CN102036961A - 作为pi3k抑制剂的吡啶和吡嗪类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其盐、适当的可药用盐或溶剂化物，其中基团R1、R2、Ar’、A和Y如说明书中所定义，本发明还涉及组合物以及该化合物在治疗炎性和变应性病症中的用途。

Description

作为PI3K抑制剂的吡啶和吡嗪类化合物
本发明涉及有机化合物、其制备和其作为药物的用途。
第一方面，本发明提供了式I化合物或其盐或溶剂化物：
Figure BPA00001256741400011
其中：
R1和R2彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C3烷基-C3-C8环烷基、C1-C3烷基-C1-C6烷氧基和(CH2)m杂环基；或
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元含氮杂环基；
m独立地选自0、1和2；
Y选自氢、-OC1-C6烷基、-OC3-C8环烷基、-OC1-C3烷基-C3-C8环烷基、-O(CH2)a芳基、-O(CH2)b杂芳基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)C3-C8环烷基、-C(O)C1-C3烷基-C3-C8环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基和NR3R4，其中环系均任选地被一个或多个选自列表X的取代基所取代；
R3选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C3烷基-C3-C8环烷基；
R4选自氢、C1-C6烷基、芳基和杂芳基，其中烷基任选地被卤素、OH和C1-C3烷氧基取代，并且芳基和杂芳基均任选地被一个或多个选自列表X的取代基所取代；
a和b彼此独立地是0、1、2或3；
A是N或CR5；
R5选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C3烷基-C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、芳基、杂环基和基团-Q-Z，其中烷基和环系均任选地被一个或多个选自列表X的取代基所取代；
Q是-O-(CH2)n-或-N(R6)-(CH2)o-；
Z是C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、芳基或杂环基，其中环系均任选地被一个或多个选自列表X的取代基所取代；
R6是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C3烷基-C3-C8环烷基；n和哦o彼此独立地是0、1或2；
Ar’是芳基或杂芳基，其中各芳基和杂芳基均任选地被一个或多个选自列表X的取代基所取代；
列表X代表羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C8环烷基、C1-C3烷基-C3-C8环烷基、-OC1-C6-烷基、-OC2-C6-链烯基、-OC2-C6-炔基、-OC3-C8环烷基、-OC1-C3烷基-C3-C8环烷基、-(O)p-(C1-C4-亚烷基)-R7、-C(O)H、C(O)OH、C(O)C1-C6-烷基、C(O)C3-C8环烷基、C(O)C1-C3烷基-C3-C8环烷基、C(O)杂环基、C(O)芳基、C(O)OC1-C6-烷基、C(O)OC3-C8环烷基、C(O)OC1-C3烷基-C3-C8环烷基、NR8R9、C(O)NR10R11、(CH2)zNR13SO2R14、-SC1-C6-烷基、-S(O)C1-C6-烷基、SO2R15、氧代、杂环基和芳基，其中各烃基均任选地被一个或多个卤素、羟基、-OC1-C6-烷基、苯基、NR16R17或氰基取代基所取代，并且其中芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-链烯基、C1-C6-炔基、-OC1-C6-烷基、-OC2-C6-链烯基、-OC2-C6-炔基、卤素、C(O)OH、C(O)C1-C6-烷基、C(O)OC1-C6-烷基、NR18R19、C(O)NR20R21、NR22C(O)C1-C6-烷基、NR23SO2R24、-SC1-C6-烷基、-S(O)C1-C6-烷基、SO2R25；
R7代表硝基、C1-C6-烷基羰基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、二-C1-C6-烷基氨基磺酰基、芳基、C-连接的5-6元杂芳基或C-或N-连接的5-6元非芳族杂环基，其中环系均任选地被一个或多个羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-链烯基、C1-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-链烯基氧基、C1-C6-炔基氧基、卤素、C1-C6-烷基羰基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、C1-C6-烷基磺酰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基或二-C1-C6-烷基氨基磺酰基所取代，其中各烃基均任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、氨基或氰基取代基所取代；
p是0或1；
z是0、1或2；
R8、R10、R12、R13、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C3烷基-C3-C8环烷基；
R9和R11彼此独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷基-C3-C6环烷基、C1-C3烷基-芳基、C1-C3烷基-杂环基、芳基、杂环基、C(O)C1-C6烷基、C(O)C3-C8环烷基、C(O)C1-C3烷基-C3-C8环烷基、C(O)芳基、C(O)杂环基和C1-C3烷基-OC1-C3烷基，其中环烷基环任选地被一个或多个选自OH和NH2的取代基所取代；
R14、R15、R24和R25彼此独立地选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C3烷基-C3-C8环烷基、芳基、NR26R27和杂环基，其中各烷基和环烷基均任选地被一个或多个卤素、羟基、-OC1-C6-烷基、苯基、氨基或氰基取代基所取代，并且其中芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OC1-C6-烷基、卤素、C(O)OH、C(O)C1-C6-烷基和C(O)OC1-C6-烷基；
R26是氢或C1-C6烷基；
R27选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C3烷基-C3-C8环烷基、C(O)C1-C6烷基、芳基、杂环基、C1-C3烷基-芳基和C1-C3烷基-杂环基，其中各烷基和环烷基均任选地被一个或多个卤素、羟基、-OC1-C6-烷基、苯基、氨基或氰基取代基所取代，并且其中芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、氨基、氰基，硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OC1-C6-烷基、卤素、C(O)OH、C(O)C1-C6-烷基和C(O)OC1-C6-烷基；杂环基是含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5至10元的饱和、部分饱和或芳族杂环基，并且任选地被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-链烯基、C1-C6-炔基、-OC1-C6-烷基、-OC2-C6-链烯基、-OC2-C6-炔基、卤素、C(O)OH、C(O)C1-C6-烷基、C(O)OC1-C6-烷基、NR28R29、C(O)NR30R31、NR32C(O)C1-C6-烷基、NR33SO2R34、-SC1-C6-烷基、-S(O)C1-C6-烷基、SO2R35；
R28、R29、R30、R31、R32和R33彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C3烷基-C3-C8环烷基；并且
R34和R35彼此独立地选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C3烷基-C3-C8环烷基、芳基、NR26R27和5至10元杂环基，其中杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子并且其中各烷基和环烷基均任选地被一个或多个卤素、羟基、-OC1-C6-烷基、苯基、氨基或氰基取代基所取代，并且其中芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OC1-C6-烷基、卤素、C(O)OH、C(O)C1-C6-烷基和C(O)OC1-C6-烷基，
条件是当Y是酮基时，则Ar’不是在3-位上被苄基取代的酰胺基所取代的苯基。
含有所需碳原子数的烷基、链烯基、炔基、亚烷基和烷氧基可以是直链或支链的。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。亚烷基的实例包括亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基和2，2-亚丙基。
在无任何相反指示的情况下，“烷基”代表C1-C6烷基、“链烯基”代表C2-C6链烯基、“炔基”代表C2-C6炔基且“环烷基”代表C3-C8环烷基。
“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。
任选取代的基团是指C-H键被所需的键代替。当取代基是卤素时，所形成的基团被定义为卤代烷基。例如，当取代基是氟时，常用的卤代烷基是三氟烷基、2，2，2-三氟乙基或2，2，2，1，1-五氟乙基。
“C1-C6-卤代烷基”是指被最多7个卤素基团、优选氟基团所取代的烷基。例如，当取代基是氟时，常用的卤代烷基是三氟烷基、2，2，2-三氟乙基或2，2，2，1，1-五氟乙基。
“氨基”包括未取代的-NH2基团、-N(H)C1-C6基团和-N(C1-C6)2基团。也就是说，术语“氨基”包括单烷基-和二烷基-取代的氨基衍生物。
“环烷基”表示具有所需的碳原子数的烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
“碳环基团”表示具有所需碳原子数的饱和、部分饱和或芳族烃环。
术语“芳基”或“C6-C14芳基”是指包含1至3个环的芳族碳环。实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基。
术语“杂环”、“杂环基”或其衍生物是指包含一个或多个O、N或S杂原子的5至10元的饱和、部分不饱和或芳族的环。杂环基的具体实例包括[1，3]二氧戊环基、[1，4]二恶烷、环氧乙烷基、环乙亚胺基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂基、
Figure BPA00001256741400052
庚英基、氧氮杂
Figure BPA00001256741400053
基、二氮杂
Figure BPA00001256741400054
基和杂芳基(参见以下)。
杂环或杂环基通常通过环碳原子结合。然而，在杂环或杂环基含有氮杂原子的情况下，该基团可在适当的时候通过环碳原子或环氮原子结合。例如，哌啶、哌嗪和吗啉基团可通过碳或环氮原子之一进行结合。
术语“杂芳基”或“杂芳基基团”是指芳族杂环基。单环杂芳基的实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、
Figure BPA00001256741400055
唑基、异
Figure BPA00001256741400056
唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、
Figure BPA00001256741400057
二唑基、噻二唑基和四唑基。二环杂芳基的实例包括吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和吲唑基。
在整个说明书和所附的权利要求书中，除非上下文另有需要，词语“包含”或变化形式例如“包括”或“含有”应理解为包括所述的整数或步骤或整数或步骤的组，但并不排除任何其它的整数或步骤或整数或步骤的组。
式(I)化合物的以下适当的或任选的特征可引入式(I)的定义中并且以任何方式进行组合。因此，本领域技术人员将会意识到以下以本发明的实施方案形式所列出的各种适当的或任选的特征的组合也在本发明的范围内。
在以上所定义的本发明的实施方案中，A是N。
在以上任何地方所定义的本发明的另一个实施方案中，Ar’是苯基或5-或6-元的含氮杂芳基，其中各苯基和杂芳基任选地被一个或多个选自列表X的取代基所取代。
在以上任何地方所定义的本发明的另一个实施方案中，Ar’是基团
其中E是N或CRe
Ra选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OC1-C6烷基和OC1-C6卤代烷基；
Rb选自H、NR40R41、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OC1-C6烷基和OH
Rc选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NR42R43、C(O)H、C(O)OH、C(O)C1-C6烷基、C(O)C3-C6环烷基、C(O)C1-C3烷基-C3-C6环烷基、C(O)OC1-C6烷基、C(O)OC3-C6环烷基、C(O)OC1-C3烷基-C3-C6环烷基、C(O)NR42R43、C(O)杂环基、C(O)芳基、NR44C(O)C1-C6烷基、NR44C(O)C3-C6环烷基、NR44C(O)芳基、NR44C(O)杂环基、(CH2)cNR44S(O)2R45、(CH2)cS(O)2R45、杂环基和芳基；或Rb和Rc与它们所连接的碳原子一起形成稠合到环系上的5-或6-元碳环或杂环基，其中碳环和杂环基任选地被一个或多个选自氧代、C(O)C1-C3烷基和C1-C6烷基的取代基所取代；
Rd选自H、C1-C6烷基和OC1-C6烷基；或
Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起形成稠合到环系上的5-或6-元碳环或杂环基，其中碳环和杂环基任选地被一个或多个选自氧代、C(O)C1-C3烷基和C1-C6烷基的取代基所取代；
Re选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和卤素；
R40、R42和R44彼此独立地选自H和C1-C6烷基；
R41和R43彼此独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷基-C3-C6环烷基、C1-C3烷基-芳基、C1-C3烷基-杂环基、芳基、杂环基、C(O)C1-C6烷基和C1-C3烷基-OC1-C3烷基，其中环烷基环任选地被一个或多个选自OH和NH2的取代基所取代；
R45选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷基-C3-C6环烷基、NR42R43、芳基和杂环基；
c是0、1或2；并且
杂环基是5-至7-元含氮杂环基，其任选地被一个或多个选自下列的基团所取代：OH、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷基-C3-C6环烷基和C1-C3羟基烷基。
在另一个实施方案中，Rc是SO2R45，其中R45是-NHR43或杂环基，适当地是N-结合的杂环基。
在以上任何地方所定义的本发明的一个实施方案中，Y选自-C(O)C1-C6烷基、-C(O)C3-C8环烷基、-C(O)C1-C3烷基-C3-C8环烷基、-C(O)芳基和-C(O)杂芳基，其中的环系均任选地被一个或多个选自列表X的取代基所取代。
在本发明的另一个实施方案中，Y选自-C(O)芳基和-C(O)杂芳基，其中的环系均任选地被一个或多个选自列表X的取代基所取代。适当地，芳基是苯基且杂芳基选自5-和6-元的含氮杂芳族基团。
本发明的适当的单独化合物选自：
[3-氨基-6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
N-{5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2-氯-吡啶-3-基}-苯磺酰胺，
[3-氨基-6-(3-甲磺酰基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
N′-{3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-苯基}-N，N-二甲基-磺酰胺，
[3-氨基-6-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(3-氯-5-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-环丙基-苯磺酰胺，
[3-氨基-6-(3，4-二氯-苯基)吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
环丙烷磺酸{3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-苯基}-酰胺，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2-氯-N-苯基-苯磺酰胺，
[3-氨基-6-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(3-氨基-4-氯-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[4-甲氧基-3-吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(6-氯-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
1-{3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-苯基}-乙酮，
[3-氨基-6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(3-呋喃-2-基-苯基-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2-氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
[3-氨基-6-(2-氯-吡啶-4-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-苄基-4-甲基-苯磺酰胺，
[3-氨基-6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺，
[3-氨基-6-(6-羟基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[5-吗啉-4-羰基)-吡啶-3-基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(3-吡唑-1-基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(3-吗啉-4-基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
N-{3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-苄基}-甲磺酰胺，
[3-氨基-6-(1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
(3-氨基-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[3-吗啉-4-羰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[4-氟-3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-4-氟-N-异丙基-苯甲酰胺，
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-(4-氯-苯基)-甲酮，
{3-氨基-5-甲基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯基-甲酮，
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯基-甲酮，
3-(5-氨基-6-苯甲酰基-吡嗪-2-基)-N-环丙基-苯磺酰胺，
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮，
{3-氨基-6-[3-(吗啉-4-磺酰基)-[苯基]-吡嗪-2-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，
{3-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-[3-吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(6-氨基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-苯甲醛，
[3-氨基-6-(3-氨基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(1H-吲哚-6-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
N-{3-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]苯基}-乙酰胺，
N-{3-[5-异丙基氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]苯基}乙酰胺，
N-环丙基-3-[5-吗啉-4-基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]苯磺酰胺，
N-环丙基-3-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-(吡啶-2-羰基)-吡嗪-2-基]苯磺酰胺，
N-{3-[5-氨基-6-(-三氟甲基吡啶-3-羰基)吡嗪-2-基]苯基}乙酰胺，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2-氯-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺，
{3-氨基-6-[3-(吗啉-4-磺酰基)-4-三氟甲基-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基-N-环丙基-2，4-二氟-苯磺酰胺，
1-{6-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-乙酮，
6-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
{3-氨基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
6-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-4H-苯并[1，4]
Figure BPA00001256741400101
嗪-3-酮，
[3-氨基-6-(1H-吲哚-4-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-5-三氟甲基-苯磺酰胺，
{3-氨基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-4-三氟甲基-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[5-吗啉-4-磺酰基)-吡啶-3-基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[2，4-二氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[-4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[2，4-二氟-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
(3-氨基-6-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲酮，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯磺酰胺，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-环丁基-苯磺酰胺，
{3-氨基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2-氯-N-环丙基-苯磺酰胺，
{3-氨基-6-[4-氯-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-环丙基甲基-苯磺酰胺，
{3-氨基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-(4-氯-苯基)-甲酮，
{3-氨基-6-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-(4-氯-苯基)-甲酮，
{3-氨基-6-[4-氯-3-(4-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-(4-氯-苯基)-甲酮，
