JP6062729B2 - 粘膜適用組成物 - Google Patents
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- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は粘膜適用組成物に関する。更に詳しくは、本発明は、保存効力が増強された粘膜適用組成物に関する。
眼科用組成物等の粘膜適用組成物は、使用時の微生物汚染等による製品の腐敗が防止されていることが望ましいため、その腐敗を防止して組成物に保存効力を付与する目的で、防腐剤が配合されている。しかし、防腐剤を多量に配合すると、細胞毒性等の悪影響が懸念されるため、十分な保存効力を保ちつつ、防腐剤の配合量を抑えることが望まれている。
クロロブタノールは、局所麻酔剤の一種として、粘膜適用組成物に配合されることが知られており、また防腐力を有することも知られている。
一方、粘膜適用組成物においては、溶解補助剤が多くの処方に配合されており、その一つとして界面活性剤が挙げられる。
モノステアリン酸ポリエチレングリコールは、非イオン界面活性剤の一種であり、他の配合成分の溶解補助等を目的として、例えば、眼科用組成物等の粘膜適用組成物に配合されることが知られている（特許文献１）。
また、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルも、非イオン界面活性剤の一種であり、他の配合成分の溶解補助等を目的として、眼科用組成物等の粘膜適用組成物に配合されることが知られている。
また、一般に、非イオン性界面活性剤は、防腐剤を不活性化し、保存効力を低下させる作用を有することが知られている。
上記したように、粘膜適用組成物における保存安定性を確保するために、粘膜適用組成物において、保存効力を増強させることは重要な課題である。本発明は、このような従来技術の現状に鑑みてなされたものであり、粘膜適用組成物において、その保存効力を増強させることを課題とする。
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、粘膜適用組成物においてクロロブタノール（以下、「(A)成分」と表記することもある）と、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（以下、「(B)成分」又は「ステアリン酸ポリオキシル」と表記することもある）と、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（以下、「(C)成分」とを共に配合することにより、意外にも粘膜適用組成物の保存効力が増強されることを見出した。
すなわち、本発明は、以下の新規な粘膜適用組成物を提供するものである。
項1-1．(A)クロロブタノール、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する、粘膜適用組成物。
項1-2．(B)成分が、酸化エチレンの平均付加モル数が2〜80モルのステアリン酸ポリオキシルである、項1-1に記載の粘膜適用組成物。
項1-3．(C)成分が、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタンである、項1-1又は項1-2に記載の粘膜適用組成物。
項1-4．粘膜適用組成物の総量を基準として、(A)成分の含有量が、0.01〜1w/v％である、項1-1乃至1-3のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-5．粘膜適用組成物の総量を基準として、(B)成分の含有量が、総量で0.01〜2.5w/v％である、項1-1乃至1-4のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-6．(A)成分の総含有量１質量部に対して、(B)成分の含有比率が、総含有量で0.01〜250質量部である、項1-1乃至1-5のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-7．(B)成分の総含有量１質量部に対して、(C)成分の含有比率が、総含有量で0.004〜100質量部である、項1-1乃至1-6のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-8. 更に、(D)緩衝剤を含有する、項1-1乃至1-7のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-9．粘膜適用組成物の総量を基準として、(D)成分の含有量が、総量で0.1〜5w/v％である、項1-8に記載の粘膜適用組成物。
項1-10．更に、(B)成分及び(C)成分以外の界面活性剤(E)を含有する、項1-1乃至1-9のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-11．(D)成分が、ホウ酸、リン酸、クエン酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種である、項1-10に記載の粘膜適用組成物。
項1-12．粘膜適用組成物の総量を基準として、(E)成分の含有量が、総量で0.1〜5w/v％である、項1-10又は1-11に記載の粘膜適用組成物。
項1-13．点眼剤である項1-1乃至1-12のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-14．洗眼剤である項1-1乃至1-12のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-15．コンタクトレンズ装着液である項1-1乃至1-12のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-16．コンタクトレンズケア用剤である項1-1乃至1-12のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-17．点鼻剤である項1-1乃至1-12のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-1．(A)クロロブタノール、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する、粘膜適用組成物。
