CN103221810A - 用于电化学检测装置的微孔的化学涂层 - Google Patents

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Abstract

本发明所描述的实施方案可以提供制造化学检测装置的方法。该方法可以包括在CMOS装置上形成微孔。微孔可以包括底表面和侧壁。所述的方法可以进一步包括：施加第一化学品，使其选择性地附着在微孔的底表面上；在微孔的侧壁上形成金属氧化物层；以及施加第二化学品，使其选择性地附着在微孔的侧壁上。所述的第二化学品对所述的第一化学品缺乏亲和性。

Description

用于电化学检测装置的微孔的化学涂层
相关申请
本申请要求之前于2010年8月18日提交的美国临时专利申请系列No.61/374,676的优先权，并通过引用方式全文并入该公开。
此外，本申请还通过引用方式全文并入了在2010年5月24日提交的美国专利申请系列号12/785,716。
背景技术
电化学检测由于其提供了高敏感性、小维度、低成本、快速反应以及与微细加工技术的相容性而引人注目。（例如参见Hughes et al,,Science,254:74-80(1991);Mir et al,Electrophoresis,30:3386-3397(2009);Trojanowicz,Anal.Chim,Acta,653:36-58(2009);和Xu et al.,Taianta,80:8-18(2009)）。这些特征导致多种基于电流、电势或阻抗信号的传感器的发展，并将它们组装到用于化学、生物化学和细胞应用的阵列中。（例如参见Yeow et al.,Sensors and Actuators B44:434-440(1997);Martinoia et al.,Biosensors&Bioelectronics,16:1043-1050(2001);Hammond et al,IEEE Sensors X,4:706-712(2004);Milgrew et al.,Sensors and Actuators B103:37-42(2004);Milgrew et al,Sensors and Actuators B,111-112:347-353(2005);Hizawa etal.,Sensors and Actuators B,117:509-515(2006);Heer et al,Biosensors andBioeiectronics,22:2546-2553(2007);Barbara et al,Sensors and Actuators B,118:41-46(2006);Anderson et al.,Sensors and Actuators B,129:79-86(2008);Rothberg et al,美国专利公开2009/0127589;和Rothberg et al,英国专利申请GB24611127）。通常，在此类系统中，分析物随机分布在限制区域（例如微孔(本文也称为“孔”)或反应室）的阵列中，并且试剂通过流体系统被传递至所述的区域中，其中所述的流体系统使试剂定向流动通过包括传感器阵列的流动池。其中发生反应的微孔以及未发生反应的空孔可以通过与各个微孔相关联的一个或多个电传感器监测。
在一种类型的电化学检测中，基本反应产物或“信号”为pH变化。通过测量孔底部的表面电荷变化来检测pH的变化。孔底部的表面缓冲了由于生物反应所产生的pH的变化。由于生物反应所导致的表面电荷的变化通过孔的底部与位于其表面之下的化学敏感场效晶体管（chemFET）的浮动栅之间的电容耦合来感知。然而，孔的侧壁与chemFET离开的太远，以至于不会有助于chemFET信号。遗憾的是，在目前的实施方式中，孔的侧壁以及孔底部的表面起到缓冲作用。例如，图2A示出了在底部和侧壁上具有天然金属氧化物、氮化物或oxinitride表面的现有技术的微孔结构。因此，侧壁的缓冲作用减弱了在孔的底部所检测的信号。
鉴于上文所述，有利的是具有有效的微孔结构，以及能够克服现有方法的缺陷的保形涂敷和选择性蚀刻微孔侧壁（这会减弱侧壁的缓冲作用）的方法。
附图简述
图1示出了根据本教导的实施方案的流动池的剖视图。
图2A示出了具有天然金属氧化物表面的现有技术的孔的结构。
图2B示出了根据本教导的实施方案的、具有保形硅烷化表面的孔的结构。
图2C示出了具有保形硅烷化表面的孔的结构，以及根据本教导的实施方案被蚀刻成原始的金属氧化物的所有水平表面。
图3A示出了一种类型的硅烷的PEG-硅烷的分子结构，其中所述的这种类型的硅烷可以用于根据本教导的实施方案的微孔的保形涂敷过程。
图3B示出了另一种类型的硅烷的分子结构，其中所述的另一种类型的硅烷可以用于根据本教导的实施方案的微孔的保形涂敷过程。
图3C示出了两性离子种类的硅烷的分子结构，其中所述的两性离子种类的硅烷可以用于根据本教导的实施方案的微孔的保形涂敷过程。
图4A-4C示出了根据本教导的实施方案制造孔结构的不同阶段。
图5示出了根据本教导的实施方案制造图4C所示的孔结构的过程。
图6A-6F示出了根据本教导的实施方案制造另一种孔结构的不同阶段。
图7示出了根据本教导的实施方案制造图6F所示的孔结构的过程。
图8示出了根据本教导的另一个实施方案的孔结构。
图9A-9E示出了根据本教导的另一个实施方案制造孔结构的不同阶段。
图10示出了根据本教导的实施方案制造图9E所示的孔结构的过程。
图11示出了根据本教导的实施方案的化学感应过程。
发明详述