3-[5-氨基-6-(4-氟-苯甲酰基)-吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
[3-氨基-6-(3，4-二氯-苯基)-吡嗪-2-基]-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮，
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-环丙基-甲酮，
3-[6-氨基-5-(4-叔丁基-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-N-环丙基-苯磺酰胺，
3-(6-氨基-5-苯甲酰基-吡啶-3-基)-N-环丙基-苯磺酰胺，
[2-氨基-5-(3-氯5-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-苯基-甲酮，
{2-氨基-5-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡啶-3-基}-吡啶-3-基-甲酮，
{2-氨基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡啶-3-基}-吡啶-2-基-甲酮，
[2-氨基-5-(3-氯5-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-苯基-甲酮，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-环丙基甲基-2，4-二氟-苯磺酰胺，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2，4-二氟-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺，
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮O-甲基-肟，
5-(5-氨基-6-环丙烷羰基-吡嗪-2-基)-2，4-二氟-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺，
3-(5-氨基-6-环丙烷羰基-吡嗪-2-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮O-(2-二甲基氨基-乙基)-肟，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-N-环丙基-苯磺酰胺，
5-(5-氨基-吡嗪-2-基)-2-氯-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺，
5-(5-氨基-吡嗪-2-基)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
5-(5-氨基-吡嗪-2-基)-N-(4-羟基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
{3-氨基-6-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2-氯-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
{3-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
5-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-N＊3＊-吡啶-3-基-吡嗪-2，3-二胺，
N-{3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-苯基}-甲磺酰胺，
[3-氨基-6-(5-氨基-2-甲基-苯基)-吡嗪-2-基-甲酮，
N-{3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-苯基}-乙酰胺及其可药用盐。
含有碱性中心的式I化合物能够形成酸加成盐，尤其是可药用酸加成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括无机酸、例如氢卤酸例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸的酸加成盐；和有机酸、例如脂肪族单羧酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、辛酸、二氯乙酸、马尿酸、脂肪族羟基酸例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸、葡糖酸、杏仁酸、二羧酸例如马来酸或琥珀酸、己二酸、天门冬氨酸、富马酸、谷氨酸、丙二酸、癸二酸、芳族羧酸例如苯甲酸、对氯苯甲酸、烟酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸、芳族羟基酸例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸和磺酸例如甲磺酸或苯磺酸、乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、2-羟基-乙磺酸、(+)樟脑-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸或对甲苯磺酸的酸加成盐。这些盐可从式I化合物通过已知的成盐方法制得。可药用的溶剂化物通常是水合物。
含有酸性基团、例如羧基的式I化合物还能够与碱、尤其是可药用碱、例如本领域已知的那些碱形成盐；适当的该类盐包括金属盐，尤其是碱金属盐或碱土金属盐例如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或可药用有机胺或杂环碱例如乙醇胺、苄基胺或吡啶、精氨酸、苄乙胺、N，N′-二苄基乙二胺(benzathine)、二乙醇胺、4-(2-羟基-乙基)吗啉、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、N-甲基谷氨酰胺、哌嗪、三乙醇胺或氨丁三醇所形成的盐。这些盐可从式I化合物通过已知的成盐方法制得。含有酸性基团、例如羧基的式I化合物还可与季铵中心以两性离子的形式存在。
本发明的可药用的溶剂化物包括其中的结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、d6-丙酮或d6-DMSO的那些。
游离形式的式I化合物可按照常规方式转化成盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物的形式得到。将式I化合物从反应混合物中回收并按照常规方式纯化。异构体、例如对映体可按照常规方式得到，例如通过分步结晶或不对称合成从相应的不对称取代的、例如旋光性原料得到。
某些本发明化合物含有至少一个不对称碳原子，因此它们以单独的旋光异构形式或以其混合物形式、例如以外消旋混合物的形式存在。在存在另外的不对称中心的情况下，本发明还包括单独的旋光异构体及其混合物、例如非对映体混合物。
本发明包括所有所述形式，尤其是纯的异构体形式。不同的异构体形式可通过常规方法彼此分离或拆分，或任何给定的异构体可通过常规合成方法得到；或通过立体特异性或不对称和成得到。由于本发明化合物预期是以药物组合物的形式使用，因此很容易理解它们均优选以基本上纯的形式、例如至少60％纯度、更适当的是至少75％纯度和优选至少85％、尤其是至少98％纯度(％是重量百分比)存在。化合物的不纯制剂可用于制备用于药物组合物的更加纯净的形式；化合物的这些不纯的制剂应该含有至少1％、更适当的是至少5％和优选10至59％的本发明化合物。
本发明包括所有可药用的同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数、但原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子所代替。适宜包含在本发明化合物内的同位素的实例包括氢的同位素例如2H和3H、碳的同位素例如11C、13C和14C、氯的同位素例如36Cl、氟的同位素例如18F、碘的同位素例如123I和125I、氮的同位素例如13N和15N、氧的同位素例如15O、17O和18O以及硫的同位素例如35S。
某些同位素标记的式I化合物、例如引入放射性同位素的那些化合物可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)因其易于引入和现成的检测方法而尤其可用于该目的。用较重同位素例如氘(2H)进行取代可获得某些由较大的代谢稳定性所产生的治疗优点，例如增加体内半衰期或减少剂量的需要量，因此在某些情况下是优选的。用正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N的取代可用于正电子成像术(PET)研究以用于检查底物受体的占据情况。
同位素标记的式I化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规方法或通过与所附的实施例所述的相类似的方法用适当的同位素标记的试剂代替之前所用的非标记的试剂来制得。
某些式I化合物可以不同的互变异构形式存在。互变异构是本领域技术人员众所周知的，并且本领域技术人员很容易意识到哪些基团能够进行互变异构以形成不同的互变异构形式。本发明包括式I化合物的所有互变异构形式。
具体的适当的式I化合物如以下实施例所述。
另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的方法。例如，式(I)化合物可按照流程1制备。
流程1
A1和A2之间的反应利用适当的钯催化剂、例如Pd(dppf)Cl2在适当的溶剂例如DCM或DMF中进行。反应通常包括碱、例如碳酸钠或Et3N并且可在升高的温度下例如在回流下进行。
作为上述流程的替代方法，可将A1与适当的硼化合物在催化剂的存在下反应以形成A1的硼酸/硼酸酐衍生物，然后与Ar’-Br(A3)按照两步法反应以形成式I化合物。
制备式(I)化合物的另一种方法如流程2所示。例如，其中的A、Ar’、R1和R2如以上定义且Y是由C(O)Y’表示的酮基的式(I)化合物按照以下所示的方法制备。
流程2
Figure BPA00001256741400152
当A是N且Y是C(O)Y’时，式A1化合物可通过流程3所列出的路线来形成：
流程3
Figure BPA00001256741400161
当A是CH且Y是C(O)Y’时，式A1化合物可通过流程4所列出的路线来形成：
流程4
Figure BPA00001256741400162
当R1和R2都是氢时，式B1化合物可通过流程5所列出的路线来形成。
流程5
Figure BPA00001256741400171
式I化合物及其可药用盐可用作药物。具体地讲，它们表现出对磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶)酶、尤其是γ同工型(p110γ)的抑制作用，所述激酶负责产生磷酸化的信号产物。因此，本发明化合物可用于治疗涉及PI 3-激酶、尤其是PI 3-激酶γ同工型的病症。
式I化合物的抑制作用可按照下面的试验方法进行证实：
表达融合到谷胱甘肽S-转移酶(GST)上的不同人类PI 3-Kγ片段的杆状病毒之前记载于Stoyanova，S.，Bulgarelli-Leva，G.，Kirsch，C.，Hanck，T.，Klinger，R.，Wetzker，R.，Wymann，M.P.(1997)，“G蛋白偶合的PI 3-激酶g的脂类和蛋白激酶活性：结构-活性分析以及与渥曼青霉素的相互作用”，Biochem.J.，324：489。将人PI 3-Kγ的残基38-1102亚克隆至转移载体pAcG2T(Pharmingen)的BamH1和EcoR1位点以产生缺少PI 3-Kγ的前37个残基的GST-PI 3-Kγ。为了表达重组蛋白，将Sf9(草地夜蛾9)昆虫细胞以3X105至3X106细胞/ml的密度常规保存在含血清的TNMFH培养基(Sigma)中。将Sf9细胞以2X106的密度用人GST-PI 3-KγΔ34杆状病毒以感染复数(m.o.i.)为1进行感染72小时。将感染的细胞通过在4℃下以1400g离心4分钟进行收获，然后将细胞团在-80℃下冷冻。Sf9和Sf21细胞可以获得同样的结果。将Sf9细胞(1X109)重新悬浮在100ml冷的(4℃)溶解缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.5、1％Triton X-100、150mM NaCl、1mM NaF、2mM DTT和蛋白酶抑制剂)中。将细胞在冰上孵育30分钟，然后在4℃下以15000g离心20分钟。上清液样品的纯化在4℃下通过亲和色谱利用偶合了谷胱甘肽的SEPHAROSETM琼脂糖凝胶珠粒(来自Amersham Pharmacia Biotech)进行。所用的细胞溶解产物/GST树脂的比率为50∶1。将GST树脂首先预冲洗以除去乙醇防腐剂，然后与溶解缓冲液平衡。加入细胞溶解产物(上清液)(通常是在50ml试管中50ml溶解产物对1ml GST树脂)，并且在混合器上在4℃下温和旋转2-3小时。将未结合的流过的样品通过在4℃下利用DENLEYTM离心机以1000g离心5分钟来进行收集。将含有结合物质的1ml GST树脂转移到15ml FALCONTM离心试管中进行随后的洗涤和洗脱步骤。首先用15ml冰冷的洗涤缓冲液A(50mM Tris-HCl pH 7.5、1％Triton X-100、2mM DTT)进行一系列3个循环的洗涤(通过温和反转进行混合)，期间在4℃下以1000g离心5分钟。最后的单个洗涤步骤用15ml冰冷的洗涤缓冲液B(50mM Tris-HCl pH7.5、2mM DTT)进行，然后在4℃下以1000g离心5分钟。将洗涤的GST树脂最后用4个循环的1ml冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.5、10mM还原的谷胱甘肽、2mM DTT、150mM NaCl、1mM NaF、50％乙二醇和蛋白酶抑制剂)洗脱，期间在4℃下以1000g离心5分钟。等分样品并储存在-20℃下。
建立体外激酶试验以测定三磷酸腺苷的末端磷酸根向磷脂酰肌醇的转移。激酶反应在白色的96孔微滴定板中以接近闪烁分析法进行。每个孔均含有10μl待测化合物的5％二甲基亚砜溶液和20μl试验混合物(40mMTris、200mM NaCl、2mM乙二醇-氨基乙基-四乙酸(EGTA)、15μg/ml磷脂酰肌醇、12.5μM三磷酸腺苷(ATP)、25mM MgCl2、0.1μCi[33P]ATP)。通过加入20μl酶混合物(40mM Tris、200mM NaCl、2mM含有重组GST-p110γ的EGTA)开始反应。将板在室温下保温60分钟并通过将150μl WGA-珠粒停止溶液(40mM Tris、200mM NaCl、2mMEGTA、1.3mM乙二胺四乙酸(EDTA)、2.6μM ATP和0.5mg小麦芽凝集素-SPA珠粒(Amersham Biosciences)加入到每个孔中终止反应。将板密封，在室温下保温60分钟，以1200rpm离心，然后用闪烁计数器计数1分钟。总活性通过加入10μl 5％二甲基亚砜(DMSO)来确定，非特异性活性通过加入10μl 50mM EDTA代替待测化合物来确定。
在上述试验中，下文中的实施例的所有化合物的IC50值小于1μM。具体地讲，实施例1、13、28、35、49、51、67、74、86和92的Pi3K(γ)IC50值分别为0.033、0.012、0.373、0.587、0.362、0.393、0.431、0.125、0.753和0.030μM。
鉴于其对磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游离或可药用盐形式的式I化合物(下文也称作“本发明的活性剂”)可用于治疗通过激活PI 3-激酶所介导的病况、尤其是炎性或变应性病症。本发明的治疗可以是症状性的或预防性的。
因此，本发明的活性剂可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重构或疾病进展的减轻。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的哮喘，包括内源性(非变应性)哮喘和外源性(变应性)哮喘、轻微哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管炎性哮喘、锻炼诱发的(exercise-induced)哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗也被理解为涵盖对例如4或5岁以下个体的治疗，其表现喘鸣症状，被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”，这是一类医学界普遍关注的已经确认的患者类型，现在经常被鉴定为初期或早期哮喘症。(为简便起见，这种特定的哮喘状况被称为“喘鸣婴儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防效果将通过症状发作、例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率减少或严重性减轻、肺功能改善或气道高反应性的改善来证明。还可以进一步通过对其它对症疗法(即，旨在限制症状发作或在症状发作时将其中止的疗法，例如抗炎治疗(例如皮质类固醇)或支气管扩张性治疗)的需求的减少得到证实。对哮喘而言，预防的有益效果在有“晨间肺功能下降(morning dipping)”倾向的个体中特别明显。“晨间肺功能下降”是一种公认的哮喘综合征，为大多数哮喘患者所共有，其特征是在例如清晨4点至6点之间、即在通常远离任何以前所给予的对症哮喘治疗的时间的哮喘发作。
本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和状况包括急性肺损伤(ALI)，成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，慢性阻塞性肺、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之有关的呼吸困难，肺气肿，以及其它药物治疗、特别是其它吸入性药物治疗之后的气道高反应性的恶化。本发明也可用于治疗无论何种类型或起源的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的尘肺病(炎性的、通常为职业性的肺疾病，经常伴有气道阻塞，无论是慢性还是急性的，由反复吸入粉尘引起)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺(tobacosis)和棉屑肺。
考虑到本发明的活性剂的抗炎活性、特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的抗炎活性，本发明的活性剂还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的疾病，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病(例如包括嗜酸性粒细胞对肺组织的病态浸润)，包括影响呼吸道和/或肺的嗜酸细胞过多症以及例如作为勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸细胞肉芽肿的结果或与之同时发生的与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病和因药物反应引起的侵害呼吸道的与嗜酸性粒细胞有关的疾病。
本发明的活性剂还可用于治疗炎性或变应性皮肤病，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、过敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性大疱性表皮松解，以及其它炎性或变应性皮肤病。
本发明的活性剂还可用于治疗其它疾病或病症，特别是涉及炎性成分的疾病或病症，例如用于治疗眼睛的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎、包括过敏性鼻炎在内的影响鼻部的疾病、和其中涉及自身免疫反应或者具有自身免疫性组分或病原学的炎性疾病，包括自身免疫性血液学病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞性贫血和自发性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬化病、韦格纳肉芽肿、皮肤肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-琼氏综合征、自发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、内分泌性眼病、甲状腺机能亢进、肉样瘤病、牙槽炎、慢性超敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬变、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球性肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)。
可以用本发明的活性剂治疗的其它疾病或病症包括血栓形成、高血压、心肌缺血和胰腺炎(Nature综述2006年11月第5卷)、贫血、包括溶血性贫血、再生障碍性贫血和单纯红细胞性贫血的治疗(WO 2006/040318)、脓毒性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病例如癌症、动脉粥样硬化、移植后的同种移植排斥、中风、肥胖、再狭窄、糖尿病、例如I型糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿病，腹泻性疾病、缺血/再灌注损伤、视网膜病如糖尿病性视网膜病或高压氧-诱发的视网膜病、以眼内压升高或眼房水分泌为特征的病症如青光眼。
本发明的活性剂可用于治疗或预防心脏衰竭例如(急性和慢性)的充血性心脏衰竭、左心室机能障碍，包括心脏收缩力下降、肥厚性心肌病、糖尿病心肌病和其它类型的有害的心功能障碍和心脏重构。
可用本发明的活性剂治疗的其它疾病或病症包括脓毒性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病例如癌症、动脉粥样硬化、移植后的同种移植排斥、中风、肥胖、再狭窄、糖尿病，例如I型糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿病、腹泻性疾病、缺血/再灌注损伤、视网膜病如糖尿病性视网膜病或高压氧-诱发的视网膜病、以眼内压升高或眼房水分泌为特征的病症如青光眼。
本发明的活性剂还可用于治疗内脏病症、炎性肠病、炎性肠紊乱、膀胱炎、例如间质性膀胱炎和尿失禁，包括膀胱逼尿肌反射亢进和膀胱高反应性。
本发明的活性剂抑制炎性病症，例如炎性气道疾病的效力可以在气道炎症或其它炎性病症的动物模型，例如小鼠或大鼠模型中得到证明，例如可以用如Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)202：49-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148：932-939；Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)96：2924-2931；和Cernadas等人(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20：1-8所述的模型来证明。
本发明的活性剂还可用作用于与其它药物如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药联用的共同治疗剂，特别是在治疗诸如上文所述的那些阻塞性或炎性呼吸道疾病时，例如作为这类药物的治疗活性的增效剂或作为减少这类药物的所需给药量或潜在副作用的手段。可以将本发明的活性剂与其它药物混合成固定的药物组合物或可以在给予其它药物的同时、之前或之后单独给予。因此，本发明包括上文所述的本发明的活性剂与抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药的组合，所说的本发明的活性剂和所说的药物在相同或不同的组合物中。所述的抗炎药包括甾族化合物，特别是糖皮质激素如布地奈德、倍氯美松双丙酸酯、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松以及在WO 0200679、WO 0288167、WO 0212266和WO 02100879中所述的化合物、LTB4拮抗剂例如US5451700所述的拮抗剂、LTD4拮抗剂例如孟鲁司特和扎鲁司特、多巴胺受体激动剂例如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基]-磺酰基]乙基]-氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐是
Figure BPA00001256741400221
-AstraZeneca)，和PDE4抑制剂如
Figure BPA00001256741400222
(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)和KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及WO 98/18796和WO 03/39544中所述的那些物质。所说的支气管扩张药包括抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵(tiotropium)盐，但也可以是WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357和WO 03/33495中所述的物质，和β-2肾上腺素受体激动剂如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗，并且尤其是福莫特罗以及其可药用的盐，以及在此引入作为参考的PCT国际专利公开号WO 00/75114的式I化合物(游离或者盐或溶剂化物形式)，优选其实施例化合物，特别是5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮及其可药用盐。共治疗剂抗组胺药包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地洛他定、苯海拉明和盐酸非索那定。本发明的活性剂和甾族化合物、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的联用可用于例如COPD或尤其是哮喘的治疗。本发明的活性剂和抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的联用可用于例如哮喘或尤其是COPD的治疗。
