据文献中所概述的操作(例如Sherrill,R.G.等人，J.Org.Chem.,60:730(1995)；或本领域技术人员所知的其它途径)使经适当取代的2-氨基二苯酮(i)(例如来自Walsh,D.A.,Synthesis,677(1980)；和其中引用的参考文献，或本领域技术人员所知的其它方法)偶合至经保护的甘氨酸衍生物(ii)(PG=保护基，例如PG=CBz，参见Katritzky,A.R.,J.Org.Chem.,55:2206-2214(1990))，用诸如氨的试剂处理，且进行环化，得到苯并二氮杂酮(iii)。所得外消旋混合物可分离(使用本领域技术人员所知的操作)得到各个对映异构体，或以外消旋物形式使用。并且，若R3=H，则可例如用诸如MeI的试剂和诸如K2CO3的碱在诸如DMF的溶剂中处理(iii)以制备R3=Me。
步骤2：可以本领域技术人员所知的若干方式来脱除(iii)的保护基。举例而言，在PG=CBz的情况下，可用诸如HBr的试剂在诸如AcOH的溶剂中处理化合物(iii)。化合物(iv)可以外消旋物形式使用。或者，可使用标准方法(例如手性制备性色谱)对化合物(iv)进行对映异构拆分。
方案2
步骤1：通过使用本领域技术人员所知的多种方式中的一种，诸如在诸如醚合三氟化硼的试剂存在下，于适当温度，在诸如THF的溶剂中用经取代的亚氨代乙酸酯(诸如化合物(vi))处理，使化合物(v)转化成酯(vii)来完成方案2的第一步骤。
步骤2：可以本领域技术人员所知的多种方式使酸(viii)转化成化合物(ix)。举例而言，在诸如DCM的溶剂中用诸如乙二酰氯的试剂处理酸(viii)，得到酸氯化物(ix)。可在标准条件下用噁唑烷酮(x)处理化合物(ix)，得到化合物(xi)(Evans,D.A.等人，J.Am.ChemSoc.,112:4011(1990))。
步骤3：可以多种方式使化合物(xi)转化成化合物(xii)(Baran,P.等人，J.Am.Chem.Soc.,130(34):11546(2008))。举例而言，在诸如甲苯的溶剂中，在诸如-78℃的低温，于诸如N2的惰性氛围下用诸如LDA的碱处理化合物(vii)。将所得混合物添加至在诸如N2的惰性氛围下于诸如甲苯的溶剂中用氯化锂和诸如LDA的碱处理的化合物(xi)的溶液中。在诸如-78℃的低温，于诸如N2的惰性氛围下向化合物(vii)和(xi)的烯醇化物的所得混合物中添加化合物，诸如二(2-乙基己酰氧基)铜，且升温至室温，得到化合物(xii)。
步骤4：可通过在适当温度，使用诸如THF/水的溶剂混合物，用诸如过氧化氢和氢氧化锂的试剂处理化合物(xii)来使其转化成化合物(xiii)。必要时，在此时可经由硅胶色谱或制备性HPLC分离非对映异构体。或者，可使混合物经受差向异构化条件，例如通过用LDA和氯化二乙基铝处理，继而用甲醇或乙酸淬灭，以富集所要的非对映异构体。
步骤5：可在诸如TBTU的偶合试剂和诸如TEA的碱存在下，在诸如DMF的溶剂中使化合物(xiii)与苯并二氮杂酮(iv)偶合，得到化合物(xiv)。
步骤6：在诸如0℃的适当温度，于诸如DCM的溶剂中用诸如TFA的酸处理化合物(xiv)，得到化合物(xv)。
步骤7：可经由使化合物(xv)与适当胺来源(诸如氯化铵、碳化二亚胺(诸如EDC)、HOBT和碱(诸如TEA))在诸如DMF的溶剂中偶合来使化合物(xv)转化成化合物(xvi)。必要时，可使用适当分离技术(诸如手性制备性色谱)来分离非对映异构混合物。
方案3
步骤1：也可通过使含有诸如氯的卤素原子(X=Cl)和保护基(PG)(诸如Boc)的苯并二氮杂酮(xvii)与适当偶合配对物(诸如硼酸)在本领域技术人员所知的条件下交叉偶合来制备苯并二氮杂酮(iii)。举例而言，在催化剂(诸如四(三苯基膦)钯(0))、诸如碳酸钠的碱和诸如DME的溶剂存在下，于诸如N2的惰性氛围下使含卤素部分与硼酸偶合。
方案4
步骤1：方案4的第一步骤涉及在诸如DCC的碳化二亚胺、诸如TEA的碱和诸如DMAP的催化剂存在下，于诸如DCM的溶剂中用羧酸(xix)处理化合物(xvii)，得到化合物(xx)。
步骤2：可通过在诸如HCl的酸存在下，于可为惰性的氛围条件下(例如在N2下)用诸如氰基硼氢化钠的试剂处理来使化合物(xx)转化成化合物(xxi)。
步骤3：可经由带有适当离去基(LG)的化合物(xxii)使化合物(xxi)转化成化合物(xxiii)。举例而言，在适当温度(诸如-78℃)，于诸如DCM的溶剂中，用碱(诸如2,6-二甲基吡啶)和诸如三氟甲烷磺酸酐的试剂处理化合物(xxi)，得到化合物(xxii)的三氟甲磺酸酯。现可使化合物(xxii)经受交叉偶合反应条件，得到化合物(xxiii)。举例而言，在催化剂(诸如四(三苯基膦)钯(0))、诸如磷酸钾的碱存在下，于诸如二噁烷的溶剂中，在可为惰性的氛围条件下(例如在N2下)用经适当取代的偶合配对物(例如硼酸)处理化合物(xxii)，得到化合物(xxiii)。
步骤4：可经由本领域技术人员所知的标准操作使化合物(xxiii)转化成化合物(xxiv)。举例而言，在催化剂(诸如Pd/C)存在下，于诸如甲醇的溶剂中处理化合物(xxiii)，得到化合物(xxiv)。
步骤5：可通过使化合物(xxiv)与化合物(iv)偶合得到化合物(xxv)。举例而言，可在诸如DCM的溶剂中，于诸如N2的惰性氛围下通过使用诸如AlMe3的试剂完成转化。在此情况下，所得的非对映异构体混合物可以混合物形式使用或可通过适当方法(诸如手性色谱)分离。
步骤6：在诸如丙酮的溶剂中，使用诸如琼斯试剂(Jonesreagent)的氧化剂来氧化化合物(xxv)，得到化合物(xxvi)。若化合物为非对映异构混合物，则其可以混合物形式使用或可使用适当方法(诸如手性色谱)分离。
步骤7：可经由本领域技术人员所知的标准操作使化合物(xxvi)转化成化合物(xxvii)。举例而言，在诸如DMF的溶剂中，使化合物(xxvi)与适当胺来源(诸如氯化铵、碳化二亚胺(诸如EDC)、HOBT和碱(诸如TEA))偶合，得到化合物(xxvii)。在此情况下，化合物可为对映纯化合物或必要时，可使用适当分离技术(诸如手性色谱)分离非对映异构混合物。
方案5
步骤1：通过在诸如H2SO4的酸和诸如水的溶剂中用诸如亚硝酸钠的试剂处理化合物(xxviii)，得到化合物xxix来完成方案5的第一步骤。
步骤2：使酸(xxix)转化成化合物(xxx)(PG=保护基)。举例而言，在诸如甲苯的溶剂和诸如H2SO4的酸中，用诸如苯甲醇的醇处理酸(xxix)，得到化合物xxx。
步骤3：可通过在诸如DCM的溶剂中，于适当温度用诸如2,6-二甲基吡啶的碱和诸如三氟甲烷磺酸酐的试剂处理化合物(xxx)来制备带有适合离去基的化合物(xxxi)。
步骤4：可以本领域技术人员所知的多种方式使化合物(xxxii)转化成化合物(xxxiv)。举例而言，可用噁唑烷酮(xxxiii)在标准条件下处理由相应羧酸与诸如乙二酰氯的试剂在诸如DCM的溶剂中制备或市售得到的酸氯化物(xxxii)，得到化合物(xxxiv)(Evans,D.A等人，J.Am.ChemSoc.,112:4011(1990))。
步骤5：可通过在诸如THF的溶剂中，在诸如-78℃的适当温度用诸如LiHMDS的碱处理化合物(xxxiv)且向所得混合物中添加于溶剂(诸如THF)中的化合物(xxxi)来制备化合物(xxxv)。
步骤6：可经由本领域技术人员所知的许多方法移除化合物(xxxv)的保护基。举例而言，可通过在诸如甲醇的溶剂中，使用钯催化剂(诸如玻尔曼催化剂(Pearlman'sCatalyst))使其经受氢化条件来移除苯甲基，得到化合物(xxxvi)。
步骤7：在诸如DMF的溶剂中，在诸如TBTU的偶合试剂和诸如TEA的碱存在下使化合物(iv)与化合物(xxxvi)偶合，得到化合物(xxxvii)。必要时，可使用适当方法(诸如手性制备性色谱)分离非对映异构体。
步骤8：可通过在适当温度，使用诸如THF/水的溶剂混合物，用过氧化氢和氢氧化锂处理化合物(xxxvii)来使其水解，得到化合物(xv)。必要时，可使用适当方法(诸如手性制备性色谱)分离非对映异构体。
方案6
也可由化合物(xi)通过方案6中所概述的合成序列来制备方案2中的化合物(xiii)。
步骤1：通过在诸如THF的溶剂中，在诸如-78℃的低温，于惰性氛围下用碱(诸如二(三甲基甲硅烷基)氨化钠)处理化合物(xi)来完成方案6的第一步骤。用诸如溴乙酸叔丁酯的试剂处理所得的(xi)烯醇化物，得到化合物(xxxviii)。
步骤2：可通过在适当温度，使用诸如THF/水的溶剂混合物，用诸如过氧化氢和氢氧化锂的试剂处理化合物(xxxviii)来使化合物(xxxviii)转化成化合物(xxxix)。
步骤3：可通过在诸如THF的溶剂中，于诸如-78℃的低温，在惰性氛围下用诸如LDA的碱产生(xxxix)的烯醇化物且进一步用带有适当离去基(例如LG=三氟甲磺酸酯基)的试剂(R2-LG)处理来使化合物(xxxix)转化成化合物(xiii)。
实施例
本发明在以下实施例中进一步定义。应了解，实施例仅以说明的方式给出。自上述论述和实施例，本领域技术人员可确定本发明的基本特征，且在不背离本发明精神和范畴的情况下，可作出各种变化和修改以使本发明适用于各种用途和情况。因而，本发明不受下文阐述的说明性实施例限制，而由其随附的权利要求定义。
缩写
AcOH乙酸
ACN乙腈
AlMe3三甲基铝
Boc叔丁氧基羰基
DCC1,3-二环己基碳化二亚胺
DCM二氯甲烷
DEA二乙胺
DMAP二甲基氨基吡啶
DME二甲醚
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
EDC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺
Et2AlCl氯化二乙基铝
EtOAc乙酸乙酯
H2SO4硫酸
HCl盐酸
HOBT羟基苯并三唑
HPLC高效液相色谱
hr小时
IPA异丙醇
LCMS液相色谱-质谱
LDA二异丙基氨化锂
LiHMDS二(三甲基甲硅烷基)氨化锂
Me甲基
MeOH甲醇
min分钟
MTBE甲基叔丁基醚
N2氮气
NaHMDS二(三甲基甲硅烷基)氨化钠
Pd/C钯/碳
Ph苯基
RT保留时间
sat饱和
TBTU四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
TEA三乙胺
Tf2O三氟甲磺酸酐
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
实施例1
(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺
制备物1A：5,5,5-三氟戊酸叔丁酯
在0℃向5,5,5-三氟戊酸(5g，32.0mmol)于THF(30mL)和己烷(30mL)中的经搅拌溶液中添加2,2,2-三氯亚氨代乙酸叔丁酯(11.46mL，64.1mmol)。在0℃搅拌混合物15分钟。添加醚合三氟化硼(0.406mL，3.20mmol)且使反应混合物升温至室温过夜。向澄清反应混合物中添加固体NaHCO3(5g)且搅拌30分钟。经MgSO4过滤混合物且用己烷(200mL)洗涤。使溶液静置45分钟，且再通过经相同MgSO4过滤器过滤移出所得固体物质，用己烷(100mL)洗涤且在不加热下减压浓缩。将体积缩减至约30mL，经干净烧结漏斗过滤，用己烷(5mL)洗涤，接着在不加热下减压浓缩。经0.45μm尼龙(nylon)膜过滤片过滤所得纯油状物，得到呈无色油状的5,5,5-三氟戊酸叔丁酯(6.6g，31.4mmol，产率98%)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.38(s,9H)1.74-1.83(m,2H)2.00-2.13(m,2H)2.24(t,J=7.28Hz,2H)。
制备物1B：(4S)-4-(丙-2-基)-3-(5,5,5-三氟戊酰基)-1,3-噁唑烷-2-酮
经5分钟向5,5,5-三氟戊酸(5.04g，32.3mmol)于DCM(50mL)和DMF(3滴)中的经搅拌溶液中逐滴添加乙二酰氯(3.4mL，38.8mmol)，且搅拌溶液直至所有鼓泡平息为止。减压浓缩反应混合物，得到浅黄色油状物。在-78℃向装有(4S)-4-(丙-2-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(4.18g，32.4mmol)于THF(100mL)中的溶液的单独烧瓶中经由注射器经5分钟逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷溶液)(13.0mL，32.5mmol)。搅拌10分钟后，经由套管经15分钟添加溶解于THF(20mL)中的上述酸氯化物。使反应混合物升温至0℃，且在使浴升温的同时，使其升温至室温，且搅拌过夜。向反应混合物中添加饱和NH4Cl，接着用EtOAc(2×)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，过滤且减压浓缩。通过快速色谱(TeledyneISCOCombiFlashRf，5%至60%溶剂A/B=己烷/EtOAc，SiO2120g)纯化粗物质。浓缩适当洗脱份，得到呈无色油状的制备物1B(7.39g，86%)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm4.44(1H,dt,J=8.31,3.53Hz),4.30(1H,t,J=8.69Hz),4.23(1H,dd,J=9.06,3.02Hz),2.98-3.08(2H,m),2.32-2.44(1H,m,J=13.91,7.02,7.02,4.03Hz),2.13-2.25(2H,m),1.88-2.00(2H,m),0.93(3H,d,J=7.05Hz),0.88(3H,d,J=6.80Hz)。