所述的实施方案可以提供具有改善的信噪比（SNR）化学检测装置。该化学检测装置可以包括使用化学品涂敷的微孔，其中所述的化学品与微孔的底部结合并有利于离子与置于微孔底部之下的CMOS装置的结合。在不同的实施方案中，微孔的侧壁可以由二氧化硅（SiO2）或塑料制成。在一个实施方案中，微孔的侧壁可以使用硅烷类物质涂敷，其中所述的硅烷类物质会减弱溶液中质子的缓冲作用。SNR可以通过侧壁减弱质子的缓冲作用来改善。
一个实施方案可以提供制造具有改善的信噪比的化学检测装置的方法。该方法可以包括：在CMOS装置的顶部形成塑料层；在塑料层的顶部形成金属氧化物层；通过各向异性塑料蚀刻在位于CMOS装置的顶部上的塑料层上形成微孔；以及施加可与微孔的底部结合、但不会结合塑料侧壁的化学品。
另一个实施方案可以提供制造具有改善的信噪比的化学检测装置的方法。该方法可以包括：在位于二氧化硅（SiO2）层顶部上的金属氧化物上形成微孔的开口。SiO2层可以位于CMOS装置的顶部。该方法可以进一步包括在位于微孔开口的边缘之下的SiO2层上形成环状底切；通过各向异性SiO2蚀刻，在位于CMOS装置的顶部上的SiO2层上形成微孔；施加一种与微孔的侧壁和底部结合的化学品；使位于微孔底部的化学品失活；以及施加另一种定位于微孔的底部并有利于离子的结合的化学品。
另一个实施方案可以提供制造具有改善的信噪比的化学检测装置的方法。该方法可以包括：在位于二氧化硅（SiO2）层顶部上形成金属氧化物层。SiO2层可以位于CMOS装置的顶部。该方法可以进一步包括在位于CMOS装置的顶部上的SiO2层上形成微孔；施加与微孔的侧壁和底部结合的化学品；以及蚀刻掉微孔底部的化学品。
另一个实施方案可以提供制造具有改善的信噪比的化学检测装置的方法。该方法可以包括：在位于CMOS装置的顶部上的二氧化硅（SiO2）层中形成微孔；施加可选择性地附着在微孔的底部的化学品；在微孔的顶部边缘和侧壁上形成金属氧化物层；以及施加可选择性地附着在微孔的顶部边缘和侧壁上的另一种化学品。
图1为流动池100的放大剖视图，其示出了具有试剂流108的流动室106的一部分，其中试剂流108移动穿过位于微孔的开放末端上的微孔阵列102的表面。微孔阵列102和传感器阵列105一起可以形成整合单元，该单元形成了流动池100的底部的壁或底面。在一个实施方案中，参比电极104可以以流体方式与流动室106连接。微孔101和传感器114在放大图中示出。微孔101可以通过任何传统的微细加工技术以统装材料110的方式形成。微孔的体积、形状、纵横比（例如底宽与孔高的比例）以及其他的维度特征可以具有设计选择性，这取决于具体的应用，包括所发生的反应的本性、以及所采用的试剂、副产物和标记技术（如果使用的话）。传感器114可以为具有浮动栅118的chemFET，所述的浮动栅118具有通过钝化层116而与微孔内部分离的传感器板120。传感器114主要可以响应于在与传感器板120相对的钝化层116上存在的电荷124的量（以及产生与该量相关的输出信号）。电荷124的变化可以导致FET的来源121和排出122之间的电流的变化，这可以直接用于提供基于电流的输出信号，或者使用额外的线路间接提供基于电压的输出信号。试剂、洗涤溶液和其他的试剂主要通过扩散140而由流动室106移动进入到微孔中。
在一个实施方案中，在微孔101中进行的反应可以为分析反应，从而鉴别或确定所关注的分析物的特征或性质。此类反应可以直接或间接产生会影响与传感器板120相邻的电荷的量的副产物。（例如，如果使用了副产物螯合剂或其他结合化合物，其会影响在结合所关注的分析物之后的传感器，或者如果使用了标记部分，例如作为结合事件等的结果可以形成次级副产物的酶，则可以进行间接检测）。如果生产少量的这种副产物，或者这种副产物快速衰退或与其他构成部分反应，则可以在微孔101中同时分析同一分析物的多个拷贝以便增强最终产生的输出信号。在一个实施方案中，在沉积到微孔中之前或之后，分析物的多个拷贝可以附着在固相负载体112上。固相负载体112可以为微粒子、纳米粒子、珠、包含固体和多孔的凝胶等。就核酸分析物而言，可以通过滚环扩增（RCA）、指数RCA等技术来制备多个相关的拷贝，从而在无需固体负载体的条件下生产扩增子。
在一个实施方案中，基因组DNA片段测序而产生的副产物为pH变化，这是由于引入了核苷酸。在一个实施方案中，这可以在7.5至7.8的合适的操作pH下发生。在给定条件下，每个引入的核苷酸释放大约一个质子。通过测量在孔底部的表面上的电荷的变化来检测pH变化。孔的底部和侧面的表面通常由金属氧化物或氮化物构成。该表面可以包含大量的可以发生充电反应的表面基团。这些充电反应可以使用以下等式来描述：
Figure BDA00003027288000051
Figure BDA00003027288000052
表面基团的数量以及与上述充电反应相关的特性平衡常数赋予所述的表面以缓冲的能力。在有限样品体积（例如微孔）中的表面缓冲能力将缓冲与生物嵌入反应相关的pH变化。由于充电反应（上述等式(1)和(2)）而引起的表面电荷的变化可以通过将孔的底部与定位于孔的底表面以下的chemFET之间相偶联的能力来感应。然而，如在背景技术部分中所讨论的那样，孔的侧壁与chemFET离开的太远，以至于不会有助于chemFET信号。因此，本发明的实施方案采用保形涂敷来区分孔的侧壁和底部，并由此减弱侧壁的缓冲。
