TW200948800A - Organic compounds - Google Patents

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TW200948800A TW098108819A TW98108819A TW200948800A TW 200948800 A TW200948800 A TW 200948800A TW 098108819 A TW098108819 A TW 098108819A TW 98108819 A TW98108819 A TW 98108819A TW 200948800 A TW200948800 A TW 200948800A
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Emma Budd
Lee Edwards
Catherine Howsham
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Novartis Ag
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200948800 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 途 本發明係關於有機化合物，其製備及其作為藥物之用 【發明内容】 在第一態樣中’本發明提供式j化合物： R1 .N^N^r2 Αγ·’、Α^^Υ 或其鹽或溶劑合物，其中： R1及R2各自獨立地選自氫、Ci_C6燒基、烧基、 q-c：3烧基-CM8環烧基、C〗_C3院基·Ci_Ce燒氧基及 雜環基；或 R1及R2連同其所連接之氮原子形成…員含氮雜環基 團； 參 m獨立地選自〇、1及2 ; Y係選自氫、-0Cl.C6烧基、_〇C3_C8環烧基、-〇Ci_c3燒 基-C3-C8環烷基、_0(CH2)a芳基、_〇(CH2)^ 芳基、 -C⑼Cl_M基、_c⑼^8環烧基、_c⑼Ci C3院基々 Cs環烷基、-C(〇)芳基、_c(〇)雜芳基&NR3R4，其中該等 環系統各自視情況經—或多個選自x清單之取代基取代； R係k自氫、CVC6、c3-c8環烷基&Cl_c3烷基_C3_C8環 烷基； R係選自氫、Cl_C6烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基 138976.doc 200948800 視情況㈣基、〇H及Cl_c成氧基取代，且該芳基及 基各自視情況經-或多個選自χ清單之取代基取代； a及b各自獨立地為〇、1、2或3 · A為N或CR5 ; R5係選自氫、CVQ烷基、（VC6齒浐美r ^ 6囪烷基、C3-C8環烷基、 ca烷基-cvc：8環烷基、環稀基、芳基、雜環 基團-Q-Z，其中該等烧基及該等環系統各自視情況經二或 多個選自X清單之取代基取代； Q為-0-(CH2)n-或-n(R6)-(CH2)。-; z為環烷基、C3_C8環烯基、芳基或雜環基，其中 該等環系統各自視情況經一或多個選自χ清單之取代基取 代； Α R6為氫、CVQ烷基、cvc：8環烷基或Ci_C3烷基_c3_c8環 院基； η及〇各自獨立地為〇、1或2 ; AW為芳基或雜芳基，其中該等芳基及雜芳基中之每— 者視情況經一或多個選自χ清單之取代基取代； χ清單由以下基團代表：經基、鹵基、氰基、石肖基、 Ci-C6燒基、C2-C6烯基、C2-C6快基、C3-C8環烧基、 烧基-(：3-(：8環烷基、-OCVC6烷基、-OC2-C6烯基、_OC2_c6 炔基、-OC3-C8環烷基' -OCVC3烷基-C3-C8環烷基、_(〇)p_ (CrQ伸烷基）-R7、_C(〇)H、C(〇)〇H、C(〇)Ci_c6烷基、 匸⑴…广匕環烷基、（:（0)(:,-(:3烷基-c3-c8環烷基' C(〇)雜 環基、c(o)芳基、c(o)oc〗-c6烷基、c(o)〇c3-cpf 烷基、 138976.doc • 4- 200948800 0(0)0(^-(^3 娱：基-C3-C8環烧基、NR8R9、C(0)NR1GRn、 (CH2)zNR13S02R14、-SCi-Ce 烧基、-8(0)(^-(^ 烷基、 SOiR15、側氧基、雜環基及芳基，其中該等烴基中之每一 者視情況經一或多個鹵素、羥基、_〇Cl_C6烷基、苯基、 NR16R17或氰基取代基取代，且其中該芳基及雜環基各自 視情況經一或多個選自以下各物之基團取代：羥基、氰 基、石肖基、C^-Ce烧基、鹵烧基、蝉基、CVC6 炔基、-OCVC6烷基、-〇C2-C6烯基、-〇c2-C6炔基、_素、 C(0)OH、（1:(0)(^-(^6烧基、¢:(0)0(^-06烧基、nr18r19、 c(o)nr2°r21、NRUccc^cvc^烷基、NR23so2R24、-SCVC6 烷基、-8(0)(^-(^6烷基、S02R25 ; R7表示確基、Ci-C6烧基幾基、叛基、CrCe燒氧基艘 基、CVC6硫烧基、Ci-C6烧基亞績酿基、基績酿 基、胺基項驢基、Ci-C6烧基胺基續酿基、二院基胺 基磺醯基、芳基、C-連接之5-6員雜芳基或c_*N_連接之 5-6員非芳族雜環基，其中該等環系統各自視情況經一或 多個以下基團取代：羥基、氰基、硝基、Cl-C6烷基、 C!-C6稀基、Ci-C6炔基、Ci-C6院氧基、Ci-C^稀氧基、 CVC6块氧基、鹵素、CVC6烧基羰基、敌基、c!-C6烧氧基 叛基、胺基、C!-C6烧基胺基幾基、二烧基胺基幾 基、CrCe烷基羰基胺基、C「C6烷基羰基（Cl_c6烷基）胺 基、C〗-C6烷基磺醯基胺基、C^-C：6烷基磺醯基（Cl_C6烷基） 胺基、C1 - C 6硫烧基、C 1 - C 6炫1基亞㈣酿基、C 1 - c 6烧基續酿 基、胺基磺醯基、C^C：6烷基胺基磺醯基或二Ci-Ce烷基胺 138976.doc 200948800 基磺醯基，其中该等烴基中之每一者各自視情況經一或多 個鹵素、羥基、c^c：6烷氧基、胺基或氰基取代基取代； P為0或1 ; z為0、1或2 ; R8、R10、R12、、r16 r17 r18 r19 r20 r21 R22及R23各自獨立地選自氫、Ci_C6烷基、C3_C8環烷基及 G-C3烧基-C3-C8環院基； R9及R11各自獨立地選自H、Ci_C6烷基、C3_C6環烷基、 CVC3院基-c3-c6環烧基、Ci_C3烧基_芳基、Ci_C3烧基_雜 環基、芳基、雜環基、c(0)Ci_C6烷基、c(〇)C3-C8環烷 基、CCC^CrC;烷基-c3-C8環烷基、c(0)芳基、C(O)雜環基 及(^-(：3烷基-OCfC：3烷基，其中該環烷基環視情況經—或 多個選自OH及NH2之取代基取代； R14、R15、R24及RU各自獨立地選自Ci_C6烷基、C3_c8環 炫基、CVC3烷基-C3-C8環烷基、芳基、NR26R27及雜環 基’其中烧基及環烧基中之每一者視情況經一或多個鹵 素、經基、-OCrC6烷基、苯基、胺基或氰基取代基取 代’且其中該芳基及雜環基各自視情況經一或多個選自羥 基、胺基、氰基、硝基、d-Ce烷基、CrCe鹵烷基、 -ocvg 烷基、_ 素、c(〇)〇h、cccocvcu 烷基及 0(0)00^-(^6烧基之基團取代； R26為氫或CVC6烷基； R27係選自氫、c〗-c6烷基、c3_c8環烷基、Cl_c3烷基_c3_c8 環烧基、qcOCVC6烷基、芳基、雜環基、Cl-C3烷基-芳基 138976.doc 200948800 及c】-c成基·雜環基，其μ基及環烧^之每 況經一或多㈣素1基、偶·以基、苯基、胺基^ 吼基取代基取代，且其中該芳基及雜環基各自視情況經一 或多個選自經基、胺基'氰基、石肖基、Cl-C6燒基、Cl_C6 成基4素、⑽OH、c(0)Cl_c6烧基及 C(0)0C丨-C6烧基之基團取代；
雜環基為含有至少一個選自N、〇及s之雜原子的5至1〇 員飽和、部分鮮或芳族雜環基團，且視情驗—或多個 選自以下各物之基團取代：羥基、氰基、硝基、Ci_C6烷 基、CVC6鹵烷基、Cl_c6烯基、Ci_c6炔基、_〇Ci_C6烷 基、-OC2-C6 烯基、-〇c2_c6 炔基、齒素、c(〇)〇H、 CCCOCVCe 烷基、C(0)〇Ci_C6 烷基、nr28r29 、 C(0)NR3°R31、NR^CCCOCVC^烷基、NR33S02R34、-SCVC6 烷基、-8(0)(ν(：6烷基、S02R35 ; R28、R29、R3G、R31、尺32及R33各自獨立地選自氫、 CVC6烧基、Cs-C：8環烷基烷基-(：3-(：8環烷基；且 R34及R35各自獨立地選自Cl-C6烷基、C3-C8環烷基、 Cj-Cs烷基-C3-C8環烷基、芳基、NR26R27及5至10員雜環基 團，其中該雜環基含有至少一個選自N、0及S之雜原子， 且其i7烧基及環炫_基中之每一者視情況經一或多個齒素、 羥基、-oc^-cu烷基、苯基、胺基或氰基取代基取代，且 其中該芳基及雜環基各自視情況經一或多個選自羥基、胺 基、氰基、硝基、CVC6烷基、CVC6鹵烷基、-〇CVC6烷 基、鹵素、C(〇)〇H、¢:(0)(:,-(:6 烷基及 CCCOOCi-Ce 烷基之 138976.doc 200948800 基團取代； 其限制條件為當Y為酮基時，則Ar，不為在3位置處由經 苄基取代之醯胺基取代的苯基。 含有必需數目之碳原子的烷基、烯基、炔基、伸烧基及 烧氧基可為非支鏈或支鏈基團。烷基之實例包含甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三 丁基。烷氧基之實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧 基。伸烷基之實例包括亞甲基、1，丨_伸乙基、丨，2_伸乙 基、Μ-伸丙基、1,2-伸丙基、1,3-伸丙基及2,2·伸丙基。 在無任何相反指示之情況下，「烷基」表示Ci_c6烷基， 「烯基」表示Cz-C6烯基，「炔基」表示C2_C6炔基且「環烷 基」表示C3-C8環烧基。 「鹵素」或「鹵基」可為氟、氣、溴或埃。 對視情況經取代之基團的提及係指由必需鍵置換 鍵。當取代基為_素時，所形成之基團係定義為_烷基。 舉例而言’當取代基為氟時’常見鹵烷基為三氟烷基、 2,2,2-三氟乙基或2,2,2，l，l-五氟乙基。 「CrC6鹵烷基」係指經至多7個鹵素基團（較佳氟基團） 取代之烷基。舉例而言，當取代基為氟時，常見齒烷基為 三氟烧基、2,2,2·三氟乙基或^^，^五氟乙基。 「胺基」包括未經取代之—NH2基團、_n(h)Ci_C6基團 及-NfrC：6)2基團。亦即，術語「胺基」涵蓋經單烷基取 代之胺基衍生物與經二烷基取代之胺基衍生物。 138976.doc 200948800 環烧基」表示具有必需數目之碳原子的烴環，例如環 「裒丁基、核戊基、環己基、環庚基或環辛基。 碳％基」表示具有必需數目之碳原子的飽和、部分飽 和或芳族煙環。 術語「芳基，+ 「p p w付 J或 G-C!4方基」係指包含1至3個環之芳 族碳環基。實例包括苯基、萘基、f基及菲基。
術°°雜環」'「雜環基團」或其衍生物係指包含一或多 個Ν或S雜原子之5至1〇員飽和、部分不飽和或芳族 環。基之特定實例包括π，3]二氧雜環戊烧、[^]二。惡 、元氧疋基、氮丙咬基、氧雜環丁烧基、。丫 丁唆基、四氯 °夫味基、料D定基、四氫㈣基、^定基、Ν.嗎琳基、硫 代嗎琳基、料基、氮呼基、何基（嶋㈣）、嚼氮呼 基、二氮呼基及雜芳基（參見下文）。 雜壤或雜環基通常經由環碳原子鍵結H當雜環或 雜％:基3有氮雜原子時，該基團可經由環碳原子或視情況 ，氮原子鍵結。舉例而m料及嗎琳基團可經由 碳或環氮原子中之一者鍵結。 術》。雜芳基」或「雜芳基團」係指芳族雜環基團。單 環雜芳基之實例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、 吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑 基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基及四唑基。雙環雜芳基 之實例包括吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基及吲 。坐基。 在整篇此說明書及隨後之申請專利範圍中，除非上下文 13S976.doc 200948800 另外要求，否則應瞭解詞語「包含（c〇mprise)」或諸如 包3 (comprises)」或「包含（⑼叫士㈣」之變化形式暗 示包括規定之整數❹驟或整數❹驟之群組，但不排除 任何其他整數或步驟或整數或步驟之群組。 以下式⑴化合物之合適或可選特點可併入式⑴之定義中 且以諸多方式組合。因此熟習此項技術者應瞭解下文作為 本發明之實施例所述的各種合適或可選特點之組合在本發 明之範疇内。 在上文所定義之本發明之一實施例中，A為N。 在上文任何地方所定義之本發明之另一實施例中，Ar, 為苯基或5或6員含氮雜芳基，其中苯基及雜芳基中之每一 者視情況經一或多個選自X清單之取代基取代。 在如上文任何地方所定義之本發明之又一實施例中， Ar'為如下基團
Ra
其中E為N或CRe ;
Ra係選自Η、鹵基、Cl-c6烷基、Cl-C6鹵烷基、0CVC6 烷基及OCrC^鹵烷基；
Rb係選自Η、NR40R41、鹵基、CVC6烷基、CVC6鹵烷 基、OCVC6院基及OH ;
Re係選自Η、鹵基、c「c6烷基、Cl_c6鹵烷基、 nr42r43、C(0)H、c(〇)〇H、c(o)cvc6烷基、c(o)c3-c6 138976.doc • 10- 200948800 環烷基、C(0)C1-C3烷基-(：3-(：6環烷基、CCCOOCVCe烷基、 C(0)OC3-C6 環烷基、C(0)0Ci_c3 烷基 _C3_C6 環烷基、 c(o)nr42r43、c(o)雜環基、c(0)芳基、NR44C(0)Cl_C6烷 基、NR44C(0)C3-C6環烧基、NR44C(0)芳基、nr44c(o)雜 • ;哀基、（CH2)cNR“s(〇)2R45、（CH2)cs(o)2R45、雜環基及芳 基；或 R及Rc連同其所連接之碳原子形成與環系統融合之5或6 Φ 員碳環或雜環基團，其中該碳環及雜環基團視情況經一或 多個選自側氧基、C(0)Cl-C3烷基及（:广匕烷基之取代基取 代；
Rd係選自Η、CVC6烧基及oCi-C^烧基；或 ReA Rd連同其所連接之碳原子形成與環系統融合之5或6 員碳環或雜環基團’其中該碳環及雜環基團視情況經一或 多個選自側氧基、CCOjCrCs烷基及CrCe烷基之取代基取 代； Q RC係選自H、Ci_C3烷基、CVC3鹵烷基及鹵基； R40、R42及R44各自獨立地選自Η&(ν(：6烷基； • r41及r43各自獨立地選自Η、烷基、C3-C6環烷基、 CVCs烧基-C3-C6環烷基、烷基-芳基、CVC3烷基-雜 環基、芳基、雜環基、烷基及Ci-Cs烷基-OCVC3 烧基，其中δ亥環烧基環視情況經一或多個選自〇H及NH2之 取代基取代； R45係選自CVC6烷基、C3-C6環烷基、CVC3烷基-<：3-(：6環 烷基、NR42R43、芳基及雜環基； 138976.doc • 11 · 200948800 c為〇、1或2 ;且 其視情況經一或多個選 Cl_C3烧基-C3-C6環烷基 雜環基為5至7員含氮雜環基團， 自OH、C!-C3院基、€3-〇6環燒基、 及C1-C3經基院基之基團取代。 在另-實施例中，為s〇2R45，其中r45為權r43或雜 環基，合適地為N-鍵結之雜環基團。 在如上文任何地方所定義之本發明之一實施例中，丫係 選自{(ΟΑΑ貌基、_c(0)c3_Cd烧基、c⑼烧 基-CVC8環烷基、_c(0)芳基及-c(〇)雜芳基，其中該等環 系統各自視情況經一或多個選自x清單之取代基取代。 :本發明之又-實施例中，γ係選自c(〇)芳基及c⑼ 雜芳基，纟中該等環系統各自視情況經一或多個選自X清 單之取代基取代。合適地，該芳基為笨基且該雜芳基係選 自5及6員含乱雜芳族基團。 本發明之合適的個別化合物係選自： [3-胺基- 6-(6-胺基_5_ 啶-3-基-曱酮， 二氣甲基比咬-3-基）_ϋ比嗪_2_基]_ 0比 {3-胺基-6-0甲基_5_(嗎啉_4•磺醯基苯基]吡嗪_2_ 基}-°比咬-3-基-甲_， 叫5-[5·胺“十比咬·3々基）♦秦_2•基]_2_氣“比咬士 基}-苯磺醯胺， [3-胺基-6-(3-甲烷磺醯基_苯基）_β比嗪·2_基]_吼啶^基 _曱酮， {3-胺基-6-[3十比„各咬績醯基）笨基]」比嗪·2_基卜比 138976.doc •12· 200948800 唆-3 -基-甲綱’ [3 -胺基- 6- (4 -氣-3 -甲基-苯基）-吼唤-2-基]-D比°定-3 -基-甲 酮， N’_{3-[5-胺基-6-( σ比淀-3-端基）-σ比嘻-2-基]-笨基}-N，N_ 二曱基-磺醯胺， [3-胺基-6·(5-甲烷磺醯基·吡啶-3-基）-吡嗪-2-基]-吡啶_3_ 基-甲晒， [3·胺基- 6- (3 -乳-5-曱基-苯基）-。比σ秦-2-基]-0比°定-3-基-曱
酮， 3 · [ 5 -胺基-6 - (°比°定-3 -綠基）-nfcb σ秦-2 -基]-Ν - ί辰丙基-苯續酿 胺， [3-胺基-6-(3,4-二氯-苯基）〇比唤-2_基]-。比°定-3-基-曱嗣， 環丙烷磺酸{3-[5-胺基-6-(吡啶-3-羰基）-吡嗪-2-基]-4·曱 基-苯基}-醯胺， 5-[5-胺基-6-(吼啶-3-羰基比嗪-2-基]_2_氯-Ν·苯基-苯 磺醯胺， [3-胺基- 6- (4 -氣-3-二氣甲基-苯基）-σ比唤-2_基]•。比°定-3_ 基-甲酮， [3-胺基- 6- (3-氣-苯基）-°比唤-2-基]-。比。定-3-基-曱晒， [3 -胺基-6-(3 -胺基-4-氣-苯基）-°比σ秦-2-基]-。比°定-3-基-甲 酮， { 3 -胺基-6 - [ 4 -曱乳基-3 -嗎琳-4 -項酿基）-苯基]-。比唤-2· 基} - °比〇定-3 -基-甲嗣， [3 -胺基-6 - ( 6 -氣-。比淀_ _ 3 -基）-Dtb ϋ秦-2 -基]-°比ϋ定· 3 -基-甲 138976.doc -13- 200948800 酮， l-{3-[5 -胺基-6-(0比α定-3-繞基）°比°秦-2-基]-苯基}-乙嗣， [3-胺基-6-(5-三氟曱基-吼啶-3-基）-吡嗪-2-基]-η比啶-3-基-曱酮， [3-胺基-6-(3-呋喃-2-基-苯基-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-曱 酮， 5-[5-胺基-6-(吡啶-3-羰基）-吡嗪-2-基]-2-氯-Ν, Ν-二曱 基-苄醯胺， [3-胺基-6-(2 -氣-**比〇定-4-基）-π比°秦-2-基]-π比咬-3-基-曱 酮， 3-[5-胺基-6-(。比啶-3-羰基）-»比嗪-2-基]-^[-苄基-4-甲基-苯磺醯胺， [3-胺基-6-(1-苄基-1Η-»比唑-4-基）-。比嗪-2-基]-吼啶-3-基-甲酮， 3 - [ 5 -胺基-6 -( π比σ定-3 - _炭基）-π比0秦-2-基]-4 -氣-Ν-甲基-卞 酸胺， [3 -胺基-6 - ( 6 -輕基-。比°定-3 -基）-0比°秦-2 -基]-。比- 3 -基-甲 酮， { 3 -胺基-6 - [ 5 -嗎琳-4 -辣基）-ntb °定-3 -基]-Dtb °秦-2 -基} - π比咬 -3-基-曱酮， [3-胺基-6-(3-»比唑-1基-苯基）-。比嗪-2-基]比啶-3-基-曱 酮， [3-胺基-6-(3-嗎啉-4-基-苯基）-。比嗪-2-基]比啶-3-基-曱 酮， 138976.doc -14- 200948800 [3-胺基-6-(4-甲氧基-0比〇定-3-基）_0比σ秦-2-基]-ο比咬-3-基_ 甲酮， [3-胺基-6-(2-甲氧基比啶-4-基）-°比嗪-2-基]比啶-3-基· 曱酮， >1-{3-[5-胺基-6-(»比啶-3-羰基;)_11比嗪-2-基]-苄基}-甲烷石黃 醯胺， ' [3-胺基-6-( 1H-0比0坐-4-基）-η比。秦_2-基]-0比咬-3-基-甲鋼， (3-胺基-6-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-吼嗪-2-基）-〇比 ❹啶-3-基-曱酮， [3_胺基-6-(2-三氟甲氧基-苯基）-吼嗪-2-基]-»比啶-3-基-曱酮， {3-胺基-6-[3-嗎啉-4-羰基）-苯基]比嗪-2-基}-。比啶-3-基-曱酮， {3-胺基-6-[4-氟-3-(嗎啉-4-羰基）-苯基]比嗪-2-基}-吼 啶-3-基-曱酮， 0 3·[5-胺基-6-(吡啶-3-羰基）-吡嗪-2-基]-4-氟-Ν-異丙基- 苄醯胺， {3-胺基-6-[2-甲基-5-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]比嗪-2-基} -(4-氯-苯基）-甲嗣， {3-胺基-5-甲基_6_[2_甲基_5_(嗎啉_4_磺醯基笨基]-吡 °秦-2-基}-苯基-甲嗣， {3-胺基-6-[2-甲基_5·(嗎啉_4_磺醯基苯基]_D比嗪_2_基} -苯基-甲酮， 3-(5-胺基-6-苄醯基_吡嗪_2_基）·Ν_環丙基_苯磺醯胺， 138976.doc •15- 200948800 {3-胺基-6·[2-曱基-5-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-°比嗪_2_基} -(3,5-二氟-苯基）-甲酮， {3 -胺基-6-[3-(嗎琳-4-fulxonyl)-[苯基]-β比嗓-2-基}-(4- 氟·苯基）-甲_， {3-(2_甲氧基-乙基胺基）-6-[3-嗎啉-4-磺醯基）_苯基]_β比 嗪-2-基}-°比唆-3-基-甲酮， [3-胺基-6-(1Η-吲哚-5-基）-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮’ [3-胺基-6-(6-胺基-吡啶-3-基）-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-曱 ig， 3 - [ 5 -胺基- 6- (°比咬-3-幾基）-"比嗜·- 2-基]••苯甲酸’ 3-[5-胺基-6-(吡啶-3-羰基）·吡嗪-2-基]••苯曱醛， [3 -胺基-6 - ( 3 -胺基-笨基）_ D比°秦-2 -基]-0比唆-3 -基-曱嗣， [3 _胺基- 6_(1H-0弓丨0朵-6-基）·。比0秦·2·基]-0比1-3-基-曱嗣， N-{3-[5-(2-曱氧基-乙基胺基）-6-(0比咬-3-幾基）_〇比》秦_2_ 基]苯基}-乙醯胺， Ν-{3-[5-異丙基胺基-6-(π比咬-3 -幾基）-°比嘻-2·基]苯基} 乙醯胺， Ν-環丙基- 3- [5 -嗎淋-4 -基- 6- (π比咬-3-幾基）比唤_2_基]苯 磺醯胺， Ν-環丙基- 3-[5-(2 -曱氧基-乙基胺基）-6-(°比咬-2-獄基）-π比 η秦-2-基]苯項酿胺’ Ν-{3-[5-胺基-6-(-三氟曱基11比咬-3 -幾基）〇比嘻_2_基]苯 基}乙醯胺， 3-[5-胺基-6-(吼咬-3-獄基）-°比嗪-2-基]-]^-(2-曱氧基_乙 138976.doc -16- 200948800 . 基）-苯磺醯胺， 5- [5-胺基-6-(。比啶-3-羰基）-吼嗪_2_基]-2-氯-N-(4-羥基-環己基）-苯磺醯胺， {3-胺基-6- [3-(嗎琳-4-續酷基）-4-二鼠甲基-苯基]-°比17秦· 2-基}-吡啶-3-基-甲酮， 5 - [ 5 -胺基-6 -(。比咬-3 - _炭基）-。比σ秦· 2 -基-N - J衷丙基-2，4 -二 '氟-苯磺醯胺， 1-{6-[5-胺基-6-(^比淀_3-被基）-0比°秦-2-基]-2,3-二風-口引 參 σ朵-1 -基}-乙闕’ 6 - [ 5 -胺基-6 -(。比°定-3 -幾基）-σ比u秦-2 -基]-1，3 -二氮-°弓丨α朵-2 酮， {3 -胺基-6-[3-(4-曱基-略°秦-1-石黃酿基）-5-二氣曱基-苯 基]-吼嗪-2-基}-吼啶-3-基-曱酮， 6- [5 -胺基- 6- (σι^σ定-3 -幾基秦-2 -基]-4Η-苯弁[1，4]°惡 嗪-3-酮， [ 3 -胺基-6 - (1Η - 口弓丨σ朵-4 -基）-σ比嗓-2 -基]-。比ϋ定-3 -基-甲嗣’ 3 - [ 5 -胺基· 6 -(。比σ定-3 ·魏基）-。比°秦-2 -基]-5 -二氣曱基-苯續 醯胺， {3·胺基-6-[3-(4-曱基-派嗓-1-石黃驢基）-4·二氣曱基-苯 基]_吼嗪-2-基}-。比啶-3-基-甲酮， { 3 -胺基-6 - [ 5 ·嗎嚇* - 4 -績酿基）-°比σ定-3 -基]· °比唤-2 -基} -ϋ比 啶-3-基-曱酮， {3 -胺基·6-[2，4-二氣- 5- (4 -曱基-旅嗓-1 -石黃酿基）-苯基]-D比 σ秦_ 2 -基}-。比咬_ · 3 -基·甲網’ -17- 138976.doc 200948800 {3 -胺基- 6- [- 4-氯- 3- (4-曱基-旅嗓-l -石黃酿基）-苯基]-σ比σ秦 -2 -基} - 0比- 3 -基-曱嗣， {3-胺基- 6- [3-(4 -壤丙基旅σ秦-1 -石黃酸基）-苯基]-ϋ比17秦-2· 基} · °比σ定-3 -基-曱綱’ {3-胺基-6-[3-(4·甲基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-磺醯基）·苯 基]-σ比°秦-2 -基} 0比- 3 -基-甲嗣， {3-胺基-6-[2,4-二氟-5-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-吼嗪-2-基}·-。