CN102028697A - 含非离子表面活性剂的拉坦前列素滴眼液及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明一方面提供了一种拉坦前列素组合物，所述组合物包括治疗有效量的拉坦前列素、非离子表面活性剂和药学上可接受的载体。本发明还提供了一种制备所述拉坦前列素组合物的方法。本发明的拉坦前列素组合物可解决(1)拉坦滴眼液制备过程中容易被滤膜吸附的问题；(2)可提高拉坦在高温下的稳定性，减少有关物质的形成，减少了运输的冷藏要求。

Description

含非离子表面活性剂的拉坦前列素滴眼液及制备方法

技术领域

本发明涉及一种拉坦前列素滴眼液及其制备方法，具体涉及一种含非离子表面活性剂的拉坦前列素滴眼液及其制备方法。

背景技术

拉坦前列素滴眼液是一治疗青光眼和高眼压症的药品，能够通过促进防水流出而降低眼压。拉坦前列素滴眼液于1996年在美国上市，商品名Xalatan滴眼液，其公开的处方为拉坦前列素0.005％，苯扎氯铵(防腐剂)0.02％，辅料为氯化钠，磷酸二氢钠的一水合物和无水磷酸氢二钠。所述市售的拉坦前列素滴眼液的pH为6.7，渗透压为267mOsM。

众所周知，滴眼液的配制过程一般为配液-过滤-灌装，其中过滤是0.22微米的无菌过滤，且是必须步骤。拉坦前列素是难溶性药物，原有处方中的苯扎氯铵除作为防腐剂外，由于其本身也是一种表面活性剂，所以可以起到部分增溶的作用，但是该增溶作用对拉坦前列素是远远不够的，因为拉坦前列素在水中几乎不溶。因此在这种市售拉坦前列素滴眼液的制备过程中十分容易被滤膜吸附，过滤之后含量下降近40％。解决上述问题的现有技术为根据过滤后的含量增加初始的投料量，如140％投料，过滤后得到100％含量的药液。

但是随之出现的问题是浪费原料。拉坦前列素原料由于合成不易，十分昂贵，每克原料售价约6000美金，增加投料量会大大增加生产成本。

此外，拉坦前列素稳定性不好，需2-8℃保存，且在40℃下不得超过8天。

因此，本领域中急需一种稳定性提高的拉坦前列素滴眼液，以及能够低成本生产拉坦前列素滴眼液的方法。

发明内容

本发明的发明人经过大量研究发现，在拉坦前列素滴眼液中加入非离子表面活性剂可以大大提高其稳定性，同时使用聚醚砜(PES)滤膜过滤拉坦前列素也能解决原料浪费问题。在上述基础上，完成了本发明。

本发明一方面提供了一种拉坦前列素组合物，所述组合物包括治疗有效量的拉坦前列素、非离子表面活性剂和药学上可接受的载体。

在本发明的一个优选实例中，所述拉坦前列素的用量为0.001-0.1重量％，较好为0.001-0.05重量％，更好为0.002-0.01重量％，最好为0.005重量％，以所述组合物的总重量计。

在本发明的一个优选实例中，所述非离子表面活性剂包括聚氧乙烯型非离子表面活性剂和多元醇型非离子表面活性剂，较好为聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油35、聚山梨酯80、聚乙二醇-硬脂酸酯及其组合。

在本发明的一个优选实例中，所述非离子表面活性剂的用量为0.001-10重量％，较好为0.005-8重量％，更好为0.01-5重量％，以所述组合物的总重量计。

在本发明的一个优选实例中，所述药学上可接受的载体包括一种多种选自等渗调节剂、pH调节剂、防腐剂和溶剂的组分。

在本发明的一个优选实例中，所述组合物的剂型是眼用凝胶或滴眼液，较好的，所述组合物的剂型是滴眼液。

本发明还提供了一种制备本发明所述拉坦前列素组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将治疗有效量的拉坦前列素、非离子表面活性剂和药学上可接受的载体混合，形成溶液；

(2)用聚醚砜过滤器过滤步骤(1)中形成的溶液，形成拉坦前列素组合物。

本发明提供一种含非离子表面活性剂的拉坦滴眼液及其制备工艺，不增加投料量，不添加特殊设备，可解决(1)拉坦滴眼液制备过程中容易被滤膜吸附的问题；(2)可提高拉坦在高温下的稳定性，减少有关物质的形成，减少了运输的冷藏要求。