图2B和2C示出了本发明的一个实施方案，其通过保形涂敷天然金属氧化物、氮化物或oxinitride表面层、然后选择性地蚀刻所有水平的表面而解决了侧壁缓冲的问题。图2B示出了根据本发明的一个实施方案使用硅烷对侧壁的所有表面进行的保形涂敷。如图26所示，微孔202可以通过层204覆盖（在底部和侧壁之上）。例如，层204可以为对质子缺乏亲和性的化学品层。保形涂敷减弱或消除了可以在溶液中与质子发生反应的表面基团，并因此减弱或消除所述的表面的缓冲能力。例如，当由微孔202的底部除去层204时，侧壁上的层204可以帮助减弱或消除微孔侧壁的缓冲能力。图2C示出了仅对水平表面（包括孔的底部以及孔之间的顶部边缘）进行选择性蚀刻的结果，选择性蚀刻恢复了天然金属氧化物、氮化物或oxinitride表面，并因此允许在孔的底物选择性地感应pH。可以使用用于蚀刻水平表面的不同的技术。在一个实施方案中，使用水平表面的定向反应性离子蚀刻（例如Bosch过程）来完成蚀刻。
图3A-3C示出了可以用于保形涂敷过程的不同类型的硅烷。图3A示出了可以用于保形涂敷过程的PEG-硅烷的结构。其可以得自NANOCS.com(产品代码PEG6-0I02)，并且PEG的平均MW=2000。所述的硅烷可以赋予电荷未变化的亲水性表面在大致的操作pH（例如7.5至7.8的pH范围）下使pH发生较小的变化。图3B示出了可以用于保形涂敷过程中的N,N,N-三甲基-3-(三甲氧基甲硅烷基)-I-丙基氯化铵硅烷（propanaminium chloride silane）的结构。其可以得自Sigma Aldrich(产品#595888)。该硅烷可以赋予所有垂直表面以亲水性正电荷。在所述的表面上的电荷在大致的操作pH下对pH的较小的变化不会产生应答。图3C示出了可以用于保形涂敷过程的两性离子种类的硅烷的结构。其可以使用丙磺酸内酯和APTMS在单一步骤的反应中得到。其可以赋予侧壁以高度亲水性但总体中性的涂层。
图4A-4C示出了根据本教导的实施方案制造孔结构的、不同阶段的截面图。图4A示出了在形成微孔之前部分化学感应装置400的截面图。化学感应装置400可以包含金属氧化物层402、微孔层404、CMOS装置层406、以及位于微孔层404和CMOS装置层406之间的电荷敏感装置408.1和408.2。金属氧化物层402可以位于微孔层404的顶部，微孔层404依次可以位于CMOS装置层406的顶部。电荷敏感装置408.1和408.2均可以表示chemFET的顶部部分。例如，电荷敏感装置408.1和408.2可以为chemFET的钝化层（例如图1所示的钝化层116），而chemFET的浮动栅结构可以位于电荷敏感装置408.1和408.2的下方（图中未示出）。在一个实施方案中，微孔层404可以为塑料层（例如Cytop、TEFLON、Paryiene等）。此外，在一个实施方案中，电荷敏感装置408.1和408.2均可以包含两个或多个金属氧化物层。例如，电荷敏感装置408.1和408.2均可以包含五氧化二钽（Ta2O5）的顶层和氧化铝（Al2O3）的底层。金属氧化物层402可以包含Ta2O5、二氧化铪（HfO2）、氧化锆（ZrO2）或Al2O3中的一层或多层。CMOS装置层可以为半导体材料（例如Si）层。
图4B示出了具有一对微孔410的化学感应装置400的截面图。可以在金属氧化物层402和微孔层404上蚀刻微孔410。在一个实施方案中，可以蚀刻微孔410从而暴露电荷敏感装置408.1和408.2的顶部。例如，可以通过各向异性蚀刻来蚀刻微孔410。图4C示出了在将化学品施加到化学感应装置400上之后的化学感应装置400的截面图。由于塑料侧壁的惰性，所施加的化学品，如波浪线412所示，可以仅涂敷在微孔的底部。在一个实施方案中，塑料侧壁由于惰性而可以具有零缓冲作用。在一个实施方案中，化学品可以为磷酸酯、膦酸酯或硅烷。
图5示出了根据本教导的实施方案制造图4C所示的孔结构的过程500。在方块502中，过程500可以在CMOS装置层的顶部上形成塑料层。如图4A中所示，可以在CMOS装置层406的顶部上形成塑料层404。接着，在方块504中，过程500可以在塑料层的顶部上形成金属氧化物的层。例如，在图4A中，可以在塑料层404的顶部上形成金属氧化物层402。接着，过程500可以进行到方块506。在方块506中，可以在位于CMOS装置层的顶部上的塑料层上形成微孔。如上文所述，就图4B而言，可以通过各向异性塑料蚀刻在塑料层上进行蚀刻。在方块508中，可以施加化学品。例如，由于塑料侧壁的惰性，化学品（例如波浪线412）可以仅与微孔的底部结合。
图6A-6F示出了根据本教导的另一个实施方案制造孔结构的不同阶段的截面图。图6A示出了在形成微孔之前部分化学感应装置600的截面图。该化学感应装置600可以包含金属氧化物层602、微孔层604、CMOS装置层606以及位于微孔层604和CMOS装置层606之间的电荷敏感装置608.1和608.2。金属氧化物层602可以位于微孔层604的顶部，微孔层604依次可以位于CMOS装置层606的顶部。电荷敏感装置608.1和608.2均可以表示chemFET的顶部部分。例如，电荷敏感装置608.1和608.2可以为chemFET的钝化层（例如图1所示的钝化层116），而chemFET的浮动栅结构可以位于电荷敏感装置608.1和608.2的下方（图中未示出）。在一个实施方案中，微孔层604可以为二氧化硅层（SiO2）。此外，在一个实施方案中，电荷敏感装置608.1和608.2均可以包含两个或多个金属氧化物层。例如，电荷敏感装置608.1和608.2均可以包含Ta2O3/4的顶层和Al2O3的底层。金属氧化物层602可以包含Ta2O5、HfO2、ZrO2或Al2O3中的一层或多层。CMOS装置层606可以为半导体材料（例如Si）层。
