MX2010010155A - Piridinas y pirazinas como inhibidores de p13k. - Google Patents

Piridinas y pirazinas como inhibidores de p13k.

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MX2010010155A
MX2010010155A MX2010010155A MX2010010155A MX2010010155A MX 2010010155 A MX2010010155 A MX 2010010155A MX 2010010155 A MX2010010155 A MX 2010010155A MX 2010010155 A MX2010010155 A MX 2010010155A MX 2010010155 A MX2010010155 A MX 2010010155A
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MX
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MX2010010155A
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Ian Bruce
Emma Budd
Lee Edwards
Catherine Howsham
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Novartis Ag
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I): (ver fórmula (I)) o una sal, de una manera adecuada una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, en donde los grupos R1, R2, Ar', A e Y se definen en la descripción, a composiciones y al uso de los compuestos en el tratamiento de condiciones inflamatorias y alérgicas.

Description

PIRIDINAS Y PIRAZINAS COMO INHIBIDORES DE PI3K La presente invención se refiere a compuestos orgánicos, a preparación, y a su uso como productos farmacéuticos. En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I: I o una sal o solvato del mismo, en donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y (CH2)m-heterociclilo; o R y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterociclico que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros; m se selecciona independientemente a partir de 0, 1 y 2; Y se selecciona a partir de hidrógeno, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -0(CH2)a-arilo, -0(CH2)b-heteroarilo, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, - C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -C(0)arilo, -C(0)heteroarilo, y NR3R4, en donde los sistemas de anillos están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la Lista X; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, y heteroarilo, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por halógeno, OH, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y los grupos arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la Lista X; a y b son cada uno independientemente 0, 1, 2 ó 3; A es N o CR5; R5 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, y un grupo -Q-Z, en donde los grupos alquilo y los sistemas de anillos están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la Lista X; Q es -0-(CH2)n- o -N(R6)-(CH2)0-; Z es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo o heterociclilo, en donde los sistemas de anillos están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la Lista X; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; n y o son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; Ar' es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la Lista X; la Lista X está representada por hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -O-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, -O-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -(0)p-(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-R7, -C(0)H, C(0)OH, C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(0)-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, C(0)heterociclilo, C(0)arilo, C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(0)0-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, C(0)0-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, NR8R9, C(O)NR10R11, (CH2)2NR13S02R14, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02R15, oxo, heterociclilo, y arilo, en donde cada uno de los grupos hidrocarburo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes de halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, NR16R17 o ciano, y en donde los grupos arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxilo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -O-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, C(0)OH, C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NR18R19, C(O)NR20R21, NR22C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NR23S02R24, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02R25; R7 representa nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, t i o a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo, di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo, arilo, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros enlazado por carbono, o un grupo heterociclilo no aromático de 5 a 6 miembros enlazado por carbono o por nitrógeno, en donde los sistemas de anillos están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos hidroxilo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiniloxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-carbonilo, di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonil-amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonil-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo, o di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo, en donde cada uno de los grupos hidrocarburo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes de halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, o ciano; p es 0 ó 1 ; z es 0, 1 ó 2; R8, R10, R12, R13, R16, R17, R18, R19, R20, R21 , R22 y R23 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R9 y R 1 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-heterociclilo, arilo, heterociclilo, C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(O)-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, C(0)arilo, C(0)heterociclilo, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el anillo de cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH y NH2 R14, R 5, R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, NR26R27 y heterociclilo, en donde cada uno de los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes de halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, amino o ciano, y en donde los grupos arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, C(0)OH, C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(0)0-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono; R26 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R27 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-heterociclilo, en donde cada uno de los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes de halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, amino o ciano, y en donde los grupos arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, C(0)OH, C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Heterociclilo es un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros saturado, parcialmente saturado, o aromático que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, y está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxilo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -O-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, C(0)OH, C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NR28R29, C(O)NR30R31, NR32C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NR33S02R34, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02R35; r28 r29 R3o r3I R32 y R33 se se|eCcionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y R34 y R35 se seleccionan cada uno independientemente a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, NR26R27 y un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, y en donde cada uno de los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes de halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, amino o ciano, y en donde los grupos arilo y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, C(0)OH, C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el entendido de que cuando Y es un grupo cetona, entonces Ar' no es un grupo fenilo sustituido en la posición 3 por un grupo amida sustituida por bencilo. Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, y alcoxilo, que contienen el número requerido de átomos de carbono, pueden ser no ramificados o ramificados. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, y butilo terciario. Los ejemplos de alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo, butoxilo secundario, y butoxilo terciario Los ejemplos de alquileno incluyen metileno, 1 , 1 -etileno, 1,2-etileno, 1 , 1 -propileno, 1 ,2-propileno, 1 ,3-propileno y 2,2-propileno. En ausencia de cualquier indicación que diga lo contrario, "alquilo" representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, "alquenilo" representa alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, "alquinilo" representa alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, y "cicloalquilo" representa cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. "Halógeno" o "halo" puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. La referencia a un grupo opcionalmente sustituido se refiere al reemplazo de un enlace de C-H mediante el enlace requerido. En donde el sustituyente es un halógeno, el grupo formado se define como un grupo halo-alquilo. Por ejemplo, en donde el sustituyente es flúor, los grupos halo-alquilo comunes son los grupos trifluoro-alquilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, o 2,2,2, 1 ,1 -pentafluoro-etilo. "Halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo sustituido por hasta siete grupos halógeno, de preferencia grupos flúor. Por ejemplo, en donde el sustituyente es flúor, los grupos halo-alquilo comunes son los grupos trifluoro-alquilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, o 2,2,2, 1 , 1 -pentafluoro-etilo. "Amino" incluye el grupo -NH2 insustituido, el grupo -N(H)Ci- C6, y el grupo -N(C1-C6)2- Es decir, el término "amino" abarca los derivados de amino sustituido tanto por monoalquilo como por dialquilo. "Cicloalquilo" denota un anillo de hidrocarburo que tiene el número requerido de átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclo-octilo. "Grupo carbocíclico" denota un anillo de hidrocarburo saturado, parcialmente saturado, o aromático que tiene el número requerido de átomos de carbono. El término "arilo" o "arilo de 6 a 14 átomos de carbono" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que comprende de uno a tres anillos. Los ejemplos incluyen fenilo, naftilo, antracilo y fenantrilo. El término "heterocíclico", "grupo heterocíclico", o derivados de los mismos, se refiere a un anillo de 5 a 10 miembros saturado, parcialmente saturado, o aromático, que comprende uno o más heteroátomos de O, N, o S. Los ejemplos específicos de los grupos heterociclilo incluyen los grupos [1 ,3]-dioxolano, [1 ,4]-dioxano, oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidro-furanoílo, pirrolidinilo, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, morfolino, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxapinilo, oxazepinilo, diazepinilo y heteroarilo (véase más adelante). Los grupos heterocíclicos o heterociclilo están típicamente enlazados por medio de un átomo de carbono del anillo. Sin embargo, en donde el grupo heterocíclico o heterociclilo contiene un heteroátomo de nitrógeno, el grupo se puede enlazar por medio de un átomo de carbono del anillo o de un átomo de nitrógeno del anillo, como sea apropiado. Por ejemplo, los grupos piperidina, piperazina, y morfolina se pueden enlazar por medio del átomo de carbono o de uno de los átomos de nitrógeno del anillo. El término "heteroarilo" o "grupo heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático. Los ejemplos de los grupos heteroarilo monocíclico incluyen piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo. Los ejemplos de los grupos heteroarilo bicíclico incluyen indolilo, benzo-furanilo, quinolilo, isoquinolilo e indazolilo. A través de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o las variaciones, tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderán para implicar la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. Las siguientes características adecuadas u opcionales de un compuesto de la fórmula (I) se pueden incorporar en la definición de la fórmula (I), y se pueden combinar en cualquier número de maneras. Por consiguiente, la persona experta apreciará que las combinaciones de las diferentes características adecuadas u opcionales estipuladas más adelante en la presente como modalidades de la invención están dentro del alcance de la invención. En una modalidad de la invención definida anteriormente, A es N. En una modalidad adicional de la invención definida en cualquier otra parte en lo anterior, Ar' es fenilo o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros, en donde cada uno de los grupos fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la Lista X. En una modalidad todavía adicional de la invención como se define en cualquier parte anteriormente, Ar' es un grupo: en donde E es N o CRe; Ra se selecciona a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y O-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rb se selecciona a partir de H, NR40R41, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, realquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y OH; Rc se selecciona a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NR 2R43, C(0)H, C(0)OH, C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(0)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(0)0-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, C(0)0-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, C(0)NR42R43, C(0)heterociclilo, C(0)arilo, NR4 C(0)-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, NR44C(0)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, NR44C(0)arilo, NR 4C(0)heterociclilo, (CH2)cNR 4S(0)2R45, (CH2)cS(0)2R45, heterociclilo, y arilo; o R y Rc, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un grupo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros fusionado con el sistema del anillo, en donde los grupos carbocíclicos y heterocíclicos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de oxo, C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rd se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o Rc y Rd, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un grupo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros fusionado con el sistema del anillo, en donde los grupos carbocíclicos y heterociclicos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de oxo, C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y halógeno; R40, R42 y R44 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R41 y R43 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-heterociclilo, arilo, heterociclilo, C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el anillo de cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH y NH2; R45 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, NR42R43, arilo, y heterociclilo; c es 0, 1 ó 2; y heterociclilo es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, e hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En una modalidad adicional, Rc es S02R45, en donde R45 es -NHR43 o heterociclilo, de una manera adecuada un grupo heterocíclico enlazado por nitrógeno. En una modalidad de la invención como se define en cualquier parte anteriormente, Y se selecciona a partir de -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -C(0)arilo, y -C(0)heteroarilo, en donde los sistemas de anillos están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la Lista X. En una modalidad todavía adicional de la invención, Y se selecciona a partir de -C(0)arilo, y -C(0)heteroarilo, en donde los sistemas de anillos están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la Lista X. De una manera adecuada, el grupo arilo es fenilo, y el grupo heteroarilo se selecciona a partir de grupos heteroaromáticos que contienen nitrógeno de 5 y 6 miembros.
