CN103282052A - 水性眼科组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种水性眼科组合物，其含有(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物。根据本发明，可以获得消泡速度得以提高的水性眼科组合物。

Description

水性眼科组合物
技术领域
本发明涉及水性眼科组合物。
背景技术
在眼科领域中，增溶剂被配混在很多处方中。尤其是水性眼科组合物中，以辅助溶解水溶性较低的生理活性成分或添加物等为目的，设法配混各种各样的增溶剂。作为眼科领域中使用的增溶剂之一，可列举出表面活性剂。已知配混有表面活性剂的水性制剂容易起泡，在制造时或流通时，受到振动或冲击就会起泡。
一般而言，为了使水性眼科组合物安全地应用于眼睛，其制造时的溶解确认受到重视。另外，对水性眼科组合物中的滴眼剂、洗眼剂等药品，制造工艺中的异物检查是必不可少的。但现状是，当制造过程中的水性眼科组合物中产生泡沫且消泡速度低时，由于配混成分或异物难以与泡沫进行区分，故溶解确认、异物检查工序等需要时间长，制造无法高效率地进行。
另一方面，有时萜类化合物以带来应用时的清凉感为目的而被配混在眼科组合物中(参照专利文献1)。但是，已知将含有萜类化合物的眼科组合物收纳在容器中保存时，萜类化合物的浓度会经时降低。推测其原因是，萜类化合物吸附于容器上或萜类化合物的挥发等，但目前还未发现有效的解决方案。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开第2004-315517号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明是鉴于上述现有技术的现状而完成的，其主要目的在于，针对水性眼科组合物，尤其是配混有表面活性剂等增溶剂的、容易起泡的水性眼科组合物，提供一种即使受到振动或冲击而产生泡沫但该消泡速度也快的水性眼科组合物。
本发明的其它的主要目的是针对含有萜类化合物的水性眼科组合物，提供一种抑制萜类化合物浓度的经时降低的方法。
进而，本发明的其它目的是提供一种水性眼科组合物，其具有已进一步改善的各种作用。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，震惊的发现：通过向水性眼科组合物中同时配混特定的聚氧乙烯蓖麻油和萜类化合物，在其受到振动或冲击而产生泡沫时，该消泡速度显著的提高。进而，本发明人等研究时发现了使用处于大量起泡状态的滴眼剂等水性眼科组合物时、其每次的滴液量偏差大的技术问题。尤其是对于单次使用量较少的滴眼剂、隐形眼镜舒缓液来说，这种技术问题尤为严重。若滴液量的偏差大，由于会产生使用者自身难以控制每次的使用量、不易操作等不便，尤其是当该水性眼科组合物为药品时，还可能牵扯到依存性的降低等。但是，根据本发明的水性眼科组合物还能够抑制这种滴液量的偏差。
另外，本发明人等发现通过同时配混萜类化合物与特定的聚氧乙烯蓖麻油，可以起到抑制收纳于容器内的水性眼科组合物中的萜类化合物的浓度降低的效果。
另外，根据本发明人等的研究发现，如此并用特定的聚氧乙烯蓖麻油和萜类化合物的水性眼科组合物的保存效果获得增强。一般来说，已知非离子型表面活性剂具有对防腐剂去活性、降低其防腐能力的作用。因此，将作为非离子型表面活性剂的特定的聚氧乙烯蓖麻油与萜类化合物组合使用时，其保存效果获得增强完全是意想不到的效果。
另外，本发明人等经过反复研究意外地发现，虽然氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油的水溶性低，在水溶液中易分离，但通过与同样水溶性低的萜类化合物共同配混，两种成分在水性眼科组合物中的分离均被抑制，可以长期稳定地使用。即，根据本发明人等的研究发现，虽然上述特定的聚氧乙烯蓖麻油与萜类化合物各自在水性眼科组合物中易分离或析出，但震惊的是通过共同配混使用聚氧乙烯蓖麻油与萜类化合物，可以起到同时抑制其分离的效果。
本发明根据在这些发现的基础上进一步反复研究的结果而成。
即，本发明提供下述方案的眼科组合物。
项1-1．一种水性眼科组合物，其含有(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物。
项1-2．根据项1-1所述的水性眼科组合物，其中，(A)成分为选自由聚氧乙烯蓖麻油3及聚氧乙烯蓖麻油10组成的组中的至少一种。
项1-3．根据项1-1或1-2所述的水性眼科组合物，其中，相对于水性眼科组合物的总量，(A)成分的含有比例为0.01～3w/v%。
项1-4．根据项1-1至1-3中的任一项所述的水性眼科组合物，其中，(B)成分为选自由薄荷醇、樟脑、香叶醇、冰片以及桉叶油组成的组中的至少一种。
项1-5．根据项1-1至1-4中的任一项所述的水性眼科组合物，其中，相对于水性眼科组合物的总量，(B)成分的含有比例为0.0001～1w/v%。
项1-6．根据项1-1至1-5所述的水性眼科组合物，其中，相对于(A)成分的总量100重量份，(B)成分的总量为0.01～1000重量份。
项1-7．根据项1-1至1-6所述的水性眼科组合物，其中，相对于(A)成分的总量100重量份，(B)成分的总量为2～15重量份。
项1-8．根据项1-1至1-7中的任一项所述的水性眼科组合物，其还含有缓冲剂。
项1-9．根据项1-1至1-8中的任一项所述的水性眼科组合物，其中，缓冲剂为硼酸缓冲剂。
项1-10．根据项1-8或1-9所述的水性眼科组合物，其中，相对于水性眼科组合物的总量，缓冲剂的含有比例为0.01～10w/v%。
项1-11．根据项1-1至1-10中的任一项所述的水性眼科组合物，其还含有(A)成分以外的非离子型表面活性剂。
项1-12．根据项1-11所述的水性眼科组合物，其中，(A)成分以外的非离子型表面活性剂为选自由聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物及氧化乙烯的平均加成摩尔数为20以上的聚氧乙烯蓖麻油组成的组中的至少一种。
项1-13．根据项1-11或1-12所述的水性眼科组合物，其中，相对于水性眼科组合物的总量，(A)成分以外的非离子型表面活性剂的含有比例为0.001～3w/v%。
项1-14．根据项1-1至1-13中的任一项所述的水性眼科组合物，其填充于聚对苯二甲酸乙二醇酯制容器中而成。
项1-15．根据项1-1至1-14中的任一项所述的水性眼科组合物，其填充于安装有聚乙烯制喷嘴的容器中而成。
项1-16．根据项1-1至1-15中的任一项所述的水性眼科组合物，其为滴眼剂。
项1-17．根据项1-1至1-15中的任一项所述的水性眼科组合物，其为洗眼剂。
项1-18．根据项1-1至1-15中的任一项所述的水性眼科组合物，其为隐形眼镜舒缓液。
项1-19．根据项1-1至1-15中的任一项所述的水性眼科组合物，其为隐形眼镜护理用剂。
另外，本发明提供下述所示形式的提高水性眼科组合物中的消泡速度的方法，以及抑制使用时滴液量的偏差的方法。
项2．一种提高水性眼科组合物中消泡速度的方法，其包括：向水性眼科组合物中配混(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物。
项3．一种提高水性眼科组合物中消泡速度的方法，其包括：向含有(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油的水性眼科组合物中配混(B)萜类化合物。
项4．一种抑制水性眼科组合物在使用时滴液量的偏差的方法，其包括：向水性眼科组合物中配混(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物。
项5．一种提高水性眼科组合物中消泡速度的方法，其包括：向含有(A)成分以外的表面活性剂的水性眼科组合物中配混(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物。
项6．一种抑制水性眼科组合物在使用时滴液量的偏差的方法，其包括：向含有(A)成分以外的表面活性剂的水性眼科组合物中配混(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物。