本发明的活性剂与抗炎药的其它有用的组合是那些与趋化因子受体例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗剂，特别是CCR-5拮抗剂如Schering-Plough的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda的拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)和US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO00/66558(特别是权利要求8)和WO 00/66559(特别是权利要求9)中所述的CCR-5拮抗剂的组合。
PI3激酶抑制剂例如本发明的这些化合物可与血管紧张素受体阻滞剂、例如缬沙坦(血管紧张素受体阻滞剂)组合，并且可以比单独施用缬沙坦时获得更大的治疗效果。组合给药方案也令人惊奇地减慢了对心脏、肾脏和脑终端器官损害的进展速率。该组合提高了抗高血压的效果(不论是恶性的、原发性的、肾血管性的、糖尿病性的、单纯收缩期的还是其它继发型的高血压)并且减小了脉压。该组合对室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动或有害的血管重构的治疗也是有效的。还可证实该组合还有益于治疗和预防心肌梗塞及其后遗症，并且可用于治疗动脉粥样硬化、心绞痛(无论是稳定型的还是不稳定型的)、肾机能不全(糖尿病性和非糖尿病性的)、外周血管疾病、认知机能障碍和中风。此外，采用联合治疗对内皮功能的改善还为正常内皮功能被破坏了的疾病例如心脏衰竭、心绞痛和糖尿病提供了益处。此外，该组合还可用于治疗或预防原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症、例如糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿，以及肾血管高血压、糖尿病性视网膜病，对其它血管病症，例如偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、腔增生、认知机能障碍(例如阿尔茨海默氏病)、青光眼和中风的控制。
本发明的活性剂还可用于治疗通过淋巴细胞的相互作用所介导的疾病或病症，例如在移植中，例如细胞、组织或器官同种或异种移植物的急性或慢性排斥或延迟的移植物功能、移植物抗宿主病、自身免疫性疾病、例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I或II型糖尿病及与其有关的病症、血管炎、恶性贫血、干燥综合征、葡萄膜炎、格雷夫斯眼病、斑秃等、任选地伴有异常反应的炎性疾病、例如炎性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎、内源性哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎和其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫学介导的疾病的皮肤表现、炎性眼病、心肌炎或肝炎、肠缺血、外伤性休克、癌症例如乳腺癌、T细胞淋巴瘤或T细胞白血病、感染性疾病、例如中毒性休克(例如超级抗原引起的)、脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征或病毒感染、例如AIDS、病毒性肝炎、慢性细菌感染或老年痴呆。细胞、组织或固体器官移植物的实例包括例如胰岛、干细胞、骨髓、角膜组织、神经元组织、心脏、肺、心肺联合、肾脏、肝脏、肠、胰腺、气管或食管。
本发明的活性剂可例如以辅助剂的形式与其它药物例如免疫抑制剂或免疫调节剂或其它抗炎剂联合给药，例如用于治疗或预防同种或异种移植物的急性或慢性排斥或炎性或自身免疫性疾病。例如，式I化合物可与下列物质联用：钙调磷酸酶抑制剂、例如环孢菌素A或FK 506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、Biolimus-7或Biolimus-9；具有免疫抑制性能的子囊霉素，例如ABT-281或ASM981；皮质甾类；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨喋呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或盐；麦考酚酸莫酯；15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；PKC抑制剂，例如WO 02/38561或WO03/82859所公开的物质，例如实施例56或70的化合物；JAK3激酶抑制剂，例如N-苄基-3，4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺α-氰基-(3，4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(Tyrphostin AG 490)、灵杆菌素25-C(PNU156804)、[4-(4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3′-溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3′，5′-二溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈、游离形式或可药用盐形式、例如单柠檬酸盐(也被称作CP-690,550)或WO 04/052359或WO 05/066156中公开的化合物；S1P受体激动剂或调节剂、例如任选的磷酸化的FTY720或其类似物、例如任选的磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其可药用盐；免疫抑制性单克隆抗体，例如白细胞受体、例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其配体的单克隆抗体；其它免疫调节化合物例如具有至少一部分CTLA4或其突变体的细胞外结构域的重组结合分子、例如连接到非-CTLA4蛋白序列上的CTLA4或其突变体的至少细胞外部分、例如CTLA4Ig(例如指定的ATCC 68629)或其突变体、例如LEA29Y；粘着分子抑制剂、例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂。
本发明的活性剂还可用于治疗内脏病症、炎性肠病、炎性肠紊乱、膀胱炎、例如间质性膀胱炎和尿失禁，包括膀胱逼尿肌反射亢进和膀胱高反应性。
如WO2006/040318所述，本发明的活性剂还可用于治疗贫血。
本发明的活性剂可以通过任何适当的途径给药，例如，以例如片剂或胶囊的形式口服给药；肠胃外，例如静脉内给药；吸入给药，例如在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中；鼻内给药，例如在过敏性鼻炎的治疗中；皮肤局部给药，例如在特应性皮炎的治疗中；或者直肠给药，例如在炎性肠疾病的治疗中。
本发明还提供了药物组合物，其包含游离形式或者可药用盐形式的式I化合物，以及任选的可药用稀释剂或载体。该组合物可以含有共同治疗剂，例如上述的抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药。这类组合物可以利用常规稀释剂或赋形剂和盖仑制剂领域已知的技术加以制备。因而，口服剂型可以包括片剂和胶囊。
局部给药的制剂可以采取霜剂、软膏、凝胶或透皮递送系统、例如贴剂的形式。吸入组合物可以包含气雾剂或者其它可雾化的制剂或干粉制剂。
当组合物包含气雾剂时，它优选地含有例如氢氟烷烃(HFA)推进剂，例如HFA134a或HFA227或者这些的混合物，并且可以含有一种或多种本领域已知的助溶剂，例如乙醇(至多20重量％)，和/或一种或多种表面活性剂，例如油酸或脱水山梨醇三油酸酯，和/或一种或多种增量剂，例如乳糖。当组合物包含干粉制剂时，它优选含有例如颗粒直径最大为10微米的式I化合物，以及任选的具有所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖，和帮助保护产品性能不因水分而受到破坏的化合物。当组合物包含雾化制剂时，它优选含有例如溶解或悬浮在载体中的式I化合物，所述载体含有水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂，所述稳定剂可以是表面活性剂。
用于实施本发明的本发明的活性剂的剂量当然将随着例如所治疗的特定病症、所需效果和给药方式而变化。一般而言，适于口服给药的每日剂量在0.1至10mg/kg的级别。
本发明的另一方面提供了用作药物的以上任何地方所定义的式I化合物。
本发明的另一方面提供了在治疗炎性或变应性病症、尤其是上文所讨论的炎性或变应性病症中用作药物的以上任何地方所定义的式I化合物。
实施例
适当的本发明化合物包括表1所列出的式1a化合物。
Figure BPA00001256741400271
表1
Figure BPA00001256741400272
Figure BPA00001256741400281
Figure BPA00001256741400291
Figure BPA00001256741400301
Figure BPA00001256741400311
Figure BPA00001256741400321
Figure BPA00001256741400331
Figure BPA00001256741400341
Figure BPA00001256741400351
Figure BPA00001256741400361
Figure BPA00001256741400371
Figure BPA00001256741400381
Figure BPA00001256741400391
Figure BPA00001256741400401
Figure BPA00001256741400411
一般条件：
质谱在LCMS系统上利用电喷雾离子化进行。所述系统为Agilent1100 HPLC/Micromass Platform质谱仪组合或具有SQD质谱仪的WatersAcquity UPLC。[M+H]+和[M+Na]+是指单同位素的分子量。
NMR波谱在开放存取Bruker AVANCE 400 NMR谱仪上利用ICON-NMR进行。波谱在298K下测定并利用溶剂峰进行参照。
优选实施方案的各种原料、中间体和化合物可在适当的时候利用常规技术例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱进行分离和纯化。除非另有指示，所有原料均来自商业供应商并且不经进一步纯化即可使用。盐可从化合物通过已知的成盐方法制得。
另外还可利用各种商品试剂和可购买的物质。所述试剂和物质包括：IsoluteTM(购买自Biotage)并且很容易得自所示的供应商。
缩写词：
在实验部分使用下面的缩写词：
DMF         二甲基甲酰胺
THF         四氢呋喃
MeOH        甲醇
DCM         二氯甲烷
DME         二甲氧基乙烷
EtOAc       乙酸乙酯
EtOH        乙醇
MeOH        甲醇
LCMS        液相色谱质谱
NMR         核磁共振
Pd(dppf)Cl2 [1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)
TFA         三氟乙酸
HPLC        高效液相色谱
HATU     O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
MeCN     乙腈
EDC.HCl  N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBt     1-羟基苯并三唑
TMEDA    N，N，N′，N′-四甲基乙二胺
br       宽峰
s        单峰
m        多重峰
d        二重峰
dd       双二重峰
t        三重峰
当提到下面的实施例时，优选实施方案的化合物利用本文所述的方法或本领域已知的其它方法来合成。
应该理解，本发明不限于本文用于解释说明所列出的实施方案，而是包括在以上公开范围内的所有所述形式。
最终化合物的制备
实施例1
[3-氨基-6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮
向搅拌着的(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲酮(中间体AA)(0.10g，0.37mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(中间体K)(0.115g，0.40mmol)在2M Na2CO3(1ml)中的悬浮液中加入DME(3ml)和Pd(dppf)Cl2.DCM(0.027g，0.037mmol)。将形成的红色悬浮液在120℃下加热15小时。将粗反应混合物通过反相色谱纯化(IsoluteTM C18，0-100％MeCN的水溶液-0.1％TFA)得到黄色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(1H，d)，9.02(1H，s)，8.08(1H，dd)，8.78(1H，d)，8.36(1H，dt)，8.20(1H，d)，8.02(2H，br s)，7.61(1H，ddd)，6.76(2H，br s)。MS m/z 362.0[M+2H]+
实施例2-39
这些化合物，即
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮(实施例2)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(1H，m)，8.79(1H，dd)，8.75(1H，s)，8.30(1H，dt)，8.18(2H，s)，7.78(1H，d)，7.71(1H，m)，7.66(1H，m)，7.60(1H，ddd)，3.70(4H，t)，2.91(4H，t)，2.51(3H，s)。MS m/z 440[M+H]+N-{5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2-氯-吡啶-3-基}-苯磺酰胺(实施例3)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(1H，s)，9.05(1H，d)，9.04(1H，s)，8.82(1H，dd)，8.79(1H，d)，8.188(2H，s)，8.181(1H，d)，7.62-757(4H，m)，7.51-7.47(2H，m)；MS m/z 467[M+H]+
[3-氨基-6-(3-甲磺酰基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例4)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(1H，s)，9.13(1H，m)，8.83(1H，dd)，7.44(1H，m)，8.41(1H，m)，8.25(1H，dt)，8.17(2H，br s)，7.71(1H，dt)，7.74(1H，t)，7.66(1H，dd)。MS m/z 355[M+H]+
{3-氨基-6-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮(实施例5)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(1H，s)，9.06(1H，d)，8.78(1H，dd)，8.32(1H，dt)，8.26(1H，dt)，8.21(1H，m)，8.14(2H，s)，7.77(1H，m)，7.71(1H，t)，7.56(1H，ddd)，3.11(4H，t)，1.63(4H，m)。MS m/z 410[M+H]+
[3-氨基-6-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例6)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(1H，d)，9.02(1H，s)，8.79(1H，dd)，8.31(1H，dt)，8.07(2H，s)，7.92(1H，d)，7.73(1H，dd)，7.60(1H，ddd)，7.48(1H，d)，2.36(3H，s)。MS m/z 325[M+H]+
N′-{3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-苯基}-N，N-二甲基-磺酰胺(实施例7)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(1H，s)，9.06(1H，d)，8.90(1H，s)，8.78(1H，dd)，8.36(1H，dt)，8.05(2H，s)，7.70(1H，t)，7.61(1H，m)，7.58(1H，ddd)，7.38(1H，t)，7.19(1H，m)，2.64(6H，s)。MS m/z 399[M+H]+
[3-氨基-6-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例8)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(1H，d)，9.22(1H，s)，9.09(1H，s)，9.04(1H，d)，8.80(1H，d)，8.71(1H，t)，8.36(1H，dt)，8.24(2H，s)，7.59(1H，dd)，3.35(3H，s)。MS m/z 356[M+H]+
[3-氨基-6-(3-氯-5-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例9)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(1H，d)，8.63(1H，dd)，8.49(1H，s)，8.13(1H，dt)，7.95(2H，s)，7.45(1H，ddd)，7.40(1H，d)，7.29(1H，m)，7.27(1H，m)，2.18(3H，s)。MS m/z 325[M+H]+
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-环丙基-苯磺酰胺(实施例10)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(2H，s)，8.86(1H，d)，8.42(1H，d)，8.39(1H，s)，8.28(1H，s)，8.21(2H，s)，7.96(1H，s)，7.86(1H，d)，7.78(1H，t)，7.64(1H，dd)，2.19(1H，m)，0.51(2H，m)，0.44(2H，m)。MS m/z 396[M+H]+
[3-氨基-6-(3，4-二氯-苯基)吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例11)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(2H，m)，8.07(1H，dd)，8.29(1H，dt)，8.13(2H，m)，7.89(1H，dd)，7.73(1H，d)，7.59(1H，ddd)。MS m/z 345/347[M+H]+
环丙烷磺酸{3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-苯基}-酰胺(实施例12)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(1H，d)，8.77(1H，dd)，8.59(1H，s)，8.31(1H，dt)，8.09(2H，s)，7.58(1H，ddd)，7.37(1H，d)，7.28(1H，d)，7.22(1H，dd)，2.60(1H，m)，2.29(3H，s)，0.95(4H，m)。MS m/z 410[M+H]+
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2-氯-N-苯基-苯磺酰胺(实施例13)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(1H，s)，9.11(1H，d)，9.10(1H，s)，8.73(1H，dd)，8.59(1H，d)，8.42(1H，dt)，8.23(2H，br s)，8.21(1H，dd)，7.76(1H，d)，7.64(1H，dd)，7.22(2H，t)，7.17(2H，d)，7.01(1H，t)(；MS m/z 466[M+H]+
[3-氨基-6-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例14)，1H NMR(DMSO-d6)δ9.16(1H，s)，9.10(1H，br s)，8.83(1H，d)，8.37(1H，dt)，8.30(1H，d)，8.24(1H，dd)，8.18(2H，br s)，7.83(1H，d)，7.64(1H，dd)；MS m/z 379[M+H]+
[3-氨基-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例15)，1H NMR(DMSO-d6)δ9.14(1H，d)，9.08(1H，s)，8.84(1H，dd)，8.35(1H，dt)，8.13(2H，br s)，7.99-7.95(2H，m)，7.66(1H，ddd)，7.59-7.55(2H，m)；MS m/z311[M+H]+
[3-氨基-6-(3-氨基-4-氯-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例16)，1HNMR(DMSO-d6)δ9.07(1H，d)，8.83(1H，s)，8.78(1H，dd)，8.33(1H，dt)，8.01(2H，br s)，7.62(1H，ddd)，7.28-7.25(3H，m)，7.08(1H，d)，5.42(2H brs；MS m/z 326[M+H]+
{3-氨基-6-[4-甲氧基-3-吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮(实施例17)，1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，d)，9.02(1H，s)，8.79(1H，dd)，8.37(1H，dt)，8.23(1H，d)，8.21(2H，dd)，8.06(2H，br s)，7.58(1H，ddd)，7.38(1H，d)，7.07(N14-H t)，3.90(3H，s)3.59(4H，t)，3.06(4H，t)；MS m/z456[M+H]+
[3-氨基-6-(6-氯-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例18)，1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(1H，d)，9.10(1H，s)，8.93(1H，d)，8.82(1H，dd)，8.38(1H，dt)，8.29(1H，dd)，8.17(2H，br s)，7.67(1H，ddd)，7.63(1H，d)；MS m/z312/314[M+H]+
1-{3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-苯基}-乙酮(实施例19)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(1H，s)，9.12(1H，m)，8.79(1H，dd)，8.48(1H，t)，8.35(1H，dt)，8.18(1H，dt)，8.11(2H，s)，7.93(1H，dt)，7.60(2H，m)，2.61(3H，s)。MS m/z 319[M+H]+
[3-氨基-6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例20)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(1H，d)，9.22(1H，s)，9.10(1H，d)，8.95(1H，d)，8.80(1H，dd)，8.58(1H，t)，8.33(1H，dt)，8.22(2H，br s)，7.60(1H，dd)(；MS m/z 346[M+H]+
[3-氨基-6-(3-呋喃-2-基-苯基-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例21)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(1H，d)，9.11(1H，s)，8.28(1H，dd)，8.36(1H，dt)，8.25(1H，t)，8.09(2H，s)，7.85(1H，d)，7.79(1H，d)，7.71(1H，d)，7.94(1H，ddd)，7.51(1H，t)，7.01(1H，d)，6.65(1H，dd)；MS m/z 343[M+H]+
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2-氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺(实施例22)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(2H，m)，8.78(1H，dd)，8.29(1H，dt)，8.10(2H，s)，7.92(1H，d)，7.90(1H，s)，7.59(1H，m)，7.57(1H，ddd)，3.03(3H，s)，2.80(3H，s)。MS m/z 382[M+H]+