項1-2．(B)成分が、酸化エチレンの平均付加モル数が2〜80モルのステアリン酸ポリオキシルである、項1-1に記載の粘膜適用組成物。
項1-3．(C)成分が、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタンである、項1-1又は項1-2に記載の粘膜適用組成物。
項1-4．粘膜適用組成物の総量を基準として、(A)成分の含有量が、0.01〜1w/v％である、項1-1乃至1-3のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-5．粘膜適用組成物の総量を基準として、(B)成分の含有量が、総量で0.01〜2.5w/v％である、項1-1乃至1-4のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-6．(A)成分の総含有量１質量部に対して、(B)成分の含有比率が、総含有量で0.01〜250質量部である、項1-1乃至1-5のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-7．(B)成分の総含有量１質量部に対して、(C)成分の含有比率が、総含有量で0.004〜100質量部である、項1-1乃至1-6のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-8. 更に、(D)緩衝剤を含有する、項1-1乃至1-7のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-9．粘膜適用組成物の総量を基準として、(D)成分の含有量が、総量で0.1〜5w/v％である、項1-8に記載の粘膜適用組成物。
項1-10．更に、(B)成分及び(C)成分以外の界面活性剤(E)を含有する、項1-1乃至1-9のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-11．(D)成分が、ホウ酸、リン酸、クエン酸及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種である、項1-10に記載の粘膜適用組成物。
項1-12．粘膜適用組成物の総量を基準として、(E)成分の含有量が、総量で0.1〜5w/v％である、項1-10又は1-11に記載の粘膜適用組成物。
項1-13．点眼剤である項1-1乃至1-12のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-14．洗眼剤である項1-1乃至1-12のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-15．コンタクトレンズ装着液である項1-1乃至1-12のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-16．コンタクトレンズケア用剤である項1-1乃至1-12のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
項1-17．点鼻剤である項1-1乃至1-12のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
また、本発明は、下記に掲げる態様の、粘膜適用組成物における保存効力を増強する方法を提供する。
項2-1．(A)クロロブタノール、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを、粘膜適用組成物に含有させることにより、該粘膜適用組成物における保存効力を増強する方法。
項2-2．(A)クロロブタノールを含有する粘膜適用組成物に、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有させることにより、該粘膜適用組成物における保存効力を増強する方法。
項2-1．(A)クロロブタノール、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを、粘膜適用組成物に含有させることにより、該粘膜適用組成物における保存効力を増強する方法。
項2-2．(A)クロロブタノールを含有する粘膜適用組成物に、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有させることにより、該粘膜適用組成物における保存効力を増強する方法。
更に、本発明は、下記の掲げる態様の使用も提供する。
項3-1.粘膜適用組成物の製造のための、(A)クロロブタノール、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの使用。
項3-2．粘膜適用組成物が、上記項1-1乃至1-17のいずれかに記載の組成物である、項3-1に記載の使用。
項3-1.粘膜適用組成物の製造のための、(A)クロロブタノール、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの使用。
項3-2．粘膜適用組成物が、上記項1-1乃至1-17のいずれかに記載の組成物である、項3-1に記載の使用。
更に、本発明は、下記に掲げる態様の使用も提供する。
項4-1.粘膜適用組成物としての、(A)クロロブタノール、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む組成物の使用。
項4-2.組成物が、上記項1-1乃至1-17のいずれかに記載の組成物である、項4-1に記載の使用。
項4-1.粘膜適用組成物としての、(A)クロロブタノール、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む組成物の使用。
項4-2.組成物が、上記項1-1乃至1-17のいずれかに記載の組成物である、項4-1に記載の使用。
更に、本発明は、下記に掲げる態様の組成物も提供する。
項5-1.粘膜適用組成物としての使用のための、(A)クロロブタノール、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む組成物。
項5-2.上記項1-1乃至1-17のいずれかに記載されたものである、項5-1に記載の組成物。
項5-1.粘膜適用組成物としての使用のための、(A)クロロブタノール、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む組成物。
項5-2.上記項1-1乃至1-17のいずれかに記載されたものである、項5-1に記載の組成物。
