CN104797241B - 水性眼科组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种水性眼科组合物，该水性眼科组合物含有(A)聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyethylene castor oil)、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种。

Description

水性眼科组合物
技术领域
本发明涉及一种水性眼科组合物。更具体而言，本发明涉及一种抑制起泡、并缩短消泡时间的水性眼科组合物。
背景技术
在水性眼科组合物中，以使水溶性相对较低的成分溶解等为目的，在大多配方中加入有溶解辅助剂。作为可用于眼科领域的溶解辅助剂的一种，可列举表面活性剂。已知聚氧乙烯蓖麻油为非离子表面活性剂的一种，以辅助其他添加成分的溶解等为目的，将其添加于水性眼科组合物中(专利文献1)。另外，已知聚乙二醇单硬脂酸酯也是非离子表面活性剂的一种，以辅助其他添加成分的溶解等为目的，将其添加于水性眼科组合物中。
然而，已知添加有表面活性剂的水性组合物容易起泡，在制作或贩卖时无法避免因遭受振动或冲击而产生泡的情况。通常，为了水性眼科组合物安全地应用于眼睛，制作步骤中的溶解确认及异物检查是必需的。然而，在制作中的水性眼科组合物中产生泡、且泡的消失速度慢时，难以分辨异物等与泡的区别，因此确认溶解、异物检查的步骤等所需时间长，会引起制作无法高效进行等问题。
另一方面，通常在水性眼科组合物中，根据其目的而添加各种有效成分或添加物。例如作为使组合物的黏度稳定的方法，公开了含有如芝麻油或蓖麻油等植物油的黏膜应用组合物(专利文献2)。另外，以促进眼细胞的新陈代谢及细胞呼吸等来消除眼疲劳、或使消炎作用发挥等为目的，目前为止也在眼科用组合物中添加有维生素A类(专利文献3)。氯丁醇也作为水性眼科组合物的添加物而为人所知。
然而，现状为在水性眼科组合物中含有上述成分与特定的表面活性剂时，无法简单地推测它们会对该水性眼科组合物造成何种影响。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2005-298448号公报
专利文献2：日本特开2006-117656号公报
专利文献3：日本特开2009-173638号公报
发明内容
本发明要解决的问题
本发明人发现如下新问题，即聚氧乙烯蓖麻油与聚乙二醇单硬脂酸酯共存的水性眼科组合物特别容易起泡，另外，泡难以消失。本发明的目的在于，针对上述易起泡的水性眼科组合物，提供一种可抑制由振动或冲击引起的泡的产生、或一旦产生泡也可缩短其消泡时间的水性眼科组合物。
解决问题的手段
本发明人为解决上述问题而进行了深入研究，结果发现，在同时含有聚氧乙烯蓖麻油(以下，也有时记载为“(A)成分”)和聚乙二醇单硬脂酸酯(以下，也有时记载为“(B)成分”或“聚乙二酸硬脂酸酯”)的水性眼科组合物中，通过含有选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种(以下，也有时记载为“(C)成分”)，能够抑制在制造时及流通时由振动或冲击引起的泡的产生，还能够明显地缩短产生的泡的消泡时间。
即，本发明提供了例如以下的新颖的水性眼科组合物。
项1-1：一种水性眼科组合物，其含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种。
项1-2：根据项1-1所述的水性眼科组合物，其中(A)成分为氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～70摩尔的聚氧乙烯蓖麻油。
项1-3：根据项1-1或1-2所述的水性眼科组合物，其中(B)成分为氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～150摩尔的聚乙二醇单硬脂酸酯。
项1-4：根据项1-1至1-3中任一项所述的水性眼科组合物，其中以水性眼科组合物的总量为基准，(A)成分的含量以总量计为0.0001～5w/v％。
项1-5：根据项1-1至1-4中任一项所述的水性眼科组合物，其中以水性眼科组合物的总量为基准，(B)成分的含量以总量计为0.0001～5w/v％。
项1-6：根据项1-1至1-5中任一项所述的水性眼科组合物，其中相对于1质量份(A)成分的总含量，(B)成分的含有比例以总含量计为0.001～100质量份。
项1-7：根据项1-1至1-6中任一项所述的水性眼科组合物，其中以水性眼科组合物的总量为基准，(C)成分的含量以总量计为0.0001～5w/v％。
项1-8：根据项1-1至1-7中任一项所述的水性眼科组合物，其中相对于1质量份(A)成分的总含量，(C)成分的含有比例以总含量计为0.00002～10000质量份。
项1-9：根据项1-1至1-8中任一项所述的水性眼科组合物，其中相对于1质量份(B)成分的总含量，(C)成分的含有比例以总含量计为0.00002～10000质量份。
项1-10：根据项1-1至1-9中任一项所述的水性眼科组合物，其进一步含有(D)缓冲剂。
项1-11：根据项1-10所述的水性眼科组合物，其中以水性眼科组合物的总量为基准，(D)成分的含量以总量计为0.01～20w/v％。
项1-12：根据项1-1至1-11中任一项所述的水性眼科组合物，其进一步含有(A)成分及(B)成分以外的表面活性剂作为(E)成分。
项1-13：根据项1-12所述的水性眼科组合物，其中(E)成分为选自由聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、及聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物所形成的组中的至少一种。
项1-14：根据项1-12或1-13所述的水性眼科组合物，其中以水性眼科组合物的总量为基准，(E)成分的含量以总量计为0.0001～5w/v％。
项1-15：根据项1-1至1-14中任一项所述的水性眼科组合物，该水性眼科组合物为滴眼剂。
项1-16：根据项1-1至1-14中任一项所述的水性眼科组合物，该水性眼科组合物为洗眼剂。
项1-17：根据项1-1至1-14中任一项所述的水性眼科组合物，该水性眼科组合物为隐形眼镜装配液(contact lens fitting liquid)。
项1-18：根据项1-1至1-14中任一项所述的水性眼科组合物，该水性眼科组合物为隐形眼镜护理剂。
项1-19：根据项1-1至1-18中任一项所述的水性眼科组合物，该水性眼科组合物为干眼症用或抑制眼干涩用。
另外，本发明提供了例如下述公开的实施方案，即抑制水性眼科组合物起泡的方法。
项2-1：一种抑制水性眼科组合物起泡的方法，该方法通过使所述水性眼科组合物含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，来抑制水性眼科组合物的起泡。
项2-2：一种抑制水性眼科组合物起泡的方法，该方法通过使含有(A)聚氧乙烯蓖麻油及(B)聚乙二醇单硬脂酸酯的水性眼科组合物中含有(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，来抑制水性眼科组合物的起泡。
另外，本发明提供了例如下述公开的实施方案，即缩短水性眼科组合物中泡的消泡时间的方法、及抑制使用时的滴加量不均的方法。
项3-1：一种缩短水性眼科组合物中的消泡时间的方法，该方法通过使水性眼科组合物含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，来缩短水性眼科组合物中的消泡时间。
项3-2：一种缩短水性眼科组合物中的消泡时间的方法，该方法通过使含有(A)聚氧乙烯蓖麻油及(B)聚乙二醇单硬脂酸酯的水性眼科组合物中含有(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，来缩短水性眼科组合物中的消泡时间。
项3-3：一种抑制水性眼科组合物在使用时的滴加量不均的方法，该方法通过使水性眼科组合物含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，来抑制水性眼科组合物在使用时的滴加量不均。
项3-4：一种抑制水性眼科组合物在使用时的滴加量不均的方法，该方法通过使含有(A)聚氧乙烯蓖麻油及(B)聚乙二醇单硬脂酸酯的水性眼科组合物中含有(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，来抑制水性眼科组合物在使用时的滴加量不均。
另外，本发明提供了例如下述公开的实施方案，即增强水性眼科组合物的保存效力的方法。
项4：一种增强水性眼科组合物保存效力的方法，该方法通过使水性眼科组合物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，来增强水性眼科组合物的保存效力。
进一步，本发明提供了例如下述公开的实施方案，即赋予水性眼科组合物泪液稳定作用的方法、或赋予泪液油层延展作用的方法。
项5-1：一种赋予水性眼科组合物泪液稳定作用的方法，该方法通过使水性眼科组合物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，来赋予水性眼科组合物泪液稳定作用。
项5-2：一种赋予水性眼科组合物泪液油层延展作用的方法，该方法通过使水性眼科组合物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，来赋予水性眼科组合物泪液油层延展作用。
