CN103764168B - 水性眼科用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种水性眼科用组合物。根据这种包含（A）聚氧乙烯蓖麻油和（B）芝麻油的水性眼科用组合物，消泡时间得到减少，防腐功效得到增强，且光稳定性得到改善。

Description

水性眼科用组合物

技术领域

本发明涉及一种水性眼科用组合物。更具体地，本发明涉及一种减少消泡时间（defoamingtime）、增强防腐功效和改善光稳定性的水性眼科用组合物。

背景技术

在眼科领域，增溶剂被加入到各种制剂中。特别地，在水性眼科用组合物中，加入各种增溶剂以促进具有相对低水溶性的生物活性组分和添加剂等的溶解。表面活性剂可以作为眼科领域中使用的增溶剂的实例。已知聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyethylenecastoroil)是一种非离子表面活性剂，将其加入水性眼科用组合物中有助于溶解其它组分（专利文献1）。

已知含有表面活性剂的水性组合物容易起泡沫，且泡沫会在生产或配送的过程中受到振动或碰撞(impact)时产生。通常，为了以安全的方式在眼中使用水性眼科用组合物，生产过程中的溶解检验被认为是重要的。关于水性眼科用组合物，例如滴眼剂和洗眼液的医疗产品在生产过程中需要杂质检测。然而，当水性眼科用组合物在生产过程中产生泡沫且泡沫慢速消失时，很难从泡沫中区分活性组分或杂质。因此，例如溶解检验和杂质检测的步骤花费大量时间，这阻碍了高效生产。

进一步地，希望水性眼科用组合物防止产品在使用过程中由于微生物污染等造成的损坏。因此，为了防止损坏的目的，向每种水性组合物中加入防腐剂以确保水性组合物的存储稳定性。然而，一般而言，已知非离子表面活性剂具有钝化防腐剂从而降低防腐作用的效果。因此，预计在含有非离子表面活性剂的组合物中的防腐功效是不足的。

此外，对于水性组合物，确保生产和市场流通过程中的稳定性以及打开后的长期稳定性是重要的。因此，不能忽略由于暴露于光下造成的组分分解对品质的不利影响。因此，希望获得用于长时间稳定地存储溶液同时防止光分解的方法。

另一方面，为了改善水性眼科用组合物的性能，已尝试添加植物油。例如，专利文献2公开了适用于黏膜的含芝麻油的组合物，作为稳定组合物粘度的方法。

然而，通过向水性眼科用组合物中加入芝麻油而产生的对消泡时间、防腐功效和光稳定性的影响尚未明确。特别是，无法容易地预测，当这些组分和特定的表面活性剂加入水性眼科用组合物中时对水性眼科用组合物的影响。

引用列表

专利文献

专利文献1：日本专利申请特公开No.2005-298448

专利文献2：日本专利申请特公开No.2006-117656

发明概述

本发明待解决的问题

由于上面所述的眼科用组合物例如溶解检验和杂质检测的步骤在水性眼科用组合物中的重要性，减少消泡时间是水性眼科用组合物的重要目的。本发明根据此类现有技术获得，并提供了一种当由于振动或碰撞而产生泡沫时减少消泡时间的水性眼科用组合物，其中所述水性眼科用组合物是一种由于包含例如表面活性剂的增溶剂而导致容易产生泡沫的水性眼科用组合物。本发明还提供了用于在水性眼科用组合物中减少消泡时间的方法。

本发明的另一个目的是提供一种特效的含非离子表面活性剂的水性眼科用组合物，不论是否加入防腐剂以给予防腐效果，其具有长时间增强防腐的功效；本发明的另一个目的是提供用于在水性眼科用组合物中增强防腐功效的方法。

此外，本发明者们的研究证实，关于下面描述的本发明的水性眼科用组合物中含有的组分，聚氧乙烯蓖麻油在其暴露于光时，很可能会分解。由于水性眼科用组合物中的光分解导致产品商业价值和包括安全性的品质下降，并进一步阻止各种组分发挥其原有的性能，因此改善光稳定性成为极为重要的目的。

因此，本发明的另一个目的是提供一种具有改良的光稳定性的水性眼科用组合物，并提供用于改善水性眼科用组合物中稳定性的方法。

解决问题的方法

为实现上述目的，本发明者进行了大量研究。结果，他们发现了下列内容。当由于振动或碰撞产生泡沫时，通过将芝麻油（下文中有时被称为“组分（B）”）加入含有作为非离子表面活性剂的聚氧乙烯蓖麻油（下文中有时被称为“组分（A）”）的水性眼科用组合物中，消泡时间显著减少。这使得可以在短时间内进行溶解检验和杂质检测。而且，其中产生泡沫的例如滴眼剂的水性眼科用组合物在每次使用时的滴量都显示出巨大的变化。特别是，对于每次以相对小的量使用的滴眼剂或佩戴隐形眼镜用溶液来说，使用者难以控制每次的使用量，由此导致例如操作困难的缺点。特别是，当水性眼科用组合物用作医疗产品时，降低了遵医嘱的可能。然而，本发明可以减少消泡时间；因此也可以减少水性眼科用组合物的滴量的变化。

本发明者的研究还揭示出，含有聚氧乙烯蓖麻油和芝麻油组合的水性眼科用组合物具有增强的防腐功效。通常，已知非离子表面活性剂具有钝化防腐剂从而降低防腐作用的效果。因此，当作为非离子表面活性剂的聚氧乙烯蓖麻油同芝麻油结合使用时，防腐功效得到增强的事实是完全意料不到的效果。

本发明者进一步的研究揭示出，通过向含有聚氧乙烯蓖麻油的水性眼科用组合物中加入芝麻油，抑制了水性眼科用组合物中的聚氧乙烯蓖麻油的光分解作用，由此改善了光稳定性。

基于这些发现作进一步研究，从而使本发明得以完成。

因此，本发明提供了根据下列实施方案的水性眼科用组合物。

项1-1.一种包含（A）聚氧乙烯蓖麻油和（B）芝麻油的水性眼科用组合物。

项1-2.根据项1-1所述的水性眼科用组合物，其中组分（A）是加入了平均摩尔数为2-70的环氧乙烷的聚氧乙烯蓖麻油。

项1-3.根据项1-1或1-2所述的水性眼科用组合物，其中组分（A）是加入了平均摩尔数为2-35的环氧乙烷的聚氧乙烯蓖麻油。

项1-4.根据项1-1至1-3中的任一项所述的水性眼科用组合物，其中眼科用组合物组分（A）的总含量占水性眼科用组合物的总量的0.0005w/v%至5w/v%。

项1-5.根据项1-1至1-4中的任一项所述的水性眼科用组合物，其中眼科用组合物组分（B）的总含量占水性眼科用组合物的总量的0.0001w/v%至5w/v%。

项1-6.根据项1-1至1-5中的任一项所述的水性眼科用组合物，其中相对于1重量份的组分（A）的总含量，组分（B）的总含量为0.00002重量份至10000重量份。