另外，本发明提供下述所示形式的增强水性眼科组合物的保存效果的方法。
项7．一种增强水性眼科组合物的保存效果的方法，其包括：向水性眼科组合物中配混(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物。
项8．一种增强水性眼科组合物的保存效果的方法，其包括：向含有(B)萜类化合物的水性眼科组合物中配混(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油。
另外，本发明提供下述所示形式的抑制水性眼科组合物的分离的方法。
项9．一种抑制水性眼科组合物的分离的方法，其包括：向水性眼科组合物中配混(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物。
项10．一种抑制水性眼科组合物的分离的方法，其包括：向含有(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油的水性眼科组合物中配混(B)萜类化合物。
项11．一种抑制水性眼科组合物的分离的方法，其包括：向含有(B)萜类化合物的水性眼科组合物中配混(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油。
另外，本发明提供下述所示形式的抑制萜类化合物的经时的浓度降低的方法。
项12．一种抑制收纳于容器内的水性眼科组合物的萜类化合物浓度的经时降低的方法，其包括：向水性眼科组合物中配混(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物。
项13．根据项12所述的抑制萜类化合物浓度的经时降低的方法，其中，收纳水性眼科组合物的容器为安装有聚乙烯制喷嘴的聚对苯二甲酸乙二醇酯制容器。
项14．一种赋予水性眼科组合物以抑制收纳于容器内的该水性眼科组合物的萜类化合物浓度的经时降低的作用的方法，其包括：向含有(B)萜类化合物的水性眼科组合物中配混(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油。
项15．根据项14所述的赋予水性眼科组合物以抑制萜类化合物浓度的经时降低的作用的方法，其中，收纳水性眼科组合物的容器为安装有聚乙烯制喷嘴的聚对苯二甲酸乙二醇酯制容器。
另外，本发明提供下述所示形式的维持水性眼科组合物的清凉感的方法。
项16．一种维持水性眼科组合物的清凉感的方法，其包括：向水性眼科组合物中配混(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物。
进而，本发明还提供如下所示的用途。
项17．(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物的用于制造水性眼科组合物的用途。
项18．根据项17所述的用途，其中，水性眼科组合物为上述项1-1至1-19中的任一项所述的组合物。
进而，本发明还提供如下所示形式的用途。
项19.一种包含(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物的组合物的、作为水性眼科组合物的用途。
项20.根据项19所述的用途，其中，组合物为上述项1-1至1-19中的任一项所述的组合物。
进而，本发明还提供下述所示形式的组合物。
项21.一种组合物，其用作水性眼科组合物，包含(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物。
项22.根据项21所述的组合物，其为上述项1-1至1-19中的任一项所述的组合物。
进而，本发明还提供下述所示形式的水性眼科组合物的制造方法。
项23.一种水性眼科组合物的制造方法，其包括：向包含水的载体中添加(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物。
项24.根据项23所述的制造方法，其中，水性眼科组合物为上述项1-1至1-19中的任一项所述的组合物。
发明的效果
根据本发明，可实现以下的各种效果。
(1)根据本发明，通过并用氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和萜类化合物，可以提高水性眼科组合物的消泡速度。结果可以在短时间内完成水性眼科组合物的制造时的溶解确认或异物确认，可以改善制造效率。
(2)本发明的水性眼科组合物可以通过具有上述特征来抑制使用时由于起泡导致的滴液量的偏差。因此，使用量易于控制，对使用者来说便于处理，依存性提高。
(3)本发明的水性眼科组合物的保存效果获得增强。因此，即使在要求对细菌污染方面极高安全性的眼科领域中，也可降低使用时的水性眼科组合物的污染、由此引发的微生物感染症的风险等。
(4)根据本发明的水性眼科组合物，能够抑制收纳于容器内时萜类化合物浓度的经时降低。因此，可以长期稳定地发挥萜类化合物带来的清凉感以及本发明的效果。
(5)本发明的水性眼科组合物可以抑制氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油、萜类化合物等难溶性成分的分离。因此，可以使水性眼科组合物的物性保持长期稳定。
(6)本发明的水性眼科组合物在使用时维持清凉感。因此，使用者的体验良好，能够舒适地使用水性眼科组合物。
本发明的水性眼科组合物为具有上述各种优异效果的组合物，可以更安全且舒适、长期有效地使用。
具体实施方式
本说明书中的配混比例的单位“%”是指“w/v%”，与“g/100mL”同义。
本说明书中，若无特别记载，则缩写“POE”是指聚氧乙烯。
本说明书中，若无特别记载，则缩写“POP”是指聚氧丙烯。
本说明书中，若无特别记载，隐形眼镜是指包含硬性、透氧性硬性、软性(含硅酮水凝胶镜片)、彩色等所有类型的隐形眼镜。
[1．水性眼科组合物]
本发明的水性眼科组合物含有氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油(以下，有时简单记为(A)成分)。通过使用这种特定的氧化乙烯加成摩尔数的聚氧乙烯蓖麻油，并将其和后述的萜类化合物并用，从而能够发挥出上述本发明的优异效果。
聚氧乙烯蓖麻油是通过对蓖麻油加聚氧化乙烯而得的公知的化合物，已知有氧化乙烯的平均加成摩尔数不同的若干个种类。作为本发明的(A)成分使用的聚氧乙烯蓖麻油的氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12摩尔。具体可列举出氧化乙烯的平均加成摩尔数为3的聚氧乙烯蓖麻油3、氧化乙烯的平均加成摩尔数为10的聚氧乙烯蓖麻油10等。
这些聚氧乙烯蓖麻油可单独使用一种，也可以任意两种以上组合使用。另外，本发明所使用的聚氧乙烯蓖麻油是与通过对氢化蓖麻油加聚氧化乙烯而得的聚氧乙烯氢化蓖麻油不同的化合物，需要区分。
本发明的水性眼科组合物中，(A)成分的含有比例根据(A)成分的种类、所并用的(B)成分的种类、该水性眼科组合物的制剂形态等适当设定，作为一例，可例示出相对于水性眼科组合物的总量，(A)成分的总量为0.01～3w/v%、优选为0.02～2w/v%、更优选为0.02～1w/v%、进一步优选为0.05～1w/v%、进一步优选为0.05～0.6w/v%、进一步优选为0.2～0.6w/v%、特别优选为0.2～0.4w/v%、最优选为0.2～0.3w/v%%。
另外，本发明的水性眼科组合物中，从抑制水性眼科组合物起泡的角度考虑，例如优选0.05～0.3w/v%，从水性眼科组合物的保存效果的角度考虑，例如优选0.025～0.4w/v%。
从提高水性眼科组合物的消泡速度的作用、抑制使用时滴液量的偏差的作用、保存效果的提高作用、或进一步提高分离抑制作用的观点来说，上述(A)成分的含有比例是适合的。另外，从进一步提高抑制收纳于容器内的萜类化合物的浓度经时降低的作用方面来讲，也是适合的。
本发明的眼科组合物需要在上述(A)成分的基础上，含有萜类化合物(以下也有时记为(B)成分)。通过这样并用(A)成分和(B)成分，能够发挥上述效果，即，提高消泡速度、抑制使用时的滴液量的偏差、抑制萜类化合物的浓度经时降低、增强保存效果、抑制难溶性成分等的分离的效果。