进一步，本发明提供了例如下述公开的实施方案，即抑制水性眼科组合物的臭气的方法。
项6-1：一种抑制水性眼科组合物的臭气的方法，该方法通过使水性眼科组合物含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，来抑制水性眼科组合物的臭气。
项6-2：一种抑制水性眼科组合物的臭气的方法，该方法通过使含有(A)聚氧乙烯蓖麻油及(B)聚乙二醇单硬脂酸酯的水性眼科组合物中含有(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，来抑制水性眼科组合物的臭气。
进一步，本发明也提供了例如下述公开的实施方案的用途。
项7-1：用于制作水性眼科组合物的、(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种的用途。
项7-2：根据项7-1所述的用途，其中所述水性眼科组合物为上述项1-1至1-18中任一项所述的组合物。
进一步，本发明也提供了例如下述公开的实施方案的用途。
项8-1：一种组合物的用途，该组合物为作为水性眼科组合物的、含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种的组合物。
项8-2：根据8-1所述的用途，其中所述组合物为上述项1-1至1-18中任一项所述的组合物。
进一步，本发明也提供了例如下述公开的实施方案的组合物。
项9-1：一种组合物，该组合物为用于作为水性眼科组合物使用的、含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种的组合物。
项9-2：根据项9-1所述的组合物，该组合物为上述项1-1至1-18中任一项所述的组合物。
进一步，本发明也提供了例如下述公开的实施方案，即水性眼科组合物的制作方法。
项10-1：一种水性眼科组合物的制作方法，其包含将水、(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种加以混合的步骤。
项10-2：根据项10-1所述的制作方法，其中水性眼科组合物为上述项1-1至1-18中任一项所述的组合物。
发明效果
根据本发明，通过使水性眼科组合物中含有聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、以及选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，可抑制在制作时及流通时由振动或冲击引起的泡产生，或明显缩短产生的泡的消泡时间。因此，容易分辨异物等与泡的分别，以短时间完成溶解确认、异物检查步骤等，进而大幅改善制作效率。
另外，通过抑制水性眼科组合物中的泡的产生，可以抑制使用时的每1次使用量的不均，因此尤其是就1次的使用量相对较少的滴眼剂或隐形眼镜装配液而言，使用者自身容易控制每1次的使用量，且容易操作。因此适应性(compliance)提高，尤其有效于水性眼科组合物为医药产品的情况等。
另外，关于本发明的水性眼科组合物的另一效果，为其发挥了泪液层的明显稳定效果，即泪液稳定效果。因此，本发明的水性眼科组合物得以抑制泪液层的破裂(break up)等，作为以抑制干眼症或眼干涩的目的使用的滴眼剂、洗眼剂、隐形眼镜装配液、隐形眼镜护理剂等特别有效。
另外，关于本发明的水性眼科组合物的又一效果，为其发挥了明显增强保存效力的效果。因此，可抑制由开封后的微生物污染等引起的水性眼科组合物的腐败。因此，可有效的用作在开封后重复使用的多剂量型(multi dose type)水性眼科组合物，其中，尤其是可有效用作就卫生方面而言预期有高保存效力，但就安全性方面而言难以添加进大量防腐剂的滴眼剂、洗眼剂、隐形眼镜装配液、隐形眼镜护理剂等。
进一步，作为本发明的效果，本发明的水性眼科组合物显现了优异的泪液油层延展效果。因此，本发明的水性眼科组合物可在不破坏泪液层的情况下，于滴眼后迅速地向角膜表面扩散。因此，水性眼科组合物所含有的油成分可于滴眼时不在泪液表面形成油滴，而迅速地以油层的方式展开。因此，可更有效且迅速地获得泪液的蒸发抑制效果，尤其是可有效用作以抑制干眼症或眼干涩为目的使用的滴眼剂、洗眼剂、隐形眼镜装配液、隐形眼镜护理剂等。
另外，作为本发明的又一效果，本发明的水性眼科组合物还发挥了抑制由聚氧乙烯蓖麻油与聚乙二醇单硬脂酸酯产生的特有臭气的效果。因此，使用者可长期舒适地使用水性眼科组合物，并且适应性得到提高，尤其有效于水性眼科组合物为医药产品的情况等。
本发明的水性眼科组合物具有上述各种优异的效果，可更安全舒适、长期有效地使用。
附图说明
图1为表示试验例1的结果(起泡率(％))的图。
具体实施方式
1.水性眼科组合物
本发明的水性眼科组合物含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种。
在本说明书中，所谓水性眼科组合物，是指水的含量相对于该水性眼科组合物的总量为40w/v％以上的眼科组合物。该水性眼科组合物中水的含量优选为85w/v％以上，更优选为90w/v％以上，进一步优选为92w/v％以上，尤其优选为95w/v％以上。
在本说明书中，含量的单位“％”是指“w/v％”，其与“g/100mL”意思相同。
本说明书中，只要没有特别记载，则缩写“POE(polyoxyethylene)”是指聚氧乙烯。
本说明书中，只要没有特别记载，则缩写「POP(polyoxypropylene)”是指聚氧丙烯。
本说明书中，只要没有特别记载，则所谓隐形眼镜，是指包含硬式、透氧性硬式、软式(包含硅水凝胶(silicone hydrogel)镜片)、彩色等所有类型的隐形眼镜。
以下，对本发明具体地进行说明。
(1)聚氧乙烯蓖麻油
本发明的水性眼科组合物含有聚氧乙烯蓖麻油((A)成分)。通过将其与下述的(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种并用，而发挥上述的本发明的优异效果。
聚氧乙烯蓖麻油为通过将氧化乙烯加成聚合到蓖麻油上而获得的公知的化合物，且已知氧化乙烯的平均加成摩尔数不同的数种聚氧乙烯蓖麻油。在本发明中，可用作(A)成分的聚氧乙烯蓖麻油中的氧化乙烯的平均加成摩尔数并未特别限定，例如为2～70摩尔左右。具体而言，可列举：氧化乙烯的平均加成摩尔数为3的聚氧乙烯(3)蓖麻油、氧化乙烯的平均加成摩尔数为4的聚氧乙烯(4)蓖麻油、氧化乙烯的平均加成摩尔数为6的聚氧乙烯(6)蓖麻油、氧化乙烯的平均加成摩尔数为7的聚氧乙烯(7)蓖麻油、氧化乙烯的平均加成摩尔数为10的聚氧乙烯(10)蓖麻油、氧化乙烯的平均加成摩尔数为13.5的聚氧乙烯(13.5)蓖麻油、氧化乙烯的平均加成摩尔数为17的聚氧乙烯(17)蓖麻油、氧化乙烯的平均加成摩尔数为20的聚氧乙烯(20)蓖麻油、氧化乙烯的平均加成摩尔数为25的聚氧乙烯(25)蓖麻油、氧化乙烯的平均加成摩尔数为30的聚氧乙烯(30)蓖麻油、氧化乙烯的平均加成摩尔数为35的聚氧乙烯(35)蓖麻油、氧化乙烯的平均加成摩尔数为40的聚氧乙烯(40)蓖麻油、氧化乙烯的平均加成摩尔数为50的聚氧乙烯(50)蓖麻油、氧化乙烯的平均加成摩尔数为60的聚氧乙烯(60)蓖麻油、氧化乙烯的平均加成摩尔数为70的聚氧乙烯(70)蓖麻油等。
其中，作为可适宜地发挥本发明的效果的聚氧乙烯蓖麻油的例子，可列举氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～70、优选为2～40、进一步优选为3～35、尤其优选为10～35的聚氧乙烯蓖麻油。尤其是作为可适宜地发挥泪液油层延展作用及泪液稳定作用的效果的聚氧乙烯蓖麻油的例子，可列举氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～35、优选为2～30、进一步优选为2～20、尤其优选为2～12的聚氧乙烯蓖麻油。
在本发明中，这些聚氧乙烯蓖麻油可一种单独使用，另外，也可任意组合2种以上使用。再者，本发明所使用的聚氧乙烯蓖麻油为不同于聚氧乙烯氢化蓖麻油的化合物，与他们具有区别，所述聚氧乙烯氢化蓖麻油通过将氧化乙烯加成聚合到氢化蓖麻油上而获得。
本发明的水性眼科组合物中，(A)成分的含量并无特别限定，根据(A)成分的种类、并用的(B)成分及(C)成分的种类及他们的含量、该水性眼科组合物的用途、制剂形态、使用方法等适当设定。例如，以本发明的水性眼科组合物的总量为基准，(A)成分的含量以总量计为0.0001～5w/v％，优选为0.001～4w/v％，更优选为0.002～3w/v％，进一步优选为0.005～2w/v％，尤其优选为0.01～1w/v％，最优选为0.05～0.5w/v％。
在水性眼科组合物中，从使泪液油层延展作用、泪液稳定作用及保存效力的增强作用进一步提高的角度考虑，上述(A)成分的含量是适宜的。另外，若为上述(A)成分的含量，则更有效地发挥利用下述(C)成分的起泡抑制及缩短消泡时间的作用、以及臭气抑制作用。
(2)聚乙二醇单硬脂酸酯(硬脂酸聚烃氧酯)
本发明的水性眼科组合物除含有上述(A)成分外，还含有聚乙二醇单硬脂酸酯((B)成分)。通过将他们进一步与下述的(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种并用，而发挥上述的本发明的优异效果。