制备物1C：(2S,3R)-6,6,6-三氟-3-((S)-4-异丙基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸叔丁酯，和
制备物1D：(2R,3R)-6,6,6-三氟-3-((S)-4-异丙基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸叔丁酯
在氮气氛围下向二异丙胺(5.3mL，37.2mmol)于THF(59mL)中的经搅拌冷(-78℃)溶液中添加n-BuLi(2.5M己烷溶液)(14.7mL，36.8mmol)，接着升温至0℃，得到0.5MLDA溶液。向单独容器中装入制备物1B(2.45g，9.17mmol)，使所述物质与苯共沸两次(旋转蒸发器空气入口配备有氮气入口以完全排除湿气)，接着添加甲苯(15.3mL)。将此溶液添加至含有干燥氯化锂(1.96g，46.2mmol)的烧瓶中。向冷却至-78℃的所得混合物中添加LDA溶液(21.0mL，10.5mmol)且在-78℃搅拌10分钟，升温至0℃并维持10分钟，接着再冷却至-78℃。向含有也与苯共沸两次的制备物1A(3.41g，16.07mmol)的单独反应容器中添加甲苯(15.3mL)，冷却至-78℃且添加LDA(37.0mL，18.5mmol)，在-78℃搅拌所得溶液25分钟。此时，将衍生自酯的烯醇化物经由套管转移至噁唑烷酮烯醇化物的溶液中，在-78℃再搅拌5分钟，此时移除隔片且将固体粉末状二(2-乙基己酰氧基)铜(9.02g，25.8mmol)快速添加至反应容器中且把隔片放回原处。立即将容器自冷浴中移出且在快速涡旋下浸渍于温水浴(40℃)中，伴随有颜色自初始青绿色变成棕色。搅拌反应混合物20分钟，将其倾入5%NH4OH水溶液(360mL)中且用EtOAc(2×)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，过滤且减压浓缩。通过快速色谱(TeledyneISCOCombiFlashRf，0%至60%溶剂A/B=己烷/EtOAc，SiO2120g)纯化残余物。浓缩适当洗脱份，得到呈浅黄色粘性油状的制备物1C(2.87g，66%)。1HNMR展示产物为非对映异构体1C:1D的1.6:1混合物，如由在2.74ppm和2.84ppm处的多重峰的积分所确定：1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm4.43-4.54(2H,m),4.23-4.35(5H,m),4.01(1H,ddd,J=9.54,6.27,3.51Hz),2.84(1H,ddd,J=9.41,7.28,3.64Hz),2.74(1H,ddd,J=10.29,6.27,4.02Hz),2.37-2.48(2H,m,J=10.38,6.98,6.98,3.51,3.51Hz),2.20-2.37(3H,m),1.92-2.20(8H,m),1.64-1.91(5H,m),1.47(18H,s),0.88-0.98(12H,m)。
制备物1E：(2R,3S)-3-(叔丁氧羰基)-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸，和
制备物1F：(2R,3R)-3-(叔丁氧羰基)-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸
向制备物1C和1D(4.54g，9.51mmol)于THF(140mL)和水(42mL)中的经搅拌冷(0℃)溶液中依序添加过氧化氢(30%水溶液)(10.3g，91mmol)和LiOH(685.3mg，28.6mmol)，且搅拌混合物1小时。此时，将反应容器自冷浴中移出，接着搅拌1.5小时。通过HPLC判定反应完成。向反应混合物中添加饱和NaHCO3(45mL)和饱和Na2SO3(15mL)，接着在减压下部分浓缩。用DCM(3×)萃取所得粗溶液。用1NHCl将水相酸化至pH约1-2，用DCM(3×)和EtOAc(1×)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，过滤且减压浓缩，得到呈无色油状的制备物1E与1F的混合物(3.00g，86%)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm2.76-2.84(1H,m,非对映异构体2),2.64-2.76(3H,m),2.04-2.35(8H,m),1.88-2.00(4H,m),1.71-1.83(4H,m),1.48(9H,s,非对映异构体1),1.46(9H,s,非对映异构体2)；1HNMR通过叔丁基的峰的积分展示1E:1F的1.7:1混合物。
制备物1E：(2R,3S)-3-(叔丁氧羰基)-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸，和
制备物1F：(2R,3R)-3-(叔丁氧羰基)-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸
在氮气氛围下向二异丙胺(1.7mL，11.93mmol)于THF(19mL)中的经搅拌冷(-78℃)溶液中添加n-BuLi(2.5M己烷溶液)(4.8mL，12.00mmol)。搅拌混合物5分钟，接着升温至0℃。在单独容器中，经由套管向制备物1E与1F的混合物(1.99g，5.43mmol)于THF(18mL)中的经搅拌冷(-78℃)溶液中经25分钟缓慢添加上文所制备的LDA溶液。搅拌混合物15分钟，接着升温至室温(置放于24℃水浴中)并维持15分钟，接着再冷却至-78℃并维持15分钟。向反应混合物中经由注射器添加Et2AlCl(1M己烷溶液)(11.4mL，11.40mmol)，搅拌10分钟，升温至室温并维持15分钟，接着冷却回到-78℃并维持15分钟。快速添加甲醇(25mL)，剧烈涡旋，同时升温至室温，接着浓缩至约1/4原始体积。将混合物溶解于EtOAc中且用1NHCl(50mL)和冰(75g)洗涤。分离水相，用EtOAc(2×)萃取。用KF(2.85g于75mL水中)与1NHCl(13mL)的混合物洗涤合并的有机物[所得溶液pH值为3-4]，接着用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且减压浓缩，得到呈浅黄色粘性油状的制备物1E与制备物1F的9:1(1E:1F)富集的非对映异构混合物(如由1HNMR所测定)(2.13g，>99%)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm2.64-2.76(2H,m),2.04-2.35(4H,m),1.88-2.00(2H,m),1.71-1.83(2H,m),1.48(9H,s)。
制备物1G：(3S)-3-氨基-1-甲基-5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮，和
制备物1H：(3R)-3-氨基-1-甲基-5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮
根据文献操作制备外消旋3-氨基-1-甲基-5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮(Rittle,K.E.等人，TetrahedronLetters,28(5):521-522(1987))。在手性-SFC条件下，使用以下方法分离对映异构体：AS-H5×25；移动相：含30%MeOH+0.1%DEA的CO2；流速：280毫升/分钟；压力：100巴；温度：35℃。
得到S-对映异构体(制备物1G)：HPLC：RT=1.75分钟(含30%MeOH+0.1%DEA的CO2，AS-H4.6×250mm，3毫升/分钟，35℃，100巴，230nm，10μl进样)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.58-7.63(2H,m),7.55(1H,ddd,J=8.50,7.11,1.76Hz),7.40-7.47(1H,m),7.34-7.40(3H,m),7.31(1H,dd,J=7.81,1.51Hz),7.14-7.22(1H,m),4.46(1H,s),3.44(3H,s),3.42(2H,s)；[α]D=-155°(c=1.9,MeOH)(Lit.Rittle,K.E.等人，TetrahedronLetters,28(5):521-522(1987)：[α]D=-236°)。
也得到R-对映异构体(制备物1H)：HPLC：RT=1.71分钟；[α]D=+165°(c=2.1,MeOH)(Lit[α]D=+227°)。
制备制备物1G的替代操作：
制备物1G·CSA盐：(3S)-3-氨基-1-甲基-5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐
根据文献操作(Reider,P.J.等人，J.Org.Chem.,52:955-957(1987))自外消旋3-氨基-1-甲基-5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮(9.98g，37.6mmol)(根据如上所示的文献制备)制备制备物1G·CSA。得到呈无色固体状的制备物1G·CSA(16.91g，99%)：旋光度：[α]D=-26.99°(c=1,H2O)(Lit.[α]D=-27.8°(c=1,H2O))。
制备物1I：(2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸叔丁酯，和
制备物1J：(2R,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸叔丁酯
向制备物1G(1.45g，5.47mmol)和制备物1E与1F的9:1混合物(1.989g，5.43mmol)于DMF(19mL)中的经搅拌溶液中添加四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(1.79g，5.57mmol)和三乙胺(3.0mL，21.52mmol)且搅拌过夜。通过LCMS判定反应完成。将反应混合物倾入水(125mL)中且通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤且空气干燥，得到呈奶白色固体状的制备物1I与制备物1J的8:1混合物(2.95g，89%)：MS(ES):m/z=614[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.55-7.65(3H,m),7.44-7.52(2H,m),7.35-7.45(4H,m),5.52(1H,d,J=8.03Hz),3.48(3H,s),2.63(2H,ddd,J=9.35,3.95,3.76Hz),2.14-2.25(4H,m),1.90-2.03(3H,m),1.69-1.82(1H,m),1.51(9H,s)。
制备物1K：(2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸，和
制备物1L：(2R,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸
向制备物1I与制备物1J的上述混合物(2.95g，4.81mmol)于DCM(20mL)中的经搅拌冷(0℃)溶液中添加TFA(20mL，260mmol)。搅拌反应混合物1小时，接着升温至室温且搅拌2.5小时。通过LCMS判定反应完成。用甲苯(50mL)稀释反应混合物且减压浓缩。将残余物混合物再溶解于甲苯(50mL)中且减压浓缩，接着在高真空下干燥。将粗产物溶解于DCM中，添加SiO2(15g)，浓缩，接着通过快速色谱(TeledyneISCOCombiFlashRf，0%至45%溶剂A/B=DCM/EtOAc，SiO280g)纯化。浓缩适当洗脱份，得到呈奶白色固体状的制备物1K与制备物1L的混合物(2.00g，75%)：HPLC：RT=2.770分钟(SpeedROD4.6×50mm(4分钟梯度)，用含有0.1%TFA的10%至90%MeOH水溶液经4分钟洗脱，4毫升/分钟，在254nm监测)；MS(ES):m/z=558[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.32(1H,d,J=8.03Hz),7.65-7.71(1H,m),7.50-7.60(3H,m),7.41-7.49(2H,m),7.39(1H,dd,J=7.91,1.63Hz),7.23-7.35(2H,m),5.59(1H,d,J=8.03Hz),3.51(3H,s),2.81(1H,ddd,J=10.54,6.90,3.64Hz),2.67-2.76(1H,m),2.22-2.33(3H,m),1.99-2.12(3H,m),1.85-1.94(1H,m),1.79(1H,ddd,J=13.87,7.84,3.64Hz)。
实施例1：