图6B示出了具有所形成的一对微孔610的化学感应装置600的截面图。可以在金属氧化物层602和微孔层604的上部上蚀刻微孔610的开口。如图6B所示，在金属氧化物层602的开口边缘之下，可以蚀刻微孔层604的上部，从而创建底切。可以通过各向同性SiO2蚀刻来创建底切。图6C示出了具有所形成的一对微孔610的化学感应装置600的截面图。在一个实施方案中，可以蚀刻微孔610从而暴露电荷敏感装置608.1和608.2的顶部。可以通过各向异性SiO2蚀刻来创建微孔610。图6D示出了在施加化学品之后的化学感应装置600的截面图。可以涂敷所施加的化学品，如波浪线612所示，从而覆盖微孔610的侧壁和底部。在一个实施方案中，化学品可以为硅烷基团。
图6E示出了具有一对微孔610的底部的化学感应装置600的截面图，其中所述的微孔610的底部清洁了所施加的化学品。在一个实施方案中，可以蚀刻微孔610从而清洁所施加的化学品并暴露电荷敏感装置608.1和608.2的顶部。可以通过定向蚀刻、反应性离子蚀刻、牺牲层蚀刻或这些蚀刻技术的组合来清洁微孔610的底部。如果使用牺牲层蚀刻，则可以在施加化学品之前在电荷敏感装置608.1和608.2的金属氧化物感应层的顶部上创建牺牲层。在施加化学品之后，可以蚀刻牺牲层从而剥离微孔610的底部上的化学品，从而暴露电荷敏感装置608.1和608.2的金属氧化物感应层。在另一个实施方案中，可以通过其他手段（例如覆盖或化学方式提供的失活）来使化学品失去活性。
图6F示出了在施加另一种化学品之后的化学感应装置600的截面图。可以涂敷其他所施加的化学品（其可以称为第一化学品并以醒目的波浪线614所示），从而覆盖微孔610的底部。在一个实施方案中，其他化学品可以为一种或多种化学品，其选自：磷酸酯、膦酸酯、儿茶酚、硝基儿茶酚、硼酸酯、苯基硼酸酯、咪唑、硅烷醇或其他pH感应基团。其他化学品可以为正电荷的，从而帮助珠的承载并帮助由化学反应所导致的电荷的积累。
在一个实施方案中，其他化学品可以缺乏。即，化学感应装置600可以具有使用一种化学品涂敷的微孔610的侧壁，并且可以使微孔610的底部暴露。通过使用一种化学品仅涂敷侧壁，由侧壁对电荷产生的缓冲可以被减弱或消除，并且可以改善SNR。
图7示出了根据本教导的实施方案制造图6F所示的孔结构的过程。在方块702中，可以在位于二氧化硅（SiO2）层的顶部上的金属氧化物层上形成微孔的开口，并且SiO2层可以位于CMOS装置层的顶部。接着在方块704中，可以在位于微孔开口的边缘之下的SiO2层上形成环状底切。如图6B所示，可以在金属氧化物层602和微孔层606上形成开口和位于微孔610的开口的周围的底切。如上文所述，就图6B而言，可以通过各向同性SiO2蚀刻来创建底切。在方块706中，可以在位于CMOS装置层的顶部上的SiO2层上形成微孔。例如，可以使用各向异性SiO2蚀刻来蚀刻微孔。在方块708中，可以对微孔施加化学品。可以将化学品与微孔的侧壁和底部结合，并覆盖微孔的侧壁和底部。在方块710中，可以使微孔底部的化学品失去活性。例如，化学品可以被除去（例如通过定向蚀刻、反应性蚀刻、牺牲层蚀刻或它们的组合）、通过化学品失活、或者被覆盖。在方块712中，可以将另一种化学品施加到微孔上。其他的化学品可以与微孔的底部结合，并有利于离子的结合。
图8示出了根据本教导的另一个实施方案的孔结构。图8的孔结构可以包含金属氧化物层802、微孔层804、CMOS装置层806、以及化学敏感装置808.1或808.2。金属氧化物层802可以位于微孔层804的顶部，微孔层804依次可以位于CMOS装置层806的顶部。在微孔810中，电荷敏感装置808.1或808.2可以被暴露。微孔810的侧壁以及底部的外周边缘816可以被第二化学品812（非醒目的波浪线）覆盖。外周边缘816可以为位于电荷敏感装置818.1和808.2的周围的微孔810的底部的一部分。化学感应装置808.1和808.2的顶部表面可以被第一化学品814（醒目的波浪线）覆盖。在一个实施方案中，如图8所示，微孔810均可以具有倒锥形。即，微孔810的底部可以具有比微孔810的顶部更大的直径，因此侧壁可以为倒倾斜的。在一个实施方案中，金属氧化物层802可以包含Ta2O5、HfO2、ZrO2或Al2O3中的一层或多层；微孔层806可以为SiO2层；并且CMOS装置层806可以为半导体材料（例如Si）层。可以使用定向蚀刻、反应性离子蚀刻、牺牲层蚀刻或它们的组合来蚀刻微孔810。
图9A-9E示出了根据本教导的另一个实施方案制造孔结构的不同阶段的截面图。图9A示出了在形成任意的微孔之前化学感应装置900的一部分的截面图。化学感应装置900可以包含位于CMOS装置层904顶部上的微孔层902，以及嵌入在微孔层902和CMOS装置层904之间的电荷敏感装置906。嵌入装置906可以表示chemFET的顶部。例如，嵌入装置906可以为chemFET的钝化层（例如图1所示的钝化层116），chemFET的浮动栅结构可以位于装置906的下方（图中未示出）。在一个实施方案中，微孔层902可以为SiO2层。此外，在一个实施方案中，装置906可以包含金属氧化物的一层或多层。例如，装置906可以包含Ta2O5的顶层和Al2O3的底层。CMOS装置层可以为半导体材料（例如Si）层。
图9B示出了具有微孔908的化学感应装置900的截面图。可以在微孔层902上蚀刻微孔908。在一个实施方案中，可以蚀刻微孔908从而暴露装置906的顶部。可以通过各向异性SiO2蚀刻来蚀刻微孔908。图9C示出了在施加化学品之后的化学感应装置900的截面图。由于电荷敏感装置906的表面的化学性质，仅在微孔908的底部涂敷所施加的化学品，如醒目的波浪线910所示。例如，电荷敏感装置906的表面对膦酸酯、膦酸酯或硅烷基团可以具有选择性亲和性。在一个实施方案中，化学品可以为磷酸酯、膦酸酯、儿茶酚、硝基儿茶酚、硼酸酯、苯基硼酸酯、咪唑、硅烷醇或其他pH感应基团。