[3-氨基-6-(2-氯-吡啶-4-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例23)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(1H，s)，9.11(1H，d)，8.82(1H，dd)，8.46(1H，d)，8.35(1H，dt)，8.31(2H，s)，7.95(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.66(1H，ddd)。MS m/z 312[M+H]+
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-苄基-4-甲基-苯磺酰胺(实施例24)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.04(1H，d)，8.62(1H，dd)，8.46(1H，s)，8.23(1H，dt)，8.03(2H，s)，7.81(1H，d)，7.72(1H，br)，7.44-7.39(3H，m)，7.19(3H，m)，7.08(2H，m)，3.78(2H，s)，2.40(3H，s)。MS m/z 460[M+H]+
[3-氨基-6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例25)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(1H，dd)，8.76(1H，dd)，8.74(1H，s)，8.31(1H，dt)，8.22(1H，s)，7.90(H2，s)，7.87(1H，s)，7.58(1H，ddd)，7.37-7.24(5H，m)，5.37(2H，s)；MS m/z 357[M+H]+
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺(实施例26)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(1H，s)，8.79(2H，d)，8.47(1H，m)，8.39(1H，m)，8.21(1H，dd)，8.14(2H，s)，7.87(1H，m)，7.59(1H，dd)，7.43(1H，dd)，2.79(3H，d)。MS m/z 352[M+H]+
[3-氨基-6-(6-羟基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例27)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.00(1H，br)，9.13(1H，s)，8.91(1H，s)，8.85(1H，d)，8.42(1H，dt)，7.99(2H，m)，7.91(1H，d)，7.73(1H，dd)，6.43(1H，d)。MS m/z 294[M+H]+
{3-氨基-6-[5-吗啉-4-羰基)-吡啶-3-基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮(实施例28)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(1H，d)，9.13(1H，s)，9.12(1H，m)，8.79(1H m)，8.61(1H，d)，8.30(1H，dt)，8.26(1H，t)，8.17(2H，s)，7.60(1H，dd)，3.71-3.45(6H，br d)，3.35(2H，br)。MS m/z无离子[M+H]+
[3-氨基-6-(3-吡唑-1-基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例29)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14-9.13(2H，m)，8.80(1H，dd)，8.55(1H，d)，8.37(1H，t)，8.37(2H，dt)，8.11(2H，s)，7.86-7.82(2H，m)，7.78(1H，d)，7.62-7.55(2H，m)，6.60(1H，dd)；MS m/z 343[M+H]+
[3-氨基-6-(3-吗啉-4-基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例30)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(1H，d)，9.03(1H，s)，8.80(1H，dd)，8.36(1H，dt)，8.04(2H，s)，7.63(1H，dd)，7.47(1H，s)，7.40(1H，d)，7.30(1H，t)，6.98(1H，dd)，3.77(4H，t)，3.13(4H，t)；MS m/z 362[M+H]+
[3-氨基-6-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例31)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(1H，d)，8.87(1H，s)，8.76(1H，dd)，8.71(2H，s)，8.69(1H，d)，8.32(1H，dt)，8.18(2H，br s)，7.58(2H，m)，4.12(3H，s)。MS m/z 308[M+H]+
[3-氨基-6-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例32)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(2H，s)，8.83(1H，s)，8.35(1H，m)，8.23(3H，m)，7.66(1H，dd)，7.48(1H，dd)，7.29(1H，d)，3.88(3H，s)。MS m/z 308[M+H]+
N-{3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-苄基}-甲磺酰胺(实施例33)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(1H，s)，9.08(1H，s)，8.86(1H，m)，8.43(1H，m)，8.14(2H，s)，7.98(1H，s)，7.89(1H，d)，7.69(1H，dd)，7.64(1H，s)，7.52(1H，t)，7.44(1H，t)，4.28(2H，s)，2.94(3H，s)。MS m/z 384/386[M+H]+
[3-氨基-6-(1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例34)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(1H，s)，8.79(2H，m)，8.42(1H，d)，8.03(2H，s)，7.93(2H，s)，7.68(1H，dd)，5.50-4.50(1H，v br)。MS m/z 267[M+H]+
(3-氨基-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲酮(实施例35)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(1H，d)，8.96(1H，s)，8.77(1H，dd)，8.28(1H，dt)，7.99(2H，s)，7.59(1H，dd)，7.45(1H，dd)，7.42(1H，d)，7.00(1H，d)，6.05(2H，s)。MS m/z 321[M+H]+
[3-氨基-6-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例36)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(1H，d)，8.79(1H，dd)，8.72(1H，s)，8.33(1H，dd)，8.17(2H，s)，7.80(1H，dd)，7.63-7.53(4H，m)。MS m/z 361[M+H]+
{3-氨基-6-[3-吗啉-4-羰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮(实施例37)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(1H，d)，9.07(1H，s)，8.79(1H，dd)，8.30(1H，dt)，8.08(2H，bs)，8.00(1H，bd)，7.91(1H，bs)，7.60(1H，ddd)，7.53(1H，t)，7.41(1H，d)，7.70-3.44(4H，br峰丘)；MS m/z 390[M+H]+
{3-氨基-6-[4-氟-3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮(实施例38)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(1H，d)，9.05(1H，s)，8.78(1H，dd)，8.28(1H，dt)，8.07(2H，s)，8.01-7.97(1H，m)，7.93(1H，dd)，7.58(1H，ddd)，7.41(1H，t)，3.50(4H，t)，3.25(4H，t)。MS m/z 408[M+H]+
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-4-氟-N-异丙基-苯甲酰胺(实施例39)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(1H，s)，8.81-8.78(2H，m)，8.43(1H，d)，8.25(2H，dd)，8.15(1H，bs)，7.88(1H，bs)，7.60(1H，t)，7.42(1H，t)，7.53(1H，t)，7.10(N14-H，t)，4.13-4.04(1H，br m)，1.18(6H，d)；MS m/z 380[M+H]+
按照与实施例1相类似的方式通过用适当的硼酸或硼酸酯代替5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(中间体K)来制备。将化合物从反应混合物中回收并利用常规技术例如快速色谱、过滤、重结晶和研制进行纯化。
实施例40-46
这些化合物，即
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-(4-氯-苯基)-甲酮(实施例40)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(1H，s)，7.99(2H，s)，7.90(2H，d)，7.76(1H，d)，7.64(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.54(2H，d)，3.61(4H，t)，2.83(4H，t)，2.44(3H，s)。MS m/z 473[M+H]+
{3-氨基-5-甲基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯基-甲酮(实施例41)，1H NMR(DMSO-6)δ7.94(2H，br s)，7.90-7.88(2H，m)，7.75-7.72(3H，m)，7.67(1H，d)，7.63-7.58(2H，m)，7.51-7.47(2H，m)，3.70(4H，t)，2.93(4H，t)，2.31(3H，s)，2.29(3H，s)；MS m/z 453[M+H]+
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯基-甲酮(实施例42)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(1H，s)，7.95(2H，s)，7.86(2H，m)，7.76(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.60-7.55(2H，m)，7.47(2H，m)，3.59(4H，t)，2.82(4H，t)，2.44(3H，s)。MS m/z 439[M+H]+
3-(5-氨基-6-苯甲酰基-吡嗪-2-基)-N-环丙基-苯磺酰胺(实施例43)，1H NMR(DMSO-6)δ9.03(1H，s)，8.36(1H，t)，8.23(1H，t)，8.01-7.97(4H，m)，7.88(1H，d)，7.78(1H，d)，7.71-7.62(2H，m)，7.54(2H，t)，2.12-2.07(1H，m)，0.44-0.34(4H，m)；MS m/z 395[M+H]+
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮(实施例44)，1H NMR(DMSO-d6)δ8.66(1H，s)，8.05(2H，s)，7.74(1H，d)，7.65(1H，dd)，7.59-7.47(4H，m)，3.61(4H，t)，2.83(4H，t)，2.43(3H，s)。MSm/z 475[M+H]+
{3-氨基-6-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例45)，1H NMR(DMSO-d6)δ9.09(1H，s)，8.32(1H，d)，8.18(1H，s)，8.07-8.04(4H，m)，7.77-7.70(2H，m)，7.38-7.32(2H，m)，3.63(4H，t)，2.86(4H，t)；MSm/z 443[M+H]+
{3-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-[3-吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮(实施例46)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(1H，s)，9.10(1H，m)，8.79(1H，s)，8.71(1H，d)，8.37(1H，d)，8.13(1H，s)，8.01(1H，d)，7.67(1H，d)，7.58(1H，t)，7.48(1H，d)，3.83(2H，m)，3.68(4H，m)，3.62(2H，t)，3.39(3H，s)，2.94(4H，m)。MS m/z 484[M+H]+
按照与实施例1相类似的方式通过用适当的硼酸或硼酸酯代替5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(中间体K)并且用适当的吡嗪溴化物代替(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲酮(中间体AA)来制备。吡嗪溴化物按照‘中间体化合物的制备’部分所述的方法制得。
实施例47
[3-氨基-6-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮
将二(苄腈)氯化钯(II)(5.2mg，0.013mmol)和1，4-二(二苯基膦)丁烷(6.7mg，0.015mmol)的甲苯(0.6ml)溶液搅拌20分钟。加入(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲酮(中间体AA)(0.075g，0.27mmol)、5-吲哚基硼酸(0.056g，0.35mmol)、乙醇(0.36ml)和1M Na2CO3(0.65ml)并将反应液利用微波照射在140℃下加热20分钟。将混合物用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释。分层并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并通过制备型HPLC纯化(0-100％MeCN的水溶液-0.1％TFA)得到橙色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.27(1H，s)，9.21(1H，s)，9.09(1H，s)，8.86(1H，dd)，8.39-8.41(1H，dt)，8.19(1H，s)，7.99(2H，s)，7.65-7.73(2H，m)，7.5(1H，d)，7.44(1H，t)，6.53(1H，s)。MS m/z316[M+H]+
实施例48-52
这些化合物，即
[3-氨基-6-(6-氨基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例48)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(1H，dd)，8.87(1H，s)，8.73-8.74(1H，dd)，8.465(1H，d)，8.24-8.27(1H，dt)，7.90(2H，s)，7.80-7.83(1H，dd)，7.54-7.57(1H，m)，6.46(1H，d)，6.18(2H，s)；MS m/z 293[M+H]+
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸(实施例49)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BPA00001256741400521
9.07(1H，d)，9.05(1H，s)，8.75-8.77(1H，dd)，8.44(1H，s)，8.3-8.32(1H，td)，8.11-8.14(1H，d)，8.07(2H，s)，7.89-7.91(1H，d)，7.54-7.58(2H，m)。7.89-7.91(1H，d)；MS m/z 321[M+H]+
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-苯甲醛(实施例50)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(1H，s)，9.33(1H，d)，8.86(1H，s)，8.81-8.82(1H，d)，8.36-8.39(2H，m)，8.15-8.17(1H，d)，7.89-7.90(1H，d)，7.64(1H，t)，7.48-7.51(1H，dd)；MS m/z 305[M+H]+
[3-氨基-6-(3-氨基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例51)，1H NMR(DMSO-d6)δ9.05-9.06(1H，d)，8.80(1H，s)，8.74-8.75(1H，dd)，8.29-8.31(1H，dt)，7.96(2H，s)，7.56-7.59(1H，m)，7.01-7.08(3H，m)，5.54-5.56(1H，d)，5.13(2H，s)；MS m/z 292[M+H]+
[3-氨基-6-(1H-吲哚-6-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例52)，1H NMR(DMSO-6)δ11.25(1H，s)9.15(1H，s)，9.02(1H，s)，8.81(1H，dd)，8.35-8.33(1H，m)，7.95(2H，br s)，7.90(1H，s)，7.63-7.60(3H，m)，7.39(1H，t)，6.44(1H，s)；MS m/z 316[M+H]+
按照与实施例47相类似的方式通过用适当的硼酸代替5-吲哚基硼酸来制备。将化合物从反应混合物中回收并利用常规技术纯化。
实施例53
N-{3-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]苯基}-乙酰胺
将乙酸钯(II)(2.83mg，0.006mmol)和1，1-二(二苯基膦)二茂铁(5.42mg，0.0095mmol)溶于DMF(2ml)并将混合物在50℃下搅拌10分钟。将混合物冷却至室温并加入3-乙酰氨基苯硼酸(25.5mg，0.14mmol)、[6-溴-3-(2-甲氧基-乙基氨基)吡嗪-2-基]吡啶-2-基-甲酮(中间体AC)(40mg，0.12mmol)的DMF(1.5ml)溶液和三乙胺(24.9μl，0.18mmol)。在80℃下搅拌17小时后真空除去溶剂。通过快速色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH，98∶2洗脱得到标题化合物。1H NMR(DMSO-6)δ10.0(1H，s)9.4(1H，d)，8.9(1H，t)，8.77-8.73(1H，m)，8.4(1H，dt)，8.1(1H，s)，7.61-7.59(1H，m)，7.54(2H，t)，3.8-3.72(2H，m)，3.62-3.56(2H，m)3.31(3H，s)2.02(3H，s)；MS m/z 376[M+H]+
实施例54-57
这些化合物，即
N-{3-[5-异丙基氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]苯基}乙酰胺(实施例54)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(1H，s)，9.06(1H，d)，8.93(1H，s)，8.77-8.74(2H，m)，8.40(1H，dt)，8.10(1H，s)，7.59(1H，dd)，7.54(2H，m)，7.34(1H，t)，4.42(1H，m)，2.04(3H，s)，1.31(6H，d)。MS m/z 376[M+H]+
N-环丙基-3-[5-吗啉-4-基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]苯磺酰胺(实施例55)，1H NMR(DMSO-6)δ9.18(1H，d)8.97(1H，s)，8.84(1H，dd)，8.41(1H，dt)，8.24(1H，t)，8.17(1H，dt)，7.88(1H，d)，7.77-7.74(1H，m)，7.67(1H，t)，7.61(1H，dd)3.62(4H，t)3.46(4H，t)2.08(1H，m)0.39-0.30(4H，m)；MSm/z 488[M+Na]+
N-环丙基-3-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-(吡啶-2-羰基)-吡嗪-2-基]苯磺酰胺(实施例56)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(1H，s)，8.77(1H，t)，8.68(1H，t)，8.20(1H，t)，8.11(1H，d)，7.96(1H，m)，7.86(1H，d)，7.81(1H，d)，7.73(1H，d)，7.63(1H，t)，7.58(1H，ddd)，7.50(1H，m)，3.77(2H，q)，3.58(2H，t)，3.32(3H，s)，2.04(1H，m)，0.40-0.29(4H，m)。MS m/z 476[M+Na]+
N-{3-[5-氨基-6-(-三氟甲基吡啶-3-羰基)吡嗪-2-基]苯基}乙酰胺(实施例57)，1H NMR(DMSO-6)δ9.97(1H，s)9.16(1H，d)，8.90(1H，s)，8.66(1H，d)，8.21(1H，s)，8.11-8.08(2H，m)，7.54(1H，d)，7.47(1H，d)，7.35(1H，t)，2.03(3H，s)；MS m/z 424[M+Na]+
按照与实施例53相类似的方式用适当的硼酸和吡嗪溴化物代替3-乙酰氨基苯硼酸(25.5mg，0.14mmol)和[6-溴-3-(2-甲氧基-乙基氨基)吡嗪-2-基]吡啶-2-基-甲酮(中间体AC)来制备。吡嗪溴化物按照‘中间体化合物的制备’部分所述的方法制得。
实施例58
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺
将(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲酮(中间体AA)(0.05g，0.18mmol)、二(频哪醇)二硼(0.05g，0.19mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.015g，0.018mmol)和乙酸钾(0.03g，0.27mmol)的DME(4ml)悬浮液加热回流4小时。将Pd(dppf)Cl2.DCM(7mg，0.009mmol)、3-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(中间体DD)(0.05g，0.18mmol)、2M Na2CO3(1ml)和DME(3ml)加入到悬浮液中，继续加热回流1小时。冷却后，将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)并通过
Figure BPA00001256741400541
短柱(过滤材料)过滤。真空除去溶剂并将残余物通过快速柱色谱纯化(SiO2，异己烷/EtOAc)得到黄色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(2H，m)，8.86(1H，dd)，8.43(1H，dt)，8.37(1H，m)，8.23(3H，m)，7.85(1H，m)，7.77(1H，m)，7.66(1H，ddd)，3.38(2H，t)，3.22(3H，s)，3.01(2H，m)。MS m/z 414.01[M+H]+
实施例59-81
这些化合物，即，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2-氯-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺(实施例59)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(1H，s)，9.05(1H，d)，8.80(1H，dd)，8.49(1H，d)，8.38(1H，dt)，8.15-8.13(3H，m)，7.84(1H，d)，7.74(1H，d)，7.57(1H，dd)，4.45(1H，bs)，3.27-3.22(1H，m)，3.00-2.93(1H，m)，1.69(2H，d)，1.59(2H，d)，1.28-1.20(2H，m)，1.07-0.99(2H，m)；MS m/z 488[M+H]+