在氮气氛围下向制备物1K与制备物1L的8:1混合物(3.46g，6.21mmol)于DMF(25mL)中的经搅拌溶液中添加氯化铵(3.32g，62.1mmol)、EDC(3.55g，18.52mmol)、HOBT(2.85g，18.61mmol)和三乙胺(16mL，115mmol)且搅拌过夜。通过LCMS判定反应完成。在剧烈涡旋下将反应混合物倾入水(200mL)中，接着静置。通过过滤收集固体，用水洗涤，干燥，得到3.6g无色固体。通过制备性SFC色谱(Lux-Cellulose-2(3×25cm)，含8%甲醇的CO2，140毫升/分钟，在220nm和35℃；样品：3.6g于50cc甲醇中，浓度=70mg/ml，重叠进样(Stackinjection)：0.5cc/9.2min)纯化固体。浓缩含有产物的洗脱份，在真空下干燥过夜。得到呈无色固体状的实施例1(2.74g，79%)(晶体形式N-1)：HPLC：RT=9.601分钟(含TFA的H2O/CH3CN，SunfireC183.5μm，4.6×150mm，4.6×150mm，梯度=15分钟，波长=220nm和254nm)。MS(ES):m/z=557[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.54(1H,d,J=7.28Hz),7.71-7.80(1H,m),7.68(2H,d,J=8.78Hz),7.50-7.62(3H,m),7.45(2H,t,J=7.28Hz),7.29-7.40(2H,m),7.15(1H,br.s.),5.30(1H,d,J=7.28Hz),3.39(3H,s),2.74-2.86(1H,m),2.02-2.32(3H,m),1.45-1.79(4H,m)；[α]D=-107.0°(5.73mg/mL,DMSO)。
通过将约1mg实施例1添加至约0.7mL丙酮/乙腈/水溶液(2:2:1)中来制备晶体形式A-2。在室温缓慢蒸发溶液一天后得到无色针状晶体与薄叶片状晶体的混合物。分离薄叶片状晶体，得到晶体形式A-2。
通过将约1mg实施例1添加至约0.7mL乙酸乙酯/庚烷溶液(1:1)中来制备晶体形式EA-3。在室温缓慢蒸发溶液三天后得到无色叶片状晶体。
通过将约5mg实施例1添加至约0.7mLTHF/水溶液(4:1)中来获得晶体形式THF-2。在室温蒸发溶剂一天后得到无色叶片样晶体。
制备实施例1的替代操作：
制备物1M：三氟甲烷磺酸3,3,3-三氟丙酯
向2,6-二甲基吡啶(18.38mL，158mmol)于CH2Cl2(120mL)中的经搅拌冷(-25℃)溶液中经3分钟添加Tf2O(24.88mL，147mmol)且搅拌5分钟。向反应混合物中经3分钟添加3,3,3-三氟丙-1-醇(12g，105mmol)。2小时后，使反应混合物升温至室温且搅拌1小时。将反应混合物浓缩至一半体积，接着通过直接加载于硅胶柱(330gISCO)上来纯化且用CH2Cl2洗脱。得到呈无色油状的制备物1M(13.74g，53%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm4.71(2H,t,J=6.15Hz),2.49-2.86(2H,m)。
制备物1N：(4S)-4-苯甲基-3-(5,5,5-三氟戊酰基)-1,3-噁唑烷-2-酮
通过关于制备物1B所示的一般方法，自5,5,5-三氟戊酸(3.35g，21.46mmol)和(4S)-4-苯甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(3.80g，21.46mmol)制备制备物1N。得到呈无色粘性油状的制备物1N(5.67g，84%)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.32-7.39(2H,m),7.30(1H,d,J=7.05Hz),7.18-7.25(2H,m),4.64-4.74(1H,m),4.17-4.27(2H,m),3.31(1H,dd,J=13.35,3.27Hz),3.00-3.11(2H,m),2.79(1H,dd,J=13.35,9.57Hz),2.16-2.28(2H,m),1.93-2.04(2H,m)。
制备物1O：(3R)-3-(((4S)-4-苯甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)羰基)-6,6,6-三氟己酸叔丁酯
在氮气氛围下向制备物1N(3.03g，9.61mmol)于THF(20mL)中的经搅拌冷(-78℃)溶液中添加NaHMDS(1.0MTHF溶液)(10.6mL，10.60mmol)。2小时后，在-78℃经由注射器添加纯2-溴乙酸叔丁酯(5.62g，28.8mmol)且在相同温度维持搅拌。6小时后，使反应混合物升温至室温。将反应混合物于饱和NH4Cl与EtOAc之间分配。分离有机相，且用EtOAc(3×)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，过滤且减压浓缩。通过快速色谱(TeledyneISCOCombiFlashRf，5%至100%溶剂A/B=己烷/EtOAc，SiO2120g)纯化残余物。浓缩适当洗脱份，得到呈无色粘性油状的制备物1O(2.79g，67.6%)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.34(2H,d,J=7.30Hz),7.24-7.32(3H,m),4.62-4.75(1H,m,J=10.17,6.89,3.43,3.43Hz),4.15-4.25(3H,m),3.35(1H,dd,J=13.60,3.27Hz),2.84(1H,dd,J=16.62,9.57Hz),2.75(1H,dd,J=13.35,10.07Hz),2.47(1H,dd,J=16.62,4.78Hz),2.11-2.23(2H,m),1.90-2.02(1H,m),1.72-1.84(1H,m),1.44(9H,s)。
制备物1P：(2R)-2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-5,5,5-三氟戊酸
通过关于制备物1E所示的一般方法自制备物1O(2.79g，6.50mmol)制备制备物1P。得到呈无色油状的制备物1P(1.45g，83%)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm2.83-2.95(1H,m),2.62-2.74(1H,m),2.45(1H,dd,J=16.62,5.79Hz),2.15-2.27(2H,m),1.88-2.00(1H,m),1.75-1.88(1H,m),1.45(9H,s)。
制备物1E：(2R,3S)-3-(叔丁氧羰基)-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸，和
制备物1F：(2R,3R)-3-(叔丁氧羰基)-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸
向制备物1P(5.44g，20.13mmol)于THF(60mL)中的经搅拌冷(-78℃)溶液中经7分钟缓慢添加LDA(24.60mL，44.3mmol)。搅拌2小时后，经3分钟将制备物1M(6.44g，26.2mmol)添加至反应混合物中。45分钟后，使反应混合物升温至-25℃浴(冰/MeOH/干冰)并维持1小时，接着升温至0℃。45分钟后，添加制备物1M(1g)且搅拌反应混合物20分钟。用水和1NNaOH淬灭反应且用CH2Cl2萃取。用1NNaOH(2×)再萃取有机层且合并水层。在冰/水浴中冷却水层，接着用浓HCl酸化至pH2。随后，用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，经无水硫酸钠干燥，且减压浓缩。在高真空下干燥残余物，得到呈浅黄色固体状的制备物1E与制备物1F的1:5(1E:1F)混合物(如由1HNMR所测定)(5.925g，80%)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm2.81(1H,ddd,J=10.17,6.32,3.85Hz),2.63-2.76(1H,m),2.02-2.33(4H,m),1.86-1.99(2H,m),1.68-1.85(2H,m),1.47(9H,s)。
制备物1E：(2R,3S)-3-(叔丁氧羰基)-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸，和
制备物1F：(2R,3R)-3-(叔丁氧羰基)-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸
将制备物1E与制备物1F的混合物(64mg，1.758mmol)溶解于THF(6mL)中，得到无色溶液，将其冷却至-78℃。接着，将LDA(2.149mL，3.87mmol)(1.8M庚烷/THF/乙苯溶液)经10分钟缓慢添加至反应混合物中。搅拌15分钟后，将反应混合物置放于室温水浴中。15分钟后，将反应混合物放回到-78℃浴中，接着经5分钟缓慢添加氯化二乙基铝(3.87mL，3.87mmol)(1M己烷溶液)。在-78℃搅拌反应混合物。15分钟后，将反应混合物置放于室温水浴中10分钟，接着冷却回到-78℃浴。15分钟后，用MeOH(8mL，198mmol)淬灭反应，自-78℃浴中移出且浓缩。向反应混合物中添加冰和HCl(16mL，16.00mmol)，继而用EtOAc(2×)萃取。用氟化钾(920mg，15.84mmol)(于25mLH2O中)和HCl(4.5mL，4.50mmol)洗涤有机层。经无水硫酸镁干燥有机物，且减压浓缩，得到呈淡黄色/橙色固体状的制备物1E与制备物1F的9:1(1E:1F)富集混合物(540mg，1.583mmol，产率90%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm2.64-2.76(2H,m),2.04-2.35(4H,m),1.88-2.00(2H,m),1.71-1.83(2H,m),1.48(9H,s)。通过如上文所概述的反应序列使其转化成实施例1。
制备制备物1E的替代操作：
制备物1Q：(2R,3S)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酸·1-苯甲酯·4-叔丁酯
在室温向装备有机械搅拌、温度计座和氮气鼓泡器的干净且干燥的5L四颈圆底烧瓶中经15至20分钟装入N,N-二甲基甲酰胺(2.07L)、制备物1E与制备物1F的1.2:1混合物(207g，0.5651mol)、碳酸钾(117.1g，0.8476mol)，继而装入苯甲基溴(116g，0.6781mol)。搅拌反应混合物2至3小时。反应完成后，在50℃至55℃，于真空下将反应混合物浓缩至干燥。将乙酸乙酯(3.1L，30体积)装入浓缩的反应物质中，接着用水(2.07L)、盐水(0.6L)洗涤，接着经无水硫酸钠(207g)干燥，过滤且在40℃至45℃于真空下浓缩至干燥。将残余物溶解于二氯甲烷(1.035L，5体积)中，接着吸收至硅胶(60-120)(607g，3.0w/w)上，接着用柱色谱使用石油醚和乙酸乙酯作为溶剂来纯化。在汇集若干批料后，得到制备物1Q(235g)。HPLC纯度：99.77%，
制备物1E：(2R,3S)-3-(叔丁氧羰基)-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸
向干净且干燥的2L高压釜中装入甲醇(540mL)且用氮气吹扫5至10分钟。向高压釜中添加10%钯/碳(12g，20%)，再次用氮气吹扫5至10分钟，接着装入制备物1Q(60g，0.1315mol)，用甲醇(60mL)冲洗高压釜且在20℃至25℃于5Kg氢气压力下搅拌4至6小时。反应完成后，经过滤反应物质，用甲醇(180mL)洗涤，用无水硫酸钠(60g)干燥，过滤且在45℃至50℃于真空下浓缩至干燥。得到呈无色固体状的制备物1E(45.8g，95%)：HPLC纯度：98.9%。
制备制备物1E的替代操作：
制备物1E：(2R,3S)-3-(叔丁氧羰基)-6,6,6-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸
以与上述相同的操作，自制备物1E与1F的混合物(200g，0.5460mol)，使用于THF(2.0L)中的LDA(1.8MTHF、乙基苯和庚烷溶液)(698mL，2.3当量)和氯化二乙基铝(1.0M己烷溶液)(1256mL，2.3当量)制备制备物1E。在如上文所阐明进行处理后，如下处理所得残余物：将粗物质添加至2L四颈圆底烧瓶中，继而在30℃以下添加MTBE(1.0L)。搅拌所得混合物5分钟至10分钟，得到澄清溶液。在低于30℃的温度将己烷(600mL)装入反应混合物中。搅拌反应混合物10分钟。随后，在30℃以下，经15分钟时间缓慢装入叔丁胺(43.8g，1.1当量)。观测到此添加为放热的。在30℃以下搅拌反应混合物2小时且过滤。用5:3MTBE:己烷(200mL)洗涤固体物质，浓缩滤液且转移至琥珀色瓶中。将过滤的固体溶解于二氯甲烷(2.0L)中，用1NHCl(2.0)洗涤，用盐水(1.0L×2)洗涤有机层，接着在45℃以下减压浓缩。发现此物质纯度为91.12%。通过上述叔丁胺结晶纯化操作再次纯化物质。得到制备物1E(78g，39%)：HPLC纯度：99.54%。
制备实施例1的替代操作：
制备物1I：(2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸叔丁酯