图9D示出了在微孔908的侧壁和顶部水平部分916（本文中也称为“顶部边缘”或“与侧壁的顶部边缘最接近的水平表面”）被金属氧化物层912覆盖后的化学感应装置900的截面图。在一个实施方案中，金属氧化物层912可以为单分子层。例如，单分子层可以为金属氧化物，其是通过孔壁的氧化物（例如二氧化硅）与锆的醇盐间进行化学选择性反应、然后通过反应后水解而形成的。即，金属氧化物层912可以为ZrO2基于溶剂进行沉积而形成的层。根据本教导的实施方案，由于金属氧化物层912和化学品910之间缺乏亲和性，所以金属氧化物层912并非沿着孔的底部设置，如图9D所示。事实上，化学品910可以起到“面具”或者保护性/阻挡层的作用，从而防止金属氧化物层912沿着微孔的底部设置。图9E示出了在施加另一种化学品之后的化学感应装置900的截面图。由于金属氧化物层912的表面的化学性质，可以在微孔908的侧壁和顶部水平部分上涂敷其他化学品，如非醒目的波浪线914所示。在一个实施方案中，其他化学品可以为PEG磷酸酯或膦酸酯。为了与之前的实施方案保持一致，在微孔908的底部涂敷的化学品可以被称为第一化学品，而在侧壁上涂敷的化学品可以被称为第二化学品。
在微孔908的侧壁上的中性PEG表面可以减弱或消除质子在侧壁上的缓冲作用。此外，在微孔的底部上涂敷的磷酸酯或膦酸酯可以给与正电荷，从而改善珠的承载或DNA引物，由此进一步促进测序的信噪比（SNR）。
图10示出了根据本教导的实施方案来制造图9E所示的孔结构的过程1000。在方块1002中，可以在位于CMOS装置的顶部上的二氧化硅（SiO2）层中形成微孔。如图9B所示，可以在SiO2层902中形成微孔908。接着在方块1004中，可以施加化学品从而选择性地附着在微孔的底部。例如，第一化学品可以施加，并选择性地附着在微孔908中电荷敏感装置906的顶表面上。在方块1006中，可以在微孔的侧壁和顶部水平部分上形成金属氧化物层。如上文所述，就图9D而言，可以在微孔908的侧壁和顶部水平部分上创建ZrO2单分子层的基于溶剂的沉积。在方块1008中，可以施加第二化学品，从而选择性地附着在微孔的侧壁和顶部水平部分上。例如，由于其他化学品和金属氧化物层912的化学性质，第二化学品（例如图9E的非醒目波浪线914）可以在侧壁和顶部水平部分上仅与微孔的金属氧化物层912结合。
在一个实施方案中，可以在金属层上制备微孔，其中所述的金属被放置在CMOS装置层的顶部。即，例如，微孔层902可以为金属层，例如Al、Cu或Ti。在这种实施方案中，可以通过第一化学品涂敷微孔的底部，或者可以通过第二化学品、或者第一和第二化学品来涂敷微孔的侧壁。此外，在这种实施方案中，可以通过金属氧化物层覆盖微孔的顶部边缘，其中所述的金属氧化物层例如为五氧化二钽（Ta2O5）、氧化铝（Al2O3）、二氧化铪（HfO2）或氧化锆（ZrO2）中的一层或多层。金属微孔的制造可以使用大马士革或双大马士革过程。例如，使用平板印刷来制备负柱图案（negative pillar pattern）、沉积种子层、实施金属电镀、抛光金属、然后蚀刻负柱图案从而形成金属微孔。例如参见Ohmori,et al.,Japanese Journal ofApplied Physics4905FD01:1-4(2010)，该文献的内容以引用方式并入本文。
在一个实施方案中，用于第二化学品的硅烷基团可以为R-[(CH2)n]-Si-[X1X2X3]，其中R为有机官能团，[(CH2)n]为烃连接体（n=1至20），Si为硅原子，并且[X1X2X3]包含一种或多种独立的可水解基团，包括烷氧基或卤素基团。在另一种实施方案中，用于第二化学品的硅烷基团可以为R-[(C2H4O)n]-Si-[XlX2X3]，其中R为有机官能团，[(C2H4O)n]（n=1至100）为聚醚连接体，Si为硅原子，并且[XlX2X3]包含一种或多种可水解基团，包括烷氧基或卤素基团。在任一种实施方案中，有机官能团R包括但不限于甲基、亚甲基、苯基、苄基、苯胺、氨基、酰胺、羟基、醛、烷氧基、卤素、巯基、羧基、酰基、乙烯基、烯丙基、苯乙烯基、环氧基、异氰酰基、环氧丙氧基和丙烯酰氧基。
用于第二化学品的硅烷基团的实例可以包括：
N-(6-氨基己基)氨基甲基三乙氧基硅烷，
(巯基甲基)甲基二乙氧基硅烷，
氯代甲基三乙氧基硅烷，
(异氰酰基甲基)甲基二甲氧基硅烷，
N-苯基氨基甲基三乙氧基硅烷，
三乙氧基甲硅烷基十一醛，
11-巯基十一烷基三甲氧基硅烷，
10-十一碳烯基三甲氧基硅烷，
N-(2-氨基乙基)-11-氨基十一烷基三甲氧基硅烷，
11-溴代十一烷基三甲氧基硅烷，
n-辛基三乙氧基硅烷，
2-[甲氧基(聚乙烯氧基)丙基]三甲氧基硅烷，
3-甲氧基丙基三甲氧基硅烷，
甲氧基三乙烯氧基丙基三硅烷，
甲氧基硅烷，
甲氧基乙氧基十一烷基三氯硅烷，
2-[甲氧基(聚乙烯氧基)丙基]-三氯硅烷。