{3-氨基-6-[3-(吗啉-4-磺酰基)-4-三氟甲基-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮(实施例60)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(1H，s)，9.07(1H，dd)，8.79(1H，dd)，8.46(1H，m)，8.39(1H，d)，8.31(1H，dt)，8.26(2H，s)，8.12(1H，d)，7.59(1H，ddd)，3.59(4H，t)，3.03(4H，t)；MS m/z 494[M+H]+
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基-N-环丙基-2，4-二氟-苯磺酰胺(实施例61)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(1H，d)，8.78(1H，d)，8.75(1H，dd)，8.34(1H，dt)，8.28(1H，d)，8.20(1H，m)，8.18(2H，s)，7.73(1H，t)，7.53(1H，dd)，2.19(1H，m)，0.43(2H，m)，0.38(2H，m)。MS m/z 432[M+H]+
1-{6-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-乙酮(实施例62)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(1H，s)，8.95(1H，s)，8.87(1H，dd)，8.69(1H，s)，8.57(1H，d)，8.12(2H，s)，7.71(1H，t)，7.63(1H，d)，7.39(1H，d)，7.20(N14-H，t)，4.21(2H，t)，3.24(2H，t)，2.26(3H，s)；MS m/z 360[M+H]+
6-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(实施例63)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(H，s)，9.08(1H，s)，8.96(1H，s)，8.81(1H，d)，8.35(1H，dt)，8.02(2H，s)，7.63(1H，dd)，7.53(1H，dd)，7.28(2H，d)，3.50(2H，s)；MS m/z 332[M+H]+
{3-氨基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮(实施例64)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(1H，s)，9.09(1H，dd)，8.80(1H，dd)，8.65(1H，s)，8.41(1H，s)，8.32(1H，dt)，8.26(2H，s)，7.90(1H，s)，7.57(1H，ddd)，2.93(4H，bs)，2.37(4H，bs)，2.15(3H，bs)；MS m/z507[M+H]+
6-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-4H-苯并[1，4]
Figure BPA00001256741400551
嗪-3-酮(实施例65)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.87(1H，s)，9.06(1H，s)，8.86(1H，s)，8.78(1H，dd)，8.33(1H，dt)，7.99(2H，s)，7.62(1H，dd)，7.51(1H，dd)，7.36(1H，d)，7.04(1H，d)，4.60(2H，s)；MS m/z 348[M+H]+
[3-氨基-6-(1H-吲哚-4-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮(实施例66)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(1H，s)，9.15(1H，br s)，8.97(1H，s)，8.80(1H，br s)，8.37(1H，d)，8.01(2H，s)，7.60(1H，br s)，7.48(2H，dd)，7.29(1H，t)，7.17(1H，t)，7.11(N14-H，t)，6.56(1H，s)；MS m/z 316[M+H]+
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-5-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例67)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(1H，s)，9.06(1H，d)，8.81(1H，dd)，8.62(1H，s)，8.47(1H，s)，8.37(1H，dt)，8.23(2H，s)，8.10(1H，s)，7.59(2H，s)，7.58(1H，ddd)；MS m/z 424[M+H]+
{3-氨基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-4-三氟甲基-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮(实施例68)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(1H，s)，9.11(1H，d)，8.81(1H，dd)，8.46(2H，m)，8.33(1H，dt)，8.30(2H，s)，8.16(1H，d)，7.61(1H，ddd)，3.78(2H，bs)，3.17(6H，bs)，2.79(3H，bs)；MS m/z 507[M+H]+
{3-氨基-6-[5-吗啉-4-磺酰基)-吡啶-3-基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮(实施例69)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(1H，d)，9.23(1H，s)，9.13(1H，d)，8.86(2H，d)，8.86(1H，dd)，8.42(1H，t)，8.37(1H，dt)，8.26(2H，bs)，7.64(1H，dd)，3.66(2H，t)，2.95(2H，t)；MS m/z 427[M+H]+
{3-氨基-6-[2，4-二氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮(实施例70)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(1H，dd)，8.81(1H，d)，8.78(1H，dd，)8.33(1H，dt)，8.23(2H，s)，8.15(1H，t)，7.87(1H，t)，7.58(1H，ddd)，3.78(1H，bs)，3.47(2H，bs)，3.21(2H，bs)，2.83(4H，bs)；MS m/z475[M+H]+
{3-氨基-6-[-4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮(实施例71)，1H NMR(400MHz，CDCl3-d1)δ9.27(1H，dd)，8.82(2H，m)，8.54(1H，d)，8.40(1H，dt)，7.99(1H，dd)，7.62(1H，d)，7.54-7.49(1H，m)，3.35(4H，br s)，2.48(4H，br s)，2.31(3H，s)；MS m/z 473[M+H]+
{3-氨基-6-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮(实施例72)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(1H，s)，9.09(1H，d)，8.79(1H，dd)，8.31(2H，m)，8.16(2H，s)，8.12(1H，s)，7.73(1H，t)，7.69(1H，m)，7.56(1H，dd)，2.81(4H，br)，2.58(4H，m)，1.63(1H，m)，(0.382H，m)，0.19(2H，m)。MS m/z 465[M+H]+
{3-氨基-6-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}吡啶-3-基-甲酮(实施例73)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(1H，s)，9.09(1H，d)，(8.78(1H，dd)，(8.31，dt)，8.25(1H，m)，8.19(1H，m)，8.15(2H，s)，7.76(1H，m)，7.69(1H，t)，7.56(1H，ddd)，3.35(2H，m)，3.25(2H，t)，2.57(2H，m)，2.27(3H，s)，1.74(2H，m)。MS m/z 453[M+H]+
{3-氨基-6-[2，4-二氟-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮(实施例74)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(1H，dd)，8.80(1H，d)，8.76(1H，dd)，8.31(1H，dt)，8.20(2H，s)，8.10(1H，t)，7.79(1H，t)，7.55(1H，ddd)，3.65(4H，t)，2.98(4H，t)；MS m/z 462[M+H]+
(3-氨基-6-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲酮(实施例75)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(1H，s)，9.07(1H，d)，8.86(1H，dd)，8.38(2H，m)，8.23(3H，m)，7.89(1H，d)，7.82(1H，t)，7.78(1H，m)，7.65(1H，dd)，4.42(1H，s)，3.49(2H，m)，2.93(4H，br)，2.57(4H，br)，2.43(2H，br)。MS m/z 469[M+H]+
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯磺酰胺(实施例76)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(2H，s)，8.78(1H，dd)，8.35(1H，m)，8.30(1H，s)，8.15(3H，m)，7.78(1H，d)，7.67(1H，t)，7.58(1H，dd)，7.48(1H，m)，2.86(2H，m)，2.27(10H，m)，2.06(s，3H)。MS m/z482[M+H]+
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-环丁基-苯磺酰胺(实施例77)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(1H，d)，9.12(1H，s)，8.87(1H，dd)，8.41(1H，m)，8.33(1H，m)，8.22(1H，m)，8.19(2H，s)，7.98(2H，d)，7.81(1H，m)，7.70(1H，t)，7.65(1H，ddd)，3.70(1H，m)，1.90(2H，m)，1.73(2H，m)。MSm/z 410.[M+H]+
{3-氨基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮(实施例78)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(1H，s)，9.15(1H，dd)，8.84(1H，dd)，8.37(2H，m)，8.21(3H，m)，7.79(1H，dd)，7.76(1H，dt)，7.62(1H，ddd)，2.93(4H，m)，2.41(4H，m)，2.19(3H，s)。MS m/z 439[M+H]+
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2-氯-N-环丙基-苯磺酰胺(实施例79)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(1H，s)，9.04(1H，d)，8.79(1H，dd)，8.50(1H，d)，8.37(1H，dt)，8.22(1H，d)，8.19-8.16(3H，m)，7.76(1H，d)，7.58(1H，dd)，2.20-2.15(1H，m)，0.45-0.38(4H，m)；MS m/z 430[M+H]+
{3-氨基-6-[4-氯-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮(实施例80)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(1H，s)，9.06(1H，d)，8.78(1H，dd)，8.38(1H，d)，8.34(1H，dt)，8.25(1H，dd)，8.18(2H，s)，7.82(1H，d)，7.57(1H，ddd)，3.61(4H，t)，3.13(4H，t)；MS m/z 460[M+H]+
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-环丙基甲基-苯磺酰胺(实施例81)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(2H，m)，8.73(1H，m)，8.29(1H，dt)，8.22(1H，m)，8.09(3H，m)，7.71(1H，dt)，7.62(1H，m)，7.51(1H，ddd)，2.60(2H，t)，0.72(1H，m)，0.26(2H，m)，0.01(2H，m)。MS m/z 410[M+H]+
按照与实施例58相类似的方式通过用适当的卤代化合物代替3-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(中间体DD)来制备。这些化合物是可购买的，或者按照‘中间体化合物的制备’部分所述的方法制得。
实施例82-85
这些化合物，即
{3-氨基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-(4-氯-苯基)-甲酮(实施例82)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(1H，s)8.31(1H，dt)8.15-8.14(1H，m)8.07(2H，s)7.98-7.95(2H，m，)7.76-7.68(2H，m)7.60-7.57(2H，m)2.85(4H，bs)2.35(4H，t)，2.13(3H，s)；MS m/z 472，474[M+H]+
{3-氨基-6-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-(4-氯-苯基)-甲酮(实施例83)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(1H，s)，8.50(1H，d)，8.28(1H，dd)，8.12(2H，s)，8.02(2H，d)，7.85(1H，d)，7.61(2H，d)，3.86(2H，bs)，3.47(2H，bs)，3.08(4H，bs)，2.83(3H，s)；MS m/z 506[M+H]+
{3-氨基-6-[4-氯-3-(4-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-(4-氯-苯基)-甲酮(实施例84)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(1H，s)，8.39(1H，d)，8.24(1H，dd)，8.10(2H，s)，7.99(2H，d)，7.80(1H，d)，7.59(2H，d)，3.10(4H，bs)，2.69-2.64(1H，m)，2.45(4H，t)，0.93(6H，d)；MS m/z 534[M+H]+
3-[5-氨基-6-(4-氟-苯甲酰基)-吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(实施例85)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.04(1H，s)，8.33(1H，t)，8.20(1H，dt)，8.11-806(2H，m)，8.02(2H，s)，7.78(1H，dt)，7.73(1H，bs)，7.68(2H，t)，7.39-7.33(2H，m)，3.30(2H，t)，3.15(3H，s)，2.92(2H，t)；MS m/z 431[M+H]+
按照与实施例58相类似的方式利用适当的芳基溴和吡嗪溴化物中间体(它们可按照‘中间体化合物的制备’部分所述的方法制得)来制备。将化合物从反应混合物中回收并利用常规技术纯化。
实施例86
[3-氨基-6-(3，4-二氯-苯基)-吡嗪-2-基]-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮
将0.25M[4-(1-哌啶基-甲基)苯基]溴化镁的THF溶液(5.51ml，1.37mmol)滴加到3-氨基-6-(3，4-二氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸甲氧基-甲基酰胺(中间体B)(0.09g，0.27mmol)的THF(5ml)溶液中并将形成的溶液搅拌2小时。将溶液冷却至0℃并加入2M HCl(10ml)。将溶液用EtOAc(20ml)洗涤，然后用2M NaOH调节pH至11。用EtOAc(50ml)萃取，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到黄色油。通过快速色谱纯化(SiO2，50-100％EtOAc的异己烷溶液)，然后用甲醇研制得到黄色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.04(1H，s)，8.12(1H，d)，7.97(2H，bs)，7.93-7.88(3H，m)，7.71(1H，d)，7.47(2H，d)，3.54(2H，s)，2.36(4H，bs)，1.52-1.51(4H，m)，1.43-1.37(2H，m)；MS m/z 441，443[M+H]+
实施例87
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-环丙基-甲酮
将1M环丙基溴化镁的THF溶液(0.21ml，0.21mmol)在N2下加入到3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-甲酸甲氧基-甲基酰胺(中间体C)(0.058mg，0.14mmol)的无水THF(3ml)溶液中。将橙色溶液在室温下搅拌2小时，然后加入1M环丙基溴化镁的THF溶液(0.21ml，0.21mmol)。将橙色溶液在室温下搅拌1小时。加入1M HCl(15ml)并将产物用EtOAc(30ml)萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速色谱纯化(SiO2，33-50％EtOAc的异己烷溶液)得到黄色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(1H，s)，7.92(2H，bs)，7.79(1H，s)，7.70-7.63(2H，m)，3.64-3.62(4H，m)，3.49-3.43(1H，m)，2.90(4H，bs)2.54(3H，s)，1.09-1.01(4H，m)；MS m/z 403[M+H]+
实施例88
3-[6-氨基-5-(4-叔丁基-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-N-环丙基-苯磺酰胺
将2-氨基-5-(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(中间体GA)(0.08g，0.21mmol)的THF(3ml)溶液冷却至0℃。滴加2M 4-叔丁基苯基溴化镁的THF溶液(0.32ml，0.64mmol)并将形成的溶液搅拌并升温至室温过夜。用2M HCl(5ml)终止反应。真空除去溶剂并将残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-100％MeCN的水溶液-0.1％TFA)。将得到的固体溶于DCM，用2M NaOH洗涤。真空除去溶剂并将形成的固体在40℃下真空干燥过夜得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(1H，d)，8.01(1H，d)，7.97-7.89(3H，m)，7.78(1H，d)，7.72-7.67(5H，m)，7.64(2H，d)，2.18-2.13(1H，m)，1.38(9H，s)，0.47-0.38(4H，m)；MS m/z450[M+H]+
实施例89
3-(6-氨基-5-苯甲酰基-吡啶-3-基)-N-环丙基-苯磺酰胺
按照与实施例88相类似的方式利用中间体GA(按照‘中间体化合物的制备’部分所述的方法制得)和格利雅试剂制备。将化合物从反应混合物中回收并利用常规技术纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(1H，d)，7.94(1H，d)，7.90(1H，d)，7.88-7.86(1H，m)，7.78(2H，br s)，7.73-7.69(3H，m)，7.64(2H，t)，7.55(2H，t)，7.13(N14-H，t)，2.12-2.04(1H，m)，0.44-0.33(4H，m)；MS m/z 394[M+H]+
实施例90
[2-氨基-5-(3-氯5-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-苯基-甲酮
将1M苯基溴化镁的THF溶液(0.79ml，0.79mmol)在0℃下滴加到2-氨基-5-(3-氯-5-甲基-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(中间体GB)(0.08g，0.26mmol)的THF(3ml)溶液中。将形成的溶液在0℃下搅拌30分钟。滴加1M苯基溴化镁的THF溶液(0.79ml，0.79mmols)并将溶液在0℃下继续搅拌30分钟。加入2.5M HCl(10ml)并将产物用EtOAc萃取，真空除去溶剂。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-100％MeCN的水溶液-0.1％TFA)得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(1H，dd)，7.77(2H，br s)，7.66-7.59(4H，m)，7.55-7.51(2H，m)，7.37(1H，d)，7.29(1H，dd)，7.23(1H，d)，2.23(3H，s)；MS m/z 323[M+H]+
实施例91
{2-氨基-5-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡啶-3-基}-吡啶-3-基-甲酮
将(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-吡啶-3-基-甲酮(中间体H)(0.05g，0.18mmol)、3-N-吗啉基磺酰基苯基硼酸(0.055g，0.19mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.015g，0.018mmol)在2M Na2CO3(1ml)和DME(3ml)中的悬浮液加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温，吸附到硅胶上并通过快速色谱纯化(SiO2，20-80％EtOAc的异己烷溶液)。将得到的产物用乙醇研制并在45℃下真空干燥过夜得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(1H，d)，8.76(1H，d)，8.39(1H，d)，8.08(1H，dt)，7.84(2H，s)，7.67(1H，d)，7.60-7.53(3H，m)，7.50(1H，d)，3.60(4H，t)，2.83(4H，t)，2.35(3H，s)；MS m/z 439[M+H]+
实施例92
{2-氨基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡啶-3-基}-吡啶-2-基-甲酮
将(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-吡啶-3-基-甲酮(中间体H)(0.05g，0.18mmol)、二(频哪醇)二硼(0.05g，0.19mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.015g，0.018mmol)和乙酸钾(0.026g，0.27mmol)的DME(4ml)悬浮液加热回流3小时。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.015g，0.02mmol)、1-(3-溴-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪(中间体DA)(0.05g，0.18mmol)、2M Na2CO3(1ml)和DME(1ml)并将反应液加热回流过夜。将反应混合物直接通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-100％MeCN的水溶液-0.1％TFA)得到油状物，将其用异己烷研制并在45℃下真空干燥过夜得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(1H，d)，8.87(1H，dd)，8.78(1H，d)，8.18(1H，dt)，8.02-7.99(2H，m)，7.92(3H，s)，7.81-7.76(1H，m)，7.66(1H，dd)，3.96-2.18(7H，br峰丘)；MS m/z 438[M+H]+
实施例93-96
这些化合物，即