具体实施方式

本发明涉及的药物组合物包含安全有效量的本发明涉及的化合物和药物上可接受的载体。“安全有效量”系指在普遍认同的医学判定范畴内，化合物的用量足以改善待治病情，且治疗时并未出现严重的副作用。某化合物的安全有效量应根据具体的待治病情、接受治疗的病人的年龄和生理状况、病情严重程度、疗程长短、药用载体及给药途径等因素而确定。此时组合物中包含按重量计约0.1％至约99.9％的化合物。

在本发明中，如果没有特别的说明，百分数(％)或者份都指相对于组合物的重量百分数或者重量份。

在本发明中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合形成新的技术方案。

在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。

在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的含量之和为100％。

在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的份数之和可以为100重量份。

在本发明中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。

在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围“a-b”表示a到b之间的任意整数组合的缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围“l-N”表示1、2……N，其中N是整数。

在本发明中，除非有其他说明，“其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。

如果没有特别指出，本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。

如果没有特别指出，本发明所述的百分数(包括重量百分数)的基准都是所述组合物的总重量。

本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成-个范围。例如，针对特定参数列出了60-120和80-110的范围，理解为60-110和80-120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、和2-5。

在本文中，除非另有说明，各组分的比例或者重量都指干重。

本发明一方面提供了一种拉坦前列素组合物，所述组合物包括治疗有效量的拉坦前列素、非离子表面活性剂和药学上可接受的载体。

在本发明中，所述拉坦前列素是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合现有技术容易得到所述拉坦前列素。在本发明的一个优选实例中，所述拉坦前列素原料是市售产品，例如购自韩国延生制药有限公司的产品。

在本发明中，所述拉坦前列素的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合其专业知识可以直接得到拉坦前列素的具体用量。在本发明的一个优选实例中，所述拉坦前列素的用量为0.001-0.1重量％，较好为0.001-0.05重量％，更好为0.002-0.01重量％，最好为0.005重量％，以所述组合物的总重量计。

在本发明中，所述非离子表面活性剂是常规的，它可以是药学上可接受的任意常规非离子表面活性剂。

非离子表面活性剂是分子溶于水后、不发生电离的一类重要表面活性剂，其显示表面活性的部分不是离子。这类表面活性剂分子中的亲油基常是碳原子数为8-18的烃链(可以是脂肪族或芳香族)，亲水基常是在水中不电离的羟基或聚氧乙烯基。

根据亲水基的类别，非离子表面活性剂主要分为聚氧乙烯型和多元醇型两大类。聚氧乙烯型非表面活性剂用含有活泼氢原子的亲油基原料和环氧乙烷进行加成反应而制成。凡含有-OH、-COOH、-NH₂、-CONH₂等基团的亲油基原料，由于其中的氢原子是化学活泼的，容易与环氧乙烷发生加成反应，生成聚氧乙烯型表面活性剂。目前，工业上常用的含活泼氢原子的亲油基原料有：脂肪醇、烷基酚、脂肪酸、脂肪胺及脂肪酰胺、油脂、山梨醇和蔗糖等。目前常用的聚氧乙烯型表面活性剂中，主要是高级脂肪醇和烷基酚的环氧乙烷加成物。所用的高级醇有椰子油还原醇、十六醇、油醇和鲸蜡醇等；所用的烷基酚有：壬基酚、辛基酚、辛基甲酚等。

多元醇型非离子表面活性剂由含有多个羟基的多元醇、烷基醇胺或糖类与高级脂肪酸生成的酯类或酰胺类化合物。常用的含多羟基的化合物包括但不限于甘油、季戊四醇、山梨醇、乙醇胺、异丙醇胺、蔗糖等。高级脂肪酸包括但不限于C12-C18的酸，例如月桂酸、椰子油脂肪酸、十四酸、棕榈酸、油酸、硬脂酸等。

合适的非离子表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油35、聚山梨酯80、聚乙二醇-硬脂酸酯及其组合。