聚乙二醇单硬脂酸酯也是被称为硬脂酸聚乙二醇(stearic acid macrogol)、硬脂酸聚乙二醇酯(stearic acid polyethylene glycol)或硬脂酸聚烃氧酯的公知化合物，且已知有氧化乙烯的平均加成摩尔数不同的多种聚乙二醇单硬脂酸酯。在本发明中，可用作(B)成分的硬脂酸聚烃氧酯中的氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～150摩尔左右。具体而言，可列举：氧化乙烯的平均加成摩尔数为140的硬脂酸聚烃氧(140)酯、氧化乙烯的平均加成摩尔数为70的硬脂酸聚烃氧(70)酯、氧化乙烯的平均加成摩尔数为55的硬脂酸聚烃氧(55)酯、氧化乙烯的平均加成摩尔数为45的硬脂酸聚烃氧(45)酯、氧化乙烯的平均加成摩尔数为40的硬脂酸聚烃氧(40)酯、氧化乙烯的平均加成摩尔数为35的硬脂酸聚烃氧(35)酯、氧化乙烯的平均加成摩尔数为30的硬脂酸聚烃氧(30)酯、氧化乙烯的平均加成摩尔数为25的硬脂酸聚烃氧(25)酯、氧化乙烯的平均加成摩尔数为23的硬脂酸聚烃氧(23)酯、氧化乙烯的平均加成摩尔数为10的硬脂酸聚烃氧(10)酯、氧化乙烯的平均加成摩尔数为9的硬脂酸聚烃氧(9)酯、氧化乙烯的平均加成摩尔数为4的硬脂酸聚烃氧(4)酯、氧化乙烯的平均加成摩尔数为2的硬脂酸聚烃氧(2)酯等。
其中，作为可适宜地发挥本发明的效果的硬脂酸聚烃氧酯的例子，可列举氧化乙烯的平均加成摩尔数为2～150、优选为2～80、更优选为10～70、进一步优选为10～60、尤其优选为20～60的硬脂酸聚烃氧酯。
在本发明中，这些硬脂酸聚烃氧酯可一种单独使用，另外，也可任意组合2种以上使用。
本发明的水性眼科组合物中，(B)成分的含量并无特别限定，根据(B)成分的种类、并用的(A)成分及(C)成分的含量、该水性眼科组合物的用途、制剂形态、使用方法等适当设定。例如，以本发明的水性眼科组合物的总量为基准，(B)成分的含量以总量计为0.0001～10w/v％，优选为0.0005～5w/v％，更优选为0.001～4w/v％，进一步优选为0.005～3w/v％，尤其优选为0.01～2.5w/v％、更进一步优选为0.05～2.5w/v％。
在水性眼科组合物中，从使泪液油层延展作用、泪液稳定作用及保存效力的增强作用进一步提高的角度考虑，上述(B)成分的含量是适宜的。另外，若为上述(B)成分的含量，则更有效地发挥利用下述(C)成分的起泡抑制及缩短消泡时间的作用，以及臭气抑制作用。
本发明的水性眼科组合物中，(B)成分相对于(A)成分的含有比例为根据(A)成分及(B)成分的种类、该水性眼科用组合物的用途、制剂形态、使用方法等适当设定。例如，相对于本发明的水性眼科组合物所含有的(A)成分的总含量1质量份，(B)成分的含有比例以总含量计为0.001～1000质量份，优选为0.005～500质量份，更优选为0.01～200质量份，进一步优选为0.05～50质量份，尤其优选为0.1～10质量份，最优选为0.1～5质量份。
通过上述(B)成分相对于(A)成分的含有比例，可更进一步提高本发明的效果。
(3)芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇
本发明的水性眼科组合物除含有上述(A)成分及(B)成分外，也含有选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的一种以上((C)成分)。由此通过并用(A)成分、(B)成分及(C)成分而发挥上述的本发明的优异效果。
所谓芝麻油，是指自胡麻科胡麻属的植物(Sesamumindicum Linne(Pedaliaceae)等)的种子获得的植物油。
作为可用于本发明的芝麻油，只要为医药上药理学(制药上)或生理学所容许的，就无特别限制，可使用利用公知的榨取方法及公知的精制方法自种子获得的芝麻油及市售的芝麻油等。
所谓蓖麻油，是指自大戟科篦麻属的植物(Ricinuscommunis Linne(Euphorbiaceae)等)的种子获得的植物油。
作为可用于本发明的水性眼科组合物的蓖麻油，只要为医药上的药理学(制药上)或生理学所容许的，就无特别限制，可使用利用公知的榨取方法及公知的精制方法自种子获得的蓖麻油及市售的蓖麻油等。
维生素A为脂溶性维生素的一种，且为人体所必需的营养素。作为具有维生素A活性的物质的天然品、合成品均可用作维生素A。
作为可用于本发明的维生素A，只要为医药上的药理学(制药上)或生理学所容许的，则无特别限定，具体而言，可列举：视黄醇、视黄醛(retinal)、视黄酸(retinoic acid)、他们的衍生物、盐等。
作为衍生物形态的维生素A，例如可列举：棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯、丁酸视黄酯、丙酸视黄酯、辛酸视黄酯、月桂酸视黄酯，油酸视黄酯、亚麻酸视黄酯、视黄醛、视黄酸、视黄酸甲酯、视黄酸乙酯、视黄酸视黄酯、δ-生育酚视黄酸酯(tocopheryl retinoate)、α-生育酚视黄酸酯、β-生育酚视黄酸酯等。
作为盐形态的维生素A，只要为医药上的药理学(制药上)或生理学所容许的，就无特别限制，具体而言，可列举：有机酸盐【例如，单羧酸盐(乙酸盐、三氟乙酸盐、丁酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐等)、多元羧酸盐(富马酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、丙二酸盐等)，羟基羧酸盐(乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等)、有机磺酸盐(甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲苯磺酸盐(tosylate salt)等)等】、无机酸盐(例如，盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等)、与有机碱的盐(例如，与甲基胺、三乙基胺、三乙醇胺、吗啉、哌嗪、吡咯烷、三吡啶、甲基吡啶等有机胺的盐等)、与无机碱的盐【例如，铵盐；与碱金属(钠、钾等)、碱土金属(钙、镁等)、铝等金属的盐等】等。
维生素A也可以是由动物材料等天然物分离而成的及化学合成的其中任一种。另外，维生素A也能够以维生素A油的方式使用，维生素A油即在油中溶解有维生素A的形态。维生素A油可为自动物提取并精制而成的天然油，另外，也可以是将维生素A溶解于植物油而成的。
这些维生素A可一种单独使用，另外，也可任意组合2种以上使用。这些维生素A中，从进一步提高缩短消泡时间的作用的角度考虑，优选为可列举：乙酸视黄酯、棕榈酸视黄酯及维生素A油。
氯丁醇也是被称为1,1,1-三氯-2-甲基-2-丙醇的公知化合物，可通过公知的方法合成，或者也可获取市售品。
本发明的水性眼科用组合物中，(C)成分的含量并无特别限定，根据(C)成分的种类、并用的(A)成分及(B)成分的种类及含量、该水性眼科用组合物的用途、制剂形态、使用方法等适当设定。例如，以本发明的水性眼科组合物的总量为基准，(C)成分的含量以总量计为0.0001～5w/v％，优选为0.0002～1w/v％，进一步优选为0.0005～0.5w/v％，尤其优选为0.001～0.5w/v％，进一步优选为0.01～0.5w/v％。
正如本领域技术人员通常所理解的那样，已知IU为关于维生素A的量的国际单位。例如众所周知，在视黄醇的情况下，对应1IU＝约0.30μg的视黄醇，在乙酸视黄酯的情况下，对应1IU＝约0.34μg的乙酸视黄酯，在棕榈酸视黄酯的情况下，对应1IU＝约0.55μg的棕榈酸视黄酯。
在维生素A的含量以IU表示的情况下，例如，以本发明的水性眼科组合物的总量为基准，维生素A的含量以总量计为200～5000000IU/100mL，优选为500～1000000IU/100mL，进一步优选为1000～500000IU/100mL，尤其优选为2000～100000IU/100mL。
在水性眼科组合物中，从使泪液油层延展作用、泪液稳定作用及保存效力的增强作用进一步提高的角度考虑，上述(C)成分的含量是适宜的。另外，起泡抑制及缩短消泡时间的作用以及臭气抑制作用可更有效地发挥。
本发明的水性眼科组合物中，(C)成分相对于(A)成分的含有比例并无特别限制，根据(A)成分及(C)成分的种类、该水性眼科用组合物的用途、制剂形态、使用方法等适当设定。例如，相对于本发明的水性眼科组合物所含有的(A)成分的总含量1质量份，(C)成分的含有比例以总含量计为0.00002～10000质量份，优选为0.0001～1000质量份，更优选为0.0002～200质量份，进一步优选为0.0005～50质量份，尤其优选为0.001～50质量份，进一步优选为0.01～10质量份，更进一步优选为0.1～2质量份。
通过上述(C)成分相对于(A)成分的含有比例，可更进一步提高本发明的效果。
本发明的水性眼科组合物中，(C)成分相对于(B)成分的含有比例并无特别限制，根据(B)成分及(C)成分的种类、该水性眼科用组合物的用途、制剂形态、使用方法等适当设定。例如，相对于本发明的水性眼科组合物所含有的(B)成分的总含量1质量份，(C)成分的含有比例以总含量计为0.00002～10000质量份，优选为0.0001～1000质量份，更优选为0.0002～200质量份，进一步优选为0.0005～50质量份，尤其优选为0.001～50质量份，再进一步优选为0.005～10质量份，更进一步优选为0.01～2质量份。
通过上述(C)成分相对于(B)成分的含有比例，可更进一步提高本发明的效果。