更に、本発明は、下記に掲げる態様の粘膜適用組成物の製造方法も提供する。
項6-1.水と、(A)クロロブタノールと、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコールと、(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを混合する工程を含む、粘膜適用組成物の製造方法。
項6-2.粘膜適用組成物が、上記項1-1乃至1-17のいずれかに記載の組成物である、項6-1に記載の製造方法。
項6-1.水と、(A)クロロブタノールと、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコールと、(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを混合する工程を含む、粘膜適用組成物の製造方法。
項6-2.粘膜適用組成物が、上記項1-1乃至1-17のいずれかに記載の組成物である、項6-1に記載の製造方法。
本発明によれば、クロロブタノール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを、粘膜適用組成物において共に含有させることにより、粘膜適用組成物の保存効力を増強させることができる。
粘膜適用組成物は、眼粘膜や鼻粘膜等に対して安全に適用できることが必要であり、刺激性の高い防腐剤を高濃度に配合することは望ましくないが、溶解補助剤としても配合可能なモノステアリン酸ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを、クロロブタノールと併用することにより、防腐剤を高濃度に配合せずとも、高い保存効力を有する粘膜適用組成物を得ることが可能となる。
また、粘膜適用組成物は、その容器が粘膜と接触した場合、粘液等による汚染を受け易いと考えられるが、本発明の粘膜適用組成物は保存効力が増強されているため、そのような汚染に対しても効果的に微生物を殺菌することが可能であり、粘膜適用組成物として極めて有用である。
［１．粘膜適用組成物］
本発明の粘膜適用組成物は、(A)クロロブタノール、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する。
本明細書において配合割合の単位「％」は、「w/v％」を意味し、「g/100mL」と同義である。
本発明の粘膜適用組成物は、(A)クロロブタノール、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する。
本明細書において配合割合の単位「％」は、「w/v％」を意味し、「g/100mL」と同義である。
本明細書中、特に記載のない限り、略号「ＰＯＥ」は、ポリオキシエチレンを意味する。
本明細書中、特に記載のない限り、略号「ＰＯＰ」は、ポリオキシプロピレンを意味する。
本明細書中、特に記載のない限り、コンタクトレンズとは、ハード、酸素透過性ハード、ソフト（シリコーンハイドロゲルレンズを含む）、カラー等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味とする。
以下、本発明について、具体的に説明する。
（１）クロロブタノール
本発明の粘膜適用組成物は、クロロブタノール（(A)成分）を含有する。
（１）クロロブタノール
本発明の粘膜適用組成物は、クロロブタノール（(A)成分）を含有する。
本発明の粘膜適用組成物における、(A)成分の含有量は特に限定はなく、併用する(B)成分及び(C)成分の種類及びその含有量、該粘膜適用組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の粘膜適用組成物の総量を基準として、(A)成分の含有量は、0.00001〜5w/v％、好ましくは0.0005〜3w/v％、より好ましくは0.001〜2w/v％、更に好ましくは0.005〜1w/v％、特に好ましくは0.01〜0.5w/v％である。
上記(A)成分の含有量であれば、後述する保存効力増強作用が、より効果的に発揮される。
（２）モノステアリン酸ポリエチレングリコール（ステアリン酸ポリオキシル）
本発明の粘膜適用組成物は、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（(B)成分）を含有する。モノステアリン酸ポリエチレングリコールは、ステアリン酸マクロゴール、ステアリン酸ポリエチレングリコール又はステアリン酸ポリオキシルとも称される公知の化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。
本発明の粘膜適用組成物は、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（(B)成分）を含有する。モノステアリン酸ポリエチレングリコールは、ステアリン酸マクロゴール、ステアリン酸ポリエチレングリコール又はステアリン酸ポリオキシルとも称される公知の化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。
本発明では、(B)成分として用いられるステアリン酸ポリオキシルにおける酸化エチレンの平均付加モル数は、２〜８０モル程度である。具体的には、酸化エチレンの平均付加モル数が５５であるステアリン酸ポリオキシル５５、酸化エチレンの平均付加モル数が４５であるステアリン酸ポリオキシル４５、酸化エチレンの平均付加モル数が４０であるステアリン酸ポリオキシル４０、酸化エチレンの平均付加モル数が３０であるステアリン酸ポリオキシル３０、酸化エチレンの平均付加モル数が２５であるステアリン酸ポリオキシル２５、酸化エチレンの平均付加モル数が１０であるステアリン酸ポリオキシル１０、酸化エチレンの平均付加モル数が４であるステアリン酸ポリオキシル４、酸化エチレンの平均付加モル数が２であるステアリン酸ポリオキシル２等が挙げられる。
これらの中で、本発明の効果を好適に発揮できるステアリン酸ポリオキシルの一例として、酸化エチレンの平均付加モル数が２〜８０、好ましくは１０〜７０、さらに好ましくは１０〜６０、特に好ましくは２０〜６０のステアリン酸ポリオキシルを挙げることができる。
本発明の粘膜適用組成物における、(B)成分の含有量は特に限定はなく、(B)成分の種類、併用する(A)成分及び(C)成分の含有量、該粘膜適用組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の粘膜適用組成物の総量を基準として、