在本发明中，所述非离子表面活性剂的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合其专业知识可以直接得到所述非离子表面活性剂的用量。在本发明的一个优选实例中，所述非离子表面活性剂的用量为0.001-10重量％，较好为0.005-8重量％，更好为0.01-5重量％，以所述组合物的总重量计。

在本发明中，所述药学上可接受的载体在本领域中是常规的，本领域普通技术人员根据本发明的描述再结合其专业知识可以直接确定哪些药学上可接受的载体可用于本发明。在本发明的一个优选实例中，所述药学上可接受的载体包括但不限于一种多种选自等渗调节剂、pH调节剂、防腐剂和溶剂的组分。

通常，在本发明的所述组合物中，所述药学上可接受的载体是除了活性组分(例如拉坦前列素)和必要组分(例如非离子表面活性剂)之外的其它所有组分，其总的重量百分数与其它组分的重量百分数之和为100重量％。当然，本发明所述的药学上可接受的载体不是封闭的，本领域中其它常用的组分也可包含在本发明的组合物中。

所述等渗调节剂是本领域制剂中的常用组分，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑。例如，所述等渗调节剂可选自氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、丙二醇、硼酸缓冲液或磷酸缓冲液及其混合。更优选地，所述等渗调节剂选自氯化钠、氯化钾或二者混合物，或硼酸缓冲液或磷酸缓冲液的组合。更优选地，所述等渗调节剂是氯化钠与硼酸缓冲液或磷酸缓冲液的组合。在本发明的一个优选实例中，所述等渗调节剂的含量为0.1-2.5wt％，优选为0.5-2.0wt％。所述缓冲液的含量优选0.8-1.5wt％，氯化钠、氯化钾或二者混合物的含量为0.05-1.0wt％，优选为0.1-0.8wt％，更优选为0.4-0.6wt％，以所述组合物的总重量计。

在本发明的优选实施例中，所述等渗调节剂是氯化钠，含量为0.4-0.8wt％和缓冲液0.8-1.5wt％的组合；或氯化钾，含量为0.062-0.244wt％与缓冲液0.8-1.5wt％的组合；或二者与缓冲液的组合。最优选地，所述等渗调节剂为0.5wt％的氯化钠与1wt％磷酸缓冲液或与1.256wt％硼酸缓冲液的组合。所述缓冲液优选1.0-1.5wt％的硼酸缓冲液(以硼酸和硼砂重量和占组合物总重量百分数计)或含量为0.8-1.2wt％的磷酸缓冲液(以无水磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的重量和占组合物总重量百分数计)。优选地，缓冲液为含硼酸1.2wt％，硼砂0.056wt％的硼酸缓冲液；或是含无水磷酸二氢钠0.17wt％，无水磷酸氢二钠0.83wt％的磷酸缓冲液，以所述组合物的重量计。

所述pH调节剂选自本领域制剂中的常用组分，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑。例如，所述pH调节剂可选自氢氧化钠和/或盐酸、硫酸、枸橼酸、枸橼酸钠、三乙醇胺其混合物。优选地，所述ph调节剂选自盐酸或氢氧化钠。

在本发明的优选实施例中，pH调节剂选自盐酸或氢氧化钠，调节pH为6.0-7.0。

所述防腐剂是本领域制剂中的常用组分，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑。例如，所述防腐剂可选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲、乙、丙酯或它们的混合物。优选地，所述防腐剂选自苯扎氯铵，含量为0.05-0.02wt％；或羟苯乙酯，含量为0.02-0.04wt％；或苯扎溴铵，含量为0.05-0.015wt％。更优选地，所述防腐剂选自0.02wt％的苯扎氯铵，或是0.03wt％的羟苯乙酯，或是0.01wt％的苯扎溴铵，以所述组合物的总重量计。

所述的溶剂选自本领域制剂中的常用组分，其选择和含量皆可遵循业内的常规考虑。优选地，所述溶剂选自生理盐水和/或蒸馏水。

此外，本发明制剂还可以包含眼用制剂中的其他常用组分，例如用于改善组分相容性的组分，例如聚乙烯吡咯烷酮K30，和螯合剂，例如依地酸二钠(EDTA-2Na)，等等。

本发明的拉坦前列素组合物还可制备成各种药学上可接受的剂型。优选地，所述组合物的剂型是眼用凝胶、或滴眼液。特别优选地，所述组合物的剂型是滴眼液。

本发明另一方面提供了一种制备本发明所述拉坦前列素组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将治疗有效量的拉坦前列素、非离子表面活性剂和药学上可接受的载体混合，形成溶液；