图11示出了根据本教导的实施方案的化学感应过程1100。在方块1102中，多种分析物附着于其上的固相负载体可以沉积到微孔中。例如，多种分析物可以附着在固相负载体112上，并且固相负载体112可以沉积到微孔101中。微孔可以具有底表面和侧壁。在一个实施方案中，底表面可以被有利于pH感应的第一化学品覆盖，并且侧壁可以被能够减弱溶液中的质子的缓冲作用的第二化学品覆盖。在方块1104中，可以感应在微孔的底表面上的电荷。如上文所述，就等式(1)和(2)而言，所述的电荷可以是由于至少一种化学品与多种分析物的反应所产生的一种或多种副产物。在一个实施方案中，化学感应过程1100可以为DNA序列感应过程。即，多种分析物的每一种均可以为样品DNA片段。可以通过随后将不同的试剂提供给微孔101并检测化学反应的副产物来测定DNA序列。
本发明的多个实施方案将具体说明并在本文中进行描述。但是，应该理解的是本发明的修改和变体都由上述的教导所涵盖。在其他实例中，为了不使所述的实施方案模糊不清，还尚未描述公知的操作、成分和线路。可以理解的是本文所公开的具体的结构和功能的详情可以是代表性的，并且不必限定本发明的范围。例如，使用CMOS技术来描述一些实施方案。本领域的技术人员将理解的是CMOS装置可以用于指单纯的PMOS装置或单纯的NMOS装置、或者是PMOS与NMOS装置的组合。
由之前的描述，本领域的技术人员可以理解的是可以以多种形式来实施本发明，并且多个实施方案可以单独或组合实施。因此，尽管将本发明的实施方案与其具体的实例相关联来进行描述，但是由于通过对附图、说明书和所述的权利要求进行研究，其他的修改对于本领域的技术人员而言是显而易见的，所以本发明的实施方案和/或方法的真实范围不应该被如此限定。
可以使用硬件元件、软件元件或它们的组合来实施多种实施方案。硬件元件的实例可以包括处理器、微处理器、线路元件（例如晶体管、电阻器、电容器、感应体等）、集成电路、特殊应用集成电路（ASIC）、可编程逻辑装置（PLD）、数字信号处理器（DSP）、现场可编程门阵列（FPGA）、逻辑门、记录器、半导体装置、芯片、微芯片、芯片组等。软件的实例可以包括软件要素、程序（program）、应用、计算机程序、应用程序、系统程序、机器程序、操作系统软件、中间件、稳件、软件模块、程序（routine）、子程序、功能、方法、程序（procedure）、软件界面、应用程序界面（API）、指令组、计算编码、计算机编码、码段、计算机码段、命令、评价、符号、或它们的任意的组合。确定实施方案是使用硬件元件和/或软件元件来实施可以根据多种因素来改变，例如所需的计算速率、功率水平、热的耐受性、处理循环的预算、输入数据的速率、输出数据的速率、存储资源、数据总线速度以及其他设计或实施的限定。
例如，可以使用计算机可读的介质或制品来实施一些实施方案，所述的介质或制品可以存储指令或指令组，如果这些指令或指令组是通过机器来执行，则其可以使机器根据实施方案来实施方法和/或操作。此类机器可以包括例如任何合适的处理平台、计算平台、计算装置、处理装置、计算系统、处理系统、计算机、处理器等，并且可以使用硬件和/或软件的任何合适的组合来实施。计算机可读介质或制品可以包括例如任何合适类型的记忆单元、记忆装置、记忆制品、记忆介质、存储装置、存储制品、存储介质和/或存储单元，例如存储器、可移动或不可移动的介质、可消除或不可消除的介质、可写或可重写的介质、数字或模拟介质、硬盘、软盘、光盘只读存储器（CD-ROM）、光盘刻录机（CD-R）、可擦写光盘（CD-RW）、光盘、磁性介质、磁光介质、可移动存储卡或盘、多种类型的数字影碟（DVD）、磁带、录音带等。指令可以包括任何合适类型的编码，例如源代码、编译码、直译码、可执行码、静态码、动态码、加密码等，其是使用任何合适的高水平、低水平、面向对象的、可视的、编译的和/或直译的编程语言来实施的。
“扩增子”是指多核苷酸扩增反应的产物。即，多核苷酸的克隆群体，其中所述的多核苷酸可以是单链的或双链的，所述的多核苷酸的克隆群体可以由一个或多个起始序列复制得到。一个或多个起始序列可以为同一序列的一个或多个拷贝，或者它们可以为不同序列的混合物，其中所述的不同序列包含被扩增的共同的区域，例如存在于由样品提取得到的DNA片段混合物中的特定的外显子序列。通过扩增单一的起始序列来形成扩增子。扩征字可以通过多个扩增反应来生产，该反应的产物包含一种或多种起始或目标核酸的复制品。在一个方面中，生产扩增子的扩增反应是“模板驱动的”，这是因为试剂（核苷酸或寡核苷酸）的碱基配对在模板多核苷酸中得到补充，其中需要所述的模板来用于创建反应产物。在一个方面中，模板驱动的反应为使用核酸聚合酶来延伸引物或者使用核酸连接酶来连接寡核苷酸。此类反应包括但不限于聚合酶链式反应（PCR）、线性聚合酶反应、核酸序列依赖性扩增（NASBA）、滚环扩增等，它们在以下参考文献中公开并且这些文献以引用方式并入本文：Mullis et al.,美国专利No.4,683,195,4.965,188,4,683,202和4,800,159(PCR);Gelfand et al.,美国专利No.5,210,015(使用“taqman”探针的实时PCR);Wittwer et aL,美国专利No.6,174,670;Kacian et al.,美国专利No.5,399,491("NASBA");Lizardi,美国专利No.5,854,033;Aono et al.,日本专利公开JP4-262799(滚环扩增)等。在一个方面中，通过PCR生产扩增子。如本文所用，术语“扩增”是指实施扩增反应。“反应混合物”是指包含所有用于实施反应所必须的试剂的溶液，其可以包含但不限于在反应过程中将pH保持在所选的水平下的缓冲剂、盐、辅助因子、清除试剂等。“固相扩增子”是指附着有核酸序列的克隆群体的固相负载体，例如粒子或珠，其可以通过诸如乳化PCR技术之类的过程来生产。