(B)成分の含有量が、総量で0.0001〜10w/v％、好ましくは0.0005〜5w/v％、より好ましくは0.001〜4w/v％、さらに好ましくは0.005〜3w/v％、特に好ましくは0.01〜2.5w/v％である。
(B)成分の含有量が、総量で0.0001〜10w/v％、好ましくは0.0005〜5w/v％、より好ましくは0.001〜4w/v％、さらに好ましくは0.005〜3w/v％、特に好ましくは0.01〜2.5w/v％である。
上記(B)成分の含有量は、粘膜適用組成物において、保存効力の増強作用を一層高めるという観点から好適である。
本発明の粘膜適用組成物における、(A)成分に対する(B)成分の含有比率は、(A)成分及び(B)成分の種類、該粘膜適用組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の粘膜適用組成物に含まれる(A)成分の総含有量１質量部に対して、(B)成分の含有比率が、総含有量で0.0001から10000質量部、好ましくは0.0003〜3000質量部、より好ましくは0.001〜1000質量部、更に好ましくは0.003〜300質量部、特に好ましくは0.01〜100質量部、最も好ましくは0.1〜30質量部である。
上記 (A)成分に対する(B)成分の含有比率は、本発明の効果をより一層高めるという観点から好適である。
（３）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
本発明の粘膜適用組成物は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（(C)成分）を含有する。
本発明の粘膜適用組成物は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（(C)成分）を含有する。
本発明に用いられるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノヤシ油脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノイソステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等を利用でき、これらは市販のものを利用することができる。好ましくは、モノラウリン酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノパルミチン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート40）、モノステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート60）、トリステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート65）、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)であり、特に好ましくはモノオレイン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)である。
本発明の粘膜適用組成物における、(C)成分の含有量は特に限定はなく、(C)成分の種類、併用する(A)成分及び(B)成分の種類及び含有量、該粘膜適用組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の粘膜適用組成物の総量を基準として、(C)成分の含有量が、総量で0.0001〜5w/v％、好ましくは0.001〜3w/v％、更に好ましくは0.005〜2w/v％、特に好ましくは0.01〜1w/v％である。
上記(C)成分の含有量は、粘膜適用組成物において保存効力の増強作用を一層高めるという観点から好適である。
本発明の粘膜適用組成物における、(A)成分に対する(C)成分の含有比率は、特に制限はなく、(B)成分及び(C)成分の種類、該粘膜適用組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の粘膜適用組成物に含まれる(A)成分の総含有量１質量部に対して、(C)成分の含有比率が、総含有量で0.001〜1000質量部、好ましくは0.005〜500質量部、より好ましくは0.01〜100質量部、更に好ましくは0.05〜50質量部、特に好ましくは0.1〜20質量部である。
上記 (A)成分に対する(C)成分の含有比率により、本発明の効果をより一層高めることができる。
本発明の粘膜適用組成物における、(B)成分に対する(C)成分の含有比率は、特に制限はなく、(B)成分及び(C)成分の種類、該粘膜適用組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の粘膜適用組成物に含まれる(B)成分の総含有量１質量部に対して、(C)成分の含有比率が、総含有量で0.0005〜1000質量部、好ましくは0.001〜500質量部、より好ましくは0.02〜150質量部、更に好ましくは0.005〜50質量部、特に好ましくは0.01〜15質量部、最も好ましくは0.1〜5質量部である。
上記 (B)成分に対する(C)成分の含有比率により、本発明の効果をより一層高めることができる。
（４）緩衝剤
本発明の粘膜適用組成物は、(A)〜(C)成分の他に、更に緩衝剤（(D)成分）を含有することが好ましい。これにより、本発明の効果をより一層向上させることができる。
本発明の粘膜適用組成物は、(A)〜(C)成分の他に、更に緩衝剤（(D)成分）を含有することが好ましい。これにより、本発明の効果をより一層向上させることができる。