比咬_ - 3 -基-甲嗣’ (3-胺基-6- {3-[4-(2 -經基-乙基）-旅σ秦-1 -績酷基]-苯基}-。比 嗓-2 -基）-°比。定-3 -基-曱嗣’ 3-[5-胺基-6-(吼啶-3·羰基）-吼嗪-2-基]·Ν-[2-(4-曱基-哌 唤-1 -基）-乙基]-苯績酸胺5 3-[5-胺基-6-(吼啶-3-羰基比嗪-2·基]-Ν-環丁基-苯磺醯 胺， {3-胺基·6-[3-(4-甲基-略σ秦-1 -石黃酿基）-苯基]-D比嗓-2-基} -D比咬-3-基-甲酮， 5-[5-胺基-6-(σ比ϋ定-3 -綠基）-°比σ秦-2-基]-2 -氣-壤丙基_ 苯磺醯胺， {3-胺基- 6- [4 -氣- 3- (嗎淋-4-確酿基）-苯基]-°比嗓-2-基}-σ比 啶-3-基-曱酮， 3 - [ 5 -胺基· 6 -(。比唆-3 -綠基）-。比唤-2 -基]-Ν - ί哀丙基曱基-苯 石黃醯胺， {3-胺基_6-[3·(4 -甲基-略°秦-1 項酿基）-苯基]·°比°秦-2-基} _ (4-氣-苯基）-甲酮， 138976.doc •18- 200948800 {3-胺基-6-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺醯基）-苯基]-。比嗪 -2-基}-(4-氣-苯基）-曱嗣’ {3-胺基- 6- [4 -鼠- 3- (4-異丙基-°底σ秦-1 -項酿基）-苯基]-π比 °秦-2-基}-(4 -鼠-苯基）-曱嗣， 3-[5-胺基-6-(4-氟-苄醯基）-°比嗪-2-基]-Ν-(2-甲氧基-乙 基）-苯磺醯胺， [3 -胺基-6-(3，4-二氯-苯基）-°比。秦-2 -基]-(4 -略咬-1-基甲 基-苯基）-曱酮， m {3-胺基-6-[2-甲基-5-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-吼嗪-2-基} -環丙基-曱酮， 3-[6-胺基-5-(4-第三丁基-苄醯基）-吼啶-3-基]-N-環丙基- 苯磺醯胺， 3-(6-胺基-5-苄醯基比啶-3-基）-N-環丙基-苯磺醯胺， [2-胺基-5-(3-氯5-甲基-苯基）-吼啶-3-基]-苯基-曱酮， {2-胺基-5-[2-甲基-5-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-吼啶-3-基} __吡啶_3_基-曱酮， {2 -胺基- 5- [3-(4-曱基-旅°秦-1-績酿基）-苯基]-atb咬-3-基} -°比π定-2 -基-曱酮， [2-胺基-5-(3-氯5-曱基-苯基）-。比啶-3-基]-苯基-甲酮， 5 - [ 5 -胺基-6 - (°比σ定-3 -叛基）-°比π秦-2 -基]-Ν - ί哀丙基曱基 -2,4-二氣-苯續酸胺’ 5-[5-胺基-6-(吡啶-3-羰基）-吡嗪-2-基]-2,4-二氟-Ν-(2-曱 氧基-乙基）-苯磺醯胺， 5-[5-胺基-6-(吡啶-3-羰基）-吡嗪-2-基]-Ν-(2-曱氧基-乙 138976.doc -19- 200948800 基）-2-三氟曱基-苯磺醯胺， 5 - [ 5 -胺基-6 -(。比 °定-3 -姨基）-。比 D秦-2 -基]-2，4 -二氣-N - ( 4 -經 基-環己基）-苯磺醯胺， { 3 -胺基-6 - [ 2 -甲基-5 -(嗎嚇 - 4 -石黃酿基）-苯基]-σ比嗓-2 -基} -吡啶-3-基-甲酮Ο-甲基-肟， 5-(5 -胺基-6 -環丙烧幾基-π比唤-2-基）-2,4 -二氣-N-(4-|^l 基-環己基）-苯磺醯胺， 3-(5 -胺基-6-¾丙烧幾基-nttjD秦-2 -基）-N-(2 -甲乳基-乙基） -苯磺醯胺， {3 -胺基-6 - [ 2 -曱基-5 -(嗎琳-4 -石黃酿基）-苯基]-0比嗓-2 -基} -吡啶-3-基-曱酮0-(2-二曱基胺基-乙基）-肟， 3 - [ 5 -胺基-6 - (n比σ定-3 -基乳基）-D比°秦-2 -基]-N- J哀丙基_本㉖ 醯胺， 5-(5-胺基比嗪-2-基）-2-氣-N-(4-羥基-環己基）-苯磺醯 胺， 5-(5 -胺基-π比。秦-2-基）-2,4 -二氣-N-(2 -曱氧基-乙基）-苯石黃 醯胺， 5-(5-胺基比嗪-2-基）-N-(4-羥基-環己基）-2-三氟甲基-苯 磺醯胺， {3 -胺基-6 - [ 3 -(嗎琳-4 -績酿基）-苯基]-°比°秦-2 -基} - °比σ定-3 _ 基-甲酮， 5-[5-胺基-6-(0比咬-3-獄基）-0比0秦-2 -基]-2 -乳-Ν-(2-甲氧 基-乙基）-苯確酿胺5 {3-(2-甲氧基-乙基胺基）-6-[2-曱基-5-(嗎啉-4-磺醯基） 138976.doc -20- 200948800 -苯基]比嗪-2-基}-吨啶-3-基-曱酮， 5-[2-甲基-5-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]比咬-3-基比 嗪-2,3-二胺， N-{3-[5-胺基-6-(°比咬-3-羰基）-°比唤-2-基]-苯基}-曱燒續 醯胺， ' [3-胺基-6-(5-胺基-2-曱基-苯基）-吡嗪-2-基-曱酮， ' N-{3-[5-胺基-6-( 0比0定-3-幾基）-°比唤-2-基]-4-甲基-苯 基}-乙醯胺及 參 其醫藥學上可接受之鹽。 含有驗性中心之式I化合物能夠形成酸加成鹽，尤其醫 藥學上可接受之酸加成鹽。式I化合物之醫藥學上可接受 之酸加成鹽包括下列酸之彼等鹽：無機酸，例如氫鹵酸 (諸如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸）、硝酸、硫酸、磷 酸；及有機酸，例如脂族單羧酸，諸如曱酸、乙酸、三敦 乙酸、丙酸及丁酸、辛酸、二氣乙酸、馬尿酸；脂族羥基 ❹ 酸’諸如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸、葡糖酸、扁桃 酸’二緩酸，諸如順丁烯二酸或丁二酸、己二酸、天冬胺 馱、反丁烯二酸、麵胺酸、丙二酸、癸二酸；芳族羧酸， 諸如笨曱酸 '對氣-笨甲酸、菸鹼酸、二苯基乙酸或三苯 方族經基酸，諸如鄰經基苯甲酸、對經基苯曱 • 一土 甲酸或3-經基萘-2-甲酸；及石黃酸，諸如曱 燒續酸或苯續酸、乙烧績酸、乙燒]，2_二續酸、2_經基 戈隹_ ^酸（+)樟腦-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸 3甲笨&酸。此等鹽可藉由已知鹽形成程序自式I化合 138976.doc •21 - 200948800 物製備。醫藥學上可接受之溶劑合物通常為水合物。 含有酸性基團(例如羧基)之式“匕合物亦能夠與鹼尤复 醫藥學上可接受之鹼(諸如此項技術中所熟知之彼等者)开: 成鹽；合適之該等鹽包括金屬鹽，尤其驗金屬鹽或驗土金 屬鹽，諸如納鹽、卸鹽、鎂鹽或鈣鹽；或與氨或醫筚學上 可接受之有機胺或雜環驗形成之鹽，該等有機胺或雜環驗 諸如乙醇胺、节胺或吡啶、精胺酸、节苯乙胺 (benethamine)、节星（benzathine)、二乙醇胺 ' 4 (^基 -乙基）嗎琳、H2-經基乙基）吼洛咬、N-甲基麩醯胺酸、1 嗓、三乙醇胺或緩血酸胺。此等鹽可藉由已知㈣ 自式I化合物製備。含冑酸性基團（例如缓基）之式1化合物 亦可以具有第四銨中心之兩性離子形式存在。 根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶 之溶劑可經同位素取代之彼等溶劑合物，例如D2〇、= 酮或 d6-DMSO。 呈游離形式之式I化合物可以習知方式轉化為鹽形式， 且反之亦,然。呈游離或鹽形式之化合物可以含有用於結晶 之溶劑的水合物或㈣合物形式獲得。可自反應混合物回 收式I化合物且以習知方式進行純化。諸如立體異構體之 異構體可α習知以’例#藉由分步結曰曰曰或自經相應不對 私取代之（例如光學活性）起始物質的不對稱合成來獲得。 一些本發明之化合物含有至少一個謂稱碳原+且因此 其以個別光學活性異構形式或以其混合物（例如外消旋混 合物）形式存在。在存在其他不對稱中心之情況下，本發 138976.doc •22· 200948800 例如 明亦涵蓋此兩種個別光學活性異構體以及其混人物 非對映異構混合物。
本發明包括所有該等形式，尤其純異構形式。可藉由習 :方法相互分離或解析不同異構形式，或可藉由習知合成 或藉由立體特異性或不對稱合成來獲得任何特定異構 f因為本發明之化合物意欲用於醫藥组合物中，所以應 容。易瞭解其各自較佳以大體上純的形式提供，例如至少 60%純、更適當至少75%純且較佳至少咖、尤其至少㈣ 純（％係以爾計）。化合物之不純製劑可用於製備用於醫 樂組合物中之更純形式；化合物之此等較不純製劑應含有 至少1 %、更適當至少5%且較佳！㈣至59%之本發明之化合 物。 本發明包括料醫藥學上可接受之經同位素標記的式工 化合物，其中一或多個原子經具有相同原子序數但原子質 量或質量數與通常在自然界中發現之原子質量或質量數不 同的原子置換。適合於包括在本發明之化合物中之同位素 的實例包括氫同位素，例如2H及3H ;碳同位素，例如 c、3C及14c ;氯同位素，例如36C1 ;氟同位素，例如 〗8F ;碘同位素，例如⑵丨及;氮同位素，例如〗3n及 15N ;氧同位素，例如“〇、17〇及;及硫同位素，例如 35s。 某些經同位素標記之式Ϊ化合物（例如併有放射性同位素 之彼等者）適用於藥物及/或基質组織分布研究。鑒於放射 性同位素氚（3H)及碳-14(14C)易於併入及現成偵測方式，其 138976.doc -23- 200948800 尤其適用於此目的。用諸如氘（2h)之較重同位素取代可提 供由更大代謝穩定性引起之某些治療優勢，例如活體内半 哀期增加或劑量需求降低’纟因此在一些情況下可為較佳 的。經諸如"c、％、％及、之正電子放射同位素取代 可適用於正電子放射斷層攝影（p〇sitr〇n Emissi〇n Topography ’ PET)研究以檢驗基質受體佔有率。 經同位素標記之式I化合物通常可藉由熟習此項技術者 已知之習知技術或藉由與隨附實例中所述之彼等方法類似 的方法，使用適當經同位素標記之試劑替代先前使用之^ 經標記的試劑來製備。 式I化合物中之一些可以不同互變異構形式存在。互變 異構現象為熟習此項技術者所熟知且熟習此項技術者將容 易瞭解何基團能夠發生互變異構現象以形成不同互變異$ 形式。本發明包括式I化合物之所有互變異構开彡式。 特定合適之式I化合物係在下文實例中描述。 在另一態樣中，本發明提供一種製備式⑴化合物之方 法。舉例而言，式（I)化合物係根據流程1來製備。 流程1 'R2 鈀介導之偶合 ~ ~~
Y A1 +
Ar.—B(0R)2 138976.doc •24- 200948800 A1與A2之間的反應係使用合適之把催化劑（諸如pd (dppf)Cl2)於合適之溶劑（諸如DCM或DMF)中進行。該反應 通常包括諸如碳酸鈉或Et3N之鹼且可於高溫下（諸如於回 流下）進行° 作為以上流程之替代者，A1可與合適之硼化合物在催化 劑存在下反應以便形成A1之蝴酸/醐酸酐衍生物且接著與 Ar'-Br(A3)反應以分兩步程序形成式I化合物。
一製備式⑴化合物之替代性方法係展示於流程2中。舉 例而言，A、Ar'、R1及R2如上文所定義且γ為由c(〇)Y，表 示之酮基的式（I)化合物係如圖所示加以製備。 流程2
❷ 當A為N且Y為C(0)Y，時，式A1化合物可藉由流程3中所 示之途徑來形成： 流程3
Br
步驟4
R2 Ο 138976.doc •25- 200948800 當A為CH且Y為C(0)Y'時，式A1化合物可藉由流程4中 所示之途徑來形成： 流程4
當R1及R2皆為氫時，式b 1化合物可藉由流程5中所示之 途徑來形成。 流程5
式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽適用作藥物。詳令 之，其展現對磷脂醯肌醇3_激酶（PI 3_激酶）酶、尤其丫同功 異里物（Ρ 11 0γ)之抑制，該等酶負責產生碌酸化信號轉導產 物。因此，本發明之化合物適用於治療涉及ΡΙ 3-激酶、尤 其ΡΙ 3-激酶γ同功異型物之病症。 式I化合物之抑制性質可在以下測試程序中證明： 138976.doc 200948800 表現與麩胱甘肽S-轉移酶（GST)融合之人類ΡΙ 3-Κγ之不 同片段的桿狀病毒已先由Stoyanova，S·，Bulgarelli-Leva， G·, Kirsch，C·，Hanck，T.，Klinger，R.，Wetzker，R.， Wymann, M.P. (1997) Lipid-and protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g: structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489描 述。將人類PI 3-Κγ之殘基38-1 102次選殖至轉移載體 pAcG2T(Pharmingen)之BamHl及EcoRl部位中以形成缺乏 ΡΙ 3-Κγ之最初37殘基的GST-ΡΙ 3-Κγ。為表現重組蛋白， 通常將Sf9(草地黏蟲（Spodoptera frugiperda)9)昆蟲細胞以 介於3χ105個與3χ106個細胞/毫升之間的密度維持於含有 TNMFH介質（Sigma)之血清中。以為1的病毒感染劑量 (m.o.i.)用人類GST-ΡΙ 3-ΚγΔ34桿狀病毒感染密度為2xl06 個之Sf9細胞歷時72小時。藉由於4°C下以1400 g離心4分鐘 來收集受感染之細胞且將細胞離心塊冷凍於-8〇°C。Sf9與 Sf21細胞都同樣良好地作用。將Sf9細胞（ΙχΙΟ9個）再懸浮 於 100 ml 冷（4°C)溶解緩衝液（50 mM Tris-HCl pH 7.5、1% Triton X-100、150 mM NaCl、1 mM NaF、2 mM DTT及蛋 白酶抑制劑）中。將細胞於冰上培養30分鐘，接著於4°C下 以15000 g離心20分鐘。於4°C下藉由親和層析法，使用與 麩胱甘肽偶合之SEPHAROSE™瓊脂糖凝膠珠粒（來自 Amersham Pharmacia Biotech)進行上清液樣品之純化。使 用50:1之細胞溶解物/GST樹脂比率。首先預沖洗該GST樹 脂以移除乙醇防腐劑且接著用溶解緩衝液使其平衡。添加 138976.doc -27- 200948800 細胞溶解物（上清液）（通常以50 ml管中之50 ml溶解物比1 ml GST樹脂形式）且於4°C 下輕輕地於混合器上旋轉2-3小 時。藉由於4°C下使用DENLEY™離心機以1〇〇〇 g離心5分 鐘來收集未結合之流過樣品。將含有結合物質之1 ml GST 樹脂轉移至15 ml FALCONTM離心管中以用於隨後洗滌及 溶離步驟。首先，用15 ml冰冷洗滌緩衝液八(5〇111]^1'|^-HC1 pH 7.5、1% Triton X-100、2 mM DTT)與於 4°C 下以 1000 g離心5分鐘交替進行來執行一系列3個洗滌循環（藉由 輕輕倒置來混合）。用15 ml冰冷洗滌緩衝液3(5〇111]^1^8-HC1 pH 7.5、2 mM DTT)執行最後單一洗滌步驟且接著於 4°C下以1〇〇〇 g離心5分鐘。最後用4個1 ml冰冷溶離緩衝液 (50 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM經還原之麵胱甘肽、2 mM DTT、150 mM NaCl、1 mM NaF、50% 乙二醇及蛋白 酶抑制劑）與於4°C下以1 〇〇〇 g離心5分鐘交替進行之循環來 溶離經洗滌之GST樹脂。將樣品等分且儲存於-20°C下。 建立量測三磷酸腺苷之末端磷酸酯轉移至磷脂醯肌酵之 活體外激酶檢定。該激酶反應係於白色96孔微量滴定盤中 作為閃爍親近檢定來執行。各孔含有於5%二曱亞砜中之 10 μΐ測試化合物及20 μΐ檢定混合物（40 mM Tris、200 mM NaCM、2 mM乙二醇-胺基乙基-四乙酸（EGTA)、15 gg/ml磷 脂醯肌醇、12.5 μΜ三磷酸腺苷（ATP)、25 mM MgCl2、0.1 μΟΜ [33P]ATP)。該反應係藉由添加20 μΐ酶混合物（含有重 組 GST-ρΙΙΟγ 之 40 mM Tris、200 mM NaCn、2 mM EGTA) 開始。將該培養板於室溫下培養60分鐘且藉由將1 50 μΐ 138976.doc -28 - 200948800 WGA-珠粒停止溶液（40 mM Tris、200 mM NaCl、2 mM EGTA、1.3 mM 乙二胺四乙酸（EDTA)、2·6 μΜ ATP及 0.5 mg 麥胚凝集素（Wheat Germ Agglutinin)-SPA 珠粒 (Amersham Biosciences)添加至各孔中來終止反應。將培 養板密封’於室溫下培養60分鐘，以1200 rpm離心且接著 使用閃爍計數器對其計數1分鐘。藉由添加丨〇 5 %二甲亞 颯（DMSO)測定總活性且藉由添加1 〇 μΐ 5〇 mM EDTA而非 測試化合物來測定非比活性。 參 在上述檢定中本文以下實例之所有化合物均具有低於j μΜ之 IC5〇值。詳言之，實例 1、13、28、35、49、51、 67、74、86 及 92 分別具有 0.033、〇.〇12、0.373、0.587、 0.362、0·393、0.431、0.125、〇 753 及 〇 〇3() μΜ2 Pi3K(y)IC50 值。 考慮到呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的下文替 代地稱為「本發明之藥劑」的式⑴化合物對磷脂醒肌醇弘 參 激酶之抑制，該等化合物適用於治療藉由？1 3_激酶之活化 介導的病狀、尤其發炎性或過敏性病狀。根據本發明之治 療可為症狀性或預防性治療。 因此，本發明之藥劑適用於治療發炎性或阻塞性氣管疾 病’使得（例如）組織損傷、氣管炎症、支氣管高反應性、、 =或疾病進展得到緩解。本發明適用之發炎性或阻塞性 氣管疾病包括任何類型或起因之哮喘，其包括内因性⑽ 過敏性）哮喘及外因性（過敏性）哮喘、輕度哮喘、中度哮 喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、運動誘發之哮喘、:業 138976.doc -29· 200948800 性哮喘及細菌感染後誘發之哮 包含對例如不足4或5歲、顯示哮喘二^療亦應理解為 為「哮喘嬰兒」之個體的治療，==且經診斷或可診斷 ga ^ '、遠等個體為受到主要醫學 I主且目前通常鑑定為初期或 要1 丁朋孝喘之已禮定串办耗 別。（為方便起見，將此特定哮 心 候群」）。 而扃狀％為「哮喘嬰兒症 哮喘治療之預防性功效將由例如 2V /Λ. . ^『生哮喘或支氣管收縮 發作之症狀性發作的頻率或嚴重 .^ ^ c ^ 里程度降低、肺功能改善或 軋管面反應性改善來證明。其 ^ 、t + 進一步由對其他症狀性療 當發生時用於或意欲限制或中止症狀性發作（例 如消炎（例如皮質類固醇）或支氣管擴張）之療法的需求降低 來證明。哮喘之預防性益處對於易於「晨間肺功能下降 (monnng dipping)」之個體尤其明顯。「晨間肺功能下降」 為大多數哮喘患者所共有之已公認的哮喘症候❹其特徵 為在例如上午約4至6時之間(亦即通常大體上遠離任何先 前投與之症狀性哮喘療法的時間）哮喘發作。 本發明適用之其他發炎性或阻塞性氣管疾病及病狀包括 急性肺損傷（ALI);成人/急性呼吸窘迫症候群（ards);慢 性阻塞性肺病、氣管疾病或肺病（COPD、COAD或 COLD)，包括慢性支氣管炎或與其相關之呼吸困難；肺氣 腫，以及其他藥物療法、尤其其他吸入性藥物療法後發生 之氣官南反應性惡化。本發明亦適用於治療任何類型或起 因之支氣管炎，包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支 氣管炎（arachidic bronchitis)、卡他性支氣管炎（catarrhal 138976.doc -30- 200948800 b_ChitiS)、哮吼性支氣管炎（⑽㈣bronchitis)、慢性支 氣管炎或結核性支氣管炎。此外，本發明適用之發炎性或 阻塞性氣管疾病包括任何類型或起因之肺塵埃沈著病(通 常為職業性發炎性肺病，不論慢性或急性，常伴有氣管阻 . 塞且由重複吸入粉塵引起），其包括（例如）礬土沈著病、炭 末沈著病、石棉沈著病、石末沈著病、睫毛脫落 . ⑽―）、鐵末沈著病、石夕粉沈著病、煙草末沈著病及棉 屑沈著病。 參 考慮到本發明之藥劑的消炎活性，尤其與嗜伊紅血球活 化之抑制有關的消炎活性，本發明之藥劑亦適用於治療嗜 伊紅血球相關病症，例如嗜伊紅血球增多，尤其氣管之嗜 伊紅血球相關病症（例如涉及肺組織之病態嗜伊紅血球浸 潤），包括高嗜伊紅血球增多（因為其影響氣管及/或肺）， 以及例如由以下病症引起或伴隨以下病症之氣管的嗜伊紅 血球相關病症：呂氏症候群（L5ffier，s Syndr〇me)、嗜酸性 ❿ 肺炎、寄生蟲（尤其後生動物）感染（包括熱帶嗜伊紅血球增 多）、支氣管肺麯黴病、多發性結節性動脈炎（包括徹奇-斯 全司症候群（Churg-Strauss syndrome))、嗜酸性肉芽腫及由 藥物反應引起之影響氣管的嗜伊紅血球相關病症。 本發明之藥劑亦適用於治療發炎性或過敏性皮膚病狀， 例如牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形性紅 斑、疱疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、過敏性脈管炎、蓴麻 療、大皰性類天疱瘡、紅斑狼瘡、天范瘡（pemphisus)、後 天性大皰性表皮松解及其他發炎性或過敏性皮膚病狀。 13S976.doc -31· 200948800 本發明之藥劑亦可用於治療苴 '、他疾病或病狀，尤其具有 二1 疾病或病狀’例如治療眼睛疾病及病狀，諸 膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春季結膜炎；影響鼻之疾 =，包括過敏性鼻炎；及涉及自體免疫反應或具有自體免 疫組份或病因之發炎性疾病，包括自體免疫血液學病症 (例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅血球貧血及特 發性血小板減少）、全身性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮 病、韋格納肉牙腫病（Wegener granulamat〇sis)、皮肌炎、 慢性活動型肝炎、番、戌BrT么+ i 又重症肌無力、史蒂芬-瓊森症候群 (Ven Johnson syndrome)、特發性脂肪瀉、自體免疫發 炎性腸病（例如潰瘍性、结Μ及克羅恩氏病（Cr〇hn,s 仙邮匀、内分泌性眼病變、格雷夫氏病（Grave's disease)、肉狀瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性 硬化症、原發性膽汁性肝硬化症、葡萄膜炎（前葡萄膜炎 及後葡萄膜炎）、乾燥性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、 間質性肺部纖維化、牛皮癖性關節炎及絲球體腎炎（有或 無腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎 炎）。 可用本發明之藥劑治療的其他疾病或病狀包括血栓症、 雨血壓、心臟局部缺血及膜腺炎（Nature評述，2006年11月 第5卷）’對包括溶血性貧血、再生障礙性貧血及純紅血球 貧血之貧血的治療（WO 2006/040318)，敗血性休克，類風 濕性關節炎，骨關節炎，增生性疾病（諸如癌症），動脈粥 樣硬化，移植後之同種異體移植排斥，中風，肥胖，再狹 138976.doc -32- 200948800 乍’例型糖尿病（幼年型冑尿病）及u型糖尿病之糖尿 病，腹渴病，缺血/再灌注損傷，l網膜病（諸如糖尿病性 視、祠膜病或回壓氧誘導之視網膜病），及特徵為高眼内壓 或分泌眼睛水狀液之病狀（諸如青光眼）。 本發明之藥劑可適用於治療或預防諸如（急性及慢性）充 血!·生、臟衰竭之心臟衰竭、包括心肌收縮力異常之左心室 力月障礙、肥厚性d病、糖尿病性心、肌病及其他類型之 ❹ 有害心臟功能障礙及重塑。 可用本發明之藥劑治療的其他疾病或病狀包括敗血性休 克、類風濕性關節炎、骨關節炎、增生性疾病（諸如癌 症）、動脈粥樣硬化、移植後之同種異體移植排斥、中 風、肥胖、再狹窄、例如㈣糖尿病（幼年型糖尿病）及_ 糖尿病之糖尿病、腹瀉病、缺血/再灌注損傷、視網膜病 (諸如糖尿病性視網膜病或高壓氧誘導之視網膜病）及特徵 為高眼内壓或分泌眼睛水狀液之病狀（諸如青光眼）。 φ 本發明之藥劑亦可適用於治療内臟病症、發炎性腸病、 發炎性腸道病症、膀胱炎（例如間質性膀胱炎）及尿失禁（包 括膀胱逼尿肌過度反射及膀胱過敏）。 本發明之藥劑在抑制例如發炎性氣管疾病之發炎性病狀 方面的有效性可在氣管炎症或其他發炎性病狀之動物模型 (例如小鼠或兔模型）中得到證實，例如如下列文獻所述：
Szarka 等人，J. /mwwwo/. Mei/ζοί^ (1997) 202:49-57 .