项1-7.根据项1-1至1-6中的任一项所述的水性眼科用组合物，其中相对于1重量份的组分（A）的总含量，组分（B）的总含量为0.005重量份至10重量份。

项1-8.根据项1-1至1-7中的任一项所述的水性眼科用组合物，其进一步包含选自硼酸及其盐中的至少一种（下文中有时称为“组分（C）”）。

项1-9.根据项1-8所述的水性眼科用组合物，其中眼科用组合物组分（C）的总含量占水性眼科用组合物的总量的0.01w/v%至10w/v%。

项1-10.根据项1-1至1-9中的任一项所述的水性眼科用组合物，其进一步包含缓冲剂。

项1-11.根据项1-1至1-10中的任一项所述的水性眼科用组合物，其进一步包含不同于组分（A）的非离子表面活性剂。

项1-12.根据项1-11所述的水性眼科用组合物，其中所述不同于组分（A）的非离子表面活性剂是选自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物中的至少一种组分。

项1-13.根据项1-11或1-12所述的水性眼科用组合物，其中眼科用组合物所述不同于组分（A）的非离子表面活性剂的总含量占水性眼科用组合物的总量的0.001w/v%至3w/v%。

项1-14.根据项1-1至1-13中的任一项所述的水性眼科用组合物，其进一步包含张度剂。

项1-15.根据项1-14所述的水性眼科用组合物，其中所述张度剂是选自甘油、丙二醇、葡萄糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁中的至少一种组分。

项1-16.根据项1-14或1-15所述的水性眼科用组合物，其中眼科用组合物所述张度剂的总含量占水性眼科用组合物的总量的0.005w/v%至10w/v%。

项1-17.根据项1-1至1-16中的任一项所述的水性眼科用组合物，其被放置于聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器中。

项1-18.根据项1-1至1-17中的任一项所述的水性眼科用组合物，其被放置于上面安装着聚乙烯嘴(polyethylenenozzle)的容器中。

项1-19.根据项1-1至1-18中的任一项所述的水性眼科用组合物，其是滴眼剂。

项1-20.根据项1-1至1-18中的任一项所述的水性眼科用组合物，其是洗眼液。

项1-21.根据项1-1至1-18中的任一项所述的水性眼科用组合物，其是佩戴隐形眼镜用溶液。

项1-22.根据项1-1至1-18中的任一项所述的水性眼科用组合物，其是隐形眼镜护理液。

本发明还提供了根据下列实施方案的用于在水性眼科用组合物中减少消泡时间的方法和用于减少使用过程中滴量变化的方法。

项2.一种用于在水性眼科用组合物中减少消泡时间的方法，包括向所述水性眼科用组合物中加入（A）聚氧乙烯蓖麻油和（B）芝麻油。

项3.一种用于在水性眼科用组合物中减少消泡时间的方法，包括向含有（A）聚氧乙烯蓖麻油的水性眼科用组合物中加入（B）芝麻油。

项4.一种用于减少水性眼科用组合物使用过程中滴量的变化的方法，包括向所述水性眼科用组合物中加入（A）聚氧乙烯蓖麻油和（B）芝麻油。

本发明提供了根据下列实施方案的用于在水性眼科用组合物中增强防腐功效的方法。

项5.一种用于在水性眼科用组合物中增强防腐功效的方法，包括向所述水性眼科用组合物中加入（A）聚氧乙烯蓖麻油和（B）芝麻油。

而且，本发明提供了根据下列实施方案的用于在水性眼科用组合物中改善光稳定性的方法。

项6.一种用于在水性眼科用组合物中改善光稳定性的方法，包括向含有（A）聚氧乙烯蓖麻油的水性眼科用组合物中加入（B）芝麻油。

项7.一种用于在水性眼科用组合物中改善光稳定性的方法，包括向水性眼科用组合物中加入（A）聚氧乙烯蓖麻油和（B）芝麻油。

此外，本发明提供了根据下列实施方案的用途。

项8.（A）聚氧乙烯蓖麻油和（B）芝麻油用于生产水性眼科用组合物的用途。

项9.根据项8所述的用途，其中所述水性眼科用组合物是根据项1-1至1-22中的任一项所述的组合物。

本发明还提供了根据下列实施方案的用途。

项10.组合物作为水性眼科用组合物的用途，所述组合物包含（A）聚氧乙烯蓖麻油和（B）芝麻油。

项11.根据项10所述的用途，其中所述组合物是根据项1-1至1-22中的任一项所述的组合物。

更进一步地，本发明提供了根据下列实施方案的组合物。

项12.一种用作水性眼科用组合物的组合物，所述组合物包含（A）聚氧乙烯蓖麻油和（B）芝麻油。

项13.根据项12所述的组合物，其记载于项1-1至1-22中的任一项中。

本发明提供了根据下列实施方案的用于生产水性眼科用组合物的方法。

项14.一种用于生产水性眼科用组合物的方法，包括向含水载体中加入（A）聚氧乙烯蓖麻油和（B）芝麻油。

项15.根据项14所述的方法，其中所述水性眼科用组合物是项1-1至1-22中的任一项所述的组合物。

发明效果

本发明可以实现下列各种效果。

（1）根据本发明，可减少含有聚氧乙烯蓖麻油的水性眼科用组合物的消泡时间。结果，在水性眼科用组合物的生产过程中的溶解检验或杂质检测可在短时间内进行，由此可提高生产效率。进一步地，通过缩短消泡时间，可减少滴量的变化。

（2）本发明的水性眼科用组合物具有增强的防腐功效。因此，在抗细菌污染方面需要特别高水平的安全性的眼科领域，可降低水性眼科用组合物使用过程中的污染和微生物感染风险等。

（3）根据本发明，在含聚氧乙烯蓖麻油的水性眼科用组合物中，能够抑制当组合物暴露于光时可能发生的聚氧乙烯蓖麻油的光分解。因此，本发明的水性眼科用组合物可以长时间稳定地发挥聚氧乙烯蓖麻油的优良特性，而不会削弱安全性和品质。

本发明的水性眼科用组合物具有前述的优良效果，并可以以更安全和更舒适的方式长时间有效使用。

实施本发明的实施方案

在本说明书中，含量的单位“%”指w/v%，与g/100mL相同。

在本说明书中，除非另有说明，缩写词“POE”指聚氧乙烯。

在本说明书中，除非另有说明，缩写词“POP”指聚氧丙烯

在本说明书中，除非另有说明，隐形眼镜包括全部种类的隐形眼镜，包括硬性隐形眼镜(hardlenses)、透氧性硬性隐形眼镜、软性隐形眼镜（包括硅水凝胶隐形眼镜）和彩色隐形眼镜。