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-环丙基甲基-2，4-二氟-苯磺酰胺(实施例93)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(1H，dd)，)8.73(1H，d)，8.12(2H，t)，8.06(1H，t)，7.65(1H，t)，7.49(3H，ddd)，2.68(2H，t)，0.73-0.68(1H，m)，0.28-0.23(2H，m)，0.02-0.01(2H，m)。MS m/z 446[M+H]+
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(实施例94)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.04(1H，d)，)，8.78-8.76(1H，dt)，8.38(2H，t)，8.18-8.14(3H，m)，8.07(1H，t)，7.69(1H，t)，7.57(1H，ddd)，3.27(2H，t)，3.09(3H，s)，3.02(2H，q)。MS m/z 450[M+H]+
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例95)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(1H，s)，9.13(1H，dd)，8.85(1H，dd)，8.63(1H，s)，8.41(1H，dt)，8.34-8.31(3H，m)，8.11-8.05(2H，m)，7.65(1H，ddd)，3.35(2H，t)，3.17(3H，s)，3.09(2H，q)。MS m/z 482[M+H]+
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2，4-二氟-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺(实施例96)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(1H，dd)，)，8.79-8.77(2H，m)，8.40(1H，dt)，8.20-8.16(3H，m)，7.99(1H，d)，7.69(1H，t)，7.58(1H，ddd)，3.29-3.22(1H，m)，3.01-2.92(1H，m)，1.70-1.68(2H，m)，1.59-1.56(2H，m)，1.09-1.03(2H，m)。MS m/z 490[M+H]+
按照与实施例58相类似的方式通过用适当的卤化物代替3-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(中间体DD)来制备。该卤化物是可购买的，或者按照‘中间体化合物的制备’部分所述的方法制得。
实施例97
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮O- 甲基-肟
将{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮(实施例2)(0.05g，0.11mmol)、O-甲基羟基胺盐酸盐(0.095g，1.14mmol)、乙醇(4ml)、水(1ml)和三乙胺(0.07g，0.68mmol)在120℃下在微波中加热3.5小时。将反应混合物通过反相柱色谱纯化(C18，0-100％MeCN的水溶液-0.1％TFA)得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(1H，dd)，8.48(1H，d)，8.35(1H，s)，7.75(1H，dt)，7.70(2H，bs)，7.55-7.53(2H，m)，7.48-7.43(2H，m)，4.01(3H，s)，3.61(4H，t)，2.76(4H，t)2.19(3H，s)；MS m/z 469[M+H]+
实施例98
5-(5-氨基-6-环丙烷羰基-吡嗪-2-基)-2，4-二氟-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺
将1M环丙基溴化镁的THF溶液(0.65ml，0.65mmol)在N2下加入到2-氨基-5-[2，4-二氟-5-(4-羟基-环己基氨磺酰基)-苯基]-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(中间体CA)(0.154mg，0.33mmol)的无水THF(5ml)溶液中。将橙色溶液在室温下搅拌2小时，然后加入1M环丙基溴化镁的THF溶液(0.65ml，0.65mmol)。将橙色溶液在室温下搅拌1小时。加入饱和盐水(10ml)并将产物用EtOAc萃取(2x100ml)。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速色谱纯化(SiO2，40-60％EtOAc的异己烷溶液)得到黄色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(1H，d)，8.21(1H，t)，7.98(1H，d)，7.88(2H，br)，7.57(1H，t)，3.39(1H，m)，3.23(1H，m)3.13(1H，m)，2.92(1H，m)，1.55(4H，m)，1.31(1H，m)，1.10(2H，m)，0.94(6H，m)；MS m/z 453[M+H]+
实施例99
3-(5-氨基-6-环丙烷羰基-吡嗪-2-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺
将1M环丙基溴化镁的THF溶液(1.3ml，1.3mmol)在N2下加入到3-氨基-6-[3-(2-甲氧基-乙基氨磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(中间体CB)(0.49g，1.24mmol)的无水THF(15ml)溶液中。将橙色溶液在室温下搅拌18小时，然后加入1M环丙基溴化镁的THF溶液(1.3ml，1.3mmol)。将橙色溶液在室温下搅拌1小时。加入1M HCl(45ml)并将产物用EtOAc(120ml)萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速色谱纯化(SiO2，50-100％EtOAc的异己烷溶液)得到黄色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(1H，s)，8.51(1H，m)，8.39(1H，d)，8.22-7.90(2H，br)，7.88(2H，m)，7.76(1H，t)，3.73(1H，m)3.37(2H，t)，3.21(3H，s)，3.02(2H，q)，1.19(2H，m)，1.14(2H，m)；MS m/z 377[M+H]+
实施例100
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮 O-(2-二甲基氨基-乙基)-肟
该化合物按照与实施例97相类似的方法通过用2-(氨基氧基)-N，N-二甲基-乙胺二盐酸盐代替O-甲基羟基胺盐酸盐来制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3-d1)δ9.01(1H，s)，8.71(1H，d)，8.24(1H，s)，8.22(1H，dt)，7.85(1H，d)，7.59(1H，s)，7.58(1H，dd)，7.37(1H，d)，4.74(2H，t)，3.73(4H，t)，3.51(2H，t)，2.95(4H，t)，2.84(6H，s)，2.21(3H，s)；MS m/z526[M+H]+
实施例101
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-N-环丙基-苯磺酰胺
该化合物按照与实施例1相类似的方式通过用适当的硼酸代替5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(中间体K)并且用用适当的吡嗪溴化物代替(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲酮(中间体AA)来制备。吡嗪溴化物按照‘中间体化合物的制备’部分所述的方法制得。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(1H，d)，8.47(1H，dd)，8.35(1H，s)，8.07-806(1H，m)，7.95(1H，dt)，7.83-7.80(2H，m)，7.65(1H，dt)，7.56(1H，t)，7.54(1H，dd)，6.99(2H，s)，2.06(1H，m)，0.42-0.36(2H，m)，0.34-0.30(2H，m)；MS m/z无离子[M+H]+
实施例102
5-(5-氨基-吡嗪-2-基)-2-氯-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺(实施例102)
将5-溴-2-氯-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺(中间体DJ)(0.1g，0.27mmol)、二(频哪醇)二硼(0.07g，0.29mmol)、Pd(dPPf)Cl2.DCM(0.011g，0.014mmol)和乙酸钾(0.04g，0.40mmol)的DME(3ml)悬浮液加热回流1.5小时。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.011g，0.014mmol)、2-氨基-5-溴吡嗪(0.05g，0.29mmol)、2M Na2CO3(1.5ml)和DME(1ml)并将反应液加热回流1小时。将反应混合物通过反相柱色谱纯化(C18，0-100％MeCN的水溶液-0.1％TFA)得到固体，将该固体在45℃下真空干燥过夜得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(1H，d)，8.55(1H，d)，8.14(1H，dd)，8.00(1H，d)，7.85(1H，d)，7.67(1H，d)，7.14-6.45(2H，br峰丘)，3.30-3.24(1H，m)，3.02-2.93(1H，m)，1.73-1.68(2H，m)，1.64-1.60(2H，m)，1.33-1.23(2H，m)1.10-1.00(2H，m)；MS m/z 383[M+H]+
实施例103-104
这些化合物，即
5-(5-氨基-吡嗪-2-基)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(实施例103)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(1H，dd)，8.32(1H，t)，8.09(1H，t)，8.04(1H，d)，7.64(1H，t)，6.95(2H，br s)，3.30(2H，t)，3.10(3H，s)，3.05(2H，q)；MS m/z 345[M+H]+
5-(5-氨基-吡嗪-2-基)-N-(4-羟基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例104)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70-8.69(2H，m)，8.31(1H，d)，8.02(1H，d)，7.97(1H，d)，7.95(1H，d)，6.93(2H，s)，4.46(1H，br s)，3.07-2.99(1H，m)，1.74-1.66(4H，m)，1.34-1.23(2H，m)，1.12-1.02(2H，m)；MS m/z 458[M+H]+
按照与实施例102相类似的方式通过用适当的磺酰胺代替5-溴-2-氯-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺(中间体DJ)来制备。将化合物从反应混合物中回收并通过反相柱色谱纯化。
实施例105
{3-氨基-6-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮
该化合物按照与实施例1相类似的方式通过用适当的硼酸代替5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(中间体K)来制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(1H，s)，9.18(1H，d)，8.86(1H，dd)，8.38(2H，m)，8.24(2H，s)，8.22(1H，m)，7.82(2H，m)，7.65(2H，dd)，3.72(4H，t)，2.94(4H，t)；MS m/z 426[M+H]+
实施例106
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2-氯-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺
该化合物按照与实施例58相类似的方式通过用适当的卤化物代替3-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(中间体DD)来制备。这些化合物是可购买的，或者可按照‘中间体化合物的制备’部分所述的方法合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(1H，s)，9.07(1H，d)，8.81(1H，dd)，8.47(1H，d)，8.39(1H，dt)，8.19(2H，s)，8.16(1H，dd)，7.97(1H，t)，7.76(1H，d)，7.60(1H，dd)，3.30(2H，t)，3.11(3H，s)，3.05(2H，q)；MS m/z 448[M+H]+
实施例107
{3-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡 啶-3-基-甲酮(实施例107)
该化合物按照与实施例53相类似的方式用适当的硼酸和吡嗪溴化物代替3-乙酰氨基苯硼酸(25.5mg，0.14mmol)和[6-溴-3-(2-甲氧基-乙基氨基)吡嗪-2-基]吡啶-2-基-甲酮(中间体AC)来制备。吡嗪溴化物按照‘中间体化合物的制备’部分所述的方法制得。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(1H，d)，9.01(1H，t)，8.75(1H，s)，8.72(1H，dd)，8.23(1H，dt)，7.76(1H，d)，7.64(1H，m)，7.58(1H，d)，7.51(1H，ddd)，3.81(2H，m)，3.64(6H，m)，3.35(3H，s)2.84(4H，m)，2.43(3H，s)；MS m/z 498[M+H]+
实施例108
5-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-N＊3＊-吡啶-3-基-吡嗪-2，3-二胺
将NaH(60％的油分散液)(12mg，0.298mmol)在THF(3ml)中搅拌。加入吡啶-3-基胺(28mg，0.293mmol)并放出气体。一旦停止产生所有气体，就加入3-氯-5-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基胺(中间体M)(100mg，0.271mmol)的THF(3ml)溶液。将反应混合物在120℃下微波加热10分钟。将NaH(60％)(33mg，0.813mmol)补加到反应混合物中并将样品在120℃下微波加热40分钟。用水(100ml)终止反应并真空蒸发至干。将棕色残余物通过反相柱色谱纯化得到棕色玻璃状标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(1H，d)，8.99(1H，s)，8.38-8.33(3H，m)，7.81(1H，s)，7.70(1H，d)，7.66-7.60(5H，m)，3.64(4H，t)，2.88(4H，t)，2.54(3H，s)；MS m/z 427[M+H]+
实施例109
N-{3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-苯基}-甲磺酰胺
将甲磺酰氯(24.6μl，0.31mmol)在N2下加入到实施例51(68mg，0.21mmol)的吡啶(1ml)溶液中。将形成的溶液在室温下搅拌1.5小时。真空除去溶剂并将残余物通过快速色谱纯化(SiO2，0-7.5％MeOH的DCM溶液)得到标题化合物；MS m/z 370[M+H]+
实施例110
[3-氨基-6-(5-氨基-2-甲基-苯基)-吡嗪-2-基-甲酮
该化合物按照与实施例47相类似的方式通过用适当的硼酸代替5-吲哚基硼酸来制备。将该化合物从反应混合物中回收并利用常规技术纯化；MS m/z 306[M+H]+
实施例111
N-{3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-苯基}-乙酰胺
将乙酸酐(19.7ml，0.21mmol)加入到实施例110(48.5mg，0.15mmol)的吡啶(1.5ml)溶液中并将形成的溶液在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂并用甲醇和二乙醚研制得到黄色固体状标题化合物；MS m/z 348[M+H]+
中间体化合物的制备
下面的式(A)的中间体
Figure BPA00001256741400681
如下表2所示，其制备方法如下文所述。
表2
Figure BPA00001256741400691
Figure BPA00001256741400701
中间体AA
(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲酮
步骤1
将2，2，6，6-四甲基哌啶(1.97ml，11.6mmol)在-78℃下滴加到正丁基锂(6.87ml，11.0mmol 1.6M的THF溶液)的THF(40ml)溶液中并将形成的溶液在该温度下搅拌5分钟。将反应混合物升温至0℃并将反应液在该温度下搅拌35分钟。将反应液冷却至-78℃并滴加2-氯吡嗪(0.78ml，8.73mmol)以形成红色溶液，将该溶液在-78℃下搅拌40分钟。滴加吡啶-3-甲醛(0.93ml，9.95mmol)并在-78℃下搅拌1小时40分钟。在-78℃下用5M HCl(5ml)终止反应，然后将反应液缓慢升温至室温。通过加入饱和NaHCO3水溶液将pH调节至7，将产物用乙酸乙酯萃取(2x200ml)，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到黑色油，将其用快速色谱纯化(SiO2，异己烷/EtOAc)得到浅棕色固体状的(3-氯-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲醇[M+H]+222。
步骤2
将MnO2(1.82g，20.95mmol)加入到(3-氯-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲醇(929mg，4.19mmol)的甲苯(35ml)溶液中并将反应液加热回流2小时。将反应液冷却至室温并通过用甲苯洗涤过的硅藻土垫过滤。真空除去溶剂得到浅棕色固体状的(3-氯-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲酮，其不经进一步纯化即可用于步骤3[M+H]+220。
步骤3
将(3-氯-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲酮(727mg，3.31mmol)和7M NH4的甲醇(20ml)溶液在110℃和3.5巴压力下加热5小时并冷却至室温。在室温下静置后，通过过滤收集其中所形成的橙色结晶并用甲醇洗涤得到橙色结晶状的(3-氨基-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲酮[M+H]+201。
步骤4
将(3-氨基-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲酮(1.00g，4.99mmol)溶于冰乙酸(10ml)。加入Na2CO3(0.583g，5.49mmol)。气体的放出结束后，滴加溴(0.192ml，3.74mmol)的乙酸(5ml)溶液。加入Na2CO3(0.583mg，5.49mmol)，然后加入第二份溴(0.192ml，3.74mmol)的乙酸(5ml)溶液。将形成的橙色悬浮液搅拌1小时。通过倒入冰水(150ml)中终止反应，然后将所形成的橙色固体通过过滤收集，用水洗涤并在40℃下真空干燥过夜得到标题化合物.[M+H]+279。
中间体AB
(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮
该化合物按照与中间体AA相类似的方式通过在步骤1中用6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛代替吡啶-3-甲醛来合成。
步骤1
得到(3-氯吡嗪-2-基)吡啶-2-基-甲醇[M+Na]+244
步骤2
得到(3-氯吡嗪-2-基)(6-三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮[M+H]+288
步骤3
得到(3-氨基吡嗪-2-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(1H，d)，8.42(1H，dd)，8.36(1H，d)，8.03(1H，d)，7.95(3H，m)
步骤4
得到(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(1H，d)，8.52(1H，s)，8.43(1H，dd)，8.18(2H，s)，8.06(1H，d)。
中间体AC
[6-溴-3-(2-甲氧基-乙基氨基)吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮
按照关于中间体AA所述的方法进行步骤1和2得到(3-氯-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲酮。
步骤3
向微波试管中加入(3-氯-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲酮(85mg，0.39mmol)、DME(2ml)和2-甲氧基乙基胺(0.95g，4.26mmol)并将该试管用微波盖密封。将混合物在120℃下加热15小时，然后真空除去溶剂。通过快速色谱(SiO2，甲苯/EtOAc，2∶1)得到[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮。
步骤4
该标题化合物按照与中间体AA的步骤4所述的相类似的方式制得。[M+H]+337
中间体AD
(6-溴-3-异丙基氨基-吡嗪-2-基)吡啶-3-基-甲酮
该化合物按照与中间体AC相类似的方式在步骤3中用异丙基胺代替2-甲氧基乙基胺来制得。
步骤3
得到(3-异丙基氨基-吡嗪-2-基)吡啶-3-基-甲酮[M+H]+243。
步骤4
得到标题化合物[M+H]+321。
中间体E
(6-溴-3-吗啉-4-基-吡嗪-2-基)吡啶-3-基-甲酮
该化合物按照与中间体AC相类似的方式在步骤3中用吗啉代替2-甲氧基乙基胺来制得。
步骤3
得到(3-吗啉-4-基-吡嗪-2-基)吡啶-3-基-甲酮[M+H]+271。
步骤4
得到标题化合物，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(1H，dd)，8.81(1H，dd)，8.47(1H，s)，8.30(1H，dt)，7.62(1H，m)，3.59(4H，t)，3.35(4H，t)。
中间体AF
(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基)-4-氯-苯基)-甲酮
步骤1
向3-氨基吡嗪-2-甲酸(1g，7.2mmol)的DMF(15ml)溶液中加入EDC盐酸盐(1.7g，8.6mmol)、HOBt(1.16g，8.6mmol)、二异丙基乙基胺(3.08ml，18mmol)和N-甲氧基-N-甲基胺盐酸盐(0.84g，8.6mmol)并将形成的溶液在室温下搅拌15小时。将反应液真空浓缩并将饱和NaHCO3水溶液(50ml)加入到残余物中。将产物用EtOAc萃取(3x60ml)，用饱和NaCl水溶液洗涤(2x50ml)，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到黄色残余物。通过快速色谱纯化(SiO2，0-5％MeOH的DCM溶液)得到黄色固体状的3-氨基-吡嗪-2-甲酸甲氧基-甲基酰胺。
步骤2
将0.9M 4-氯苯基溴化镁的THF/甲苯溶液(9.15ml，8.24mmol)在0℃下滴加到3-氨基-吡嗪-2-甲酸甲氧基-甲基酰胺(0.5g，2.74mmol)的THF(15ml)溶液中。将反应液升温至室温并搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至0℃并加入2M HCl(20ml)。将产物用EtOAc萃取(3x40ml)，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速色谱纯化(SiO2，0-5％MeOH的DCM溶液)得到黄色固体状的(3-氨基-吡嗪-2-基)-(4-氯-苯基)-甲酮。
步骤3
将(3-氨基-吡嗪-2-基)-(4-氯-苯基)-甲酮(0.51g，2.20mmol)溶于冰乙酸(10ml)。加入Na2CO3(0.257g，2.4mmol)。气体的放出结束后，滴加溴(0.169ml，3.30mmol)的乙酸(5ml)溶液。加入Na2CO3(0.257mg，2.4mmol)，然后加入第二份溴(0.169ml，2.4mmol)的乙酸(5ml)溶液。将形成的黄色悬浮液搅拌15小时。通过倒在冰水(150ml)中终止反应，然后搅拌10分钟。通过过滤收集亮黄色沉淀物并在40℃下真空干燥得到标题产物。[M+H]+541
中间体AG-AI
这些中间体，即
(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(中间体AG)，[M+H]+296
(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基)-苯基-甲酮(中间体AH)，[M+H]+278.