Renzi等人，乂鼠 D/j. (1993) 148:932-939 ;
Tsuyuki等人，*/. C/ιπ. /«vesi· (1995) 96:2924-2931 ;及 138976.doc •33- 200948800
Cernadas 等人（1999) Jw. J.及esp/r. Ce// Mo/.价〇/· 20:1-8。 本發明之藥劑亦適用作輔助治療劑以與諸如消炎藥物物 質、支氣管擴張藥物物質或抗組織胺藥物物質之其他藥物 物質組合使用，尤其用於治療諸如上文所提及之彼等者的 阻塞性或發炎性氣管疾病，例如用作該等藥物之治療活性 增效劑或用作減少該等藥物之所需劑量或潛在副作用的方 法。本發明之藥劑可與另一藥物物質混合於固定醫藥組合 物中，或其可單獨投與、在投與另一藥物物之前、同時或 之後投與。因此，本發明包括如上文所述之本發明之藥劑 與消炎藥物物質、支氣管擴張藥物物質或抗組織胺藥物物 質之組合，本發明之該藥劑及該藥物物質係於相同或不同 醫藥組合物中。該等消炎藥包括膽固醇，尤其糖皮質類固 醇，諸如布地奈德（budesonide)、氣地米松二丙酸醋 (beclamethasone dipropionate)、敗替卡松丙酸西旨 (fluticasone propionate)、環索奈德（ciclesonide)或糠酸莫 美他松（mometasone furoate)及 WO 0200679、WO 0288167、WO 0212266 及 WO 02100879 中所述之化合物； LTB4拮抗劑，諸如US5451700中所述之彼等者；LTD4拮抗 劑，諸如孟魯司特（montelukast)及紮魯司特（zafirlukast); 多巴胺（dopamine)受體促效劑，諸如卡麥角林 (cabergoline)、漠麥角環肽（bromocriptine)、羅匹尼洛 (ropinirole)及 4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基）-丙基]-磺 醯基]乙基]-胺基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其醫藥學上可 接受之鹽（鹽酸鹽為Viozan®-AstraZeneca);及PDE4抑制 138976.doc • 34- 200948800 劑，諸如 Ariflo®(GlaxoSmithKline)、羅氟司特 (Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶臉 (Arofylline)(Almirall Prodesfarma) 、 PD 189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)及 KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及 WO 98/18796 及 WO 03/39544中所述之彼等者。該等支氣管擴張藥物包括抗膽 驗劑或抗蕈毒驗劑，尤其溴化異丙托銨（ipratropium bromide)、漠化氧托錢（oxitropium bromide)及嗟托錢鹽以 及 WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、 WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357及 WO 03/33495中所述之彼等者；及β-2腎上腺素能受體促效 劑，諸如沙丁胺醇（salbutamol)、特布他林（terbutaline)、 沙美特羅（salmeterol)及尤其福莫特羅（formoterol)及其醫藥 學上可接受之鹽；及PCT國際專利公開案第WO 00/75114 號之式I化合物（呈游離或鹽或溶劑合物形式），該文獻以引 用的方式併入本文中，較佳為其實例之化合物，尤其5-[(R)-2-(5,6-二乙基-二鼠知-2-基胺基）-1 -經基-乙基]-8-經 基-1H-喹啉-2-酮及其醫藥學上可接受之鹽。輔助治療性抗 組織胺藥物物質包括鹽酸西替利嗪（cetirizine hydrochloride)、乙醯胺苯盼（acetaminophen)、反丁 烯二酸 氣馬斯 >、丁（clemastine fumarate)、異丙0秦（promethazine)、 氯雷他定（loratidine)、地氣雷他定（desloratidine)、苯海拉 138976.doc -35- 200948800 明（diphenhydramine)及鹽酸菲索特非那定（fexofenadine hydrochloride)。本發明之藥劑與膽固醇、β-2促效劑、 PDE4抑制劑或LTD4拮抗劑之組合可例如用於治療COPD或 尤其哮喘。本發明之藥劑與抗膽鹼劑或抗蕈毒鹼劑、 PDE4抑制劑、多巴胺受體促效劑或LTB4拮抗劑之組合可 例如用於治療哮喘或尤其COPD。 本發明之藥劑與消炎藥物之其他適用組合為與以下物質 之彼等組合：例如 CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、 CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9 及 CCR10、 CXCR1 、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5 之趨 4匕因子 受體的结抗劑，尤其諸如Schering-Plough结抗劑SC-351125 、 SCH-55700及SCH-D之CCR-5拮抗劑，諸如氣化 N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-曱基苯基）-5H-苯并環庚烯-8-基]羰 基]胺基]苯基]-甲基]四氫-Ν,Ν-二甲基-2H-哌喃-4-銨（TAK-770)之Takeda拮抗劑，及US 6166037(尤其請求項18及 19)、WO 00/66558(尤其請求項 8)及 WO 00/66559(尤其請 求項9)中所述之CCR-5拮抗劑。 例如本發明之彼等化合物的Pi3激酶抑制劑可與例如纈 沙坦（valsartan)(—種血管緊張素受體阻斷劑）之血管緊張素 受體阻斷劑組合且達成比單獨投與纈沙坦大的治療效應。 該組合方案亦令人驚訝地降低心臟、腎及大腦末梢器官損 傷之進展速率。該組合引起抗高血壓效應增強（無論惡性 高血壓、原發性高血壓、腎血管性高血壓、糖尿病性高血 壓、獨立性收縮性高血壓或其他繼發性類型之高血壓）及 138976.doc -36- 200948800 ❹ 參 脈壓減小。該組合亦有效治療室上性及室性心律不整、心 房顫動、〜房撲動或有害血管重塑。可進一步顯示該組合 有利於治療及預防心肌梗塞及其續發症，且適用於治療動 脈粥樣硬化、奴痛（無論穩定或不穩定的）、腎機能不全（糖 尿病性及非糖尿病性)、周邊血管疾病、認知功能障礙及 中風。此外，用組合療法改善内皮功能對正常内皮功能被 破壞之疾病（諸如心臟衰竭、心絞痛及糖尿病）有益。此 外’該組合可用於治療或預防原發性及繼發性肺動脈高血 壓 '腎衣竭病狀（諸如糖尿病性腎病、絲球體腎炎、硬皮 病、腎小球硬化、原發性腎病之蛋白尿以及腎血管性高血 壓）、糖尿病性視網膜病、對其他血管性病症之控制，諸 如偏頭痛、周邊血管疾病、雷諾氏病（Ray細diS disease)、 魯米那增生卜inal hyperplasia)、認知功能障礙（諸如阿 茲海默氏病（Aizheimer，s)、青光眼及中風。 首本發明之藥劑亦可適用於治療藉由淋巴細胞相互作用介 導之疾病或病症’例如在移植中，諸如細胞、組織或器官 同種異體移植或異種移植之急性或慢性排斥或延遲移植物 功能、移植物抗宿主疾病；自體免疫疾病，例如類風渴性 關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎（hashim〇t〇,s 邮〇心）、多發性硬化症、重症肌無力、I型或Π型糖尿病 及與其相關之病症、血管炎、惡性貧血、休格連氏症候群 (Sj〇egren Syndr〇me)、葡萄膜炎、格雷夫氏眼病（Graves 〇phthalmGpathy)、㈣及其他疾病、視情況伴有潛在異常 反應之發炎性疾病（例如發炎性腸病）、克羅恩氏病或潰瘍 138976.doc 07- 200948800 性結腸炎、内因性哮喘、發炎性肺損傷、發炎性肝損傷、 發炎性腎小球損傷、動脈粥樣硬化、骨關節炎及其他濕疹 性皮炎、脂溢性皮炎；免疫介導病症之皮膚表現；發炎性 眼病；心肌炎或肝炎；腸缺血；創傷性休克；癌症，例如 乳腺癌；τ細胞淋巴瘤或τ細胞白血病；感染性疾病，例如 中毒性休克（例如超抗原誘導之中毒性休克）、敗血性休 克、成人呼吸窘迫症候群或病毒感染（例如AIDS);病毒性 肝炎，慢性細菌感染；或老年癡呆症。細胞、組織或實體 器官移植之實例包括（例如）胰島、幹細胞、骨髓、角膜組 織、神經元組織、心臟、肺、心肺聯合、腎、肝、腸、胰 腺、氣管或食道。 本發明之藥劑可例如作為佐劑結合其他藥物（例如免疫 抑制劑或免疫調節劑或其他消炎藥劑）投與，例如用於治 療或預防同種異體移植或異種移植急性或慢性棑斥或發炎 性或自體免疫病症。舉例而言，式j化合物可與以下物質 組合使用：鈣調神經磷酸酶抑制劑，例如環孢素 A(CyCl〇Sporin A)或FK 5〇6; mT〇R抑制劑，例如雷帕黴素 (rapamycin)、40-0-(2-羥基乙基）雷帕黴素、cCI779、
ABT578、AP23573、拜奥莫司 _7(bi〇Umus_7)或拜奥莫司 9，具有免疫抑制性質之子囊黴素（asc〇myein)，例如ART 281 或 ASM981 皮質類固醇；環磷醯胺 (cyclophosphamide);硫唑普林（azathi〇prene);甲胺喋呤 (methotrexate)；來氟米特（leflunomide);咪唑立賓 (mizoribine);黴酚酸或黴酚酸鹽；黴酚醆嗎啉乙酯 138976.doc -38- 200948800 (mycophenolate mofetil) ； 15-脫氧史帕脈淋（15- deoxyspergualine)或其免疫抑制性同系物、類似物或衍生 物；PKC抑制劑，例如WO 02/3 8561或WO 03/82859中所揭 示者，例如實例56或70之化合物；JAK3激酶抑制劑，例 如N-苄基-3,4-二羥基-亞苄基-氰基乙醢胺α-氰基-(3,4-二羥 基）-]Ν-苄基肉桂醯胺（Tyrphostin AG 490)、靈菌紅素25-C(prodigiosin 25-C)(PNU156804)、[4-(4'_ 羥基苯基）-胺基-6,7-二曱氧基喹唑啉KWHI-P131)、[4-(3·-溴-4·-羥基苯基）-胺基 _6,7_二曱氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3'，5’_ 二溴-4·-羥基苯基）-胺基·6,7-二曱氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211 、 3-{(3R，4R)-4-曱基-3·[曱基-(7H-吡咯幷 [2,3-d]嘧啶-4 -基）-胺基]辰°定-1-基}-3 -側氧基-丙赌，其呈游離形式或 醫藥學上可接受之鹽形式，例如單檸檬酸鹽（亦稱為CP-690,550) ， 或如WO 04/052359或WO 05/066156中所揭示之 化合物；S1P受體促效劑或調節劑，例如視情況磷酸化之 FTY720或其類似物，例如視情況磷酸化之2-胺基-2-[4-(3-苄基氧基苯基硫基）-2-氯苯基]乙基-1,3-丙二醇或1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄基氧基亞胺基）-乙基]-2-乙基-苄 基}-吖丁啶-3-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；免疫抑制性 單株抗體，例如白血球受體之單株抗體，該等受體例如 MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、 CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其配位體； 其他免疫調節化合物，例如具有CTLA4之細胞外域之至少 一部分或其突變體（例如與非CTLA4蛋白質序列接合之 138976.doc -39- 200948800 CTLA4之至少細胞外部分或其突變體）的重組結合分子， 例如CTLA4Ig(例如稱為ATCC 68629)或其突變體，例如 LEA29Y，黏著分子抑制劑，例如LFA_#抗劑、πΑΜ-】 拮抗劑或ICAM-3拮抗劑、VCAM_4拮抗劑或VLA_4拮抗 劑。 本發明之藥劑亦可適用於治療内臟病症、發炎性腸病、 發炎性腸道病症、膀胱炎（例如間質性膀胱炎）及尿失禁（包 括膀胱逼尿肌過度反射及膀胱過敏）。 根據WO 2006/040318，本發明之藥劑亦可用於治療貧 血0 本發明之藥劑可藉由任何適當途徑投與，例如經口，例 如以錠劑或勝囊之形式；非經腸，例如經靜脈内；藉由吸 入，例如在治療發炎性或阻塞性氣管疾病中；經鼻内，例 如在治療過敏性鼻炎中；向皮膚局部投與，例如在治療異 位性皮炎中；或經直腸，例如在治療發炎性腸病中。 本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含呈游離形式或醫 藥學上可接受之鹽形式的式；!化合物，及其視情況選用之 醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。該組合物可含有輔助户 療劑，諸如如上文所述之消炎藥物、支氣管擴張藥物或= 組織胺藥物。該等組合物可使用蓋倫製劑醫學 中已知之習知稀釋劑或賦形劑及技術來製備。因此，口 劑型可包括錠劑及膠囊。 用於局部投與之調配物可採用乳膏、軟膏、凝膠或例如 貼片之經皮傳遞系統的形式。用於吸入之組合物可勺人> 138976.doc 200948800 溶膠或其他可霧化調配物或乾粉調配物。 當組合物包含氣溶膠調配物時，其較佳含有（例如）氫氟 燒fe(HFA)推進劑，諸如HFA134a或HFA227或此等推進劑 之混合物，且可含有此項技術中已知之一或多種輔溶劑， 諸如乙醇（至多20重量％);及/或一或多種界面活性劑，諸 如油酸或脫水山梨糖醇酐三油酸酯；及/或一或多種增積 劑，諸如乳糖。當組合物包含乾粉調配物時，其較佳含有
(例如）具有至多10微米之顆粒直徑的式J化合物，及視情況 選用具有所需粒徑分布之稀釋劑或載劑（諸如乳糖）及有助 於保護產品效能不因受潮而劣化之化合物。當組合物包含 霧化調配物時’其較佳含有（例如）溶解或懸浮於含有水、 諸如乙醇或丙二醇之共溶劑及可為界面活性劑之穩定劑的 媒劑中之式I化合物。 用於操作本發明之本發明藥劑劑量無疑將視（例如）欲治 療之特定病狀、所需效應及㈣模式㈣化。—般而言， 用於經口投與之合適日劑量為約G.l mg/kg至lGmg/kge ^發月之另㈣提供—種如上文任何地方所定義之用 作樂物的式I化合物。 本發明之又一態樣提供一種 作治療發炎性或過敏性病狀、 敏性病狀之藥物的式I化合物。實例 如上文任何地方所定義之用 尤其上文所述之發炎性或過 合適之本發明 物。 之化合物包括如表1中所示之式la化合 138976.doc 200948800
表1 實例 結構 [M+H]+ 1 361 2 0 1 3 467 4 °=r〇 i%^n 355 5 〇=广 ύ 410 138976.doc •42- 200948800
6 325 7 。巧 丫\NH ^ 399 8 fYNKi 356 ^xr^0 9 325 10 NNH2 ¢/¾ L ^ V 396 11 345/347 12 N nh2 VNH v"、。 410 13 466 1 cr 138976.doc -43 - 200948800
138976.doc • 44 - 200948800
22 1 382 1 23 312 24 N NH: 460 25 </:5 O7 0 357 26 ㈣ 。人r 352 27 294 28 〇V:§ 無離子 29 O L 343 138976.doc -45- 200948800 362 31 0/ ^ΝγΝΗ2 308 32 /¾ 308 33 /¾ 0=1=0 1 384/386 丫NH2 k^N 267 35 k^N 321 36 F 乂。f丫… 361 138976.doc -46- 200948800
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138976.doc •49- 200948800
138976.doc 50- 200948800
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138976. doc 52- 200948800
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90 323 91 φΓο^ο 0=S=0 ό 439 92 o=s=o ό 1 438 93 -NH A 446 94 /H 1 450 95 、。^^NH 482 96 490 97 作/ 0 469 138976.doc -55- 200948800 η 奶。 〇=；S = 〇 453 1 99 448 0 = s = 0 二 1 100 φΛ欠。〜丨、 〇 = S = 0 ό 526 101 HN力 I o = s = o N NH? 382 102 v：r 〇 = s=o 383 103 o = s = o c 1 345 104 F 〇=S=0 .,.0^ 458 138976.doc 56- 200948800
105 〇=!=〇 0 426 106 丫 Hs °=|=° X 1 448 107 ψΤ 0=1=0 0 498 108 〆《 NHl 〇=s=o 0 427 109 N NH2 〇 - ‘N /、0 370 110 /n^nh2 V Λ nh2 306 138976.doc •51- 200948800
通用條件： 使用電喷霧電離於LCMS系統上進行質譜分析。此等系 統為 Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform質譜儀組合或 Waters Acquity UPLC與 SQD質譜儀。[M+H] +及[M+Na] +係 指單同位素分子量。 使用 ICON-NMR於開放式 Bruker AVANCE 400 NMR光譜 儀上進行NMR光譜分析。於298K下量測光譜且使用溶劑 峰來參考。 適當時可使用諸如沈澱、過濾、結晶、蒸發、蒸餾及層 析法之習知技術分離及純化較佳實施例之多種起始物質、 中間物及化合物。除非另有說明，否則所有起始物質均自 商業供應商獲得且無需進一步純化即可使用。可藉由已知 鹽形成程序自化合物製備鹽。 另外，使用可購得之各種商業試劑及物質。該等試劑及 物質包括：IsoluteTM(購自Biotage)且可容易自指定供應商 獲得。 縮寫： 在實驗部分中，使用以下縮寫： DMF 二甲基-曱醯胺 138976.doc -58- 200948800 THF 四氫呋喃 MeOH 曱醇 DCM 二氯甲烷 DME 二曱氧基乙烷 EtOAc 乙酸乙酯 ' EtOH 乙醇 • MeOH 甲醇 LCMS 液相層析質譜法 w NMR 核磁共振
Pd(dppf)Cl2 [1，1·-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（II) TFA 三氟乙酸 HPLC 高效液相層析法 HATU 六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）- MeCN 乙腈 • EDC.HC1 ❹ 鹽酸#-(3-二曱基胺基丙基）-V-乙基碳化 二亞胺 HOBt 1-羥基苯并三唑 TMEDA Ν,Ν,Ν',Ν'-四，塞乙二胺 br 寬峰 s 單峰 m 多重岭 d 雙重峰 dd 雙二重峰 138976.doc -59- 200948800 t 三重峰 參看以下實例，使用本文所述之方法或此項技術中已知 之其他方法合成較佳實施例之化合物。 應瞭解本發明並不限於本文所述的用於說明之實施例， 而應涵蓋歸入以上揭示案之範嘴内的本發明所有該等形 式。 【實施方式】 最終化合物之製備 實例1 【3-胺基-6-(6-胺基-5-三氟甲基-吼啶_3_*)·η比嗪_2基】·〇比 啶-3-基-甲酮 向（3 -胺基-6-溴-°比唤-2-基）-。比啶-3_基-曱酮（中間物 ΑΑ)(0·10 g，0.37 mmol)及 5-(4,4,5,5-四甲基 _[ι,3,2]-二氧 硼崠-2-基）-3-三氟曱基-吡啶-2-基胺（中間物K)(〇 115 g， 0.40 mmol)於2 M NaACMl ml)中之攪拌懸浮液中添加 DME(3 ml)及 Pd(dppf)Cl2.DCM(0_027 g，〇.037 mmol)。將 所得紅色懸浮液於120t：下加熱15小時。藉由逆相層析法 (Isolute C18，0-100% MeCN水溶液·〇 1%TFA)純化粗反 應混合物以得到呈黃色固體之標題化合物。lH NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (1Η, d), 9.02 (1H, s), 8.08 (lH,dd), 8.78 (1H, d), 8.36 (1H, dt), 8.20 (1H, d), 8.02 (2H, br s), 7.61 (1H，ddd)，6.76 (2H，br s)。MS m/z 362.0 [M+2H]+。 實例2-39 此等化合物係藉由類似於實例1之程序，藉由用適當_ 138976.doc -60 - 200948800 酸或關酸酯替代5_(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧硼崠-2-基）-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺（中間物K)來製備，該等化合物亦即 {3-胺基-6-[2-甲基-5-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]。比嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮（實例 2)，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (1Η, m), 8.79 (1H, dd), 8.75 (1H, s), 8.30 (1H, dt), 8.18 (2H, s), 7.78 (1H, d), 7.71 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.60 (1H, ddd)，3.70 (4H，t), 2.91 (4H, t)，2.51 (3H，s)。MS m/z 440 [M+H]+ ； N-{5-[5-胺基-6-(吡啶-3-羰基）-吡嗪-2-基]-2-氣-吡啶-3-基}-苯磺醯胺（實例 3)，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (1Η, s), 9.05 (1H, d), 9.04 (1H, s), 8.82 (1H, dd), 8.79 (1H, d), 8.188 (2H, s), 8.181(1H, d), 7.62-757 (4H, m), 7.51-7.47 (2H, m); MS m/z 467 [M+H]+ ； [3-胺基-6-(3·甲烷磺醯基-苯基）-°比嗪-2-基]比啶-3-基-曱酮（實例 4)，NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (1H， s), 9.13 (1Η, m), 8.83 (1H, dd), 7.44 (1H, m), 8.41 (1H, m), 8.25 (1H, dt), 8.17 (2H, br s), 7.71 (1H, dt), 7.74 (1H, t), 7.66 (1H, dd) ° MS m/z 355 [M+H]+ ； {3-胺基-6-[3-(°比咯啶-1-磺醯基）-苯基]比嗪-2-基}-"比 啶-3-基-曱酮（實例 5)，]H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.11 (1Η, s), 9.06 (1H, d), 8.78 (1H, dd), 8.32 (1H, dt), 8.26 (1H, dt), 8.21 (1H, m), 8.14 (2H, s), 7.77 (1H, m), 7.71 (1H，t)，7.56 (1H, ddd), 3.11 (4H，t), 1.63 (4H，m)。 MS m/z 410 [M+H]+ ; 138976.doc •61 - 200948800 [3-胺基-6-(4-氣-3 -曱基-苯基）-。比嗪-2-基]比啶-3-基-曱 酮（實例 6)，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.09 (1H, d), 9.02 (1H, s), 8.79 (1H, dd), 8.31 (1H, dt), 8.07 (2H, s), 7.92 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.60 (1H, ddd), 7.48 (1H, d), 2·36 (3H，s) 〇 MS m/z 325 [M+H]+ ; Ν·-{3-[5-胺基-6-(«比啶-3-羰基）-"比嗪-2-基]-苯基}-N,N-二甲基-磺醯胺（實例 7)，]H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.96 (1Η, s), 9.06 (1H, d), 8.90 (1H, s), 8.78 (1H, dd), 8.36 (1H, dt), 8.05 (2H, s), 7.70 (1H, t), 7.61 (1H, m), 7.58 (1H, ddd), 7.38 (1H, t), 7.19 (1H, m), 2.64 (6H, s) ° MS m/z 399 [M+H]+ ； [3-胺基-6-(5-甲烷磺醯基-吡啶-3-基）-吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮（實例 8)，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (1Η, d), 9.22 (1H, s), 9.09 (1H, s), 9.04 (1H, d), 8.80 (1H, d), 8.71 (1H, t), 8.36 (1H, dt), 8.24 (2H, s), 7.59 (1H, dd), 3.35 (3H, s)。MS m/z 356 [M+H]+ ; [3-胺基-6-(3-氣-5-曱基-苯基）-°比嗪-2-基]比啶-3-基-甲 酮（實例 9)，NMR (400 MHz, DMS〇-d6) δ 8.93 (1H, d), 8.63 (1Η, dd), 8.49 (1H, s), 8.13 (1H, dt), 7.95 (2H, s), 7.45 (1H, ddd)，7.40 (1H, d)，7.29 (1H, m), 7.27 (1H, m), 2.18 (3H, s)。MS m/z 325 [M+H]+ ; 3-[5-胺基-6-(«比啶-3-羰基）-"比嗪-2-基]-N-環丙基-笨磺醯 胺（實例 10)，4 NMR (400 MHz, DMS〇-d6) δ 9.15 (2H，s), 8.86 (1Η, d), 8.42 (1H, d), 8.39 (1H, s), 8.28 (1H, s), B.21 138976.doc -62- 200948800 (2H, s), 7.96 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.78 (1H, t), 7.64 (1H, dd)，2.19 (1H，m)，0·51 (2H, m), 0.44 (2H, m)。MS m/z 396 [M+H]+ ; [3-胺基-6-(3,4-二氯-苯基）吡嗪-2-基]-吡啶-3-基-甲酮（實 例 11)，lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (2Η, m), 8.07 (1Η, dd), 8.29 (1H, dt), 8.13 (2H, m), 7.89 (1H, dd), 7.73 (1H，d)，7.59 (1H, ddd) » MS m/z 345/347 [M+H]+ ; 環丙烧績酸{3-[5 -胺基- 6- (°比D定-3-幾基）-n比嘻-2-基]-4-曱 基-苯基}-醯胺（實例 12) ’ 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (1Η, d), 8.77 (1H, dd), 8.59 (1H, s), 8.31 (1H, dt), 8.09 (2H, s), 7.58 (1H, ddd), 7.37 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.22 (1H，dd), 2.60 (1H，m)，2.29 (3H, s)，0.95 (4H, m)。 MS m/z 410 [M+H]+ ； 5-[5-胺基-6-(吼啶-3-羰基）-吼嗪-2-基]-2-氯-N-笨基-笨 磺醯胺（實例 13)，NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (1Η, s), 9.11 (1H, d), 9.10 (1H, s), 8.73 (1H, dd), 8.59 (1H, d), 8.42 (1H, dt), 8.23 (2H, br s), 8.21 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.22 (2H, t), 7.17 (2H, d), 7.01 (1H, t)； MS m/z 466 [M+H]+ ；