下面详细说明本发明。

（1.水性眼科用组合物）

本发明的水性眼科用组合物含有聚氧乙烯蓖麻油（组分（A））。通过所述聚氧乙烯蓖麻油与下面描述的芝麻油结合使用，本发明可以实现前述优良的效果。

聚氧乙烯蓖麻油是一种已知的通过环氧乙烷与蓖麻油的加成聚合反应获得的化合物，并且已知几种所加入的环氧乙烷的平均摩尔数不同的聚氧乙烯蓖麻油。在本发明中，对用作组分（A）的聚氧乙烯蓖麻油中加入的环氧乙烷的平均摩尔数没有特别限制。例如，加入的环氧乙烷的平均摩尔数为约2-70。具体的实例包括：其中加入的环氧乙烷的平均摩尔数为3的聚氧乙烯蓖麻油3，其中加入的环氧乙烷的平均摩尔数为4的聚氧乙烯蓖麻油4，其中加入的环氧乙烷的平均摩尔数为6的聚氧乙烯蓖麻油6，其中加入的环氧乙烷的平均摩尔数为7的聚氧乙烯蓖麻油7，其中加入的环氧乙烷的平均摩尔数为10的聚氧乙烯蓖麻油10，其中加入的环氧乙烷的平均摩尔数为13.5的聚氧乙烯蓖麻油13.5，其中加入的环氧乙烷的平均摩尔数为17的聚氧乙烯蓖麻油17，其中加入的环氧乙烷的平均摩尔数为20的聚氧乙烯蓖麻油20，其中加入的环氧乙烷的平均摩尔数为25的聚氧乙烯蓖麻油25，其中加入的环氧乙烷的平均摩尔数为30的聚氧乙烯蓖麻油30，其中加入的环氧乙烷的平均摩尔数为35的聚氧乙烯蓖麻油35，其中加入的环氧乙烷的平均摩尔数为40的聚氧乙烯蓖麻油40，其中加入的环氧乙烷的平均摩尔数为50的聚氧乙烯蓖麻油50，其中加入的环氧乙烷的平均摩尔数为60的聚氧乙烯蓖麻油60和其中加入的环氧乙烷的平均摩尔数为70的聚氧乙烯蓖麻油70。

在这些之中，其中加入的环氧乙烷的平均摩尔数为2至35、优选2至30、更优选2至20以及特别优选2至12的聚氧乙烯蓖麻油是能适当显示本发明效果的聚氧乙烯蓖麻油的实例。

在本发明中，这些聚氧乙烯蓖麻油可以单独使用或以两种或更多种的任意组合使用。应注意，用于本发明的聚氧乙烯蓖麻油是一种与通过氢化蓖麻油和环氧乙烷的加成聚合反应获得的聚氧乙烯氢化蓖麻油不同的、且可以与其区分开的化合物。

本发明的水性眼科用组合物中的组分（A）的含量没有特别限制，并可以根据组分（A）的种类、与组分（A）结合使用的组分（B）的种类和含量，以及水性眼科用组合物的应用、剂型和使用方法等适当地确定。例如，眼科用组合物组分（A）的总含量占本发明的水性眼科用组合物的总量的0.0005w/v%至5w/v%，优选0.001w/v%至4w/v%，更优选0.002w/v%至3w/v%，还更优选0.005w/v%至2w/v%，且特别优选0.01至1w/v%。

优选组分（A）的前述含量，以进一步改善所述水性眼科用组合物的减少消泡时间的效果、增强防腐功效的效果，以及改善光稳定性的效果。

对于本发明的水性眼科用组合物，除组分（A）外，必须包括芝麻油（组分（B））。因此，通过组分（A）和组分（B）的结合使用，能够显示前述效果，即减少消泡时间的效果、增强防腐功效的效果以及改善光稳定性的效果。

芝麻油指从属于胡麻科胡麻属的植物，例如芝麻（SesamumindicumLinne）(胡麻科（Pedaliaceae）)的种子中获得的植物油。

对用于本发明的芝麻油没有作特别限制，只要其在医药领域中是药理学上（药学上）或生理上可接受的油即可。通过使用已知生产方法或已知的纯化方法从种子中获得的芝麻油或商购的油都可使用。

对本发明的水性眼科用组合物中的组分（B）的含量没有作特别限制，并可以根据与组分（B）结合使用的组分（A）的种类和含量，以及所述水性眼科用组合物的应用、剂型和使用方法等适当地确定。例如，眼科用组合物组分（B）的总含量占本发明的水性眼科用组合物的总量的0.0001w/v%至5w/v%，优选0.0005w/v%至1w/v%，更优选0.001w/v%至0.5w/v%，以及特别优选0.005w/v%至0.1w/v%。

优选组分（B）的前述含量，以进一步改善本发明的效果。

对本发明的水性眼科用组合物中组分（B）与组分（A）的含量比没有作特别限制，并可以根据组分（A）和（B）的种类，以及水性眼科用组合物的应用、剂型和使用方法等适当地确定。例如，相对于本发明水性眼科用组合物中含有的1重量份的组分（A）的总含量，组分（B）的总含量为0.00002至10000重量份，优选0.0001至1000重量份，更优选0.0005至200重量份，还更优选0.002至50重量份，且特别优选0.005至10重量份。

考虑到本发明效果的进一步改善，优选前述的组分（B）对于组分（A）的含量比。

如下所述，根据使用目的，可在本发明的水性眼科用组合物中加入各种药理活性组分、生物活性组分等眼科用组合物，且还可加入各种添加剂。在这种情况下，为了提高生物活性组分和添加剂等的溶解度，可加入不同于组分（A）的表面活性剂作为增溶剂。通常，这种表面活性剂的添加增加了泡沫的形成；然而根据本发明，也可通过同时加入组分（A）和组分（B），减少由于添加不同于组分（A）的表面活性剂而可能形成泡沫的水性眼科用组合物的消泡时间。也可提高生产效率，且进一步减小滴量的变化。

对可添加到本发明的水性眼科用组合物中的不同于组分（A）的表面活性剂没有作特别限制，只要其在医药领域中是药理学上（药学上）或生理上可接受的表面活性剂即可。所述表面活性剂可以是非离子表面活性剂、两性表面活性剂、阴离子表面活性剂或阳离子表面活性剂。

可添加到本发明的水性眼科用组合物中的不同于组分（A）的非离子表面活性剂的具体实例包括：POE（20）失水山梨醇单月桂酸酯（聚山梨醇酯20）、POE（20）失水山梨醇单棕榈酸酯（聚山梨醇酯40）、POE（20）失水山梨醇单硬脂酸酯（聚山梨醇酯60）、POE（20）失水山梨醇三硬脂酸酯（聚山梨醇酯65）和POE（20）失水山梨醇单油酸酯（聚山梨醇酯80），以及类似的POE失水山梨醇脂肪酸酯；POE（40）氢化蓖麻油（聚氧乙烯氢化蓖麻油40）、POE（60）氢化蓖麻油（聚氧乙烯氢化蓖麻油60），和类似的POE氢化蓖麻油；POE（9）十二烷基醚，和类似的POE烷基醚；POE（20）POP（4）十六烷基醚，和类似的POE-POP烷基醚；POE（196）POP（67）乙二醇（泊洛沙姆407、普郎尼克F127）、POE（200）POP（70）乙二醇，和类似的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。在上面列出的化合物中，每个括号中的数字显示了所加入化合物的摩尔数。

可加入到本发明的水性眼科用组合物中的两性表面活性剂的具体实例包括烷基二氨基乙基甘氨酸（alkyldiaminoethylglycine）或其盐（例如其盐酸盐）。

可加入到本发明的水性眼科用组合物中的阳离子表面活性剂的具体实例包括苯扎氯铵、苄索氯铵等。

可加入到本发明的水性眼科用组合物中的阴离子表面活性剂的具体实例包括烷基苯磺酸盐、烷基硫酸盐、聚氧乙烯烷基硫酸盐、脂肪族α-磺基甲基酯、α-烯烃磺酸(α-olefinsulfonicacid)等。