在氮气氛围下于20℃至25℃向装备有机械搅拌、温度计座和氮气鼓泡器的干净且干燥的2L四颈圆底烧瓶中装入N,N-二甲基甲酰胺(457mL)、制备物1E(45.7g，0.1248mol)和制备物1G·CSA(62.08g，0.1248mol)。在20℃至25℃搅拌反应混合物15分钟至20分钟，得到澄清溶液。在20℃至25℃向反应混合物中添加TBTU(48.16g，0.1498mol)，继而在20℃至25℃经15分钟至20分钟添加三乙胺(50.51g，0.4992mol)。在20℃至25℃于氮气氛围下搅拌反应混合物60分钟至120分钟。反应完成后，在20℃至25℃，于搅拌下在水(1.37L，30体积)中淬灭反应。在20℃至25℃搅拌反应混合物30分钟。过滤反应混合物且用水(228mL)洗涤。将所得固体物质溶解于乙酸乙酯(457mL)中，用水(2×137mL)、盐水(137mL)洗涤，接着用无水硫酸钠(45.7g)干燥。将活性炭(9.14g，20%)装入反应混合物中且搅拌30分钟。经床和1微米过滤布过滤混合物，用乙酸乙酯(137mL)洗涤炭床，浓缩至1.0体积级，接着装入石油醚(457mL，10体积)且在20℃至25℃搅拌30分钟。通过过滤收集固体，用石油醚(137mL)洗涤，接着在真空下于40℃至45℃干燥8小时直至干燥损失为3.0%以下为止。得到制备物1I(65.2g，85%)：HPLC纯度：98.26%。
制备物1K：(2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸
在氮气氛围下向装备有机械搅拌、温度计座和氮气鼓泡器的干净且干燥的3L四颈圆底烧瓶中装入二氯甲烷(980mL)，继而在20℃至25℃装入制备物1I(140g，0.2282mol)。将反应混合物冷却至0℃至5℃且缓慢装入三氟乙酸(980mL)，历时30分钟至40分钟。在氮气氛围下于0℃至5℃搅拌所得混合物2小时。使反应温度升高至20℃至25℃，且在20℃至25℃搅拌反应混合物1小时至2小时。反应完成后，在50℃至55℃，于真空下将反应混合物浓缩至干燥。将甲苯(3×700mL)装入浓缩的反应物质中，接着在50℃至55℃于真空下蒸馏出。在自甲苯中完全浓缩后，在20℃至25℃将乙酸乙酯(280mL)装入反应物质中，搅拌60分钟，接着通过过滤收集固体，用乙酸乙酯(140mL)洗涤，在真空下于50℃至55℃干燥12小时直至干燥损失为2.0%以下为止。得到制备物1K(106g，84%)：HPLC纯度：98.43%。
实施例1：
在室温向反应容器中装入制备物1K(30g，53.81mmol)、HOBt(8.7g，64.38mmol)和THF(150mL)。向均质溶液中添加EDCI(12.4g，64.68mmol)，搅拌15分钟，接着冷却至8℃。向反应混合物中经5分钟添加氨(2MIPA溶液)(81mL，162mmol)以维持温度低于10℃。搅拌所得稠厚浆料10分钟，经30分钟升温至室温，接着搅拌4小时。在反应完成时，经15分钟缓慢添加水(230mL)以维持温度低于20℃，接着搅拌2小时。通过过滤收集固体，用水(3×60mL)洗涤，接着在真空下于55℃干燥48小时。将上述粗产物装入1L三颈圆底烧瓶中。添加IPA(200mL)，接着加热至80℃，得到均质溶液。缓慢添加(15分钟)水(170mL)以维持内部温度>75℃。搅拌所得浆料且冷却至室温并维持2小时。通过过滤收集固体，用水(2×50mL)洗涤，接着在真空下干燥(在55℃干燥24小时，且在30℃干燥48小时)。得到实施例1(23.4g，产率78%)：HPLC纯度：99.43%。
实施例2
(2R,3S)-N-((3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺
制备物2A：(3S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮，和
制备物2B：(3R)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮
根据文献操作制备外消旋3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮(J.Med.Chem.,49:2311-2319(2006)，化合物#5)。经BergerSFCMGIII柱：Lux25×3cm，5cm；移动相：含30%MeOH+0.1%DEA的CO2；流速：150毫升/分钟；温度：40℃；检测器波长：250nM分离对映异构体。得到呈白色固体状的S-对映异构体制备物2A：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.67(1H,br.s.),7.58(1H,td,J=7.65,1.76Hz),7.37-7.53(5H,m),7.23-7.30(2H,m),7.14-7.22(1H,m),4.23(1H,s),2.60(2H,br.s.)；HPLC：RT=3.0625分钟(含30%MeOH+0.1%DEA的CO2，OD-H柱，3毫升/分钟，35℃，96巴，230nm，10μl进样)；[α]D=-208.3°(5.05mg/mL,MeOH)。也得到呈灰白色固体状的R-对映异构体制备物2B：HPLC：RT=3.970分钟；[α]D=182.1°(2.01mg/mL,MeOH)。
制备物2C：(2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸叔丁酯，和
制备物2D：(2R,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸叔丁酯
根据关于制备物1I所示的一般操作，自制备物2A(564mg，2.244mmol)和制备物1E与制备物1F的混合物(822mg，2.244mmol)制备制备物2C。得到制备物2C和制备物2D(1.31g，97%)：HPLC：RT=3.443分钟(ODS4.6×50mm(4分钟梯度)，用含有0.%TFA的10%至90%MeOH水溶液经4分钟洗脱，4毫升/分钟，在220nm监测)；MS(ES):m/z=600.3[M+H]+。
制备物2E：(2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸，和
制备物2F：(2R,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)己酸
通过关于制备物1K所示的一般方法，自制备物2C与制备物2D的混合物(1.31g，2.185mmol)制备制备物2E与制备物2F的混合物。得到制备物2E与制备物2F的混合物(1.18g，99%)：HPLC：RT=2.885分钟(ODS4.6×50mm(4分钟梯度)，用含有0.%TFA的10%至90%MeOH水溶液经4分钟洗脱，4毫升/分钟，在220nm监测)。MS(ES):m/z=544.2[M+H]+。
实施例2：
通过关于实施例1所示的一般方法自制备物2E与制备物2F的混合物(354mg，0.651mmol)制备实施例2。在分离非对映异构体后，得到呈白色固体状的实施例2(188mg，52%)：HPLC：RT=9.063分钟(含TFA的H2O/CH3CN，SunfireC183.5μm，4.6×150mm，4.6×150mm，梯度=15分钟，波长=220nm和254nm)；MS(ES):m/z=543[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.87(1H,br.s.),9.50-9.55(1H,m),7.62-7.69(2H,m),7.40-7.57(5H,m),7.29-7.36(2H,m),7.22-7.28(1H,m),7.16(1H,br.s.),5.25(1H,d),3.30-3.32(1H,m),2.75-2.86(1H,m),2.44-2.48(1H,m),2.06-2.34(3H,m),1.51-1.77(4H,m)；[α]D=-114.4°(8.04mg/mL,DMSO)。
通过将约1mg实施例2添加至约0.7mLMeOH/氟苯溶液(3:1)中来制备晶体形式M2-1。在室温蒸发溶剂2天后得到无色片样晶体。
实施例3
(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺
制备物3A：(4S)-4-(丙-2-基)-3-(4,4,4-三氟丁酰基)-1,3-噁唑烷-2-酮
通过关于制备物1B所示的一般方法，自(4S)-4-(丙-2-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(4.66g，36.1mmol)和4,4,4-三氟丁酸(5.02g，35.3mmol)制备制备物3A。得到呈无色油状的制备物3A(3.64g，40%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm4.44(1H,ddd,J=8.41,3.51,3.39Hz),4.31(1H,t,J=8.66Hz),4.25(1H,dd,J=9.03,3.26Hz),3.13-3.32(2H,m),2.47-2.59(2H,m),2.38(1H,dddd,J=13.96,7.01,3.89Hz),0.93(3H,d,J=7.28Hz),0.88(3H,d,J=6.78Hz)。
制备物3B：(3R)-5,5,5-三氟-3-(((4S)-2-氧代-4-(丙-2-基)-1,3-噁唑烷-3-基)羰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)戊酸叔丁酯
通过关于制备物1C所示的一般方法，自制备物3A(1.04g，4.12mmol)和5,5,5-三氟戊酸叔丁酯(制备物1A)(1.55g，7.28mmol)制备制备物3B。得到呈浅黄色粘性油状的制备物3B(528.3mg，28%)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm4.57(1H,ddd,J=10.54,5.02,1.76Hz),4.41-4.50(2H,m),4.20-4.32(4H,m),2.77-2.88(3H,m),2.70(1H,dt,J=9.79,4.89Hz),2.38(1H,dddd,J=10.38,6.87,3.64,3.45Hz),2.23-2.34(4H,m),2.06-2.18(2H,m),1.93-2.05(2H,m),1.69-1.81(4H,m),1.46(9H,s),1.43(9H,s),0.85-0.97(12H,m)。
制备物3C：(2R)-3-(叔丁氧羰基)-6,6,6-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)己酸
通过关于制备物1D所示的一般方法，自制备物3B(528.3mg，1.140mmol)制备制备物3C。得到呈无色蜡状固体状的制备物3C(306.7mg，76%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm3.08(1H,ddd,J=8.72,4.20,3.89Hz),3.00(1H,ddd,J=9.66,7.03,2.89Hz),2.70-2.82(4H,m),2.36(1H,ddd,J=15.25,10.73,3.64Hz),2.18-2.30(2H,m),2.12(2H,dd,J=10.16,5.65Hz),1.90-2.02(2H,m),1.70-1.81(3H,m),1.45-1.51(18H,m)。
制备物3D：(2R,3S)-3-(叔丁氧羰基)-6,6,6-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)己酸
通过所示的富集制备物1E与制备物1F的混合物的一般方法，自制备物3C(306.7mg，0.871mmol)制备制备物3D。得到呈黄色蜡状固体状的制备物3D(297.0mg，97%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm2.99(1H,ddd,J=9.47,6.96,2.89Hz),2.69-2.82(2H,m),2.18-2.31(2H,m),2.06-2.18(1H,m),1.91-2.03(1H,m),1.68-1.80(1H,m),1.46-1.51(9H,m)。
制备物3E：(2S,3R)-5,5,5-三氟-3-(((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)戊酸叔丁酯
通过关于制备物1I所示的一般方法，自制备物3D(297.0mg，0.843mmol)和制备物1G(212.0mg，0.799mmol)制备制备物3E。得到呈褐色固体(471.7mg，98%)的制备物3E(471.7mg，98%)。MS(ES):m/z=600[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.75(1H,d,J=7.78Hz),7.54-7.64(3H,m),7.43-7.51(1H,m),7.34-7.43(4H,m),7.22-7.31(1H,m),5.50(1H,d,J=7.53Hz),3.48(3H,s),2.87-2.96(1H,m),2.73-2.83(1H,m),2.60(1H,td,J=10.10,3.89Hz),2.13-2.25(3H,m),1.86-2.05(2H,m),1.52(9H,s)。
制备物3F：(2S,3R)-5,5,5-三氟-3-(((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)氨基甲酰基)-2-(3,3,3-三氟丙基)戊酸