[3 -胺基-6-(4-氣-3-三氟甲基-苯基）-〇比嗓-2-基]-°比咬_3· 基-曱酮（實例 14)，NMR (DMSO-d6) δ 9.16 (1H，s)，9.10 (1Η，br s)，8.83 (1Η，d)，8.37 (1Η，dt), 8.30 (1Η，d)，8.24 (1H，dd)，8.18 (2H，br s)，7.83 (1H，d)，7.64 (1H，dd) ; MS m/z 379 [M+H]+ ； 138976.doc -63- 200948800 [3-胺基-6-(3-氯-苯基）-°比嘹-2-基]比咬-3·基-甲酮（實例 15)，4 NMR (DMSO-d6) δ 9.14 (1Η, d)，9.08 (1Η，s)，8.84 (1H，dd)，8.35 (1H，dt)，8.13 (2H，br s), 7.99-7.95 (2H, m), 7.66 (1H, ddd), 7.59-7.55 (2H, m) ； MS m/z 311 [M+H]+ ； [3 -胺基- 6- (3-胺基-4-氣-苯基）-n比嗓_2-基]-<»比咬-3-基-曱 酮（實例 16)，NMR (DMSO-d6) δ 9.07 (1H，d)，8.83 (1H， s) , 8.78 (1H, dd), 8.33 (1H, dt), 8.01 (2H, br s), 7.62 (1H, ddd), 7.28-7.25 (3H, m), 7.OB (1H, d), 5.42 (2H br s) ; MS m/z 326 [M+H]+ ； {3 -胺基-6-[4-甲氧基-3_嗎琳-4 -續酿基）-苯基]-°比°秦-2-基}-吡啶-3-基-曱酮（實例 17)，NMR (DMSO-d6) δ 9.06 (1Η, d), 9.02 (1H, s), 8.79 (1H, dd), 8.37 (1H, dt), 8.23 (1H，d)，8.21 (2H，dd), 8.06 (2H，br s)，7.58 (1H, ddd)，7.38 (1H, d), 7.07 (N14-H t), 3.90 (3H, s) 3.59 (4H, t), 3.06 (4H, t) ； MS m/z 456 [M+H]+ ； [3-胺基- 6- (6-亂-n比咬-3-基）e比嗓-2-基]-n比淀-3-基-曱明 (實例 18)，】H NMR (DMSO-d6) δ 9.12 (1H，d), 9.10 (1H， s), 8.93 (1H, d), 8.82 (1H, dd), 8.38 (1H, dt), 8.29 (1H, dd), 8.17 (2H, br s), 7.67 (1H, ddd), 7.63 (1H, d) ； MS m/z 312/314 [M+H]+ ; l-{3-[5-胺基-6-(D比咬-3-幾基）B比唤-2-基]-苯基}-乙酿I (實 例 19)，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (1H, s), 9.12 (1Η, m), 8.79 (1H, dd), 8.48 (1H, t), 8.35 (1H, dt), 8.18 (1H, dt), 8.11 (2H, s), 7.93 (1H, dt), 7.60 (2H, m), 2.61 138976.doc 64- 200948800 (3H，s)。MS m/z 319 [M+H]+ ; [3 -胺基- 6- (5-三氣曱基比0定-3 -基）-ntt>°秦-2 -基]-°比咬-3-基-甲酮（實例 20)，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.38 (1Η, d), 9.22 (1H, s), 9.10 (1H, d), 8.95 (1H, d), 8.80 (1H, dd), 8.58 (1H, t), 8.33 (1H, dt), 8.22 (2H, br s), 7.60 (1H, dd); MS m/z 346 [M+H]+ ; [3 -胺基_ 6 - ( 3 - °夫喃-2 -基-苯基-e比α秦-2 -基]-D比咬-3 -基·甲嗣 (實例 21)，*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (1H, d)， 9.11 (1Η, s), 8.28 (1H, dd), 8.36 (1H, dt), 8.25 (1H, t), 8.09 (2H，s)，7.85 (1H，d)，7.79 (1H，d)，7.71 (1H，d)，7.94 (1H， ddd)，7.51 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.65 (1H, dd) ； MS m/z 343 [M+H]+ ; 5- [5 -胺基-6-( 0比咬-3-幾基）-。比嗓-2-基]-2-氣-N，N-二甲 基-苄醢胺（實例 22)，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.08 (2Η, m), 8.78 (1H, dd), 8.29 (1H, dt), 8.10 (2H, s), 7.92 (1H, d), 7.90 (1H, s), 7.59 (1H, m), 7.57 (1H, ddd), 3.03 (3H, s), 2.80 (3H，s)。MS m/z 382 [M+H]+ ; [3 -胺基- 6- (2 -乳-11比咬-4·基）-e比D秦-2-基]-°比咬-3-基-甲嗣 (實例 23)，NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9_19 (1H, s), 9.11 (1Η, d), 8.82 (1H, dd), 8.46 (1H, d), 8.35 (1H, dt), 8.31 (2H, s), 7.95 (1H，d), 7.86 (1H, dd)，7.66 (1H，ddd)。 MS m/z 312 [M+H]+ ； 3-[5-胺基-6-(。比啶-3-羰基）-吼嗪-2_基]-：^-苄基-4-甲基-苯磺醯胺（實例 24)，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.04 138976.doc ·65· 200948800 (1H, d), 8.62 (1H, dd), 8.46 (1H, s), 8.23 (1H, dt), 8.03 (2H, s), 7.81 (1H, d), 7.72 (1H, br), 7.44-7.39 (3H, m), 7.19 (3H, m)，7.08 (2H, m)，3.78 (2H, s)，2.40 (3H，s)。MS m/z 460 [M+H]+ ； [3 -胺基-6 - (1 -节基-1H -D比〇坐-4 -基）-°比e秦-2 -基]-°比咬-3 -基-甲酮（實例 25)，iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (1H， dd), 8.76 (1Η, dd), 8.74 (1H, s), 8.31 (1H, dt), 8.22 (1H, s), 7.90 (H2, s), 7.87 (1H, s), 7.58 (1H, ddd), 7.37-7.24 (5H, m), 5.37 (2H, s) ； MS m/z 357 [M+H]+ ； 3-[5 -胺基- 6-(°比咬-3-幾基）-0比嗓-2-基]-4-氣-N-甲基-卞 醯胺（實例 26)，NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.12 (1H， s), 8.79 (2Η, d), 8.47 (1H, m), 8.39 (1H, m), 8.21 (1H, dd), 8.14 (2H, s), 7.87 (1H, m), 7.59 (1H, dd), 7.43 (1H, dd), 2.79 (3H，d)。MS m/z 352 [M+H]+ ; [3 -胺基_ 6 - (6 -經基-°比咬-3 -基）-α比0秦-2 -基]-0比0定-3 -基-曱 酮（實例 27)，]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (1Η， br), 9.13 (1Η, s), 8.91 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.42 (1H, dt), 7.99 (2H，m)’ 7_91 (1H，d)，7·73 (1H，dd), 6.43 (1H，d)。 MS m/z 294 [M+H]+ ； {3-胺基-6-[5-嗎琳-4-幾基）-°比咬-3-基]-°比嗓-2-基}-°比咬-3_基-甲酮（實例 28)，4 NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 9.17 (1H, d), 9.13 (1H, s), 9.12 (1H, m), 8.79 (1H m), 8.61 (1H, d), 8.30 (1H, dt), 8.26 (1H, t), 8.17 (2H, s), 7.60 (1H, dd), 3.71-3.45 (6H，br d), 3.35 (2H，br )。MS m/z無離子 138976.doc -66· 200948800 [M+H]+ ； [3-胺基-6-(3-吼唑-1基-苯基）-n比嗪_2-基]比啶-3-基-甲酮 (實例 29)，NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14-9.13 (2H, m), 8.80 (1Η, dd), 8.55 (1H, d), 8.37 (1H, t), 8.37 (2H, dt), 8.11 (2H, s), 7.86-7.82 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.62-7.55 • (2H, m), 6.60 (1H, dd) ； MS m/z 343[M+H]+ ； • [ 3 -胺基_ 6 - ( 3 -嗎琳-4 -基-苯基）-0比°秦-2 -基]-n比咬-3 -基-甲 酮（實例 30)，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9·12 (1H，d), v 9.03 (1H, s), 8.80 (lH,dd), 8.36 (1H, dt), 8.04 (2H, s), 7.63 (1H, dd), 7.47 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.30 (1H, t), 6.98 (1H, dd), 3.77 (4H, t), 3.13 (4H, t) ； MS m/z 362 [M+H]+ ； [3 -胺基-6 - ( 4 -甲氧基-0比咬-3 -基）-0比n秦-2 -基]-0比咬-3 -基-曱酮（實例 31)，NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9·11 (1H， d), 8.87 (1Η, s), 8.76 (1H, dd), 8.71 (2H, s), 8.69 (1H, d), 8.32 (1H, dt)，8.18 (2H, br s)，7.58 (2H, m)，4.12 (3H，s)。 MS m/z 308 [M+H]+ ； [3 -胺基_ 6 - ( 2 -甲乳基-0比唆-4 -基）-0比唤-2 -基]-0比咬-3 -基-甲酮（實例 32)，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (2H， s), 8.83 (1H, s), 8.35 (1H, m), 8.23 (3H, m), 7.66 (1H, dd), ' 7.48 (1H，dd)，7.29 (1H，d)，3.88 (3H, s)。MS m/z 308 [M+H]+ ; N-{3-[5-胺基-6-(0比唆-3-幾基）-D比。秦-2-基]-卞基}-甲烧確 醯胺（實例 33)，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.16 (1H， s)，9.08 (1Η，s), 8.86 (1Η，m), 8·43 (1Η, m)，8.14 (2Η，s)， 138976.doc •67· 200948800 7.98 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.52 (1H，t), 7.44 (1H，t)，4.28 (2H，s)，2.94 (3H，s)。MS m/z 384/386 [M+H]+ ； (^-胺基^气^-吼嗤-心基卜吼唤-之-基卜吼咬-苫-基-甲酮 (實例 34) ’ 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.16 (1H, s)， 8.79 (2H, m), 8.42 (1H, d), 8.03 (2H, s), 7.93 (2H, s), 7.68 (1H，dd), 5.50-4.50 (1H，v br)。MS m/z 267 [M+H]+ ; (3-胺基-6-苯并[1，3]二氧雜環戊烯_5_基-吼嗪_2_基）-吼 啶-3,基-甲酮（實例 35)，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (1Η, d), 8.96 (1H, s), 8.77 (1H, dd), 8.28 (1H, dt), 7.99 (2H, s), 7.59 (1H, dd), 7.45 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.00 (1H, d)，6.05 (2H, s)。MS m/z 321 [M+H]+ ; [3-胺基-6-(2-三氟曱氧基-苯基）比嗪_2_基]·„比啶_3_基_ 甲 _ (實例 36)，]H NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 9.13 (1H， d)，8·79 (ιΗ，dd)，8 72 〇Η，s)，8 33 (1Η，dd)，8 17 (2Η，s)， 7.80 (1Η, dd), 7.63-7.53 (4Η, m) = MS m/z 361 [M+H]+ ； (3-胺基~6-[3-嗎啉-4-羰基）-苯基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基- 甲嗣（貫例 37)，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (1H， d)，9.07 ⑽，s)，8.79 (1H，dd)，8.30 (1Η，dt)，8.08 (2Η，bs)， 8.00 (!H5 bd), 7.91 (1H, bs), 7.60 (1H, ddd), 7.53 (1H, t), 7.41 (1H，d)，7.70-3.44 (4H，寬峰）；MS m/z 390 [M+H]+ ； {3胺基~6-[4-氣-3-(嗎琳-4 -幾基）-笨基]-°比°秦-2-基}-°比 啶-3-基-甲 _(實例 38)，iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 138976.doc • 68 - 200948800 9.09 (1H，d), 9.05 (1H，s)，8.78 (1H，dd)，8.28 (1H，dt)， 8.07 (2H, s), 8.01-7.97 (1H, m), 7.93 (1H, dd), 7.58 (1H, ddd)，7.41 (1H，t)，3.50 (4H，t)，3.25 (4H，t)。MS m/z 408 [M+H]+ ； 3-[5-胺基吡啶_3_羰基）_吡嗪·2-基]_4-氟-N-異丙基-
苄醯胺（實例39)’ lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.12 (1H, s), 8.81-8.78 (2H, m), 8.43 (1H, d), 8.25 (2H, dd), 8.15 (1H, bs), 7.88 (1H, bs), 7.60 (1H, t), 7.42 (1H, t), 7.53 (1H, t), 7.10 (N14-H, t), 4.13-4.04 (lH, br m), 1.18(6H, d) ; MS m/z 380 [M+H]+。 自反應混合物回收該等化合物且使用諸如急驟層析法、 過濾、再結晶及研磨之習知技術進行純化。 實例40-46 此等化合物係藉由類似於實例丨之程序，藉由用適當晒 3-三氟甲基-»比咬_2_基胺（中間物κ)且用適當浪化吼唪替代 (3-胺基_6·漠令秦·2_基）___3_基_甲_(中間物构來製 備’該等化合物亦即 (3_胺基_6·[2'曱基·5·(嗎琳·4·續醯基）_笨基]+秦·2_基}_ (4-亂-苯基）_甲_(實例4〇)，,η ν· 贿& ⑽6) nnVr^7'99 (2H，SK7-9〇(2H5 ^^(lH,d),7.64 t) 2 44 (1H’ d)，7·54 (2H，句，3·61 (4H, t)，2_83 (4H， )’ .（3H，s)。MS m/z 473 [M+H]+ ; { 3 -胺基-5 _ 甲某 A。w 。，f , 基_6-[2-曱基-5-(嗎琳冰續醯基）_苯基]_〇比 138976.doc -69- 200948800 嗪-2-基}-苯基-曱酮（實例 41)，4 NMR (DMSO-6) δ 7·94 (2Η, br s), 7.90-7.88 (2H, m), 7.75-7.72 (3H, m), 7.67 (1H, d), 7.63-7.58 (2H, m), 7.51-7.47 (2H, m), 3.70 (4H, t), 2.93 (4H, t), 2.31 (3H, s), 2.29 (3H, s) ； MS m/z 453 [M+H]+ ； {3-胺基-6-[2-曱基_5_(嗎啉_4·磺醯基）·苯基比嗪_2·基}_ 苯基-曱酮（實例 42)，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.63 (1Η，s)，7.95 (2Η, s)，7.86 (2Η，m)，7.76 (1Η，d)，7.63 (1Η， dd), 7.60-7.55 (2H, m), 7.47 (2H, m), 3.59 (4H, t), 2.82 (4H，t), 2.44 (3H，s)。MS m/z 439 [M+H]+ ; 3-(5-胺基-6-苄醯基-吼嗪-2-基）-N-環丙基-苯磺醯胺（實 例 43)，NMR (DMSO-6) δ 9.03 (1H，s)，8.36 (1H，t)， 8.23 (1H, t), 8.01-7.97 (4H, m), 7.88 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.71-7.62 (2H, m), 7.54 (2H, t), 2.12-2.07 (1H, m), 0.44-0.34 (4H, m) ； MS m/z 395 [M+H]+ ； {3-胺基-6-[2-曱基-5-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-吼嗪-2-基}-(3,5-二氟-苯基）-甲酮（實例 44)，NMR (DMSO-d6) δ 8.66 (1Η, s), 8.05 (2H, s), 7.74 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.59-7.47 (4H，m), 3.61 (4H，t)，2.83 (4H，t), 2.43 (3H，s) ° MS m/z 475 [M+H]+ ; {3-胺基 _6_[3-(嗎淋-4-fulxonyl)-[苯基]_ °比嗓-2-基}-(4-氟-笨基）-甲酮（實例 45)，NMR (DMSO-d6) δ 9.09 (1H， s), 8.32 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.07-8.04 (4H, m), 7.77-7.70 (2H, m), 7.38-7.32 (2HS m), 3.63( 4H, t), 2.86 (4H, t) ； MS m/z 443 [M+H]+ ； 138976.doc •70· 200948800 {3-(2-曱氧基-乙基胺基）_6_[3_嗎啉_4_磺醯基]-苯基;j_叱 嗪-2-基}-吡啶-3-基-曱酮（實例46)，4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 9.25 (1Η, s), 9.10 (1H, m), 8.79 (1H, s), 8.71 (1H，d)，8.37 (1H，d)，8.13 (1H，s)，8.01 (1H，d)，7.67 (1H， d), 7.58 (1H, t), 7.48 (1H, d), 3.83 (2H, m), 3.68 (4H, m), 3.62 (2H，t)，3.39 (3H，s), 2.94 (4H，m)。MS m/z 484 [M+H]+。 該等溴化吡嗪係如'中間化合物之製備，部分中所概述來 製備。 實例47 [3-胺基·6-(1Η-π51哮-5-基）-"比嗪-2-基]-吼咬-3_基-甲嗣 將於曱苯（0.6 ml)中之氣化雙（苯曱腈）鈀（π)(5·2 mg， 0.013 mmol)及 1，4-雙（二苯基膦基）丁烷（6·7 mg，〇 〇15 mmol)攪拌20分鐘。添加（3-胺基-6-溴-吡嗪-2-基）吡啶-3-基-f酮（中間物AA)(0.075 g ’ 0.27 mmol)、5-«»弓丨D朵基晒酸 (0.056 g，0.35 mmol)、乙醇（0,36 ml)及！ M Na2C〇3(〇 65 ml)且使用微波輻射將反應物加熱於i4〇〇c歷時2〇分鐘。用 EtOAc及飽和NaHC〇3水溶液稀釋混合物。分離各層且用 EtOAc萃取水層。將合併之有機萃取物乾燥（MgS〇4)，且 藉由製備型HPLC((MO〇% MeCN水溶液·〇 1% TFA)純化以 知到呈撥色固體之標題化合物。iH NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 11.27 (1Η, s), 9.21 (1H, s), 9.09 (1H, s), 8.86 (1H, dd), 8.39-8.41 (1H, dt)5 8.19 (1H, s), 7.99 (2H, s), 7.65-7.73 (2H, m), 7.5 (1H, d), 7.44 (1H, t), 6.53 (1H, s) 〇 138976.doc 71 200948800 MS m/z 3 16 [M+H]+。 實例48-52 此等化合物係以類似於實例47之方式，藉由用適當_酸 替代5-吲哚基_酸來製備，該等化合物亦即 [3 -胺基- 6-(6 -胺基比咬-3-基）-°比嗓_2-基]比咬-3-基-曱 ’（貫例 48) ’ NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.06 (1H， dd), 8.87 (1Η, s), 8.73-8.74 (1H, dd), 8.465 (1H, d), 8.24-8·27 (1H, dt), 7.90 (2H, s), 7.80-7.83 (1H, dd), 7.54-7.57 (1H, m), 6.46 (1H, d), 6.18 (2H, s) ； MS m/z 293 [M+H]+ ； 3-[5-胺基-6-(吡啶-3-羰基）-吡嗪-2-基]-苯曱酸（實例 49) > lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (1Η, d), 9.05 (1H, S), 8.75-8.77 (1H, dd)5 8.44 (1H, s), 8.3-8.32 (1H, td), 8-ll-8.14 (1H, d), 8.07 (2H, s), 7.89-7.91 (1H, d), 7.54-7·58 (2H, m). 7.89-7.91 (1H, d) ； MS m/z 321 [M+H]+ ； 3-[5-胺基-6-(吼啶-3-羰基）-。比嗪-2-基]-苯曱醛（實例 50) ，NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.08 (1H，s)，9.33 (1H, d), 8.86 (1Η, s), 8.81-8.82 (1H, d), 8.36-8.39 (2H, m), 8.15-8.17 (1H, d), 7.89-7.90 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.48-7.51 (1H, dd) ； MS m/z 305 [M+H]+ ； [3-胺基-6-(3-胺基-苯基）-吡嗪-2-基]-°比啶-3-基-曱酮（實 例 51)，4 NMR (DMSO-d6) δ 9.05-9.06 (1H, d), 8.80 (1H， s), 8.74-8.75 (1H, dd), 8.29-8.31 (1H, dt), 7.96 (2H, s), 7.56-7.59 (1H, m), 7.01-7.08 (3H, m), 5.54-5.56 (1H, d), 5.13 (2H, s) ； MS m/z 292 [M+H]+ ； 138976.doc -72· 200948800 [3 -胺基-6-(1Η- 0弓丨0朵-6-基）-〇比嗪_2-基]-吼咬-3 -基-甲_ (實例 52)，4 NMR (DMSO-6) δ 11.25 (1H, s) 9,15 (1H，s)， 9.02 (1Η, s), 8.81 (1H, dd), 8.35-8.33 (1H, m), 7.95 (2H, br s), 7.90 (1H, s), 7.63-7.60 (3H, m), 7.39 (1H, t), 6.44 (1H, s) ; MS m/z 3 16 [M+H]+。 自反應混合物回收該等化合物且使用習知技術進行純 化。 實例53 N-{3-[5-(2-甲氧基-己基胺基）-6-(nb啶-3-羰基）-吨嗪-2-基】 苯基} •乙釀胺 將乙酸鈀（11)(2.83 mg’ 0.006 mm〇l)及 ι，ΐ-雙（二苯基膦 基）二茂鐵（5.42 mg’ 0.0095 mmol)溶解於 DMF(2 ml)中且 將混合物於50°C下攪拌1 〇 min。使混合物冷卻至室溫且添 加於 DMF( 1.5 ml)及二乙胺（24_9 μΐ，〇_18 mmol)中之 3 -乙 醯胺基苯蝴酸（25.5 mg，〇. 14 mmol)、[6-溴-3-(2-曱氧基-乙基胺基）。比唤-2-基]π比咬-2基-曱_ (中間物ac)(40 mg， 0.12 mmol)。於80°C下攪拌17小時後，於真空中移除溶 Μ。藉由急驟層析法、用CH2Cl2/MeOH(98:2)溶離來純化 得到標題化合物。1H NMR (DMSO-6) δ 1〇.〇 (1H，〇 9.4 (1Η, d), 8.9 (1H, t), 8.77-8.73 (1H, m), 8.4 (1H, dt), 8.1 (1H, s), 7.61-7.59 (1H, m), 7.54 (2H, t), 3.8-3.72 (2H, m), 3.62-3.56 (2H, m) 3.31 (3H, s) 2.02 (3H, s) ； MS m/z 376 [M+H]+ 〇 實例54-57 138976.doc •73- 200948800 此等化合物係以類似於實例53之方式用適當晒酸及溴化 比秦替代3 -乙酿胺基苯晒酸（25.5mg, 0.14mmol)及[6-漠-3-(2_曱氧基-乙基胺基）吡嗪_2_基]吡啶_2基-甲酮（中間物AC) 來製備，該等化合物亦即 N_{3-[5-異丙基胺基_6-(π比啶—3-羰基）-吨嗪-2-基]苯基} 乙醯胺（實例 54)，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9_80 (1Η, s), 9.06 (1H, d), 8.93(1H, s), 8.77-8.74 (2H, m), 8.40 (!H, dt), 8.10 (in, s), 7.59 (1H, dd), 7.54 (2H, m), 7.34 (1H, i)，4.42 (1H，m)，2.04 (3H，s)，1.31 (6H，d)。MS m/z 376 [M+H]+ ； N-環丙基- 3- [5-嗎琳-4-基- 6- (°比咬- 3- M基）-°比°秦-2-基]苯 磺醯胺（實例 55)，NMR (DMSO-6) δ 9.18 (1H，d) 8.97 (1H, s), 8.84 (1H, dd), 8.41 (1H, dt), 8.24 (1H, t), 8.17 (1H, dt), 7.88 (1H, d), 7.77-7.74 (1H, m), 7.67 (1H, t), 7.61 (1H, dd) 3.62 (4H，t) 3.46 (4H, t) 2.08 (1H，m) 0.39-0.30 (4H, m) ; MS m/z 488 [M+Na]+ ; N-環丙基-3-[5-(2-甲氧基-乙基胺基）-6-(。比啶-2-羰基）-。