作为(B)成分使用的萜类化合物，只要是医药上、药理学上(制药上)或生理学上允许的物质，则无特别限定。作为这种萜类化合物，具体可列举出薄荷醇、樟脑、冰片、香叶醇、桉树脑、香茅醇、薄荷酮、香芹酮、茴香脑、丁子香酚、柠檬烯、芳樟醇、乙酸芳樟酯、它们的衍生物等。这些化合物可以是d体、l体或dl体的任一种。另外，本发明中，作为萜类化合物，还可以使用含有上述化合物的精油。作为这样的精油，例如可列举出桉叶油、香柠檬油、椒样薄荷油（peppermint oil）、清凉薄荷油、留兰香油、薄荷油(mint oil)、茴香油、桂皮油、玫瑰油等。这些萜类化合物可单独使用一种，也可以任意两种以上组合使用。
这些(B)成分中，从更好的发挥本发明的效果的观点来说，优选可列举出薄荷醇、樟脑、香叶醇、冰片等，作为含有这些的优选的精油可例示出清凉薄荷油、椒样薄荷油、薄荷油、樟脑油、桉叶油等。更优选可列举出薄荷醇、樟脑、香叶醇、冰片、桉叶油；进一步优选可列举出l-薄荷醇、d-樟脑、dl-樟脑、香叶醇、d-冰片及桉叶油。
本发明的水性眼科组合物中，关于(B)成分的含有比例，从更好地发挥本发明的效果的观点来说，相对于水性眼科组合物的总量，可列举出(B)成分的总量为0.0001～1w/v%、优选为0.001～0.1w/v%、更优选为0.003～0.06w/v%、进一步优选为0.003～0.02w/v%。另外，作为上述(B)成分，使用含有萜类化合物的精油时，以使所配混的精油中的萜类化合物含量的总量满足上述含有比例的方式进行设定。
本发明的眼科组合物中，对于(B)成分相对于(A)成分的比例而言，只要满足上述含有比例则无特别限定，但为了充分发挥本发明的上述效果，即，提高消泡速度、抑制使用时滴液量的偏差、抑制萜类化合物的浓度经时降低、增强保存效果、抑制难溶性成分等的分离的效果，优选满足以下比例：相对于(A)成分的总量100重量份，(B)成分的总量达到0.01～1000重量份、优选达到0.1～500重量份、更优选达到0.5～100重量份、进一步优选达到0.5～80重量份、特别优选达到0.5～50重量份、最优选达到1～25重量份的比例。尤其是，当比例为相对于(A)成分的总量100重量份，(B)成分的总量达到2～15重量份的比例时，上述效果可以极好地发挥。
本发明的水性眼科组合物如后述所示，可以根据其使用目的，可以配混各种药理活性成分、生理活性成分等，而且还可以配混各种添加剂。这种情况下，为了提高生理活性成分、添加物等的溶解性，作为增溶剂，优选在(A)成分以外进一步配混其它表面活性剂。配混这样的表面活性剂时，通常起泡会增多，但根据本发明，即使是配混(A)成分以外的表面活性剂导致易起泡的水性眼科组合物，通过按照上述标准同时配混(A)成分与(B)成分，可以提高消泡速度，改善制造效率，进而抑制滴液量的偏差。另外，能够进一步提高抑制萜类化合物的浓度经时降低等、本发明的效果。
作为能够配混到本发明的水性眼科组合物中的、(A)成分以外的表面活性剂，只要是医药上、药理学上(制药上)或生理学上允许的物质则无特别限定，可以是非离子型表面活性剂、两性表面活性剂、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂的任一种。
作为可配混到本发明的水性眼科组合物中的非离子型表面活性剂，具体可例示出POE(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、POE(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯(聚山梨醇酯40)、POE(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)、POE(20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯(聚山梨醇酯65)、POE(20)山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯80)等POE山梨糖醇酐脂肪酸酯类；POE(60)氢化蓖麻油(聚氧乙烯氢化蓖麻油60)等POE氢化蓖麻油；POE(9)十二烷基醚等POE烷基醚；POE(20)POP(4)十六烷基醚等POE-POP烷基醚；POE(196)POP(67)二醇(泊洛沙姆407、普朗尼克(Pluronic)F127)、POE(200)POP(70)二醇等聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；聚氧乙烯蓖麻油20、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油50、聚氧乙烯蓖麻油60等氧化乙烯的平均加成摩尔数为20以上的聚氧乙烯蓖麻油等。需要说明的是，上述例示的化合物中，括号内的数字为加成摩尔数。
另外，作为能够配混到本发明的水性眼科组合物的两性表面活性剂，具体可例示出烷基二氨基乙基甘氨酸或其盐(例如盐酸盐等)等。
另外，作为能够配混到本发明的水性眼科组合物的阳离子性表面活性剂，具体可例示出苯扎氯铵、苄索氯铵等。
另外，作为能够配混到本发明的水性眼科组合物的阴离子性表面活性剂，具体可例示出烷基苯磺酸盐、烷基硫酸盐、聚氧乙烯烷基硫酸盐、脂肪族α-磺基甲酯、α-烯烃磺酸等。
优选为非离子型表面活性剂，进一步优选为POE山梨糖醇酐脂肪酸酯、POE氢化蓖麻油、POE·POP嵌段共聚物、氧化乙烯的平均加成摩尔数为20以上的聚氧乙烯蓖麻油，特别优选为聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、泊洛沙姆407、聚氧乙烯蓖麻油35。
本发明的水性眼科组合物中，上述(A)成分以外的表面活性剂可单独使用一种，也可以两种以上组合使用。
向本发明的水性眼科组合物中配混上述表面活性剂时，关于其含有比例，可以根据该表面活性剂的种类、其它配混成分的种类、含有比例、该水性眼科组合物的制剂形态等适当设定。作为表面活性剂的含有比例的一例，相对于水性眼科组合物的总量，可例示出(A)成分以外的表面活性剂的总量为0.001～3w/v%、优选为0.01～2w/v%、更优选为0.05～1w/v%、进一步优选为0.1～1w/v%。
本发明的水性眼科组合物优选进一步含有缓冲剂。由此，能够可调整本发明的水性眼科组合物的pH。作为能够配混到本发明的水性眼科组合物的缓冲剂，只要是医药上、药理学上(制药上)或生理学上允许的物质，则无特别限定。作为这些缓冲剂的一例，可列举出硼酸缓冲剂、磷酸缓冲剂、碳酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、醋酸缓冲剂、天冬氨酸、天冬氨酸盐等。这些缓冲剂也可以组合使用。作为硼酸缓冲剂，可列举出硼酸、或硼酸碱金属盐、硼酸碱土金属盐等硼酸盐。作为磷酸缓冲剂，可列举出磷酸、或磷酸碱金属盐、磷酸碱土金属盐等磷酸盐。作为碳酸缓冲剂可列举出碳酸、或碳酸碱金属盐、碳酸碱土类金属盐等碳酸盐。作为柠檬酸缓冲剂，可列举出柠檬酸、或柠檬酸碱金属盐、柠檬酸碱土类金属盐等。另外，作为硼酸缓冲剂或磷酸缓冲剂，也可以使用硼酸盐或磷酸盐的水和物。作为更具体的例子，作为硼酸缓冲剂，可例示出硼酸或其盐(硼酸钠、四硼酸钾、偏硼酸钾、硼酸铵、硼砂等)；作为磷酸缓冲剂，可例示出磷酸或其盐(磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸三钠、磷酸氢二钾、磷酸一氢钙、磷酸二氢钙等)；作为碳酸缓冲剂，可例示出碳酸或其盐(碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铵、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸镁等)；作为柠檬酸缓冲剂，可例示出柠檬酸或其盐(柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二钠等)；作为醋酸缓冲剂，可例示出醋酸或其盐(醋酸铵、醋酸钾、醋酸钙、醋酸钠等)；天冬氨酸或其盐(天冬氨酸钠、天冬氨酸镁、天冬氨酸钾等)等。这些缓冲剂中，优选硼酸缓冲剂(尤其是硼酸与硼砂的组合)。