(4)缓冲剂
本发明的水性眼科组合物除含有(A)～(C)成分外，优选为进一步含有缓冲剂((D)成分)。藉此，可更进一步提高本发明的效果。
作为优选在本发明的水性眼科组合物中含有的缓冲剂，只要为医药上的药理学(制药上)或生理学所容许的，就无特别限制。作为此种缓冲剂的例子，可列举：硼酸缓冲剂、磷酸缓冲剂、碳酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、乙酸缓冲剂、三羟甲基胺基甲烷缓冲剂、天冬胺酸、天冬胺酸盐、ε-胺基己酸(epsilon aminocaproic acid)等。这些缓冲剂可一种单独使用，另外，也可任意组合2种以上使用。
作为硼酸缓冲剂，可使用硼酸及/或其盐，作为硼酸盐，例示了硼酸碱金属盐、硼酸碱土金属盐等。作为磷酸缓冲剂，可使用磷酸及/或其盐，作为磷酸盐，例示了磷酸碱金属盐、磷酸碱土金属盐等。作为碳酸缓冲剂，可使用碳酸及/或其盐，作为碳酸盐，例示了碳酸碱金属盐、碳酸碱土金属盐等。作为柠檬酸缓冲剂，可使用柠檬酸及/或其盐，作为柠檬酸盐，例示了柠檬酸碱金属盐、柠檬酸碱土金属盐等。另外，作为硼酸缓冲剂、磷酸缓冲剂、碳酸缓冲剂及柠檬酸缓冲剂，也可使用各自的水合物。
关于更具体的例子，作为硼酸缓冲剂，可列举硼酸(原硼酸、偏硼酸、四硼酸等)或其盐(硼酸钠、四硼酸钾、偏硼酸钾、硼酸铵、硼砂等)；作为磷酸缓冲剂，可列举磷酸或其盐(磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，磷酸二氢钾、磷酸三钠、磷酸二钾、磷酸氢钙、磷酸二氢钙等)；作为碳酸缓冲剂，可列举碳酸或其盐(碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铵、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸镁等)；作为柠檬酸缓冲剂，可列举柠檬酸或其盐(柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二钠等)；作为乙酸缓冲剂，可列举乙酸或其盐(乙酸铵、乙酸钾、乙酸钙、乙酸钠等)；天冬胺酸或其盐(天冬胺酸钠、天冬胺酸镁、天冬胺酸钾等)等。这些缓冲剂中，优选硼酸缓冲剂(尤其是硼酸与硼砂的组合)及磷酸缓冲剂(尤其是磷酸氢二钠与磷酸二氢钠的组合)。
在本发明的水性眼科组合物中含有上述(D)成分的缓冲剂的情况下，(D)成分的含量根据该缓冲剂的种类、其他添加成分的种类及含量、该水性眼科组合物的用途、制剂形态、使用方法等适当设定。例如，以本发明的水性眼科组合物的总量为基准，(D)成分的含量以总量计为0.01～10w/v％，优选为0.05～8w/v％，更优选为0.1～5w/v％，进一步优选为0.2～3w/v％，尤其优选为0.5～2.5w/v％。只要为上述范围，就可更明显地发挥本申请发明的效果。
(5)(A)成分及(B)成分以外的表面活性剂
本发明的水性眼科组合物优选为进一步含有(A)成分及(B)成分以外的表面活性剂((E)成分)。藉此，可更进一步提高本发明的效果。
作为(E)成分的表面活性剂，只要为医药上的药理学(制药上)或生理学所容许的，就无特别限制，也可为非离子性表面活性剂、两性表面活性剂、阴离子性表面活性剂及阳离子性表面活性剂中的任一种。
作为非离子性表面活性剂，具体而言，可列举：POE(20)山梨醇酐单月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、POE(20)山梨醇酐单棕榈酸酯(聚山梨醇酯40)、POE(20)山梨醇酐单硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)、POE(20)山梨醇酐三硬脂酸酯(聚山梨醇酯65)、POE(20)山梨醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯80)等POE山梨醇酐脂肪酸酯；POE(40)氢化蓖麻油(聚氧乙烯氢化蓖麻油40)、POE(60)氢化蓖麻油(聚氧乙烯氢化蓖麻油60)等POE氢化蓖麻油；POE(9)月桂醚等POE烷基醚；POE(20)POP(4)鲸蜡基醚等POE-POP烷基醚；POE(196)POP(67)乙二醇(泊洛沙姆(poloxamer)407、普朗尼克(pluronic)F127)、POE(200)POP(70)乙二醇等聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物等。再者，在上述所例示的化合物中，括号内的数字表示加成摩尔数。
作为两性表面活性剂，具体而言，例示了烷基二氨基乙基甘氨酸或其盐(例如，盐酸盐等)等。
作为阳离子性表面活性剂，具体而言，例示了苯扎氯铵、苄索氯铵(benzethoniumchloride)等。
作为阴离子性表面活性剂，具体而言，例示了烷基苯磺酸盐、烷基硫酸盐、聚氧乙烯烷基硫酸盐、脂肪族α-磺基甲基酯、α-烯烃磺酸等。
(E)成分的表面活性剂优选为非离子性表面活性剂，进一步优选为POE山梨醇酐脂肪酸酯、POE氢化蓖麻油、POE-POP嵌段共聚物，尤其优选为聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、泊洛沙姆407。
在本发明的水性眼科组合物中，上述(E)成分的表面活性剂可一种单独使用，另外，也可组合2种以上使用。
在本发明的水性眼科组合物中含有上述(E)成分的表面活性剂的情况下，(E)成分的含量根据该表面活性剂的种类、其他添加成分的种类及含量、该水性眼科组合物的用途、制剂形态、使用方法等适当设定。例如，以本发明的水性眼科组合物的总量为基准，(E)成分的含量以总量计为0.001～3w/v％，优选为0.005～2w/v％，进一步优选为0.01～1w/v％，尤其优选为0.05～1w/v％。只要为上述范围，就可更明显地发挥本申请发明的效果。
(6)其他成分
本发明的水性眼科组合物在发挥本发明的效果的范围内，除含有上述成分外，也可以单独或适当的组合方式含有适当量的各种药理活性成分及/或生理活性成分。上述成分并无特别限制，具体而言，作为可用于眼科用药的成分，可列举如下述这样的成分。
抗组胺剂或抗过敏性剂：例如，盐酸苯海拉明(diphenhydraminehydrochloride)、马来酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)等。
减充血剂：例如，盐酸四氢唑啉、盐酸萘甲唑啉、硫酸萘甲唑啉、盐酸肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱等。
维生素：例如，黄素腺嘌呤二核苷酸钠(flavin adenine dinucleotide sodium)、氰钴胺、盐酸吡哆醇、泛醇、泛酸钙、维生素E乙酸酯等。
氨基酸：例如，天冬胺酸钾、天冬胺酸镁、ε-氨基己酸、软骨素硫酸钠等。
消炎剂：例如，硫酸锌、乳酸锌、溴芬酸钠、甘草酸二钾、普拉洛芬、尿囊素、薁磺酸钠、氯化黄连素、硫酸黄连素、盐酸溶菌酶等。
其他：例如，玻尿酸钠、磺胺甲噁唑、磺胺甲噁唑钠等。
另外，在本发明的水性眼科组合物中，只要是发挥发明的效果的范围，就也可根据其用途、制剂形态等，依据常法适当选择各种添加物，并使用一种或并用一种以上且含有适当量。作为代表性成分，可列举下述添加物。
糖：例如，环糊精等。
糖醇：例如，木糖醇、山梨糖醇、甘露醇等。他们也可是d体、l体或dl体中的任一种。
防腐剂、杀菌剂或抗菌剂：例如，苯扎氯铵、苄索氯铵、盐酸聚己缩胍、盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸、苯甲酸钠、乙醇、葡萄糖酸双氯苯双胍己烷(gluconic acidchlorhexidine)、山梨酸，山梨酸钾、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸丁酯等。
稠化剂或增黏剂：例如，海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000等。
等张剂：例如，氯化钠、氯化钾等。
稳定剂：例如，二丁基羟基甲苯、氨丁三醇(三羟甲基氨基甲烷)、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等。
螯合剂：例如，乙二胺四乙酸二钠(依地酸钠(edetate sodium))等。
作为可用于本发明的水性眼科组合物的水，只要使用医药上的药理学(制药上)或生理学所容许的水即可，作为此种水，具体而言，例示了蒸馏水、普通水、提纯水、杀菌提纯水、注射用水、注射用蒸馏水等。他们的定义基于第十六修正版日本药典。
(7)水性眼科组合物的性质
关于本发明的水性眼科组合物的pH值，只要在医药上的药理学(制药上)或生理学所容许的范围内，就无特别限定。作为本发明的水性眼科组合物的pH值的例子，可列举其范围为4.0～9.5，优选为5.0～9.0，进一步优选为5.5～8.5的范围。
另外，关于本发明的水性眼科组合物的渗透压，只要在生物体所容许的范围内，就无特别限制。作为本发明的水性眼科组合物的渗透压比的例子为0.5～5.0，优选为0.6～3.0，进一步优选为0.7～2.0，尤其优选为0.9～1.55。渗透压的调节可使用无机盐、多元醇、糖醇、糖等，并利用该技术领域所已知的方法进行。渗透压比基于第十六修正版日本药典，设为试样的渗透压相对于286mOsm(0.9w/v％氯化钠水溶液的渗透压)的比，且渗透压参照日本药典记载的渗透压测定法(冰点降低法)进行测定。再者，关于渗透压比测定用标准液(0.9w/v％氯化钠水溶液)，只要将氯化钠(日本药典标准试剂)于500～650℃下干燥40～50分钟后，在干燥器(硅胶)中进行放置冷却，准确地称量其0.900g，使其溶解于提纯水中，精确地制备成100mL即可，或者只要使用市售的渗透压比测定用标准液(0.9w/v％氯化钠水溶液)即可。