“分析物”是指所关注的分子或生物细胞，其在样品保持区域（例如微孔）直接影响电传感器，或者通过由反应所得的副产物而间接影响所述的电传感器，其中所述的反应与定位于所述的样品保持区域或反应限制区域（例如微孔）中所述的分子或生物细胞有关。在一个方面中，分析物为经历测序反应的核酸分子模板，其中所述的测序反应依次会产生反应副产物，例如氢离子，这些副产物会影响电传感器。此外，术语“分析物”还考虑了附着于固体负载体（例如珠或粒子）的分析物（例如蛋白质、肽、核酸等）的多个拷贝。在一个实施方案中，术语“分析物”是指核酸扩增子或固相扩增子。
“微流体装置”是指一个或多个室、端口和通道的整合系统，其中所述的室、端口和通道是相互连接并且是流体相同的，而且被设计用于单独或与器械或仪器相协作地实施分析反应或过程，其中所述器械或仪器提供了支持功能，例如样品的引入、流体和/或试剂驱动手段、温度控制、检测系统、数据收集和/或整合系统等。微流体装置可以进一步包括阀、泵和位于内壁上的专门的功能性涂层，从而（例如）样品成分或试剂被吸附，有利于试剂通过电渗透进行移动等。此类装置通常在固体基材或作为固体基材制造，这些固体基材可以为玻璃、塑料或其他固体聚合物材料，并且通常具有特别是通过光或电化学方法来检测和监测样品和试剂移动的平坦格式。微流体装置的特征通常具有小于几百平方微米的横截面维度，并且通路通常具有毛细管维度，例如最大横截面维度为大约0.1μm至大约500μm。微流体装置通常具有几nL（例如10-100nL）至1μL的体积容量。微流体装置的制造和操作是本领域公知的，其通过以下参考文献举例，并且这些文献以引用方式并入本文：Ramsey,美国专利No.6,001,229,5,858,195,6,010,607和6,033,546;Soane et al.,美国专利No.5,126,022和6,054,034;Nelson et al.,美国专利6,613,525;Maher et al,美国专利No.6,399,952;Ricco et al,国际专利公开WO02/24322;Bjornson et al,国际专利公开WO99/19717;Wilding et al.,美国专利No.5,587,128;5,498,392;Ssaet al,Electrophoresis,24:3563-3576(2003);Unger et al,Science,288:113-116(2000);Enzelberger et al.,美国专利No.6,960,437。
“微孔”与“反应室”交换使用，其是指“反应限制区域”的特殊情况，即，允许所关注的反应进行定位的固体基材的特性。反应限制区域可以为与所关注的分析物特异性结合的基材表面的分离的区域，例如具有与所述的表面共价连接的寡核苷酸或抗体的分离的区域。通常反应限制区域是具有良好限定的形状和体积的洞或孔，这些洞或孔被制造成基材。孔这种类型的反应限制区域在本文中被称为微孔或反应室，并且可以使用传统的微细加工技术制造，其中所述的技术在以下参考文献中公开：Doering andNishi,Editors,Handbook of Semiconductor Manufacturing Technology,Second Edition(CRC Press,2007);Saliterman,Fundamentals of BioMEMSand Medical Microdevices(SPIE Publications,2006);Eiwenspoek et al,Silicon Micromachining(Cambridge University Press,2004)等。微孔或反应室的构造（例如间距、形状和体积）在Rothberg et al.,美国专利公开2009/0127589;Rothberg et al.,U.K.专利申请GB24611127中公开，这些参考文献以引用方式并入本文。微孔可以具有正方形、长方形或八边形横截面，并且在表面上排列为直线阵列。此外，微孔可以具有六边形横截面，并且排列为六边形阵列，这与直线阵列相比，酶单位面积上可允许更高密度的微孔。微孔的示例性构造具有102、103、104、105、106或107个反应室。
如本文所用，“阵列”为诸如传感器或孔之类的原件的平坦排列。阵列可以为一个或两个维度。一个维度的阵列为原件在第一个维度上具有一列（或排）而在第二个维度上具有多列（或排）。在第一个和第二个维度中的列（或排）的数量可以相同或不同。阵列可以包括（例如）至少100000个室。此外，每个反应室具有水平宽度和垂直深度，并且纵横比例如为大约1:1或更低。例如，反应室之间的节距不超过大约10微米。简言之，在一个实施方案中，微孔阵列可以在形成传感器阵列的半导体结构之后来制造，其中微孔结构适用于半导体模具上的此类结构。即，可以在模具上形成微孔结构，或者可以分开形成微孔，然后将微孔安装到模具上。
为了在模具上形成微孔，可以使用多种制造过程。例如，完整的模具可以为使用（例如）负性光刻胶（例如Microchem的SU-8 2015）或正性胶/聚酰亚胺（例如HD Microsystems HD8820）旋转涂敷至所需的微孔高度。在光刻胶层中所需的孔的高度（例如在每个孔一个像素的实例中为大约3-12μm，但是并非限定为一般的情况）可以通过在一个或多个层中通过以预定的速率（其可以在参考文献和制造商说明书中找到或者凭经验）旋转合适的光刻胶来取得。（通常与传感器像素的横向维度保持一致来选择良好的高度，公称为1:1-1.5:1纵横比，高宽或直径）。备选地，可以使用多层不同的光刻胶，或者可以沉积另一种形式的绝缘体材料。此外，还可以使用多种类型的化学蒸汽沉积来建立适用于本文的微孔形成的材料层。在一个实施方案中，在四-甲基-原硅酸酯（TEOS）层中形成微孔。本发明涵盖包含至少一个二维度阵列反应室的机构，其中每个反应室均与化学敏感场效晶体管（“chemFET”）偶联，并且每个反应室的体积均不大于103pm3（即，1pL）。每个反应室的体积不大于0.34pL，不大于0.096pL，或者甚至0.012pL。反应室的顶部的横截面积可以随意地为0.52、1、22、32、42、52、62、72、82、92或102平方微米。阵列可以具有至少102、103、104、105、106、107、108、109或更多的反应室。反应室的电容性可以与chemFET偶联。