当向本发明的水性眼科组合物中配混缓冲剂时，对于该缓冲剂的含有比例，根据所使用的缓冲剂的种类、其它配混成分的种类、含有比例、该水性眼科组合物的制剂形态等而异，无法一概而论，例如，可例示出相对于该水性眼科组合物的总量，该缓冲剂的总量达到0.01～10w/v%、优选达到0.05～5w/v%、更优选达到0.1～2.5w/v%、进一步优选达到0.1～1w/v%的比例。
另外，本发明的水性眼科组合物还可以进一步含有等渗剂。作为能够配混到本发明的水性眼科组合物的等渗剂，只要是医药上、药理学上(制药上)或生理学上允许的物质，则无特别限定。作为这样的等渗剂的具体例子，例如可列举出磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、氯化钾、氯化钙、氯化钠、氯化镁、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫代硫酸钠、硫酸镁、甘油、丙二醇等。这些等渗剂中，可列举出优选甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、氯化钙、及氯化镁，可列举出进一步优选氯化钠或甘油，可列举出特别优选氯化钠。这些等渗剂可以单独使用一种，也可以任意两种以上组合使用。
当向本发明的水性眼科组合物中配混等渗剂时，对于该等渗剂的含有比例而言，根据使用的等渗剂的种类等而不同，无法一概而论，例如，可例示出相对于水性眼科组合物的总量，该等渗剂的总量达到0.01～10w/v%、优选达到0.05～5w/v%、进一步优选达到0.1～3w/v%的比例。
对于本发明的水性眼科组合物的pH而言，只要在医药上、药理学上(制药上)或生理学上允许的范围内，则无特别限定。作为本发明的水性眼科组合物的pH的一例，其举出4.0～9.5、优选5.0～9.0、更优选6.2～8.5、进一步优选6.5～8的范围，特别优选例如约6.5～7.5。
另外，对于本发明的水性眼科组合物的渗透压而言，只要在生物体可允许范围内，则无特别限定。作为本发明的水性眼科组合物的渗透压比的一例，优选是0.5～5.0、进一步优选是0.6～3.0、特别优选是0.7～2.0的范围。渗透压的调整可以使用无机盐、多元醇、糖醇、糖等，利用在该技术领域内已知的方法进行。根据第十五版修订日本药局方，渗透压比是试样的渗透压与286mOsm(0.9w/v%氯化钠水溶液的渗透压)之比，渗透压以日本药局方记载的渗透压测定法(冰点降低法)为参考进行测定。另外，渗透压比测定用标准液(0.9w/v%氯化钠水溶液)为在500～650℃下干燥氯化钠(日本药局方标准试药)40～50分钟后，在干燥器(硅胶)中自然冷却，精确称量其中的0.900g，溶解于纯化水中正确配制成100mL、或者使用市售的渗透压比测定用标准液(0.9w/v%氯化钠水溶液)。
本发明的水性眼科组合物只要可以发挥本发明的效果，除了上述成分之外，还可将各种药理活性成分和/或生理活性成分单独或适当组合并适量含有。这种成分无特别限定，例如，可例示出一般用医药品制造(进口)承认标准2000年版(药事审查研究会监修)中记载的眼科用药的有效成分。具体而言，作为眼科用药中使用的成分，可列举出下述的成分。
抗组胺剂：例如，异丙海汀、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、富马酸酮替芬、吡嘧司特钾等。
减充血剂：例如，盐酸四氢唑林、硫酸萘甲唑啉、硫酸萘甲唑啉、盐酸肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱等。
杀菌剂：例如，十六烷基吡啶鎓、苯扎氯铵、苄索氯铵、盐酸洗必泰、葡萄糖酸洗必泰、盐酸聚六亚甲基双胍等。
维生素：例如，黄素腺嘌呤二核苷酸钠、维生素B12、醋酸视黄醇、维生素A棕榈酸酯、盐酸吡哆醇、泛醇、泛酸钙、生育酚醋酸酯等。
氨基酸：例如，天冬氨酸钾、天冬氨酸镁等。
消炎剂：例如，甘草酸二钾、普拉洛芬、尿囊素、、薁磺酸钠、愈创蓝油烃（guaiazulene）、盐酸小檗碱、硫酸小檗碱、氯化溶菌酶、甘草等。
其它：例如，色甘酸钠、硫酸软骨素钠、透明质酸钠、磺胺甲噁唑、磺胺甲噁唑钠等。
另外，本发明的水性眼科组合物中，只要在可以发挥本效果的范围内，还可以根据其用途、制剂形态等，按照常规方法适当选择多种添加物，并用一种或一种以上，含有适当量。作为这些添加物，例如，可例示出医药品添加物事典2007(日本医药品添加剂协会编撰)中记载的各种添加物。作为代表的成分，可列举出如下的添加物。
载体：例如，水、含水乙醇等水性载体。
糖：例如，环糊精等。
糖醇：例如，木糖醇、山梨醇、甘露醇等。这些化合物可以是d体、l体或dl体中的任一种。
防腐剂、杀菌剂或抗菌剂：例如，盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸、苯甲酸钠、乙醇、苯扎氯铵、苄索氯铵、葡萄糖酸洗必泰、氯丁醇、山梨酸、山梨酸钾、脱氢醋酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、硫酸羟喹啉、苯乙醇、苯甲醇、Glokill(商品名、Rhodia公司)等。
本发明的水性眼科组合物通过向载体中添加所需量的上述(A)成分及(B)成分及根据需要的其它配混成分并使其达到所需浓度而配制。例如，对于滴眼剂、隐形眼镜舒缓液、洗眼剂或隐形眼镜护理用剂，通过使用纯化水使上述成分溶解或悬浮，并调整至规定的pH及渗透压、通过过滤灭菌等进行灭菌处理而配制。对于上述(A)及(B)成分的溶解和其它疏水性高的成分的溶解而言，还可以事先与表面活性剂等具有增溶作用的成分混合、搅拌，再进一步添加纯化水，使其溶解或悬浮。
本发明中，作为水性眼科组合物的制造方法，提供包括如下步骤的方法：向包含水的载体中添加(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物。
本发明的水性眼科组合物是指，相对于该水性眼科组合物的总量，水的含有比例为85w/v%以上的眼科组合物。该水性眼科组合物中，水的含有比例优选为90w/v%以上、更优选为92w/v%以上、进一步优选为95w/v%以上、特别优选为97w/v%以上。作为本发明的水性眼科组合物中使用的水，只要使用医药上、药理学上(制药上)或生理学上允许的水即可，作为这样的水具体可例示出蒸馏水、普通水（water）、纯化水、灭菌纯化水、注射用水、注射用蒸馏水等。另外，对于本发明中的水性眼科组合物的剂型而言，只要是眼科领域可以使用的剂型则无特别限定，优选为液状。它们的定义根据第十五版修订日本药局方。
作为本发明的水性眼科组合物的具体例子，可列举出滴眼剂(又称滴眼液或滴眼药)[其中，滴眼剂包含佩戴隐形眼镜时可以滴的滴眼剂]、洗眼剂(又称洗眼液或洗眼药)[其中，洗眼剂包含佩戴隐形眼镜时可以洗眼的洗眼剂]、隐形眼镜舒缓液、隐形眼镜护理用品(隐形眼镜消毒剂、隐形眼镜用保存剂、隐形眼镜用清洗剂、隐形眼镜用清洗保存剂、隐形眼镜用消毒/保存/清洗剂(隐形眼镜用多功能液))等。本发明的水性眼科组合物的消泡速度提高，使用时滴液量的偏差小，因此尤其适用于一次使用量少的滴眼剂、隐形眼镜舒缓液。特别优选滴眼剂。
另外，本发明的水性眼科组合物提高了保存效果，因此具有优异的防腐作用，而且，由于其抑制萜类化合物的浓度经时降低的作用优异，适用于多剂量型的水性眼科组合、即产品一旦开封后可多次使用的水性眼科组合物，该水性眼科组合物能够稳定保存数日或数周以上。
作为收纳本发明的水性眼科组合物的容器，可以使用通常作为收纳水性眼科组合物的容器而使用的容器，可以是玻璃制，也可以是塑料制。在使用塑料制作为收纳本发明的水性眼科组合物的容器时，对于该塑料容器的组成材质无特别限定，例如，可列举出聚萘二甲酸乙二醇酯、聚芳酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚乙烯、聚酰亚胺的任1种、它们的共聚物、或2种以上的混合物。另外，作为上述共聚物，可列举出以2,6-萘二甲酸乙二酯单元、芳基化物单元、聚对苯二甲酸乙二醇酯单元、丙烯单元、乙烯单元、酰亚胺单元的任1种为主体，并含有其它的聚酯单元、酰亚胺单元的共聚物。另外，当本发明中记载例如聚苯二甲酸乙二醇酯制容器时，是指相对于容器的组成材质整体的重量，聚苯二甲酸乙二醇酯占50w/w%以上。