(3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基)-(3，5-二氟-苯基)-甲酮(中间体AI)，[M+H]+314按照与中间体AF相类似的方式在步骤2中用适当的格利雅试剂代替4-氯苯基溴化镁并且在步骤3中利用所形成的产物来制备。
中间体AJ
6-溴-3-(吡啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基胺
将吡啶-3-醇(0.045g，0.47mmol)、氢化钠(12m g，0.47mmol)的DMF(2ml)溶液在室温下搅拌20分钟。加入3，5-二溴-吡嗪-2-基胺(0.1g，0.39mmol)并将反应液在170℃下在微波中加热15分钟。真空浓缩溶剂并将残余物用快速色谱纯化(SiO2，DCM/MeOH)得到6-溴-3-(吡啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(1H，d)，8.47(1H，dd)，7.78(1H，s)，7.75(1H，dt)，7.51(1H，dd)，6.89(2H，s)。
中间体B
3-氨基-6-(3，4-二氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
步骤1
将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸(0.62g，2.8mmol)、HATU(1.3g，3.4mmol)和二-异丙基乙基胺(1.72ml，3.5mmol)的DMF(20ml)溶液在室温下搅拌5分钟。加入N-甲氧基-N-甲基胺盐酸盐(0.33g，3.4mmol)并将反应液在室温下搅拌2小时。真空浓缩溶剂并将残余物溶于EtOAc(30ml)，用饱和NaHCO3水溶液(20ml)、0.1N HCl(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到棕色油。通过快速色谱纯化(SiO2，30％EtOAc的异己烷溶液)得到黄色固体状的3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺[M+H]+261。
步骤2
将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(0.2g，0.76mmol)和3，4-二氯苯基硼酸(0.16g，0.83mmol)的2M Na2CO3(2ml)悬浮液在室温下搅拌5分钟。加入DME(6ml)和Pd(dppf)Cl2.DCM(0.031g，0.03mmol)并将反应液加热回流15小时。将粗反应混合物通过反相色谱纯化(IsoluteTM C18，0-100％MeCN的水溶液-0.1％TFA)得到浅黄色固体。将固体溶于DCM(50ml)，用2M NaOH(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到米白色固体状标题化合物。[M+H]+327
中间体C
3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-甲酸甲氧基-甲基酰胺
该化合物按照与中间体B相类似的方式在步骤2中用2-甲基-5-(N-吗啉基磺酰基)苯基硼酸代替3，4-二氯苯基硼酸来制备。得到米白色固体状标题化合物。[M+H]+422。
中间体CA
2-氨基-5-[2，4-二氟-5-(4-羟基-环己基氨磺酰基)-苯基]-N-甲氧基-N-甲基-烟 酰胺
步骤1
将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸(0.62g，2.8mmol)、HATU(1.3g，3.4mmol)和二-异丙基乙基胺(1.72ml，3.5mmol)的DMF(20ml)溶液在室温下搅拌5分钟。加入N-甲氧基-N-甲基胺盐酸盐(0.33g，3.4mmol)并将反应液在室温下搅拌2小时。真空浓缩溶剂并将残余物溶于EtOAc(30ml)，用饱和NaHCO3水溶液(20ml)、0.1N HCl(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到棕色油。通过快速色谱纯化(SiO2，30％EtOAc的异己烷溶液)得到黄色固体状的3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺[M+H]+261。
步骤2
将5-溴-2，4-二氟-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺(中间体DX)(300mg，0.81mmol)、二(频哪醇)二硼(222mg，0.88mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(0.066g，0.08mmol)的DME(12ml)悬浮液加热回流4小时。将2M Na2CO3(4ml)加入到反应混合物中，然后加入3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(0.211g，0.81mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(0.066g，0.08mmol)。将反应混合物回流30分钟。将粗反应混合物通过正相色谱纯化(30-100％EtOAc/异己烷)得到白色固体状标题化合物。[M+H]+472
中间体CB
3-氨基-6-[3-(2-甲氧基-乙基氨磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
该化合物按照与中间体CA相类似的方式通过在步骤2中用3-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(中间体DD)代替5-溴-2，4-二氟-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺(中间体DX)来制备。得到棕色玻璃状标题化合物。[M+H]+396。
下面的式(D)的中间体
Figure BPA00001256741400761
如下表3所示，其制备方法如下文所述。
表3
Figure BPA00001256741400771
Figure BPA00001256741400781
Figure BPA00001256741400791
Figure BPA00001256741400801
中间体DA
1-(3-溴-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪
将1-甲基哌嗪(0.072ml，0.65mmol)和3-溴苯-1-磺酰氯(0.2g，0.78mmol)的吡啶(3ml)溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用2M HCl稀释并用DCM萃取。将水层用2M NaOH碱化并用DCM萃取。将DCM层合并，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到橙色油状标题化合物。[M+H]+345。
中间体DB-DH
这些化合物，即
1-(3-溴-苯磺酰基)-4-环丙基-哌嗪(中间体DB)，[M+H]+319，
3-溴-N-环丁基-苯磺酰胺(中间体DC)，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.2(1H，d)，8.0(1H，t)，7.93(1H，m)，7.86(1H，m)，7.63(1H，t)，3.75(1H，七重峰)，2.0(2H，m)，1.82(2H，m)，1.6(2H，m)，
3-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(中间体DD)，[M+H]+296，
3-溴-N-环丙基甲基-苯磺酰胺(中间体DE)，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.86(1H，t)，7.82(1H，m)，7.77(1H，m)，7.72(1H，m)，7.48(1H，t)，2.60(2H，m)，0.7(1H，m)，0.28(2H，m)，0.01(2H，m)，
1-(3-溴-苯磺酰基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷(中间体DF)，[M+H]+334
2-[4-(3-溴-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-乙醇(中间体DG)，[M+H]+351
3-溴-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯磺酰胺(中间体DH)，[M+H]+351
按照与中间体DA相类似的方式用适当的胺代替1-甲基哌嗪来制备。将化合物从反应混合物中回收并利用常规技术纯化。
中间体DI
1-(5-溴-2-氯-苯磺酰基)-4-异丙基-哌嗪
步骤1
将2-氯-5-溴苯胺(0.99g，4.7mmol)在冰乙酸(30ml)和浓HCl(10ml)中的溶液冷却至0℃并滴加亚硝酸钠(0.32g，4.7mmol)的水(40ml)溶液。将形成的溶液升温至室温并搅拌2小时。加入SO2/AcOH/CuCl2/H2O(100ml)(该试剂的制备如下所述)并将形成的亮绿色溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水(400ml)中得到乳状液体，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到奶油固体状的5-溴-2-氯-苯磺酰氯，其可直接用于步骤2。
试剂SO2/AcOH/CuCl2/H2O的制备：
根据所报道的方法(E.E.Gilbert，Synthesis 1969，1-10，p6)，将在室温下剧烈搅拌的冰乙酸(100ml)通过吹入SO2气体进行处理。一旦得到饱和溶液(约10g/100ml)，就将溶液用氯化铜(II)(4g)的水(5ml)溶液处理。将形成的混合物静置以得到绿色溶液。
步骤2
将5-溴-2-氯-苯磺酰氯(0.2g，0.69mmol)加入到1-异丙基-哌嗪(0.19g，1.45mmol)的DCM(5ml)溶液中并将形成的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题化合物。1H NMR(400MHZ，d6-DMSO)δ8.11(1H，d)，7.99(1H，dd)，7.76(1H，d)3.24(4H，t)2.75-2.71(1H，m)2.52(4H，t)1.00(6H，d)。
中间体DJ-DL和DZ
这些化合物，即
5-溴-2-氯-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺(中间体DJ)，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.07(1H，d)，8.03(1H，s)，7.85(1H，dd)，7.64(1H，d)，4.49(1H，d)，2.99(1H，s)，1.73(2H，d)，1.60(2H，d)，1.28-1.19(2H，m)，1.14-1.04(2H，m)，
1-(5-溴-2-氯-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪(中间体DK)，[M+H]+353，
5-(5-溴-2-氯-苯磺酰基)-吗啉(中间体DL)，[M+H]+342，
5-溴-2-氯-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(中间体DZ)，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.13(1H，br s)，8.06(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.62(2H，d)，3.28(2H，t)，3.10-3.08(5H，m)，
按照与中间体DI相类似的方式用适当的胺代替1-异丙基-哌嗪来制备。
中间体DM
3-溴-N-环丙基-5-三氟甲基-苯磺酰胺
将3-溴-5-(三氟甲基)苯磺酰氯(0.2g，0.62mmol)加入到环丙基胺(0.09μl，1.3mmol)的DCM(5ml)溶液中并将形成的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释(2x10ml)，用0.1M HCl(5ml)、饱和NaHCO3水溶液(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题化合物。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.37(1H，s)，8.23(1H，s)，8.06(1H，s)，2.21-2.17(1H，m)，0.55-0.50(2H，m)，0.40-0.36(2H，m)。
中间体DN-DQ、DV-DX
这些化合物，即
4-(5-溴-2，4-二氟-苯磺酰基)-吗啉(中间体DN)，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.03(1H，t)7.89(1H，d)，3.64(4H，t)，3.07(4H，t)，1-(5-溴-2，4-二氟-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪(中间体DO)，[M+H]+355，5-溴-N-环丙基-2，4-二氟-苯磺酰胺(中间体DP)，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.41(NH，s)，8.04(1H，t)，7.82(1H，dd)，2.29-2.25(1H，m)，0.54-0.49(2H，m)，0.42-0.38(2H，m)，
1-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪(中间体DQ)，[M+H]+389，5-溴-N-环丙基甲基-2，4-二氟-苯磺酰胺(中间体DV)，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.24(1H，t)，6.52(1H，dd)，2.01(2H，d)，0.01(1H，m)，-0.44(2H，m)-0.73(2H，m)，
5-溴-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(中间体DW)(QBI798)，1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.31(1H，t)，6.60(1H，dd)，2.59(2H，td)，2.40(3H，s)，2.38(2H，t)，
5-溴-2，4-二氟-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺(中间体DX)(QBI797)，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.32(1H，t)，6.60(1H，dd)，2.69-2.62(1H，m)，2.35-2.29(1H，m)，1.08-1.05(2H，m)，0.99-0.96(2H，m)，0.57-0.39(4H，m)，按照与中间体DM相类似的方式通过用适当的磺酰氯和胺代替3-溴-5-(三氟甲基)苯磺酰氯和环丙基胺来制备。
中间体DR
4-(5-氯-2-三氟甲基-苯磺酰基)-吗啉
步骤1
向搅拌着的2-(三氟甲基)-5-氯-苯胺(3.9g，19.5mmol)在冰乙酸(120ml)和浓HCl(39ml)中的溶液中加入亚硝酸钠(1.39g，19.5mmol)的水(16ml)溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌3小时，然后加入到SO2/AcOH/CuCl2/H2O溶液(400ml)(试剂的制备如中间体DI所述)中并在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒在冰/水(1.5L)上并用EtOAc萃取(3x300ml)。将合并的有机层用1N HCl和水洗涤并干燥(Na2SO4)。真空浓缩得到5-氯-2-三氟甲基-苯磺酰氯。
步骤2
将5-氯-2-三氟甲基-苯磺酰氯(0.17g，0.62mmol)加入到吗啉(0.114ml，1.3mol)的DCM(5ml)溶液中并将形成的白色悬浮液在室温下搅拌过夜。
将反应混合物用DCM(5ml)稀释，用0.1M HCl洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题化合物。[M+H]+330。
中间体DS、DT和DY
这些化合物，即
1-(5-氯-2-三氟甲基-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪(中间体DS)，[M+H]+343，5-氯-N-(2-甲氧基-乙基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(中间体DT)，[M+H]+318，5-氯-N-(4-羟基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(中间体DY)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(1H，d)，8.08(1H，s)，8.00(1H，d)，7.93(1H，d)，7.91(1H，d)，4.50(1H，d)，3.34-3.26(1H，m)，3.08-3.02(1H，m)，1.75-1.72(2H，m)，1.65-1.61(2H，m)，1.32-1.22(2H，m)1.15-1.05(2H，m)，
按照与中间体DR相类似的方式通过用适当的胺代替吗啉来制备。
中间体DU
环丙烷磺酸[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼戊烷-2-基)-苯基]-酰 胺
将5-氨基-2-甲基苯基硼酸频哪醇酯(0.138g，0.59mmol)和环丙烷磺酰氯(0.1g，0.71mmol)的吡啶(3ml)溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用2M HCl稀释并用DCM萃取。将有机相干燥(MgSO4)，浓缩并在45℃下真空干燥6小时得到深红色油状标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.48(1H，s)，7.51(1H，d)，7.25(1H，dd)，7.13(1H，d)，2.42(3H，s)，1.31(1H，m)，1.30(12H，s)，0.9(4H，m)。
中间体E
环丙烷甲酸[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-苯基]-酰 胺
将5-氨基-2-甲基苯基硼酸频哪醇酯(0.5g，2.14mmol)、环丙烷羰基氯(0.22ml，2.35mmol)和三乙胺(0.89ml，6.42mmol)的DCM(10ml)溶液在室温下搅拌3小时。加入2M HCl，将产物用DCM萃取并干燥(MgSO4)。真空浓缩，然后用EtOH研制得到粉红色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d 10.1(1H，s)，7.89(1H，d)，7.68(1H，dd)，7.1(1H，d)，2.4(3H，s)，1.75(1H，m)，1.32(12H，s)，0.78(4H，m)。
中间体F
6-氯-5-(苯基磺酰氨基)吡啶-3-基硼酸
步骤1
将DMAP(0.012g，0.096mmol)、5-溴-2-氯吡啶-3-胺(0.2g，0.96mmol)和苯磺酰氯(0.61ml，4.8mmol)的吡啶(0.16ml，1.92mmol)溶液在50℃下加热过夜。将反应液冷却至室温并吸附到硅胶上。通过快速色谱纯化(SiO2，10-20％EtOAc的异己烷溶液)得到白色固体状的N-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-苯磺酰胺。[M+H]+347。
步骤2
将三异丙基硼酸酯(5.69ml，24.7mmol)在氩气下加入到N-(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-苯磺酰胺(1g，2.87mmol)的无水THF(25ml)溶液中并将形成的溶液冷却至-78℃。滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(5.39ml，8.63mmol)，保持温度在-70℃以下。将反应液在-78℃下搅拌50分钟。在-78℃下用饱和NaCl水溶液(20ml)终止反应，然后升温至室温并用EtOAc洗涤。将水层真空浓缩并将残余物溶于2.5M HCl，将产物用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到黄色油状标题化合物。[M+H]+313。
下面的式(G)的中间体
Figure BPA00001256741400861
如下表X所示，其制备方法如下文所述。
中间体GA
2-氨基-5-(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺
步骤1
向2-氨基-5-溴烟酸(1g，4.6mmol)的DMF(15ml)溶液中加入EDC盐酸盐(1.06g，5.53mmol)、HOBt(0.747g，5.53mmol)、二异丙基乙基胺(2ml，11.5mmol)和N-甲氧基-N-甲基胺盐酸盐(0.54g，5.53mmol)并将形成的溶液在室温下搅拌过夜。将反应液真空浓缩并将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速色谱纯化(SiO2，0-10％乙醇的DCM溶液)得到2-氨基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺。
步骤2
将2-氨基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(0.2g，0.77mmol)、N-环丙基3-硼苯磺酰胺(0.2g，0.84mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.063g，0.077mmol)在2M Na2CO3(1ml)和DME(3ml)中的悬浮液加热回流1小时。将粗反应混合物进行柱色谱(IsoluteTM C18，0-100％MeCN的水溶液-0.1％TFA)。真空除去所有乙腈，将剩余的水溶液用NaHCO3调节至碱性pH。将产物用DCM萃取并干燥(MgSO4)。浓缩并在40℃下真空干燥得到标题化合物。[M+H]+726
中间体GB
2-氨基-5-(3-氯-5-甲基-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺
该化合物可按照与2-氨基-5-(3-环丙基氨磺酰基-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(中间体GA)相类似的方式用4-氯-2-甲基苯基硼酸代替N-环丙基3-硼苯磺酰胺来制备，[M+H]+698。
中间体H
(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-吡啶-3-基-甲酮
步骤1
将TMEDA(2.54ml，16.8mmol)加入到新戊酰基氨基吡啶(1g，5.6mmol)的二乙醚(40ml)溶液中并将形成的溶液冷却至-70℃。将2.5M正丁基锂的己烷溶液(6.73ml，16.8mmol)滴加到该溶液中，该溶液变成金黄色。将溶液升温至-20℃并在该温度下搅拌2小时。将溶液冷却至-70℃并加入吡啶-3-甲醛(1.16ml，12.3mmol)的THF(20ml)溶液，将形成的悬浮液升温至室温并搅拌过夜。加入H2O，分相，将水相用DCM洗涤，将有机相合并然后真空浓缩得到黄色油。通过快速色谱纯化(SiO2，70-100％EtOAc的异己烷溶液)并在45℃下真空干燥过夜得到N-[3-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺[M+H]+286。
步骤2
将N-[3-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(0.73g，2.55mmol)和MnO2(1.11g，12.76mmol)的甲苯(15ml)悬浮液加热回流1小时。将反应混合物通过趁热过滤，并进一步用甲苯洗涤。真空浓缩，然后通过快速色谱纯化(SiO2，50-100％EtOAc的异己烷溶液)并在45℃下真空干燥过夜得到白色固体状的2，2-二甲基-N-[3-(吡啶-3-羰基)-吡啶-2-基]-丙酰胺[M+H]+284。
步骤3
将2，2-二甲基-N-[3-(吡啶-3-羰基)-吡啶-2-基]-丙酰胺(0.225g，0.79mmol)的3M HCl(10ml)溶液加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温并用2M NaOH调节pH至碱性。将产物用DCM萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到黄色固体。在45℃下真空干燥过夜得到(2-氨基-吡啶-3-基)-吡啶-3-基-甲酮[M+H]+200。
步骤4
将(2-氨基-吡啶-3-基)-吡啶-3-基-甲酮(0.13g，0.65mmol)溶于冰乙酸(6ml)。加入Na2CO3(0.075g，0.72mmol)。气体的放出结束后，滴加溴(0.025ml，0.49mmol)的乙酸(3ml)溶液。加入Na2CO3(0.075g，0.72mmol)，然后加入第二份溴(0.025ml，0.49mmol)的乙酸(3ml)溶液。将形成的黄色悬浮液搅拌2小时。通过倒在冰水(150ml)上来终止反应，然后用NaHCO3中和。将产物用EtOAc萃取并干燥(MgSO4)。真空浓缩得到油，用甲醇研制得到标题化合物[M+H]+277。
中间体I
(3-氨基-6-溴-5-甲基-吡嗪-2-基)-苯基-甲酮
步骤1：
在高压釜中，将7-甲基-蝶啶-2，4-二醇(通过‘2，6-二取代的吡嗪和相关衍生物的合成’，Sharefkin，D.M.J.Am.Chem.Soc.，1959，345所述的方法制得)(4g，22.5mmol)悬浮在NaOH(2.17g，53mmol)的H2O(20ml)溶液中并将混合物在150℃下加热3天。将反应混合物冷却至室温并通过缓慢加入6MHCl(98ml)将pH调节至2.5。将形成的悬浮液在冰箱中冷却1.5小时，然后通过过滤收集固体，用冷H2O和MeOH洗涤并真空干燥得到米色固体状的3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-甲酸。[M+H]+154
步骤2
将3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-甲酸(0.48g，3.12mmol)在N2下溶于无水DMF(10ml)。将棕色溶液冷却至0℃并加入二异丙基乙基胺(1.48ml，7.9mmol)、EDC.HCl(0.75g，3.8mmol)、HOBt(0.58g，3.8mmol)和N，O-二甲氧基羟基胺盐酸盐(0.37g，3.8mmol)，将反应液在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌4小时。真空浓缩溶剂并将残余物用EtOAc和NaHCO3水溶液稀释。分相，将水层用EtOAc洗涤。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速色谱纯化(SiO2，0-5％MeOH的DCM溶液)得到浅黄色固体状的3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺。[M+H]+197。
步骤3
将3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(0.3g，1.53mmol)在N2下溶于无水THF(30ml)。将澄清黄色溶液冷却至-78℃并加入1M苯基溴化镁的THF溶液(7.6ml，7.6mmol)。将形成的反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温并继续搅拌2.5小时。将反应混合物倒在NaHCO3水溶液和EtOAc上。分相，将水层用EtOAc洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速色谱纯化(SiO2，0-7％MeOH的DCM溶液)得到黄色固体状的(3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-基)-苯基-甲酮。[M+H]+214。
步骤4
将碳酸钾(0.23g，1.64mmol)溶于冰乙酸(5ml，1.64mmol)并加入(3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-基)-苯基-甲酮(0.17g，0.82mmol)和溴(0.055ml，1.07mmol)。将形成的黄色溶液在室温下搅拌1.5小时。真空除去溶剂并将残余物悬浮在DCM中，过滤并用DCM洗涤。将滤液浓缩并真空干燥得到黄色固体状标题化合物。[M+H]+292。
中间体J
5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸
将硼酸三乙酯(24ml，139mmol)加入到3-溴-5-三氟甲基-吡啶(30g，133mmol)的THF(300ml)溶液中并将形成的浅黄色溶液冷却至-78℃。通过套管在40分钟内加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(97ml，139mmol)，将温度保持在-65℃以下。一旦加入完成，就将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌1小时。加入1M HCl(200ml)并将反应混合物搅拌15分钟。分层，将水层用1M HCl(200ml)洗涤。将水层合并，然后用EtOAc洗涤(2x250ml)。将水相的pH通过加入2M NaOH调节并用EtOAc萃取(2x250ml)。真空浓缩得到固体，用EtOAc/异己烷重结晶得到黄色固体状标题化合物。[M+H]+192。
中间体K
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