比 嗪-2-基]苯磺醯胺（實例 56)，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (1H，s), 8.77 (1H，t)，8.68 (1H，t)，8.20 (1H，t), 8.11 (1H, d), 7.96 (1H, m), 7.86 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.73 (1H, d)5 7.63 (1H, t), 7.58 (1H, ddd), 7.50 (lH,m), 3.77 (2H, q), 3.58 (2H, t), 3.32 (3H, s), 2.04 (1H, m), 0.40-0.29 (4H, m) o MS m/z 476 [M+Na]; N-{3-[5-胺基-6-(-三氟甲基0比啶-3-羰基）》比嗪-2-基]苯 138976.doc •74· 200948800 基}乙醯胺（實例 57)，4 NMR (DMSO-6) δ 9.97 (1H, s) 9.16 (1H, d), 8.90 (1H, s), 8.66 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.11-8.08 (2H, m), 7.54 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.35 (1H, t), 2.03 (3H，s) ; MS m/z 424 [M+Na]+。 該等溴化吡嗪係如，中間化合物之製備’部分中所述來製 備。 實例58 3-[5-胺基-6·(»Λ啶-3-羰基）-吼嗪-2-基】-N-(2-甲氧基-乙基）· 苯磺醢胺 將（3·胺基-6-溴-吡嗪-2-基）-吡啶-3 -基-曱酮（中間物 ΑΑ)(〇·〇5 g，〇_18 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（〇.〇5 g， 0.19 mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.015 g，0.018 mmol)及乙 酸卸（0.03 g，0.27 mmol)於DME(4 ml)中之懸浮液於回流 下加熱 4小時。將 Pd(dppf)Cl2.DCM(7 mg，0.009 mmol)、 3-溴·Ν-(2-曱氧基-乙基）-苯磺醯胺（中間物DD)(0.05 g， 〇·18 mmol)、2 M Na2C03(l ml)及DME(3 ml)添加至該懸浮 液中’將其於回流下再加熱1小時。冷卻後，用Et0Ac稀釋 反應混合物，用水洗滌，乾燥（MgS04)且經由Celite®(過濾 材料）之短墊過濾。於真空中移除溶劑，且藉由急驟管柱 層析法（Si02，異己烷/EtOAc)純化殘餘物以得到呈黃色固 體之標題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.16 (2Η, m), 8.86 (1Η, dd), 8.43 (1H, dt), 8.37 (1H, m), 8.23 (3H, m), 7.85 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.66 (1H, ddd), 3.38 (2H, t)，3.22 (3H，s)，3.01 (2H，m)。MS m/z 414.01 138976.doc •75· 200948800 [M+H]+。 實例59-81 此等化合物係藉由類似於實例58之程序，藉由用適當函 基化σ物替代3-溴·ν_(2-甲氧基_乙基）_苯磺醯胺（中間物 DD)來製備’該等化合物亦即 5-[5·胺基-6-(吡啶_3_羰基比嗪_2_基]_2_氯_N_(4_羥基_ % 己基）-苯磺醯胺（實例59)，Il·lNMR(400 Ml·lz，DMSO-d6) δ 9.07 (1Η, s), 9.05 (1H, d), 8.80 (1H, dd), 8.49 (1H, d)，8,38 (1H，dt)，8.15-8.13 (3H，m), 7.84 (1H，d)，7.74 (1H， d), 7.57 (1H, dd), 4.45 (1H, bs), 3.27-3.22 (1H, m), 3.00-2.93 (1H, m), 1.69 (2H, d), 1.59 (2H, d), 1.28-1.20 (2H, m), 1.07-0.99 (2H,m) ； MS m/z 488 [M+H]+ ； {3-胺基-6-[3-(嗎啉-4-磺醯基）-4-三氟曱基-苯基]-吼嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮（實例 60)，NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 9.19 (1H，s )，9.07 (1H, dd), 8.79 (1H，dd), 8.46( 1H, m), 8.39 (1H, d), 8.31 (1H, dt), 8.26 (2H, s), 8.12 (1H, d), 7.59 (1H, ddd), 3.59 (4H, t), 3.03 (4H, t) ； MS m/z 494 [M+H]+ ； 5-[5-胺基-6_(吡啶-3-羰基）-吡嗪-2-基-N-環丙基-2,4-二 氟-苯磺醯胺（實例 61)’ 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (1Η, d), 8.78 (1H, d), 8.75 (1H, dd), 8.34 (1H, dt), 8.28 (1H, d), 8.20 (1H, m), 8.18 (2H, s), 7.73 (1H, t), 7.53 (1H，dd), 2.19 (1H, m)，0.43 (2H，m)，0.38 (2H, m)。MS m/z 432 [M+H]+ ; 138976.doc •76- 200948800 l-{6-[5-胺基_6_(吡啶_3·羰基吡嗪_2_基]_2,3_二氫-吲 哚-1-基卜乙酮（實例 62)，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.14 (1Η, s), 8.95 (1H, s), 8.87 (1H, dd), 8.69 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.12 (2H, s), 7.71 (1H, t), 7.63 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.20 (N14-H, t), 4.21 (2H, t), 3.24 (2H, t), 2.26 (3H, . s) ； MS m/z 360 [M+H]+ ； . 6-[5-胺基-6-(吡啶-3-羰基）-吡嗪-2-基]-1，3-二氫-吲哚-2- 酮（實例 63)，NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.51 (H，s)， e 9.08 (1Η, s), 8.96 (1H, s), 8.81 (1H, d), 8.35 (1H, dt), 8.02 (2H, s), 7.63 (1H, dd), 7.53 (1H, dd), 7.28 (2H, d), 3.50 (2H, s) ； MS m/z 332 [M+H]+ ； {3-胺基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺醯基）-5-三氟曱基·苯 基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮（實例64)，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (1Η, s), 9.09 (1H, dd), 8.80 (1H, dd), 8.65 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.32 (1H, dt), 8.26 (2H, s), ©7.90 (1H, s), 7.57 (1H, ddd), 2.93 (4H, bs), 2.37 (4H, bs), 2.15 (3H,bs) ； MS m/z 507 [M+H]+ ； 6-[5 -胺基_6-(。比淀-3 -幾基）-°比唤-2 -基]-4H-苯并[i，4]n惡 嗪-3-酮（實例 65)，lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.87 . (1Η, s), 9.06 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.78 (lH,dd), 8.33 (1H, dt)j 7.99 (2H, s), 7.62 (1H, dd), 7.51 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.04 (lH, d), 4.60 (2H, s) ； MS m/z 348 [M+H]+ ； [3_胺基弓丨0朵-4 -基）-n比0秦-2 -基]-e比咬-3-基-甲嗣 (實例 66)，NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (1H，s)， •77- 138976.doc 200948800 9.15 (1H, br s), 8.97 (1H, s), 8.80 (1H, br s), 8.37 (1H, d), 8.01 (2H, s), 7.60 (1H, br s), 7.48 (2H, dd), 7.29 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.11 (N14-H, t), 6.56 (1H, s) ； MS m/z 316 [M+H]+ ； 3-[5-胺基-6-(°比咬-3 -幾基）-e比σ秦-2-基]二氟甲基-本續 醯胺（實例 67)，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (1H, s), 9.06 (1H, d), 8.81 (1H, dd), 8.62 (1H, s), 8.47(1H, s), 8.37 (1H, dt), 8.23 (2H, s), 8.10 (1H, s), 7.59 (2H, s), 7.58 (1H, ddd) ； MS m/z 424 [M+H]+ ； {3-胺基-6-[3-(4-曱基-哌嗪-1-磺醯基）-4-三氟曱基-苯 基]比嗪-2-基}•吡咬-3-基-甲酮（實例68)，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (1Η, s), 9.11 (1H, d), 8.81 (1H, dd), 8.46 (2H, m), 8.33 (1H, dt), 8.30 (2H, s), 8.16 (1H, d), 7.61 (1H, ddd), 3.78 (2H, bs), 3.17 (6H, bs), 2.79 (3H, bs) ； MS m/z 507[M+H]+ ； {3-胺基-6-[5-嗎啉-4-磺醯基）_吡啶_3_基]-吡嗪_2-基}-吡 咬-3-基-甲酮（實例 69)，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.47 (1Η, d), 9.23 (1H, s), 9.13 (1H, d), 8.86 (2H, d), 8.86 (1H，dd)，8.42 (1H, t)，8.37 (1H，dt)，8.26 (2H, bs)，7.64 (1H，dd)，3.66 (2H，t)，2.95 (2H，t) ; MS m/z 427[M+H]+ ; {3-胺基-6-[2,4-二氟-5-(4-曱基-哌嗪_丨_磺醯基苯基]_吡 嗪-2-基}-吡啶 _3-基-曱 _ (實例 7〇)，1]H nmR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (1H, dd), 8.81 (1H, d), 8.78 (1H, dd,) 8.33 (m，dt)，8.23 (2H，s), 8,15 (1H，t)，7 87 (1H，t)，7 58 138976.doc -78. 200948800 (1H, ddd), 3.78 (1H, bs), 3.47 (2H, bs), 3.21 (2H, bs), 2.83 (4H, bs) ； MS m/z 475 [M+H]+ ； {3-胺基- 6-[-4-氯- 3-(4 -曱基-旅嘻-1-績醯基）_苯基]-〇比唤_ 2-基}-吡啶-3-基-曱酮（實例 71)，4 NMR (400 MHz, CDCl3-dl) δ 9.27 (1Η, dd), 8.82 (2H, m), 8.54 (1H, d), 8.40 (1H, dt), 7.99 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.54-7.49 (1H, m), 3.35 (4H, br s), 2.48 (4H, br s), 2.31 (3H, s) ； MS m/z 473 [M+H]+ ； {3 -胺基-6-[3-(4-環丙基-0底唤-1-確酿基）_苯基]-n比唤_2-基}-吡啶-3-基-甲酮（實例72)，1HNMR(400 MHz，DMSO-d6) δ 9.11 (1Η, s), 9.09 (1H, d), 8.79 (1H, dd), 8.31 (2H, m), 8.16 (2H, s), 8.12 (1H, s), 7.73 (1H, t), 7.69 (1H, m), 7.56 (1H, dd), 2.81 (4H, br), 2.58 (4H, m)s 1.63 (1H, m), (0.38 2H，m)，0·19 (2H, m)。MS m/z 465 [M+H]+ ; {3_胺基-6-[3_(4_甲基-[l，4]二氮雜環庚烧-1-續醯基）-苯 基]-D比嗓-2-基} °比。定-3-基-甲酮（實例73)，NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (1H，s)，9.09 (1H，d)，（8.78 (1H， dd)，（8.31，dt)，8.25 (1H，m)，8.19 (1H，m)，8.15 (2H，s)， 7.76 (1H，m)，7.69 (1H，t), 7.56 (ih，ddd), 3.35 (2H, m)， 3.25 (2H，t)，2.57 (2H，m)，2·27 (3H，s)，1.74 (2H，m)。MS m/z 453 [M+H]+ ; {3-胺基-6-[2,4-二氟-5-(嗎琳-4_續酿基）_苯基]_D比嗓_2_ 基}-吡啶-3-基-甲酮（實例74)’1HNMR(；400 MHz，DMSO-d6) δ 9.07 (1Η, dd), 8.80 (1H, d), 8.76 (1H, dd), 8.31 (1H, 138976.doc -79· 200948800 dt)，8·20 (2H，s)，8·10 (1H，t)，7.79 (1H, t)，7.55 (1H，ddd)， 3.65 (4H, t), 2.98 (4H, t) ； MS m/z 462 [M+H]+ ； (3-胺基-6-{3-[4-(2-羥基-乙基）_哌嗪-i-磺醯基卜苯基卜。比 嗪-2-基）-吡啶-3-基-甲酮（實例75)，】H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (1Η, s), 9.07 (1H, d), 8.86 (1H, dd), 8.38 (2H, m), 8.23 (3H, m)5 7.89 (1H, d), 7.82 (1H, t), 7.78 (1H, m), 7.65 (1H, dd), 4.42 (1H, s), 3.49 (2H, m), 2.93 (4HS br), 2.57 (4H，br)，2.43 (2H，br)。MS m/z 469 [M+H]+ ; 3-[5-胺基-6-(»比啶-3-羰基）-吼嗪-2-基]-N-[2-(4-曱基-哌 嗪-1-基）-乙基]-笨磺醯胺（實例76)，NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 9.07 (2H, s), 8.78 (1H, dd), 8.35 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.15 (3H, m), 7.78 (1H, d), 7.67 (1H, t), 7.58 (1H, dd), 7.48 (1H, m), 2.86 (2H, m), 2.27 (10H, m), 2.06 (s, 3H)。MS m/z 482 [M+H]+ ; 3-[5-胺基-6-(吡啶-3-羰基）-吡嗪-2-基]-N-環丁基-苯磺醯 胺（實例 77)，NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (1H, d), 9.12 (1Η, s), 8.87 (1H, dd), 8.41 (1H, m), 8.33 (1H, m), 8.22 (1H, m), 8.19 (2H, s), 7.98 (2H, d), 7.81 (1H, m), 7.70 (1H, t), 7.65 (1H, ddd), 3.70 (1H, m), 1.90 (2H, m), 1.73 (2H, m) ° MS m/z 410. [M+H]+ ； {3 -胺基_6-[3-(4 -曱基-派0秦-1-確酿基）-苯基]-D比唤-2-基}-吡啶-3-基-甲酮（實例 78) ’ NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 9.18 (1Η, s), 9.15 (1H, dd), 8.84 (1H, dd), 8.37 (2H, m), 8.21 (3H, m), 7.79 (1H, dd)5 7.76 (1H, dt), 7.62 (1H, ddd), 138976.doc -80· 200948800 2 93 (4H，m)，2.41 (4H, m)，2.19 (3H, s)。MS m/z 439 [M+H]+ ； 5_[5_胺基-6-(。比n定-3-幾基）-0比嗓-2-基]-2-氣-N-環丙基-苯績酿胺（實例 79) ’ 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (1Η，s)，9·〇4 (1Η, d)，8.79 (1Η，dd)，8·50 (1Η，d)，8.37 (1Η， dt)，8.22 (lH, d)，8.19-8.16 (3H，m)，7.76 (1H，d)，7.58 (1H, - dd) 2 20-2.15 (1H，m), 0-45-0.38 (4H，m) ; MS m/z 430[M+H]+ ; 丨3_胺基- 6- [4 -氣- 3- (嗎琳-4-續酿基）-苯基]-Dtb 17秦-2-基}-n比 啶 _3_基 _甲_(實例 80)，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (1Η, s), 9.06 (1H, d), 8.78 (1H, dd), 8.38 (1H, d), 8.34 (1H, dt), 8.25 (1H, dd), 8.18 (2H, s), 7.82 (1H, d), 7.57 (1H，ddd), 3.61 (4H, t), 3.13 (4H, t) ； MS m/z 460 [M+H]+ ； 3-[5-胺基-6-(吼啶-3-羰基）-咣嗪-2-基]-N-環丙基曱基-苯 ❹ 磺醯胺（實例 81) ’ 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (2Η，m)，8.73 (1Η, m), 8.29 (1Η, dt), 8.22 (1Η，m)，8.09 (3H，m)，7.71 (1H，dt)，7.62 (1H，m)，7_51 (1H，ddd), 2.60 (2H，t)，0.72 (1H，m), 0.26 (2H，m)，o.oi (2H, m)。MS m/z * 410 [M+H]+。 此等化合物為市售的或如，中間化合物之製備，部分中所 述來合成。 實例82-85 此等化合物係以類似於實例58之方式使用適當芳基溴及 138976.doc -81 · 200948800 漠㈣中間物來製備，該等中間物係如，中間化合物之製 備，部分中所述來製備，該等化合物亦即 {3-月女基6 [ (4甲基-唆嗪]•績醯基）_苯基]-。比嗓冬基卜 (4-氯-笨基）-甲 _ (實例 82) ’NMR (4〇〇 mHz，DMS〇_d6) δ 9·09(1Η，s) 8·31(ιη，dt) 8.15-8.14(1H, m) 8·07(2Η，s) 7.98-7.95(2H, m), 7.76-7.68(2H5 m) 7.60-7.57(2H, m) 2.85(4H, bs) 2.35(4H, t) 2.13(3H, s) ; MS m/z 472, 474 [M+H]+ ； {3-胺基-6-[4-氣-3-(4-甲基_哌嗪_ i磺醯基苯基]_c比嗪_ 2-基}-(4-氯-笨基）-甲酮（實例 83)，nmr (400 MHz， DMSO-d6) δ 9.09 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.28 (1H, dd), 8.12 (2H, s), 8.02 (2H, d), 7.85 (iH, d), 7.61 (2H, d), 3.86 (2H, bs), 3.47 (2H, bs), 3.08 (4H, bs), 2.83 (3H, s) ； MS m/z 506 [M+H]+ ; {3-胺基-6-[4-氣-3_(4_異丙基_哌嗪―卜磺醯基）_苯基]_。比 嗪-2-基}-(4-氣-笨基）_曱 _ (實例 84)，iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9·07 (1H，s), 8.39 (1H，d)，8.24 (1H，dd)，8.10 (2H，s)，7.99 (2H，d)，7.80 (1H，d)，7·59 (2H，d)，3.10 (4H， bs)，2.69-2.64 (1H，m)，2.45 (4H, t)，0.93 (6H，d);MS m/z 534 [M+H]+ ; 3-[5-胺基-6-(4-氟-苄醯基）^比嗪_2_基]_n-(2-曱氧基-乙 基）-苯磺醯胺（實例 85)，NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (1H，s)，8.33 (1H, t)，8 2〇 (iH, dt)，8.11-806 (2H，m), 8.02 (2H, s), 7.78 (1H, dt), 7.73 (1H, bs), 7.68 (2H, t), 138976.doc -82- 200948800 7.39-7.33 (2H，m)，3.30 (2H，t)，3.15 (3H，s), 2.92 (2H, t); MS m/z 431 [M+H]+ ° 自反應混合物回收該等化合物且使用習知技術進行純 化。 實例86 [3_胺基-6-(3,4-二氣-苯基）-»tb嗪_2_基卜（4-哌啶_ι_基甲基 苯基）-甲酮 將0.25 Μ溴化[4-(1-哌啶基-曱基）苯基]鎂於thf(5.51 ml，1.37 mmol)中之溶液逐滴添加至3_胺基_6_(34_二氣_ 苯基）-°比嗪-2-甲酸甲氧基-甲基醯胺（中間物B)(〇,〇9 g， 0.27 mmol)於THF(5 ml)中之溶液中且將所得溶液攪拌2小 時。使溶液冷卻至0°C ’且添加2 M HC1(10 ml)。用 EtOAc(20 ml)洗滌該溶液且接著使用2 M NaOH將pH值調 整至11。用EtOAc(50 ml)萃取、乾燥（MgS04)及於真空中 移除溶劑得到黃色油狀物。藉由急驟層析法（si〇2，50-100%於異己烷中之EtOAc)純化、隨後用甲醇研磨得到呈 黃色固體之標題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.04 (1Η, s), 8.12 (1H, d), 7.97 (2H, bs), 7.93-7.88 (3H, m), 7.71 (1H, d), 7.47 (2H, d), 3.54 (2H, s), 2.36 (4H, bs), 1.52-1.51 (4H, m), 1.43-1.37 (2H, m) ； MS m/z 441, 443 [M+H]+。 實例87 {3-胺基-6-丨2-甲基-5_(嗎啉_4_磺醢基）_苯基】-咕嗪_2-基卜環 丙基·甲嗣 138976.doc • 83- 200948800 於N2下將溴化環丙基鎂於THF(0.21 m卜0·21 mm〇i)中之 1 Μ溶液添加至3 -胺基- 6- [2 -甲基- 5- (嗎淋-4-確酿基）_苯基]_ 吡嗪-2-曱酸曱氧基甲基醯胺（中間物〇(0.058 mg，0.14 mmol)於無水THF(3 ml)中之溶液中。將橙色溶液於室溫下 攪拌2小時，此後添加溴化環丙基鎂於THF(0.21 ml，0.21 mmol)中之1 Μ溶液。將該橙色溶液於室溫下攪拌1小時。 添加1 M HC1(15 ml)，且將產物萃取至EtOAc(30 ml)中， 乾燥（MgS〇4)，且於真空中濃縮。藉由急驟層析法（si〇2， 33-50%於異己烷中之EtOAc)純化產生呈黃色固體之標題化 合物。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.63 (1H，s)，7.92 (2Η, bs), 7.79 (1H, s), 7.70-7.63 (2H, m), 3.64-3.62 (4H, m), 3.49-3.43 (1H, m), 2.90 (4H, bs) 2.54 (3H, s), 1.09-1.01 (4H, m) ； MS m/z 403 [M+H]+ = 實例88 3-[6-胺基-5-(4-第三丁基-苄醢基啶_3_基】環丙基·苯 磺醢胺 使2 -胺基- 5-(3 -環丙基胺續醯基-苯基）_>^-甲氧基甲 基-菸鹼醯胺（中間物 GA)(0.08 g，0.21 mmol)於 THF(3 ml) 中之溶液冷卻至（TC。逐滴添加於THF(0.32 ml，0.64 mmol)中之2 Μ溴化4-第三丁基苯基鎂，且攪拌所得溶液並 使其回溫至室溫隔夜。用2 M HC 1(5 ml)使反應中止。於真 空中移除溶劑且藉由逆相管柱層析法（IsoluteTM c丨8，〇_ 100% MeCN水溶液-0.1 % 丁FA)純化殘餘物。將所得之固體 /谷解於DCM中，用2 M NaOH洗蘇。於真空中移除溶劑且 138976.doc -84 - 200948800 於40°C下於真空中乾燥所得固體隔夜以得到標題化合物。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (1Η, d), 8.01 (1H, d), 7.97-7.89 (3H, m), 7.78 (1H, d), 7.72-7.67 (5H, m), 7.64 (2H, d), 2.18-2.13 (1H, m), 1.38 (9H, s), 0.47-0.38 (4H, m) ; MS m/z 450 [M+H]+。 實例89 3-(6-胺基-5_苄醢基-吡啶_3_基）_N_環丙基_苯磺醢胺 此化合物係以類似於實例88之方式，使用，中間化合物 之製備’部分中所製備之中間物GA及格林納試劑（grignard reagent)來製備。自反應混合物回收該化合物且使用習知 技術進行純化。1H NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 845 C1H, d), 7.94 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.88-7.86 (1H, m), 7.78 (2H, br s), 7.73-7.69 (3H, m), 7.64 (2H, t), 7.55 (2H, t), 7.13 (N14-H, t), 2.12-2.04 (1H, m), 0.44-0.33 (4H, m) ； MS m/z 394 [M+H]+。 實例90 [2-胺基-5-(3-氣5-甲基-苯基吡啶·3_基卜苯基甲酮 於〇°C下將1 Μ溴化苯基鎂於THF(〇 79 〇 79 mm〇1)中 之溶液逐滴添加至2-胺基-5_(3·氯-5_甲基·苯基）·Ν_甲氧基_ Ν-甲基-於驗醯胺（中間物gB)(0.〇8 g，〇,26 _〇1)於thf(3 ml)中之溶液中。將所得溶液於下攪拌3〇分鐘。逐滴添 加於THF(0.79 nU’ 0.79 mmol)中之1 Μ漠化苯基鎮且將溶 液於0C下再攪拌30分鐘。添加25 M Hcl(1〇 ml)且用 EtOAc萃取產物，且於真空中移除溶劑。藉由逆相管柱層 138976.doc -85- 200948800 析法（IsoluteTM C18，0-100% MeCN 水溶液-0.1% TFA)純化 產生標題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.28 (1H，dd)，7.77 (2H, br s)，7.66-7.59 (4H, m)，7.55-7.51 (2H， m), 7.37 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 2.23 (3H, s) ; MS m/z 323 [M+H]+。 實例91 {2-胺基-5-[2-甲基-5-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基】-吼啶-3-基}-啦 咬-3-基-甲網 將（2 ·胺基-5 - >臭-nth σ定-3 -基）-D比咬-3 -基-甲嗣（中間物 H)(0.05 g，0.18 mmol)、3-N-嗎啉基磺醯基苯基g明酸 (0.055 g，0.19 mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.015 g，0.018 mmol)於2 M Na2C03(l ml)及DME(3 ml)中之懸浮液於回流 下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫，吸收於二氧化 矽上且藉由急驟層析法（Si02，20-80%於異己烷中之 EtOAc)純化。