本発明の粘膜適用組成物に含有させることが好ましい緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤、アスパラギン酸及び／又はその塩、イプシロン-アミノカプロン酸等が挙げられる。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸及び／又はその塩を用いることができ、ホウ酸塩としては、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等が例示される。リン酸緩衝剤としては、リン酸及び／又はその塩を用いることができ、リン酸塩としては、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等が例示される。炭酸緩衝剤としては、炭酸及び／又はその塩を用いることができ、炭酸塩としては、炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等が例示される。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸及び／又はその塩を用いることができ、クエン酸塩としては、クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が例示される。また、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤として、それぞれ水和物を用いてもよい。
より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸(オルトホウ酸、メタホウ酸、テトラホウ酸等)又はその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等)；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等)；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）；アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤の中でも、ホウ酸又はその塩（特に、ホウ酸とホウ砂との組み合わせ）及びリン酸又はその塩（特に、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組合せ）、クエン酸又はその塩（特に、クエン酸とクエン酸ナトリウムとの組合せ）が好ましい。
本発明の粘膜適用組成物に上記(D)成分の緩衝剤を含有させる場合、その含有量は、該界面活性剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該粘膜適用組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の粘膜適用組成物の総量を基準として、(D)成分の緩衝剤の含有量は、総量で0.01〜10w/v％、好ましくは0.05〜8w/v％、更に好ましくは0.1〜5w/v％、さらにより好ましくは0.2〜3w/v％、特に好ましくは0.5〜2.5w/v％である。上記範囲であれば、本願発明の効果をより顕著に奏することができる。
（５）(B)成分及び(C)成分以外の界面活性剤
本発明の粘膜適用組成物は、更に、(B)成分及び(C)成分以外の界面活性剤（(E)成分）を含有することが好ましい。これにより、本発明の効果をより一層向上させることができる。
本発明の粘膜適用組成物は、更に、(B)成分及び(C)成分以外の界面活性剤（(E)成分）を含有することが好ましい。これにより、本発明の効果をより一層向上させることができる。
(E)成分の界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤及び陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。
非イオン性界面活性剤としては、具体的には、；POE(40)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40）、POE(60)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60）等のPOE硬化ヒマシ油；POE(10)ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油10）、POE(35)ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油35）等のPOEヒマシ油；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE-POPアルキルエーテル；POE（196）POP（67）グリコール（ポロクサマー407、プルロニックF127）、POE（200）POP（70）グリコール等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、括弧内の数字は付加モル数を示す。
両性界面活性剤としては、具体的には、アルキルジアミノエチルグリシン又はその塩（例えば、塩酸塩等）等が例示される。
陽イオン性界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。
陰イオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α−スルホメチルエステル、α−オレフィンスルホン酸等が例示される。
(E)成分の界面活性剤は、好ましくは、非イオン性界面活性剤であり、更に好ましくは、POE硬化ヒマシ油、POEヒマシ油、POE・POPブロックコポリマーであり、特に好ましくは、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシエチレンヒマシ油10、ポリオキシエチレンヒマシ油35、ポロクサマー407である。
本発明の粘膜適用組成物において、上記(E)成分の界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の粘膜適用組成物に上記(E)成分の界面活性剤を含有させる場合、その含有量は、該界面活性剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該粘膜適用組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の粘膜適用組成物の総量を基準として、(E)成分の界面活性剤の含有量は、総量で0.001〜3w/v％、好ましくは0.005〜2w/v％、更に好ましくは0.01〜1w/v％、特に好ましくは0.05〜1w/v％である。
（６）その他の成分
本発明の粘膜適用組成物は、本発明の効果が奏される限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分及び／又は生理活性成分を単独又は適宜組み合わせて適当量含有してもよい。このような成分は特に制限されず、具体的には、眼科用薬及び／又は点鼻薬において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。