另外，这些容器中，聚苯二甲酸乙二醇酯容器是耐久性和成本方面优异的容器，但有时观察到收纳于聚苯二甲酸乙二醇酯制容器中时的萜类化合物的浓度经时降低。本发明的水性眼科组合物即使收纳于聚苯二甲酸乙二醇酯制容器中，由于其可以通过并用特定的聚氧乙烯蓖麻油和萜类化合物来抑制萜类化合物的浓度经时降低，故可以有效地使用聚苯二甲酸乙二醇酯制容器。特别是，即使是相对于容器的组成材质整体的重量含有聚对苯二甲酸乙二醇酯75w/w%以上、尤其是含有95w/w%以上的聚对苯二甲酸乙二醇酯含有率高的容器，也不会产生萜类化合物的浓度经时降低，可以有效使用。
另外，即使对于收纳本发明的水性眼科组合物的容器所具备的喷嘴等容器注出口周边部位，对其构造、组成材质等也无特别限定。对于喷嘴等容器注出口周边部位的构造而言，作为眼科用组合物用容器(例如滴眼剂容器)的注出口(例如喷嘴)只要是通常采用的构造即可，可以与容器主体一体成型，也可以与容器主体分别成型。对于注出口周边部位或注出口(例如喷嘴)的结构材料而言，可例示出与上述塑料容器的结构材料相同的结构材料。
特别是从柔软性、成本方面和/或从进一步提高滴液量偏差的抑制效果的观点来看，优选含有聚乙烯或聚丙烯作为结构材料的注出口。但是，以这些材料作喷嘴时，容易发生萜类化合物的浓度经时降低。考虑其原因之一是这些材料易于吸附萜类化合物。根据本发明的水性眼科组合物，即使将其收纳于注出口的结构材料含有聚乙烯或聚丙烯的容器中，也可通过并用特定的聚氧乙烯蓖麻油和萜类化合物来抑制萜类化合物的浓度经时降低。故可有效地使用注出口的结构材料含有聚乙烯或聚丙烯的容器。
聚乙烯的种类可列举为高密度聚乙烯、低密度聚乙烯等，其中，优选含有低密度聚乙烯作为结构材料的注出口。另外，作为注出口，优选滴眼剂容器中所用的喷嘴。
作为收纳本发明的水性眼科组合物的容器及容器注出口周边部位的优选组合，是聚对苯二甲酸乙二醇酯制容器与聚乙烯制容器注出口周边部位的组合，进一步优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯制滴眼容器与聚乙烯制喷嘴的组合，特别优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯制滴眼容器与低密度聚乙烯制喷嘴的组合，此类组合可良好地发挥本发明的对滴液量偏差的抑制效果。
本发明的水性眼科组合物具有抑制萜类化合物的浓度经时降低的作用，故即使使用具有上述材质的容器主体部及上述容器注出口周边部位的容器，也可长期稳定地保持萜类化合物带来的清凉感，还可长期稳定地发挥同时配混特定的聚氧乙烯蓖麻油与萜类化合物带来的效果。
本发明的水性眼科组合物能够使消泡速度提高，并抑制使用时滴液量的偏差，使每次滴眼时使用量维持恒定，因此特别优选用作含有药理活性成分和/或生理活性成分的滴眼剂。这些滴眼剂的用途可列举出止痒用滴眼剂、抗视疲劳用滴眼剂等。
另外，本发明从其它的观点出发，提供一种(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物的用于制造水性眼科组合物的用途。
进而，本发明从其它观点出发，还提供一种包含(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物的组合物的、作为水性眼科组合物的用途。
进而，本发明从其它观点出发，提供一种组合物，其用作水性眼科组合物，包含(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物。
[2.提高消泡速度的方法及抑制使用时滴液量的偏差的方法]
如上所述，本发明的水性眼科组合物中通过并用(A)及(B)成分，可提高水性眼科组合物的消泡速度，抑制使用时滴液量的偏差。
因此，本发明进一步从其它观点出发，提供一种提高水性眼科组合物的消泡速度的方法，其包括：向该水性眼科组合物中配混(A)水性氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油与(B)萜类化合物。
另外，本发明提供一种提高水性眼科组合物的消泡速度的方法，其包括：向含有(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油的水性眼科组合物中配混(B)萜类化合物。
另外，本发明提供一种抑制水性眼科组合物在使用时滴液量的偏差的方法，其包括：向水性眼科组合物中配混(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油与(B)萜类化合物。
另外，本发明提供一种提高水性眼科组合物的消泡速度的方法以及抑制该水性眼科组合物在使用时滴液量的偏差的方法，其包括：向含有(A)成分以外的表面活性剂的水性眼科组合物中配混(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油与(B)萜类化合物。
这些方法所用的(A)及(B)成分的种类、它们的含有比例(或配混比例)、它们的比例、所配混的其它成分的种类或含有比例(或配混比例)、水性眼科组合物的制剂形态、容器的种类或组合、实施方法等与上述“1.水性眼科组合物”相同。
其中，这些方法优选适用于水性眼科组合物为滴眼剂、隐形眼镜舒缓液的情况。
[3．增强保存效果的方法]
另外，如上所述，通过并用(A)及(B)成分能够增强水性眼科组合物的保存效果。
因此，本发明进一步从其它观点出发，提供一种增强水性眼科组合物的保存效果的方法，其包括：向水性眼科组合物中配混(A)水性氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物。
另外，本发明提供一种增强水性眼科组合物保存效果的方法，其包括：向含有(B)萜类化合物的水性眼科组合物中配混氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油。
这些方法中所用的(A)及(B)成分的种类、它们的含有比例(或配混比例)、它们的比例、所配混的其它成分的种类或含有比例(或配混比例)、水性眼科组合物的制剂形态、容器的种类或组合、实施方法等与上述“1.水性眼科组合物”相同。
其中，这些方法适用于水性眼科组合物为多剂量型的水性眼科组合物、即产品一旦开封后可多次使用的水性眼科组合物，这些水性眼科组合物可列举为多剂量型滴眼剂、多剂量型洗眼剂、多剂量型隐形眼镜舒缓液、多剂量型隐形眼镜护理用品。
[4．分离抑制方法]
另外，如上所述，通过并用(A)及(B)成分可抑制水性眼科组合物中的(A)成分或(B)成分等难溶性成分的分离，使制剂物性维持稳定。
因此，本发明进一步从其它观点出发，提供一种抑制水性眼科组合物的分离的方法，其包括：向水性眼科组合物中配混(A)水性氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物。另外，本发明提供一种抑制水性眼科组合物的分离的方法，其包括：向含有(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油的水性眼科组合物中配混(B)萜类化合物。另外，本发明还提供一种抑制水性眼科组合物的分离的方法，其包括：向含有(B)萜类化合物的水性眼科组合物中配混氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油。
这些方法所用的(A)及(B)成分的种类、它们的含有比例(或配混比例)、它们的比例、所配混的其它成分的种类或含有比例(或配混比例)、水性眼科组合物的制剂形态、容器的种类或组合、实施方法等与上述“1.水性眼科组合物”相同。
[5．抑制萜类化合物的浓度经时降低的方法]
另外，如上所述，通过并用(A)及(B)成分可抑制含有上述成分的水性眼科组合物收纳在容器中时，其(B)成分的浓度经时降低。可以推测，并用(A)及(B)成分时，该水性眼科组合物中的(B)成分向容器吸附或从容器挥发等受到抑制。因此，可长期维持水性眼科组合物的清凉感以及能够长期维持本发明的效果。
因此，本发明从其它观点出发，提供一种抑制收纳于容器内的水性眼科组合物中的萜类化合物的浓度经时降低的方法，其包括：向水性眼科组合物中配混(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物。
进而，本发明提供一种抑制上述萜类化合物的浓度经时降低的方法，收纳有水性眼科组合物的容器为安装有聚乙烯制喷嘴的聚对苯二甲酸乙二醇酯制容器。