用乙醇研磨所得之產物，且於45°C下於真空 中乾燥隔夜以得到標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (1Η, d), 8.76 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.08 (1H, dt), 7.84 (2H, s), 7.67 (1H, d), 7.60-7.53 (3H, m), 7.50 (1H, d), 3.60 (4H, t), 2.83 (4H, t), 2.35 (3H, s) ； MS m/z 439 [M+H]+。 實例92 {2-胺基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺醢基）-苯基]-咐·啶-3-基卜咐* 啶-2·基-甲酮 將（2-胺基-5-溴-吡啶-3-基）-吡啶-3-基-甲酮（中間物 138976.doc -86- 200948800 H)(0.05 g，0.48 mmol)、雙（頻哪醇根基）二删（0.05 g，〇_19 mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.015 g，0.018 mmol)及乙酸鉀 (0.026 g’ 0.27 mmol)於DME(4 ml)中之懸浮液於回流下加 熱 3小時。添加 Pd(dppf)Cl2.DCM(0.015 g，0.02 mmol)、1-(3-溴-苯續醯基）_4-甲基-旅嗪（中間物DA)(0.05 g，〇. 18 mmol)、2 M Na2C03(l ml)及DME(1 ml)且將反應物於回流 • 下加熱隔夜。直接藉由逆相管柱層析法（IsoluteTM C18，0- 100% MeCN水溶液-0.1% TFA)純化反應混合物以得到油狀 物’將其用異己烷研磨且於45。(：下於真空中乾燥隔夜以得 到標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.93 (1H, d)，8.87 (1H, dd), 8.78 (1H, d), 8.18 (1H, dt), 8.02-7.99 (2H, m), 7.92 (3H, s), 7.81-7.76 (1H, m), 7.66 (1H, dd), 3.96-2.18 (7H，寬峰）；MS m/z 438 [M+H]+。 實例93-96 此等化合物係藉由類似於實例58之程序，藉由用適當鹵 ❹ 化物替代3_溴-N-(2-甲氧基-乙基）-苯磺醯胺（中間物DD)來 製備’該等化合物亦即 5_[5-胺基-6-(吡啶-3-羰基）-吡嗪-2-基]-N-環丙基甲基- 2,4-—氟-笨磺醯胺（實例93)，1HNMR(400 MHz,DMSO- d6) δ 8.98 (in, dd), 8.73 (1H, d), 8.12 (2H, t), 8.06 (1H, t), 7·65 (1H, t), 7.49 (3H, ddd), 2.68 (2H, t), 0.73-0.68 (1H, m), 0-28-0.23 (2H, m), 0.02-0.01 (2H, m) ° MS m/z 446 [M+H]+ ； 5·[5-胺基-6·(吡啶-3-羰基）-吡嗪-2-基]-2,4-二氟-N-(2-甲 138976.doc -87· 200948800 氧基-乙基）-苯磺醯胺（實例94)，NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (1H, d), 8.78-8.76 (1H, dt), 8.38 (2H, t), 8.18-8.14 (3H, m), 8.07 (1H, t), 7.69 (1H, t), 7.57 (1H, ddd), 3.27 (2H, t)，3.09 (3H, s), 3.02 (2H, q)。MS m/z 450 [M+H]+ ; 5-[5-胺基-6-(吡啶-3-羰基）-吡嗪-2-基]-N-(2-甲氧基-乙 基）-2-三氟甲基-苯磺醯胺（實例95)，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (1Η, s), 9.13 (1H, dd), 8.85 (1H, dd), 8.63 (1H, s), 8.41 (1H, dt), 8.34-8.31 (3H, m), 8.11-8.05 (2H, m), 7.65 (1H, ddd), 3.35 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.09 (2H，q)。MS m/z 482 [M+H]+ ; 5-[5-胺基-6-(吡啶-3-羰基）-吡嗪-2-基]-2,4-二氟-N-(4-羥 基-環己基）-苯磺醯胺（實例96)，4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 9.05 (1Η, dd), 8.79-8.77 (2H, m), 8.40 (1H, dt), 8.20-8.16 (3H, m), 7.99 (1H, d)5 7.69 (1H, t), 7.58 (1H, ddd), 3.29-3.22 (1H, m)，3.01-2.92 (1H, m), 1.70-1.68 (2H， m)，1.59-1.56 (2H，m)，1.09-1.03 (2H，m)。MS m/z 490 [M+H]+。 該等_化物為市售的或如•中間化合物之製備’部分中所 述來合成。 實例97 {3-胺基-6-丨2-甲基_5_(嗎啉_4_磺醯基苯基】_β比嗪_2_基}_„比 咬-3-基-曱酮〇«_甲基肟 將{3-胺基-6-[2-甲基_5-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-吡嗪-2- 138976.doc 200948800 基}-D比啶-3-基-甲酮（實例2)(0·〇5 g ’ 〇. 11 mmol)、鹽酸間 曱基羥基胺（0.095 g，1.14 mmol)、乙醇（4 ml)、水（1 ml) 及三乙胺（0.07 g，0.68 mmol)以微波於120°C下加熱3.5小 時。藉由逆相管枉層析法（C18，0-100% MeCN水溶液-0.1% TFA)純化反應混合物以得到標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (1Η, dd), 8.48 (1H, d), 8.35 (1H, s), 7.75(1H, dt), 7.70 (2H, bs), 7.55-7.53 (2H, m), 7.48-7.43 (2H, m), 4.01 (3H, s), 3.61 (4H, t), 2.76 (4H, t) 2.19 (3H，s) ; MS m/z 469 [M+H]+。 實例98 5-(5-胺基-6-環丙烧叛基-吼嗓-2-基）-2,4-二氟-N-(4-經基-環己基）-苯磺醯胺 於Ν'2下將〉臭化環丙基鎮於THF(0.65 ml，0.65 mmol)中之 1 Μ〉谷液添加至2-胺基- 5-[2,4-二氟- 5-(4-經基-環己基胺橫 醯基）-苯基]-N-曱氧基-N-曱基·菸鹼醯胺（中間物CA)(0.154 mg，0.33 mmol)於無水THF(5 ml)中之溶液中。將橙色溶 液於室溫下攪拌2小時，此後添加溴化環丙基鎂於 THF(0.65 m卜〇,65 mmol)中之1 Μ溶液。將該橙色溶液於 室溫下授拌1小時。添加飽和鹽水（1〇 ml)且用EtOAc(2xlOO ml)萃取產物。將合併之有機萃取物乾燥（MgS〇4)且於真空 中濃縮。藉由急驟層析法（Si〇2，40_60〇/〇於異己烷中之 EtOAc)純化產生呈黃色固體之標題化合物。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (1Η, d), 8.21 (1H, t), 7.98 (1H, d), 7.88 (2H，br), 7.57 (1H，t)，3.39 (1H，m), 3.23 (1H, m) 3.13 138976.doc -89· 200948800 (1H，m)，2.92 (1H，m)，1.55 (4H，m)，1.31 (1H，m)，1·1〇 (2H，m)，0.94 (6H，m) ; MS m/z 453 [M+H]+。 實例99 3-(5-胺基-6-環丙烷羰基-咐<嗪_2-基）_N-(2-甲氧基基）_苯 磺醢胺 於N2下將溴化環丙基鎂於THF(1.3 m卜1.3 mmol)中之1 Μ溶液添加至3-胺基-6-[3-(2-甲氧基-乙基胺磺醯基）-苯基]- - 吡嗪-2-曱酸甲氧基-曱基-醯胺（中間物cb)(〇.49 g，I·24 mmol)於無水THF(1 5 ml)中之溶液中。將橙色溶液於室溫 © 下授拌18小時’此後添加溴化環丙基鎂於thf(1.3 ml，1.3 mmol)中之1 Μ溶液。將該橙色溶液於室溫下攪拌1小時。 添加1 M HC1(45 ml)且將產物萃取至以〇八〇(120 ml)中，乾 燥（MgSOO，且於真空中濃縮。藉由急驟層析法（si〇2， 50-100%於異己烷中之EtOAc)純化產生呈黃色固體之標題 化合物。1H NMR (400 MHZ，DMSO_d6) δ 9.08 (1H, s)， 8.51 (1Η，m)，8.39 (1Η，d)，8.22-7.90 (2Η, br)，7.88 (2Η, m), 7.76 (1H, t), 3.73 (1H, m) 3.37 (2H, t), 3.21 (3H, s), 〇 3.02 (2H，q), 1.19 (2H，m)，1.14 (2h，^) ; MS m/z 377 [M+H]+。 實例100 μ-胺基-6·[2-曱基-5-(嗎淋項酸基）_笨基】吼嗪·2·基卜吡 啶-3-基·甲酮〇-(2-二甲基胺基·乙基）_砖 此化合物係藉由類似於實例97之程序，藉由用二鹽酸2_ (胺基氧基乙胺替代鹽酸間甲基經基胺來製 138976.doc -90· 200948800 備0 咕腿（400 MHz，CDCl3_dl) δ 9 〇i (ih，s)，8π _ 句，8.24 (1H，s)，8.22 (1H，dt)，7 85 (ih，d)，7 μ ⑽，a 7.58 (1H，dd)，7.37 (1H，d)，4·74 (2H t、m t), 3.73 (4H, t), 3.51 (2H, t), 2.95 (4H, t), 2.84 (6H, s) 2 2 ( 2.21 (3H, s) ； MS m/z 526 [M+H]+。 實例101
3-[5-胺基·6_(^_3_基氧基)_吼嗪1基]各環丙基笨確雄胺 此化合物鋪由類似於實例i之程序，藉由用適當關酸 替代5-(4,4,5,5-四曱基·叩外工氧蝴味_2_基）_3_三氟曱 基-吼啶-2-基胺（中間物K)且用適當漠化吼嗪替代㈠·胺基_ 6-溴-吡嗪-2·基）-吡啶-3-基-甲酮（中間物AA)來製備。該溴 化吡嗪係如，中間化合物之製備，部分中所概述來製備。咕 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (1Η, d), 8.47 (1Η, dd), 8.35 (1Η, s), 8.07-806 (1H, m), 7.95 (1H, dt), 7.83-7.80 (2H, m), 7.65 (1H, dt), 7.56 (1H, t), 7.54 (1H, dd), 6.99 (2H, s), 2.06 (1H, m), 0.42-0.36 (2H, m), 0.34-0.30 (2H, m) ; MS m/z無離子[M+H]+。 實例102 5-(5-胺基-»比嗓-2-基）-2-氣-N-(4-經基-環己基）_苯續酸胺 (實例102) 將5-溴-2-氯-N-(4-羥基-環己基）-苯磺醯胺（中間物 DJ)(0.1 g，0.27 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（〇.〇7 g，0.29 mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.011 g，0‘014 mmol)及乙酸卸 138976.doc -91 - 200948800 (0.04 g，0.40 mmol)於DME(3 ml)中之懸浮液於回流下加 熱 1.5 小時。添加 pd(dppf)Cl2_DCM(0.011 g，0.014 mmol)、2-胺基-5-溴 π比嗪（0 05 g，〇 29 mmol)、2 Μ
Na2C03(1.5 ml)及DME(1 ml)且將反應物於回流下加熱lj、 時。藉由逆相管柱層析法（C18，0-100% MeCN水溶液. 0.1% TFA)純化反應混合物以得到固體，將其於45C>c下於 真空中乾燥隔夜以得到標題化合物。NMR (400 MHz， . DMSO-d6) δ 8.60 (1H，d)，8.55 (1H, d), 8.14 (1H，dd)，8.00 (1H，d)，7·85 (1H，d)，7.67 (1H，d)，7.14-6·45(2Η ’ 寬峰），Ο 3.30-3.24 (1H, m), 3.02-2.93 (1H, m), 1.73-1.68 (2H, m), 1.64-1.60 (2H, m), 1.33-1.23 (2H, m) 1.10-1.00 (2H, m); MS m/z 383 [M+H]+。 實例 103-104 此等化合物係藉由類似於實例l〇2之程序，藉由用適當 碩醯胺替代5-溴-2-氯_1^-(4-羥基-環己基）-苯磺醯胺（中間物 DJ)來製備，該等化合物亦即 5-(5-胺基-吼嗪_2_基）_2,4_二氟_Ν·(2_甲氡基_乙基）_苯磺 © 醯胺（實例 103)，NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37(1Η, dd), 8.32 (1Η，t)，8.09 (1Η，t), 8.04 (1Η，d), 7.64 (1Η，t)， 6.95 (2H，br s)，3.30 (2H，t)，3.10 (3H，s), 3.05 (2H，q); MS m/z 345 [M+H]+ ； 5-(5-胺基比嗪·2_*)_ν·(4_羥基-環己基）_2-三氟甲基_苯 碩醯胺（實例104)，1HNMR(400 MHz，DMSO·d6)δ8.70-Β.69 (2Η, m), 8.31 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.95 138976.doc -92· 200948800 (1H, d), 6.93 (2H, s), 4.46 (1H, br s), 3.〇7.2.99 (1H m 1-74-1-66 (4H, m), 1.34-1.23 (2H, m)5 〇2 ^ MS m/z 458 [M+H]+。 ’ 自反應混合物回收該等化合物且藉由逆相管柱層析法 行純化。 /進 實例105 {3·胺基·6-[3_(嗎琳_4_磺酸基）_苯基吨嗓·2基卜比啶j 基-甲酮 此化合物係類似於實例1藉由用適當蝴酸替代5_(4,4,5,5_ 四曱基-[1，3,2]-二氧硼嗱_2_基）_3_三氟甲基-吡啶冬基胺 (中間物K)來製備。iH NMR (4〇〇 MHz，DMS〇 d6) δ 9 (1Η，s), 9.18 (1Η，d)，8.86 (1Η，dd)，8·38 (2Η，m)，8.24 (2H, s), 8.22 (1H, m), 7.82 (2H, m), 7.65 (2H, dd), 3.72 (4H, t), 2.94 (4H, t) ； MS m/z 426 [M+H]+ » 實例106 ❷ 5_[5-胺基-6-(吡啶_3_羰基）_吡嗪·2基]_2氣_N(2甲氧基_ 乙基）-苯績酿胺 此化合物係藉由類似於實例58之程序，藉由用適當鹵基 化合物替代3-溴-N-(2-甲氧基-乙基）_苯磺醯胺（中間物DD) 來製備。此等化合物為市售的或如，中間化合物之製備，部 分中所述來合成。 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.10 (1H，s), 9.07 (1H, d), 8.81 (1Η, dd), 8.47 (1H, d)5 8.39 (1H, dt), 8.19 (2H, s)5 8·16 (1H，dd)，7.97 (1H，t)，7.76 (1H, d)，7.60 (1H，dd), 138976.doc •93- 200948800 3.30 (2H，t)，3.11 (3H, s)，3·〇5 (2H，q) ; MS m/z 448 [M+H]+。 實例107 {3-(2-曱氡基-己基胺基）_6-[2-甲基_5-(嗎啉-4-磺醢基）_苯 基1-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲辆（實例107) 此化合物係以類似於實例53之方式用適當蝴酸及溴化吡 嗪替代3-乙醯胺基苯g明酸（25.5 mg，0.14 mmol)及[6-溴-3-(2-甲氧基-乙基胺基）吡嗪-2-基]吡啶基-曱酮（中間物AC) 來製備。該等溴化吡嗪係如，中間化合物之製備’部分中所 述來製備。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (1Η, d), 9.01 (1H, t), 8.75 (1H, s), 8.72 (1H, dd), 8.23 (1H, dt), 7.76 (1H, d), 7.64 (1H, m), 7.58 (1H, d), 7.51 (1H, ddd), 3.81 (2H, m), 3.64 (6H, m), 3.35 (3H, s) 2.84 (4H, m), 2.43 (3H, s) ； MS m/z 498 [M+H]+。 實例108 5-[2-甲基-5-(嗎啉-4-磺趄基）_苯基】_N*3*•吡啶_3_基_吡嗪_ 2,3-二胺 將NaH(於油中之60%分散液）（12 mg，0.298 mmol)之懸 浮液於THF(3 ml)中攪拌。添加吡啶_3_基胺（28 mg，〇 293 mmol)且析出氣體。一旦停止所有氣體產生，添加於 THF(3 ml)中之3-氣-5-[2-甲基_5_(嗎啉_4•磺醯基卜苯基卜吼 秦2-基胺（中間物叫（1〇〇 mg，〇 m腿〇1)。將反應混合 物於120C下微波處理1〇分鐘。將更多NaH(6〇%)(33 ， 138976.doc 200948800
〇_813 mmo丨）添加至反應混合物中且將樣品於12〇t：下微波 處理40分鐘。用水（100 ml)使反應中止且將反應物於真空 中蒸發至乾。藉由逆相管柱層析法純化椋色殘餘物以得到 呈棕色玻璃之標題化合物。丨H NMR (400 MHz，DMSO-dQ
δ 9.14 (1H，d)，8.99 (1H，s), 8.38-8.33 (3H，m)，7·81 (1H
s) ，7.70 (1H，d), 7.66-7.60 (5H，m)，3.64 (4H, t), 2.88 (4H t) , 2.54 (3H，s) ; MS m/z 427 [M+H]+。 實例109 N-{3-[5-胺基比咬-3-幾基）-吨嗓_2_基]-苯基卜甲燒項酸胺 於N2下將甲烧續醯虱（24.6 μΐ，0.31 mmol)添加至實例 51(68 mg，0.21 mmol)於吡啶（1 ml)中之溶液中。將所得溶 液於室溫下授拌1.5 h。於真空中移除溶劑，且藉由急驟層 析法（Si02 ’ 0-7.5%於DCM中之MeOH)純化殘餘物以得到 標題化合物；MS m/z 3 70 [M+H]+。 實例110 [3-胺基-6-(5-胺基-2-甲基-苯基）-nt嗪-2-基-甲鲷 此化合物係以類似於實例47之方式，藉由用適當g明酸替 代5 - °5丨°朵基麵酸來製備。自反應混合物回收該化合物且使 用習知技術進行純化；MS m/z 306 [M+H]+。 實例111 N-{3-[5-胺基-6-(啦啶羰基）-吼嗪_2_基]·4-甲基-苯基卜乙 醢胺 將乙酸肝（19.7 ml，0.21 mmol)添加至實例ιι〇(48·5 mg，0.15 mmol)於吡啶（1.5 ml)中之溶液中，且將所得溶 -95- 138976.doc 200948800 液於室溫下攪拌2小時。於真空中移除溶劑且用甲醇及乙 醚研磨產生呈黃色固體之標題化合物；MS m/z 348 [M+H]+。 中間化合物之製備 以下式（A)中間物
D
係展示於以下表2中，其製備方法在下文描述。 表2
138976.doc •96- 200948800 中間物 R D Ε M/s ΜΗ+ AF 丫0 Η Η 312 Λ V ί, AG γ Η Η 296 Λ V ί AH δ Η Η 278 AI 1° Η Η 314 ί 1 AJ \0 ό Η Η 無質量 離子
φ 中間物ΑΑ (3 -胺基-6 - >臭-0比嗓-2 -基）-^比咬-3 -基-甲嗣 步驟1 於-78°C 下將 2,2,6,6 四甲基哌啶（1.97 ml，11.6« mmol)逐 滴添加至正丁基鋰（6.87 ml，11.0 mmol，於THF中之1.6 Μ 溶液）於THF(40 ml)中之溶液中，且將所得溶液於此溫度 下攪拌5分鐘。使反應混合物回溫至0°C且將反應物於此溫 度下攪拌35分鐘。使反應物冷卻至-78°C，且逐滴添加2-氯 138976.doc -97- 200948800 0比唤（0.78 ml ’ 8.73 mmol)以形成紅色溶液，於_78°C下授 拌40分鐘。逐滴添加吡啶_3_曱醛（0.93 ml，9.95 mmol)且 於-78°C下授拌1小時40分鐘。於-78°C下使用5 M HC1(5 ml)使反應中止且接著使反應物緩慢回溫至室溫。藉由添 加飽和NaHC〇3水溶液將PH值調整至7，且使用乙酸乙醋 (2><2〇0 ml)萃取產物（），乾燥（MgS04)且於真空中移除溶 劑，得到黑色油狀物，使用急驟層析法（Si〇2，異己烷 /EtOAc)純化，得到呈淡棕色固體之（3_氯_吡嗪_2_基）_吡 啶-3-基-甲醇，[m+H]+ 222。 步驟2 將]VIn02(1.82 g ’ 20.95 mmol)添加至（3-氣-吡。秦-2-基）-吡 啶-3-基-曱醇（929 mg，4.19 mmol)於甲苯（3 5 ml)中之溶液 中’且於回流下加熱反應2小時。使反應冷卻至室溫且經 由石夕藻土墊過濾，用曱苯洗務。於真空中移除溶劑，得到 呈淡棕色固體之（3-氯-吡嗪-2-基）-吡啶-3-基-曱酮，其無需 進一步純化即可用於步驟3中，[M+H]+ 220。 步驟3 將0-氣-吡嗪_2_基）-吡咬-3-基-曱酮（727 mg，3.3 1 mmol)及7 Μ NH4於甲醇（20 ml)中之溶液於ii〇°c及3.5巴壓 力下加熱5小時，且使其冷卻至室溫。於室溫下靜置後， 藉由過濾收集橙色晶體形式且用甲醇洗滌得到呈橙色晶體 之（3-胺基_d比嗓_2_基）_D比咬_3_基_曱酮，[m+h]+ 201。 步驟4 將（3-胺基-。比唤-2-基）-。比咬-3-基-甲酮（1 .〇〇 g，4.99 138976.doc 200948800 mm〇1)溶解於冰乙酸（10 ml)中。添加Na2C〇3(0.583 g，5.49 mmol)氣體停止釋出後，逐滴添加溴（〇 192 ml，3.74 mmol)於乙酸（5 ml)中之溶液。添加Ν&κ〇3(〇 583 ， 5.49 mmol)，隨後添加溴（〇192 w，3 74 _〇ι)於乙酸（5 ml)中之第二溶液。使所得橙色懸浮液保持攪拌〗小時。藉 由傾倒於冰水（150 ml)上使反應中止，過濾收集形成之橙 色固體，用水洗滌且於4〇t下真空乾燥隔夜，以得到標題 化合物。[M+H]+ 279。
中間物AB (3-胺基-6·溴吼嗪-2-基）-(6-(三氟甲基）吼啶_3·基）甲酮 此化合物可以類似於中間物A A之方式，藉由在步驟 用6_(三氟曱基）吡咬-3-甲醛替代吡啶_3-甲醛來合成。 步驟1 產生（3-氣吡嗪-2-基）吡啶-2-基-甲醇，[M+Na]+ 244。 步驟2 產生（3-氯吼嗪-2-基）（6-三氟曱基）。比啶-3-基）甲酮， [M+H]+ 288。 步驟3 產生（3-胺基吡嗪-2-基）（6-(三氟甲基）吡啶-3·基）甲，|。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (1Η, d), 8.42 (1H, dd)，8.36 (1H，d)，8·03 (1H，d)，7.95 (3H，m)。 步驟4 產生（3-胺基-6->臭n比。秦-2-基）-(6-(三氟1甲基）π比u定_3_基）甲 酮，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (1H, d), 8.52 138976.doc •99- 200948800 (1H, s)，8.43 (1H，dd)，8.18 (2H，s)，8.06 (1H，d)。
中間物AC 【6-漠-3-(2-甲氧基··乙基胺基嗪-2-基】-吼咬-3-基-甲嗣 步驟1及2得到如對於中間物AA所述之（3-氯-吼嘹-2-基）-吡啶-3-基-曱酮。 步驟3 向微波管中裝填（3-氣比嗪-2-基）-吡啶_3_基-甲酮（85 mg ’ 0.39 mmol)、DME(2 ml)及 2-甲氧基乙基胺（〇 95 g， 4·26 mmol)且用微波蓋密封該管。將混合物於12〇〇c下加熱 ❿ 15小時’接著於真空中移除溶劑。藉由急驟層析法 (Si〇2，甲苯/EtOAc，2:1)獲得[3-(2-甲氧基-乙基胺基）_。比 嗪-2-基]-吡啶-3-基-曱酮。 步驟4 以類似於中間物AA之步驟4的方式來製備標題化合物。 [M+H]+ 337。
中間物AD (6-溴-3-異丙基胺基-吡嗪_2_基）吡啶_3基甲_ 〇 此化合物係以類似於中間物AC之方式，在步驟3中用異 丙基胺替代2-曱氧基乙基胺來製備。 - 步驟3 產生（3_異丙基胺基-吡嗪基）吡啶-3-基·甲酮，[m+H] + 243 = 步驟4 產生標題化合物，[M+H]+ 321。 138976.doc -100- 200948800
中間物E (6-溴-3-嗎啉-4-基-吡嗪_2_基）吡啶_3_基·甲酮 此化合物係以類似於中間物AC之方式，在步驟3中用嗎 琳替代2-甲氧基乙基胺來製備。 步驟3 (3-嗎啉-4-基-咄嗪_2_基）吡啶_3_基·甲酮，[m+h]+ 271。 步驟4 產生標題化合物，1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.09 (1Η, dd)5 8.81 (1H, dd), 8.47 (1H, s), 8.30 (1H, dt), 7.62 (1H，m)，3.59 (4H，t)，3.35 (4H，t)。
中間物AF (3-胺基-6-溴-"比嗪-2-基）-4-氣-苯基）-甲酮 步驟1 向3-胺基吡嗪-2-甲酸（1 g，7.2 mmol)於DMF( 15 ml)中之 /谷液中添加鹽酸EDC(1.7 g，8.6 mmol)、HOBt(l. 1 6 g，8.6 mmol) 一異丙基乙基胺（3.〇8 ml，18 mmol)及鹽酸N-甲氧 基-N-甲基胺（0.84 g，8.6 mmol)，且將所得溶液於室溫下 搜拌15小時。於真空中濃縮反應物，且將飽和NaHC03水 溶液（50 ml)添加至殘餘物中》將產物萃取至Et〇Ac(;3x60 ml)中，用飽和NaCl水溶液（2x50 ml)洗滌，乾燥（MgS04) 且於真空中濃縮以得到黃色殘餘物。藉由急驟層析法 (Si〇2 ’ 〇_5%於DCM中之MeOH)純化產生呈黃色固體之3_ 胺基-吡嗪-2-曱酸甲氧基-甲基醯胺。 步驟2 138976.doc 101 · 200948800 於0°C下將〇·9 Μ溴化4-氯苯基鎂於THF/曱苯（9.15 ml， 8.24 mmol)中之溶液逐滴添加至3-胺基·η比唤-2-甲酸曱氧 基-曱基醯胺（0.5 g，2.74 mmol)於THF(15 ml)中之溶液 中。使反應物回溫至室溫且攪拌1 ·5小時。使反應混合物 冷卻至0°C且添加2 M HC1(20 ml)。將產物萃取至 EtOAc(3x40 ml)中’乾燥（MgS04)且於真空中濃縮。藉由 急驟層析法（Si〇2，0-5%於DCM中之MeOH)純化產生呈黃 色固體之（3-胺基比嗪-2-基）-(4-氯-苯基）-甲酮。 步驟3 將（3-胺基-吡嗪-2-基）-(4-氣·苯基）-曱酮（〇·5ΐ g，2.20 mmol)溶解於冰乙酸（1〇 mi)中。添加 Na2c〇3(〇.257 g，2.4 mmol)。氣體停止釋出後，逐滴添加溴（〇 Mg mi，3 3〇 mmol)於乙酸（5 ml)中之溶液。添加Na2C〇3(〇 257 mg，2 4 mmol)，隨後添加溴（0_169 mi，2.4 mm〇1)於乙酸（5⑹）中 之第二溶液。使所得黃色懸浮液保持攪拌15小時。藉由傾 倒於冰水（150 ml)上且攪拌10分鐘使反應中止。藉由過濾 收集嫩黃色沈澱物且於4(TC下於真空中乾燥以得到標題產 物。[M+H]+ 541。
中間物AG-AI 此等中間物係以類似於中間*AF之方式，在步驟2中用 適當格林納試劑替代溴化4_氣苯基鎂，且在步驟3令使用 隨後產物來製備，該等中間物亦即 (3·胺基-6-溴比嗪-2-基K4-溢絮J:、m 丞）（4氟本基）_甲酮（中間物AG)， [M+H]+ 296 ； 138976.doc -102- 200948800 (3 -胺基-6-漠-0比唤-2-基）-苯基-甲嗣（中間物ah)， [M+H]+ 278 ； (3 -胺基-6-漠-°比°桊-2 -基）-(3,5-二氟-苯基）-曱酮（中間物 AI)，[M+H]+ 314。
中間物A J 6-溴-3-(啦啶-3-基氧基）-吼嗪-2-基胺 將 0比咬-3-醇（0.045 g，0.47 mmol)、氫化鈉（12 mg，0.47 mmol)於DMF(2 ml)中之溶液於室溫下攪拌20分鐘。添加 3，5-二溴比嗪-2-基胺（0.1 g，0.39 mmol)且將反應物以微 波於170°C下加熱I5分鐘。於真空中濃縮溶劑且使用急驟 層析法（Si02，DCM/MeOH)純化殘餘物以得到6-溴-3-(吼 啶-3-基氧基）-吡嗪-2-基胺。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1Η, d), 8.47 (1H, dd), 7.78 (1H, s), 7.75 (1H, dt), 7_51 (1H，dd), 6.89 (2H，s)。