本発明の粘膜適用組成物は、本発明の効果が奏される限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分及び／又は生理活性成分を単独又は適宜組み合わせて適当量含有してもよい。このような成分は特に制限されず、具体的には、眼科用薬及び／又は点鼻薬において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。
抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤：例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等。
充血除去剤：例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硫酸ナファゾリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン等。
ビタミン：例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。
アミノ酸：例えば、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、イプシロン-アミノカプロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等。
消炎剤：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、ブロムフェナクナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、プラノプロフェン、アラントイン、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、塩化リゾチーム等。
その他：例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム等。
また、本発明の粘膜適用組成物には、発明の効果が奏される範囲であれば、その用途、製剤形態等に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。
糖：例えば、シクロデキストリン等。
糖アルコール：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸ポリヘキサニド、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等。
粘稠化剤又は増粘剤：アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール４０００等。
油類：ゴマ油、ヒマシ油等。
等張化剤：例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等。
安定化剤：例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等。
キレート剤：例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（エデト酸ナトリウム）等。
本発明において粘膜適用組成物とは、微生物汚染に対してより高い安全性が求められる点で、粘膜適用水性組成物であることが好ましい。粘膜適用水性組成物における好ましい水の含有量は、該粘膜適用組成物の総量に対して、80w/v％以上の粘膜適用組成物を意味する。該粘膜適用水性組成物における水の含有量は、好ましくは、85w/v％以上、より好ましくは90w/v％以上、更に好ましくは92w/v％以上、特に好ましくは95w/v％以上である。本発明の粘膜適用組成物に用いられる水としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される水を使用すればよく、このような水として、具体的には、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等が例示される。また本発明における粘膜適用組成物の剤型については、例えば、眼科分野や耳鼻科分野で使用可能である限り特に制限されないが、液状が好ましい。これらの定義は第十六改正日本薬局方に基づく。
（７）粘膜適用組成物の物性
本発明の粘膜適用組成物のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本発明の粘膜適用組成物のｐＨの一例として、4.0〜9.5、好ましくは4.5〜9.0、更に好ましくは5.0〜8.5となる範囲が挙げられる。
本発明の粘膜適用組成物のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本発明の粘膜適用組成物のｐＨの一例として、4.0〜9.5、好ましくは4.5〜9.0、更に好ましくは5.0〜8.5となる範囲が挙げられる。
また、本発明の粘膜適用組成物の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。本発明の粘膜適用組成物の浸透圧比の一例として、0.5〜5.0、好ましくは0.6〜3.0、更に好ましくは0.7〜2.0、特に好ましくは0.9〜1.55である。浸透圧の調整は、無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき、286mOsm（0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液）については、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を500〜650℃で40〜50分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その0.900ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に100mLとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いればよい。