可加入到本发明的水性眼科用组合物中的不同于组分（A）的表面活性剂的优选实例包括非离子表面活性剂，更优选POE失水山梨醇脂肪酸酯、POE氢化蓖麻油和POE-POP嵌段共聚物，且特别优选聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60和泊洛沙姆407。

在本发明的水性眼科用组合物中，不同于组分（A）的表面活性剂可单独使用或以两种或多种的组合使用。

将不同于组分（A）的表面活性剂加入到本发明的水性眼科用组合物中时，其含量根据表面活性剂的种类、其它组分的种类和含量，以及所述水性眼科用组合物的应用、剂型和使用方法等适当地确定。例如，眼科用组合物不同于组分（A）的表面活性剂的总含量占本发明的水性眼科用组合物的总量的0.001w/v%至3w/v%，优选0.005w/v%至2w/v%，更优选0.01w/v%至1w/v%，且特别优选0.05w/v%至1w/v%。

本发明的水性眼科用组合物优选包括选自由硼酸及其盐所组成的组中的至少一种组分（组分（C））。通过包括选自由硼酸及其盐所组成的组中的至少一种组分，本发明的效果可进一步提高。

硼酸总体上是指通过三氧化二硼的水合作用产生的含氧酸(oxoacid)，其实例包括原硼酸、偏硼酸和四硼酸等。硼酸是一种已知化合物，且可通过已知方法合成或可作为商售商品获得。

硼酸的盐的实例包括硼酸盐，例如硼酸的碱金属盐和硼酸的碱土金属盐。硼酸盐的水合物也可以作为硼酸盐使用。组分（C）的具体实例包括硼酸（原硼酸）、硼酸钠、四硼酸钾、偏硼酸钾、硼酸铵和硼砂等。硼酸及其盐可以单独使用，或者以两种或多种的组合使用。组分（C）的优选实例包括硼酸和其盐的组合，更优选硼酸和硼酸的碱金属盐和/或硼酸的碱土金属盐的组合，还更优选硼酸和硼酸的碱金属盐的组合，且特别优选硼酸和硼砂的组合。

在本发明的水性眼科用组合物中，对组分（C）的含量没有作特别限制，并可根据组分（C）的种类、其它组分的种类和含量，以及所述水性眼科用组合物的应用、剂型和使用方法等进行适当地确定。例如，眼科用组合物组分（C）的总含量占本发明的水性眼科用组合物的总量的0.01w/v%至10w/v%，优选0.05w/v%至5w/v%，更优选0.1w/v%至3w/v%，且特别优选0.2w/v%至2w/v%。

本发明的水性眼科用组合物可以进一步包括缓冲剂。由此，可调节本发明的水性眼科用组合物的pH。对可加入到本发明的水性眼科用组合物中的缓冲剂没有作特别限制，只要其在医药领域中是药理学上（药学上）或生理上可接受的缓冲剂即可。这种缓冲剂的实例包括磷酸缓冲剂、碳酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、醋酸缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷缓冲剂(trisbuffers)、天冬氨酸、天冬氨酸盐和ε-氨基己酸等。这些缓冲剂可单独使用或以两种或多种的组合使用。磷酸缓冲剂的实例包括磷酸或磷酸盐，例如碱金属磷酸盐和碱土金属磷酸盐。碳酸缓冲剂的实例包括碳酸或碳酸盐，例如碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐。柠檬酸缓冲剂的实例包括柠檬酸或碱金属柠檬酸盐和碱土金属柠檬酸盐等。也可以使用磷酸盐的水合物作为磷酸缓冲剂。更具体地，磷酸缓冲剂的实例包括磷酸或其盐（磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸三钠、磷酸氢二钾、磷酸氢钙和磷酸二氢钙等）；碳酸缓冲剂的实例包括碳酸或其盐（碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铵、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钾和碳酸镁等）；柠檬酸缓冲剂的实例包括柠檬酸或其盐（柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸二氢钠和柠檬酸二钠等）；醋酸缓冲剂的实例包括醋酸或其盐（醋酸铵、醋酸钾、醋酸钙和醋酸钠等）；和天冬氨酸或其盐（天冬氨酸钠、天冬氨酸镁和天冬氨酸钾等）等。这些缓冲剂中，磷酸缓冲剂（磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的组合）是优选的。

本发明的水性眼科用组合物可以进一步包括张度剂。对可加入到本发明的水性眼科用组合物中的张度剂没有作特别限制，只要其在医药领域中是药理学上（药学上）或生理上可接受的张度剂即可。张度剂的实例包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、氯化钾、氯化钙、氯化钠、氯化镁、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫代硫酸钠、硫酸镁、甘油、丙二醇、聚乙二醇、葡萄糖、甘露醇和山梨糖醇等。这些张度剂中，甘油、丙二醇、葡萄糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁是优选的。这些张度剂可以单独使用或以两种或多种的组合使用。

将张度剂加入到本发明的水性眼科用组合物中时，其含量根据张度剂的种类、其它组分的种类和含量，以及所述水性眼科用组合物的应用、剂型和使用方法等适当地确定。例如眼科用组合物张度剂的总含量占本发明的水性眼科用组合物的总量的0.005w/v%至10w/v%，优选0.01w/v%至5w/v%，以及更优选0.05w/v%至3w/v%。

对水性眼科用组合物的pH没有作特别限制，只要其在医药领域中处于药理学上（药学上）或生理上可接受的范围内即可。例如，本发明的水性眼科用组合物的pH在4.0至9.5、优选5.0至9.0、且更优选5.5至8.5的范围内。

对本发明的水性眼科用组合物的渗透压没有作特别限制，只要其在人体可接受的范围内即可。例如，本发明的水性眼科用组合物的渗透压比为0.5至5.0，优选0.6至3.0，更优选0.7至2.0、且特别优选0.9至1.55。根据本发明技术领域中的已知方法，通过使用无机盐、多元醇、糖醇、糖等对渗透压进行调节。根据日本药典（JapanesePharmacopoeia,16threvision），渗透压比是样品的渗透压对于286mOsm（0.9w/v%水性氯化钠溶液的渗透压）的比值，且可以根据日本药典中记载的渗透测量方法（冰点降低法）测量出来。用于测量渗透压比的参比溶液（0.9w/v%氯化钠溶液），当氯化钠（根据日本药典的标准试剂）在500至650℃下干燥40至50分钟后，使该氯化钠在干燥器（硅胶）中冷却，精确测量出0.900克的生成物。然后将该生成物溶解于纯水中，由此精确地制备出100ml溶液。作为替代，也可以使用的商购的参比溶液（0.9w/v%氯化钠溶液）用于测量渗透压比。

对本发明的水性眼科用组合物的粘度没有作特别限制，只要其在人体可接受的范围内即可。例如，通过旋转粘度计（RE550型粘度计，TokiSangyoCo.,Ltd.生产，转子：1°34′×24）测量的25℃下的粘度为0.01至1000mPa·s，优选0.05至100mPa·s，更优选0.1至10mPa·s。

只要本发明的水性眼科用组合物能够实现本发明的效果，除了前述组分外，其可以含有单独或以组合的形式的适合量的药理学活性组分和/或生物活性组分。对这样的组分没有作特别限制，且用于眼科药物的具体组分的实例如下：