另外，本发明从其它观点出发，提供一种赋予水性眼科组合物以抑制收纳于容器内的该水性眼科组合物中的萜类化合物的浓度经时降低的方法，其包括：向含有(B)萜类化合物的水性眼科组合物中配混(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油。
进而，本发明提供一种赋予水性眼科组合物以抑制收纳于容器内的该水性眼科组合物中的萜类化合物的浓度经时降低的方法，收纳水性眼科组合物的容器为安装有聚乙烯制喷嘴的聚对苯二甲酸乙二醇酯制容器。
这些方法所用的(A)及(B)成分的种类、它们的含有比例(或配混比例)、它们的比例、所配混的其它成分的种类或含有比例(或配混比例)、水性眼科组合物的制剂形态、容器的种类或组合、实施方法等与上述“1.水性眼科组合物”相同。
其中，这些方法优选适用于水性眼科组合物为滴眼剂、隐形眼镜舒缓液的情况。
[6.清凉感的维持方法]
另外，如上所述，通过在水性眼科组合物中并用(A)和(B)成分，能够维持水性眼科组合物的清凉感。因此，能够维持滴眼时等的水性眼科组合物的清凉感。
因此，本发明进一步从其它观点出发，提供一种维持水性眼科组合物的清凉感的方法，其包括：向水性眼科组合物中配混(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物。
这些方法所用的(A)及(B)成分的种类、它们的含有比例(或配混比例)、它们的比例、所配混的其它成分的种类、含有比例(或配混比例)、水性眼科组合物的制剂形态、容器的种类或组合、实施方法等与上述“1.水性眼科组合物”相同。
其中，这些方法优选适用于水性眼科组合物为滴眼剂、隐形眼镜舒缓液的情况。
实施例
以下，根据实施例详细地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
[试验例1消泡速度的相关试验(1)]
按照常规方法配制下述表1所示的组成的水性眼科组合物(实施例1-1、比较例1-1)，使用这些，评价消泡速度。具体来说，对含有各种表面活性剂的水性眼科组合物及那些添加了萜类化合物的水性眼科组合物在振荡时的起泡及一定时间后的消泡速度进行评价。
首先，配制表1所示的各水性眼科组合物(比较例1-1、实施例1-1)。需要说明的是，l-薄荷醇为符合第15版修订日本药局方规格的产品，聚氧乙烯蓖麻油10为符合医药品添加物规格2003中的聚氧乙烯蓖麻油规格的产品，其氧化乙烯的平均加成摩尔数为10。
随后，分别向50mL容量的玻璃制离心管中填充各水性眼科组合物30mL，使用RECIPAD SHAKER SR-2w(TAITEC)，振荡1500次。振荡结束后，立刻目视确认泡沫部分与水溶液部分，测定泡沫部分的容积。然后将其静置，测定其随时间变化的泡沫部分的容积，根据泡沫完全消失所需时间来评价消泡速度。结果合并示于表1。
[表1]
单位(w/v％)
从搅拌后立即测定的泡沫部分的容积来看，实施例1-1与比较例1-1程度相同。但是，1分钟后，实施例1-1的泡沫部分的容积减少至比较例1-1的8分之1左右。而对于泡沫完全消失所需时间，如表1所示，相对于含有聚氧乙烯蓖麻油10、不含萜类化合物(薄荷醇)的水性眼科组合物(比较例1-1)需要165分钟，同时含有聚氧乙烯蓖麻油10与萜类化合物(薄荷醇)的水性眼科组合物(实施例1-1)的泡沫在15分钟内就已完全消失。
[试验例2消泡速度的相关试验(2)]
照常规方法配制如表2所示的，含有(A)成分以外的表面活性剂(聚山梨醇酯80)的水性眼科组合物(实施例1-2及比较例1-2～1-4)。需要说明的是，l-薄荷醇及聚山梨醇酯80为符合第15版修订日本药局方规格的产品，聚氧乙烯蓖麻油10及聚氧乙烯蓖麻油35为符合医药品添加物规格2003中的聚氧乙烯蓖麻油规格的产品，其氧化乙烯的平均加成摩尔数分别为10与35。
使用这些水性眼科组合物，按照与试验例1相同的方法，实施消泡速度相关试验。另外，根据最初的泡沫减半所需的时间来评价消泡速度。结果合并示于表2。
[表2]
单位(w/v％)
Figure BDA00003432194700241
从实施例1-2及比较例1-2～1-4的搅拌后立即测定的泡沫部分的容积来看，比较例1-2的泡沫部分的容积约比其它三个制剂多出30%左右，但比较例1-3、1-4及实施例1-2的泡沫部分容积程度相同。但是，对于泡沫减半所需的时间，如表2所示，含有聚氧乙烯蓖麻油10与聚山梨醇酯80的水性眼科组合物(比较例1-2)需要120分钟，含有薄荷醇与聚山梨醇酯80的水性眼科组合物(比较例1-3)需要450分钟。
与此相对，含有聚氧乙烯蓖麻油10、薄荷醇及聚山梨醇酯80的水性眼科组合物(实施例1-2)仅需要50分钟，其泡沫就已减半。而使用聚氧乙烯蓖麻油35代替聚氧乙烯蓖麻油10的水性眼科组合物(比较例1-4)需要380分钟。
由以上结果可知，通过并用聚氧乙烯蓖麻油10和萜类化合物，可显著提高因其它表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)的存在而产生的泡沫消失的速度。需要说明的是，使用聚氧乙烯蓖麻油35代替聚氧乙烯蓖麻油10时，该效果非常低。
[试验例3消泡速度的相关试验(3)]
按照常规方法配制如表3～5所示的，含有(A)成分以外的表面活性剂(聚山梨醇酯80)的各水性眼科组合物(实施例1-3～1-12及比较例1-5～1-6)。需要说明的是，l-薄荷醇、桉叶油及聚山梨醇酯80为满足第15版修订日本药局方规格的产品，香叶醇为满足医药品添加物规格2003的规格的产品。聚氧乙烯蓖麻油3为满足医药品添加物规格2003中的聚氧乙烯蓖麻油的规格的产品，其氧化乙烯的平均加成摩尔数为3。
使用这些水性眼科组合物，按照与试验例1相同的方法，实施消泡速度相关试验。另外，根据最初的泡沫减半所需的时间评价消泡速度。结果合并示于表3～5。
[表3]
单位(w/v％)
Figure BDA00003432194700251
[表4]
单位(w/v％)
[表5]
单位(w/v%)
Figure BDA00003432194700261
由表3及表4可知，与仅含有聚氧乙烯蓖麻油3的水性眼科组合物相比，含有聚氧乙烯蓖麻油3并含有l-薄荷醇、香叶醇或桉叶油的水性眼科组合物的至泡减半所需的时间明显缩短(比较例1-5及实施例1-3～1-10)。
同样地，由表5可知，与仅含有聚氧乙烯蓖麻油10的水性眼科组合物相比，含有聚氧乙烯蓖麻油10并含有l-薄荷醇、或香叶醇的水性眼科组合物的至泡减半所需的时间明显缩短(比较例1-6及实施例1-11、1-12)。
[试验例4消泡速度的相关试验(4)]
按照常规方法配制如表6所示的、含有(A)成分以外的表面活性剂(聚氧乙烯蓖麻油35)的各水性眼科组合物(实施例1-13、1-14及比较例1-7、1-8)。需要说明的是，配制水性眼科组合物时，需要添加一定量硼砂，使水性眼科组合物的pH为7。另外，d-樟脑为符合第15版修订日本药局方规格的产品，d-冰片为符合医药品添加物规格2003规格的产品。聚氧乙烯蓖麻油3、聚氧乙烯蓖麻油10及聚氧乙烯蓖麻油35为符合医药品添加物规格2003中的聚氧乙烯蓖麻油规格的产品，其氧化乙烯的平均加成摩尔数分别为3、10及35。
使用这些水性眼科组合物，其填充液量定为20mL，其余均与试验例1方法相同，实施消泡速度相关试验。另外，根据最初的至泡减半所需的时间评价消泡速度。结果合并示于表6。
[表6]
单位(w/v%)
Figure BDA00003432194700271
至泡减半所需的时间如表6所示，含有聚氧乙烯蓖麻油3与聚氧乙烯蓖麻油35的处方(比较例1-7)需要300分钟，含有聚氧乙烯蓖麻油10与聚氧乙烯蓖麻油35的水性眼科组合物(比较例1-8)需要390分。
与此相对，含有聚氧乙烯蓖麻油3、聚氧乙烯蓖麻油35及樟脑的水性眼科组合物(实施例1-13)仅需要160分钟泡沫就减半，含有聚氧乙烯蓖麻油10、聚氧乙烯蓖麻油35及冰片的水性眼科组合物(实施例1-14)仅需要100分钟泡沫就减半。
[试验例5消泡速度的相关试验(5)]
按照常规方法配制如表7所示的、含有(A)成分以外的表面活性剂(聚山梨醇酯80)的各水性眼科组合物(实施例1-15～1-17及比较例1-9、1-10)。需要说明的是，l-薄荷醇及聚山梨醇酯80为符合第15版修订日本药局方规格的产品，聚氧乙烯蓖麻油3及聚氧乙烯蓖麻油10为符合医药品添加物规格2003中的聚氧乙烯蓖麻油规格的产品，其氧化乙烯的平均加成摩尔数分别为3与10。