Un compuesto individual adecuado de la invención se selecciona a partir de: [3-amino-6-(6-amino-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, {3-am¡no-6-[2-metil-5-(morfol¡n-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-¡l}-piridin-3-il-metanona, N-{5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-2-cloro-piridin-3-¡l}-bencen -su Ifon amida, [3-amino-6-(3-metan-sulfon¡l-fenil)-pirazin-2-il]-pir¡din-3-¡l-metanona, {3-amino-6-[3-(p¡rrolid¡n-1-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-¡l}-pir¡din-3-il-metanona, [3-amino-6-(4-cloro-3-metil-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, N'-{3-[5-am¡no-6-(p¡rid¡n-3-carbonil)-piraz¡n-2-¡l]-fenil}-N,N-dimetil-sulfamida, [3-amino-6-(5-metan-sulfonil-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(3-cloro-5-metil-fen¡l)-pirazin-2-il]-pirid¡n-3-¡l-metanona, 3-[5-am¡no-6-(pir¡din-3-carbonil)-pirazin-2-il]-N-cicloprop¡l-bencen-sulfonamida, [3-am¡no-6-(3,4-dicloro-fenil)-p¡raz¡n-2-¡l]-pir¡din-3-¡l-metanona, {3-[5-amino-6-(piridin-3-carbon¡l)-piraz¡n-2-il]-4-met¡l-fen¡l}-amida del ácido ciclopropan-sulfónico, 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-2-cloro-N-fenil-bencen-sulfonamida, [3-amino-6-(4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, [3-am¡no-6-(3-cloro-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(3-amino-4-cloro-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, {3-amino-6-[4-metox¡-3-morfol¡n-4-sulfonil)-fenil]-piraz¡n-2-il}-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(6-cloro-p¡ridin-3-il)-pirazin-2-il]-pirid¡n-3-il-metanona, 1-{3-[5-am¡no-6-(p¡r¡din-3-carbonil)-p¡raz¡n-2-il]-fenil}-etanona, [3-amino-6-(5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-p¡razin-2-¡l]-pirid¡n-3-il-metanona, [3-amino-6-(3-furan-2-il-fenil-piraz¡n-2-il]-piridin-3-il-metanona, 5-[5-am ¡no -6-(piridin-3-carbon¡l)-p¡raz¡n-2-¡l]-2 -cloro -N,N-dimetil-benzamida, [3-am¡no-6-(2-cloro-piridin-4-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, 3-[5-amino-6-(pir¡din-3-carbonil)-pirazin-2-il]-N-benc¡l-4-metil-bencen-sulfonamida, [3-amino-6-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-¡l-metanona, 3-[5-am¡no-6-(pir¡din-3-carbonil)-pirazin-2-il]-4-fluoro-N-metil-benzamida, [3-amino-6-(6-hidroxi-piridin-3-¡l)-pirazin-2-il]-pirid¡n-3-¡l-metanona, {3-amino-6-[5-morfolin-4-carbon¡l)-piridin-3-il]-pirazin-2-il}-p¡r¡d¡n-3-il-met anona, [3-amino-6-(3-pirazol-1 il-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(3-morfolin-4-il-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(4-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(2-metoxi-piridin-4-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, N-{3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-bencil}-metan-sulfonamida, [3-amino-6-(1 H-pirazol-4-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, (3-amino-6-benzo-[1,3]-dioxol-5-il-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(2-trifluoro-metoxi-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, {3-amino-6-[3-morfolin-4-carbonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, {3-amino-6-[4-fluoro-3-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-M-metanona, 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-4-fluoro-N-isopropil-benzamida, {3-amino-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-(4-cloro-fenil)-metanona, {3-amino-5-metil-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-fenil-metanona, {3-amino-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-fenil-metanona, 3-(5-amino-6-benzoil-pirazin-2-il)-N-ciclopropil-bencen-sulfonamida, {3-amino-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona, {3-amino-6-[3-(morfolin-4-sulfonil)-[fenil]-pirazin-2-il}-(4-fluoro-fenil)-metanona, {3-(2-metoxi-etil-amino)-6-[3-morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(1 H-indol-5-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(6-amino-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, ácido 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-benzoico, 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-benzaldehido, [3-amino-6-(3-amino-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(1 H-indol-6-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, N-{3-[5-(2-metoxi-etil-amino)-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-fenilj-acetamida, N-{3-[5-iso ropil-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-fenil}-acetamida, N-ciclopropil-3-[5-morfolin-4-il-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-bencen-sulfonamida, N-ciclopropil-3-[5-(2-metoxi-etil-amino)-6-(piridin-2-carbonil)-pirazin-2-il]-bencen-sulfonamida, N-{3-[5-amino-6-(-trifluoro-metil-pir¡din-3-carbonil)-piraz¡n-2-¡l]-fenil}-acetamida, 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-N-(2-metox¡-et¡l)-bencen-sulfonamida, 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-2-cloro-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-bencen-sulfonamida, {3-amino-6-[3-(morfolin-4-sulfonil)-4-trifluoro-metil-fenil]-pirazin-2-il}-p¡ridin-3-il-metanona, 5- [5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il-N-ciclopropil-2,4-difluoro-bencen-sulfonamida, 1 -{6-[5-amino-6-(pirid¡n-3-carbonil)-piraz¡n-2-¡l]-2,3-dihidro-indol-1 -il}-etanona, 6- [5-amino-6-(piridin-3-carbon¡l)-piraz¡n-2-il]-1,3-d¡h¡dro-indol-2-ona, {3-amino-6-[3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-p¡razin-2-il}-pir¡din-3-il-metanona, 6-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona, [3-amino-6-(1 H-indol-4-il)-p¡raz¡n-2-¡l]-piridin-3-il-metanona, 3-[5-am¡no-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-¡l]-5-trifluoro-met¡l-bencen-sulfonamida, {3-amino-6-[3-(4-metil-p¡perazin-1 -sulfonil)-4-tr'ifluoro-met¡l-fenil]-pirazin-2-il}-pir¡d¡n-3-¡l-metanona, {3-am¡no-6-[5-morfol¡n-4-sulfon¡l)-piridin-3-il]-pirazin-2-¡l}-piridin-3-il-metanona, {3-amino-6-[2,4-difluoro-5-(4-metil-p¡perazin-1 -sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, {3-amino-6-[-4-cloro-3-(4-met¡l-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-piraz¡n-2-¡l}-p¡r¡din-3-il-metanona, {3-amino-6-[3-(4-cicloprop¡l-p¡perazin-1 -sulfonil)-fen¡l]-p¡raz¡n- 2-il}-pirid¡n-3-il-metanona, {3-amino-6-[3-(4-metil-[1 ,4]-diazepan-1 -sulfonil)-fenil]-pirazin-2-¡l}-piridin-3-il-metanona, {3-amino-6-[2,4-difluoro-5-(morfolin-4-sulfonil)-fen¡l]-pirazin-2-¡l}-pir¡din-3-il-metanona, (3-amino-6-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -sulfonil]-fenil}-piraz¡n-2-'il)-piridin-3-¡l-metanona, 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-N-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-et¡l]-bencen-sulfonamida, 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbon¡l)-pirazin-2-il]-N-ciclobutil-bencen-sulfonamida, {3-amino-6-[3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbon¡l)-p¡raz¡n-2-il]-2-cloro-N-ciclopropil-bencen-sulfonamida, {3-amino-6-[4-cloro-3-(morfolin-4-sulfonil)— fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-inetanona, 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-N-ciclopropil-metil-bencen-sulfonamida, {3-am i no-6-[3-(4-meti l-pipe razin-1 -sulfonil)-fen¡l]-p¡raz¡n-2-il}- (4-cloro-fenil)-metanona, {3-amino-6-[4-cloro-3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-(4-cloro-fenil)-metanona, {3-amino-6-[4-cloro-3-(4-isopropil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-(4-cloro-fenil)-metanona, 3-[5-amino-6-(4-fluoro-benzoil)-pirazin-2-il]-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida, [3-amino-6-(3,4-dicloro-fenil)-pirazin-2-il]-(4-piperidin-1 -il-metil-fenil)-metanona, {3-amino-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-ciclopropil-metanona, 3-[6-amino-5-(4-terbutil-benzoil)-piridin-3-il]-N-ciclopropil-bencen-sulfon amida, 3-(6-amino-5-benzoil-piridin-3-il)-N-ciclopropil-bencen-sulfonamida, [2-amino-5-(3-cloro-5-metil-fenil)-piridin-3-il]-fenil-metanona, {2-amino-5-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-piridin-3-il}-piridin-3-il-metanona, {2-amino-5-[3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-piridin-3-il}-piridin-2-M-metanona, [2-amino-5-(3-cloro-5-metil-fenil)-piridin-3-il]-fenil-metanona, 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-N-ciclopropil-metil-2,4-difluoro-bencen-sulfonamida, 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-2,4-difluoro-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida, 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-N-(2-metoxi-etil)-2-trifluoro-metil-bencen-sulfonam¡da, 5-[5-am¡no-6-(p'irid'in-3-carbon¡l)-p¡raz'in-2-il]-2,4-difluoro-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-bencen-sulfonamida, 0-met¡l-ox¡ma de {3-am¡no-6-[2-metil-5-(morfol¡n-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, 5-(5-amino-6-ciclopropan-carbonil-pirazin-2-il)-2,4-d¡fluoro-N-(4-hidroxi-ciclohex¡l)-bencen-sulfonamida, 3-(5-amino-6-ciclopropan-carbonil-pirazin-2-il)-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida, 0-(2-d¡metil-am¡no-etil)-ox¡ma de {3-am¡no-6-[2-met¡l-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-¡l}-pirid¡n-3-il-metanona, 3-[5-am¡no-6-(p¡ridin-3-ilox¡)-pirazin-2-¡l]-N-ciclopropil-bencen-sulfonamida, 5-(5-amino-pirazin-2-il)-2-cloro-N-(4-hidroxi-c¡clohex¡l)-bencen-sulfonamida, 5-(5-amino-pirazin-2-il)-2,4-d¡fluoro-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida, 5-(5-amino-pirazin-2-il)-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-2-trifluoro-metil-bencen-sulfonamida, {3-amino-6-[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-2-cloro-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonam¡da, {3-(2-metoxi-etil-am¡no)-6-[2-metil-5-(morfol¡n-4-sulfonil)-fenil]- pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, 5-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-N*3*-piridin-3-il-pirazin-2,3-diamina, N-{3-[5-amino-6-( iridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-fenil}-metan-sulfonamida, [3-amino-6-(5-amino-2-metil-fenil)-pirazin-2-il-metanona, N-{3-[5-arnino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-4-metil-fenil}-acetamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la fórmula I que contienen un centro básico son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición del ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición del ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos halohídricos, tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido propiónico y ácido butírico, ácido caprílico, ácido dicloro-acético, ácido hipúrico, hidroxi-ácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácido glucónico, ácido mandélico, ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico, ácido adípico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido malónico, ácido sebácico, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido nicotínico, ácido difenil-acético o ácido trifenil-acético, hidroxi-ácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, ácido 1 -hidroxi-naftalen-2-carboxilico ó ácido 3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos, tales como ácido metan-sulfónico o ácido bencen-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido etan-1,2-disulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, (+)-ácido canfor-10-sulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico o ácido p-toluen-sulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante los procedimientos de formación de sales conocidos. Los solvatos farmacéuticamente aceptables son en términos generales los hidratos. Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en la materia; las sales adecuadas incluyen sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoníaco o con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas, tales como etanolaminas, bencil-aminas o piridina, arginina, benetamina, benzatina, dietanolamina, 4-(2-hidroxi-etil)-morfolina, 1 -(2-hidroxi-etil)-pirrolidina, N-metil-glutamina, piperazina, trietanol-amina o trometamina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante los procedimientos de formación de sales conocidos. Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también pueden existir como zwiteriones con el centro de amonio cuaternario. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquéllos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, d6-acetona o d6-DMSO. Los compuestos de la fórmula I en forma libre se pueden convertir hasta la forma de sal, y 'ceversa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos conteniendo un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula I se pueden recuperar a partir de las mezclas de reacción y se pueden purificar de una manera convencional. Los isómeros, tales como enantiómeros, se pueden obtener de una manera convencional, por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo, ópticamente activos. Algunos compuestos de la invención contienen cuando menos un átomo de carbono asimétrico y, por consiguiente, existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales, o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas racémicas. En los casos en donde existen centros asimétricos adicionales, la presente invención también abarca tanto los isómeros ópticamente activos individuales así como las mezclas, por ejemplo, las mezclas d iaestereom éricas de los m ism os . La invención incluye todas estas formas , en particular las formas isoméricas pu ras. Las diferentes formas isoméricas se pueden separa r o resolver u nas de otras mediante métodos convencionales , o cualq uier isómero dado se puede obtener med ia nte métodos sintéticos convencionales o med iante síntesis estereoespecíficas o asimétricas. Debido a que los compuestos de la invención se pretenden para utilizarse en composiciones farmacéuticas, será fácilmente entendido q ue cada u no se proporciona de preferencia en una forma sustancialmente pu ra , por ejemplo cuando menos el 60 por ciento pura , de una manera más adecuada cuando menos el 75 por ciento pura , y de preferencia cuando menos el 85 por ciento, en especial cuando menos el 98 por ciento pura (los porcentajes son sobre una base de peso por peso) . Se pueden utilizar prepa raciones impuras de los compuestos pa ra la preparación de las formas más pu ras utilizadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos pu ras de los compuestos deben contener cuando menos el 1 por ciento , de u na manera más adecuada cuando menos el 5 por ciento, y de preferencia del 1 0 al 59 por ciento de un compuesto de la invención . La invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de la fórmula I , en donde uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o n úmero de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos adecuados para incluirse en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, por ejemplo, 2H y 3H, carbono, por ejemplo, 11C, 13C y 14C, cloro, por ejemplo, 36CI, flúor, por ejemplo, 18F, yodo, por ejemplo, 123l y 1 5l, nitrógeno, por ejemplo, 13N y 5N, oxígeno, por ejemplo, 150, 170 y 180, y azufre, por ejemplo, 35S. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la fórmula I, por ejemplo aquéllos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o de sustratos en el tejido. Los isótopos radioactivos de tritio (3H) y carbono-14 (1 C) son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y fáciles medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida, y por consiguiente, se puede preferir en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 1C, 18F, 150, y 13N, puede ser útil en los estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del sustrato por el receptor. Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula I se pueden preparar en términos generales mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos acompañantes utilizando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado anteriormente utilizado. Algunos de los compuestos de la fórmula I pueden existir en diferentes formas tautoméricas. El tautomerismo es bien conocido para los expertos en este campo, y la persona experta apreciará fácilmente cuáles grupos son capaces de tautomerizarse para formar las diferentes formas tautoméricas. La invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos adecuados específicos de la fórmula I se describen posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La invención proporciona, en otro aspecto, un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I). Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) se preparan de acuerdo con el Esquema 1. Esquema 1 Ar'— B(OR)2 I A2 La reacción entre A1 y A2 se lleva a cabo utilizando un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd(dppf)CI2, en un solvente adecuado, tal como dicloro-metano o N,N-dimetil- formamida. La reacción típicamente incluye una base, tal como carbonato de sodio o Et3N, y se puede llevar a cabo a una temperatura elevada, tal como a reflujo. Como una alternativa al esquema anterior, A1 se puede hacer reaccionar con un compuesto de boro adecuado en la presencia de un catalizador con el objeto de formar el derivado de ácido borónico/anhídrido borónico de A1, y entonces se hace reaccionar con Ar'-Br (A3) para formar un compuesto de la fórmula I en un procedimiento de dos pasos. Un método alternativo para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), se muestra en el Esquema 2. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I), en donde A, Ar', R1 y R2 son como se definen anteriormente, e Y es un grupo cetona representado por C(0)Y', se preparan como se muestra.
Esquema 2 Cuando A es N, e Y es C(0)Y', los compuestos de la fórmula pueden formar mediante la ruta estipulada en el Esquema 3: Esquema 3 Cuando A es CH e Y es C(0)Y', los compuestos de la fórmula pueden formar mediante la ruta estipulada en el Esquema 4: Esquema 4 Cuando R1 y R2 son ambos hidrógeno, los compuestos de la fórmula B1 se pueden formar mediante la ruta estipulada en el Esquema 5. Esquema 5 Los compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como productos farmacéuticos. En particular, éstos exhiben inhibición de las enzimas de cinasa de fosfatidil-inositol 3 (cinasa-PI 3), en especial la isoforma gamma (?110?), que son responsables de la generación de productos de señalización fosforilados. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de los trastornos que involucran a la cinasa-PI 3, en particular la isoforma gamma de cinasa-PI 3. Las propiedades inhibidoras de los compuestos de la fórmula I se pueden demostrar en los siguientes procedimientos de prueba: Los baculovirus que expresan diferentes fragmentos de Pl 3-?? humana fusionada con S-transferasa de glutationa (GST) han sido anteriormente descritos por Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C, Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) Lipid- and protein kinase activities of G protein-coupled Pl 3-kinase g: structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489. Los residuos 38-1102 de la Pl 3-?? humana se subclonan en los sitios BamH1 y EcoR1 del vector de transferencia pAcG2T (Pharmingen) para crear una GST-PI 3-?? que carece de los primeros 37 residuos de Pl 3-??. Para expresar la proteína recombinante, las células de insecto Sf9 (Spodoptera frugiperda 9) se mantienen rutinariamente en densidades de entre 3 X 105 y 3 X 106 células/mililitro en suero que contiene el medio TNMFH (Sigma). Las células Sf9, en una densidad de 2 X 106 se infectan con el baculovirus humano GST-PI 3-???34 a una multiplicidad de infección (m.o.i.) de 1 durante 72 horas. Las células infectadas se cosechan mediante centrifugación a 1400 g durante 4 minutos a 4°C, y los gránulos celulares se congelan a -80°C. Tanto las células Sf9 como las Sf21 funcionan igualmente bien. Las células Sf9 (1 X 109) se vuelven a suspender en 100 mililitros de regulador de lisis frío (4°C) (Tris-HCI 50 mM, pH de 7.5, Tritón X-100 al 1 por ciento, NaCI 150 mM, NaF 1 mM, DTT 2 mM, e inhibidores de proteasa. Las células se incuban sobre hielo durante 30 minutos, y entonces se centrifugan a 15000 g durante 20 minutos a 4°C. La purificación de la muestra de sobrenadante se lleva a cabo a 4°C mediante cromatografía por afinidad utilizando perlas de gel de agarosa SEPHAROSE R acopladas con glutationa (de Amersham Pharmacia Biotech). Se emplea una proporción de lisado celular/resina GST de 50:1. La resina GST primero se enjuaga previamente para remover el conservador de etanol, y entonces se equilibra con regulador de lisis.