抗组胺或抗过敏药，例如异丙海汀（iproheptine）、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏(chlorphenylaminemaleate)、富马酸酮替芬、吡嘧司特钾和色甘酸钠；

解充血剂(decongestants)，例如盐酸四氢唑啉、盐酸萘甲唑啉、硫酸萘甲唑林、盐酸肾上腺素、盐酸麻黄碱和盐酸甲基麻黄碱；

维生素，例如黄素腺嘌呤二核苷酸钠、氰钴维生素、维生素A醋酸酯、维生素A棕榈酸酯、盐酸吡哆醇、泛醇(pantenol)、泛酸钙和维生素E醋酸酯；

氨基酸，例如天冬氨酸钾、天冬氨酸镁、ε-氨基己酸和硫酸软骨素钠；

消炎剂，例如硫酸锌、乳酸锌、溴芬酸钠、甘草酸二钾、普拉洛芬、尿囊素、薁(azulene)、薁磺酸钠、愈创蓝油烃、盐酸黄连素、硫酸黄连素、盐酸溶菌酶(lysozymechloride)和甘草；以及

其它组分，例如透明质酸钠、磺胺甲恶唑和磺胺甲恶唑钠。

进一步地，眼科用组合物只要达到发明的效果，可根据水性眼科用组合物的应用和剂型等，在本发明的水性眼科用组合物中通过常规方法适当加入适合量的选自各种添加剂的一种或多种添加剂眼科用组合物。典型组分包括下列添加剂：

载体，例如水，含水乙醇和类水性载体；

糖，例如环糊精；

糖醇，例如木糖醇、山梨醇和甘露醇，其中这些化合物可以为d型、l型或dl型；

防腐剂、消毒剂和抗菌剂，例如十六烷基吡啶、苯扎氯铵、苄索氯铵、盐酸聚己双胍、盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸、苯甲酸钠、乙醇、葡萄糖酸氯己定、氯丁醇、山梨酸、山梨酸钾、脱氢醋酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、硫酸羟喹啉、苯乙醇、苄醇和Glokill（商品名，RhodiaCo.,Ltd.）；

增粘剂（thickeningagent）或增稠剂（thickener），例如金合欢粉、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、硫酸软骨素钠、山梨醇、右旋糖酐70、黄芪胶粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙级甲基纤维素、聚羧乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇4000；

油，例如蓖麻油等。

本发明的水性眼科用组合物可以通过将需要量的组分（A）和组分（B），以及可能必需的其它组分中的每种组分加入到载体中来进行制备，从而使得水性眼科用组合物具有所要求的浓度。例如，通过使前述组分在纯水中溶解或悬浮、调节pH和渗透压至预定水平，并将这些组分通过过滤除菌法进行消毒杀菌处理等来制备滴眼剂、佩戴隐形眼镜用溶液、洗眼液或隐形眼镜护理液。关于组分（A）和（B）的溶解以及具有高疏水性的组分的溶解，可预先加入具有增溶作用的组分例如表面活性剂，然后搅拌混合物，随后向其中加入纯水，接着进行溶解或悬浮。

因此，从另一个角度来说，本发明提供了一种用于生产水性眼科用组合物的方法，包括向含水载体中加入（A）聚氧乙烯蓖麻油和（B）芝麻油。

本发明的水性眼科用组合物是指一种眼科用组合物，其中眼科用组合物水的量占水性眼科用组合物的总量的超过85w/v%或更高。在水性眼科用组合物中水的含量优选为90w/v%或更高，更优选92w/v%或更高，还更优选94w/v%或更高，且特别优选96w/v%或更高。对于本发明的水性眼科用组合物中使用的水，可以使用在医药领域中药理学（药学）或生理上可接受的水。水的实例包括蒸馏水、水、纯化水、灭菌纯化水、注射用水和注射用蒸馏水等。对水性眼科用组合物的剂型没有作特别限制，只要其可用于眼科领域即可。剂型优选为液态。这些定义基于日本药典第十六版。

本发明的水性眼科用组合物的实例包括滴眼剂（也称为眼用溶液或眼药）[应注意，滴眼剂的实例包括在使用隐形眼镜的过程中可往眼中滴注的眼科药剂]、洗眼液（也称为洗眼剂或眼用洗剂）[应注意，洗眼液的实例包括在使用隐形眼镜的过程中可清洗眼睛的洗眼液]、佩戴隐形眼镜用溶液和隐形眼镜护理液、隐形眼镜用消毒液、隐形眼镜用存储液、隐形眼镜用洗涤液、隐形眼镜用洗涤和存储液、隐形眼镜用消毒、存储和洗涤溶液（隐形眼镜用多用途液）等。本发明的水性眼科用组合物确保了减少的消泡时间和使用过程中滴量的低变化。因此，相比于其它剂型，本发明优选用于每次仅使用特别少的量的滴眼剂和佩戴隐形眼镜用溶液。本发明特别优选用于滴眼剂。

由于本发明的水性眼科用组合物的防腐性能得到增强，该组合物具有优良的防腐效果。由于这个原因，本发明优选用作多剂量水性眼科用组合物，即产品打开后使用一次以上的水性眼科用组合物。该水性眼科用组合物可稳定地存储几天或几周或更长的时间。

作为保存本发明水性眼科用组合物的容器，可以使用通常可用于保存水性眼科用组合物的容器。所述容器可由玻璃或塑料制成。当使用塑料容器来保存本发明的水性眼科用组合物时，虽然对塑料容器的组成材料没有特别限制，但可单独使用或以两种或多种的混合物的方式使用聚萘二甲酸乙二醇酯、聚芳酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚乙烯和聚酰亚胺。也可使用它们的共聚物。共聚物的实例包括作为主要组分而含有的共聚物，其除了含有乙烯-2,6-萘二甲酸酯单元(ethylene-2,6-naphthalateunits)、芳化单元、乙烯对苯二酸酯单元、丙烯单元、乙烯单元和酰亚胺单元中的任何一种外,还含有其它的聚酯单元或酰亚胺单元。在本发明中，例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯容器是指其中含有所述容器的组成材料的总重量的50w/w%或更多的聚对苯二甲酸乙二醇酯的容器。

对安装在容纳本发明的水性眼科用组合物的容器上的容器出口边缘例如嘴的结构和组成材料等没有作特别限制。所述容器出口边缘例如嘴的结构可以是作为眼科用组合物用容器（例如滴眼剂用容器）的出口（例如嘴）的通常适用的结构，且所述嘴可以与容器一体或分体形成。出口边缘或出口（例如嘴）的组成材料的实例包括在塑料容器的组成材料中提到的那些材料。

特别地，为进一步改善适用性、成本和/或减少滴量的变化的效果，优选含有聚乙烯或聚丙烯作为组成材料的出口。聚乙烯的实例包括高密度聚乙烯和低密度聚乙烯等；特别地，在这些当中，优选含有低密度聚乙烯作为组成材料的出口。优选用于滴眼剂的容器的嘴作为出口。

作为保存本发明的水性眼科用组合物的容器和容器出口边缘的优选组合，可以使用聚对苯二甲酸乙二醇酯容器和聚乙烯容器出口边缘的组合，更优选聚对苯二甲酸乙二醇酯滴眼剂容器和聚乙烯嘴的组合，且特别优选聚对苯二甲酸乙二醇酯滴眼剂容器和低密度聚乙烯嘴的组合。这种组合在本发明中可以明显地显示减少滴量变化的效果。