通过关于制备物1H所示的一般方法，自制备物3E(466.1mg，0.777mmol)制备制备物3F。得到呈褐色固体状的制备物3F(451mg，>99%)。MS(ES):m/z=544[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.29(1H,d,J=7.53Hz),7.64(1H,td,J=7.84,1.63Hz),7.53-7.60(2H,m),7.49(1H,t,J=7.40Hz),7.33-7.46(4H,m),7.22-7.33(2H,m),5.53(1H,d,J=7.53Hz),3.49(3H,s),3.04-3.21(2H,m),2.69-2.81(2H,m),2.23-2.33(2H,m),2.07-2.19(2H,m)。
实施例3：
通过关于实施例1所示的一般方法，自制备物3F(446mg，0.821mmol)制备实施例3。在分离非对映异构体后，得到实施例3：HPLC：RT=3.17分钟(含TFA的H2O/CH3CN，SunfireC183.5μm，4.6×150mm，4.6×150mm，梯度=15分钟，波长=220nm和254nm)。MS(ES):m/z=543.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.72(1H,d,J=8.53Hz),7.71-7.77(1H,m),7.66-7.71(1H,m),7.64(1H,d,J=1.25Hz),7.48-7.57(3H,m),7.39-7.47(2H,m),7.30-7.39(2H,m),7.23(1H,s),5.36(1H,d,J=8.53Hz),3.39(3H,s),3.12-3.23(1H,m),2.53-2.61(1H,m),2.43(1H,td,J=10.10,3.89Hz),2.16-2.28(1H,m),2.02-2.16(1H,m),1.82-1.96(1H,m),1.68-1.82(1H,m)。
实施例4
(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺
制备物4A：4,4,4-三氟丁酸叔丁酯
使用关于制备物1A所示的一般操作，自4,4,4-三氟丁酸(4.99g，35.1mmol)制备制备物4A。得到呈无色油状的制备物4A(5.58g，80%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm2.47-2.52(2H,m),2.37-2.45(2H,m),1.46(9H,s)。
制备物4B：(3R)-6,6,6-三氟-3-(((4S)-2-氧代-4-(丙-2-基)-1,3-噁唑烷-3-基)羰基)-2-(2,2,2-三氟乙基)己酸叔丁酯
根据关于制备物1C所示的一般操作，自制备物4A(1058.3mg，5.34mmol)和制备物1B(809.2mg，3.03mmol)制备制备物4B。得到呈浅黄色粘性油状的制备物4B(690.1mg，49%)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm4.45-4.52(1H,m),4.23-4.40(1H,m),4.05-4.12(1H,m),3.70(1H,t,J=6.7Hz),3.05(1H,ddd,J=9.9,5.0,2.3Hz),2.99(1H,ddd,J=11.2,5.8,1.8Hz),2.58-2.91(2H,m),2.38-2.49(1H,m),2.27-2.36(1H,m),2.07-2.26(1H,m),1.96-2.04(1H,m),1.85-1.94(1H,m),1.72-1.82(1H,m),1.46(3H,s),0.88-0.98(3H,m)；HPLC：RT=3.36分钟(MeOH/H2O/0.1%TFA，SpeedROD4.6×50mm，4分钟梯度，波长=220nm)。
制备物4C：(2R)-3-(叔丁氧羰基)-5,5,5-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)戊酸
根据关于制备物1E所示的一般操作，自制备物4B(690.1mg，1.489mmol)制备制备物4C。得到呈无色油状的制备物4C(335.9mg，64%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm2.91-3.03(1H,m),2.63-2.88(2H,m),2.50(1H,t,J=7.3Hz),2.07-2.43(4H,m),1.89-2.05(2H,m),1.73-1.88(1H,m),1.47(5H,s),1.47(4H,s)。
制备物4D：(2R,3S)-3-(叔丁氧羰基)-5,5,5-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)戊酸
根据所示的富集制备物1E与制备物1F的混合物的一般操作，自制备物4C(335.9mg，0.954mmol)制备制备物4D。得到呈棕色油状的制备物4D(277.8mg，83%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm2.90-3.03(1H,m),2.64-2.88(2H,m),2.50(1H,t,J=7.3Hz),2.06-2.43(3H,m),1.89-2.03(1H,m),1.73-1.88(1H,m),1.47(9H,s)。
制备物4E：(2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)氨基甲酰基)-2-(2,2,2-三氟乙基)己酸叔丁酯
根据关于制备物1I所示的一般操作，自制备物4D(277.8mg，0.789mmol)和制备物1G(210.2mg，0.792mmol)制备制备物4E。得到呈奶白色固体状的制备物4E(420.2mg，89%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.55-7.65(3H,m),7.48(1H,d,J=7.5Hz),7.36-7.45(4H,m),5.51(1H,d,J=7.8Hz),3.49(3H,s),2.87-2.92(1H,m),2.63(1H,s),2.47-2.58(1H,m),2.16-2.36(2H,m),1.93-2.06(1H,m),1.80(1H,s),1.51(9H,s)；LCMS：RT=4.02分钟(MeOH/H2O/0.1%TFA，RP-18e2.0×50mm，4分钟梯度，波长=254nm)；MS(ES):m/z=600[M+H+]。
制备物4F：(2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)氨基甲酰基)-2-(2,2,2-三氟乙基)己酸
根据关于制备物1K所示的一般操作，自制备物4E(417.2mg，0.696mmol)制备制备物4F。得到呈琥珀色固体状的呈TFA溶剂合物形式的制备物4F(476.0mg，96%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.25(1H,d,J=8.0Hz),7.73-7.82(1H,m),7.56-7.67(2H,m),7.34-7.54(3H,m),5.67(1H,d,J=8.3Hz),3.49-3.60(2H,m),3.05-3.13(1H,m),2.81-2.97(1H,m),2.39-2.60(1H,m),2.18-2.33(1H,m),1.95-2.13(1H,m)；LCMS：RT=3.43分钟(MeOH/H2O/0.1%TFA，RP-18e2.0×50mm，4分钟梯度，波长=254nm)；MS(ES):m/z=544[M+H+]。
实施例4：
根据关于实施例1所示的一般操作，自制备物4F(476.3mg，0.667mmol)制备实施例4。在分离非对映异构体后，得到呈奶白固体状的实施例4(120.3mg，32%)。HPLC：RT=9.446分钟(含TFA的H2O/CH3CN，SunfireC183.5μm，4.6×150mm，4.6×150mm，梯度=15分钟，波长=220nm和254nm)；MS(ES):m/z=543[M+H+]；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.56(1H,d,J=7.03Hz),7.82(1H,s),7.70-7.78(1H,m),7.64-7.70(1H,m),7.50-7.63(3H,m),7.47(2H,d,J=7.78Hz),7.30-7.42(2H,m),7.21(1H,s),5.30(1H,d,J=7.03Hz),3.39(3H,s),2.67-2.80(2H,m),2.51-2.62(2H,m),2.19-2.29(1H,m),2.07-2.21(1H,m),1.60-1.72(2H,m)。
实施例5
(2R,3S)-N-((3S)-1-(2H3)甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺
在5mL螺旋盖小瓶中添加于DMF(2mL)中的实施例2(50mg，0.092mmol)、碳酸铯(60.1mg，0.184mmol)和碘甲烷-d3(6.88μL，0.111mmol)，得到悬浮液。在室温于氮气下搅拌混合物过夜。LCMS展示反应完成。将反应混合物溶解于2ml1:1DMF/AcOH中且通过经LunaODS(5μm，21.2×100mm)进行制备性HPLC(用10%至100%ACN/水(0.1%TFA)的7分钟梯度洗脱至100%)来纯化。浓缩适当洗脱份，得到实施例5(35mg，65%)：HPLC：RT=3.04分钟(S5ODS柱4.6×50mm，含有0.1%TFA的10%至90%甲醇水溶液，经4分钟，4毫升/分钟，在220nm监测)；MS(ES):m/z=599[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.55(1H,d,J=7.5Hz),7.71-7.80(1H,m),7.67(2H,d,J=8.3Hz),7.51-7.60(3H,m),7.42-7.49(2H,m),7.30-7.39(2H,m),7.15(1H,s),5.30(1H,d,J=7.3Hz),2.75-2.87(1H,m),2.40-2.48(1H,m),2.04-2.31(4H,m),1.46-1.76(4H,m)。
实施例6至11
根据实施例1中所述的一般合成操作，使用由本领域技术人员所知的方法(例如Carter,M.C.等人，J.Med.Chem.,49:2311-2319(2006))获得的适当苯并二氮杂酮制备下列化合物。
表6
aXbridgePhenyl(4.6×150mm)，3.5微米；1毫升/分钟流速；梯度10%至100%B，经30分钟(A：含0.05%TFA的水/CH3CN(95:5)，B：含0.05%TFA的水/CH3CN(5:95)，在220nm和250nm)；30分钟操作。
bXbridgePhenyl(4.6×150mm)，3.5微米；1毫升/分钟流速；梯度10%至100%B，经15分钟(A：含0.05%TFA的水/CH3CN(95:5)，B：含0.05%TFA的水/CH3CN(5:95)，在220nm和250nm)；15分钟操作。
实施例12至18
根据实施例1中所述的一般合成操作，使用由本领域技术人员所知的方法(例如Carter,M.C.等人，J.Med.Chem.,49:2311-2319(2006))获得的适当苯并二氮杂酮制备下列化合物。
表7
aXbridgePhenyl(4.6×150mm)，3.5微米；1毫升/分钟流速；梯度10%至100%B，经12分钟(A：含0.05%TFA的水/CH3CN(95:5)，B：含0.05%TFA的水/CH3CN(5:95)，在220nm和250nm)；25分钟操作。
bXbridgePhenyl(4.6×150mm)，3.5微米；1毫升/分钟流速；梯度10%至100%B，经12分钟(A：含0.05%TFA的水/CH3CN(95:5)，B：含0.05%TFA的水/CH3CN(5:95)，在220nm和250nm)；15分钟操作。
cLCMS：MeOH/H2O/0.1%TFA，BEHC182.1×50mm1.7μ，2分钟梯度，波长=254nm。
dMeOH/H2O/0.1%TFA，WatersSunfireC182.1×30mm，2分钟梯度，波长=254nm。
ODS4.6×50mm(4分钟梯度)，用含有0.%TFA的10%至90%MeOH水溶液经4分钟洗脱，4毫升/分钟，在220nm监测。
实施例19
(2R,3S)-N-((3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺
制备物19A：(2R,3R)-3-(叔丁氧羰基)-7,7,7-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)庚酸
根据关于制备物1E所示的替代操作，自制备物9A(674mg，2.59mmol)和制备物1P(500mg，1.850mmol)制备制备物19A。得到制备物19A(521mg，28%)：MS(ES):m/z=379[M-H]-。
制备物19B：(2R,3S)-3-(叔丁氧羰基)-7,7,7-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)庚酸