Se agrega el lisado celular (sobrenadante) (usualmente como 50 mililitros de lisado para 1 mililitro de resina GST en tubos de 50 mililitros), y se rota suavemente sobre una mezcladora a 4°C durante 2 a 3 horas. El flujo no enlazado a través de la muestra se recolecta mediante centrifugación a 1000 g durante 5 minutos a 4°C utilizando un centrífugo DENLEY R. El 1 mililitro de resina GST que contiene material enlazado se transfiere a un tubo centrífugo FALCONMR de 15 mililitros para los siguientes pasos de lavado y elución. Primeramente, se lleva a cabo una serie de 3 ciclos de lavados (mezclando mediante inversión suave) con 15 mililitros de Regulador de Lavado A helado (Tris-HCI 50 mM, pH de 7.5, Tritón X-100 al 1 por ciento, DTT 2 mM) intercalados con centrifugación a 1000 g durante 5 minutos a 4°C. Se lleva a cabo un solo paso de lavado final con 15 mililitros de Regulador de Lavado B helado (Tris-HCI 50 mM, pH de 7.5, DTT 2 mM), y entonces se centrifuga a 1000 g durante 5 minutos a 4°C. La resina GST lavada finalmente se eluye con 4 ciclos de 1 mililitro de regulador de elución helado (Tris-HCI 50 mM, pH de 7.5, glutationa reducida 10 mM, DTT 2 mM, NaCI 150 mM, NaF 1 mM, etilenglicol al 50 por ciento, e inhibidores de proteasa) intercalados con centrifugación a 1000 g durante 5 minutos a 4°C. Las muestras se ponen en alícuotas, y se almacenan a -20°C. Se estableció un ensayo de cinasa in vitro que mide la transferencia del fosfato terminal del trifosfato de adenosina hasta el fosfatidil-inositol. La reacción de cinasa se lleva a cabo en una placa de microtitulación blanca de 96 pozos como un ensayo de proximidad de cintilación. Cada pozo contiene 10 microlitros del compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento y 20 microlitros de mezcla de ensayo (Tris 40 mM, NaCI 200 mM, ácido etilenglicol-amino-etil-tetra-acético 2 mM (EGTA), 15 microgramos/mililitro de fosfatidil-inositol, trifosfato de adenosina 12.5 µ? (ATP), MgCI2 25 mM, 0.1 µ?? [33P]ATP). La reacción se inicia mediante la adición de 20 microlitros de mezcla enzimática (Tris 40 mM, NaCI 200 mM, EGTA 2 mM que contiene GST-pHOy recombinante). La placa se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos y la reacción se termina mediante la adición de 150 microlitros de solución de paro de perlas-WGA (Tris 40 mM, NaCI 200 mM, EGTA 2 mM, 1.3 mM ácido etilen-diamina-tetra-acético (EDTA), ATP 2.6 µ? y 0.5 miligramos de perlas SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham Biosciences) a cada pozo. La placa se sella, se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos, se centrifuga a 1200 revoluciones por minuto, y entonces se cuenta durante 1 minuto utilizando un contador de cintilación. La actividad total se determina mediante la adición de 10 microlitros de sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento (DMSO), y la actividad no específica se determina mediante la adición de 10 microlitros de EDTA 50 mM en lugar del compuesto de prueba. Todos los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente tienen valores IC50 debajo de 1 µ? en el ensayo anteriormente mencionado. En particular, los Ejemplos 1, 13, 28, 35, 49, 51, 67, 74, 86 y 92 tienen valores IC50 de Pi3K (gamma) respectivos de 0.033, 0.012, 0.373, 0.587, 0.362, 0.393, 0.431, 0.125, 0.753 y 0.030 µ?. Teniendo consideración de su inhibición de las enzimas de cinasa de fosfatidil-inositol 3, los compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como los "agentes de la invención", son útiles en el tratamiento de condiciones que sean mediadas por la activación de las enzimas de cinasa-PI 3, en particular condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. De conformidad con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, que dan como resultado, por ejemplo, la reducción del daño del tejido, de la inflamación de las vías respiratorias, de la híper-reactividad bronquial, de la remodelación, o del progreso de la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo y sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar, o mejor híper-reactividad de las vías respiratorias. Además puede ser evidenciada por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroides) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser evidente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo, entre las horas de aproximadamente 4 a 6 am, es decir, en un tiempo por lo regular sustancialmente distante de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de híper-reactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis. Teniendo consideración de su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo, eosinofilia, en particular trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofilica patológica de los tejidos pulmonares) incluyendo hipereosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias a consecuencia de, o concomitantes con, síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, y trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos. Los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide bulloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis bullosa adquirida, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en donde estén implicadas reacciones autoinmunes o que tenga un componente o etiología autoinmune, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Steven-Johnson, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatia endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis soriática, y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambios mínimos). Otras enfermedades o condiciones que se pueden tratar con los agentes de la invención incluyen trombosis, hipertensión, isquemia cardíaca, y pancreatitis, (Nature Review, Noviembre 2006, Volumen 5), el tratamiento de anemia incluyendo anemia hemolítica, anemia aplásica y anemia de glóbulos rojos puros (Publicación Internacional Número WO 2006/040318), choque séptico, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades proliferativas, tales como cáncer, ateroesclerosis, rechazo de aloinjerto en seguida de trasplante, embolia, obesidad, restenosis, diabetes, por ejemplo, diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil), y diabetes mellitus tipo II, enfermedades diarreicas, isquemia/lesiones por reperfusión, retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, y condiciones caracterizadas por presión intraocular elevada o secreción de humor acuoso ocular, tales como glaucoma. Los agentes de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de insuficiencia cardíaca, tal como insuficiencia cardíaca congestiva (aguda y crónica), disfunción de ventrículo izquierdo incluyendo contractilidad cardíaca deteriorada, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética y otros tipos de disfunción cardíaca perjudicial, y remodelación. Otras enfermedades o condiciones que se pueden tratar con los agentes de la invención incluyen choque séptico, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades proliferativas, tales como cáncer, ateroesclerosis, rechazo de aloinjerto en seguida de trasplante, embolia, obesidad, restenosis, diabetes, por ejemplo, diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil), y diabetes mellitus tipo II, enfermedades diarreicas, isquemia/lesiones por reperfusión, retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, y condiciones caracterizadas por presión intraocular elevada o secreción de humor acuoso ocular, tales como glaucoma. Los agentes de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos viscerales, enfermedad inflamatoria del intestino, trastorno inflamatorio del intestino, cistitis, por ejemplo, cistitis intersticial e incontinencia urinaria incluyendo híper-reflexia del detrusor de la vejiga e híper-sensibilidad de la vejiga. La efectividad de un agente de la invención en la inhibición de las condiciones inflamatorias, por ejemplo en las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se pueden demostrar en un modelo animal, por ejemplo, un modelo de ratón o de rata, de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como es descrito por Szarka y colaboradores, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki y colaboradores, J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; y Cernadas y colaboradores (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8. Los agentes de la invención también son útiles como coagentes terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco antiinflamatorias, broncodilatadoras o antihistamínicas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquéllas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica, o se puede administrar por separado, antes, de una manera simultánea con, o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora o antihistamínica, estando este agente de la invención y la sustancia de fármaco mencionada en la misma o diferente composición farmacéutica. Estos fármacos anti-inflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 0200679, WO 0288167, WO 0212266 y WO 02100879, antagonistas de LTB4, tales como aquéllos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US5451700, los antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast, agonistas de los receptores de dopamina, tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirol, y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-fenil-etoxi)-propil]-sulfonil]-etil]-amino]-etil]-2(3H)-benzotiazolona y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma (siendo el clorhidrato, Viozan® - AstraZeneca), e inhibidores de PDE4, tales como Ariflo® (GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD- 2-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), y KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), así como aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/18796 y WO 03/39544. Los fármacos broncodilatadores incluyen a los agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, y sales de tiotropio, pero también aquéllos descritos en las Patentes Números WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357 y WO 03/33495, y los agonistas del adreno-receptor beta-2, tales como salbutamol, terbutalina, salmeterol y, en especial, formoterol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación de Patente Internacional del TCP Número WO 00/75114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos del mismo, en especial 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona, y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Las sustancias de fármaco antihistamínicas co-terapéuticas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina. Las combinaciones de los agentes de la invención y esferoides, agonistas de beta-2, inhibidores de PDE4, o antagonistas de LTD4, se pueden utilizar, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica o, en particular, de asma. Las combinaciones de los agentes de la invención y agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas de los receptores de dopamina, o antagonistas de LTB4 se pueden utilizar, por ejemplo, en el tratamiento de asma o, en particular, de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Otras combinaciones útiles de los agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), y los antagonistas de CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US6166037 (en particular en las reivindicaciones 18 y 19), en la Publicación Internacional Número WO00/66558 (en particular en la reivindicación 8), y en la Publicación Internacional Número WO00/66559 (en particular en la reivindicación 9). Los inhibidores de cinasa P i 3 , por ejemplo, estos compuestos de la invención, se pueden combinar con un bloqueador de los receptores de angiotensina, por ejemplo, valsartan (un bloqueador de los receptores de angiotensina), y se puede lograr un mayor efecto terapéutico que con la administración de valsartan solo. El régimen de combinación también reduce de una manera sorprendente el índice de progreso del daño del órgano final cardíaco, renal, y cerebral. La combinación produce mejores efectos anti-hipertensivos (ya sea hipertensión maligna, esencial, reno-vascular, diabética, sistólica aislada, u otro tipo de hipertensión secundaria), y disminución de la presión del pulso. La combinación también es efectiva en el tratamiento de arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, flúter auricular, o remodelación vascular perjudicial. Además, se puede demostrar que la combinación es benéfica en el tratamiento y la prevención de infarto de miocardio y sus secuelas, y es útil en el tratamiento de ateroesclerosis, angina (ya sea estable o inestable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), enfermedad vascular periférica, disfunción cognitiva, y embolia. Adicionalmente, la mejora en la función endotelial con la terapia de combinación proporciona beneficios en las enfermedades en donde esté alterada la función endotelial normal, tales como insuficiencia cardíaca, angina de pecho, y diabetes. Adicionalmente, la combinación se puede utilizar para el tratamiento o la prevención de hipertensión pulmonar primaria y secundaria, condiciones de insuficiencia renal, tales como nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerodermia, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, y también hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, el manejo de otros trastornos vasculares, tales como migraña, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva (tal como enfermedad de Alzheimer), glaucoma, y embolia.
Los agentes de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por las interacciones de los linfocitos, por ejemplo, en trasplante, tal como rechazo agudo o crónico de alo- o xeno-injertos de células, tejidos u órganos, o función demorada de injerto, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I o II y los trastornos asociados con la misma, vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveítis, oftalmopatía de Graves, alopecia areata y otras, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, asma intrínseco, lesión inflamatoria del pulmón, lesión inflamatoria del hígado, lesión inflamatoria glomerular, ateroesclerosis, osteoartritis y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos inmunológicamente mediados, enfermedad inflamatoria de los ojos, miocarditis o hepatitis, isquemia intestinal, choque traumático, cáncer, por ejemplo, cáncer de mama, linfomas de células-T o leucemias de células-T, enfermedades infecciosas, por ejemplo, choque tóxico (por ejemplo, inducido por súper-antígeno), choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos o infecciones virales, por ejemplo, SIDA, hepatitis viral, infección bacteriana crónica, o demencia senil. Los ejemplos de los trasplantes de células, tejidos, u órganos sólidos incluyen, por ejemplo, islotes pancreáticos, células totipotentes, médula ósea, tejido córneo, tejido neuronal, corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, riñon, hígado, intestino, páncreas, tráquea o esófago. Los agentes de la invención se pueden administrar en conjunto con, por ejemplo, como un adyuvante para, otros fármacos, por ejemplo, agentes inmunosupresores o inmunomoduladores u otros agentes anti-inflamatorios, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención de rechazo agudo o crónico de alo- o xeno-injerto, o trastornos inflamatorios o autoinmunes. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar en combinación con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo, ciclosporina A o FK 506; un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, CCI779, ABT578, AP23573, biolimus-7 o biolimus-9; una ascomicina con propiedades inmunosupresoras, por ejemplo, ABT-281 o ASM981; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico o su sal; micofenolato-mofetil; 15-desoxi-espergualina o un homólogo, análogo o derivado inmunosupresor de la misma; un inhibidor de PKC, por ejemplo, como se da a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/38561 o WO 03/82859, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 56 ó 70; un inhibidor de cinasa JAK3, por ejemplo, N-bencil-3,4-dihidroxi-benciliden-ciano-acetamida / a-ciano-(3,4-dihidroxi)-]N-bencil-cinamamida (Tirfostina AG 490), prodigiosina 25-C (P U156804), [4-(4'-hidroxi-fenil)-amino-6,7-dimetoxi-quinazolina] (WHI-P131), [4-(3'-bromo-4'-hidroxi-fenil)-amino-6,7-dimetoxi-quinazolina] (WHI-P154), [4-(3',5'-dibromo-4'-hidroxi-fenil)-amino-6,7-dimetóxi-quinazolina] WHI-P97, KRX-21 , 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propionitrilo, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, mono-citrato (también denominada como CP-690,550), o un compuesto como se da a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 04/052359 o WO 05/066156; un agonista o modulador del receptor S1P, por ejemplo, FTY720 opcionalmente fosforilado o un análogo del mismo, por ejemplo, 2-amino-2-[4-(3-benciloxi-tiofenil)-2-cloro-fenil]-etil-1 ,3-propanodiol opcionalmente fosforilado, o ácido 1 -{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico o sus sales farmacéuticamente aceptables; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, una molécula de enlace recombinante que tiene cuando menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma, por ejemplo, cuando menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma unida a una secuencia de proteína que no es CTLA4, por ejemplo, CTLA4lg (por ejemplo, designada como ATCC 68629) o un mutante de la misma, por ejemplo, LEA29Y; inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo, antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ó -3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4. Los agentes de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos viscerales, enfermedad inflamatoria del intestino, trastorno inflamatorio del intestino, cistitis, por ejemplo, cistitis intersticial e incontinencia urinaria incluyendo híper-reflexia del detrusor de la vejiga e híper-sensibilídad de la vejiga. Los agentes de la invención también se pueden utilizar en el tratamiento de anemia, de acuerdo con la Publicación Internacional Número WO2006/040318. Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador o antihistamínico como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas.
Las formulaciones para su administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones en polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidrofluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula I con un diámetro de partículas de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula I ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contenga agua, un co-solvente tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo. Las dosificaciones de los agentes de la invención empleados en la práctica de la presente invención desde luego variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para su administración oral son del orden de 0.1 a 10 miligramos/kilogramo. Un aspecto adicional de la invención proporciona un compuesto de la fórmula I como se define en cualquier parte anteriormente, para utilizarse como un producto farmacéutico. Un aspecto todavía adicional de la invención proporciona un compuesto de la fórmula I como se define en cualquier parte anteriormente, para utilizarse como un producto farmacéutico en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas, en particular, las condiciones inflamatorias o alérgicas discutidas anteriormente en la presente.
EJEMPLOS Los compuestos adecuados de la presente invención incluyen los compuestos de la fórmula 1a como se estipulan en la Tabla 1 TABLA 1 5 10 20 5 10 15 20 25 10 20 25 2 Condiciones Generales: Los espectros de masas se ejecutan en sistemas de LCMS utilizando ionización por electropulverización. Éstos son cualquiera de combinaciones de Agilent 1100 HPLC/Espectrómetro de masas Micromass Platform o Waters Acquity UPLC con Espectrómetro de Masas SQD. [M + H]+ y [M + Na]+ se refieren a los pesos moleculares mono-isotópicos. Los espectros de RMN se ejecutan en espectrómetros Bruker AVANCE 400 NMR de acceso abierto utilizando ICON-NMR. Los espectros se miden a 298K y son referenciados utilizando el pico de solvente. Los diferentes materiales de partida, intermediarios, y los compuestos de las modalidades preferidas se pueden aislar y purificar, donde sea apropiado, utilizando técnicas convencionales, tales como precipitación, filtración, cristalización, evaporación, destilación, y cromatografía. A menos que se informe de otra manera, todos los materiales de partida se obtienen con los proveedores comerciales, y se utilizan sin mayor purificación. Las sales se pueden preparar a partir de los compuestos mediante los procedimientos de formación de sales conocidos. En adición, se han utilizado diferentes reactivos y materiales comerciales disponibles. Estos reactivos y materiales incluyen: lsoluteMR (disponibles en Biotage] y se pueden obtener fácilmente con los proveedores indicados.