使用这些水性眼科组合物，按照与试验例1相同的方法，实施消泡速度相关试验。另外，根据最初的泡沫减半所需的时间评价消泡速度。结果合并示于表7。
[表7]
单位(w/v%)
Figure BDA00003432194700281
由表7可知，与仅含有聚氧乙烯蓖麻油3或聚氧乙烯蓖麻油10的水性眼科组合物相比，含有聚氧乙烯蓖麻油3或聚氧乙烯蓖麻油10并含有l-薄荷醇的水性眼科组合物的至泡减半所需的时间显著缩短(比较例1-9、1-10及实施例1-15～1-17)。
[试验例6消泡速度的相关试验(6)]
按照常规方法配制如下述表8所示的、并用聚氧乙烯蓖麻油3和聚氧乙烯蓖麻油10作为(A)成分并含有(A)成分以外的表面活性剂(聚山梨醇酯80)的各水性眼科组合物(实施例1-18、1-19)。需要说明的是，l-薄荷醇及聚山梨醇酯80为符合第15版修订日本药局方规格的产品，聚氧乙烯蓖麻油3及聚氧乙烯蓖麻油10为符合医药品添加物规格2003中的聚氧乙烯蓖麻油规格的产品，其氧化乙烯的平均加成摩尔数分别为3与10。
使用这些水性眼科组合物，按照与试验例1相同的方法，实施消泡速度相关试验。另外，根据最初的至泡减半所需的时间评价消泡速度。结果如下述表8所示。
[表8]
单位(w/v％)
实施例1-18 实施例1-19
聚氧乙烯蓖麻油3 0.1 0.05
聚氧乙烯蓖麻油10 0.1 0.1
l-薄荷醇 0.02 0.01
聚山梨醇酯80 0.2 0.2
硼酸 0.5 0.5
硼砂 0.02 0.02
纯化水(mL) 余量 余量
pH 7 7
至泡减半为止所需的时间(分钟) 25 50
如表8所示可知，通过并用聚氧乙烯蓖麻油3和聚氧乙烯蓖麻油10，同时并用l-薄荷醇，显著缩短至泡减半所需的时间。
根据以上结果可以明确，即使是并用氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油的水性眼科组合物，通过使其含有萜类化合物也能够显著提高所产生的泡沫的消失速度。
[试验例7消泡速度与滴液量的相关试验]
按照常规方法配制下述表9所示的水性眼科组合物(实施例2-1～2-3及比较例2-1、2-2)，进行消泡速度与滴液量的相关评价。需要说明的是，l-薄荷醇及聚山梨醇酯80为符合第15版修订日本药局方规格的产品，香叶醇及聚氧乙烯氢化蓖麻油60为符合医药品添加物规格2003的规格的产品。聚氧乙烯蓖麻油10为符合医药品添加物规格2003中的聚氧乙烯蓖麻油的规格的产品，其氧化乙烯的平均加成摩尔数为10。
首先，分别向13mL容量的聚对苯二甲酸乙二醇酯制滴眼容器中各填充水性眼科组合物6.5mL，装配低密度聚乙烯制喷嘴，作为滴眼剂。另行将滤纸装入测定用容器中，加盖密封，测定滤纸与测定用容器的总重量(初始值)。将滴眼容器的喷嘴的角度设置为水平(容器为横向)，向测定用容器中滴1滴水性眼科组合物。随后，将测定用容器加盖密封。测定吸取液体后的滤纸与测定用容器的总重量，减去初始值，测出1滴的滴液量(重量)。反复测定10次，再利用10滴之间的偏差计算SD值(振荡前滴液量的SD值)。
上下剧烈振荡这些滴眼容器20次后，静置10分钟。之后，使用上述相同方法，测定1滴的滴液量(重量)，并利用10滴之间的偏差计算SD值(振荡后滴液量的SD值)。
根据下述公式计算振荡前后的SD值的变化率，算出偏差的变化率(倍)。结果合并示于表9。
偏差的变化率(倍)＝振荡后的SD值/振荡前的SD值
[表9]
单位(w/v％)
Figure BDA00003432194700301
关于振荡后的滴液量的SD值，比较例2-1约为振荡前的2倍左右，而实施例2-1约为振荡前的1.3倍。即，与比较例2-1相比，实施例2-1的偏差变化率显著小，其振荡后的滴液量的偏差显然受到抑制。另外，比较例2-2与实施例2-2、2-3的比较也显示出相同的倾向。
由以上结果可以明确，并用了聚氧乙烯蓖麻油10和萜类化合物的本发明的水性眼科组合物即使因流通或使用者的搬运等导致制剂起泡时，也可令使用时的滴液量维持稳定。
[试验例8分离抑制试验]
按照常规方法配制下述表10所示的水性眼科组合物(实施例3-1及比较例3-1，目视评价有无出现分离现象。需要说明的是，l-薄荷醇为符合第15版修订日本药局方规格的产品，聚氧乙烯蓖麻油10为符合医药品添加物规格2003中的聚氧乙烯蓖麻油规格的产品，其氧化乙烯的平均加成摩尔数为10。具体来说，目视确认刚刚配制完成的水性眼科组合物的性状后，取各水性眼科组合物1mL，填充入离心管中，使用离心机(MX-100TOMY)，在6000G下离心3分钟，再次目视确认离心后的水性眼科组合物的性状，以分离存在比重差的水性眼科组合物。结果合并示于表10。
[表10]
单位(w/v%)
Figure BDA00003432194700311
目视确认刚刚配制完成(离心前)的各水性眼科组合物的性状，其均为均匀的白色浑浊液体。但是，目视确认各水性眼科组合物离心后的性状时发现，比较例3-1分离为澄清水溶液部分和推测是聚氧乙烯蓖麻油10的白色固体。另外，实施例3-1在离心后、离心前均为相同的白色浑浊液体，未见沉淀物，故确认其分离受到抑制，水性眼科组合物中的各成分仍均匀存在。
根据以上结果可以明确，虽然聚氧乙烯蓖麻油10的水溶性较低，但其通过与水溶性同样较低的l-薄荷醇并用，意外地变得在水溶性眼科组合物中难以分离。
[试验例9粒径测定试验]
按照常规方法配制下述表11所示的水性眼科组合物(实施例3-2及比较例3-2)，使用粒径测定装置(FPAR-1000(大冢电子))测定水性眼科组合物中的粒径。需要说明的是，l-薄荷醇为符合第15版修订日本药局方规格的产品，聚氧乙烯氢化蓖麻油60为符合医药品添加物规格2003的规格的产品。聚氧乙烯蓖麻油10为符合医药品添加物规格2003中的聚氧乙烯蓖麻油的规格的产品，其氧化乙烯的平均加成摩尔数为10。结果合并示于表11。
详细测定条件如下所示。
测定条件
温度25℃
ND值AUTO(10%或25%)
探针浓缩用
测定时间180秒
重复次数1次
粉尘切割（dust cutting）10次(上10%、下1000%)
光量调整
最佳零差光量30000cps
MAX50000cps
MIN10000cps
分析方法
马夸特测定法(Marquardt)(Lambda1000、interation1000)
[表11]
单位(w/v％)
比较例3-2的平均粒径约为实施例3-2的平均粒径1.4倍。本试验中，对除聚氧乙烯蓖麻油10之外还添加了非离子型表面活性剂(聚氧乙烯氢化蓖麻油60)以使其溶解性得以提高的水性眼科组合物的胶束的粒径进行了测定。考虑粒径小则胶束难聚集，难分离，故可以说实施例3-2比比较例3-2更难分离。
[试验例10萜类化合物的浓度经时降低的试验]
按照常规方法配制下述表12所示的水性眼科组合物(实施例4-1及比较例4-1、4-2)，将其填充入聚对苯二甲酸乙二醇酯(以下PET)制的滴眼容器中，进行薄荷醇的浓度变化确认试验。需要说明的是，l-薄荷醇为符合第15版修订日本药局方规格的产品，聚氧乙烯氢化蓖麻油60为符合医药品添加物规格2003的规格的产品。聚氧乙烯蓖麻油10及聚氧乙烯蓖麻油35为符合医药品添加物规格2003的聚氧乙烯蓖麻油的规格的产品，其氧化乙烯的平均加成摩尔数为10及35。
首先，分别向10mL容量的PET制的滴眼容器中各填充各水性眼科组合物10mL(实施例4-1及比较例4-1、4-2)，装配低密度聚乙烯制喷嘴后密封。同样，分别向10mL容量的玻璃安瓿管(玻璃容器)中各填充各水性眼科组合物10mL，封口。另外，考虑到封入玻璃容器内的水性眼科组合物中的薄荷醇几乎不会吸附，且挥发等导致的薄荷醇的损失也较少，故用作对照。
将各试样于60℃下，静置3天(玻璃容器正立、滴眼容器倒立)的状态下进行保管，随后使用气相色谱法测定各水性眼科组合物中的薄荷醇的浓度。对于相同组成的水性眼科组合物来说，使用玻璃容器(对照)中的薄荷醇浓度中减去滴眼容器中薄荷醇的浓度，计算出其相对于对照的薄荷醇的损失量。然后，算出将比较例4-1的薄荷醇损失量设为100时的实施例4-1、比较例4-2的薄荷醇损失率。结果合并示于表12。
[表12]
单位(w/v％)
Figure BDA00003432194700341