本発明の粘膜適用組成物の粘度については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。例えば、回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター：1°34‘ｘ24）で測定した25℃における粘度が、0.01〜1000mPa・s、好ましくは0.05〜100mPa・s、更に好ましくは0.1〜10mPa・sである。
（８）粘膜適用組成物の用途及び調製方法
本発明の粘膜適用組成物の具体例として、眼科用組成物、耳鼻科用組成物、口腔用組成物等が挙げられ、特に眼科用組成物、耳鼻科用組成物が好ましい。眼科用組成物としては、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう）［但し、点眼剤には人工涙液を含む。また、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む］、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう）［但し、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む］、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用品（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤、コンタクトレンズ用消毒・保存・洗浄剤（コンタクトレンズ用マルチパーパスソリューション））等が挙げられ、耳鼻科用組成物としては、点鼻剤（点鼻液又は点鼻薬ともいう）、鼻洗浄液等が挙げられる。中でも、医薬品として特に高い保存効力が求められる組成物として、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤が好ましい。
本発明の粘膜適用組成物の具体例として、眼科用組成物、耳鼻科用組成物、口腔用組成物等が挙げられ、特に眼科用組成物、耳鼻科用組成物が好ましい。眼科用組成物としては、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう）［但し、点眼剤には人工涙液を含む。また、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む］、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう）［但し、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む］、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用品（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤、コンタクトレンズ用消毒・保存・洗浄剤（コンタクトレンズ用マルチパーパスソリューション））等が挙げられ、耳鼻科用組成物としては、点鼻剤（点鼻液又は点鼻薬ともいう）、鼻洗浄液等が挙げられる。中でも、医薬品として特に高い保存効力が求められる組成物として、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤が好ましい。
本発明の粘膜適用組成物は、保存効力が増強されているために、優れた防腐作用を有している。このため、マルチドーズ型の粘膜適用組成物、即ち製品を一旦開封した後、数回以上に亘り使用される粘膜適用組成物に対して好適に用いられ、該粘膜適用組成物を数日、あるいは数週間以上、安定して保存することができる。
本発明の粘膜適用組成物を収容する容器としては、粘膜適用組成物を収容する容器として通常用いられる容器を用いることができ、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。本発明の粘膜適用組成物を収容する容器として、プラスチック製を使用する場合、該プラスチック容器の構成材質については、特に制限されないが、例えば、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリイミドのいずれか１種、または２種以上の混合体が挙げられる。また、エチレン−２，６−ナフタレート単位、アリレート単位、エチレンテレフタレート単位、プロピレン単位、エチレン単位、イミド単位のいずれか１種を主体として、他のポリエステル単位、イミド単位を含む共重合体が挙げられる。なお、本発明において例えばポリエチレンテレフタレート製容器と記載する場合は、容器の構成材質全体の重量に対し、ポリエチレンテレフタレートが50w/w％以上であるものを意味する。
また、本発明の粘膜適用組成物を収容する容器に備えられているノズル等の容器注口周辺部についても、その構造、構成素材等については特に制限されるものではない。ノズル等の容器注口周辺部の構造については、眼科組成物用容器(例えば点眼剤容器)の注出口(例えばノズル)として一般的に採用されている構造であればよく、容器本体と一体に成形されていてもよく、容器本体とは別に成形されていてもよい。注口周辺部また注出口(例えばノズル)の構成素材については、例えば、上記プラスチック容器の構成素材と同様のものが例示される。
特に、柔軟性、コスト面、及び／又は滴下量のバラツキ抑制効果を良好にさせるという観点からは、ポリエチレン又はポリプロピレンを構成素材として含む注出口が好適である。ポリエチレンの種類としては、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン等が挙げられるが、中でも低密度ポリエチレンを構成素材として含む注出口が好適である。また、注出口としては、点眼剤容器や点鼻容器に用いられるノズルが好適である。
本発明の粘膜適用組成物を収容する容器及び容器注口周辺部の好ましい組み合わせとしては、ポリエチレンテレフタレート製容器とポリエチレン製容器注口周辺部との組み合わせ、より好ましくはポリエチレンテレフタレート製点眼容器とポリエチレン製ノズルとの組み合わせ、特に好ましくはポリエチレンテレフタレート製点眼容器と低密度ポリエチレン製ノズルとの組み合わせである。
本発明の粘膜適用組成物は、高い保存効力を有するため、医薬品として好適に使用することができるので、特に薬理活性成分及び／又は生理活性成分を含有する点眼剤として適するものである。このような点眼剤の用途として、ドライアイ用点眼剤、充血除去用点眼剤、抗菌用点眼剤、抗炎症用点眼剤、痒み抑制用点眼剤、疲れ目抑制用点眼剤、目の乾き抑制用点眼剤等の眼科用医薬品や、充血除去用点鼻剤、アレルギー用点鼻剤、抗炎症用点鼻剤等の点鼻用医薬品が挙げられる。