关于本发明的水性眼科组合物的黏度，只要在生物体所容许的范围内，就无特别限制。例如，旋转黏度计(RE550型黏度计，东机产业公司制造，转子：1°34'×24)所测定的25℃下的黏度为0.01～1000mPa·s，优选为0.05～100mPa·s，进一步优选为0.1～10mPa·s。
(8)水性眼科组合物的用途及制备方法
关于本发明的水性眼科组合物的剂型，只要可用于眼科领域，就无特别限制，优选为液状。作为本发明的水性眼科组合物的具体例子，可列举：滴眼剂(也称为滴眼液或滴眼药)[其中，滴眼剂包括人工泪液。另外，滴眼剂包括在戴着隐形眼镜时可滴眼的滴眼剂]，洗眼剂(也称为洗眼液或洗眼药)[其中，洗眼剂包括在戴着隐形眼镜时可洗眼的洗眼剂]、隐形眼镜装配液、隐形眼镜护理用品(隐形眼镜消毒剂、隐形眼镜用保存剂、隐形眼镜用清洁剂、隐形眼镜用清洁保存剂、隐形眼镜用消毒·保存·清洁剂(隐形眼镜用多功能溶液))等。本发明的水性眼科组合物的泡消失时间较短，使用时的滴加量不均较少，因此可以适宜的用作与其他剂型相比1次的使用量特别小、且容易受到由泡引起的滴加量不均的影响的滴眼剂及隐形眼镜装配液，。另外，因泡消失时间较短，故制作时的异物确认容易进行，尤其是适宜用作必须进行异物确认的医药产品的滴眼剂或洗眼剂。
另外，本发明的水性眼科组合物为了增强保存效力而具有优异的防腐作用。因此，可适宜地用作多剂量型的水性眼科组合物，即一旦将制品开封后，持续使用数次以上的水性眼科组合物，且可稳定地保存该水性眼科组合物数日或数周以上。因此，可适宜地用作作为医药产品的期望特别严格的卫生状况的滴眼剂或洗眼剂。
作为收容本发明的水性眼科组合物的容器，可使用通常所使用的容器作为收容水性眼科组合物的容器，可为玻璃制品，另外，也可为塑料制品。作为收容本发明的水性眼科组合物的容器，在使用塑料制品的情况下，关于该塑料容器的构成材质，并无特别限制，例如可列举：聚萘二甲酸乙二酯、聚芳酯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、聚乙烯、聚酰亚胺中的任一种、或2种以上的混合物。另外，可列举：以2,6-萘二甲酸乙二酯(ethylene-2,6-naphthalate)单体、芳酯单元、对苯二甲酸乙二酯单元、丙烯单元、乙烯单元，酰亚胺单元的任一种为主体，且含有其他聚酯单元、酰亚胺单元的共聚物。再者，在本发明中，例如记载为聚对苯二甲酸乙二酯制容器的情况，是指相对于容器的构成材质整体的重量，聚对苯二甲酸乙二酯为50w/w％以上。
另外，关于收容本发明的水性眼科组合物的容器所具备的喷嘴等容器开口周缘部，其构造、构成材料等也无特别限制。关于喷嘴等容器开口周缘部的构造，只要是通常用作眼科组合物用容器(例如滴眼剂容器)的喷出口(例如喷嘴)的构造即可，可与容器本体一体成形，也可与容器本体分开成形。关于开口周缘部或喷出口(例如喷嘴)的构成材料，例如，例示了与上述塑料容器的构成材料相同的构成材料。
尤其是从使柔软性、成本方面、及/或滴加量的不均抑制效果进一步变良好的角度考虑，适宜的是含有聚乙烯或聚丙烯作为构成材料的喷出口。作为聚乙烯的种类，可列举：高密度聚乙烯、低密度聚乙烯等，其中，适宜的是含有低密度聚乙烯作为构成材料的喷出口。另外，作为喷出口，适宜的是可用于滴眼剂容器的喷嘴。
作为收容本发明的水性眼科组合物的容器及容器开口周缘部的组合，优选为聚对苯二甲酸乙二酯制容器与聚乙烯制容器开口周缘部的组合，更优选为聚对苯二甲酸乙二酯制滴眼容器与聚乙烯制喷嘴的组合，尤其优选为聚对苯二甲酸乙二酯制滴眼容器与低密度聚乙烯制喷嘴的组合，通过设为上述组合，可更进一步发挥本发明的抑制滴加量不均的效果。
本发明的水性眼科组合物可缩短泡的消泡时间，抑制使用时的滴加量不均，在每次的使用中以固定量进行滴眼，因此，尤其适合用作含有药用活性成分及/或生物活性成分的滴眼剂。作为此种滴眼剂的用途，可列举：干眼症用滴眼剂、减充血用滴眼剂、抗菌用滴眼剂、抗炎症用滴眼剂、抑制发痒用滴眼剂、抑制眼疲劳用滴眼剂、抑制眼干涩用滴眼剂等。尤其是本发明的泪液稳定作用及泪液油层延展作用优异，因此尤其是可有效用作干眼症用滴眼剂或抑制眼干涩用滴眼剂。
另外，从另一角度考虑，本发明也提供用于制作水性眼科组合物的(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种的用途。
进一步，从另一角度考虑，本发明也提供一种组合物的用途，该组合物含有作为水性眼科组合物的(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种。
进一步，从另一角度考虑，本发明也提供一种用于充当水性眼科组合物的、含有由(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A、及氯丁醇所形成的组中的至少一种的组合物。
2.起泡抑制方法
如上所述，通过在本发明的水性眼科组合物中含有(A)成分、(B)成分及(C)成分，可抑制水性眼科组合物的起泡，进一步，其结果是能短时间地完成溶解确认及异物检查步骤等，因此大幅改善制作效率。
从又一角度考虑，本发明提供一种抑制水性眼科组合物的起泡的方法，该方法为通过使水性眼科组合物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，从而抑制该水性眼科组合物的起泡。
另外，本发明也提供一种抑制水性眼科组合物的起泡的方法，该方法为通过使含有(A)聚氧乙烯蓖麻油及(B)聚乙二醇单硬脂酸酯的水性眼科组合物中含有(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，从而抑制该水性眼科组合物的起泡。
在这些方法中，只要(A)成分、(B)成分及(C)成分共存，则他们的添加可同时进行，也可各自分开进行，其顺序也无特别限定。关于使用的(A)成分、(B)成分及(C)成分的种类、他们的含量(或添加量)、他们的比例、其他添加的成分的种类、含量(或添加量)、水性眼科组合物的制剂形态、容器的种类、组合、实施方法等，与上述“1.水性眼科组合物”相同。
其中，这些方法可适宜地应用于水性眼科组合物为滴眼剂及隐形眼镜装配液的情况。
再者，在本说明书中，水性眼科组合物的起泡是否得到抑制可通过下述实施例所记载的方法进行判定。
3.消泡时间的缩短方法
如上所述，通过在本发明的水性眼科组合物中含有(A)成分、(B)成分及(C)成分，可缩短水性眼科组合物中泡的消泡时间，进一步，其结果是可抑制使用时的滴加量不均。
因此，从又一角度考虑，本发明提供一种缩短水性眼科组合物中的消泡时间的方法，该方法为通过使该水性眼科组合物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，从而抑制该水性眼科组合物中的消泡时间。
另外，本发明也提供一种缩短水性眼科组合物中的消泡时间的方法，该方法为通过使含有(A)聚氧乙烯蓖麻油及(B)聚乙二醇单硬脂酸酯的水性眼科组合物中含有(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，从而缩短该水性眼科组合物中的消泡时间。
另外，本发明提供一种抑制水性眼科组合物在使用时的滴加量不均的方法，该方法为通过使水性眼科组合物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，从而抑制该水性眼科组合物在使用时的滴加量不均。
另外，本发明也提供一种抑制水性眼科组合物在使用时的滴加量不均的方法，该方法为通过使含有(A)聚氧乙烯蓖麻油及(B)聚乙二醇单硬脂酸酯的水性眼科组合物中含有(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，而抑制该水性眼科组合物于使用时的滴加量不均。
在这些方法中，只要(A)成分、(B)成分及(C)成分共存，则他们的添加可同时进行，也可各自分开进行，其顺序也无特别限定。关于使用的(A)成分、(B)成分及(C)成分的种类、他们的含量(或添加量)、他们的比例、其他添加的成分的种类、含量(或添加量)、水性眼科组合物的制剂形态、容器的种类、组合、实施方法等，与上述“1.水性眼科组合物”相同。
其中，这些方法可适宜地应用于水性眼科组合物为滴眼剂及隐形眼镜装配液的情况。
再者，在本说明书中，水性眼科组合物中的消泡时间是否被缩短可通过下述实施例所记载的方法进行判定。
4.保存效力的增强方法
另外，如上所述，通过在本发明的水性眼科组合物中含有(A)成分、(B)成分及(C)成分，可增强水性眼科组合物的保存效力。
因此，从又一角度考虑，本发明提供一种增强水性眼科组合物的保存效力的方法，该方法为通过使水性眼科组合物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，从而增强该水性眼科组合物的保存效力。
在该方法中，只要(A)成分、(B)成分及(C)成分共存，则他们的添加可同时进行，也可各自分开进行，其顺序也无特别限定。关于使用的(A)成分、(B)成分及(C)成分的种类、他们的含量(或添加量)、他们的比例、其他添加的成分的种类、含量(或添加量)、水性眼科组合物的制剂形态、容器的种类、组合、实施方法等，与上述“1.水性眼科组合物”相同。