由于本发明的水性眼科用组合物可以减少消泡时间，减少使用时滴量的变化，并可在每次使用时以特定的量滴入眼中，其特别适合用作含有药理学活性成分和/或生物活性成分的滴眼剂。这类滴眼剂可用作针对干眼症的滴眼剂、解充血滴眼剂、抗菌滴眼剂、抗炎滴眼剂、用于减轻眼痒的滴眼剂和用于减轻眼疲劳的滴眼剂。

从不同的角度，本发明还提供了（A）聚氧乙烯蓖麻油和（B）芝麻油用于生产水性眼科用组合物的用途。

从另一个不同的角度，本发明还提供了包含（A）聚氧乙烯蓖麻油和（B）芝麻油的组合物作为水性眼科用组合物的用途。

从再一个不同的角度，本发明提供了用作水性眼科用组合物的组合物，所述组合物包含（A）聚氧乙烯蓖麻油和（B）芝麻油。

（2.减少消泡时间的方法）

如上所述，在本发明的水性眼科用组合物中，通过包含组分（A）和组分（B），可减少水性眼科用组合物的消泡时间；从而，可减少使用过程中滴量的变化。

因此，从不同的角度看，本发明提供了用于在水性眼科用组合物中减少消泡时间的方法，包括将（A）聚氧乙烯蓖麻油和（B）芝麻油加入到水性眼科用组合物中。

本发明还提供了用于减少水性眼科用组合物的消泡时间的方法，包括向含有（A）聚氧乙烯蓖麻油的水性眼科用组合物中加入（B）芝麻油。

本发明提供了用于减少在水性眼科用组合物使用过程中滴量的变化的方法，包括向水性眼科用组合物中加入（A）聚氧乙烯蓖麻油和（B）芝麻油。

在这些方法中，如果组分（A）和组分（B）都存在，它们可同时或分别加入，且对其顺序没有作特别限制。待使用的组分（A）和组分（B）的种类、其含量（或加入量）及其比例、除上述组分外所加入的组分的种类和含量（加入量）、水性眼科用组合物的剂型、容器的种类和组合以及实施方法等同上面“1.水性眼科用组合物”部分中的相同。

特别地，当所述水性眼科用组合物用作滴眼剂或佩戴隐形眼镜用溶液时，上面描述的方法可适用。

在本说明书中，可根据下面描述的实施例中的方法确定水性眼科用组合物的消泡时间是否缩短。

（3.增强防腐功效的方法）

如上所述，水性眼科用组合物中的防腐功效通过含有组分（A）和组分（B）可明显增强。

因此，从另一个角度，本发明提供了用于增强水性眼科用组合物中的防腐功效的方法，包括向水性眼科用组合物中加入（A）聚氧乙烯蓖麻油和（B）芝麻油。

在这个方法中，如果组分（A）和组分（B）都存在，它们可同时或分别加入，且对其顺序没有作特别限制。组分（A）和组分（B）的种类、含量（或加入量）及其比例、除上述组分外所加入的组分的种类和含量（加入量）、水性眼科用组合物的剂型、容器的种类和组合以及实施方法等同上面“1.水性眼科用组合物”部分中的相同。

在这些方法中，所述水性眼科用组合物优选用作多剂量水性眼科用组合物，即，在产品打开后使用一次以上的水性眼科用组合物。这类水性眼科用组合物的实例包括多剂量滴眼剂、多剂量洗眼液、多剂量佩戴隐形眼镜用溶液和多剂量隐形眼镜护理产品。

在本说明书中，可根据下面描述的实施例中的方法确定水性眼科用组合物中的防腐功效是否增强。

（4.光稳定性方法）

如上所述，通过向水性眼科用组合物中共同加入（B）芝麻油以及（A）聚氧乙烯蓖麻油，水性眼科用组合物中含有的聚氧乙烯蓖麻油的光分解作用可得到抑制。

因此，本发明提供了一种用于改善含有（A）聚氧乙烯蓖麻油的水性眼科用组合物中的光稳定性的方法，包括向所述水性眼科用组合物中加入（B）芝麻油。

进一步地，本发明还提供了用于改善水性眼科用组合物中的光稳定性的方法，包括向所述水性眼科用组合物中加入（A）聚氧乙烯蓖麻油和（B）芝麻油。

在这些方法中，如果组分（A）和组分（B）在水性眼科用组合物中都存在，对其加入顺序没有作特别限制。组分（A）和（B）的种类和含量、除上述组分外所加入的组分的种类和含量、以及所述组合物的剂型同本发明的水性眼科用组合物中的那些相同。

在本说明书中，可根据下面描述的实施例中的方法确定水性眼科用组合物中的光稳定性是否增强。

实施例

以下给出的实施例和测试例用于详细说明本发明；然而，本发明不限于这些实施例等的内容。

[测试例1消泡时间测试（1）]

通过标准方法制备具有下列表1至3所示的配方的水性眼科用组合物，并使用这些组合物评价消泡时间。使用符合日本药用辅料2003（JapanesePharmaceuticalExcipients2003）中聚氧乙烯蓖麻油的标准且其中加入的环氧乙烷的平均摩尔数为10的聚氧乙烯蓖麻油10，并使用Sigma制造的芝麻油。

随后，将每种水性眼科用组合物取30ml的量放入单独的50-ml玻璃离心管中，使用RecipadShakerSR-2w（TAITEC）将这些管摇动1500次。紧接摇动之后，通过目测观察来确认泡沫部分和水性溶液部分，并测量泡沫部分的体积。其后，使管直立，随时间测量泡沫部分的体积，并测量泡沫完全消失所需要的时间。

根据每个对照的消泡时间和每个实施例的消泡时间，用下列公式计算由芝麻油引起的消泡时间的下降率。较大的下降率意味着较高的泡沫消失速率。

消泡时间的下降率（%）=（相应对照的消泡时间-每个实施例的消泡时间）/（相应对照的消泡时间）×100

相应对照具体为对照1对应实施例1-1和1-2，对照2对应实施例2-1和2-2，对照3对应实施例3-1和3-2，对照4对应实施例4-1和4-2，对照5对应实施例5-1和5-2，且对照6对应实施例6-1和6-2。结果如表1至表3所示。

[表1]

单位：w/v%

	对照1	对照2	对照3	对照4	对照5	对照6
							聚氧乙烯蓖麻油10	0.05	0.1	0.2	0.3	0.4	0.5
甘油	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
							硼酸	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
硼砂	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
							纯化水	余量	余量	余量	余量	余量	余量
pH	7.0	7.0	7.0	7.0	7.0	7.0

[表2]

单位：w/v%

[表3]

单位：w/v%

如表1至表3所示，可以确定，相比于含有聚氧乙烯蓖麻油10但不含有芝麻油的水性眼科用组合物（对照1至6），含有各种浓度的聚氧乙烯蓖麻油10且含有芝麻油的水性眼科用组合物（实施例1-1至6-2）中的消泡时间明显减少。

[测试例2消泡时间测试（2）]