Abreviaturas: En la sección experimental se han empleado las siguientes abreviaturas: DMF dimetil-formamida THF tetrahidrofurano MeOH metanol DCM dicloro-metano DME dimetoxi-etano EtOAc acetato de etilo EtOH etanol MeOH metanol LCMS espectroscopia de masas cromatográfica de líquidos RMN resonancia magnética nuclear Pd(dppf)CI2 [1 , 1 '-bis- (dife ni l-fosf¡no)-fer rocen o]-dicloro- paladio(ll) TFA ácido trifluoro-acético HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 - ¡ -A/.A/.A/'./V'-tetrametil-uronio MeCN acetonitrilo EDC.HCI clorhidrato de A/-(3-dimetil-amino-propil)-A/'- etil-carbodi-imida HOBt 1 -hidroxí-benzo-triazol TMEDA ?/,/?,/?',?/'-tetrametil-etilen-diamina amplia singulete multiplete doblete doblete de dobletes triplete Haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, los compuestos de las modalidades preferidas se sintetizan utilizando los métodos descritos en la presente, u otros métodos, que son conocidos en la materia. Se entiende que la invención no está limitada a las modalidades estipuladas en la presente para ilustración, sino que abarca todas las formas de las mismas que entren en el alcance de la divulgación anterior. Preparación de Compuestos Finales Ejemplo 1 í3-amino-6-(6-am¡no-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-pirazin-2-in-pir¡dinil-3-il-metanona A una suspensión agitada de (3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona (Intermediario AA) (0.10 gramos, 0.37 milimoles), y 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-M)-3-trifluoro-metil-piridin-2-il-amina (Intermediario K) (0.115 gramos, 0.40 milimoles) en Na2C03 2M (1 mililitro), se le agregan DME (3 mililitros), y Pd(dppf)CI2.DCM (0.027 gramos, 0.037 milimoles). La suspensión roja resultante se calienta a 120°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purifica mediante cromatografía en fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de MeCN en agua -ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.10 (1H, d), 9.02 (1H, s), 8.08 (1H,dd), 8.78 (1H, d), 8.36 (1H, dt), 8.20 (1H, d), 8.02 (2H, br s), 7.61 (1H, ddd), 6.76 (2H, br s). MS m/z 362.0 [M+2H]+ Ejemplos 2-39 Estos compuestos, es decir, {3-amino-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 2), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.14 (1H, m), 8.79 (1H, dd), 8.75 (1H, s), 8.30 (1H, dt), 8.18 (2H, s), 7.78 (1H, d), 7.71 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.60 (1H, ddd), 3.70 (4H, t), 2.91 (4H, t), 2.51 (3H, s). MS m/z 440 [M + H] + N-{5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-2-cloro-piridin-3-il}-bencen-sulfonamida (Ejemplo 3), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.37 (1H, s), 9.05 (1H, d), 9.04 (1H, s), 8.82 (1H, dd), 8.79 (1H, d), 8.188 (2H, s), 8.181(1H, d,), 7.62-757 (4H, m), 7.51-7.47 (2H, m)¡ MS m/z 467 [M + H]+ [3-amino-6-(3-metan-sulfonil-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 4), H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.15 (1H, s), 9.13 (1H, m), 8.83 (1H, dd), 7.44 (1H, m), 8.41 (1H, m), 8.25 (1H, dt), 8.17 (2H, br s), 7.71 (1H, dt), 7.74 (1H, t), 7.66 (1H, dd). MS m/z 355 [M + H]+ {3-amino-6-[3-(pirrolidin-1 -sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3- il-metanona (Ejemplo 5), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.11 (1H, s), 9.06 (1H, d), 8.78 (1H, dd), 8.32 (1H, dt), 8.26 (1H, dt), 8.21 (1H, m), 8.14 (2H, s), 7.77 (1H, m), 7.71 (1H, t), 7.56 (1H, ddd), 3.11 (4H, t), 1.63 (4H, m). MS m/z 410 [? + ?]* [3-amino-6-(4-cloro-3-metil-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 6), 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d9.09 (1H, d), 9.02 (1H, s), 8.79 (1H, dd), 8.31 (1H, dt), 8.07 (2H, s), 7.92 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.60 (1H, ddd), 7.48 (1H, d), 2.36 (3H, s). MS m/z 325 [M + H] + N'-{3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-fenil}-N,N-dimetil-sulfamida (Ejemplo 7) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.96 (1H, s), 9.06 (1H, d), 8.90 (1H, s), 8.78 (1H, dd), 8.36 (1H, dt), 8.05 (2H, s), 7.70 (1H, t), 7.61 (1H, m), 7.58 (1H, ddd), 7.38 (1H, t), 7.19 (1H, m), 2.64 (6H, s). MS m/z 399 [M + H]+ [3-amino-6-(5-metan-sulfonil-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 8), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.40 (1H, d), 9.22 (1H, s), 9.09 (1H, s), 9.04 (1H, d), 8.80 (1H, d), 8.71 (1H, t), 8.36 (1H, dt), 8.24 (2H, s), 7.59 (1H, dd), 3.35 (3H, s). MS m/z 356 [M + H] + [3-amino-6-(3-cloro-5-metil-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-M-metanona (Ejemplo 9), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.93 (1H, d), 8.63 (1H, dd), 8.49 (1H, s), 8.13 (1H, dt), 7.95 (2H, s), 7.45 (1H, ddd), 7.40 (1H, d), 7.29 (1H, m), 7.27 (1H, m), 2.18 (3H, s). MS m/z 325 [M + H]+ 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-N-ciclopropil- bencen-sulfonamida (Ejemplo 10) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.15 (2H, s), 8.86 (1H, d), 8.42 (1 H, d), 8.39 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.21 (2H, s), 7.96 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.78 (1H, t), 7.64 (1H, dd), 2.19 (1H, m), 0.51 (2H, m), 0.44 (2H, m). MS m/z 396 [M + H]+ [3-amino-6-(3,4-dicloro-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 11), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.09 (2H, m), 8.07 (1H, dd), 8.29 (1H, dt), 8.13 (2H, m), 7.89 (1 H, dd), 7.73 (1H, d), 7.59 (1H, ddd). MS m/z 345/347 [ + H]+ {3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-4-metil-fenil}-amida del ácido ciclopropan-sulfónico (Ejemplo 12), H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.08 (1H, d), 8.77 (1H, dd), 8.59 (1H, s), 8.31 (1H, dt), 8.09 (2H, s), 7.58 (1H, ddd), 7.37 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.22 (1H, dd), 2.60 (1H, m), 2.29 (3H, s), 0.95 (4H, m). MS m/z 410 [M + H]+ 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-2-cloro-N-fenil-bencen-sulfonamida (Ejemplo 13) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.67 (1H, s), 9.11 (1H, d), 9.10 (1H, s), 8.73 (1H, dd), 8.59 (1H, d), 8.42 (1H, dt), 8.23 (2H, br s), 8.21 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.22 (2H, t), 7.17 (2H, d), 7.01 (1H, t) (; MS m/z 466 [M + H]+ [3-amino-6-(4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 14), H RMN (DMSO-d6) d 9.16 (1H, s), 9.10 (1H, br s), 8.83 (1H, d), 8.37 (1H, dt), 8.30 (1H, d), 8.24 (1H, dd), 8.18 (2H, br s), 7.83 (1H, d), 7.64 (1H, dd); MS m/z 379 [M + H] + [3-amino-6-(3-cloro-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 15), 1H RMN (DMSO-d6) d 9.14 (1H, d), 9.08 (1H, s), 8.84 (1H, dd), 8.35 (1H, dt), 8.13 (2H, br s), 7.99-7.95 (2H, m), 7.66 (1H, ddd), 7.59-7.55 (2H, m); MS m/z 311 [M + H]+ [3-amino-6-(3-amino-4-cloro-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 16), 1H RMN (DMSO-d6) d 9.07 (1H, d), 8.83 (1H, s), 8.78 (1H, dd), 8.33 (1H, dt), 8.01 (2H, br s), 7.62 (1H, ddd), 7.28-7.25 (3H, m), 7.08 (1H, d), 5.42 (2H br s; MS m/z 326 [M + H]+ {3-amino-6-[4-metoxi-3-morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 17), 1H RMN (DMSO-d6) d 9.06 (1H, d), 9.02 (1H, s), 8.79 (1H, dd), 8.37 (1H, dt), 8.23 (1H, d), 8.21 (2H, dd), 8.06 (2H, br s), 7.58 (1H, ddd), 7.38 (1H, d), 7.07 (N14-H t), 3.90 (3H, s) 3.59 (4H, t), 3.06 (4H, t); MS m/z 456 [M + H]+ [3-amino-6-(6-cloro-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 18), H RMN (DMSO-d6) d 9.12 (1H, d), 9.10 (1H, s), 8.93 (1H, d), 8.82 (1H, dd), 8.38 (1H, dt), 8.29 (1H, dd), 8.17 (2H, br s), 7.67 (1H, ddd), 7.63 (1H, d); MS m/z 312/314 [M + H]+ 1 -{3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-fenil}-etanona (Ejemplo 19), 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d9.13 (1H, s), 9.12 (1H, m), 8.79 (1H, dd), 8.48 (1H, t), 8.35 (1H, dt), 8.18 (1H, dt), 8.11 (2H, s), 7.93 (1H, dt), 7.60 (2H, m), 2.61 (3H, s). MS m/z 319 [M + H]+ [3-amino-6-(5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 20), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.38 (1H, d), 9.22 (1H, s), 9.10 (1H, d), 8.95 (1H, d), 8.80 (1H, dd), 8.58 (1H, t), 8.33 (1H, dt), 8.22 (2H, br s), 7.60 (1H, dd)-(; MS m/z 346 [M + H]+ [3-amino-6-(3-furan-2-il-fenil-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 21), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.14 (1H, d), 9.11 (1H, s), 8.28 (1H, dd), 8.36 (1H, dt), 8.25 (1H, t), 8.09 (2H, s), 7.85 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.94 (1H, ddd), 7.51 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.65 (1H, dd); MS m/z 343 [M + H] + 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-2-cloro-N,N-dimetil-benzamida (Ejemplo 22), H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.08 (2H, m), 8.78 (1H, dd), 8.29 (1H, dt), 8.10 (2H, s), 7.92 (1H, d), 7.90 (1H, s), 7.59 (1H, m), 7.57 (1H, ddd), 3.03 (3H, s), 2.80 (3H, s). MS m/z 382 [M + H] + [3-amino-6-(2-cloro-piridin-4-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 23), H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (1H, s), 9.11 (1H, d), 8.82 (1H, dd), 8.46 (1H, d), 8.35 (1H, dt), 8.31 (2H, s), 7.95 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.66 (1H, ddd). MS m/z 312 [M + H]+ 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-N-bencil-4-metil-bencen-sulfonamida (Ejemplo 24), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d9.04 (1H, d), 8.62 (1H, dd), 8.46 (1H, s), 8.23 (1H, dt), 8.03 (2H, s), 7.81 (1H, d), 7.72 (1H, br), 7.44 - 7.39 (3H, m), 7.19 (3H, m), 7.08 (2H, m), 3.78 (2H, s), 2.40 (3H, s). MS m/z 460 [M + H]+ [3-amino-6-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 25), H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.07 (1H, dd), 8.76 (1H, dd), 8.74 (1H, s), 8.31 (1H, dt), 8.22 (1H, s), 7.90 (H2, s), 7.87 (1H, s), 7.58 (1H, ddd), 7.37-7.24 (5 horas, m), 5.37 (2H, s); MS m/z 357 [M + H]+ 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-4-fluoro-N-metil-benzamida (Ejemplo 26), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (1H, s), 8.79 (2H, d), 8.47 (1H, m), 8.39 (1H, m), 8.21 (1H, dd), 8.14 (2H, s), 7.87 (1H, m), 7.59 (1H, dd), 7.43 (1H, dd), 2.79 (3H, d). MS m/z 352 [M + H]+ [3-amino-6-(6-hidroxi-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 27), H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.00 (1H, br), 9.13 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.42 (1H, dt), 7.99 (2H, m), 7.91 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 6.43 (1H, d). MS m/z 294 [M + H] + {3-amino-6-[5-morfolin-4-carbonil)-piridin-3-il]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 28), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (1H, d), 9.13 (1H, s), 9.12 (1H, m), 8.79 (1H m), 8.61 (1H, d), 8.30 (1H, dt), 8.26 (1H, t), 8.17 (2H, s), 7.60 (1H, dd), 3.71 - 3.45 (6H, br d), 3.35 (2H, br ). MS m/z ningún ion [M + H] + [3-amino-6-(3-pirazol-1 il-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 29), H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.14-9.13 (2H, m), 8.80 (1H, dd), 8.55 (1H, d), 8.37 (1H, t), 8.37 (2H, dt), 8.11 (2H, s), 7.86-7.82 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.62-7.55 (2H, m), 6.60 (1H, dd); MS m/z 343[M + H]+ [3-amino-6-(3-morfolin-4-il-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 30), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (1H, d), 9.03 (1H, s), 8.80 (1H,dd), 8.36 (1H, dt), 8.04 (2H, s), 7.63 (1H, dd), 7.47 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.30 (1H, t), 6.98 (1H, dd), 3.77 (4H, t), 3.13 (4H, t); MS m/z 362 [M + H] + [3-amino-6-(4-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 31), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) §9.11 (1H, d), 8.87 (1H, s), 8.76 (1H, dd), 8.71 (2H, s), 8.69 (1H, d), 8.32 (1H, dt), 8.18 (2H, br s), 7.58 (2H, m), 4.12 (3H, s). MS m/z 308 [M + H]+ [3-amino-6-(2-metoxi-piridin-4-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-M- metanona (Ejemplo 32), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.12 (2H, s), 8.83 (1H, s), 8.35 (1H, m), 8.23 (3H, m), 7.66 (1H, dd), 7.48 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 3.88 (3H, s). MS m/z 308 [M + H] + N-{3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-bencil}-metan-sulfonamida (Ejemplo 33), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.16 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.86 (1H, m), 8.43 (1H, m), 8.14 (2H, s), 7.98 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.52 (1H, t), 7.44 (1H, t), 4.28 (2H, s), 2.94 (3H, s). MS m/z 384/386 [M + H]+ [3-amino-6-(1 H-pirazol-4-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 34), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.16 (1H, s), 8.79 (2H, m), 8.42 (1H, d), 8.03 (2H, s), 7.93 (2H, s), 7.68 (1H, dd), 5.50 - 4.50 (1H, v br). MS m/z 267 [ + H] + (3-amino-6-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 35), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.09 (1H, d), 8.96 (1H, s), 8.77 (1H, dd), 8.28 (1H, dt), 7.99 (2H, s), 7.59 (1H, dd), 7.45 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.05 (2H, s). MS m/z 321 [M + H]+ [3-amino-6-(2-trifluoro-metoxi-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 36), H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.13 (1H, d), 8.79 (1H, dd), 8.72 (1H, s), 8.33 (1H, dd), 8.17 (2H, s), 7.80 (1H, dd), 7.63 - 7.53 (4H, m). MS m/z 361 [M + H]+ {3-amino-6-[3-morfolin-4-carbonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 37), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.11 (1H, d), 9.07 (1H, s), 8.79 (1H, dd), 8.30 (1H, dt), 8.08 (2H, bs), 8.00 (1H, bd), 7.91 (1H, bs), 7.60 (1H, ddd), 7.53 (1H, t), 7.41 (1H, d), 7.70- 3.44 (4H, br joroba); MS m/z 390 [M + H) + {3-amino-6-[4-fluoro-3-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 38), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.09 (1H, d), 9.05 (1H, s), 8.78 (1H, dd), 8.28 (1H, dt), 8.07 (2H, s), 8.01 - 7.97 (1H, m), 7.93 (1H, dd), 7.58 (1H, ddd), 7.41 (1H, t), 3.50 (4H, t), 3.25 (4H, t). MS m/z 408 [M + H]+ 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-4-fluoro-N-isopropil-benzamida (Ejemplo 39), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (1H, s), 8.81-8.78 (2H, m), 8.43 (1H, d), 8.25 (2H, dd), 8.15 (1H, bs), 