(2)用聚醚砜过滤器过滤步骤(1)中形成的溶液，形成本发明所述的拉坦前列素组合物。

在本发明中，上述方法的步骤(1)中可以加入本发明所述拉坦前列素组合物中任选的其它组分。

在本发明中，所述聚醚砜过滤膜所述滤器是常规的，它可以是本领域中常用的任意聚醚砜过滤器。在本发明的一个优选实例中，所述聚醚砜过滤器是滤膜或折叠滤芯。在本发明的另一个优选实例中，所述聚醚砜过滤器是Millipore公司提供的产品。

本发明的产品的包装可以采取多剂量包装，如2.5mL/支，也可以采取单剂量包装，如0.4mL/支，每次用完即弃，其中单剂量包装可根据需要添加或不添加防腐剂。

下面结合实施例细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。

实施例

	商品名和供应商
		聚氧乙烯氢化蓖麻油60	Cremophor RH60，BASF公司
聚氧乙烯氢化蓖麻油40	Cremophor RH40，BASF公司
		聚氧乙烯蓖麻油35	Cremophor EL或ELP，BASF公司
聚山梨酯80	吐温80，江阴市华元化工有限公司
		聚乙二醇-硬脂酸酯	Solutol HS15，BASF公司
苯扎氯铵	上海经纬化工有限公司
		磷酸二氢钠	湖南九典制药有限公司
磷酸氢二钠	湖南九典制药有限公司
		氯化钠	江苏勤奋制药有限公司

测试方法

以拉坦前列素标准品(SIGMA公司提供)的含量为基准，采用HPLC方法检测，外标法计算(即和标准品含量相比)。

照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)如下。

采用Agilent 1100 HPLC，C18色谱柱，流动相为磷酸盐缓冲液和乙腈(55：45)

检测波长为200nm，柱温35℃，流速：1.0ml/min。

计算公式：

A_样品：样品的峰面积

A_标准：标准品的峰面积

C_标准：标准品的浓度

稀释倍数：标准品和样品的稀释倍数

50：拉坦滴眼液的浓度50μg/mL

分别于过滤前后取样测含量进行比较。

实施例1

实施例1中所用的设备如下：

超声波清洗器CQ-25-6B，购自上海新超超声波清洗仪器有限公司；过滤器

MEMBRANE，购自MILLIPORE公司。

实施例1的滴眼液制备工艺包括如下步骤：

(1)称量下表所示的磷酸氢二钠，磷酸二氢钠和氯化钠，加注射用水至100mL，搅拌溶解，制得缓冲液，备用。

(2)称量下表所示的拉坦原料，Cremophor EL和苯扎氯铵置配于料桶中

(3)将步骤(2)中所述材料混合均匀，得到均匀混合物。

(4)在步骤(3)所得的均匀混合物中加入20mL缓冲液，并置于超声仪中超声至溶解完全，得到溶液。

(5)在步骤(4)所得溶液中加入剩余的缓冲液，搅拌均匀，得到溶液。

(6)将步骤(5)所得溶液用0.22um的PES过滤器过滤。

(7)灌装至塑料瓶中。

不同处方的制备工艺的区别仅在步骤2，即分别使用Cremophor EL、Solutol HS15、吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60和Cremophor RH40。

另外，下表中各处方可根据包装的不同，省略苯扎氯铵(即防腐剂)，进行单剂量包装。相应的制备工艺仅在第2步去掉苯扎氯铵即可。

按照下列处方和上述工艺制备不同的拉坦前列素滴眼液，并采用HPLC方法检测过滤前后的拉坦前列素含量：

实施例2不同浓度的Cremophor EL对含量的影响

制备工艺同实施例1

按照下列处方和上述工艺制备不同的拉坦前列素滴眼液，并采用HPLC方法检测过滤前后的拉坦前列素含量：

上述各处方均能形成澄明溶液。

实施例3各种材质过滤膜对过滤后含量的影响

按实施例1中的处方2制备1000mL(配方放大十倍)药液，分成若干份，过滤不同材质的滤膜，均为0.22um。

过滤材质(膜或滤芯)	过滤前含量％	过滤后含量％	含量下降％
				聚丙烯(PP)	99.82	90.12	9.70
聚醚砜(PES)	99.82	99.33	0.49
				聚四氟乙烯(PTFE)	99.82	94.81	5.01
混合纤维素酯(CN-CA)	99.82	97.32.	2.50