该标题化合物通过‘PI-3激酶抑制剂及其使用方法’Ni，Zhi-Jie；Pecchi，Sabina；Burger，Matthew；Han，Wooseok；Smith，Aaron；Atallah，Gordana；Bartulis，Sarah；Frazier，Kelly；Verhagen，Joelle；Zhang，Yanchen；Iwanowicz，Ed；Hendrickson，Tom；Knapp，Mark；Merritt，Hanne；Voliva，Charles；Wiesmann，Marion；Legrand，Darren Mark；Bruce，Ian；Dale，James；Lan，Jiong；Levine，Barry；Costales，Abran；Liu，Jie；Pick，Teresa；Menezes，Daniel.(Novartis)PCT Int.Appl.(2007)，236pp.WO 2007/095591的方法来制备。
中间体L
1-(6-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮
该化合物通过‘二氢吲哚和四氢喹啉在过酸中的羟基化和溴化，Berrier，C.；Jacquesy，J.C.；Jouannetaud，M.P.；Renoux，A.New Journalof Chemistry(1987)，11(8-9)，605-9的方法来制备。
中间体M
3-氯-5-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基胺
步骤1
向2，3-二氯-吡嗪(18g，120.82mmol)中加入氢氧化铵(50ml，1280mmol)并将反应混合物在140℃下微波加热25分钟。将反应混合物过滤并用水洗涤得到3-氯-吡嗪-2-基胺。
步骤2
将3-氯-吡嗪-2-基胺(0.750g，5.79mmol)在搅拌下在室温下悬浮在乙酸(7ml)中并加入碳酸钠(0.675g，6.37mmol)。当放出所有气体后，滴加溴(0.171ml，3.34mmol)的乙酸(4ml)溶液。加入碳酸钠(0.675g，6.37mmol)并放出气体。一旦放出所有气体就加入溴(0.171ml，3.34mmol)的乙酸(4ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒在冰水上并搅拌30分钟。形成浅黄色悬浮液。滤出该固体并用冷水冲洗得到5-溴-3-氯-吡嗪-2-基胺。
步骤3
将5-溴-3-氯-吡嗪-2-基胺(0.600g，2.88mmol)、2-甲基-5-(N-吗啉基磺酰基)苯基硼酸(0.821g，2.88mmol)、1，1’-二(二苯基膦-二茂铁)二氯化钯(II)与DCM的复合物(0.118g，0.14mmol)、2N Na2CO3(水溶液)(5ml)和DME(15ml)一起在100℃下搅拌1小时。将残余物通过反相色谱纯化，将纯净的级分蒸发得到奶油状固体。将固体溶于DCM(100ml)并用2N NaOH(水溶液)(50ml)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂得到橙色半固体。将其溶于乙酸乙酯(10ml)并加入异己烷。形成沉淀物，将其滤出得到米白色固体状标题化合物。[M+H]+410。

Claims (13)

1.式I化合物或其盐或溶剂化物：
其中：
R1和R2彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C3烷基-C3-C8环烷基、C1-C3烷基-C1-C6烷氧基和(CH2)m杂环基；或
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元含氮杂环基；
m独立地选自0、1和2；
Y选自氢、-OC1-C6烷基、-OC3-C8环烷基、-OC1-C3烷基-C3-C8环烷基、-O(CH2)a芳基、-O(CH2)b杂芳基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)C3-C8环烷基、-C(O)C1-C3烷基-C3-C8环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基和NR3R4，其中环系均任选地被一个或多个选自列表X的取代基所取代；
R3选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C3烷基-C3-C8环烷基；
R4选自氢、C1-C6烷基、芳基和杂芳基，其中烷基任选地被卤素、OH和C1-C3烷氧基取代，并且芳基和杂芳基均任选地被一个或多个选自列表X的取代基所取代；
a和b彼此独立地是0、1、2或3；
A是N或CR5；
R5选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C3烷基-C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、芳基、杂环基和基团-Q-Z，其中烷基和环系均任选地被一个或多个选自列表X的取代基所取代；
Q是-O-(CH2)n-或-N(R6)-(CH2)o-；
Z是C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、芳基或杂环基，其中环系均任选地被一个或多个选自列表X的取代基所取代；
R6是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C3烷基-C3-C8环烷基；
n和o彼此独立地是0、1或2；
Ar’是芳基或杂芳基，芳基和杂芳基均任选地被一个或多个选自列表X的取代基所取代；
列表X代表羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C8环烷基、C1-C3烷基-C3-C8环烷基、-OC1-C6-烷基、-OC2-C6-链烯基、-OC2-C6-炔基、-OC3-C8环烷基、-OC1-C3烷基-C3-C8环烷基、-(O)p-(C1-C4一亚烷基)-R7、-C(O)H、C(O)OH、C(O)C1-C6-烷基、C(O)C3-C8环烷基、C(O)C1-C3烷基-C3-C8环烷基、C(O)杂环基、C(O)芳基、C(O)OC1-C6-烷基、C(O)OC3-C8环烷基、C(O)OC1-C3烷基-C3-C8环烷基、NR8R9、C(O)NR10R11、(CH2)zNR13SO2R14、-SC1-C6-烷基、-S(O)C1-C6-烷基、SO2R15、氧代、杂环基和芳基，其中各烃基均任选地被一个或多个卤素、羟基、-OC1-C6-烷基、苯基、NR16R17或氰基取代基所取代，并且其中芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-链烯基、C1-C6-炔基、-OC1-C6-烷基、-OC2-C6-链烯基、-OC2-C6-炔基、卤素、C(O)OH、C(O)C1-C6-烷基、C(O)OC1-C6-烷基、NR18R19、C(O)NR20R21、NR22C(O)C1-C6-烷基、NR23SO2R24、-SC1-C6-烷基、-S(O)C1-C6-烷基、SO2R25；
R7代表硝基、C1-C6-烷基羰基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、二-C1-C6-烷基氨基磺酰基、芳基、C-连接的5-6元杂芳基或C-或N-连接的5-6元非芳族杂环基，其中环系均任选地被一个或多个羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-链烯基、C1-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-链烯基氧基、C1-C6-炔基氧基、卤素、C1-C6-烷基羰基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、C1-C6-烷基磺酰基(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基或二-C1-C6-烷基氨基磺酰基所取代，其中各烃基均任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、氨基或氰基取代基所取代；
p是0或1；
z是0、1或2；
R8、R10、R12、R13、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C3烷基-C3-C8环烷基；
R9和R11彼此独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷基-C3-C6环烷基、C1-C3烷基-芳基、C1-C3烷基-杂环基、芳基、杂环基、C(O)C1-C6烷基、C(O)C3-C8环烷基、C(O)C1-C3烷基-C3-C8环烷基、C(O)芳基、C(O)杂环基和C1-C3烷基-OC1-C3烷基，其中环烷基环任选地被一个或多个选自OH和NH2的取代基所取代，
R14、R15、R24和R25彼此独立地选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C3烷基-C3-C8环烷基、芳基、NR26R27和杂环基，其中各烷基和环烷基均任选地被一个或多个卤素、羟基、-OC1-C6-烷基、苯基、氨基或氰基取代基所取代，并且其中芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OC1-C6-烷基、卤素、C(O)OH、C(O)C1-C6-烷基和C(O)OC1-C6-烷基；
R26是氢或C1-C6烷基；
R27选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C3烷基-C3-C8环烷基、C(O)C1-C6烷基、芳基、杂环基、C1-C3烷基-芳基和C1-C3烷基-杂环基，其中各烷基和环烷基均任选地被一个或多个卤素、羟基、-OC1-C6-烷基、苯基、氨基或氰基取代基所取代，并且其中芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OC1-C6-烷基、卤素、C(O)OH、C(O)C1-C6-烷基和C(O)OC1-C6-烷基；杂环基是含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5至10元的饱和、部分饱和或芳族杂环基，并且任选地被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-链烯基、C1-C6-炔基、-OC1-C6-烷基、-OC2-C6-链烯基、-OC2-C6-炔基、卤素、C(O)OH、C(O)C1-C6-烷基、C(O)OC1-C6-烷基、NR28R29、C(O)NR30R31、NR32C(O)C1-C6-烷基、NR33SO2R34、-SC1-C6-烷基、-S(O)C1-C6-烷基、SO2R35；
R28、R29、R30、R31、R32和R33彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C3烷基-C3-C8环烷基；并且
R34和R35彼此独立地选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C3烷基-C3-C8环烷基、芳基、NR26R27和5至10元杂环基，其中杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子并且其中各烷基和环烷基均任选地被一个或多个卤素、羟基、-OC1-C6-烷基、苯基、氨基或氰基取代基所取代，并且其中芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OC1-C6-烷基、卤素、C(O)OH、C(O)C1-C6-烷基和C(O)OC1-C6-烷基，
条件是当Y是酮基时，则Ar’不是在3-位上被苄基取代的酰胺基所取代的苯基。
2.权利要求1所述的化合物，其中A是N。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中Ar’是苯基或5-或6-元含氮杂芳基，其中苯基和杂芳基均任选地被一个或多个选自列表X的取代基所取代。
4.权利要求3所述的化合物，其中Ar’是基团
Figure FPA00001256741300041
其中E是N或CRe
Ra选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OC1-C6烷基和-OC1-C6卤代烷基；
Rb选自H、-NR40R41、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基和-OH；
Rc选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NR42R43、C(O)H、C(O)OH、C(O)C1-C6烷基、C(O)C3-C6环烷基、C(O)C1-C3烷基-C3-C6环烷基、C(O)OC1-C6烷基、C(O)OC3-C6环烷基、C(O)OC1-C3烷基-C3-C6环烷基、C(O)NR42R43、C(O)杂环基、C(O)芳基、-NR44C(O)C3-C6环烷基、-NR44C(O)芳基、-NR44C(O)杂环基、(CH2)cNR44S(O)2R45、(CH2)cS(O)2R45、杂环基和芳基；或
Rb和Rc与它们所连接的碳原子一起形成稠合到环系上的5-或6-元碳环或杂环基团，其中碳环和杂环基团任选地被一个或多个选自氧代、C(O)C1-C3烷基和C1-C6烷基的取代基所取代；
Rd选自H、C1-C6烷基和-OC1-C6烷基；或
Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起形成稠合到环系上的5-或6-元碳环或杂环基团，其中碳环和杂环基团任选地被一个或多个选自氧代、C(O)C1-C3烷基和C1-C6烷基的取代基所取代；
Re选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和卤素；
R40、R42和R44彼此独立地选自H和C1-C6烷基；
R41和R43彼此独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷基-C3-C6环烷基、C1-C3烷基-芳基、C1-C3烷基-杂环基、芳基、杂环基、C(O)C1-C6烷基和C1-C3烷基-OC1-C3烷基，其中环烷基环任选地被一个或多个选自-OH和-NH2的取代基所取代；
R45选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷基-C3-C6环烷基、-NR42R43、芳基和杂环基；
c是0、1或2；并且
杂环基是5-至7-元含氮杂环基，其任选地被一个或多个选自下列的基团所取代：-OH、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷基-C3-C6环烷基和C1-C3羟基烷基。
5.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中Y选自-C(O)C1-C6烷基、-C(O)C3-C8环烷基、-C(O)C1-C3烷基-C3-C8环烷基、-C(O)芳基和-C(O)杂芳基，其中环系均任选地被一个或多个选自列表X的取代基所取代。
6.权利要求5所述的化合物，其中Y选自-C(O)芳基和-C(O)杂芳基，其中环系均任选地被一个或多个选自列表X的取代基所取代。
7.权利要求6所述的化合物，其中芳基是苯基且杂芳基选自5-和6-元含氮杂芳基。
8.权利要求1所述的化合物，选自：
[3-氨基-6-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
N-{5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2-氯-吡啶-3-基}-苯磺酰胺，
[3-氨基-6-(3-甲磺酰基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
N ′-{3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-苯基}-N，N-二甲基-磺酰胺，
[3-氨基-6-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(3-氯-5-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-环丙基-苯磺酰胺，
[3-氨基-6-(3，4-二氯-苯基)吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
环丙烷磺酸{3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-苯基}-酰胺，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2-氯-N-苯基-苯磺酰胺，
[3-氨基-6-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(3-氯-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(3-氨基-4-氯-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[4-甲氧基-3-吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(6-氯-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
1-{3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-苯基}-乙酮，
[3-氨基-6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(3-呋喃-2-基-苯基-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2-氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
[3-氨基-6-(2-氯-吡啶-4-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-苄基-4-甲基-苯磺酰胺，
[3-氨基-6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺，
[3-氨基-6-(6-羟基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[5-吗啉-4-羰基)-吡啶-3-基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(3-吡唑-1-基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(3-吗啉-4-基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
N-{3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-苄基}-甲磺酰胺，
[3-氨基-6-(1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
(3-氨基-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[3-吗啉-4-羰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[4-氟-3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-4-氟-N-异丙基-苯甲酰胺，
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-(4-氯-苯基)-甲酮，
{3-氨基-5-甲基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯基-甲酮，
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-苯基-甲酮，
3-(5-氨基-6-苯甲酰基-吡嗪-2-基)-N-环丙基-苯磺酰胺，
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮，
{3-氨基-6-[3-(吗啉-4-磺酰基)-[苯基]-吡嗪-2-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，
{3-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-[3-吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(6-氨基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-苯甲醛，
[3-氨基-6-(3-氨基-苯基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
[3-氨基-6-(1H-吲哚-6-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
N-{3-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]苯基}-乙酰胺，
N-{3-[5-异丙基氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]苯基}乙酰胺，
N-环丙基-3-[5-吗啉-4-基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]苯磺酰胺，
N-环丙基-3-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-(吡啶-2-羰基)-吡嗪-2-基]苯磺酰胺，
N-{3-[5-氨基-6-(-三氟甲基吡啶-3-羰基)吡嗪-2-基]苯基}乙酰胺，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2-氯-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺，
{3-氨基-6-[3-(吗啉-4-磺酰基)-4-三氟甲基-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基-N-环丙基-2，4-二氟-苯磺酰胺，
1-{6-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2，3-二氢-吲哚-1-基}-乙酮，
6-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
{3-氨基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
6-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-4H-苯并[1，4]
Figure FPA00001256741300081
嗪-3-酮，
[3-氨基-6-(1H-吲哚-4-基)-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-5-三氟甲基-苯磺酰胺，
{3-氨基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-4-三氟甲基-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[5-吗啉-4-磺酰基)-吡啶-3-基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[2，4-二氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[-4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}吡啶-3-基-甲酮，
{3-氨基-6-[2，4-二氟-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
(3-氨基-6-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-吡嗪-2-基)-吡啶-3-基-甲酮，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯磺酰胺，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-环丁基-苯磺酰胺，
{3-氨基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2-氯-N-环丙基-苯磺酰胺，
{3-氨基-6-[4-氯-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-环丙基甲基-苯磺酰胺，
{3-氨基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-(4-氯-苯基)-甲酮，
{3-氨基-6-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-(4-氯-苯基)-甲酮，
{3-氨基-6-[4-氯-3-(4-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-(4-氯-苯基)-甲酮，
3-[5-氨基-6-(4-氟-苯甲酰基)-吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
[3-氨基-6-(3，4-二氯-苯基)-吡嗪-2-基]-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮，
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-环丙基-甲酮，
3-[6-氨基-5-(4-叔丁基-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-N-环丙基-苯磺酰胺，
3-(6-氨基-5-苯甲酰基-吡啶-3-基)-N-环丙基-苯磺酰胺，
[2-氨基-5-(3-氯5-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-苯基-甲酮，
{2-氨基-5-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡啶-3-基}-吡啶-3-基-甲酮，
{2-氨基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡啶-3-基}-吡啶-2-基-甲酮，
[2-氨基-5-(3-氯5-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-苯基-甲酮，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-环丙基甲基-2，4-二氟-苯磺酰胺，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2，4-二氟-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺，
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮O-甲基-肟，
5-(5-氨基-6-环丙烷羰基-吡嗪-2-基)-2，4-二氟-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺，
3-(5-氨基-6-环丙烷羰基-吡嗪-2-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
{3-氨基-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮O-(2-二甲基氨基-乙基)-肟，
3-[5-氨基-6-(吡啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-N-环丙基-苯磺酰胺，
5-(5-氨基-吡嗪-2-基)-2-氯-N-(4-羟基-环己基)-苯磺酰胺，
5-(5-氨基-吡嗪-2-基)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
5-(5-氨基-吡嗪-2-基)-N-(4-羟基-环己基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，
{3-氨基-6-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
5-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-2-氯-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺，
{3-(2-甲氧基-乙基氨基)-6-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮，
5-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-N＊3＊-吡啶-3-基-吡嗪-2，3-二胺，
N-{3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-苯基}-甲磺酰胺，
[3-氨基-6-(5-氨基-2-甲基-苯基)-吡嗪-2-基-甲酮，
N-{3-[5-氨基-6-(吡啶-3-羰基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-苯基}-乙酰胺及其可药用盐。
9.包含权利要求1至8中的任一项所述的化合物和可药用赋形剂的药物组合物。
10.用作药物的权利要求1至8中的任一项所述的化合物。
11.用于治疗炎性或过敏性病症的权利要求10所述的化合物。
12.权利要求1至8中的任一项所述的化合物在生产用于治疗炎性或过敏性病症的药物中的用途。
13.权利要求12所述的化合物的用途，其中所述的病症选自呼吸性疾病、过敏、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性疾病、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、脓毒性休克、增殖性疾病例如癌症、动脉粥样硬化、移植后的同种移植排斥、糖尿病、中风、肥胖和再狭窄。
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