通过标准方法制备具有如下列表4和表5所示的配方的水性眼科用组合物，并评价消泡时间。使用符合日本药用辅料2003（JapanesePharmaceuticalExcipients2003）中聚氧乙烯蓖麻油的标准且其中加入的环氧乙烷的平均摩尔数为35的聚氧乙烯蓖麻油35，并使用如测试例1中的相同的芝麻油。

通过使用这些水性眼科用组合物，以如测试例1中的相同的方法用下列公式计算由芝麻油引起的消泡时间的下降率。由于其消泡时间比测试例1中的长，将初始泡沫（initialfoam）减少一半所需的时间评价为泡沫半体积时间（foamhalf-volumeperiod），并用下列公式计算其下降率。较大的下降率意味着较高的泡沫消失速率。

泡沫半体积时间的下降率（%）=（相应对照的泡沫半体积时间-每个实施例的泡沫半体积时间）/（相应对照的泡沫半体积时间）×100

相应对照具体为对照7对应实施例7，对照8对应实施例8，对照9对应实施例9。结果如表4和表5所示。

[表4]

单位：w/v%

	对照例7	对照例8	对照例9
				聚氧乙烯蓖麻油35	0.05	0.3	0.5
甘油	2.5	2.5	2.5
				硼酸	0.5	0.5	0.5
硼砂	0.1	0.2	0.2
				纯化水	余量	余量	余量
pH	7.0	7.0	7.0

[表5]

单位：w/v%

如表4和表5所示，可以确定，相比于含有聚氧乙烯蓖麻油35但不含有芝麻油的水性眼科用组合物（对照7至9），含有各种浓度的聚氧乙烯蓖麻油35且含有芝麻油的水性眼科用组合物（实施例7至9）中的泡沫半体积时间明显减少。

[测试例3消泡时间测试（3）]

通过标准方法制备具有如表6和表7所示的配方的水性眼科用组合物，并评价消泡时间。使用如测试例2中的相同的聚氧乙烯蓖麻油35，并使用Wako制造的芝麻油。在表中，使用含有55重量%的为维生素A的维生素A棕榈酸酯和45重量%的向日葵油的维生素A油。所述维生素A油的量依照IU为1000000IU/g，其中IU是维生素A的量的国际单位。通过使用这些水性眼科用组合物，以如测试例2中的相同的方法用下列公式计算泡沫半体积时间的下降率。

泡沫半体积时间的下降率（%）=（相应对照的泡沫半体积时间-每个比较例的泡沫半体积时间）/（相应对照的泡沫半体积时间）×100

相应对照具体为对照10对应比较例1，对照11对应比较例2，且对照12对应对比较例3和4。结果示于表6和表7中。

[表6]

单位：w/v%

	对照例10	对照例11	对照例12
				聚氧乙烯蓖麻油35	0.05	0.3	0.5
甘油	2.5	2.5	2.5
				硼酸	0.5	0.5	0.5
硼砂	0.1	0.2	0.2
				纯化水	余量	余量	余量
pH	7.0	7.0	7.0

[表7]

单位：w/v%

注意：括号中的数字表示在100ml组合物中含有的维生素A的量。

如表6和表7所示，在含有各种浓度的聚氧乙烯蓖麻油35且含有蓖麻油或维生素A油的水性眼药组合物（比较例1至4）的泡沫半体积时间与含有聚氧乙烯蓖麻油35、但既不含有蓖麻油也不含有维生素A油的水性眼科用组合物（对照10至12）的相似，或者相对于上述对照更长，其中没有观察到对消泡时间的下降效果。

[测试例4防腐功效测试]

根据标准方法制备如下列表8所示的水性眼科用组合物，用下列方法对每种水性眼科用组合物进行防腐功效测试。使用如测试例1中的相同的聚氧乙烯蓖麻油10和芝麻油。

将金黄色葡萄球菌（ATCC6538）接种在大豆酪蛋白消化物斜面培养基（soybean-caseindigestslantmedium）上，并在33℃下培养24小时。使用铂环无菌收集培养的细胞，并使其在适合量的无菌生理盐水中悬浮，以制备含有约1×10⁶CFU/ml的活细胞的细菌悬液。通过单独培养测量悬液中的活细胞数。随后，将所述水性眼科用组合物进行过滤消毒，并将每种水性眼科用组合物取5ml的量放入单独的15ml康宁（Corning）锥形管（PET）中。将该金黄色葡萄球菌细菌悬液（悬浮于生理盐水中）接种入每种水性眼科用组合物中，使得活细胞数（最终浓度）为约10⁴CFU/ml，并完全搅拌以制备样品。将各样品在23℃同时遮光的条件下储存48小时。在此48小时的时间段结束之后，将每个含有活细胞的样品调节为具有用于计数的适当的浓度，在含有卵磷脂和聚山梨醇酯80的大豆酪蛋白消化物琼脂培养基（SCDLP琼脂培养基）播种(seeded)，并在33℃下培养一整夜。其后，对观察到的集落的数量进行计数以确定每个样品的活细胞数。其结果也显示于表8中。

[表8]

单位：w/v%

如表8所示，相比于比较例5（既不含有聚氧乙烯蓖麻油10，也不含有芝麻油）的水性眼科用组合物，比较例6（含有聚氧乙烯蓖麻油10）的水性眼科用组合物的活细胞数几乎未改变，且比较例7的水性眼科用组合物的活细胞数减少至120。然而经过48小时后，比较例8（含有芝麻油）的水性眼科用组合物的活细胞数比比较例5的水性眼科用组合物的活细胞数多，说明芝麻油单独不具有增强防腐功效的作用，而在于延缓活细胞的减少。相反，相比于比较例6和7的水性眼科用组合物，实施例10和11（含有聚氧乙烯蓖麻油10和芝麻油）的水性眼科用组合物加速了活细胞的减少。从这些结果中可以确定，当含有聚氧乙烯蓖麻油10和芝麻油时，防腐功效得到增强。

[测试例5光稳定性测试]

通过标准方法制备具有下列表9所示的配方的水性眼科用组合物，并评价光稳定性。使用如测试例1中的相同的聚氧乙烯蓖麻油10和芝麻油。

随后，将每种制备的水性眼科用组合物取5ml的量放入单独的10ml玻璃螺旋瓶中。眼科用组合物通过使用带有D65灯作为光源的光稳定性测试装置（NaganoScience制造的Light-TronLT-120D3CJ），在室温下以50001x的光持续照射每种水性眼科用组合物120小时，使其暴漏于累积辐照量6000001x·小时的光下。暴露于光之后，使用HPLC对每种水性眼科用组合物中聚氧乙烯蓖麻油10的含量进行定量，以根据下列公式计算聚氧乙烯蓖麻油10的残留率。

残留率（%）=（光照射后聚氧乙烯蓖麻油10的含量）/（光照射前聚氧乙烯蓖麻油10的含量）×100

进一步地，使用下列公式计算光稳定性的提高率（%）。所得结果也显示于表9中。

光稳定性的提高率（%）={(实施例12的残留率/比较例9的残留率)-1}×100

[表9]

单位：w/v%

	比较例9	实施例12
			聚氧乙烯蓖麻油10	0.2	0.2
芝麻油	-	0.05
			聚山梨醇酯80	0.2	0.2
硼酸	0.5	0.5
			硼砂	0.03	0.03
纯化水	余量	余量
			pH	7.0	7.0
光稳定性的提高率(%)	-	30.0