其中，这些方法可适宜地用于这样的水性眼科组合物，该水性眼科组合物为多剂量型的水性眼科组合物，即一旦将制品开封后，能持续使用数次以上的水性眼科组合物。作为此种水性眼科组合物，可列举：多剂量型的滴眼剂、多剂量型的洗眼剂、多剂量型的隐形眼镜装配液、多剂量型的隐形眼镜护理用品等。
再者，在本说明书中，水性眼科组合物的保存效力是否得到增强可通过下述实施例所记载的方法进行判定。
5.泪液稳定方法
另外，如上所述，通过在本发明的水性眼科组合物中含有(A)成分、(B)成分及(C)成分，可使泪液稳定，更进一步，其结果是可抑制干眼症或眼干涩。
因此，从又一角度考虑，本发明提供一种将泪液稳定作用赋予水性眼科组合物的方法，该方法为通过使水性眼科组合物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，从而将泪液稳定作用赋予该水性眼科组合物。
另外，本发明提供一种赋予水性眼科组合物抑制干眼症或眼干涩的作用的方法，该方法为通过使水性眼科组合物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，从而赋予该水性眼科组合物抑制干眼症或眼干涩的作用。通过该方法获得的水性眼科组合物作为抑制干眼症用或眼干涩用是适宜的。
在这些方法中，只要(A)成分、(B)成分及(C)成分共存，则他们的添加可同时进行，也可各自分开进行，其顺序也无特别限定。关于使用的(A)成分、(B)成分及(C)成分的种类、他们的含量(或添加量)、他们的比例、其他添加的成分的种类、含量(或添加量)、水性眼科组合物的制剂形态、容器的种类、组合、实施方法等，与上述“1.水性眼科组合物”相同。
其中，这些方法可适宜地应用于水性眼科组合物为滴眼剂及隐形眼镜装配液的情况。
再者，在本说明书中，水性眼科组合物是否被赋予泪液稳定作用可通过下述实施例所记载的方法进行判定。
6.泪液油层延展方法
另外，如上所述，通过在本发明的水性眼科组合物中含有(A)成分、(B)成分及(C)成分，泪液油层容易在眨眼后以短时间扩展，即泪液油层延展作用较高，因此可抑制干眼症或眼干涩。
因此，从又一角度考虑，本发明提供一种将泪液油层延展作用赋予水性眼科组合物的方法，该方法为通过使水性眼科组合物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，从而将泪液油层延展作用赋予该水性眼科组合物。通过该方法获得的水性眼科组合物作为干眼症用或抑制眼干涩用是适宜的。
在这些方法中，只要(A)成分、(B)成分及(C)成分共存，则他们的添加可同时进行，也可各自分开进行，其顺序也无特别限定。关于使用的(A)成分、(B)成分及(C)成分的种类、他们的含量(或添加量)、他们的比例、其他添加的成分的种类、含量(或添加量)、水性眼科组合物的制剂形态，容器的种类、组合、实施方法等，与上述“1.水性眼科组合物”相同。
其中，这些方法可适宜地应用于水性眼科组合物为滴眼剂及隐形眼镜装配液的情况。
再者，在本说明书中，水性眼科组合物是否被赋予泪液油层延展作用可通过下述实施例所记载的方法进行判定。
7.臭气抑制方法
另外，如上所述，通过在本发明的水性眼科组合物中含有(A)成分、(B)成分及(C)成分，可抑制水性眼科组合物的臭气。
因此，从又一角度考虑，本发明提供一种抑制水性眼科组合物的臭气的方法，该方法为通过使水性眼科组合物中含有(A)聚氧乙烯蓖麻油、(B)聚乙二醇单硬脂酸酯、以及(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，从而抑制该水性眼科组合物的臭气。
另外，本发明提供一种抑制水性眼科组合物的臭气的方法，该方法为通过使含有(A)聚氧乙烯蓖麻油及(B)聚乙二醇单硬脂酸酯的水性眼科组合物中含有(C)选自由芝麻油、蓖麻油、维生素A及氯丁醇所形成的组中的至少一种，从而抑制该水性眼科组合物的臭气。
在该方法中，只要(A)成分、(B)成分及(C)成分共存，则他们的添加可同时进行，也可各自分开进行，其顺序也无特别限定。关于使用的(A)成分、(B)成分及(C)成分的种类、他们的含量(或添加量)、他们的比例、其他添加的成分的种类、含量(或添加量)、水性眼科组合物的制剂形态，容器的种类、组合、实施方法等，与上述“1.水性眼科组合物”相同。
其中，这些方法可适宜地应用于水性眼科组合物为滴眼剂及隐形眼镜装配液的情况。
再者，在本说明书中，水性眼科组合物的臭气是否得到抑制可通过下述实施例所记载的方法进行判定。
实施例
以下，列举实施例及试验例对本发明详细进行说明，本发明并不受这些实施例等的限定。再者，在以下的实施例及试验例中，作为聚氧乙烯(35)蓖麻油，使用了与医药产品添加物标准2003的聚氧乙烯蓖麻油的标准相符合的氧化乙烯的平均加成摩尔数为35的物质，作为聚氧乙烯(10)蓖麻油，使用与医药产品添加物标准2003的聚氧乙烯蓖麻油的标准相符合的氧化乙烯的平均加成摩尔数为10的物质，作为硬脂酸聚烃氧(40)酯，使用了与医药产品添加物标准2003的硬脂酸聚烃氧酯的标准相符合的氧化乙烯的平均加成摩尔数为40的物质，作为聚山梨醇酯80及聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油(HCO60)，使用了符合日本药典的物质。
(试验例1：起泡抑制试验)
依据常法制备下述表1所示的水性眼科组合物，得到试验液。利用以下的方法，对实施例1～5、比较例1及2的水性眼科组合物的起泡抑制效果进行评价。
具体而言，将实施例1～5、比较例1及2的水性眼科组合物各30mL分别填充于附顶盖的50mL玻璃制离心管中。使用RECIPAD SHAKER SR-2w(TAITEC)，使他们振动1500次。振动刚结束后，通过目视确认泡部分与水溶液部分，测定泡部分的高度，设为初期的起泡的值。将比较例的初期的起泡的值设为100％，通过下式算出起泡率(％)。
起泡率(％)＝(各试验液的初期的起泡(高度))/(对应的比较例的初期的起泡(高度))×100
再者，对应的比较例具体而言，针对实施例1、3及4是指比较例1，针对实施例2及5是指比较例2。
将结果示于图1。如图1所示，在不含有(C)成分的比较例1及2中，振动刚结束后的起泡明显，但在添加有芝麻油、蓖麻油或棕榈酸视黄酯作为(C)成分的实施例1～5中，初期的起泡得到明显抑制。
[表1]
单位：w/v％
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 比较例1 比较例2
聚氧乙烯(35)蓖麻油 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
硬脂酸聚烃氧(40)酯 2.5 0.5 2.5 2.5 0.5 2.5 0.5
芝麻油 0.1 0.1 - - - - -
蓖麻油 - - 0.1 - - - -
棕榈酸视黄酯 - - - 5万IU 5万IU - -
磷酸氢二钠十二水合物 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
磷酸二氢钠 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07
提纯水 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量
总量 100mL 100mL 100mL 100mL 100mL 100mL 100mL
pH值 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
(试验例2：消泡促进试验)
依据常法，制备下述表2-1及2-2所示的水性眼科组合物，得到试验液。然后，利用以下方法，对实施例6～13、比较例3～6的水性眼科组合物的消泡促进效果进行评价。
具体而言，将实施例6～13、比较例3～6的水性眼科组合物各30mL分别填充于50mL玻璃制离心管中，使用RECIPAD SHAKER SR-2w(TAITEC)，使他们振动1500次。振动刚结束后，通过目视，测定泡部分的高度，确认泡随时间减少的情况，并且将泡部分高度的测定值变成振动刚结束后的一半所花的时间设为泡半衰时间(分钟)来进行测定。将各对应的比较例的泡半衰时间(分钟)的值设为100％，依据下式，算出各试验液的直至泡半衰的消泡所需时间比例(％)。
消泡所需时间比例(％)＝(各试验液的泡半衰时间(分钟))/(对应的比较例的泡半衰时间(分钟))×100
再者，对应的比较例具体而言，针对实施例6～9及比较例4是指比较例3，针对实施例10～13及比较例6是指比较例5。将结果同时示于表2-1及表2-2。
[表2-1]
单位：w/v％
实施例6 实施例7 实施例8 实施例9 比较例3 比较例4
聚氧乙烯(35)蓖麻油 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 -
硬脂酸聚烃氧(40)酯 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 3.0
芝麻油 0.1 - - - - -
蓖麻油 - 0.1 - - - -
棕榈酸视黄酯 - - 5万IU - - -
氯丁醇 - - - 0.4 - -
磷酸氢二钠十二水合物 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
磷酸二氢钠 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07
提纯水 余量 余量 余量 余量 余量 余量