また、本発明は、別の観点から、粘膜適用組成物の製造のための、(A)クロロブタノール、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの使用も提供する。
更に、本発明は、別の観点から、粘膜適用組成物としての、(A)クロロブタノール、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む組成物の使用も提供する。
更に、本発明は、別の観点から、粘膜適用組成物としての使用のための、(A)クロロブタノール、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む組成物を提供する。
［２．保存効力の増強方法］
前述したように、本発明の粘膜適用組成物では、(A)成分、(B)成分及び(C)成分を含有させることによって、粘膜適用組成物において保存効力を増強させることができる。
前述したように、本発明の粘膜適用組成物では、(A)成分、(B)成分及び(C)成分を含有させることによって、粘膜適用組成物において保存効力を増強させることができる。
従って、本発明は、更に別の観点から、(A)クロロブタノール、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び (C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを、粘膜適用組成物に含有させることにより、該粘膜適用組成物における保存効力を増強する方法を提供する。
また、本発明は、(A)クロロブタノールを含有する粘膜適用組成物に、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有させることにより、該粘膜適用組成物における保存効力を増強する方法をも提供する。
この方法において、(A)成分、(B)成分及び(C)成分が共存するのであれば、それらの添加は同時であっても、別々であってもよく、その順序も特に限定されない。使用する(A)成分、(B)成分及び(C)成分の種類、それらの含有量（または配合量）、それらの比率、その他に配合する成分の種類、含有量（または配合量）、粘膜適用組成物の製剤形態、容器の種類、組み合わせ、実施方法等については、前記「１．粘膜適用組成物」と同様である。
中でも、これらの方法は、粘膜適用組成物が、マルチドーズ型の粘膜適用組成物、即ち製品を一旦開封した後、数回以上に亘り使用される粘膜適用組成物に対して好適に用いられる。このような粘膜適用組成物としてはマルチドーズ型の点眼剤、マルチドーズ型の洗眼剤、マルチドーズ型のコンタクトレンズ装着液、マルチドーズ型のコンタクトレンズケア用品、マルチドーズ型の点鼻剤、マルチドーズ型の鼻洗浄剤等が挙げられる。 なお、本明細書において、粘膜適用組成物における保存効力が増強されているか否かは、後述の実施例に記載の方法によって判定することが可能である。
以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。なお、以下の実施例及び試験例において、ステアリン酸ポリオキシル40としては、医薬品添加物規格２００３のステアリン酸ポリオキシルの規格に適合する酸化エチレンの平均付加モル数が40のものを用い、ステアリン酸ポリオキシル55としては、医薬品添加物規格２００３のステアリン酸ポリオキシルの規格に適合する酸化エチレンの平均付加モル数が55のものを用い、ポリソルベート80としては、日本薬局方に適合するものを用いた。
試験例１（保存効力試験）
下記表１〜表３に示す粘膜適用組成物を、常法に従い調製した。そして、以下の方法で、実施例１〜４及び比較例１〜１３の粘膜適用組成物の保存効力試験を実施した。
下記表１〜表３に示す粘膜適用組成物を、常法に従い調製した。そして、以下の方法で、実施例１〜４及び比較例１〜１３の粘膜適用組成物の保存効力試験を実施した。
まず、Staphylococcus aureus（ATCC６５３８）を、ソイビーン・カゼイン・ダイジェスト斜面培地の表面に接種して、33℃で、24時間培養した。培養菌体を白金耳で無菌的に採取し、適量の滅菌生理食塩水に浮遊させて、約1×107CFU／mLの生菌を含む細菌浮遊液を調製した。なお、浮遊液の生菌数は、別途培養して計測した。次に、15mLのCORNINGコニカルチューブ（PET）に、ろ過滅菌した実施例１〜４及び比較例１〜１３の粘膜適用組成物を5mLずつ充填した。この粘膜適用組成物に、生菌数（最終濃度）が約105CFU/mLとなるよう、Staphylococcus aureus菌液（生理食塩水で懸濁）を接種し、よく攪拌して試料とした。試料を48時間、遮光下23℃で保存した。48時間後に菌を含む試料を計数に適切な濃度となるよう調製し、レシチン・ポリソルベート８０加・ソイビーン・カゼイン・ダイジェスト・寒天培地（SCDLP寒天培地）上に播種し、33℃にて一晩培養後、観察されたコロニー数をカウントすることにより、生菌数を求めた。結果を表１〜３に併せて示す。
(A)〜(C)成分のいずれも含有しない基剤処方である比較例１、９及び１０と比較して、(A)〜(C)成分のいずれかを含有しない比較例（比較例２〜８、１１〜１３）では、保存効力の向上は殆ど見られないばかりか、却って保存効力が低下する傾向も見られた。
一方、(A)成分、(B)成分及び(C)成分を含有する実施例１〜４は、他の比較例と比較して、顕著に保存効力が向上していた。
製剤例
表４−１〜表４−６に記載の処方で、常法により点眼剤（製剤例１〜９）、点鼻剤（１０及び１１）を調製する。
表４−１〜表４−６に記載の処方で、常法により点眼剤（製剤例１〜９）、点鼻剤（１０及び１１）を調製する。
Claims (3)
- (A)クロロブタノール、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する粘膜適用組成物。
- 更に、緩衝剤を含有する、請求項１に記載の粘膜適用組成物。
- (A)クロロブタノール、(B)モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び(C)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有させることにより、該粘膜適用組成物における保存効力を増強する方法。
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