如表9所示，可以确定，相比于含有聚氧乙烯蓖麻油10的水性眼科用组合物（比较例9），在含有聚氧乙烯蓖麻油10和芝麻油的水性眼科用组合物（实施例12）中，聚氧乙烯蓖麻油10的残留率明显提高，且聚氧乙烯蓖麻油10的光稳定性的提高率得到增加。

制备例

根据表10和表11所示的配方，制备滴眼剂（制备例1至8）、洗眼液（制备例9和10）和软性隐形眼镜用滴眼液（制备例11）。

[表10-1]

表10

单位：w/v%

	制备例1	制备例2	制备例3	制备例4	制备例5	制备例6
								滴眼剂	滴眼剂	滴眼剂	滴眼剂	滴眼剂	滴眼剂
聚氧乙烯蓖麻油3	-	-	-	0.5	-	0.1
							聚氧乙烯蓖麻油10	0.1	0.5	0.4	-	0.5	0.3
聚氧乙烯蓖麻油35	-	0.5	0.5	0.001	-	0.2
							芝麻油	0.1	0.0025	0.05	0.05	0.1	0.05
ε-氨基己酸	-	-	-	3	-	-
							硫酸黄连素	0.05	0.05	-	0.01	0.01	-
薁磺酸钠水合物	0.02	-	0.01	-	-	-
							马来酸氯苯那敏	0.03	-	-	-	0.03	0.015
盐酸吡哆醇	-	0.1	-	-	-	-
							L-天冬氨酸钾	1	1	-	0.05	0.5	-
氨基乙磺酸	1	0.05	-	0.1	0.5	1
							硫酸软骨素钠	-	0.2	0.1	-	-	-
氯化钾	-	0.15	-	-	0.04	0.08
							氯化钙	-	-	-	-	-	0.02
氯化钠	0.1	0.3	-	-	0.2	0.4
							磷酸氢二钠	-	-	1.2	-	-	-
磷酸二氢钠	-	-	0.22	-	-	-
							葡萄糖	-	-	0.2	-	-	0.1
硼酸	0.4	1.2	-	0.6	1	0.5
							硼砂	0.1	0.3	-	0.1	0.25	0.1
1-薄荷醇	0.03	0.004	-	0.008	0.005	-
							d-樟脑	-	-	0.005	0.002	0.003	-
d-冰片	-	-	0.001	-	0.005	-
							香叶醇	0.003	-	-	-	-	-

[表10-2]

表10（续）

桉叶油	-	-	-	0.005	-	-
							佛手甘油	0.002	0.005	-	-	-	-
冰薄荷No.71212	-	0.015	-	-	0.001	-
							椒样薄荷油（Peppermint oil）	-	-	-	-	-	0.001
薄荷油（Mentha oil）	-	-	0.005	-	-	-
							苯扎氯铵	-	0.01	-	-	0.005	-
葡萄糖酸氯己定	0.005	-	-	-	-	-
							盐酸聚己双胍	-	0.0005	-	-	-	-
对羟基苯甲酸甲酯	-	-	-	0.05	-	-
							对羟基苯甲酸乙酯	-	-	-	0.026	-	-
氯丁醇	0.05	-	-	-	-	-
							聚氧乙烯氢化蓖麻油60	-	-	-	0.25	-	-
聚山梨醇酯80	0.3	-	0.15	-	0.3	0.5
							泊洛沙姆407	0.05	-	-	0.05	0.05	-
丙二醇	0.1	-	0.1	0.01	-	-
							聚乙烯吡咯烷酮K25	-	0.2	-	-	1	-
羟乙基纤维素	0.05	-	0.1	-	-	0.2
							羟丙基甲基纤维素	-	0.1	-	0.05	-	-
透明质酸钠	0.05	-	-	0.02	-	-
							浓缩甘油	0.2	-	0.5	0.2	-	-
氨基丁三醇	-	0.1	0.2	-	-	0.05
							羟基甲苯二丁酯(BHT)	-	0.005	-	-	-	-
乙二胺四乙酸钠	0.03	-	-	-	0.005	-
							盐酸	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
氢氧化钠	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
							纯化水	余量	余量	余量	余量	余量	余量
pH	8.5	7.0	6.2	4.5	6.0	6.8

[表11-1]

表11

单位：w/v%

[表11-2]

表11（续）

桉叶油	-	-	-	0.001	0.001
						佛手甘油	-	-	-	-	0.002
椒样薄荷油（Peppermint oil）	-	-	0.02	-	-
						薄荷油（Mentha oil）	-	0.01	-	-	-
山梨酸钾	0.05	-	0.1	-	-
						葡萄糖酸氯己定	0.001	-	-	-	-
聚盐酸己双胍	0.0005	-	-	-	0.001
						氯丁醇	-	-	-	0.2	0.4
聚氧乙烯氢化蓖麻油60	0.2	-	-	0.1	-
						聚山梨醇酯80	-	0.1	0.1	0.3	-
泊洛沙姆407	0.1	-	0.05	-	0.05
						羟乙基纤维素	-	-	-	-	0.1
羟丙基甲基纤维素	0.2	-	-	-	-
						透明质酸钠	-	-	0.02	-	-
浓缩甘油	-	-	-	-	0.2
						氨基丁三醇	-	-	-	1	-
羟基甲苯二丁酯(BHT)	0.005	-	0.005	-	-
						柠檬酸钠	-	0.5	0.5	-	-
乙二胺四乙酸钠	0.05	0.02	-	0.03	0.01
						盐酸	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
氢氧化钠	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
						纯化水	余量	余量	余量	余量	余量
pH	5.5	7.0	7.5	6.5	6.5

Claims (11)

1.一种水性眼科用组合物，包含(A)聚氧乙烯蓖麻油和(B)芝麻油。

2.根据权利要求1所述的水性眼科用组合物，其进一步包含选自由硼酸及其盐所组成组中的至少一种。

3.根据权利要求1或2所述的水性眼科用组合物，其进一步包含不同于组分(A)的非离子表面活性剂或张度剂。

4.根据权利要求1或2所述的水性眼科用组合物，其中，组分(A)为环氧乙烷的平均加成摩尔数为2～70摩尔的聚氧乙烯蓖麻油。

5.根据权利要求1或2所述的水性眼科用组合物，其中，以水性眼科用组合物的总量为基准计，组分(B)的总含量为0.0001w/v％至5w/v％。

6.根据权利要求1或2所述的水性眼科用组合物，其中，相对于组分(A)的总含量1重量份，组分(B)的总含量为0.00002重量份至10000重量份。

7.根据权利要求3所述的水性眼科用组合物，其中，所述不同于组分(A)的非离子表面活性剂是选自由聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物所组成组中的至少一种。

8.根据权利要求1或2所述的水性眼科用组合物，其进一步含有多元醇。

9.根据权利要求1或2所述的水性眼科用组合物，其中，水性眼科用组合物的pH为4.0～9.5。

10.一种用于减少水性眼科用组合物的消泡时间的方法，包括向所述水性眼科用组合物中加入(A)聚氧乙烯蓖麻油和(B)芝麻油。

11.一种用于增强水性眼科用组合物的防腐功效的方法，包括向所述水性眼科用组合物中加入(A)聚氧乙烯蓖麻油和(B)芝麻油。