中間物B 3-胺基-6-(3,4-氣-苯基比嗪-2-甲酸甲氧基-甲基·醢胺 步驟1 將 3-胺基-6-溴-0比 η秦-2-甲酸（0.62 g，2.8 mmol)、 HATU(1.3 g，3.4 mmol)及二異丙基乙基胺（1.72 ml，3.5 mmol)於DMF(20 ml)中之溶液於室溫下攪拌5分鐘。添加盪 酸N-曱氧基-N-曱基胺（0.33 g，3.4 mmol)且將反應物於室 溫下攪拌2小時。於真空中濃縮溶劑且將殘餘物溶解於 EtOAc(30 ml)中，且用飽和 NaHC03 水溶液（20 ml)、0.1 N HC1(20 ml)洗滌，乾燥（MgSCU)且於真空中濃縮以得到棕 138976.doc -103- 200948800 色油狀物。藉由急驟層析法（Si02，30%於異己烧中之 EtOAc)純化產生呈黃色固體之3-胺基-6-溴-吡嗓-2-甲酸f 氧基-甲基-醯胺，[M+H]+ 261。 步驟2 將3-胺基-6-溴-"比嗪-2-甲酸甲氧基-甲基-醯胺（〇 2 g， 0.76 mmol)及 3,4 二氯苯基_酸（0.16 g，0.83 mm〇1)K2 M Na2C〇3(2 ml)中之懸浮液於室溫下攪拌5分鐘。添mDME(6 ml^Pd(dPPf)Cl2.DCM(0.〇31g，〇.03mm〇iaH&m*M 回流下加熱I5小時。藉由逆相層析法（Is〇luteTM C18，〇_ © 100% MeCN水溶液-〇.丨％TFA)純化粗反應混合物以得到淺 黃色固體。將該固體溶解於DCM(50 ml)中，用2 μ NaOH(3 0 ml)洗滌’乾燥（Mgs〇4)且於真空中濃縮以得到呈 灰白色固體之標題化合物。[M+h]+ 327。
中間物C 3-胺基-6-[2-甲基-S_(嗎啉_4_磺醢基）苯基】吡嗪_2甲酸甲 氧基-甲基醢胺 此化合物係以類似於中間物B之方式，在步驟2中用2_甲〇 基-5-(N-嗎琳基續醢基）苯基蝴酸替代二氣苯基蝴酸來 製備獲得呈灰白色固體之標題化合物。[m+h]+ 。 -
中間物CA 2胺基_5-[2,4_二氟基環己基胺罐敌基）苯基】善 甲氧基_Ν·甲基-菸鹼醯胺 步味1 將3·胺基冬漠“比嗪-2-甲酸（0.62 g，2.8 mm〇1)、 138976.doc •104- 200948800 HATU(1.3 g，3.4 mmol)及二異丙基乙基胺（1.72 ml，3.5 mmol)於DMF(20 ml)中之溶液於室溫下攪拌5分鐘。添加鹽 酸N-曱氧基-N-曱基胺（0.33 g，3.4 mmol)且將反應物於室 溫下攪拌2小時。於真空中濃縮溶劑且將殘餘物溶解於 EtOAc(30 ml)中，且用飽和 NaHC03 水溶液（20 ml)、0.1 N HC1(20 ml)洗滌，乾燥（MgS04)且於真空中濃縮以得到棕 色油狀物。藉由急驟層析法（Si02，30%於異己烷中之 EtOAc)純化產生呈黃色固體之3-胺基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲 氧基-曱基-醯胺，[M+H]+ 261。 步驊2 將5 - >臭-2，4 -二氣-N - ( 4 -經基-環己基）-苯石黃酿胺-中間物 DX( 300 mg，0.81 mmol)、雙（頻哪醇根基）二棚（222 mg， 0.88 mmol)及 Pd(dppf)Cl2.DCM(0.066 g，0.08 mmol)於 DME( 12 ml)中之懸浮液於回流下加熱4小時。將2 Μ Na2C03(4ml)添加至反應混合物中，隨後添加3-胺基-6-溴-吡嗪-2-曱酸甲氧基-曱基-醯胺（0.211 g，0.81 mmol)及 Pd(dppf)Cl2.DCM(0.066 g，0.08 mmol)。使反應混合物回 流30分鐘。藉由正相層析法（30-100% EtOAc/異己烷）純化 粗反應混合物以得到作為標題化合物之白色固體。[M+H] + 472。
中間物CB 3-胺基-6-[3-(2-甲氧基-乙基胺磺醯基）-苯基]-nb嗪-2-甲酸 曱氧基-甲基-醯胺 此化合物係以類似於中間物CA之方式，藉由在步驟2中 138976.doc -105- 200948800 用3-溴-N-(2-甲氧基-乙基）-苯磺醯胺（中間物DD)替代5-溴-2,4-二氟以-(4-羥基-環己基）-苯磺醯胺（中間物0又）來製 備。獲得呈棕色玻璃之標題化合物。[M+H]+ 396。 以下式（D)中間物 Η
係展示於以下表3中，其製備方法在下文描述。 表3 中間物| W ζ F G Η M/s I [Μ+Η]+ 1 DA 1 Br Η Η Η 345 CH3 DB 1 Br Η Η Η 319 人 DC Λ Br Η Η Η 無質量離子 138976.doc -106- 200948800
138976.doc -107- 200948800 中間物 W z F G H M/s I [M+H]+ | DJ 1 X Br Cl H H 無質量離子 5h DK 1 Br Cl H H 353 ch3 DL 1 Br Cl H H 342 DM 1 ^NH V Br H cf3 H 無質量離子 DN 1 Br F H F 無質量離子 DO 1 r"N、 Br F H F 355 ch3 DP 1 /NH V Br F H F 無質量離子 138976.doc -108- 200948800 中間物 w z
F
G
H M/s [M+H]'
DQ
Br
H CF3
H 389
_N N丨 όΗ
DR 3 Fc
H
H 330
_N DS 參 li 3 Fc
H
H 343
丨N
N
CH
DT 3 Fc
H
H 318
H 丨N
olCH
DU ❹ DV
V
H •N
H
H CH3 無質量離子
Br
F Η
F 無質量離子
,NH
DW
Br
F Η
F 無質量離子
H •N -3 o—c 138976.doc -109- 200948800 中間物 W ζ F G H M/s I [M+H]+ 1 I DX 1 X Br F H F 無質量離子 0H DY 1 ΝΗ 人 Cl CF3 H H 無質量離子 δΗ DZ 1 .ΝΗ Br Cl H H 無質量離子 | CH; ϊ
中間物DA 1-(3-溴-苯磺醯基）-4-甲基-哌嗪 將卜曱基哌嗪（0.072 ml，0.65 mmol)及3-溴苯-1-磺醯氣 (0.2 g，0.78 mmol)於吡啶（3 ml)中之溶液於室温下攪拌2 小時。用2 M HC1稀釋反應混合物，且用DCM萃取。用2 M NaOH使水層呈鹼性，且用DCM萃取。將DCM層合併， 乾燥（MgS04)且於真空中移除溶劑以得到呈橙色油狀物之 標題化合物。[M+H]+ 345。
中間物DB-DH 此等化合物係以類似於中間物DA之方式用適當胺替代 138976.doc -110- 200948800 1-甲基哌嗪來製備，該等化合物亦即 1-(3-溴-苯磺醯基）-4-環丙基-β辰嗪（中間物DB)，[M+H] + 319 ； 3-溴-N-環丁基-苯磺醢胺（中間物DC)，4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.2 (1Η, d), 8.0 (1H, t), 7.93 (1H, m), . 7.86 (1H，m), 7.63 (1H, t), 3.75 (1H ’ 七重峰），2.0 (2H, m)， • 1.82 (2H，m)，1.6 (2H, m); 3-溴-N-(2-甲氧基·乙基）_苯磺醯胺（中間物DD)，[M+H] + ❶ 296 ； 3-溴-N-環丙基曱基-苯磺醢胺（中間物DE)，4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.86 (1H，t)，7.82 (1H，m)，7.77 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.48 (1H, t), 2.60 (2H, m), 0.7 (1H, m)，0.28 (2H，m), 0.01 (2H，m); 1-(3-溴-苯磺醯基）-4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷（中間物 DF)，[M+H]+ 334 ; ❹ 2-[4-(3-溴-苯石黃醢基）-派嗪-1-基]-乙醇（中間物dg)， [M+H]+ 351 ； 3-溴-N-[2-(4-甲基-哌嗪_1-基）_乙基]-苯磺醯胺（中間物 DH)，[M+H]+ 351 ; ’ 自反應混合物回收該等化合物且使用習知技術進行純
化0 中間物DI 1·(5-溴-2-氣-苯磺醢基）-4-異丙基_哌嗓 步驟1 138976.doc •111· 200948800 使2-氯-5-溴苯胺（0.99 g，4.7 mmol)於冰乙酸（3〇 ml)及 濃HC1(10 ml)中之溶液冷卻至〇t，且逐滴添加亞硝酸鈉 (〇_32 g ’ 4.7 mmol)於水（40 ml)中之溶液。使所得溶液回 溫至室溫且攪拌2小時。添加S〇2/AcOH/CuC12/H2〇之溶液 (100 ml)(試劑之製備如下所述）且將所得鮮綠色溶液於室 溫下搜拌隔夜。此後，將反應混合物傾倒於水（4〇〇 ml)中 以產生乳狀液體，用乙酸乙酯對其進行萃取。將有機層用 飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥（MgS〇4)，且於真空中濃縮以 得到呈奶黃色固體之5_溴_2_氯-苯磺醯氯，將其以粗物質 ❿ 形式用於步驟2中。 S〇2/AcOH/CuCl2/H20試劑之製備 根據所報導之程序（Ε· E. Gilbert，Synthesis 1969, 1-1〇， 第6頁），藉由用S〇2氣體鼓泡來處理於室溫下劇烈授拌之 冰乙酸（100 ml)。一旦獲得飽和溶液（每1〇〇瓜丨約1〇笆），用 於水（5 ml)中之氯化銅（II)(4 g)處理溶液。使所得混合物沈 降以產生綠色溶液。 步驟2 ❹ 將5-溴-2-氣-笨績酿氣（〇2 g，0.69 mmol)添加至ι_異丙 基-哌嗪（0_19 g，1.45 mmol)於DCM(5 ml)中之溶液中且將 所得溶液於室溫下攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物，且 - 用飽和NaHC〇3水溶液洗滌，乾燥（MgS〇4)且於真空中濃縮 以得到標題化合物。iH NMR (400 MHZ, 必-DMSO) δ 8.11 (1H’ d), 7.99( 1Η, dd), 7·76(1Η, d) 3.24(4H，t) 2.75-2.71(1H, m) 2.52(4H, t) l.〇〇(6H，d)。 138976.doc •112- 200948800
中間物DJ-DL及DZ 此等化合物係以類似於中間物m之方式用適當胺替代i· 異丙基-哌嗪來製備，該等化合物亦即 5溴2氯N-(4-羥基·環己基）_苯磺醯胺（中間物以），1h NMR (400 MHz，^_DMs〇) δ 8 〇7(ih,句，8 〇3 (ih, ”, 7.85 (1H，dd)，7.64 (1H，d)，4.49 (1H, d), 2.99 (1H, s), 1.73 (2H, d), 1.60 (2H, d), 1.28-1.19 (2H, m), 1.14-1.04 (2H, m); e 1-(5->臭-2-氣-苯續醯基）_4_曱基旅嗪（中間物dk)， [M+H]+ 353 ； 5-(5_溴_2-氣-苯磺醯基）_嗎啉（中間物dl)，[m+h] + 342 ； 5-溴-2-氣-N-(2-甲氧基-乙基）_苯磺醯胺（中間物DZ)，ιΗ NMR (400 MHz, ^-DMSO) δ 8.13 (1H, br s), 8.06 (1H, d), 7.84 (1H，dd)，7.62 (2H，d)，3.28 (2H，t)，3.10-3.08 (5H， φ m)。
中間物DM 3-溴-N-環丙基-5-三氟甲基_笨續酿胺 將3-溴-5-(三氟曱基）笨磺醯氣（〇.2 g , 〇 62 mm〇1)添加至 環丙基胺（0.09 μΐ，1.3 mmol)於DCM(5 ml)中之溶液中，且 將所得溶液於室温下攪拌隔夜。用DCM(2x 1〇 ml)稀釋反 應混合物，用0.1 M HC1(5 ml)、飽和NaHC03水溶液（5 ml) 洗滌，乾燥（MgSCU)且於真空中濃縮以得到標題化合物。 NMR (400 MHz, J6-DMSO) δ 8.37 (1Η, s), 8.23 (1H, s) 138976.doc -113- 200948800 8.06(1H, s), 2.21-2.17(1H, m), 0.55-0.50(2H, m) 〇 4〇. 〇.36(2H, m)。
中間物DN-DQ、DV-DX 此等化合物係以類似於中間*DM之方式，藉由用適當 績醯氯及胺替代3-澳-5_(三氟甲基）笨續醢氣及環丙基胺: 製備，該等化合物亦即 4- (5-溴-2,4-二氟-笨磺醯基）·嗎啉（中間物DN)，1h nmr (400 MHz,办-DMSO) δ 8_03(1H，t) 7_89(1H，d), 3.64(4H， t), 3.07 (4H, t)； ’ 1-(5-溴-2,4-二氟-笨磺醯基）·4_曱基_哌嗪（中間物〇〇)， [Μ+Η]+ 355 ；
5 -演-N-王衣丙基- 2,4- 一氣-苯石黃酿胺（中間物DP) , ifj NMR (400 MHz, d6-OUSO) δ 8.41(ΝΗ, s), 8.04 (1Η, t), 7.82 (1H, dd), 2.29-2.25 (1H, m), 0.54-0.49(2H, m), 0.42-0.38(2H, m); 1-(3 -溴-5-二氟甲基-苯石黃酿基）_4_曱基_n底嘻（中間物 DQ)，[M+H]+ 389 ; 5- 溴-N-環丙基甲基-2,4-二氟-苯磺醯胺（中間物DV)，*H NMR (400 MHz, c?(5-DMSO) δ 7.24 (1H，t), 6.52 (1H，dd), 2.01 (2H, d), 0.01 (1H, m), -0.44 (2H, m)-0.73 (2H, m)； 5- -2,4-.—氣-N-(2-甲氧基-乙基）-苯續酿胺（中間物 DW)(QBI798) > ]H NMR (400 MHz, J(5-DMSO) δ 7.31 (1H, t), 6.60 (1H, dd), 2.59 (2H, td), 2.40 (3H, s), 2.38 (2H, t)； 5 -溴-2,4-二氟-N-(4-羥基-環己基）-苯確醢胺（中間物 138976.doc • 114· 200948800
DX)(QBI797) > *H NMR (400 MHz, J5-DMSO) δ 7.32 (1H, t), 6.60 (1H, dd), 2.69-2.62 (1H, m), 2.35-2.29 (1H, m), 1.08-1.05 (2H, m), 0.99-0.96 (2H, m), 0.57-0.39 (4H, m) ° 中間物DR 4-(5-氣-2-三氟甲基-苯磺醢基）-嗎啉 步驟1 向2-(三氟甲基）-5-氣-苯胺（3.9 g’ 19.5 mmol)於冰乙酸 _ (120 ml)及濃HC1(39 ml)中之攪拌溶液中添加於水（16 ml) 中之亞硝酸鈉（1.39 g，19.5 mmol)。使反應混合物回溫至 室溫且攪拌3小時’接著添加至s〇2/AcOH/CuCh/H2CK400 ml)之溶液（試劑之製備在中間物〇1下予以描述）中，且於室 溫下授拌1 8小時。將反應混合物傾倒於冰/水（丨5 L)上，且 用EtOAc(3x300 ml)萃取。將合併之有機層用1 n HC1及水 洗滌’且乾燥（Na2S04)。於真空中濃縮產生5-氣-2-三氟甲 基-苯項醯氣。 p 步驟2 將5-氣-2-二亂甲基_苯續酸氣（0.17 g，0.62 mmol)添加至 嗎琳（0.114 nU’ 1.3 mol)於DCM(5 ml)中之溶液中且將所得 白色懸浮液於室溫下攪拌隔夜。用DCM(5 ml)稀釋反應混 合物’且用0.1 M HC1洗滌，乾燥（MgS04)並於真空中濃縮 以得到標題化合物。[M+H]+ 33〇。
中間物D S、D T及D Y 此*等化合物係以類似於中間物DR之方式用適當胺替代 嗎啉來製備，該等化合物亦即 138976.doc -115- 200948800 1 -(5-氣-2-三氟甲基-苯續醯基）-4-曱基_ 〇底唤（中間物 DS) ，[Μ+Η]+ 343 ; 5-氣-Ν-(2-曱氧基-乙基）-2-三氟甲基_苯磺醯胺（中間物 DT) ，[Μ+Η]+ 318 ; 5-氯-Ν-(4-羥基-環己基）-2-三氟甲基-苯績醯胺（中間物 DY) * ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (1Η, d), 8.08 (1H，s)，8.00 (1H, d)，7.93 (1H，d)，7.91 (1H，d)，4.50 (1H， d)，3.34-3.26 (1H，m)，3.08-3.02 (1H, m)，1.75-1.72 (2H， m)，1.65-1.61 (2H, m)，1.32-1.22 (2H，m) 1.15-1.05 (2H， m)。
中間物DU 環丙垸碟酸[4-甲基·3-(4,4,5,5-四甲基_[13,2】_二氧硼P東-2-基）-苯基]-睡胺 將5-胺基-2-甲基苯基蝴酸、頻哪醇酯（〇· 138 g，〇 59 mmol)及環丙烷磺醯氯（o.i g，ο.?! 於吡啶（3 ml)中 之溶液於室溫下攪拌1小時。用2 M HC1稀釋反應混合物， 且用DCM萃取。將有機相乾燥（MgS04)，濃縮且於45。(：下 於真空中乾燥6小時以得到呈深紅色油狀物之標題化合 物。1H NMR (400 MHz,办-DMSO) δ 9.48 (1H，s)，7.51 (1Η, d), 7.25 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 2.42 (3H, s), 1.31 (1H, m), 1.30 (12H, s)，0.9 (4H, m)。
中間物E 環丙烷甲酸[4-甲基_3_(4,4,5,5_四甲基_[1，3,2】二氧硼竦-2-基）-苯基】-斑胺 138976.doc •116· 200948800 將5-胺基-2-甲基苯基蝴酸、頻哪醇酯（0.5 g，2.14 mmol)、環丙烧截基氯（0.22 ml，2.35 mmol)及三乙胺（0.89 ml，6.42 mmol)於DCM( 10 ml)中之溶液於室溫下授拌3小 時。添加2 M HC1且用DCM萃取產物，並乾燥（MgS04)。 於真空中濃度、隨後用EtOH研磨產生呈粉紅色固體之標 題化合物。1H NMR (400 MHz，A-DMSO) d 10.1 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.1 (1H, d), 2.4 (3H, s), 1.75 (1H, m), 1.32 (12H, s)，0.78 (4H, m)。
中間物F 6-氣-5-(苯基磺醯胺基）吼啶-3-基綳酸 步驟1 將 DMAP(0.012 g，0.096 mmol)、5-漠-2-氯°比咬-3-胺 (0.2 g，0.96 mmol)及苯績酸氯（0.61 ml，4.8 ηπηο1)ΚπΛο定 (0· 16 ml，1.92 mmol)中之溶液於50°C下加熱隔夜。使反應 物冷卻至室溫且吸收於二氧化矽上。藉由急驟層析法 (Si02，10-20%於異己烷中之EtOAc)純化產生呈白色固體 之N-(5->臭-2 -氣-β比咬-3-基）-苯石黃酿胺。[M+H] 347。 步驟2 於氬下將棚酸三異丙S旨（5.69 ml，24.7 mmol)添加至Ν-(5-漠-2-氣比咬-3-基）-苯石黃醯胺（1 g，2.87 mmol)於無水 THF(25 ml)中之溶液中，且使所得溶液冷卻至-78°C。逐 滴添加正丁基鐘於己烧（5.39 ml，8.63 mmol)中之1.6 Μ溶 液，使溫度保持低於-70°C。將反應物於-78°C下攪拌50分 鐘。於-78°C下用飽和NaCl水溶液（20 ml)使反應中止且接 138976.doc -117- 200948800 著使其回溫至室溫並用EtOAc洗滌。於真空中濃縮水層， 且將殘餘物溶解於2.5 M HC1中，且將產物萃取至EtOAc 中，乾燥（MgS04)且於真空中濃縮以得到呈黃色油狀物之 標題化合物。[M+H]+ 313。 以下式（G)中間物
係展示於以下表X中，其製備方法在下文描述。 中間物 A M/s MH+ GA pr 〇=S=0 V 377 GB CH3 306
中間物GA 2-胺基-5-(3-環丙基胺磺醯基-苯基）-N-甲氧基-N-甲基-菸 鹼醯胺 步驟1 向2-胺基-5-漠於驗酸（1 g，4.6 mmol)於DMF( 15 ml)中之 溶液中添加鹽酸 EDC( 1.06 g，5.53 mmol) ' HOBt(0.747 g，5.53 mmol)、二異丙基乙基胺（2 ml，11_5 mmol)及鹽酸 138976.doc •118- 200948800 N-甲氧基-N-甲基胺（0.54 g，5.53 mmol)，且將所得溶液於 室溫下攪拌隔夜。於真空中濃縮反應物，且將殘餘物溶解 於EtOAc中，用飽和NaHC03水溶液洗務，乾燥（MgS04)並 於真空中濃縮。藉由急驟層析法（Si02，0-10%於DCM中之 乙醇）純化產生2-胺基-5-溴-N-甲氧基-N-曱基-菸鹼醯胺。 步驟2 將2-胺基-5-溴-N-曱氧基-N-甲基-菸鹼醯胺（0.2 g，0.77 mmol)、N-環丙基3-二羥硼基苯磺醯胺（0_2 g，0.84 mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.063 g，0.077 mmol)於 2 Μ Na2C03(l ml)及DME(3 ml)中之懸浮液於回流下加熱1小 時。使粗反應混合物經受管柱層析法（IsoluteTM C18，0-100%MeCN水溶液-0.1% TFA)。於真空中移除所有乙腈， 且使用NaHC03將殘餘水性溶液調整至鹼性pH值。將產物 萃取至DCM中，且乾燥（MgS04)。濃縮及於40°C下於真空 中乾燥產生標題化合物。[M+H]+ 726。
中間物GB 2-胺基-5-(3-氣-5-曱基-苯基）-N-甲氧基-N-甲基-菸鹼醯胺 此化合物可以類似於2-胺基-5-(3-環丙基胺磺醯基-苯 基）-N-曱氧基-N-甲基-菸鹼醯胺（中間物GA)([M+H]+ 698) 之方式，用4-氯-2-甲基苯基晒酸替代N-環丙基3-二羥硼 基苯磺醯胺來製備。 中間物Η (2 -胺基-5 - >臭-- 3 -基）-咬-3 -基-甲嗣 步驟1 138976.doc -119- 200948800 將TMEDA(2.54 ml，16.8 mmol)添加至特戊醯基胺基吡 啶（1 g，5.6 mmol)於乙醚（40 ml)中之溶液中，且使所得溶 液冷卻至-70 C。將2.5 Μ正丁基經於己燒中之溶液（6.73 ml ’ 16.8 mmol)逐滴添加至該溶液中，其變成金黃色。使 該溶液回溫至-20°C且於此溫度下攪拌2小時。使溶液冷卻 至-70°C且添加吡啶-3-曱醛（1.16 m卜12.3 mmol)於THF(20 ml)中之溶液並使所得懸浮液回溫至室溫且攪拌隔夜。添 加H2〇且分離各相’用DCM洗務水相，且將有機相合併， 並於真空中濃縮以得到黃色油狀物。藉由急驟層析法 (Si〇2 ’ 7〇-100%於異己烷中之EtOAc)純化且於下於真 空中乾燥隔夜產生N-[3-(羥基-°比咬-2-基-甲基）_ 比咬_2_ 基]-2,2-二甲基-丙醯胺，[μ+Η]+ 286。 步驟2 將Ν-[3-(羥基-吡啶-2-基-甲基）-吡啶_2-基]_2 2_二曱基_ 丙醯胺（0.73 g，2.55 mmol)及 Mn02(l.ll g，12·76 _〇1)於 甲苯（15 ml)中之懸浮液於回流下加熱1小時。將反應混合 物經由Celite®熱過濾，再用甲苯進行洗滌。於真空中濃 縮、隨後藉由急驟層析法（Si〇2，50-100%於異己烧中之 EtOAc)純化及於451下於真空中乾燥隔夜產生呈白色固體 之2,2_ 一甲基-N-[3-( °比咬-3-幾基）-π比。定-2-基]-丙醯胺， [Μ+Η]+ 284。 步驟3 將2,2- 一曱基-Ν-[3-( 0比咬-3-幾基）-〇比咬-2-基]-丙醯胺 (0.225 g ’ 0.79 mmol)於 3 M HC1( 10 ml)中之溶液於回流下 138976.doc •120· 200948800 加熱4小時。使反應混合物冷卻至室溫且用2 M NaOH將pH 值調整至鹼性。將產物萃取至DCM中，乾燥（MgS04)，且 於真空中濃縮以得到黃色固體。於45°C下於真空中乾燥隔 夜產生（2_胺基-吡啶_3_基）-吡啶_3_基-甲酮，[M+H]+ 200。 步驟4 • 將（2-胺基-吡啶-3-基）-吡啶-3-基-曱酮（0.13 g，0.65 • mmol)溶解於冰乙酸（6 ml)中。添加Na2C03(0.075 g，0.72 mmol)。氣體停止釋出後，逐滴添加溴（0.025 ml，0_49 ® mmol)於乙酸（3 ml)中之溶液。添加 Na2C03(0.075 g，0.72 mmol)，隨後添加溴（0.025 ml，0.49 mmol)於乙酸（3 ml)中 之第二溶液。使所得黃色懸浮液保持攪拌2小時。藉由傾 倒於冰水（150 ml)上使反應中止，且使用NaHC03中和。用 EtOAc萃取產物且乾燥（MgS04) 〇於真空中濃縮得到油狀 物，用甲醇研磨該油狀物以得到標題化合物，[M+H] + 277 °
^ 中間物I (3-胺基-6->臭-5 -甲基-B比嗓 -2-基）-苯基-曱嗣 步驟1 : 在高壓釜中將7-甲基-喋啶-2,4-二醇（藉由’Synthesis of 2,6-Di substituted pyrazines and Related Derivates.5 ，
Sharefkin, D. M. J. Am. Chem. Soc., 1959，345之程序來製 備）(4 g，22_5 mmol)懸浮於 NaOH(2.17 g，53 mmol)於 H2O(20 ml)中之溶液中，且將混合物加熱至150°C歷時3 天。使反應混合物冷卻至室溫且藉由缓慢添加6 M HC1(98 138976.doc -121 - 200948800 ml)將pH值調整至2.5。使所得懸浮液在冰箱中冷卻1.5小 時，且接著藉由過濾收集固體，用冷H20及MeOH洗滌， 並於真空中乾燥以得到呈米色固體之3-胺基-5-甲基-。比嗪-2-曱酸。[M+H]+ 154。 步驟2 於N2下將3-胺基-5-曱基-吡嗪-2-曱酸（0.48 g，3.12 mmol)溶解於無水DMF(1 0 ml)中。使棕色溶液冷卻至0°C， 且添加二異丙基乙基胺（1.48 ml，7.9 mmol)、 EDC.HC1(0.75 g，3.8 mmol)、HOBt(0.58 g，3.8 mmol)及 鹽酸Ν,Ο-二甲氧基羥基胺（0.37 g，3.8 mmol)並將反應物於 〇°C下攪拌1小時及於室温下攪拌4小時。於真空中濃縮溶 劑，且用EtOAc及NaHC03水溶液稀釋殘餘物。分離各相且 用EtOAc洗滌水層。將有機層合併，用鹽水洗滌，乾燥 (MgS04)且於真空中濃縮。藉由急驟層析法（Si02，0-5%於 DCM中之MeOH)純化產生呈淺黃色固體之3-胺基-5-甲基-吡嗪_2_曱酸曱氧基-甲基-醯胺。[M+H]+ 197。 步驟3 於N2下將3-胺基-5-曱基-吡嗪-2-甲酸甲氧基-曱基-醯胺 (0.3 g，1.53 mmol)溶解於無水THF(30 ml)中。使澄清黃色 溶液冷卻至-78°C，且添加溴化苯基鎂於THF(7.6 ml，7.6 mmol)中之1 Μ溶液。將所得反應混合物於-78°C下攪拌1小 時，且接著使其回溫至室溫並再攪拌2.5小時。將反應混 合物傾倒於NaHC03水溶液及EtOAc上。分離各相且用 EtOAc洗蘇水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥 138976.doc •122- 200948800 (MgS04)且於真空中濃縮。藉由急驟層析法（Si02，0-7%於 DCM申之MeOH)純化產生呈黃色固體之（3-胺基-5-曱基-吡 嗪-2-基）-苯基-曱酮。[M+H]+ 214。 步驟4
將碳酸鉀（0.23 g，1_64 mmol)溶解於冰乙酸（5 ml，1.64 m m ο 1)中且添加（3 -胺基-5 -甲基-π比°秦-2 -基）-苯基-曱嗣（0.17 g，0.82 mmol)及漠（0.055 ml，1.07 mmol)。將所得黃色溶 液於室溫下攪拌1.5小時。於真空中移除溶劑，且將殘餘 物懸浮於DCM中，過濾並用DCM洗滌。濃縮濾液且於真 空中乾燥以得到呈黃色固體之標題化合物。[M+H]+ 292。 中間物J 5-(三氟甲基）吡啶-3-基醐酸 將三乙基硼酸酯（24 ml，139 mmol)添加至3-溴-5-三氟 曱基-D比咬（30 g，133 mmol)於THF (3 00 ml)中之溶液中且 使所得淺黃色溶液冷卻至-78°C。經40分鐘經由套管逐滴 添加1.6 Μ正丁基鍾於己烧（97 ml，139 mmol)中之溶液， 使溫度保持低於-65°C。一旦添加完成，使反應混合物緩 慢回溫至室溫且攪拌1小時。添加1 M HC1(200 ml)且將反 應混合物攪拌15分鐘。分離各層且用1 M HC1(200 ml)洗滌 有機層。合併水層且用EtOAc(2><250 ml)洗滌。藉由添加2 M NaOH調整水相之pH值，且用EtOAc(2x250 ml)萃取。於 真空中濃縮得到固體，使其自EtOAc/異己烷再結晶以得到 呈黃色固體之標題化合物，[M+H]+ 1 92。
中間物K 138976.doc -123 - 200948800 5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]-二氧硼嗱-2-基）-3-三氟曱基-吡 啶-2-基胺 標題化合物係藉由以下文獻之程序來製備：'PI-3 Kinase inhibitors and methods of their use.’Ni，Zhi-Jie; Pecchi, Sabina; Burger, Matthew; Han, Wooseok; Smith, Aaron; Atallah, Gordana; Bartulis, Sarah; Frazier, Kelly; Verhagen, Joelle; Zhang, Yanchen; Iwanowicz，編；Hendrickson, Tom; Knapp, Mark; Merritt, Hanne; Voliva, Charles; Wiesmann, Marion; Legrand, Darren Mark; Bruce, Ian; Dale, James; Lan, Jiong; Levine, Barry; Costales, Abran; Liu, Jie; Pick, Teresa; Menezes，Daniel. (Novartis) PCT國 際申請案（2007)，第 236 頁，WO 2007/095591。