“引物”是指天然或合成的寡核苷酸，其在与多核苷酸模板形成双螺旋时，能够起到核酸合成的起点的作用，并且沿着所述的模板由其3'末端延伸，由此形成了延伸的双螺旋。通常，使用核酸聚合酶，例如DNA或RNA聚合酶来进行引物的延伸。在延伸过程中加入的核苷酸的序列是通过模板多核苷酸的序列来确定的。通常，引物是通过DNA聚合酶延伸的。引物的长度通常为14至40个核苷酸，或者为18至36个核苷酸。引物在多种核酸扩增反应中使用，例如线性扩增反应使用单引物，或者聚合酶链式反应使用两个或多个引物。就具体应用而言，用于选择引物的长度和序列的指导是本领域的普通技术人员所公知的，由以下参考文献所示，并且这些参考文献以引用方式并入本文：Dieffenbach,editor,PGR Primer:ALaboratory Manual,2nd Edition(Cold Spring Harbor Press,New York,2003)。

Claims (23)

1.一种制造化学检测装置的方法，其包括：
在CMOS装置上形成微孔，其中所述的微孔包括底表面和侧壁；
施加第一化学品，使其选择性地附着在所述的微孔的所述的底表面上；
在所述的微孔的所述的侧壁上形成金属氧化物层；以及
施加第二化学品，使其选择性地附着在所述的微孔的所述的侧壁上，其中所述的第二化学品对所述的第一化学品缺乏亲和性。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的微孔包括一个或多个顶部边缘，其还被所述的金属氧化物层覆盖，其中所述的金属氧化物层为单分子层。
3.权利要求2所述的方法，其中所述的金属氧化物层被中性PEG磷酸酯或PEG膦酸酯所涂敷。
4.权利要求2所述的方法，其中所述的金属氧化物层为氧化锆（ZrO2）基于溶剂的沉积。
5.权利要求1所述的方法，其中所述的第二化学品包括硅烷基团。
6.权利要求1所述的方法，其中所述的第一化学品包括：磷酸酯、膦酸酯、儿茶酚、硝基儿茶酚、硼酸酯、苯基硼酸酯、咪唑、硅烷醇。
7.权利要求1所述的方法，其中所述的第一化学品包括pH感应基团。
8.权利要求1所述的方法，其中所述的CMOS装置包括具有浮动栅末端的电荷敏感晶体管，并且所述的微孔的所述的底表面在所述的浮动栅末端的顶部包括钝化层。
9.一种化学检测装置，其包括：
具有底表面和侧壁的微孔，所述的底表面被第一化学品覆盖，所述的侧壁被金属氧化物层以及位于该金属氧化物层顶部的第二化学品覆盖，其中所述的第二化学品对所述的第一化学品缺乏亲和性；以及
放置在所述的微孔的所述的底部之下的CMOS装置。
10.权利要求9所述的化学检测装置，其中所述的CMOS装置包括具有浮动栅末端的电荷敏感晶体管。
11.权利要求10所述的化学检测装置，其中所述的微孔的所述的底部在所述的浮动栅末端的顶部具有钝化层。
12.权利要求11所述的化学检测装置，其中所述的钝化层为位于一个或多个其他金属氧化物层的顶部的金属氧化物层。
13.权利要求9所述的化学检测装置，其中所述的第一化学品包括：磷酸酯、膦酸酯、儿茶酚、硝基儿茶酚、硼酸酯、苯基硼酸酯、咪唑、硅烷醇。
14.权利要求9所述的化学检测装置，其中所述的第一化学品包括pH感应基团。
15.权利要求9所述的化学检测装置，其中所述的微孔具有SiO2侧壁。
16.权利要求9所述的化学检测装置，其中覆盖所述的侧壁的金属氧化物层为单分子层。
17.权利要求16所述的化学检测装置，其中所述的微孔的顶部边缘还被所述的金属氧化物层覆盖。
18.权利要求17所述的化学检测装置，其中所述的金属氧化物层为一种氧化锆（ZrO2）基于溶剂的沉积。
19.权利要求9所述的化学检测装置，其中所述的第二化学品为中性EPG磷酸酯或PEG膦酸酯。
20.一种方法，其包括：
在CMOS装置上形成微孔，其中所述的微孔包括底表面和侧壁，并且所述的微孔被构造成接收固相负载体，该固相负载体具有附着于其上的多种分析物；
施加第一化学品，使其选择性地附着在所述的微孔的所述的底表面上；
在所述的微孔的所述的侧壁上形成金属氧化物层；以及
施加第二化学品，使其选择性地附着在所述的微孔的所述的侧壁上，其中所述的第二化学品对所述的第一化学品缺乏亲和性，其中由于与所述的多种分析物进行的至少一个化学反应所生成的一种或多种副产物，所述的CMOS装置被构造用于在所述的微孔的所述的底表面上感应电荷，其中由于所述的第二化学品，所述的一种或多种副产物对所述的微孔的所述的侧壁缺乏亲和性。
21.权利要求20所述的方法，其中所述的第一化学品在接收所述的固相负载体之前是正电荷的，从而有利于所述的固相负载体的沉积。
22.权利要求20所述的方法，其中所述的固相负载体为以下的一种：微粒子、纳米粒子、珠、包含固体和多孔的凝胶等。
23.权利要求20所述的方法，其中所述的多个分析物为DNA样品的多个拷贝。
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