总量 100mL 100mL 100mL 100mL 100mL 100mL
pH值 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
消泡所需时间比例(％) 63 54 69 14 100 53
[表2-2]
单位：w/v％
实施例10 实施例11 实施例12 实施例13 比较例5 比较例6
聚氧乙烯(35)蓖麻油 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 -
硬脂酸聚烃氧(40)酯 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 1.0
芝麻油 0.1 - - - - -
蓖麻油 - 0.1 - - - -
棕榈酸视黄酯 - - 5万IU - - -
氯丁醇 - - - 0.4 - -
磷酸氢二钠十二水合物 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
磷酸二氢钠 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07
提纯水 余量 余量 余量 余量 余量 余量
总量 100mL 100mL 100mL 100mL 100mL 100mL
pH值 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
消泡所需时间比例(％) 88 44 69 15 100 36
如表2-1及表2-2所示，通过并用硬脂酸聚烃氧酯与聚氧乙烯蓖麻油(比较例3及5)，从而与单独使用硬脂酸聚烃氧酯(比较例4及6)相比，消泡所需的时间明显延长。然而，在进一步添加有作为(C)成分的芝麻油、蓖麻油、棕榈酸视黄酯或氯丁醇的实施例6～13中，消泡所需的时间得到明显缩短，消泡受到促进。
(试验例3：臭气测定试验)
依据常法制备下述表3-1及表3-2所示组成的水性眼科组合物，得到试验液。利用以下方法，进行实施例14～17及比较例7～9的水性眼科组合物的臭气测定试验。
具体而言，将实施例14～17及比较例7～9的水性眼科组合物各15mL分别填充于10根容量为15mL的聚对苯二甲酸乙二酯制滴眼容器中，安装聚乙烯制喷嘴后，将5根于4℃下保存1个月，将剩下的5根于60℃下保存2周。将保存后的各水性眼科组合物滴1滴于臂上，使其扩大至10日元硬币大小，闻臭味，并利用VAS(Visual Analogue Scale/Score，视觉仿真评分)法进行评价。即，在10cm的直线的各自两端上，以“完全未闻到臭气”为0mm，以“闻到无法忍受程度的臭气”为100mm，让受验人员示出直线上相当于各水性眼科组合物的臭气的一点，测定该点距0mm的点的距离(mm)，设为臭气的分数。试验选择对臭味敏感的5名受验人员进行。将结果同时示于表3-1及表3-2。
[表3-1]
单位：w/v％
实施例14 实施例15 比较例7 比较例8
聚氧乙烯(35)蓖麻油 0.5 0.5 - 0.5
硬脂酸聚烃氧(40)酯 2.5 2.5 2.5 2.5
蓖麻油 0.1 - - -
棕榈酸视黄酯 - 5万IU - -
硼酸 0.5 0.5 0.5 0.5
硼砂 0.008 0.008 0.008 0.008
提纯水 余量 余量 余量 余量
总量 100mL 100mL 100mL 100mL
臭气(4℃保管) 34.8 10.2 3.2 59
[表3-2]
单位：w/v％
实施例16 实施例17 比较例9
聚氧乙烯(35)蓖麻油 0.5 0.5 0.5
硬脂酸聚烃氧(40)酯 0.5 0.5 0.5
蓖麻油 0.1 - -
棕榈酸视黄酯 - 5万IU -
硼酸 0.5 0.5 0.5
硼砂 0.008 0.008 0.008
提纯水 余量 余量 余量
总量 100mL 100mL 100mL
臭气(4℃保管) 26.2 20.2 51.02
臭气(60℃保管) 37 25.8 63.2
如表3-1所示，确认到由于将聚氧乙烯蓖麻油与硬脂酸聚烃氧酯一起添加而使试验液的臭气恶化的情况(比较例7及8)，但通过进一步加入蓖麻油或棕榈酸视黄酯，该臭气得到明显抑制(实施例14～17)，进一步，如表3-2所示，在将实施例16、17、比较例9于60℃下进行保存的经时变化后的试验中，与于4℃下保存的情况相比，比较例9中的臭气进一步恶化，但通过进一步使蓖麻油或棕榈酸视黄酯共存于试验液中，上述经时的臭气恶化也得到明显抑制(实施例16及17)。再者，通常而言，在60℃下2周的热的经时变化相当于在25℃下约1.5年的热的经时变化。
(试验例4：保存效力试验)
依据常法制备下述表4所示的水性眼科组合物。然后，利用以下方法，进行实施例18及比较例10～13的水性眼科组合物的保存效力试验。
首先，将金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC6538)接种于大豆-酪蛋白-消化物斜面培养基的表面，于33℃下培养24小时。利用白金耳无菌采取培养菌体，使其悬浮于适量的灭菌生理盐水中，从而制得含有约1×106CFU/mL的活菌的细菌悬浮液。再者，另外进行培养以计测浮游液的活菌数。继而，将实施例18及比较例10～13的水性眼科组合物各5mL填充于15mL的康宁(CORNING)锥形管(PET)中。在这些水性眼科组合物中，分别以活菌数(最终浓度)为约104CFU/mL的方式接种该金黄色葡萄球菌菌液(悬浊于生理盐水中)，充分进行搅拌而制成试样。将试样在遮光条件下以23℃保存96小时。于96小时后，将含有菌的试样制备为适合计数的浓度，接种于卵磷脂-聚山梨醇酯80-大豆-酪蛋白-消化物-琼脂培养基(SCDLP琼脂培养基)上，于33℃下培养一夜后，通过对观察到的菌落数进行计数，求得活菌数。将结果同时示于表4。
[表4]
单位：w/v％
实施例18 比较例10 比较例11 比较例12 比较例13
聚氧乙烯(35)蓖麻油 0.5 - - 0.5 0.5
硬脂酸聚烃氧(40)酯 2.5 - 2.5 - -
棕榈酸视黄酯 5万IU - - - 5万IU
磷酸氢二钠十二水合物 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
磷酸二氢钠 0.07 0.07 0.07 0.07 0.07
提纯水 余量 余量 余量 余量 余量
总量 100mL 100mL 100mL 100mL 100mL
pH值 7 7 7 7 7
96小时后的菌数(CFU/mL) 1400 23000 18000 69000 55000
如表4所示，就含有磷酸缓冲剂的同时含有聚氧乙烯蓖麻油或硬脂酸聚烃氧酯中任一种的试验液(比较例11及12)而言，与仅为磷酸缓冲剂的试验液(比较例10)相比，保存效力基本上没有变化，或者反而减弱。另外，即便是含有磷酸缓冲剂的同时含有聚氧乙烯蓖麻油及棕榈酸视黄酯的试验液(比较例13)，与仅为磷酸缓冲剂的试验液(比较例10)相比，保存效力也会减弱。另一方面，完全意料之外的情况是，在组合含有聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚烃氧酯及棕榈酸视黄酯这3种成分的实施例18中，明显的确认了保存效力的增强效果。
(试验例5：油层延展试验)
依据常法，制备下述表5-1及表5-2所示的水性眼科组合物。利用以下方法，实施实施例19～21、比较例14～19的水性眼科组合物的油层延展试验。
首先，将生理盐水(大冢生食注)2.5mL分别注入康宁6孔板，慢慢地分别滴加各试验液1mL，于5分钟后拍摄照片，评价油的延展。将结果同时示于表5-1及表5-2。
再者，在表5-1及表5-2的配方中，苏丹黑(Sudan black)(和光纯药制作)为用以使油的延展变得易于观察的着色剂。
油层延展的评分：
◎油层向整体均匀地延展
○在中央部分的油层发现若干不均匀，或在壁面部分吸附有若干油层
△中央部分的油层不均匀，且在壁面部分吸附有若干油层
×油层整体不均匀
[表5-1]
单位：w/v％
实施例19 实施例20 实施例21 比较例14 比较例15 比较例16
聚氧乙烯(10)蓖麻油 0.4 - 0.4 - - -
聚氧乙烯(35)蓖麻油 - 0.4 - - - -
硬脂酸聚烃氧(40)酯 0.1 0.1 0.1 0.5 - -
HCO60 - - - - 0.5 -
TO10M - - - - - 0.5
芝麻油 0.1 0.1 - 0.1 0.1 0.1
蓖麻油 - - 0.1 - - -
苏丹黑 0.003 0.003 0.003 0.003 0.003 0.003
提纯水 余量 余量 余量 余量 余量 余量
总量 100mL 100mL 100mL 100mL 100mL 100mL
评分 ◎ ○ ○ × × ×
[表5-2]
单位：w/v％
比较例17 比较例18 比较例19
聚氧乙烯(10)蓖麻油 - 0.4 -
聚氧乙烯(35)蓖麻油 - - 0.4
硬脂酸聚烃氧(40)酯 0.1 0.1 0.1
HCO60 - - -
TO10M - - -
泰洛沙泊(Tyloxapol) 0.4 - -
芝麻油 0.1 - -
蓖麻油 - - -
大豆油 - 0.1 0.1
苏丹黑 0.003 0.003 0.003
提纯水 余量 余量 余量
共计 100mL 100mL 100mL
评分 × × ×