根据所示的富集制备物1E与制备物1F的混合物的一般操作，自制备物19A(198mg，0.521mmol)制备制备物19B。得到制备物19B(192mg，98%)：MS(ES):m/z=379[M-H]-；1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm2.65-2.72(1H,m),2.60(1H,ddd,J=10.33,8.81,3.61Hz),2.19-2.30(2H,m),2.06-2.16(3H,m),1.85-1.96(1H,m),1.70-1.81(2H,m),1.51-1.67(3H,m),1.47(7H,s)。
制备物19C：(2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)氨基甲酰基)-2-(4,4,4-三氟丁基)己酸叔丁酯
根据关于制备物1I所示的一般操作，自制备物19B(45.4mg，0.119mmol)和制备物2A(30mg，0.119mmol)制备制备物19C。得到制备物19C(82mg，100%)：HPLC：RT=3.475分钟(5μC184.6×30mm(4分钟梯度)，用含有0.1%TFA的10%至90%MeOH水溶液经4分钟洗脱，在220nm监测)；MS(ES):m/z=614[M+H]+。
制备物19D：(2S,3R)-6,6,6-三氟-3-(((3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)氨基甲酰基)-2-(4,4,4-三氟丁基)己酸
根据关于制备物1K所示的一般操作，自制备物19C(73mg，0.119mmol)制备制备物19D。得到呈TFA溶剂合物形式的制备物19D(80mg，100%)：HPLC：RT=2.926分钟(5μC184.6×30mm(4分钟梯度)，用含有0.1%TFA的10%至90%MeOH水溶液经4分钟洗脱，在220nm监测)。
实施例19：
根据关于实施例1所示的一般操作，自制备物19D(80mg，0.119mmol)制备实施例19。在分离非对映异构体后，得到实施例19(35mg，49%)。HPLC：RT=2.731分钟(5μC184.6×30mm(4分钟梯度)，用含有0.1%TFA的10%至90%MeOH水溶液经4分钟洗脱，在220nm监测)；MS(ES):m/z=557[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm10.82(1H,s),9.42(1H,d,J=7.21Hz),7.65(1H,ddd,J=8.32,7.07,1.53Hz),7.60(1H,d,J=2.22Hz),7.49-7.57(3H,m),7.42-7.49(2H,m),7.29-7.35(2H,m),7.20-7.28(1H,m),7.03(1H,s),5.23(1H,d,J=7.21Hz),2.70-2.79(1H,m),2.57-2.69(1H,m),2.39-2.47(1H,m),2.05-2.32(3H,m),1.50-1.67(3H,m),1.40-1.49(1H,m),1.24-1.39(2H,m)。
实施例20
(2R,3S)-N1-((3S)-8-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺
通过使用如关于实施例19所概述的一系列反应，使用制备物19B替代制备物1E来制备实施例20。经由手性HPLC分离所得的非对映异构体混合物，得到实施例20。HPLCRT=0.89分钟。(BEHC182.1×50mm，1.7μ，在1分钟内0至100B，0.5分钟保持时间，流速=1毫升/分钟，在254nm检测，溶剂A：100%水/0.1%TFA；溶剂B：100%ACN/0.1%TFA)。MS(ES):m/z=587.2[M+H]+。
实施例21
(2R,3S)-N-((3S)-9-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺
制备物21A：(3-((4-甲氧基苯甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)-2-硝基苯基)(苯基)甲酮
在100℃加热(3-氯-2-硝基苯基)(苯基)甲酮(850mg，3.25mmol)和2-甲氧基-N-(4-甲氧基苯甲基)乙胺(3171mg，16.24mmol)的混合物16小时。将反应混合物于水(50mL)与DCM(50mL)之间分配，用DCM(3×50mL)萃取，经Na2SO4干燥，且使用硅胶色谱(逐步梯度：30%至50%乙酸乙酯/己烷)纯化，分离出呈棕色油状的制备物21A(780mg，产率57.1%)：LC/MS(Luna5微米C184.6×30mm，在2分钟内0至100B，1分钟保持时间，流速=5毫升/分钟，在254nm检测，溶剂A：10%甲醇/90%水/0.1%TFA；溶剂B：10%水/90%甲醇/0.1%TFA)RT=2.32；MS(ES)m/z=443.10[M+Na]+。
制备物21B：(2-氨基-3-((4-甲氧基苯甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)(苯基)甲酮
将于EtOH(40mL)和水(20mL)中的制备物21A(700mg，1.665mmol)、锌(1089mg，16.65mmol)和氯化铵(891mg，16.65mmol)加热至90℃并维持5分钟。经过滤反应混合物，将其于水/DCM之间分配，用3×10mLDCM萃取，经Na2SO4干燥，且浓缩，分离出制备物21B(580mg，产率89%)：LC/MS(Luna5微米C184.6×30mm，在4分钟内30至100B，1分钟保持时间，流速=5毫升/分钟，在254nm检测，溶剂A：10%甲醇/90%水/0.1%TFA；溶剂B：10%水/90%甲醇/0.1%TFA)：RT=2.47分钟；MS(ES):m/z=391.16[M+H]+。
制备物21C：9-((4-甲氧基苯甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸苯甲酯
遵循关于制备物50D的一般操作，自制备物21B制备制备物21C(产率38.6%)：LC/MS(Luna5微米C184.6×30mm，在4分钟内30至100B，1分钟保持时间，流速=5毫升/分钟，在254nm检测，溶剂A：10%甲醇/90%水/0.1%TFA；溶剂B：10%水/90%甲醇/0.1%TFA)RT=2.42分钟；MS(ES):m/z=579.22[M+H]+。
实施例21：
通过使用如关于实施例1所概述的一般反应序列，自制备物21C制备实施例21。经由手性HPLC分离所得的非对映异构体混合物，得到实施例21：LC/MS(Luna5微米C184.6×30mm，在4分钟内30至100B，1分钟保持时间，流速=5毫升/分钟，在254nm检测，溶剂A：10%甲醇/90%水/0.1%TFA；溶剂B：10%水/90%甲醇/0.1%TFA)RT=2.13分钟；MS(ES):m/z=616.22[M+H]+。
对照化合物22至25
对照化合物22至25可分别根据美国专利7,053,084中关于实施例8、12a、38和45a所述的操作来制备。
实施例26
包含(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺的药物制剂
使用纯化聚氧乙烯化蓖麻油(表面活性剂)和脱水酒精(溶剂)的50:50(v/v)组合，以用于静脉内(IV)给予的一次性即用型(RTU)无菌溶液形式配制包含(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺(实施例1)的注射药物产品。药物产品为澄清至略混浊(乳白色)、无色至浅黄色无菌溶液，储存于5mLI型火石玻璃小瓶中，用20mm塞封闭，且用20mm铝密封件密封。可在给予之前用常用静脉内稀释剂(诸如生理盐水(NS)或5%右旋糖)稀释浓制剂以得到生理学上可接受的稀产品。
表11
浓药物组合物
纯化聚氧乙烯化蓖麻油：CREMOPHOR(BASFCorp.)
发现浓药物制剂在储存于25℃/60%相对湿度、40℃/75%相对湿度和50℃三个月时间后保持稳定。并且，光稳定性研究(HIL/UVA)指示所述产品不需要避光保存。实施例1的浓制剂具有长期存放稳定性，包括化学和物理稳定性。
在静脉内给予之前，用生理盐水(NS)或5%右旋糖水溶液(D5W)将浓药物制剂稀释至0.01mg/mL至0.06mg/mL的浓度。使用时间/兼容性结果指示，在NS或D5W中稀释至0.01mg/mL至0.06mg/mL范围内的浓度的产品与非PVC、非DEHPIV输注袋兼容。结果展示在2℃至8℃或室温/室内灯(25℃和约5000lux)下储存24小时期间基本上无变化。
生物分析
本发明化合物的药理学特性可通过多种生物分析来确定。已以本发明化合物进行下文所例示的生物分析。
洛奇蛋白-CBF1转活化分析
基于洛奇蛋白-CBF1(C启动子结合因子I)细胞的转活化分析是基于所释放的洛奇蛋白细胞内结构域片段(NICD)连同CBF1和其它核因子一起作为转录因子的能力。使用荧光素酶分析法测量对洛奇蛋白-CBF1转录活性的拮抗作用。用含有截短型洛奇蛋白1、洛奇蛋白2、洛奇蛋白3或洛奇蛋白4受体的pCDNA3.1/Hygro质粒和含有4个CBF1结合位点复本的PGL3荧光素酶报导子载体短暂共转染HeLa子宫颈癌细胞。接着在不存在或存在测试化合物下测试细胞的洛奇蛋白-CBF1活性。在T175烧瓶(4.5×106个细胞/烧瓶)中，使用Monster转染试剂盒(Mirus编号MIR2906)，根据制造商说明书短暂转染维持于DMEM(含HEPES的高葡萄糖)、1×谷氨酰胺/青霉素(penicillin)/链霉素(streptomycin)和10%胎牛血清中的HeLa细胞。表12指示用于转染的各个DNA量。
表12
DNA(μg) CBF1(μg) 载体(μg) 总DNA(μg)
人类洛奇蛋白1 6 14.4 15.6 36.0
人类洛奇蛋白2 2 14.4 19.6 36.0
DNA(μg) CBF1(μg) 载体(μg) 总DNA(μg)
人类洛奇蛋白3 0.3 14.4 21.3 36.0
人类洛奇蛋白4 4 14.4 17.6 36.0
转染后6小时，以胰蛋白酶处理细胞且以5×103个细胞/孔的密度涂布于已涂覆聚D-赖氨酸的384孔黑色组织培养板中的95μL分析培养基(DMEM(含HEPES的高葡萄糖)、1×谷氨酰胺/青霉素/链霉素、0.0125%BSA、1×非必需氨基酸)中。将含有最终浓度处于5μM至8.4×10-5μM(3倍连续稀释)范围内的测试化合物的分析培养基(5μL)添加至细胞中，接着在37℃和5%CO2下孵育细胞培养板18小时。对照孔含有DMSO媒介物(总计数)或0.5μM原有的小分子抑制剂(背景计数)。一式两份使用各样品。在与50μl荧光素酶试剂一起孵育20分钟后，根据制造商说明书(Promega，目录号：E2550)测量荧光素酶活性，且通过Envision培养板读取器(PerkinElmer,Boston,MA)分析。
化合物的拮抗剂作用是以100×[1-(平均样品-平均背景)/(平均总数-平均背景)]表示，其中样品为在测试化合物存在下的荧光素酶活性，背景等于在小分子抑制剂对照物存在下的荧光素酶活性，且总数为在DMSO孔中所诱导的信号。使用四参数逻辑拟合方程式将数据绘制成图，且IC50值定义为抑制50%荧光素酶活性时的化合物浓度。
下表13列出在上文洛奇蛋白-CBF1转活化分析中所测量的本发明实施例1至21和对照化合物22至25的洛奇蛋白1和洛奇蛋白3IC50值。表13中的结果四舍五入成2个数字。如由实施例1至21所例示的本发明化合物展示6.6nM或6.6nM以下的洛奇蛋白1IC50值和13nM或13nM以下的洛奇蛋白3IC50值。
表13
高通量(HT)代谢稳定性组
肠胃外给予的化合物进入血流且一次或多次穿过肝脏。不由肝脏轻易地代谢的化合物可以治疗有效的血浆含量给予并维持治疗有效的时间。
口服给予的化合物通常经由肠壁吸收进入血流中且首次穿过肝脏。在此首次穿过肝脏时不轻易地代谢的化合物可以治疗有效量分布至身体其它区域。
代谢稳定性分析使用人类、大鼠、小鼠、狗和/或猴微粒体在孵育10分钟后体外评估CYP介导的代谢稳定性。一式两份测试各化合物。
这些分析的结果表示为在孵育10分钟后反应混合物中残留的母化合物的分数(残留百分比)。一般而言，这些结果仅用于评估测试化合物的由CYP介导或NADPH依赖性代谢的程度。当化合物显著代谢(残留<40%至50%)时，这表明因CYP介导的代谢作用而引起高化合物体内清除率。然而，若化合物在这些体外分析中展现中(50%-80%)或低(>85%)代谢，则仍有可能因其它代谢和消除路径而引起高体内清除率。
在假定CYP介导的代谢作用为主要消除路径下，这些分析的残留百分比结果预示化合物体内清除率。在不同微粒体物种中，结果的范围大致如表14所示。
表14
代谢稳定性-结果解释准则
下表15列出在人类和小鼠代谢稳定性分析中所测量的本发明实施例1至21和对照化合物22至25的CYP介导的代谢稳定性。表15中的结果四舍五入成2个数字。在肝脏微粒体分析中，残留0%的值指示测试化合物由CYP介导的代谢完全，且100%的值指示测试化合物由CYP介导的代谢不可检测。如由实施例1至21所例示的本发明化合物针对人类肝脏微粒体(HLM)具有残留80%或80%以上的代谢稳定性值且针对小鼠肝脏微粒体(MsLM)具有残留72%或72%以上的代谢稳定性值。相比之下，对照化合物22至25针对人类肝脏微粒体具有残留39%或39%以下的代谢稳定性值且针对小鼠肝脏微粒体具有残留15%或15%以下的代谢稳定性值。