中間物L 1-(6 ->臭-2,3 -二氮-β弓丨嘴-1 ·基）-乙明 該化合物係藉由以下文獻之程序來製備：'Hydroxylation and bromination of indoline and tetrahydroquinoline in superacids·’Berrier, C.; Jacquesy, J. C.; Jouannetaud, Μ. P.; Renoux, A. New Journal of Chemistry (1987), 11(8-9), 605- 9 〇
中間物M 3 -氣-5-[2 -甲基- 5-(嗎琳-4-碟雄基）-苯基】-咐*嗓-2-基胺 步驟1 向2,3-二氯-0比唤（18 g，120.82 mmol)中添加氫氧化錄 (50 ml，1280 mmol)且將反應混合物於140°C下微波處理25 138976.doc -124- 200948800 分鐘。過濾反應混合物且用水洗滌以得到3_氯_吡嗪基 胺。 步驟2 於室溫下在攪拌下將氣-吡嗪_2_基胺（〇 75〇 ^，5.79 mm〇l)懸浮於乙酸（7 ml)中且添加碳酸鈉（0.675 g，6.37 mmol) ‘所有氣體均已析出時，逐滴添加於乙酸（4 n^)中 之漠（0.171 ml ’ 3.34 mmol)。添加碳酸鈉（0.675 g，6.37 mmol)且析出氣體。一旦所有氣體均已析出，逐滴添加於 乙酸（4 ml)中之溴（0·171 ml，3 34 mm〇1)。將反應混合物 於室溫下攪拌1小時。將反應混合物傾倒於冰水上且保持 授拌3 0分鐘。形成淺黃色懸浮液。濾出此固體且用冷水沖 洗以產生5-溴-3-氣比嗓-2-基胺。 步驟3 於100°c下將5-溴-3-氣-吡嗪-2-基胺（0.600 g，2.88 mmol)、2-曱基_5·(Ν_嗎琳基石黃醯基）苯基g朋酸（〇 821 g， 2·88 mmol)、u雙（二苯基膦基·二茂鐵）二氯鈀（π)與 之錯合物（0.118 g，0.14 mmol)、2 N Na2C03(水溶液 ml)及DME( 15 ml)—起撲拌1小時。藉由逆相層析法純化產 物且蒸發掉淨溶離份產生奶黃色固體。將該固體溶解於 DCM(100 ml)中且用2 N NaOH(水溶液）（50 ml)洗滌。將有 機相經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發溶劑以得到橙色半固體。 將此半固體溶解於乙酸乙酯（10 ml)中且添加異己烷。形成 沈澱物且將其濾出以得到呈灰白色固體之標題化合物。 [M+H]. 410 〇 138976.doc -125-

Claims (1)

  1. 200948800 七、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物 Ar，
    或其鹽或溶劑合物，其中： R1及R2各自獨立地選自氫 基、Ci-C3烷基_<：3-(：8環烷基、 (CH2)„^環基；或 C”C6燒基、（^心環院 Cl_C3境基-心-匕烷氧基及 團 R1及R2連同其所連接之氮原子形成5或 6員含氮雜環基 m獨立地選自〇、1及2 ; γ係選自氫、-ocvq烷基、_OC3_C8環烷基、_〇c】-c3 烷基<3<8環烷基、-〇(CH2)a芳基、_〇(CH2)b雜芳基、 -(：(0)〇ν(：6烷基、-(：(0)(：3-(：8環烷基、_c(〇)Ci C3烧基 -C3-C8環烷基、-C(O)芳基、-C(〇)雜芳基及nr3r4，其中 © 該等環系統各自視情況經一或多個選自X清單之取代基 取代i • R3係選自風、C1-C6烧基、烧基及C1-C3院基 • -C3-C8環烷基； R4係選自氫、Ci-Ce烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基 視情況經鹵基、〇H及Ci_C3烷氧基取代，且該等芳基及 雜芳基各自視情況經一或多個選自X清單之取代基取 代； 138976.doc 200948800 a及b各自獨立地為〇、1、2或3 ; Α為Ν或CR5 ; r5係選自氫、C丨-C6烷基、CVC6鹵貌暮、r ' Γ r y- ά n 基、C3-C8 環烷 基Ci_c3烷基<3-(：8環烷基、c3_c8環烯 A ^ 土方基、雜環 土及基團似’其巾該料基及該等心統各自視情況 經一或多個選自X清單之取代基取代； 月/ Q為-0-(CH2)n-或-n(R6)-(CH2)。-; f為，-。環烷基、C3_C8環烯基、芳基或雜環基，其中 該等環系統各自視情況經—或多個選自x清單之取 取代； -c3 烷基 _c3-C8 R6為氫、cvg烷基' (^-(^環烷基或c 環烷基； η及〇各自獨立地為〇、1或2; Ar’為芳基或雜芳基，其中該等芳基及雜芳基中之每一 者視情況經一或多個選自x清單之取代基取代； X清單由以下基團代表：羥基、_基、氰基、硝基、 cvg院基、c2-c6稀基、C2_C6炔基、c3_Ce烷基、 eve〕烷基-c3-c8環烷基、_0Ci_C6烷基' _〇c2_C6烯基、 -〇c2-c6炔基、-〇C3_c8環燒基、_〇Ci_c3烧基_c3_c8環烷 基、-(〇)p-(Ci-C4 伸烧基）_r7、-C(〇)H、c(〇)〇H、 CCCOCVCe烷基、（：（0)(：3-(：8環烷基、（^((^(^-(^烷基 •匸3-(：8環烷基、C(O)雜環基、C(〇)芳基、 基、（：（0)0(：3-(：8環烧基、（^COOCVCs 烧基-C3-C8 環烷 基、NR8R9、CCCONRWr11、（CH2)zNRi3s〇2Ri4、_SCi c6 138976.doc -2- 200948800 烷基、-S(0)C]-C6烷基、s〇2R15、側氧基、雜環基及芳 基，其中S亥等烴基中之每一者視情況經一或多個鹵素、 經基、-OCrC6烷基、苯基、nr16r!7或氰基取代基取 代，且其中該等芳基及雜環基各自視情況經一或多個選 自以下各物之基團取代：羥基、氰基、硝基、烷 基、（VC6鹵燒基、Cl_c6烯基、Ci_c6块基、_〇Ci_c6烷 基、-OC2-C6 烯基、_〇C2_c6 炔基、鹵素、c(〇)〇H、 烷基、C(〇)〇Ci_C6 烷基、NR18Rl9、 C(O)NR20R21、NR22c(〇)Ci Ce 烷基、nr23s〇2r24、 -SCVC6烷基、^(COCi-Ce烷基、SO2R25 ; R表示硝基、Ci-C6烷基羰基、羧基、（^-(：6烷氧基羰 基、C,-C6硫烷基、q-C6烷基亞磺醯基、CrCe烷基磺醯 基、胺基％醯基、C〗-C6烧基胺基續酿基、二燒基 胺基磺醯基、芳基、C-連接之5-6員雜芳基或C_$N_連接 之5-6員非芳族雜環基，其中該等環系統各自視情況經一 或多個以下基團取代：羥基、氰基、硝基、d_C6烷基、 CVC6稀基、CVC6快基、Ci-Q院氧基、氧基、 CVC6炔氧基、鹵素、CVC6烷基羰基、羧基、Ci_C6烷氧 基羰基、胺基、CrC6烷基胺基羰基、二(^-(：6烷基胺基 羰基、CrC：6烷基羰基胺基、Cl_C6烷基羰基（Ci_c6烷基） 胺基、CrC：6烷基磺醯基胺基、Cl_C6烷基磺醯基⑷广匕烷 基）fe基、Ci_C6硫院基、Ci-Ce烧基亞確酿基、Ci-C6烧基 磺醯基、胺基磺醯基、Cl-c：6烷基胺基磺醯基或二Ci_c6 烷基胺基磺醯基，其中該等烴基中之每一者各自視情況 I38976.doc 200948800 經一或多個函素、羥基、Cl_c6烷氧基、胺基或氰基取代 基取代； P為0或1 ; z為〇、1或2 ; R8、R10、R12、R13、r16、R"、Rl8、r19、r20、r21、 R及R23各自獨立地選自氫、烷基、C3_Cp^烷基及 - Ci-c3 烷基 _C3-C0f烷基； R9及R11各自獨立地選自H、Cl_c6烷基、c3_c6環烷 基、CVC3烧基-C3-C6環烧基、（VC3院基-芳基、Cl_c3^ 〇 基-雜環基、芳基、雜環基、C(〇)Ci_C6烷基、c(〇)C3_C8 環烷基、（:（0)(^-0:3烷基-C3-C8環烷基、C(O)芳基、c(〇) 雜環基及心·^3烷基-OCl_C3烷基，其中該環烷基環視情 況經一或多個選自OH及NH2之取代基取代； R14、R15、R24及RW各自獨立地選自c]_c6烷基、C3_c8 環烧基、CVC3烧基-cvc：8環烷基、芳基、nr26r27及雜環 基，其中該等烷基及環烷基中之每一者視情況經—或多 個鹵素、羥基、-oq-C6烷基、苯基、胺基或氰基取代基 〇 取代，且其中該芳基及雜環基各自視情況經一或多個選 自羥基、胺基、氰基、硝基、Ci_c6烷基、Ci_c6_烷 . 基、-OCVC6烷基、齒素、C(0)0H、c(〇)c _c6烷基及 c(o)oc丨-C6炫基之基團取代； R26為氫或CVC6烷基； R27係選自氫、CVC6烷基、CVC8環烷基、Ci_C3烷基 -〇3-(：8環烧基、（^(COCi-Ce烧基、芳基、雜環基、 138976.doc -4- 200948800 烧基-芳基及烷基-雜環基，其中該等烷基及環烷基 中之每一者視情況經一或多個鹵素、羥基、-〇Ci-C6烧 基、苯基、胺基或氰基取代基取代，且其中該等芳基及 雜環基各自視情況經一或多個選自羥基、胺基、氰基、 确基、C〗-C6烷基、CVC6鹵烷基、-ocvc6烷基、鹵素、 C(0)0H ' (^(COCVCe烷基及CCCOOCi-C^烷基之基團取 代； 雜環基為含有至少選自Ν、Ο及S之雜原子的5至10員飽 和、部分飽和或芳族雜環基團，且視情況經一或多個選 自以下各物之基團取代：羥基、氰基、硝基、Cl-C6烷 基、C,-C6鹵烷基、Cl_c6烯基、Cl-c6炔基、-OCVC6烷 基、-〇C2-C6 烯基、-〇c2_C6 炔基、^ 素、c(0)0H、 CCC^CVCe 烷基、cCCOOCi-Ce 烷基、NR28R29、 C(O)NR30R31、NR32c(〇)Ci c6 烷基、nR33s〇2r34、 -SCVC6烷基、_S(〇)Ci_C6烷基、s〇2R35 ; R28、R29、R3°、R31、R32&R33各自獨立地選自氫、 烧基、c3_c8環烷基及Ci_C3烷基_c3_c8環烷基；且 R及R35各自獨立地選自Cl_c6烷基、C3-C8環烷基、 CVC3燒基-c3-c8環烷基、芳基、NR26R27及5至10員雜環 基團’其中該雜環基含有至少一個選自N、〇及s之雜原 子’且其中該等烷基及環烷基中之每一者視情況經—或 夕個鹵素、經基、-oc^C6烧基、苯基、胺基或氰基取代 基取代，且其中該等芳基及雜環基各自視情況經一或多 個選自羥基、胺基、氰基、硝基、Ci_C6烷基、Ci_c@ 138976.doc 200948800 烷基、-OCVC6烷基、鹵素、（:（O)OH、烷基及 CCCOOCrCe烷基之基團取代； 其限制條件為當Y為嗣基時，則Ar1不為在3位置處由 經苄基取代之醯胺基取代的苯基。 2.如請求項1之化合物，其中A為N。 3_如請求項1或請求項2之化合物，其中Ar，為苯基或5或6員 含氮雜芳基，其中該等苯基及雜芳基中之每一者視情況 經一或多個選自X清單之取代基取代。 4.如請求項3之化合物，其中Ar，為如下基團
    其中E為N或CRe ; Ra係選自Η、鹵基、CrCe烷基、CVC6鹵烷基、OCrCe 烷基及0(^-(：6鹵烷基； Rb係選自Η、-NR40R41、函基、Cl-c6烧基、Cl_C6鹵烷 基、OCVC6烷基及OH ; Rc係選自Η、鹵基、C!-C6烷基、（：丨-(：6鹵烷基、 -NR42R43、C(0)H、C(0)0H、烷基、 c(o)c3-c6 環烷基、C^COCi-Cs 烷基-c3-c6 環烷基、 烷基、c(o)oc3-c6環烷基、c(o)oc〗-c3 烷 基-c3-c6環烷基、c(o)nr42r43、c(o)雜環基、c(o)芳 基、-nr44c(o)c3-c6環烷基、nr44c(o)芳基、nr44c(o) 雜環基、（ch2)cnr44s(o)2r45、（ch2)cs(o)2r45、雜環基 138976.doc 200948800 &芳基；或 Rbw連同其所連接之碳原子形成與環系統融合之5 或巧锬環或雜環基團，纟中該碳環及雜環基團視情沉 .或多個選自側氧基、c(0)Ci_C3烧基及CA燒基之 取代基取代； Μ係選自H、C〗_C6烷基及OCi_C6烷基；或 R及R連同其所連接之碳原子形成與環系統融合之5 ο 碳環或雜環錢，其中該碳環及雜環基團視情況 經一或多個選自侧氧基、c(0)Ci_C3烷基及c〗_c6烷基之 取代基取代； 係選自H、Cl-C3烷基、Cl_C3_烷基及齒基； R 、R及R44各自獨立地選|H&Ci_C6烷基； R 1及R43各自獨立地選自H、Ci_c6烷基、c3_c6環烷 基、C1-C3烧基-c3_c6環烧基、Ci_c3院基_芳基、Ci_c戍 基-雜環基、芳基、雜環基、c(0)Ci_c6烷基及Ci_c^ ❹ 基_0C1-C3烷基，其中該環烷基環視情況經一或多個選 自-〇H及-NH2之取代基取代； R係選自Ci-C6烷基、c3-c6環烷基、Cl_c3烷基_c3_C6 環烷基、nr42r43、芳基及雜環基； c為〇、1或2 ;且 雜環基為5至7員含氮雜環基團，其視情況經一或多個 選自-OH、CVC3 烧•基 ' (：3-(：6環烧基、Cl_C3 烧基-c3-c6 環燒基及Cl-C3經基烧基之基團取代。 5.如刖述請求項中任一項之化合物，其中γ係選自 138976.doc 200948800 _ ( KVc6燒基、·ε(〇κ：3^8環院基、-c(〇)cvc3燒基 A環燒基、-c(o)芳基及_c(〇)雜芳基，其中該等環 系統各自視情況經-或多個選自移單之取代基取代。 6. =請求項5之化合物，其中γ係選自_c(〇)芳基及_c⑼雜 芳基，其中該等環系統各自視情況經一或多個選自X清 單之取代基取代。 7. 如請求項6之化合物，其中芳基為笨基且雜芳基係選自5 及6員含氮雜芳族基團。 8. 如請求項1之化合物，其係選自 [3-胺基-6-(6-胺基-5-三氟曱基比咬_3-基）-。比嗓-2-基] -D比咬-3-基-曱酮， {3 -胺基-6-[2-甲基- 5- (嗎淋-4 -石黃酿基）_笨基]D比唤_2_ 基}_π比咬-3-基-曱嗣， ^-{5-[5-胺基-6-("比咬-3-獄基）-。比°秦-2-基]-2-氣-°比咬 -3-基}-苯續醯胺， [3-胺基-6-(3-甲烷磺醯基-苯基）-。比嗪-2-基]-〇比啶-3-基-甲嗣， 〇-胺基-6-[3-("比略唆-1-續醯基）-苯基]-D比嗓-2-基}-π比 β定-3-基-甲酿|， [3-胺基-6-(4-氯-3-甲基-苯基）-D比嗪-2-基]比啶-3-基-曱酮， N'-{3-[5-胺基-6-(n比啶-3-羰基）-°比嗪-2-基]-苯基}-N，N-一曱基-確酿胺， [3-胺基-6·(5 -曱烧績醢基-β比咬_3_基）-D比嗪-2-基]比唆 138976.doc 200948800 -3 -基-曱闕’ [3 -胺基-6-(3 -氣-5-曱基-苯基）-ϋ比嘻-2-基]-。比°定-3-基_ 曱酮， 3·[5-胺基-6-〇b啶-3-羰基）-吼嗪-2-基]-Ν-環丙基-苯磺 醯胺， [3 -胺基-6-(3，4 -二亂-苯基）。比π秦-2-基]-σ比唆-3-基-甲 酮， 壤丙烧確酸{ 3 - [ 5 -胺基-6 - (°比淀-3 -獄基）-σ比σ秦-2 -基]-4 _ 曱基-苯基}-醯胺， 5- [5 -胺基-6-(σ比°定-3 -碳基）-σ比唤-2-基]_2-氣-Ν -苯基-苯 磺醯胺， [3 -胺基- 6- (4-^-3-二乱曱基-苯基）-°比11秦-2 -基]-。比。定-3 _ 基-甲_， [3-胺基- 6- (3-亂-苯基）-°比σ秦-2-基]-°比σ定-3-基-曱嗣’ [3 -胺基-6 _( 3 -胺基-4 -鼠-苯基）-吼σ秦-2 -基]-°比11定-3 -基-曱酮， {3-胺基-6-[4-甲氧基-3-嗎啉-4·磺醯基）-苯基]比嗪-2-基} · ^比σ定-3 -基·曱銅’ [3-胺基- 6- (6 -氣。比口定-3-基）-°比嗓-2-基]-°比唆-3·基-甲 綱， 14345-胺基-6-(。比啶-3-羰基比嗪-2-基]-苯基}-乙 酮， [3 -胺基-6 - (5 -二亂甲基-。比ϋ定-3 -基）-σ比π秦-2 -基]-σ比咬-3 · 基-甲酮， 138976.doc -9- 200948800 [3 -胺基-6 - ( 3 - π夫喃-2 -基-苯基-0比°秦-2 -基]-0比°定-3 -基-甲 _， 5-[5-胺基-6-(«比啶-3-羰基）-«比嗪-2-基]-2-氯-乂：^-二甲 基-节醯胺， [3-胺基- 6- (2 -氣-°比〇定-4-基）-°比0秦-2-基]-0比0定-3-基-曱 酮， 3-[5-胺基-6-(。比啶-3-羰基）-。比嗪-2-基]-N-苄基-4-甲基-苯磺醯胺， [3 -胺基-6 - (1 - >基-1Η -。比β坐-4 -基）-α比嗓-2 -基]-19比咬-3 * 基-曱酮， 3-[5-胺基-6-〇b啶-3-羰基）-〇比嗪-2-基]-4-氟-Ν-甲基-苄 醯胺， [3 -胺基-6 - ( 6 -罗呈基-°比0定-3 -基）-π比0秦-2 -基]-°比〇定-3 -基_ 曱酮， { 3 -胺基-6 - [ 5 -嗎琳-4 -辣基）-°比β定-3 -基]-°比D秦 2 -基} -α比 啶-3-基-甲酮， [3 -胺基-6 - ( 3 -。比0坐-1基-苯基）-°比°秦-2 -基]-π比咬-3 -基-曱 酮， [3 -胺基-6 - ( 3 -嗎琳-4 -基-苯基）-。比°秦-2 -基]-π比咬-3 -基_ 曱酮， [3-胺基-6-(4-曱氧基-吡啶-3-基）-吡嗪-2-基]比啶-3-基-曱酮， [3 -胺基-6 - ( 2 -曱氧基-0比0定-4 -基）-。比°秦-2 -基]-°比- 3 -基-甲酮， 138976.doc -10- 200948800 N-{3-[5 -胺基-6-(。比。定-3 -幾基）-σ比唤-2-基]-节基}-甲烧 磺醯胺， [3 -胺基-6 _ (1Η -。比σ全-4 -基）-0比嗓-2 -基]-°比。定-3 -基-甲 酮， (3 -胺基-6-本并[1，3]^一氧雜ί哀戊稀-5 -基-。比π秦-2 -基）-α比 啶-3-基-曱酮， [3-胺基-6-(2-三氟甲氧基-苯基）-。比嗪·2-基]-吼啶-3-基-曱酮， { 3 -胺基-6 - [ 3 -嗎淋· 4 _獄基）-苯基]-。比唤-2 -基} · °比σ定-3 -基-甲酮， {3 -胺基- 6- [4·氣·3-(嗎琳-4 -戴基）-苯基]-吼°秦-2-基}-u比 °定-3 -基·曱嗣^ 3 - [5-胺基-6-(°比淀-3 -幾基）-nfcb唤-2-基]-4 -亂-N·異丙基· 苄醯胺， { 3 -胺基 6 - [ 2 -甲基-5 -(嗎琳-4 -續酿基）-苯基]-。比D秦_ 2 _ 基}-(4 -氯-苯基）-曱酮’ {3-胺基-5-甲基-6-[2-曱基-5-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-吼 嗓-2 ·基}-苯基-甲嗣5 {3-胺基-6-[2-曱基-5-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-吼嗪·2-基}-本基-甲嗣5 3 - ( 5 -胺基-6 -卞酿基-。比唤-2 -基）-Ν -環丙基-苯續酿胺， { 3 -胺基-6 - [ 2 -甲基-5 -(嗎琳-4 -續酿基）-苯基]-°比°秦-2 _ 基}-(3,5-二氣-苯基）-甲嗣’ {3-胺基-6-[3-(嗎淋-4-!\11\〇115^1)-[苯基]-°比嗓-2-基}-(4- 138976.doc • 11 - 200948800 氟-苯基）-甲酮， {3-(2-甲氧基-乙基胺基）-6-[3 -嗎琳-4 -績酿基）-苯基] -0比D秦-2 -基} - °比0定-3 -基-曱嗣， [3-胺基-6-(1Η-吲哚-5-基）-。比嗪-2-基]比啶-3-基-甲 酮， [3 -胺基-6 - ( 6 -胺基-°比咬-3 -基）-Dtb 11秦-2 -基]-α比咬-3 -基-甲酮， 3-[5-胺基-6-(。比啶-3-羰基）-'1比嗪-2-基]-苯甲酸， 3 - [ 5 -胺基-6 - ( 0比咬-3 -搂基）-。比σ秦-2 -基]-苯甲给， [3-胺基-6-(3-胺基-苯基）-。比嗪-2-基]比啶-3-基-甲酮， [3-胺基-6-(111-0引〇朵-6 -基）-π比°秦-2-基]-0比π定-3-基-甲 酮， >1-{3-[5-(2-甲氧基-乙基胺基）-6-(。比啶-3-羰基）-°比嗪-2-基]苯基}-乙醯胺， Ν-{3-[5-異丙基胺基-6-(°比啶-3-羰基）比嗪-2-基]苯基} 乙醯胺， Ν-環丙基-3-[5-嗎啉-4-基-6-(吡啶-3-羰基）-吡嗪-2-基] 苯磺醯胺， Ν-環丙基-3-[5-(2-甲氧基-乙基胺基）-6-(。比啶-2-羰 基）-11比°秦-2 -基]本續酿胺， Ν-{3-[5-胺基-6-(-三氟曱基吼啶-3-羰基）吼嗪-2-基]苯 基}乙醯胺， 3-[5-胺基-6-(0比0定-3-幾基）-0比°秦-2-基]-甲乳基乙 基）-苯磺醯胺， 138976.doc -12- 200948800 5- [5 -胺基-6-( °比σ定-3·幾基）-吼唤-2基]-2 -氣-N-(4 -經 基-環己基）-苯磺醯胺， {3-胺基-6-[3-(嗎啉-4-磺醯基）-4-三氟曱基·苯基]-吼 嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮， 5 - [ 5 -胺基-6 -(。比ϋ定-3 - _炭基）-°比嘻-2 基-N -壤丙基-2，4 -二 氟-苯續醯胺， 1-{6-[5 -胺基·6-(°比 -3-被基）-°比 °秦-2-基]-2，3-二鼠-0引 σ朵-1 ·基}-乙嗣’ 6 - [ 5 -胺基-6 - (ϋ比咬-3 - _炭基）· °比°秦-2 -基]-1，3 -二鼠-σ引11 朵 -2-酮， {3 -胺基- 6- [3-(4-曱基-派嗓-1-確酿基）-5-二氣甲基-苯 基]_。比嗓-2 -基} - ^比淀-3 ·基-曱綱， 6- [5-胺基-6-(吼啶-3-羰基）-吼嗪-2-基]-4Η-苯并[1，4]噁 °秦-3-酮， [3-胺基- 6- (111-0引0朵-4 -基）-°比ϋ秦-2-基]-0比唆·3 -基-曱 酮， 3 - [ 5 -胺基-6 - (°比唆-3 -繞基）·。比嘻-2 -基]-5 -二氣甲基-苯 石黃酿胺’ {3-胺基-6- [3-(4•曱基-旅17秦· 1 -項酿基）-4-二氣甲基-苯 基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3·基-曱酮， { 3 -胺基-6 - [ 5 -嗎淋-4 -續酿基）-。比σ定-3 ·基]-°比嗓-2 -基} -σ比咬-3-基-甲酮， {3-胺基·6-[2,4 -二氣- 5- (4-曱基-派唤-1 ·石黃酷基）-苯基] -0比°秦-2 ·基} - ctb σ定-3 -基-曱酬’ 138976.doc •13- 200948800 {3-胺基- 6- [- 4-氯- 3- (4-曱基-派唤-l-續酿基）-苯基]-°比 唤-2 _基} - °比°定-3 -基-曱嗣’ {3-胺基- 6- [3-(4·壤丙基-略唤-1 -項酸基）-苯基]-°比σ秦-2· 基} - ^比- 3 -基-曱嗣’ {3-胺基-6-[3-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚烷·1-磺醯基）-苯 基]-吡嗪-2-基}吡啶-3-基-曱酮， {3-胺基- 6- [2,4 -二氣- 5- (嗎琳-4-續酷基）-笨基]-°比°秦-2-基}-吡啶-3-基-甲酮， (3 -胺基-6-{3-[4-(2-輕基-乙基）-派σ秦-1-續酸基]-苯基} 0比ϋ秦-2 -基）-^比°定-3 -基-甲嗣， 3 -[5-胺基-6 (σ比淀-3-魏基） °比嗓-2-基]·Ν-[2-(4 -甲基 -旅ϋ秦-1 -基）-乙基]-苯續酿胺， 3 - [ 5 -胺基-6 - (D比°定-3 -援基）-σ比嗓-2 -基]-Ν -壞丁基-本項 醯胺， {3-胺基-6-[3-(4-甲基-旅0秦-1 -石黃酿基）-苯基]-。比嗓-2_ 基} - °比°定-3 -基*甲嗣， 5 - [5·胺基-6-(0比σ定-3 - _炭基）-。比17秦-2-基]-2 -氣-Ν -ί哀丙基_ 苯磺醯胺， {3-胺基-6-[4 -氯- 3- (嗎琳_4-績酿基）-苯基]-σ比嗓-2-基} -吡啶-3-基-曱酮， 3-[5-胺基-6-(。比啶-3-羰基）-啦嗪-2-基]-Ν-環丙基曱基-苯磺醯胺， {3-胺基-6-[3-(4-曱基-哌嗪-1-磺醯基）-苯基]-吼嗪-2-基}-(4 -鼠-苯基）-曱嗣’ 138976.doc -14- 200948800 {3-胺基- 6- [4·氣-3-(4-甲基-旅π秦-1 -石黃酿基）-苯基]-σ比 唤-2-基}-(4 -氯-苯基）-曱嗣5 {3-胺基-6-[4·氣- 3- (4-異丙基-旅嗓-1 ·石黃酿基）-苯基]-ϋ比 17秦-2-基}-(4 -氯-苯基）-甲銅’ 3 - [ 5 -胺基- 6- (4-乱-卞酿基）-°比嗓-2 -基]·Ν-(2 -曱乳基-乙 基）-苯磺醯胺， [3 -胺基· 6 · ( 3，4 -二氣-苯基）-。比嗓-2 -基]-(4 -旅〇定-1 ·基曱 基-苯基）-甲酮， {3-胺基-6-[2-曱基-5-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-吼嗪-2-基}-環丙基-甲酮， 3-[6-胺基-5-(4-第三丁基-节醯基）-吼啶-3-基]-Ν-環丙 基-苯磺醯胺， 3-(6-胺基-5-苄醯基比啶-3-基）-Ν-環丙基-苯磺醯胺， [2-胺基- 5- (3 -氣5-曱基-苯基）·。比σ定-3-基]-苯基-曱嗣’ { 2 -胺基-5 - [ 2 -曱基-5 -(嗎琳 4 -石黃酸基）-苯基]-。比。定-3_ 基} - °比- 3 -基-曱嗣， {2-胺基- 5- [3-(4-曱基-旅唤-1 -石黃酿基）-苯基]-°比咬-3_ 基}-吡啶-2-基-曱酮， [2-胺基- 5- (3 -氣5 -曱基-苯基）-°比σ定-3·基]-苯基-曱嗣’ 5-[5-胺基-6-(吼啶-3-羰基）-吼嗪-2-基]卞-環丙基曱基-2，4 -二氣-苯績酿胺’ 5 - [ 5 -胺基-6 - (°比 °定-3 ·徵基）-^比 °秦-2 -基]-2，4 -二氣-Ν - ( 2 _ 曱氣基-乙基）-苯石黃酸胺’ 5-[5-胺基-6-〇b啶-3-羰基）·吼嗪-2·基]-N-(2_曱氧基-乙 138976.doc -15- 200948800 基）-2-二氣曱基-苯石黃酿胺， 5 - [ 5 -胺基-6 - (α比 σ定-3 -辣基）-π比 °秦-2 -基]-2，4 - 一 鼠-Ν - ( 4 -羥基-環己基）-苯磺醢胺， {3-胺基-6-[2-甲基-5-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-吼嗪-2-基}-吡啶-3-基-甲酮Ο-曱基-肟， 5-(5-胺基-6-環丙烧叛基-°比°秦-2-基）-2,4 -二氣-Ν- (4 -經 基-琢己基）-苯確酿胺， 3-(5-胺基-6-環丙烷羰基-吡嗪-2-基）-Ν-(2-甲氧基-乙 基）-苯磺醯胺， {3-胺基-6-[2-甲基-5-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-吼嗪-2-基}-吡啶-3-基-曱酮0-(2-二曱基胺基-乙基）-肟， 3 - [ 5 -胺基-6 - ( β比咬-3 -基乳基）-°比°秦-2 -基]-Ν -孩丙基-本 石黃酿胺， 5-(5-胺基比嗪-2-基）-2-氯-Ν-(4-羥基-環己基）-苯磺醯 胺， 5-(5-胺基-η比嗪-2-基）-2,4-二氟-Ν-(2-甲氧基-乙基）-苯 績醯胺， 5-(5-胺基比嗪-2-基）-Ν-(4-羥基-環己基）-2-三氟曱基-苯磺醯胺， {3-胺基-6-[3-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]比嗪-2-基}-°比啶 -3-基-曱酮， 5-[5 -胺基-6- (0比α定-3-幾基）-。比°秦-2-基]-2 -氣-Ν-(2 -甲乳 基-乙基）-苯績酿胺’ {3-(2-曱氧基-乙基胺基）-6-[2-曱基-5-(嗎啉-4-磺醯基） -16- 138976.doc 200948800 -苯基]+秦-2-基卜比咬_3|曱酮， 5-[2-甲基-5-(嗎啉磺醯基苯基]_Ν*3*_η比啶_3_基-吡嗪-2,3-二胺， Ν-{3-[5-胺基_6十比H羧基）」比唤_2_基]_苯基卜甲烷 確酿胺， [3胺基-6-(5-胺基_2_曱基-笨基p比〇秦_2_基-甲酮， Ν·{3-[5-胺基-6十比咬幾基^比唤々基]_4曱基-苯 基}-乙醯胺及 其醫藥學上可接受之鹽。 9· -種醫藥組合物，其包含如請求項⑴中任一項之化合 物及醫藥學上可接受之賦形劑。 10.如請求項1至8中任一項之化合物，其用作藥物。 11·如明求項10之化合物，其用於治療發炎性或過敏性病 狀。 12_ —種如請求項丨至8中任一項之化合物的用途其用於製 造供治療發炎性或過敏性病狀之藥物。 13.如請求項12之化合物的用途，其中該等病狀係選自呼吸 道疾病、過敏症、類風濕性關節炎、骨關節炎、風濕性 病症、牛皮癣、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病（Cr〇hn,s disease)、敗血性休克、諸如癌症之增生性病症、動脈粥 樣硬化、移植後之同種異體移植排斥、糖尿病、中風、 肥胖及再狹窄。 138976.doc •17- 200948800 , 四、指定代表圖： ^ (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式 R
    Ar·/ A Y 'R2 138976.doc
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