7.88 (1H, bs), 7.60 (1H, t), 7.42 (1H, t), 7.53 (1H, t), 7.10 (N14- H, t), 4.13-4.04 (1H, br m), 1.18(6H, d); MS m/z 380 [M + H]+ se preparan mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo I, mediante el reemplazo de la 5-(4,4,5,5-tetrametil-[ ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3-trifluoro-metil-piridin-2-il-amina (Intermediario K) con el ácido borónico o el éster borónico apropiado. Los compuestos se recuperan a partir de las mezclas de reacción, y se purifican utilizando técnicas convencionales, tales como cromatografía por evaporación instantánea, filtración, recristalización, y trituración. Ejemplos 40-46 Estos compuestos, es decir, {3-amino-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-(4-cloro-fenil)-metanona (Ejemplo 40), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.65 (1H, s), 7.99 (2H, s), 7.90 (2H, d), 7.76 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.57 (1H, d), 7.54 (2H, d), 3.61 (4H, t), 2.83 (4H, t), 2.44 (3H, s). MS m/z 473 [M + H]+ {3-amino-5-metil-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-¡l}-fenil-metanona (Ejemplo 41), H RMN (DMSO-6) d 7.94 (2H, br s), 7.90-7.88 (2H, m), 7.75-7.72 (3H, m), 7.67 (1H, d), 7.63-7.58 (2H, m), 7.51-7.47 (2H, m), 3.70 (4H, t), 2.93 (4H, t), 2.31 (3H, s), 2.29 (3H, s); MS m/z 453 [M + H]+ {3-amino-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-fenil-metanona (Ejemplo 42), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) $8.63 (1H, s), 7.95 (2H, s), 7.86 (2H, m), 7.76 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 7.60 -7.55 (2H, m), 7.47 (2H, m), 3.59 (4H, t), 2.82 (4H, t), 2.44 (3H, s). MS m/z 439 [M + H] + 3-(5-amino-6-benzoil-pirazin-2-il)-N-ciclopropil-bencen-sulfonamida (Ejemplo 43), 1H RMN (DMSO-6) d 9.03 (1H, s), 8.36 (1H, t), 8.23 (1H, t), 8.01-7.97 (4H, m), 7.88 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.71-7.62 (2H, m), 7.54 (2H, t), 2.12-2.07 (1H, m), 0.44-0.34 (4H, m); MS m/z 395 [M + H] + {3-amino-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfon¡l)-fenil]-pirazin-2-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona (Ejemplo 44), 1H RMN (DMSO-d6) d 8.66 (1H, s), 8.05 (2H, s), 7.74 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.59 - 7.47 (4H, m), 3.61 (4H, t), 2.83 (4H, t), 2.43 (3H, s). MS m/z 475 [M + H]+ {3-amino-6-[3-(morfolin-4-sulfonil)-[fenil]-p¡razin-2-¡l}-(4-fluoro-fenil)-metanona (Ejemplo 45), 1H RMN (DMSO-d6) d 9.09 (1H, s), 8.32 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.07-8.04 (4H, m), 7.77-7.70 (2H, m), 7.38-7.32 (2H, m), 3.63(4H, t), 2.86 (4H, t); MS m/z 443 [M + H] + {3-(2-metoxi-etil-amino)-6-[3-morfolin-4-sulfonil)-fenil]-p¡razin-2-¡l}-piridin-3-¡l-metanona (Ejemplo 46), 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) d9.25 (1H, s), 9.10 (1H, m), 8.79 (1H, s), 8.71 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.58 (1H, t), 7.48 (1H, d), 3.83 (2H, m), 3.68 (4H, m), 3.62 (2H, t), 3.39 (3H, s), 2.94 (4H, m). MS m/z 484 [M + H] + se preparan mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, mediante el reemplazo de la 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3-trifluoro-metil-piridin-2-il-amina (Intermediario K) con el ácido borónico o éster borónico apropiado, y de la (3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona (Intermediario AA) con el bromuro de pirazina apropiado. Los bromuros de pirazina se preparan como se ilustra en la sección de 'Preparación de los compuestos intermediarios'. Ejemplo 47 í3-am i no-6-( 1 H-indol-5-il)-pirazin-2-il1-piridin-3-i l-meta nona El cloruro de bis-(benzonitrilo)-paladio(ll) (5.2 miligramos, 0.013 milimoles), y 1 ,4-bis-(difenil-fosfino)-butano (6.7 miligramos, 0.015 milimoles) en tolueno (0.6 mililitros) se agitan durante 20 minutos. Se agregan (3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona (Intermediario AA) (0.075 gramos, 0.27 milimoles), ácido 5-indolil-borónico (0.056 gramos, 0.35 milimoles), etanol (0.36 mililitros), y Na2C03 1 M (0.65 mililitros), y la reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 140°C durante 20 minutos. La mezcla se diluye con EtOAc, y NaHC03 acuoso saturado. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04), y se purifican mediante HPLC de preparación (del O al 100 por ciento de MeCN en agua -ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 611.27 (1H, s), 9.21 (1H, s), 9.09 (1H, s), 8.86 (1H, dd), 8.39-8.41 (1H, dt), 8.19 (1H, s), 7.99 (2H, s), 7.65-7.73 (2H, m), 7.5 (1H, d), 7.44 (1H, t), 6.53 (1H, s). MS m/z 316 [M + H]+ Ejemplos 48-52 Estos compuestos, es decir, [3-amino-6-(6-amino-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 48), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.06 (1H, dd), 8.87 (1H, s), 8.73-8.74 (1H, dd), 8.465 (1H, d), 8.24-8.27 (1H, dt), 7.90 (2H, s), 7.80-7.83 (1H, dd), 7.54-7.57 (1H, m), 6.46 (1H, d), 6.18 (2H, s); MS m/z 293 [M + H] + ácido 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-benzoico (Ejemplo 49), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.07 (1H, d), 9.05 (1H, s), 8.75-8.77 (1H, dd), 8.44 (1H, s), 8.3-8.32 (1H, td), 8.11-8.14 (1H, d), 8.07 (2H, s), 7.89-7.91 (1H, d), 7.54-7.58 (2H, m). 7.89-7.91 (1H, d); MS m/z 321 [M + H]+ 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-benzaldehído (Ejemplo 50), 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.08 (1H, s), 9.33 (1H, d), 8.86 (1H, s), 8.81-8.82 (1H, d), 8.36-8.39 (2H, m), 8.15-8.17 (1H, d), 7.89-7.90 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.48-7.51 (1H, dd); MS m/z 305 [M + H] + [3-amino-6-(3-amino-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 51), H RMN (DMSO-d6) d 9.05-9.06 (1H, d), 8.80 (1H, s), 8.74-8.75 (1H, dd), 8.29-8.31 (1H, dt), 7.96 (2H, s), 7.56-7.59 (1H, m), 7.01-7.08 (3H, m), 5.54-5.56 (1H, d), 5.13 (2H, s); MS m/z 292 [M + H] + [3-amino-6-(1 H-indol-6-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 52), H RMN (DMSO-6) d 11.25 (1H, s) 9.15 (1H, s), 9.02 (1H, s), 8.81 (1H, dd), 8.35-8.33 (1H, m), 7.95 (2H, br s), 7.90 (1H, s), 7.63-7.60 (3H, m), 7.39 (1H, t), 6.44 (1H, s); MS m/z 316 [M + H]+ se preparan de una manera análoga al Ejemplo 47, mediante el reemplazo de ácido 5-indolil-borónico con el ácido borónico apropiado. Los compuestos se recuperan a partir de las mezclas de reacción, y se purifican empleando técnicas convencionales. Ejemplo 53 N-{3-r5-(2-metox¡-etil-amino)-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-¡n-fenil -acetamida El acetato de paladio(ll) (2.83 miligramos, 0.006 milimoles), y 1 ,1 -bis-(difenil-fosfino)-ferroceno (5.42 miligramos, 0.0095 milimoles) se disuelven en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), y la mezcla se agita a 50°C durante 10 minutos. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se agregan ácido 3-acetamido-bencen-borónico (25.5 miligramos, 0.14 milimoles), [6-bromo-3-(2-metoxi-etil-amino)-pirazin-2-il]-piridin-2-il-metanona (Intermediario AC) (40 miligramos, 0.12 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (1.5 mililitros), y trietil-amina (24.9 microlitros, 0.18 milimoles). Después de agitar durante 17 horas a 80°C, el solvente se remueve al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea eluyendo con CH2CI2/MeOH, 98:2, proporciona el compuesto del título. H RMN (DMSO-6) d 10.0 (1H, s) 9.4 (1H, d), 8.9 (1H, t), 8.77-8.73 (1H, m), 8.4 (1H, dt), 8.1 (1H, s), 7.61-7.59 (1H, m), 7.54 (2H, t), 3.8-3.72 (2H, m), 3.62-3.56 (2H, m) 3.31 (3H, s) 2.02 (3H, s); MS m/z 376 [M + H] + Ejemplos 54-57 Estos compuestos, es decir, N-{3-[5-isopropil-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-fenil}-acetamida (Ejemplo 54), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.80 (1H, s), 9.06 (1H, d), 8.93(1H, s), 8.77 - 8.74 (2H, m), 8.40 (1H, dt), 8.10 (1H, s), 7.59 (1H, dd), 7.54 (2H, m), 7.34 (1H, t), 4.42 (1H, m), 2.04 (3H, s), 1.31 (6H, d). MS m/z 376 [M + H]+ N-ciclopropil-3-[5-morfolin-4-il-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-bencen-sulfonamida (Ejemplo 55), 1H RMN (DMSO-6) d 9.18 (1H, d) 8.97 (1H, s), 8.84 (1H, dd), 8.41 (1H, dt), 8.24 (1H, t), 8.17 (1H, dt), 7.88 (1H, d), 7.77-7.74 (1H, m), 7.67 (1H, t), 7.61 (1H, dd) 3.62 (4H, t) 3.46 (4H, t) 2.08 (1H, m) 0.39-0.30 (4H, m); MS m/z 488 [M + Na]+ N-ciclopropil-3-[5-(2-metoxi-etil-amino)-6-(piridin-2-carbonil)-pirazin-2-il]-bencen-sulfonamida (Ejemplo 56), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d9.16 (1H, s), 8.77 (1H, t), 8.68 (1H, t), 8.20 (1H, t), 8.11 (1H, d), 7.96 (1H, m), 7.86 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.63 (1H, t), 7.58 (1H, ddd), 7.50 (1H,m), 3.77 (2H, q), 3.58 (2H, t), 3.32 (3H, s), 2.04 (1H, m), 0.40 - 0.29 (4H, m). MS m/z 476 [M + Na]+ N-{3-[5-amino-6-(-trifluoro-metil-piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]- fenilj-acetamida (Ejemplo 57), 1H RMN (DMSO-6) d 9.97 (1H, s) 9.16 (1H, d), 8.90 (1H, s), 8.66 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.11-8.08 (2H, m), 7.54 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.35 (1H, t), 2.03 (3H, s); MS m/z 424 [M + Na]+ se preparan de una manera análoga al Ejemplo 53, sustituyendo el ácido 3-acetamido-bencen-borónico (25.5 miligramos, 0.14 milimoles), y la [6-bromo-3-(2-metoxi-etil-amino)-pirazin-2-il]-piridin-2-il-metanona (Intermediario AC) con el ácido borónico y el bromuro de pirazina apropiados. Los bromuros de pirazina se preparan como se describe en la sección de 'Preparación de los compuestos intermediarios'. Ejemplo 58 3-r5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il1-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida Una suspensión de (3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona (Intermediario AA) (0.05 gramos, 0.18 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (0.05 gramos, 0.19 milimoles), Pd(dppf)CI2.DCM (0.015 gramos, 0.018 milimoles), y acetato de potasio (0.03 gramos, 0.27 milimoles) en DME (4 mililitros), se calienta a reflujo durante 4 horas. Se agregan Pd(dppf)CI2.DCM (7 miligramos, 0.009 milimoles), 3-bromo-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida (Intermediario DD) (0.05 gramos, 0.18 milimoles), Na2C03 2M (1 mililitro), y DME (3 mililitros) a la suspensión, la cual se calienta a reflujo durante 1 hora adicional. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con agua, se seca (MgS04), y se filtra a través de un cojín corto de Celite® (material de filtro). El solvente se remueve al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (Si02, iso-hexano/EtOAc), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d9.16 (2H, m), 8.86 (1H, dd), 8.43 (1H, dt), 8.37 (1H, m), 8.23 (3H, m), 7.85 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.66 (1H, ddd), 3.38 (2H, t), 3.22 (3H, s), 3.01 (2H, m). MS m/z 414.01 [M + H]+ Ejemplos 59-81 Estos compuestos, es decir, 5-[5-amino-6-(pirid¡n-3-carbonil)-pirazin-2-il]-2-cloro-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-bencen-sulfonamida (Ejemplo 59), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.07 (1H, s), 9.05 (1H, d), 8.80 (1H, dd), 8.49 (1H, d), 8.38 (1H, dt), 8.15-8.13 (3H, m), 7.84 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.57 (1H, dd), 4.45 (1H, bs), 3.27-3.22 (1H, m), 3.00-2.93 (1H, m), 1.69 (2H, d), 1.59 (2H, d), 1.28-1.20 (2H, m), 1.07-0.99 (2H,m); MS m/z 488 [M + H]+ {3-amino-6-[3-(morfolin-4-sulfonil)-4-tr¡fluoro-metil-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 60), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (1H, s ), 9.07 (1H, dd), 8.79 (1H, dd), 8.46(1H, m), 8.39 (1H, d), 8.31 (1H, dt), 8.26 (2H, s), 8.12 (1H, d), 7.59 (1H, ddd), 3.59 (4H, t), 3.03 (4H, t); MS m/z 494 [M + H]+ 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il-N-ciclopropil-2,4-difluoro-bencen-sulfonamida (Ejemplo 61), H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d9.02 (1H, d), 8.78 (1H, d), 8.75 (1H, dd), 8.34 (1H, dt), 8.28 (1H, d), 8.20 (1H, m), 8.18 (2H, s), 7.73 (1H, t), 7.53 (1H, dd), 2.19 (1H, m), 0.43 (2H, m), 0.38 (2H, m). MS m/z 432 [M + H] + 1-{6-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-2,3-dihidro-indol-1-il}-etanona (Ejemplo 62), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.14 (1H, s), 8.95 (1H, s), 8.87 (1H, dd), 8.69 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.12 (2H, s), 7.71 (1H, t), 7.63 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.20 (N14-H, t), 4.21 (2H, t), 3.24 (2H, t), 2.26 (3H, s); MS m/z 360 [M + H] + 6-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (Ejemplo 63), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.51 (H, s), 9.08 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.81 (1H, d), 8.35 (1H, dt), 8.02 (2H, s), 7.63 (1H, dd), 7.53 (1H, dd), 7.28 (2H, d), 3.50 (2H, s); MS m/z 332 [M + H]+ {3-amino-6-[3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 64), 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 9.29 (1H, s), 9.09 (1H, dd), 8.80 (1H, dd), 8.65 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.32 (1H, dt), 8.26 (2H, s), 7.90 (1H, s), 7.57 (1H, ddd), 2.93 (4H, bs), 2.37 (4H, bs), 2.15 (3H,bs); MS m/z 507 [M + H] + 6-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona (Ejemplo 65), H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.87 (1H, s), 9.06 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.78 (1H,dd), 8.33 (1H, dt), 7.99 (2H, s), 7.62 (1H, dd), 7.51 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.04 (1H, d), 4.60 (2H, s); MS m/z 348 [M + H]+ [3-amino-6-(1 H-indol-4-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 66), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.24 (1H, s), 9.15 (1H, br s), 8.97 (1H, s), 8.80 (1H, br s), 8.37 (1H, d), 8.01 (2H, s), 7.60 (1H, br s), 7.48 (2H, dd), 7.29 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.11 (N14-H, t), 6.56 (1H, s); MS m/z 316 [M + H]+ 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-5-trifluoro-metil-bencen-sulfonamida (Ejemplo 67), H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.20 (1H, s), 9.06 (1H, d), 8.81 (1H, dd), 8.62 (1H, s), 8.47(1H, s), 8.37 (1H, dt), 8.23 (2H, s), 8.10 (1H, s), 7.59 (2H, s), 7.58 (1H, ddd); MS m/z 424 [M + H] + {3-amino-6-[3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-4-trifluoro-metil-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 68), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.20 (1H, s), 9.11 (1H, d), 8.81 (1H, dd), 8.46 (2H, m), 8.33 (1H, dt), 8.30 (2H, s), 8.16 (1H, d), 7.61 (1H, ddd), 3.78 (2H, bs), 3.17 (6H, bs), 2.79 (3H, bs); MS m/z 507[M + H] + {3-amino-6-[5-morfolin-4-sulfonil)-piridin-3-il]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 69), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.47 (1H, d), 9.23 (1H, s), 9.13 (1H, d), 8.86 (2H, d), 8.86 (1H, dd), 8.42 (1H, t), 8.37 (1H, dt), 8.26 (2H, bs), 7.64 (1H, dd), 3.66 (2H, t), 2.95 (2H, t); MS m/z 427[M + H]+ {3-amino-6-[2,4-difluoro-5-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 70), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (1H, dd), 8.81 (1H, d), 8.78 (1H,dd,) 8.33 (1H, dt), 8.23 (2H, s), 8.15 (1H, t), 7.87 (1H, t), 7.58 (1H, ddd), 3.78 (1H, bs), 3.47 (2H, bs), 3.21 (2H, bs), 2.83 (4H, bs); MS m/z 475 [M + H]+ {3-amino-6-[-4-cloro-3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 71), 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d1) d 9.27 (1H, dd), 8.82 (2H, m), 8.54 (1H, d), 8.40 (1H, dt), 7.99 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.54-7.49 (1H, m), 3.35 (4H, br s), 2.48 (4H, br s), 2.31 (3H, s); MS m/z 473 [M + H]+ {3-amino-6-[3-(4-ciclopropil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 72), 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) 59.11 (1H, s), 9.09 (1H, d), 8.79 (1H, dd), 8.31 (2H, m), 8.16 (2H, s), 8.12 (1H, s), 7.73 (1H, t), 7.69 (1H, m), 7.56 (1H, dd), 2.81 (4H, br), 2.58 (4H, m), 1.63 (1H, m), (0.38 2H, m), 0.19 (2H, m). MS m/z 465 [M + H]+ {3-amino-6-[3-(4-metil-[1 ,4]-diazepan-1-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 73), 1H R N (400 MHz, D SO-d6) 59.11 (1H, s), 9.09 (1H, d), (8.78 (1H, dd), (8.31, dt), 8.25 (1H, m), 8.19 (1H, m), 8.15 (2H, s), 7.76 (1H, m), 7.69 (1H, t), 7.56 (1H, ddd), 3.35 (2H, m), 3.25 (2H, t), 2.57 (2H, m), 2.27 (3H, s), 1.74 (2H, m). MS m/z 453 [M + H]+ {3-amino-6-[2,4-difluoro-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 74), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.07 (1H, dd), 8.80 (1H, d), 8.76 (1H, dd), 8.31 (1H, dt), 8.20 (2H, s), 8.10 (1H, t), 7.79 (1H, t), 7.55 (1H, ddd), 3.65 (4H, t), 2.98 (4H, t); MS m/z 462 [M + H]+ (3-amino-6-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -sulfonilj-fenil}-p¡razin-2-il)-pir¡din-3-il-metanona (Ejemplo 75), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.20 (1H, s), 9.07 (1H, d), 8.86 (1H, dd), 8.38 (2H, m), 8.23 (3H, m), 7.89 (1H, d), 7.82 (1H, t), 7.78 (1H, m), 7.65 (1H, dd), 4.42 (1H, s), 3.49 (2H, m), 2.93 (4H, br), 2.57 (4H, br), 2.43 (2H, br). MS m/z 469 [M + H]+ 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazm-2-il]-N-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-bencen-sulfonamida (Ejemplo 76), H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.07 (2H, s), 8.78 (1H, dd), 8.35 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.15 (3H, m), 7.78 (1H, d), 7.67 (1H, t), 7.58 (1H, dd), 7.48 (1H, m), 2.86 (2H, m), 2.27 (10H, m), 2.06 (s, 3H). MS m/z 482 [M + H]+ 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-N-ciclobutil-bencen-sulfonamida (Ejemplo 77), 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 9.14 (1H, d), 9.12 (1H, s), 8.87 (1H, dd), 8.41 (1H, m), 8.33 (1H, m), 8.22 (1H, m), 8.19 (2H, s), 7.98 (2H, d), 7.81 (1H, m), 7.70 (1H, t), 7.65 (1H, ddd), 3.70 (1H, m), 1.90 (2H, m), 1.73 (2H, m). MS m/z 410. [M + H]+ {3-amino-6-[3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 78), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.18 (1H, s), 9.15 (1H, dd), 8.84 (1H, dd), 8.37 (2H, m), 8.21 (3H, m), 7.79 (1H, dd), 7.76 (1H, dt), 7.62 (1H, ddd), 2.93 (4H, m), 2.41 (4H, m), 2.19 (3H, s). MS m/z 439 [M + H]+ 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-2-cloro-N-ciclopropil-bencen-sulfonamida (Ejemplo 79), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.07 (1H, s), 9.04 (1H, d), 8.79 (1H, dd), 8.50 (1H, d), 8.37 (1H, dt), 8.22 (1H, d), 8.19-8.16 (3H, m), 7.76 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 2.20-2.15 (1H, m), 0.45-0.38 (4H, m); MS m/z 430[M + H]+ {3-amino-6-[4-cloro-3-(morfolin-4-sulfonM)— fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 80), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.11 (1 H, s), 9.06 (1H, d), 8.78 (1H, dd), 8.38 (1H, d), 8.34 (1H, dt), 8.25 (1H, dd), 8.18 (2H, s), 7.82 (1H, d), 7.57 (1H, ddd), 3.61 (4H, t), 3.13 (4H, t); MS m/z 460 [M + H]+ 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-N-ciclopropil-metil-bencen-sulfonamida (Ejemplo 81), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.01 (2H, m), 8.73 (1H, m), 8.29 (1H, dt), 8.22 (1 H, m), 8.09 (3H, m), 7.71 (1H, dt), 7.62 (1H, m), 7.51 (1H, ddd), 2.60 (2H, t), 0.72 (1H, m), 0.26 (2H, m), 0.01 (2H, m). MS m/z 410 [ + H]+ se preparan mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 58, mediante el reemplazo de la 3-bromo-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida (Intermediario DD) con el compuesto de halógeno apropiado. Éstos son cualquiera de los que están comercialmente disponibles, o se sintetizan como se describe en la sección de 'Preparación de los compuestos intermediarios'. Ejemplos 82-85 Estos compuestos, es decir, {3-amino-6-[3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}- (4-cloro-fenil)-metanona (Ejemplo 82), ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.09(1H, s) 8.31(1H, dt) 8.15-8.14(1 H, m) 8.07(2H, s) 7.98-7.95(2H, m,) 7.76-7.68(2H, m) 7.60-7.57(2H , m) 2.85(4H, bs) 2.35(4H, t) 2.13(3H, s); MS m/z 472, 474 [M + H]+ {3-amino-6-[4-cloro-3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-(4-cloro-fenil)-metanona (Ejemplo 83), H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.28 (1H, dd), 8.12 (2H, s), 8.02 (2H, d), 7.85 (1H, d), 7.61 (2H, d), 3.86 (2H, bs), 3.47 (2H, bs), 3.08 (4H, bs), 2.83 (3H, s); MS m/z 506 [M + H] + {3-amino-6-[4-cloro-3-(4-isopropil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]- pirazin-2-il}-(4-cloro-fenil)-metanona (Ejemplo 84), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.07 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.24 (1H, dd), 8.10 (2H, S), 7.99 (2H, d), 7.80 (1H, d), 7.59 (2H, d), 3.10 (4H, bs), 2.69-2.64 (1H, m), 2.45 (4H, t), 0.93 (6H, d);MS m/z 534 [M + H]+ 3-[5-amino-6-(4-fluoro-benzoil)-pirazin-2-il]-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida (Ejemplo 85), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (1H, s), 8.33 (1H, t), 8.20 (1H, dt), 8.11-806 (2H, m), 8.02 (2H, s), 7.78 (1H, dt), 7.73 (1H, bs), 7.68 (2H, t), 7.39-7.33 (2H, m), 3.30 (2H, t), 3.15 (3H, s), 2.92 (2H, t); MS m/z 431 [M + H]+ se preparan de una manera análoga al Ejemplo 58, utilizando los intermediarios de bromuro de arilo y bromuro de pirazina apropiados, los cuales se preparan como se describe en la sección de 'Preparación de los compuestos intermediarios'. Los compuestos se recuperan a partir de la mezcla de reacción y se purifican empleando técnicas convencionales. Ejemplo 86 r3-amino-6-(3,4-dicloro-fenil)-pirazin-2-ill-(4-piperidin-1-il-met¡l-fenil)-metanona Una solución de bromuro de [4-(1 -piperidinil-metil)-fenil]-magnesio 0.25 M en tetrahidrofurano (5.51 mililitros, 1.37 milimoles), se agrega por goteo a una solución de metoxi-metil-amida del ácido 3-amino-6-(3,4-dicloro-fenil)-pirazin-2-carboxílico (Intermediario B) (0.09 gramos, 0.27 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), y la solución resultante se agita durante 2 horas. La solución se enfría a 0°C, y se agrega HCI 2M (10 mililitros). La solución se lava con EtOAc (20 mililitros), y entonces el pH se ajusta a 11 utilizando NaOH 2M. La extracción con EtOAc (50 mililitros), el secado (MgS04), y la remoción del solvente al vacío, proporcionan un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, del 50 al 100 por ciento de EtOAc en isohexano), seguida por trituración con metanol, proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (1H, s), 8.12 (1H, d), 7.97 (2H, bs), 7.93-7.88 (3H, m), 7.71 (1H, d), 7.47 (2H, d), 3.54 (2H, s), 2.36 (4H, bs), 1.52-1.51 (4H, m), 1.43-1.37 (2H, m); MS m/z 441 , 443 [M + H]+ Ejemplo 87 {3-amino-6-r2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil1-pira2in-2-il)-ciclopropil-metanona Una solución 1 M de bromuro de ciclopropil-magnesio en tetrahidrofurano (0.21 mililitros, 0.21 milimoles), se agrega a una solución de metoxi-metil-amida del ácido 3-amino-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-carboxílico (Intermediario C) (0.058 miligramos, 0.14 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 mililitros) bajo N2. La solución color naranja se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después de cuyo tiempo, se agrega una solución 1M de bromuro de ciclopropil-magnesio en tetrahidrofurano (0.21 mililitros, 0.21 milimoles). La solución color naranja se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega HCI 1M (15 mililitros), y el producto se extrae en EtOAc (30 mililitros), se seca (MgS04), y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, del 33 al 50 por ciento de EtOAc en isohexano), proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (1H, s), 7.92 (2H, bs), 7.79 (1H, s), 7.70-7.63 (2H, m), 3.64-3.62 (4H, m), 3.49-3.43 (1H, m), 2.90 (4H, bs) 2.54 (3H, s), 1.09-1.01 (4H, m); MS m/z 403 [M + H]+ Ejemplo 88 3-f6-amino-5-(4-terbutil-benzoil)-piridin-3-in-N-ciclopropil-bencen-sulfonamida Una solución de 2-amino-5-(3-ciclopropil-sulfamoil-fenil)-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (Intermediario GA) (0.08 gramos, 0.21 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros), se enfría a 0°C. Se agrega por goteo bromuro de 4-terbutil-fenil-magnesio 2M en tetrahidrofurano (0.32 mililitros, 0.64 milimoles), y la solución resultante se agita y se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apaga con HCI 2M (5 mililitros). El solvente se remueve al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de MeCN en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). El sólido obtenido se disuelve en dicloro-metano, y se lava con NaOH 2M. El solvente se remueve al vacío, y el sólido resultante se seca al vacío a 40°C durante la noche, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.69 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.97-7.89 (3H, m), 7.78 (1 H, d), 7.72-7.67 (5 horas, m), 7.64 (2H, d), 2.18-2.13 (1H, m), 1.38 (9H, s), 0.47-0.38 (4H, m); MS m/z 450 [M + H]+ Ejemplo 89 3-(6-amino-5-benzoil-piridin-3-il)-N-ciclopropil-bencen-sulfonamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 88, utilizando el Intermediario GA como se prepara en la sección de 'Preparación de los compuestos intermediarios' y reactivo de Grignard. El compuesto se recupera a partir de la mezcla de reacción y se purifica empleando técnicas convencionales. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.88-7.86 (1H, m), 7.78 (2H, br s), 7.73-7.69 (3H, m), 7.64 (2H, t), 7.55 (2H, t), 7.13 (N14-H, t), 2.12-2.04 (1H, m), 0.44-0.33 (4H, m); S m/z 394 [M + H]+ Ejemplo 90 t2-amino-5-(3-cloro-5-metil-fenin-piridin-3-iH-fenil-metanona Una solución de bromuro de fenil-magnesio 1M en tetrahidrofurano (0.79 mililitros, 0.79 milimoles), se agrega por goteo a una solución de 2-amino-5-(3-cloro-5-metil-fenil)-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (intermediario GB) (0.08 gramos, 0.26 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros) a 0°C. La solución resultante se agita a 0°C durante 30 minutos. Se agrega por goteo bromuro de fenil-magnesio 1 M en tetrahidrofurano (0.79 mililitros, 0.79 milimoles), y la solución se agita durante 30 minutos adicionales a 0°C. Se agrega HCI 2.5M (10 mililitros), y el producto se extrae con EtOAc, y el solvente se remueve al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de MeCN en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), proporciona el compuesto del título. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 8.28 (1H, dd), 7.77 (2H, br s), 7.66-7.59 (4H, m), 7.55-7.51 (2H, m), 7.37 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 2.23 (3H, s); MS m/z 323 [M + H]+ Ejemplo 91 {2-amino-5-f2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenill-piridin-3-il)-piridin-3-il-metanona Una suspensión de (2-am¡no-5-bromo-piridin-3-il)-piridin-3-il-metanona (intermediario H) (0.05 gramos, 0.18 milimoles), ácido 3-N-morfolinil-sulfonil-fenil-borónico (0.055 gramos, 0.19 milimoles), Pd(dppf)CI2.DCM (0.015 gramos, 0.018 milimoles) en Na2C03 2M (1 mililitro), y DME (3 mililitros), se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se absorbe sobre sílice, y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, del 20 al 80 por ciento de EtOAc en isohexano). El producto obtenido se tritura con etanol, y se seca al vacío a 45°C durante la noche, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.83 (1H, d), 8.76 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.08 (1H, dt), 7.84 (2H, s), 7.67 (1H, d), 7.60-7.53 (3H, m), 7.50 (1H, d), 3.60 (4H, t), 2.83 (4H, t), 2.35 (3H, s); MS m/z 439 [M + H]+ Ejemplo 92 (2-amino-5-f3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenill-piridin-3-ill-pirid¡n-2-il-metanona Una suspensión de (2-amino-5-bromo-piridin-3-il)-piridin-3-il-metanona (Intermediario H) (0.05 gramos, 0.18 milimoles), bis- (pinacolato)-diboro (0.05 gramos, 0.19 milimoles), Pd(dppf)CI2.DCM (0.015 gramos, 0.018 milimoles), y acetato de potasio (0.026 gramos, 0.27 milimoles) en DME (4 mililitros), se calienta a reflujo durante 3 horas. Se agregan Pd(dppf)CI2.DCM (0.015 gramos, 0.02 milimoles), 1 -(3-bromo-bencen-sulfonil)-4-metil-piperazina (Intermediario DA) (0.05 gramos, 0.18 milimoles), Na2C03 2M (1 mililitro), y DME (1 mililitro), y la reacción se calienta a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se purifica directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsolute R C18, del 0 al 100 por ciento de MeCN en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar un aceite, el cual se tritura con iso-hexano y se seca al vacio a 45°C durante la noche, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.93 (1H, d), 8.87 (1H, dd), 8.78 (1H, d), 8.18 (1H, dt), 8.02-7.99 (2H, m), 7.92 (3H, s), 7.81-7.76 (1H, m), 7.66 (1H, dd), 3.96-2.18 (7H, br joroba); MS m/z 438 [M + H]+ Ejemplos 93-96 Estos compuestos, es decir, 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-N-ciclopropil-metil-2,4-difluoro-bencen-sulfonamida (Ejemplo 93), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.98 (1H, dd), )8.73 (1H, d), 8.12 (2H, t), 8.06 (1H, t), 7.65 (1H, t), 7.49 (3H, ddd), 2.68 (2H, t), 0.73 - 0.68 (1H, m), 0.28 - 0.23 (2H, m), 0.02 - 0.01 (2H, m). MS m/z 446 [M + H]+ 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-2,4-difluoro-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida (Ejemplo 94), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (1H, d), ), 8.78-8.76 (1H, dt), 8.38 (2H, t), 8.18- 8.14 (3H, m), 8.07 (1H, t), 7.69 (1H, t), 7.57 (1H, ddd), 3.27 (2H, t), 3.09 (3H, s), 3.02 (2H, q). MS m/z 450 [M + H] + 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-N-(2-metoxi-etil)- 2-trifluoro-metil-bencen-sulfonamida (Ejemplo 95), H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (1H, s), 9.13 (1H, dd), 8.85 (1H, dd), 8.63 (1H, s), 8.41 (1H, dt), 8.34 - 8.31 (3H, m), 8.11 - 8.05 (2H, m), 7.65 (1H, ddd), 3.35 (2H, t), 3.17 (3H, s), 3.09 (2H, q). MS m/z 482 [M + H]+ 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbontl)-pirazin-2-il]-2,4-difluoro-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-bencen-sulfonamida (Ejemplo 96), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.05 (1H, dd), ), 8.79 - 8.77 (2H, m), 8.40 (1H, dt), 8.20 - 8.16 (3H, m), 7.99 (1H, d), 7.69 (1H, t), 7.58 (1H, ddd), 3.29 - 3.22 (1H, m), 3.01 - 2.92 (1H, m), 1.70 - 1.68 (2H, m), 1.59 - 1.56 (2H, m), 1.09 - 1.03 (2H, m). MS m/z 490 [M + H] + se preparan mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 58, mediante el reemplazo de la 3-bromo-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida (Intermediario DD) con el haluro apropiado. Los haluros están comercialmente disponibles o bien se sintetizan como se describe en la sección de 'Preparación de los compuestos intermediarios'. Ejemplo 97 O-metil-oxima de (3-amino-6-r2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil1-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona La {3-amino-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 2) (0.05 gramos, 0.11 milimoles), clorhidrato de O-metil-hidroxilamina (0.095 gramos, 1.14 milimoles), etanol (4 mililitros), agua (1 mililitro), y trietil-amina (0.07 gramos, 0.68 milimoles), se calientan a 120°C en un reactor de microondas durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa (C18, del 0 al 100 por ciento de MeCN en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.56 (1H, dd), 8.48 (1H, d), 8.35 (1H, s), 7.75(1H, dt), 7.70 (2H, bs), 7.55-7.53 (2H, m), 7.48-7.43 (2H, m), 4.01 (3H, s), 3.61 (4H, t), 2.76 (4H, t) 2.19 (3H, s); MS m/z 469 [M + H] + Ejemplo 98 5-(5-amino-6-ciclopropan-carbonil-pirazin-2-¡l)-2,4-difluoro-N-(4-hidroxi-ciclohexiP-bencen-sulfonamida Una solución 1 M de bromuro de ciclopropil-magnesio en tetrahidrofurano (0.65 mililitros, 0.65 milimoles), se agrega a una solución de 2-amino-5-[2,4-difluoro-5-(4-hidroxi-ciclohexil-sulfamoil)-fenil]-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (Intermediario CA) (0.154 miligramos, 0.33 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mililitros) bajo N2. La solución color naranja se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después de cuyo tiempo, se agrega una solución 1 de bromuro de ciclopropil-magnesio en tetrahidrofurano (0.65 mililitros, 0.65 milimoles). La solución color naranja se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega salmuera saturada (10 mililitros), y el producto se extrae con EtOAc (100 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04), y se concentran al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, del 40 al 60 por ciento de EtOAc en isohexano), proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.61 (1H, d), 8.21 (1H, t), 7.98 (1H, d), 7.88 (2H, br), 7.57 (1H, t), 3.39 (1H, m), 3.23 (1H, m) 3.13 (1H, m), 2.92 (1H, m), 1.55 (4H, m), 1.31 (1H, m), 1.10 (2H, m), 0.94 (6H, m); S m/z 453 [M + H]+ Ejemplo 99 3-(5-amino-6-ciclopropan-carbonil-pirazin-2-il)-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida Una solución 1M de bromuro de ciclopropil-magnesio en tetrahidrofurano (1.3 mililitros, 1.3 milimoles), se agrega a una solución de metoxi-metil-amida del ácido 3-am¡no-6-[3-(2-metoxi-etil-sulfamoil)-fenil]-pirazin-2-carboxílico (Intermediario CB) (0.49 gramos, 1.24 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 mililitros) bajo N2. La solución color naranja se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, después de cuyo tiempo, se agrega una solución 1 M de bromuro de ciclopropil-magnesio en tetrahidrofurano (1.3 mililitros, 1.3 milimoles). La solución color naranja se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega HCI 1M (45 mililitros), y el producto se extrae en EtOAc (120 mililitros), se seca (MgS04), y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, del 50 al 100 por ciento de EtOAc en isohexano), proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.08 (1H, s), 8.51 (1H, m), 8.39 (1H, d), 8.22 - 7.90 (2H, br), 7.88 (2H, m), 7.76 (1H, t), 3.73 (1H, m) 3.37 (2H, t), 3.21 (3H, s), 3.02 (2H, q), 1.19 (2H, m), 1.14 (2H, m); MS m/z 377 [M + H]+ Ejemplo 100 Q-(2-dimetil-amino-etil)-oxima de (3-amino-6-i2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil1-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona Este compuesto se prepara mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 97, mediante el reemplazo del clorhidrato de O-metil-hidroxilamina con el diclorhidrato de 2-(amino-oxi)-N ,N-dimetil-etanamina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d1) d 9.01 (1H, s), 8.71 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.22 (1H, dt), 7.85 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 4.74 (2H, t), 3.73 (4H, t), 3.51 (2H, t), 2.95 (4H, t), 2.84 (6H, s), 2.21 (3H, s); MS m/z 526 [M + H]+ Ejemplo 101 3-f5-am'ino-6-(p'irid'in-3-iloxi)-pirazin-2-il1-N-ciclopropil-bencen-sulfonamida Este compuesto se prepara mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, mediante el reemplazo de la 5-(4,4,5,5-tetrametil-[ ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3-trifluoro-metil-piridin-2-il-amina (Intermediario K) con el ácido borónico apropiado, y de la (3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona (Intermediario AA) con el bromuro de pirazina apropiado. El bromuro de pirazina se prepara como se ilustra en la sección de 'Preparación de los compuestos intermediarios'. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d8.60 (1H, d), 8.47 (1H, dd), 8.35 (1H, s), 8.07-806 (1H, m), 7.95 (1H, dt), 7.83-7.80 (2H, m), 7.65 (1H, dt), 7.56 (1H, t), 7.54 (1H, dd), 6.99 (2H, s), 2.06 (1H, m), 0.42-0.36 (2H, m), 0.34-0.30 (2H, m); MS m/z No ion [M + H] + Ejemplo 102 5-(5-amino-pirazin-2-il)-2-cloro-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-bencen-sulfonamida (Ejemplo 102) Una suspensión de 5-bromo-2-cloro-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-bencen-sulfonamida (Intermediario DJ) (0.1 gramos, 0.27 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (0.07 gramos, 0.29 milimoles), Pd(dppf)CI2.DC (0.011 gramos, 0.014 milimoles), y acetato de potasio (0.04 gramos, 0.40 milimoles) en DME (3 mililitros), se calienta a reflujo durante 1.5 horas. Se agregan Pd(dppf)CI2 DCM (0.011 gramos, 0.014 milimoles), 2-amino-5-bromo-pirazina (0.05 gramos, 0.29 milimoles), Na2C03 2M (1.5 mililitros), y DME (1 mililitro), y la reacción se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa (C18, del 0 al 100 por ciento de MeCN en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar un sólido, el cual se seca al vacío a 45°C durante la noche, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.60 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.14 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.14-6.45(2H, br joroba), 3.30-3.24 (1H, m), 3.02-2.93 (1H, m), 1.73-1.68 (2H, m), 1.64-1.60 (2H, m), 1.33-1.23 (2H, m) 1.10-1.00 (2H, m); MS m/z 383 [M + H] + Ejemplos 103-104 Estos compuestos, es decir, 5-(5-amino-pirazin-2-il)-2,4-difluoro-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida (Ejemplo 103), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.37(1H, dd), 8.32 (1H, t), 8.09 (1H, t), 8.04 (1H, d), 7.64 (1H, t), 6.95 (2H, br s), 3.30 (2H, t), 3.10 (3H, s), 3.05 (2H, q); MS m/z 345 [M + H]+ 5-(5-amino-pirazin-2-il)-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-2-trifluoro-metil-bencen-sulfonamida (Ejemplo 104), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.70-8.69 (2H, m), 8.31 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.95 (1H, d), 6.93 (2H, s), 4.46 (1H, br s), 3.07-2.99 (1H, m), 1.74-1.66 (4H, m), 1.34-1.23 (2H, m), 1.12-1.02 (2H, m); MS m/z 458 [M + H]+ se preparan mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 102, mediante el reemplazo de la 5-bromo-2-cloro-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-bencen-sulfonamida (Intermediario DJ) con la sulfonamida apropiada. Los compuestos se recuperan a partir de las mezclas de reacción, y se purifican mediante cromatografía en columna de fase inversa. Ejemplo 105 (3-amino-6-f3-(morfol¡n-4-sulfonil)-fenil1-pirazin-2-il)-piridin-3-¡l-metanona Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, mediante el reemplazo de la 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3-trifluoro-metil-pirid i ?-2-i l-amina (Intermediario K) con el ácido borónico apropiado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.21 (1H, s), 9.18 (1H, d), 8.86 (1H, dd), 8.38 (2H, m), 8.24 (2H, s), 8.22 (1H, m), 7.82 (2H, m), 7.65 (2H, dd), 3.72 (4H, t), 2.94 (4H, t); MS m/z 426 [M + H] + Ejemplo 106 5-r5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il1-2-cloro-N-(2-metoxi-etiP-bencen-sulfonamida Este compuesto se prepara mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 58, mediante el reemplazo de la 3-bromo-N-(2-metox¡-etil)-bencen-sulfonamida (Intermediario DD) con el compuesto de halógeno apropiado. Éstos son cualquiera de los que están comercialmente disponibles, o se sintetizan como se describe en la sección de 'Preparación de los compuestos intermediarios'. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.10 (1H, s), 9.07 (1H, d), 8.81 (1H, dd), 8.47 (1H, d), 8.39 (1H, dt), 8.19 (2H, s), 8.16 (1H, dd), 7.97 (1H, t), 7.76 (1H, d), 7.60 (1H, dd), 3.30 (2H, t), 3.11 (3H, s), 3.05 (2H, q); MS m/z 448 [M + H] + Ejemplo 107 {3-(2-metoxi-etil-amino)-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenin-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona (Ejemplo 107) Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 53, sustituyendo el ácido 3-acetamido-bencen-borónico (25.5 miligramos, 0.14 milimoles), y la [6-bromo-3-(2-metoxi-etil-amino)-pirazin-2-il]-piridin-2-il-metanona (Intermediario AC) con el ácido borónico y el bromuro de pirazina apropiados. Los bromuros de pirazina se preparan como se describe en la sección de 'Preparación de los compuestos intermediarios'. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.07 (1H, d), 9.01 (1H, t), 8.75 (1H, s), 8.72 (1H, dd), 8.23 (1H, dt), 7.76 (1H, d), 7.64 (1H, m), 7.58 (1H, d), 7.51 (1H, ddd), 3.81 (2H, m), 3.64 (6H, m), 3.35 (3H, s) 2.84 (4H, m), 2.43 (3H, s); MS m/z 498 [M + H]+ Ejemplo 108 5-f2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenin-N*3*-piridin-3-il-pira2in-2.3-diamina Una suspensión de NaH (dispersión al 60 por ciento en aceite) (12 miligramos, 0.298 milimoles), se agita en tetrahidrofurano (3 mililitros). Se agrega piridin-3-il-amina (28 miligramos, 0.293 milimoles), y se desprende gas. Una vez que se detiene toda la producción de gas, se agrega la 3-cloro-5-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il-amina (Intermediario M) (100 miligramos, 0.271 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros). La mezcla de reacción se pasa por microondas a 120°C durante 10 minutos. SE agrega más NaH (60 por ciento) (33 miligramos, 0.813 milimoles) a la mezcla de reacción, y la muestra se pasa por microondas a 120°C durante 40 minutos. La reacción se apaga con agua (100 mililitros), y se evapora a sequedad al vacío. El residuo color café se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa, para proporcionar el compuesto del título como un cristal color café. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 09.14 (1H, d), 8.99 (1H, s), 8.38 - 8.33 (3H, m), 7.81 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.66 - 7.60 (5 horas, m), 3.64 (4H, t), 2.88 (4H, t), 2.54 (3H, s); MS m/z 427 [M + H]+ Ejemplo 109 N-(3-f5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-in-fenil)-metan-sulfonamida Se agrega cloruro de metan-sulfonilo (24.6 microlitros, 0.31 milimoles), a una solución del Ejemplo 51 (68 miligramos, 0.21 milimoles) en piridina (1 mililitro) bajo N2. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, del 0 al 7.5 por ciento de metanol en dicloro-metano), para proporcionar el compuesto del título; MS m/z 370 [M + H]+ Ejemplo 110 [3-amino-6-(5-am¡no-2-metil-fenil)-pirazin-2-il-metanona Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 47, mediante el reemplazo del ácido 5-indolil-borónico con el ácido borónico apropiado. El compuesto se recupera a partir de la mezcla de reacción y se purifica empleando técnicas convencionales; MS m/z 306 [M+H]+ Ejemplo 111 N-(3-f5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-ill-4-metil-fenilV-acetamida Se agrega anhídrido acético (19.7 mililitros, 0.21 milimoles), a una solución del Ejemplo 110 (48.5 miligramos, 0.15 milimoles) en piridina (1.5 mililitros), y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se remueve al vacío, y la trituración con metanol y dietil-éter proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo; MS m/z 348 [M + H]+ Preparación de los Compuestos Intermediarios siguientes intermediarios de la fórmula (A): D se muestran en la siguiente Tabla 2, describiéndose su método reparación posteriormente en la presente.