表15
将本发明化合物(实施例1至21)与美国专利7,456,172中所披露的对照化合物22至25相比较，且发现尤其有利。本发明化合物具有作为洛奇蛋白1和洛奇蛋白3的抑制剂的活性与针对肝脏微粒体优良的代谢稳定性相组合的惊人优势。如表13和15所示，在所报导的测试中，本发明的实施例1至21的洛奇蛋白1IC50值为6.6nM或6.6nM以下且洛奇蛋白3IC50值为13nM或13nM以下；且针对人类肝脏微粒体(HLM)具有残留80%或80%以上的代谢稳定性值且针对小鼠肝脏微粒体(MsLM)具有残留72%或72%以上的代谢稳定性值。相比之下，在类似测试中，对照化合物22至25的洛奇蛋白1IC50值为5.1nM或5.1nM以上且洛奇蛋白3IC50值为13nM或13nM以上；且针对人类肝脏微粒体具有残留39%或39%以下的代谢稳定性值且针对小鼠肝脏微粒体具有残留15%或15%以下的代谢稳定性值。
方法与材料
与肝脏微粒体一起孵育
测试化合物以于100%DMSO中的3.5mM储备溶液形式得到。稀释测试化合物，得到含有1.4%DMSO的50μM乙腈(ACN)溶液，接着将其用作用于与微粒体一起孵育的100×储液。在代谢稳定性-人类、大鼠和小鼠分析组中对三个物种中的每一种或在代谢稳定性-狗或代谢稳定性-猴组中对个别物种分别地一式两份测试各化合物。分三个步骤组合化合物、NADPH和肝脏微粒体溶液进行孵育：
1.在37℃使蛋白质浓度为1.1mg/ml的于100mMNaPi(pH7.4)、5mMMgCl2缓冲液中的152μl肝脏微粒体悬浮液预升温。
2.将1.7μl的50μM化合物(98.6%ACN，1.4%DMSO)添加至同一管中且在37℃预先孵育5分钟。
3.通过添加17μl预升温的于100mMNaPi(pH7.4)中的10mMNADPH溶液引发反应。
充分混合反应组分，且将75μl反应混合物立即转移至150μl淬灭/停止溶液中(零时间点，T0)。在37℃孵育反应物10分钟，接着再将75μl等分试样转移至150μl淬灭溶液中。使用含有100μMDMN(注射品质对照的UV标准品)的乙腈作为淬灭溶液以终止代谢反应。
在X-12离心机SX4750转子(BeckmanCoulterInc.,Fullerton,CA)中以1500rpm(约500×g)离心淬灭的混合物15分钟以使变性微粒体形成离心块。接着将体积为90μl的含有母化合物与其代谢物的混合物的上清液萃取物转移至另一96孔培养板中以进行UV-LC/MS-MS分析，从而测定混合物中残留的母化合物的百分比。
表16
代谢稳定性分析-反应组分
反应组分 代谢稳定性分析中的最终浓度
化合物(底物) 0.5μM
NaPi缓冲液，pH7.4 100mM
DMSO 0.014%
乙腈 0.986%
微粒体(人类、大鼠、小鼠)(BD/Gentest) 1mg/ml蛋白质
NADPH 1.0mM
MgCl2 5.0mM
37℃孵育时间 0分钟和10分钟
淬灭/停止溶液(ACN+100μM DMN) 150μl
反应样品 75μl
变性微粒体沉降 15分钟
对上清液的UV-LC/MS分析 0.17μM
样品分析-仪器
HPLC：泵：ThermoSurveyor；自动取样器：CTC/LEAPHTS；UV检测器：ThermoSurveyorPDAplus；柱：VarianC18，3μm，2×20mm，具有0.5μm线内过滤器；用于结构完整性预分析的移动相：(A)含10mM乙酸铵的98%水、2%乙腈；(B)含10mM乙酸铵的10%水、90%乙腈；用于反应样品分析的移动相：(A)含0.1%甲酸的98%水、2%乙腈；(B)含0.1%甲酸的2%水、98%乙腈；(C)含0.1%氢氧化铵的水；(D)含0.1%氢氧化铵的乙腈。
质谱仪：ThermoTSQQuantumUltra三重四极杆质谱仪(triple-quadrapolemassspectrometer)；
样品分析：结构完整性预分析。
使用代谢稳定性结构完整性预分析以评定所分析的化合物的纯度。将57μl3.5mM化合物的DMSO溶液容纳于96孔培养板中。用含有等体积乙腈、异丙醇和MilliQ-H2O的溶液18倍稀释3.5mM化合物DMSO储备溶液。通过在ThermoLCQDecaXPPlus离子阱质谱仪上，使用具有WatersSentry2.1mm保护柱的WatersXBridgeC18，5μm，2×50mm柱和下表中所述的LC条件，以5μl进样和1毫升/分钟的流速进行LC-UV/MS来分析所得溶液(200μM)的结构完整性。所获得的数据由220nm的UV吸光度反映纯度。仅报导那些纯度大于50%的化合物的结果。
表17
代谢稳定性-结构完整性梯度
梯度时间(分钟) A% B%
0.00 100 0
4.00 0 100
5.00 0 100
5.10 100 0
梯度时间(分钟) A% B%
6.00 100 0
样品分析-孵育样品
在装备有加热电喷雾(H-ESI)源的ThermoTSQQuantum三重四极杆质谱仪上，通过自动注入进行MS/MS条件优化，以获得SRM跃迁和其相应碰撞能量值。以90微升/分钟的流速注入于1:1甲醇:水中浓度为20μM的化合物溶液，接着与流速为50微升/分钟的移动相组合，之后引入加热电喷雾源中。首先使用移动相A和B(50%A和50%B)，且必要时使用移动相C和D(也具有50:50组成)优化所有化合物。将优化参数(包括极性、SRM跃迁和碰撞能量)储存于MicrosoftAccess数据库中。
使用由自动注入获得的质谱条件来分析来自代谢稳定性分析的孵育样品。进样体积为5μl且流速为0.8毫升/分钟。所用梯度展示于下表中。首先使用移动相A和B以一定梯度进样所有样品。必要时(例如，出于色谱原因)，以相同梯度，但使用移动相C和D再进样样品。所有LC-MS/MS分析参数以电子方式记录于原始数据文件中。
表18
代谢稳定性-样品分析梯度
梯度时间(分钟) A%(或C%) B%(或D%)
0.00 95 5
0.20 95 5
0.30 0 100
1.05 0 100
1.10 95 5
1.50 95 5
数据分析
用软件进行峰积分。通过比较各化合物的T10分钟样品的LC-MS/MS峰面积与T0分钟样品的LC-MS/MS峰面积来进行残留百分比计算。
品质对照
在各分析培养板中连同测试化合物一起测试一组三种化合物。只有当这些对照化合物的结果处于下文所示的预期范围内时才接受并上传数据。
表19
代谢稳定性分析-各微粒体物种的对照化合物值
SD=标准偏差
代谢稳定性半衰期组
使用在人类或动物肝脏微粒体中体外测定的代谢速率和半衰期来确定化合物的固有清除率(CLint)和肝脏清除率(CLh,b)。这些参数适用于预测体内人类清除率，所述清除率定义体内药物暴露量(Obach等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,283:46-58(1997)；Obach,DrugMetab.Dispos.,27:1350-1359(1999))。
代谢稳定性半衰期分析组评估体外人类、大鼠、小鼠、狗和猴微粒体中CYP介导(NADPH依赖)的代谢的时程和速率。时程跨越45分钟孵育，且包括第0分钟、第5分钟、第10分钟、第15分钟、第30分钟和第45分钟时间点，在各时间点测量混合物中残留的测试化合物的量。
结果解释准则
这些分析的结果表示为半衰期(T1/2，分钟)，且也报导在各时间点反应混合物中残留的母化合物的分数(残留百分比)。一般而言，这些结果仅用于评估测试化合物的由CYP介导或NADPH依赖性代谢的程度。当化合物显著代谢(T1/2<8分钟至14分钟)时，这表明因CYP介导的代谢作用而引起高体内清除率。然而，若化合物在这些体外分析中展现中(50%-80%)或低(>85%)代谢，则仍有可能因其它代谢和消除路径而引起高体内清除率。
在假定CYP介导的代谢作用为主要消除路径下，这些分析的结果预示化合物体内清除率。在不同微粒体物种中，结果的范围大致如下表所示：
表20
代谢稳定性半衰期-结果解释准则
方法与材料
肝脏微粒体是购自BD-Biosciences(Woburn,MA)且NADPH是购自AppliChemInc；所有其它试剂自Sigma获得。
与肝脏微粒体一起孵育
测试化合物以于100%DMSO中的3.5mM储备溶液形式得到。稀释测试化合物，得到含有1.4%DMSO的50μM乙腈(ACN)溶液，接着将其用作用于与微粒体一起孵育的100倍储液。在人类、大鼠、小鼠、狗和猴肝脏微粒体中测试各化合物。分三个步骤组合化合物、NADPH和肝脏微粒体溶液进行孵育：
1.在37℃使蛋白质浓度为1.1mg/ml的于100mMNaPi(pH7.4)、5mMMgCl2缓冲液中的450μl肝脏微粒体悬浮液预升温。
2.将5μl的50μM化合物(98.6%ACN，1.4%DMSO)添加至同一管中且在37℃预先孵育5分钟。
3.通过添加50μl预升温的于100mMNaPi(pH7.4)中的10mMNADPH溶液引发反应。
充分混合反应组分，且将65μl立即转移至130μl淬灭/停止溶液中(零时间点，T0)。在37℃孵育反应物5分钟、10分钟、15分钟、30分钟和45分钟且在各时间点将65μl等分试样转移至130μl淬灭溶液中。使用含有内标物(100ng/ml)的乙腈作为淬灭溶液以终止代谢反应。
在X-12离心机SX4750转子(BeckmanCoulterInc.,Fullerton,CA)中以1500rpm(约500×g)离心淬灭的混合物15分钟以使变性微粒体形成离心块。接着将体积为90μl的含有母化合物与其代谢物的混合物的上清液萃取物转移至另一96孔培养板中以进行LC/MS-MS分析，从而测定混合物中残留的母化合物的百分比。
表21
代谢稳定性半衰期分析-反应组分
样品分析-仪器
HPLC：泵：ShimadzuLC-20AD系列二元泵；自动取样器：CTC/LEAPHTS。
所例示的本发明化合物在人类(HLM)与小鼠(MsLM)代谢稳定性分析中展示因CYP介导的代谢作用而引起低清除率的惊人优势。如由实施例1-2、5-7、9-14、16、18、21-23和26所例示的本发明化合物在人类肝脏微粒体分析中的残留百分比值在60%至100%范围内，且在小鼠肝脏微粒体分析中的残留百分比值在25%至100%范围内。相比之下，对照化合物60-61在人类与小鼠肝脏微粒体分析中的残留百分比值为7.0%或7.0%以下。对照化合物61-62在人类与小鼠代谢稳定性分析中展示高清除率，从而表明这种化合物在肝脏中由CYP介导的代谢作用移除。
人类肿瘤异种移植小鼠模型
所有啮齿动物均获自HarlanSpragueDawleyCo.(Indianapolis,Indiana)，且在无氨环境中维持于确定且无病原体群落中。隔离所有小鼠约1周，之后将其用于肿瘤增殖和药物功效测试。小鼠随意取食食物和水。百时美施贵宝医药研究所(Bristol-MyersSquibbPharmaceuticalResearchInstitute)的动物照护计划完全由美国实验室动物照护评鉴协会(AmericanAssociationforAccreditationofLaboratoryAnimalCare，AAALAC)认可。所有实验根据百时美施贵宝(BMS)动物测试方法和准则进行。
使肿瘤异种移植物在免疫功能降低的balb/cnu/nu裸小鼠或NOD-SCID小鼠(HarlanSpragueDawley)中皮下(SC)生长并维持。使用自供体小鼠获得的肿瘤碎片使肿瘤在适当小鼠品系(表22)中以皮下移植物形式增殖。
表22
各种人类肿瘤异种移植物在小鼠中的增殖的组织学类型和宿主小鼠品
系/性别要求
肿瘤类型 组织学 小鼠品系 性别
TALL-1 ALL NOD-SCID 雌性
HPB-ALL ALL NOD-SCID 雌性
ALL-SIL ALL NOD-SCID 雌性
MDA-MB-157 乳房 NOD-SCID 雌性
MDA-MB-468 乳房 NOD-SCID 雌性
肿瘤类型 组织学 小鼠品系 性别
PAT-34 卵巢 裸小鼠 雌性
PAT-50 卵巢 裸小鼠 雌性
PAT-26 胰脏 裸小鼠 雌性
PAT-27 胰脏 裸小鼠 雌性
临床前化学疗法试验
在实验开始时汇集检测有意义的应答需要的所需数目的动物且用13号套管针给予各动物肿瘤碎片的皮下植入物(约20mg)。使肿瘤生长至预定尺寸窗(sizewindow)(排除所述范围以外的肿瘤)且将动物平均分配至各个处理组和对照组中。每个处理组和对照组通常8只小鼠，其中例外为在SAL-IGF(此未包括在表22中)肿瘤模型中进行的实验，其中每个处理组和对照组通常5只小鼠。基于个体体重处理各动物。每天检查经处理的动物的处理相关毒性/死亡。在开始处理之前对各组动物进行称重(Wt1)，且在最后一次处理给药后再次称重(Wt2)。体重差(Wt2-Wt1)提供处理相关毒性的量度。
通过每周两次用测径规测量肿瘤来确定肿瘤应答，直至肿瘤达到0.5gm或1gm的预定“目标”尺寸为止，视肿瘤类型而定。自下式估算肿瘤重量(mg)：
肿瘤重量=(长度×宽度2)÷2
肿瘤应答准则以肿瘤生长抑制(%TGI)表示。肿瘤生长延迟定义为经处理的肿瘤(T)达到预定目标尺寸所需的时间(天)相较于对照组(C)的差值。出于此目的，各组的肿瘤重量表示为中值肿瘤重量(MTW)。
肿瘤生长抑制如下计算：
其中，
Ct=在处理结束时中值对照组肿瘤尺寸
C0=在处理开始时中值对照组肿瘤尺寸
Tt=在处理结束时处理组的中值肿瘤尺寸
T0=在处理开始时处理组的中值肿瘤尺寸
活性是定义为达成50%或50%以上持久肿瘤生长抑制(也即TGI≥50%)并维持相当于至少1个肿瘤体积倍增时间的时间，且药物处理必须维持相当于至少2个肿瘤体积倍增时间的时间。