过滤材质	生产厂家
		聚丙烯(PP)折叠滤芯	上海星韦慧业过滤设备有限公司
聚醚砜(PES)折叠滤芯	上海先维过滤设备厂
		聚四氟乙烯(PTFE)折叠滤芯	上海盛佑环保科技有限公司

混合纤维素酯(CN-CA)折叠滤芯

杭州科诺过滤器材有限公司

过滤温度：＜80℃；压差：0.2Mpa

山上表可见，PES膜的过滤吸附最少，是拉坦滴眼液过滤的最佳选择。

实施例4兔眼刺激试验

对实施例1中的处方2-处方6进行了兔眼刺激实验。由上海药品质量标准研究进行家兔眼刺激试验。将药液滴于兔眼中，观察兔眼的反应，通过不同表现计算积分值。0.9％生理盐水的分值为0。

眼刺激性评价标准表

刺激程度	积分
		无刺激性	0～3
轻度刺激性	4～8
		中度刺激性	9～12
强度刺激性	13～16

可见，各种非离子表面活性剂的处方的刺激性同市售样品，没有增加刺激性。

实施例5稳定性实验

采用实施例2中的处方2制备拉坦前列素滴眼液，灌装在2mL安瓿中，在40℃，RH75％下放置1月，同时放置上市样品“适利达”(不含表面活性剂)，采用HPLC方法(具体参见实施例1)对拉坦含量和其有关物质拉坦前列素酸进行检测。

拉坦前列素酸测试方法：按照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。采用Agilent 1100 HPLC，C18色谱柱，流动相为磷酸盐缓冲液和乙腈(55∶45)检测波长为200nm，柱温40℃，流速：0.4ml/min。

标准品：拉坦前列素酸

A_样品：样品的峰面积

A_标准：标准品的峰面积

C_标准：标准品的浓度

结果如下表：

“适利达”说明书上的储藏条件是2-8℃保存，且在40℃下不得超过8天。其规定的含量范围是90％-106％，有关物质拉坦前列素酸不得超过2ug/mL。但是实际使用中由于运输和储存条件的限制，希望本滴眼液越稳定越好，可见，实施例2中的处方2和适利达相比，在40℃下的稳定性可达至少1个月。

Claims (7)

1.一种拉坦前列素组合物，所述组合物包括治疗有效量的拉坦前列素、非离子表面活性剂和药学上可接受的载体。

2.如权利要求1所述的拉坦前列素组合物，其特征在于，所述拉坦前列素的用量为0.001-0.1重量％，较好为0.001-0.05重量％，更好为0.002-0.01重量％，最好为0.005重量％，以所述组合物的总重量计。

3.如权利要求1所述的拉坦前列素组合物，其特征在于，所述非离子表面活性剂包括聚氧乙烯型非离子表面活性剂和多元醇型非离子表面活性剂，较好为聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油35、聚山梨酯80、聚乙二醇-硬脂酸酯及其组合。

4.如权利要求1所述的拉坦前列素组合物，其特征在于，所述非离子表面活性剂的用量为0.001-10重量％，较好为0.005-8重量％，更好为0.01-5重量％，以所述组合物的总重量计。

5.如权利要求1所述的拉坦前列素组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括一种多种选自等渗调节剂、pH调节剂、防腐剂和溶剂的组分。

6.如权利要求1所述的拉坦前列素组合物，其特征在于，所述组合物的剂型是眼用凝胶或滴眼液，较好的，所述组合物的剂型是滴眼液。

7.一种制备权利要求1所述拉坦前列素组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将治疗有效量的拉坦前列素、非离子表面活性剂和药学上可接受的载体混合，形成溶液；

(2)用聚醚砜过滤器过滤步骤(1)中形成的溶液，形成拉坦前列素组合物。