与仅使用聚氧乙烯氢化蓖麻油60作为表面活性剂的水性眼科组合物(比较例4-1)相比，并用聚氧乙烯蓖麻油10和聚氧乙烯氢化蓖麻油60作为表面活性剂的水性眼科组合物(实施例4-1)在填充并保存于滴眼容器内时，薄荷醇损失明显减少。另外，使用聚氧乙烯蓖麻油35代替聚氧乙烯蓖麻油10的水性眼科组合物(比较例4-2)在填充并保存于滴眼容器内时，其抑制薄荷醇的浓度经时降低的效果不比使用聚氧乙烯蓖麻油10的实施例4-1高。
[试验例11保存效果试验(1)]
按照常规方法配制下述表13所示的水性眼科组合物(实施例5-1及比较例5-1～5-3)，进行各水性眼科组合物的保存效果试验。具体为，将Staphylococcusaureus(ATCC6538)接种在大豆酪蛋白消化斜面培养基的表面，在33℃下培养24小时。使用接种环无菌地提取培养菌体，使其浮游在适量的灭菌生理盐水中，配制约含有1×105CFU/mL的活菌的细菌浮游液。另外，浮遊液的活菌数另行培养，并测定。然后，分别向15mLCORNIA锥形管(PET)中各填充经过滤灭菌后的各水性眼科组合物10mL。向该水性眼科组合物中接种Staphylococcus aureus菌液(在生理食盐水中悬浮)，使活菌数(最终浓度)为约103CFU/mL(3Log)，充分搅拌而制成试样。将试样在23℃下避光保存3天。3日后，将含有菌的试样配制成用于计数的适当浓度，根据薄膜过滤法进行菌的计数。比较刚接种后的活菌数与保存3天后的试样中的活菌数，计算菌数的減少量作为log减少量（Log Reduction）。另外，用于计数的菌的培养在33℃下实施3天。需要说明的是，l-薄荷醇为符合第15版修订日本药局方的规格的产品，聚氧乙烯氢化蓖麻油60为符合医药品添加物规格2003的规格的产品。聚氧乙烯蓖麻油10及聚氧乙烯蓖麻油35为符合医药品添加物规格2003的聚氧乙烯蓖麻油的规格的产品，其氧化乙烯的平均加成摩尔数为10及35。结果合并示于表13。
[表13]
单位(w/v％)
仅配混了薄荷醇的比较例5-1中，几乎未见菌的减少。另外，仅配混了聚氧乙烯蓖麻油10的比较例5-2中，菌减少了1.6log。另一方面，配混有薄荷醇和聚氧乙烯蓖麻油10两者的实施例5-1具有杀灭细菌程度的保存效果。配混了聚氧乙烯蓖麻油35来代替聚氧乙烯蓖麻油10的比较例5-3中，未发现这样的高保存效果。
[试验例12保存效果试验(2)]
照常规方法配制下述表14所示的水性眼科组合物(实施例5-2、5-3及比较例5-4、5-5)，使用这些水性眼科组合物，按照与试验例11相同的方法，比较Staphylococcus aureus刚接种后的活菌数和保存7日后的试样的活菌数，计算出菌数的減少量作为Log减少量。另外，用于计数的菌的培养在33℃下实施。需要说明的是，d-樟脑为符合第15版修订日本药局方的规格的产品，香叶醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油60为符合医药品添加物规格2003的规格的产品。聚氧乙烯蓖麻油10及聚氧乙烯蓖麻油35为符合医药品添加物规格2003的聚氧乙烯蓖麻油的规格的产品，其氧化乙烯的平均加成摩尔数为10及35。结果合并示于表14。
[表14]
单位(w/v％)
比较例5-4 实施例5-2 比较例5-5 实施例5-3
聚氧乙烯蓖麻油10 - 0.025 - 0.4
聚氧乙烯蓖麻油35 - - 0.4 -
聚氧乙烯氢化蓖麻油60 0.175 0.15 0.5 0.5
d-樟脑 - - 0.05 0.05
香叶醇 0.003 0.003 - -
硼酸 0.5 0.5 0.5 0.5
硼砂 0.05 0.05 0.05 0.05
氢氧化钠 适量 适量 适量 适量
盐酸 适量 适量 适量 适量
纯化水 适量 适量 适量 适量
pH 7.3 7.3 7.3 7.3
Log减少量 3.7 4.7 1.9 2.5
从表14可以明确，与仅配混了香叶醇的比较例5-4相比，配混有聚氧乙烯蓖麻油10与香叶醇的实施例5-2的菌数明显减少，可确认其高保存效果。另外，与配混了聚氧乙烯蓖麻油35和d-樟脑的比较例5-5相比，配混有聚氧乙烯蓖麻油10和d-樟脑的实施例5-3的菌数明显减少，可确认其高保存效果。
以上可知，通过含有氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和萜类化合物从而表现出对Staphylococcus aureus的高保存效果。
[试验例13保存效果试验(3)]
按照常规方法配制下述表15所示的水性眼科组合物(实施例5-4及比较例5-6)，使用这些水性眼科组合物，按照与试验例11相同的方法，比较刚接种Staphylococcus aureus及E.Coli后的活菌数与保存后的试样中的活菌数，计算出菌数减少量的Log减少量。另外，关于用于计数的菌的培养，Staphylococcusaureus与E.Coli分别在33℃下培养3天和7天。需要说明的是，桉叶油为符合第15版修订日本药局方规格的产品，聚氧乙烯氢化蓖麻油60为符合医药品添加物规格2003的规格的产品。聚氧乙烯蓖麻油10为符合医药品添加物规格2003中的聚氧乙烯蓖麻油的规格的产品，其氧化乙烯的平均加成摩尔数为10。结果合并示于表15。
[表15]
单位(w/v%)
Figure BDA00003432194700371
从表15可以明确，与仅配混了桉叶油的比较例5-6相比，配混有聚氧乙烯蓖麻油10和桉叶油的实施例5-4中的Staphylococcus aureus菌数明显减少，可确认其高保存效果。另外，与仅配混了桉叶油的比较例5-6对E.Coli的菌数无影响相对比，配混有聚氧乙烯蓖麻油10和桉叶油的实施例5-4中可见E.Coli的菌数有所减少。
以上可知，通过含有氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和萜类化合物，不仅对StapHylococcus aureus，同时对E.Coli具也显示出高保存效果。
[试验例14感官试验]
配制表16所示的组成的水性眼科组合物(实施例6-1及比较例6-1)，使用这些水性眼科组合物基于视觉模拟评分(VAS)进行清凉感的评价。具体而言，对6名小组讨论成员滴水性眼科组合物，针对刚滴入眼后及5分钟后感觉到的“清凉感”，在主观症状调查表上记载小组讨论成员感觉到的症状程度。其后，根据主观症状调查表，以长度(cm)的形式测定主观症状的强度，无法感觉到清凉感时记为0cm、感觉到清凉感时记为5cm、强烈感觉时记为10cm，算出该长度(cm)作为清凉感得分。通过计算刚滴入眼后、5分钟后的6名小组讨论成员的得分平均值，进行清凉感的评价。结果示于表16。
[表16]
单位(w/v％)
Figure BDA00003432194700381
如表16所示，可确认：刚滴入眼后的清凉感得分基本相等，含有聚氧乙烯蓖麻油10的水性眼科组合物即使在滴眼5分钟后也能感觉到明显的清凉感。
由以上结果可明确：并用聚氧乙烯蓖麻油10和萜类化合物的本发明的水性眼科组合物具有持续保持萜类化合物的清凉感的效果。
[制剂例]
根据表17及表18所记载的处方，按照常规方法配制滴眼剂(制剂例1～7)、洗眼剂(制剂例8)、隐形眼镜舒缓液(制剂例9)、隐形眼镜用多功能液(制剂例10)。另外，渗透压的单位为mOsm(毫渗透摩尔)。
[表17]
Figure BDA00003432194700401
[表18]
Figure BDA00003432194700411

Claims (5)

1.一种水性眼科组合物，其含有(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～12的聚氧乙烯蓖麻油和(B)萜类化合物。
2.根据权利要求1所述的水性眼科组合物，其中，(A)成分为选自由聚氧乙烯蓖麻油3及聚氧乙烯蓖麻油10组成的组中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的水性眼科组合物，其中，相对于(A)成分的总量100重量份，(B)成分的总量为0.01～1000重量份。
4.根据权利要求1或2所述的水性眼科组合物，其进一步含有(A)成分以外的非离子型表面活性剂。
5.根据权利要求3所述的水性眼科组合物，其进一步含有(A)成分以外的非离子型表面活性剂。
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