如表5-1所示，在同时使用聚氧乙烯蓖麻油及硬脂酸聚烃氧酯的试验液中，芝麻油或蓖麻油在生理盐水上均匀地扩散(实施例19～21)。然而，即便含有非离子表面活性剂，在不含有(A)成分或(B)成分中任一种的情况下(比较例14～17)，油层整体也不均匀。进一步，即便含有(A)成分及(B)成分，在使用大豆油代替(C)成分的情况下，油层整体也不均匀(比较例18及19)。因此，确认了上述油层延展效果在(A)～(C)成分全部含有的水性眼科组合物中得到明显发挥。
(试验例6：泪液稳定试验)
通过常法制备下述表6所示组成的水性眼科组合物。然后，利用以下方法，实施实施例22及比较例20的水性眼科组合物的泪液稳定试验。
具体而言，将实施例22及比较例20的水性眼科组合物各15mL分别填充于容量为15mL的聚对苯二甲酸乙二酯制滴眼容器中，并安装聚乙烯制喷嘴。在滴眼前，受验人员眨眼后的睁眼5秒钟后，利用泪液动态观察装置DR-1(兴和股份有限公司制造)对其眼表面的泪液层的破裂状态(断裂)进行拍摄。继而，在刚用1滴各水性眼科组合物进行滴眼后，受验人员眨眼后的睁眼5秒钟后，利用DR-1以相同方式对眼表面的泪液层的破裂状态进行测定。进一步，在用1滴各水性眼科组合物进行滴眼后的5分钟后，受验人员在眨眼后的睁眼5秒钟后及60秒钟后，利用DR-1以相同方式对眼表面的泪液层的破裂状态进行测定。将结果同时示于表6。
再者，可认为泪液层被稳定至泪液层的断裂(破裂)为轻微的程度，进而眼干涩得到改善。
泪液层的断裂的评分：
进一步，利用VAS法，对刚滴眼后的刺激感、次日早晨起床时的干涩感进行评价。即，关于刺激感，在10cm的直线的两端，以“完全未感觉到刺激”为0cm，以“目前为止感觉到的最大刺激感”为10cm，让受验人员在直线上示出相当于通过各水性眼科组合物的滴眼而感觉到的刺激感的一点，测定该点距0cm的点的距离，设为刺激感的分数。次日早晨的干涩感也同样地，在10cm的直线的两端，以“完全未感觉到干涩感”为0cm，以“目前为止感觉到的最大干涩感”为10cm，评价受验人员(n＝3)的干涩感的分数。将结果同时示于表6。
[表6]
单位：w/v％
实施例22 比较例20
聚氧乙烯(10)蓖麻油 0.3 -
硬脂酸聚烃氧(40)酯 0.075 -
聚山梨醇酯80 - 0.375
芝麻油 0.1 0.1
丙二醇 0.1 0.1
EDTA 0.01 0.01
硼酸 1.4 1.4
硼砂 0.4 0.4
提纯水 余量 余量
总量 100mL 100mL
pH值 7.5 7.5
滴眼前，睁眼5秒钟后的断裂 + +
刚滴眼后，睁眼5秒钟后的断裂 － +
滴眼5分钟后，睁眼5秒钟后的断裂 － +
滴眼5分钟后，睁眼60秒钟后的断裂 － ++++
刚滴眼后的刺激感 0 5
次日早晨起床后的干涩感 0 9
如表6所示，在比较例20中，刚滴眼后泪液层发生轻度的断裂，但在实施例22中，令人吃惊的是，即便在滴眼5分钟后，睁眼60秒钟的时刻，泪液层也未发生断裂，且即便在次日早晨起床后，也未感觉到干涩感。而且，虽然在比较例20中感到非常刺激，但在实施例22中未感觉到刺激。

Claims (6)

1.一种水性眼科组合物，其含有(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为10～35的聚氧乙烯蓖麻油、(B)氧化乙烯的平均加成摩尔数为20～60的聚乙二醇单硬脂酸酯、(C)选自由芝麻油及蓖麻油所形成的组中的至少一种、以及(D)选自由硼酸缓冲剂及磷酸缓冲剂所形成的组中的至少一种，
所述水性眼科组合物为滴眼剂，其中，
相对于(A)成分的总含量1质量份，(B)成分的总含量为0.1～5质量份，
相对于(B)成分的总含量1质量份，(C)成分的总含量为0.01～2质量份，
(D)成分的总含量为0.5～2.5w/v％。
2.根据权利要求1所述的水性眼科组合物，其进一步含有丙二醇。
3.根据权利要求1或2所述的水性眼科组合物，其进一步含有乙二胺四乙酸二钠。
4.根据权利要求1或2所述的水性眼科组合物，其为干眼症用或抑制眼干涩用。
5.根据权利要求3所述的水性眼科组合物，其为干眼症用或抑制眼干涩用。
6.一种缩短水性眼科组合物中的消泡时间的方法，该方法通过使水性眼科组合物中含有(A)氧化乙烯的平均加成摩尔数为10～35的聚氧乙烯蓖麻油、(B)氧化乙烯的平均加成摩尔数为20～60的聚乙二醇单硬脂酸酯、(C)选自由芝麻油及蓖麻油所形成的组中的至少一种、以及(D)选自由硼酸缓冲剂及磷酸缓冲剂所形成的组中的至少一种，使水性眼科组合物中的消泡时间缩短，
所述水性眼科组合物为滴眼剂，其中，
相对于(A)成分的总含量1质量份，(B)成分的总含量为0.1～5质量份，
相对于(B)成分的总含量1质量份，(C)成分的总含量为0.01～2质量份，
(D)成分的总含量为0.5～2.5w/v％。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11260035B2 (en) 2016-10-12 2022-03-01 Ps Therapies Ltd Topical compositions and methods of use thereof
US11583496B2 (en) 2016-10-12 2023-02-21 PS Therapy Inc. Drug vehicle compositions and methods of use thereof
JPWO2018117014A1 (ja) * 2016-12-19 2019-12-12 ライオン株式会社 眼科用組成物及びその製造方法
JP2019214560A (ja) * 2018-06-08 2019-12-19 ロート製薬株式会社 洗眼剤組成物
AT521983A1 (de) * 2018-11-26 2020-06-15 Orphanix Gmbh Wässrige pädiatrische Retinolpräparate
US20230037121A1 (en) * 2021-07-16 2023-02-02 Pegavision Corporation Liquid composition for ophthalmic product

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1849111A (zh) * 2003-09-10 2006-10-18 千寿制药株式会社 隐形眼镜用眼科用组合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4340540B2 (ja) * 2002-01-18 2009-10-07 旭化成ファーマ株式会社 可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤
JP5301069B2 (ja) 2004-04-15 2013-09-25 ロート製薬株式会社 アズレン含有水性液剤
JP4999304B2 (ja) 2004-09-27 2012-08-15 ロート製薬株式会社 ヒアルロン酸又はその塩を含有する粘膜適用組成物
JP2008222638A (ja) * 2007-03-13 2008-09-25 Teika Seiyaku Kk 油成分含有眼用組成物
JP2009073788A (ja) * 2007-09-21 2009-04-09 Teika Seiyaku Kk イソプロピルウノプロストン含有眼用組成物
JP2009173638A (ja) 2007-12-26 2009-08-06 Lion Corp 眼科用組成物及びビタミンａ類の安定化方法
US8686006B2 (en) * 2008-10-22 2014-04-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for improving intestinal absorption
JP5673531B2 (ja) * 2009-06-30 2015-02-18 ライオン株式会社 眼科用組成物
BR112013016897A2 (pt) * 2010-12-28 2019-09-24 Rohto Pharma composição oftálmica aquosa
EP2730292A4 (en) 2011-07-08 2015-01-14 Rohto Pharma AQUEOUS OPHTHALMIC COMPOSITION
JP6081173B2 (ja) 2011-12-12 2017-02-15 ロート製薬株式会社 眼科用水性組成物
JP5922505B2 (ja) 2012-06-14 2016-05-24 ロート製薬株式会社 グリチルリチン酸含有水性眼科組成物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1849111A (zh) * 2003-09-10 2006-10-18 千寿制药株式会社 隐形眼镜用眼科用组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
消泡剂的分类与应用技术;王利民;《中国洗涤剂用品工业》;20090331(第3期);70-73 *

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Publication number Publication date
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US9427473B2 (en) 2016-08-30
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