肿瘤应答也以肿瘤生长延迟(TGD值)表示，定义为经处理的肿瘤(T)达到预定目标尺寸所需的时间(天)相较于对照组(C)的差值。
在可能时，在直至最大耐受剂量(MTD)的剂量范围内测定抗肿瘤活性，所述最大耐受剂量是定义为仅低于出现过量毒性(也即，一例以上死亡)的剂量的剂量。当出现死亡时，记录死亡日。在肿瘤达到目标尺寸之前死亡的经处理小鼠视作因药物毒性而死亡。无带有小于目标尺寸的肿瘤的对照小鼠死亡。具有一例以上因药物毒性所致的死亡的处理组视作经受过度毒性处理且其数据不纳入评估化合物的抗肿瘤功效。
影响处理可耐受性的潜在药物毒性相互作用为组合化学疗法试验中的重要考虑事项。对组合治疗结果的解释必须基于比较在类似耐受剂量下单一药剂与组合的最佳可能应答的抗肿瘤活性。因此，治疗协同作用是定义为以组合药剂的耐受方案达成的治疗作用超过在单一疗法的任何耐受剂量下所达成的最佳作用。使用葛氏广义威尔卡逊检验(Gehan'sgeneralizedWilcoxontest)对数据进行统计学评估。在P<0.05时表示具统计显著性。
药物给予
在体外研究中，将所有药剂溶解于100%DMSO中，且在培养基/10%胎牛血清中连续稀释。为给予啮齿动物洛奇蛋白抑制剂，使用两种不同赋形剂：[1]94%拉巴非尔(Labrafil)/5%ETOH/1%TW80，或[2]ETOH/TPGS/PEG300(10:10:80)。虽然通常以QD×15(10天给药，2天中止)的方案口服给予洛奇蛋白抑制剂，但其它方案也经评估且展示为有效的。举例而言，由QD×12(4天给药，3天中止)组成的给药方案展示与QD×15(10天给药，2天中止)同样有效。
体内抗肿瘤活性
在植入小鼠体内的人类肿瘤异种移植物中评估经由静脉内途径(IV)给予的实施例1的抗肿瘤活性。如图6所示，实施例1展现抗肿瘤活性。
下表23列出在人类肿瘤异种移植小鼠模型中所测量的本发明实施例的抗肿瘤活性。如由实施例1和2所例示的本发明化合物在口服给予(PO)下展示抗肿瘤活性。
表23
方案：QD×15，10天给药，2天中止；口服给予
QD-每天一次
LCK-细胞杀灭对数值(LogCellKill)
实施例1针对在小鼠体内生长的广泛人类癌症异种移植物表现广谱抗肿瘤活性。针对16种人类癌症异种移植物表现显著抗肿瘤活性，包括人类T细胞急性淋巴母细胞性白血病、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、成骨性肉瘤和神经母细胞瘤(表24)。
表24
a所有处理皆为PO，QD×15，10天给药，2天中止，剂量在5mg/kg/adm至10mg/kg/adm范围内。
组合化学疗法
进行一系列研究以评估实施例1与多种抗癌剂的可组合性，这种抗癌剂包括达沙替尼、紫杉醇、他莫西芬、地塞米松和卡铂。
I.实施例1与达沙替尼
使用人类T细胞淋巴母细胞性白血病评估实施例1与达沙替尼的组合功效。单独的达沙替尼处理产生1.7LCK的抗肿瘤作用(10mg/kg/adm，QD×49，PO)。实施例1化合物在3.75mg/kg至7.5mg/kg的剂量范围下仅产生0.1LCK至0.5LCK的中度活性。然而，两种药剂的组合产生协同抗肿瘤活性，产生>>2.6LCK的抗肿瘤功效，显著优于单独的达沙替尼单一药剂(P<0.05)。另外，组合方案对100%小鼠产生完全应答(CR)，而单一药剂中无一种产生CR(图7至8和表25)。
表25
实施例1与达沙替尼的组合化学疗法对ALL-SILT细胞淋巴母细胞性白血病的抗肿瘤功效
a方案=PO，QD×3，每周×7
b方案=PO，QD×49
c目标肿瘤尺寸=1000mg
II.实施例1与紫杉醇
评估实施例1与紫杉醇组合对MDA-MB-468乳腺癌的抗肿瘤功效。实施例1作为单一药剂在3.75mg/kg/adm至7.5mg/kg/adm的剂量范围内产生0.5LCK至1.4LCK。每周以12mg/kg/adm的剂量给予的紫杉醇产生0.5LCK(图9至10和表26)。剂量范围为3.75-7.5mg/kg/adm的实施例1与紫杉醇的组合产生3.4LCK至4.1LCK的抗肿瘤作用，显著优于单独的单一药剂实施例1化合物(分别为P=0.0006和0.0002)。
表26
实施例1与紫杉醇的组合化学疗法对MDA-MB-468人类乳腺癌的抗肿瘤功效
a方案=PO，QD×3，每周×7
b方案=IV，Q7D×6
c目标肿瘤尺寸=500mg
III.实施例1与他莫西芬
评估实施例1与他莫西芬组合对在雌性nu/nu小鼠体内生长的ER受体阳性人类乳腺癌异种移植物MCF7的抗肿瘤功效。实施例1作为单一药剂在3.75-7.5mg/kg/adm的剂量范围内产生43%至58%的肿瘤生长抑制(TGI)而无CR或PR。以20mg/kg/adm的MTD剂量(IP，Q2D×12)给予的他莫西芬产生78%的TGI%而无CR或PR。实施例1化合物与他莫西芬的组合具有明显的协同效应，在7.5mg/kg/adm和3.75mg/kg/adm的实施例1剂量下分别产生101和99的TGI%。此外，约50%接受组合的小鼠经历肿瘤缩小，为PR或CR(图11至12和表27)。
表27
实施例1与他莫西芬的组合化学疗法对MCR7人类乳腺癌的抗肿瘤功效
a方案=PO，QD×3，每周×3
b方案=IP，Q2D×10
c目标肿瘤尺寸=500mg
IV.实施例1与地塞米松
评估实施例1与糖皮质激素地塞米松组合对在NOD-SCID小鼠体内生长的人类T-ALL白血病异种移植物HPB-ALL的抗肿瘤功效。实施例1作为单一药剂对此模型具有活性，在7.5mpk产生1.1LCK。地塞米松作为单一药剂具有中度活性，在其7.5mpk的MTD产生0.7LCK。实施例1与地塞米松的组合产生1.9LCK，显著优于单独的任一个别单一药剂(图13和表28)。
表28
实施例1与地塞米松的组合化学疗法对HPB-ALL人类急性淋巴母细胞性白血病的抗肿瘤功效
a方案=PO，QD×3，每周×3
b方案=IP，QD×14
c目标肿瘤尺寸=3000mg
V.实施例1与卡铂
评估实施例1与卡铂组合对在雌性nu/nu小鼠体内生长的人类卵巢畸胎癌异种移植物PA-1的抗肿瘤功效。实施例1作为单一药剂在1mg/kg/adm的剂量产生0.2LCK。每周以90mg/kg/adm的剂量给予的卡铂产生2.1LCK(图14和表29)。剂量为1mg/kg/adm的实施例1与卡铂的组合产生>3.1LCK的抗肿瘤作用，显著优于单独的单一药剂实施例1化合物(P=0.004)。
表29
实施例1与卡铂的组合化学疗法对PA-1人类卵巢畸胎癌的抗肿瘤功效
a方案=PO，QD×21(1mg/kg)
b方案=IV，Q7D×3
c目标肿瘤尺寸=500mg
单晶x射线衍射测定法
在Bruker-AXSAPEX2CCD系统上使用CuKα辐射收集单晶数据。用APEX2软件程序套件对所测量到的强度数据进行求指数和处理。当指示时，在数据收集期间在Oxford低温系统的冷流中冷却晶体。通过直接法拆分结构且使用SHELXTL基于所观测到的反射进行精修。经由全矩阵最小二乘法精修所导出的原子参数(坐标和温度因子)。在精修中最小化的函数为Σw(|Fo|-|Fc|)2。R定义为Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|，同时Rw=[Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σw|Fo|2]1/2，其中w为基于所观测到的强度的误差的适当加权函数。通常，所有非H原子各向异性地精修且除连接至N和O原子的H原子以外的所有H原子通过几何方法计算且使用骑式模型(ridingmodel)精修。
X射线粉末衍射测定法
使用BrukerGADDS(总区域检测衍射系统(GeneralAreaDetectorDiffractionSystem))手动X平台测角器获得x射线粉末衍射(PXRD)数据。将粉末样品置放于直径为0.7mm的薄壁玻璃毛细管中；在数据收集期间旋转毛细管。样品与检测器的距离保持在17cm。在2.5°<2θ<35°范围内，以CuKα辐射收集数据，其中样品暴露时间为600秒。

Claims (14)

1.一种式(I)化合物，
其中：
R1为-CH2CF3或-CH2CH2CF3；
R2为-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；
R3为H或-CH3；
各Ra独立地为F、Cl、-CN、-OCH3和/或-NHCH2CH2OCH3；且
z为0、1或2。
2.如权利要求1的化合物，其中：
R1为-CH2CF3或-CH2CH2CF3；且
R2为-CH2CF3或-CH2CH2CF3。
3.如权利要求1的化合物，其中：
z为0或1。
4.如权利要求1的化合物，其中：
R1为-CH2CH2CF3；且
R2为-CH2CH2CF3。
5.如权利要求4的化合物，其中：
z为0或1。
6.如权利要求1的化合物，其中：
z为1或2。
7.化合物，其选自：
(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；
(2R,3S)-N-((3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；
(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；
(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；
(2R,3S)-N-((3S)-1-(2H3)甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；
(2R,3S)-N-((3S)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；
(2R,3S)-N-((3S)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；
(2R,3S)-N-((3S)-8-氟-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；
(2R,3S)-N-((3S)-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；
(2R,3S)-N-((3S)-7-氟-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；
(2R,3S)-N-((3S)-8-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；
(2R,3S)-N-((3S)-9-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；
(2R,3S)-N-((3S)-8-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；
(2R,3S)-N-((3S)-7-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；
(2R,3S)-N-((3S)-8-氰基-9-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；
(2R,3S)-N-((3S)-8,9-二氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；
(2R,3S)-N-((3S)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；
(2R,3S)-N-((3S)-9-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；
(2R,3S)-N-((3S)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；
(2R,3S)-N1-((3S)-8-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-3-(4,4,4-三氟丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺；和
(2R,3S)-N-((3S)-9-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)丁二酰胺。
8.如权利要求1-5和7中任一项的化合物，其选自：
9.如权利要求8的化合物，其中所述化合物为：
10.如权利要求9的化合物，其中所述化合物呈结晶形式N-1，其特征在于以下中的一个或多个：
a)模拟粉末x射线衍射图实质上如图1所示和/或观测PXRD图实质上如图1所示；
c)单位晶胞参数实质上等于以下：
晶胞尺寸：
α＝90.0°
β＝98.4°
γ＝90.0°
空间群：P21
所述化合物的分子/不对称单位：4
其中形式N-1的所述单位晶胞参数是在-10℃的温度测量；和/或
d)25℃温度的原子分数坐标实质上如表1中所列。
11.一种药物组合物，其包含如权利要求1至10中任一项的化合物；和药学上可接受的载体。
12.如权利要求1至10中任一项的化合物在制备用于治疗癌症的疗法中的药物中的用途。
13.如权利要求1至10中任一项的化合物在制造治疗癌症的药物中的用途。
14.一种组合产品，其含有如权利要求1至10中任一项的化合物；和用于治疗癌症的选自达沙替尼、紫杉醇、他莫西芬、地塞米松和卡铂的一种或多种其它药剂，供相继或同时使用。
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