TABLA 2 Intermediario AA (3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona Paso 1 La 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (1.97 mililitros, 11.6 milimoles) se agrega por goteo a una solución de n-butil-litio (6.87 mililitros, 11.0 milimoles de solución 1.6 M en tetrahidrofurano) en tetrahidrofurano (40 mililitros) a -78°C, y la solución resultante se agita a esta temperatura durante 5 minutos. La mezcla de reacción se deja calentar a 0°C, y la reacción se agita a esta temperatura durante 35 minutos. La reacción se enfría a -78°C, y se agrega por goteo 2-cloro-pirazina (0.78 mililitros, 8.73 milimoles), para formar una solución roja, la cual se agita a -78°C durante 40 minutos. Se agrega por goteo piridin-3-carbaldehído (0.93 mililitros, 9.95 milimoles), y se agita a -78°C durante 1 hora y 40 minutos. La reacción se apaga utilizando HCI 5M (5 mililitros) a -78°C, y la reacción entonces se deja calentar lentamente a temperatura ambiente. El pH se ajusta a 7 mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03) y el producto se extrae en acetato de etilo (200 mililitros, 2 veces), se seca (MgS04), y el solvente se remueve al vacío, para proporcionar un aceite negro, el cual se purifica utilizando cromatografía por evaporación instantánea (Si02, iso-hexano/EtOAc), para proporcionar el (3-cloro-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanol como un sólido color café pálido [M + H]+ 222. Paso 2 Se agrega Mn02 (1.82 gramos, 20.95 milimoles), a una solución de (3-cloro-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanol (929 miligramos, 4.19 milimoles) en tolueno (35 mililitros), y la reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. La reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se filtra a través de un cojín de Celite, el cual se lava con tolueno. El solvente se remueve al vacío, para proporcionar la (3-cloro-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona como un sólido color café pálido, el cual se utiliza en el Paso 3 sin mayor purificación [M + H]+ 220. Paso 3 Una solución de (3-cloro-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona (727 miligramos, 3.31 milimoles), y NH4 7M en metanol (20 mililitros), se calienta a 110°C y a una presión de 3.5 Bar durante 5 horas, y se deja enfriar a temperatura ambiente. Después de reposar a temperatura ambiente, se forman cristales color naranja, los cuales se recolectan mediante filtración y lavado con metanol, proporcionando la (3-amino-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona como cristales color naranja [M + H]+ 201.
Paso 4 La (3-amino-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona (1.00 gramos, 4.99 milimoles) se disuelve en ácido acético glacial (10 mililitros). Se agrega Na2C03 (0.583 gramos, 5.49 milimoles). Después de que ha terminado el desprendimiento de gas, se agrega por goteo una solución de bromo (0.192 mililitros, 3.74 milimoles) en ácido acético (5 mililitros). Se agrega Na2C03 (0.583 miligramos, 5.49 milimoles), seguido por una segunda solución de bromo (0.192 mililitros, 3.74 milimoles) en ácido acético (5 mililitros). La suspensión color naranja resultante se deja agitándose durante 1 hora. La reacción se apaga vertiendo sobre agua helada (150 mililitros), y el sólido color naranja formado se recolecta mediante filtración, se lava con agua, y se seca al vacio a 40°C durante la noche, para proporcionar el compuesto del título. [M + H]+ 279. Intermediario AB (3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-(6-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-metanona Este compuesto se puede sintetizar de una manera análoga al Intermediario AA, mediante el reemplazo del piridin-3-carbaldehído en el Paso 1, con el 6-(trifluoro-metil)-piridin-3-carboxaldehído. Paso 1 Proporciona el (3-cloro-pirazin-2-il)-piridin-2-il-metanol [M + Na] + 244. Paso 2 Proporciona la (3-cloro-pirazin-2-il)-(6-trifluoro-metil)-piridin-3- il)-metanona [M + H]+ 288. Paso 3 Proporciona la (3-amino-pirazin-2-il)-(6-(trifluoro-metil)-piridin-3-¡l)-metanona. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (1H, d), 8.42 (1H, dd), 8.36 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.95 (3H, m) Paso 4 Proporciona la (3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-(6-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-metanona, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.11 (1H, d), 8.52 (1H, s), 8.43 (1H, dd), 8.18 (2H, s), 8.06 (1H, d). Intermediario AC f6-bromo-3-(2-metox¡-etil-amino)-pirazin-2-il1-piridin-3-il-metanona Los Pasos 1 y 2 proporcionan la (3-cloro-pirazin-2-il)-piridin-3-¡l-metanona como se describe para el intermediario AA. Paso 3 Un tubo de microondas se carga con la (3-cloro-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona (85 miligramos, 0.39 milimoles), DME (2 mililitros), y 2-metoxi-etil-amina (0.95 gramos, 4.26 milimoles), y el tubo se sella con una tapa para microondas. La mezcla se calienta a 120°C durante 15 horas, y entonces el solvente se remueve al vacío. Se obtiene la [3-(2-metoxi-etil-amino)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, tolueno/EtOAc, 2:1). Paso 4 El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Paso 4 del Intermediario AA. [M + H]+ 337.
Intermediario AD (6-bromo-3-isopropil-amino-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona Este compuesto se prepara de una manera análoga al Intermediario AC, reemplazando la 2-metoxi-etil-amina con isopropil-amina en el Paso 3. Paso 3 Proporciona la (3-isopropil-amino-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona [M + H]+ 243. Paso 4 Proporciona el compuesto del título [M + H]+ 321. Intermediario E (6-bromo-3-morfolin-4-il-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona Este compuesto se prepara de una manera análoga al Intermediario AC, reemplazando la 2-metoxi-etil-amina con morfolina en el Paso 3. Paso 3 (3-morfolin-4-il-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona [M + H]+ 271. Paso 4 Proporciona el compuesto del título, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.09 (1H, dd), 8.81 (1H, dd), 8.47 (1H, s), 8.30 (1H, dt), 7.62 (1H, m), 3.59 (4H, t), 3.35 (4H, t). Intermediario AF (3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-4-cloro-feni0-metanona Paso 1 A una solución del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico (1 gramo, 7.2 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (15 mililitros), se le agrega clorhidrato de EDC (1.7 gramos, 8.6 milimoles), HOBt (1.16 gramos, 8.6 milimoles), di-isopropil-etil-amina (3.08 mililitros, 18 milimoles), y clorhidrato de N-metoxi-N-metil-amina (0.84 gramos, 8.6 milimoles), y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se concentra al vacío, y se agrega NaHC03 acuoso saturado (50 mililitros) al residuo. El producto se extrae en EtOAc (60 mililitros, 3 veces), se lava con NaCI acuoso saturado (50 mililitros, 2 veces), se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar un residuo amarillo. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, del 0 al 5 por ciento de metanol en dicloro-metano), proporciona la metoxi-metil-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico como un sólido amarillo. Paso 2 Una solución de bromuro de 4-cloro-fenil-magnesio 0.9 M en tetrahidrofurano/tolueno (9.15 mililitros, 8.24 milimoles), se agrega por goteo a una solución de metoxi-metil-amida del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico (0.5 gramos, 2.74 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mililitros) a 0°C. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, y se agrega HCI 2M (20 mililitros). El producto se extrae en EtOAc (40 mililitros, 3 veces), se seca (MgS04), y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, del 0 al 5 por ciento de metanol en dicloro-metano), proporciona la (3-amino-pirazin-2-il)-(4-cloro-fenil)-metanona como un sólido amarillo. Paso 3 La (3-amino-pirazin-2-il)-(4-cloro-fenil)-metanona (0.51 gramos, 2.20 milimoles) se disuelve en ácido acético glacial (10 mililitros). Se agrega Na2C03 (0.257 gramos, 2.4 milimoles). Después de que ha terminado el desprendimiento de gas, se agrega por goteo una solución de bromo (0.169 mililitros, 3.30 milimoles) en ácido acético (5 mililitros). Se agrega Na2C03 (0.257 miligramos, 2.4 milimoles), seguido por una segunda solución de bromo (0.169 mililitros, 2.4 milimoles) en ácido acético (5 mililitros). La suspensión amarilla resultante se deja agitándose durante 15 horas. La reacción se apaga vertiendo sobre agua helada (150 mililitros), y agitando durante 10 minutos. El precipitado amarillo brillante se recolecta mediante filtración y se seca al vacío a 40°C para proporcionar el producto del título. [M + H]+ 541 Intermediarios AG-AI Estos intermediarios, es decir, (3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona (Intermediario AG), [M + H]+ 296, (3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-fenil-metanona (Intermediario AH), [M + H]+ 278, (3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-(3,5-difluoro-fenil)-metanona (Intermediario Al), [M + H]+ 314, se preparan de una manera análoga al Intermediario AF, reemplazando el bromuro de 4-cloro-fenil-magnesio con el reactivo de Grignard apropiado en el Paso 2, y utilizando el siguiente producto en el Paso 3. Intermediario AJ 6-bromo-3-(pirid i n-3-iloxi)-pirazin-2-i l-amina Una solución de piridin-3-ol (0.045 gramos, 0.47 milimoles), hidruro de sodio (12 miligramos, 0.47 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos, se agrega 3,5-dibromo-pirazin-2-il-amina (0.1 gramos, 0.39 milimoles), y la reacción se calienta a 170°C durante 15 minutos en un reactor de microondas. El solvente se concentra al vacío, y el residuo se purifica utilizando cromatografía por evaporación instantánea (Si02, DCM/MeOH), para proporcionar la 6-bromo-3-(piridin-3-iloxi)-pirazin-2-il-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.53 (1H, d), 8.47 (1H, dd), 7.78 (1H, s), 7.75 (1H, dt), 7.51 (1H, dd), 6.89 (2H, s). Intermediario B Metoxi-metil-amida del ácido 3-amino-6-(3,4-cloro-fenil)-pirazin-2-carboxílico Paso 1 Una solución del ácido 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxílico (0.62 gramos, 2.8 milimoles), HATU (1.3 gramos, 3.4 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (1.72 mililitros, 3.5 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agrega clorhidrato de N-metoxi-N-metil-amina (0.33 gramos, 3.4 milimoles), y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se concentra al vacío, y el residuo se disuelve en EtOAc (30 mililitros), y se lava con NaHC03 acuoso saturado (20 mililitros), HCI 0.1 N (20 mililitros), se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar un aceite color café. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, EtOAc al 30 por ciento en isohexano), proporciona la metoxi-metil-amida del ácido 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxílico como un sólido amarillo [M + H]+ 261. Paso 2 Una suspensión de la metoxi-metil-amida del ácido 3-amíno-6-bromo-pirazin-2-carboxílico (0.2 gramos, 0.76 milimoles), y ácido 3,4 dicloro-fenil-borónico (0.16 gramos, 0.83 milimoles) en Na2C032M (2 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregan DME (6 mililitros), y Pd(dppf)CI2.DCM (0.031 gramos, 0.03 milimoles), y la reacción se calienta a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purifica mediante cromatografía en fase inversa (lsolute R C18, del 0 al 100 por ciento de MeCN en agua -ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar un sólido amarillo pálido. El sólido se disuelve en dicloro-metano (50 mililitros), se lava con NaOH 2M (30 mililitros), se seca (MgS0 ), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo. [M + H]+ 327 Intermediario C Metoxi-metil-amida del ácido 3-amino-6-f2-metil-5-(morfolin-4- sulfonil)-fenill-pirazin-2-carboxílico Este compuesto se prepara de una manera análoga al Intermediario B, sustituyendo el ácido 3,4 dicloro-fenil-borónico con el ácido 2-metil-5-(N-morfolinil-sulfonil)-fenil-borónico en el Paso 2. Se obtiene el compuesto del título como un sólido grisáceo. [M + H]+ 422. Intermediario CA 2-amino-5-r2,4-difluoro-5-(4-hidroxi-ciclohexil-sulfamoil)-fenil1-N-metoxi-N-metil-nicotinamida Paso 1 Una solución del ácido 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxílico (0.62 gramos, 2.8 milimoles), HATU (1.3 gramos, 3.4 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (1.72 mililitros, 3.5 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agrega clorhidrato de N-metoxi-N-metil-amina (0.33 gramos, 3.4 milimoles), y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se concentra al vacío, y el residuo se disuelve en EtOAc (30 mililitros), y se lava con NaHC03 acuoso saturado (20 mililitros), HCI 0.1N (20 mililitros), se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar un aceite color café. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, EtOAc al 30 por ciento en isohexano), proporciona la metoxi-metil-amida del ácido 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxílico como un sólido amarillo [M + H]+ 261.
Paso 2 Una suspensión de la 5-bromo-2,4-difluoro-N-(4-hidrox¡-ciclohexil)-bencen-sulfonamida - Intermediario DX (300 miligramos, 0.81 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (222 miligramos, 0.88 milimoles), y Pd(dppf)CI2.DCM (0.066 gramos, 0.08 milimoles) en DME (12 mililitros), se calienta a reflujo durante 4 horas. Se agrega Na2C03 2M (4 mililitros), a la mezcla de reacción, seguido por la metoxi-metil-amida del ácido 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxílico (0.211 gramos, 0.81 milimoles), y Pd(dppf)CI2.DCM (0.066 gramos, 0.08 milimoles). La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción cruda se purifica mediante cromatografía en fase normal (del 30 al 100 por ciento de EtOAc/iso-hexano), para proporcionar un sólido blanco como el compuesto del título. [M + H]+ 472 Intermediario CB Metoxi-metil-amida del ácido 3-amino-6-[3-(2-metoxi-etil-sulfamoil)-fenin-pirazin-2-carboxílico Este compuesto se prepara de una manera análoga al Intermediario CA, mediante el reemplazo de la 5-bromo-2,4-difluoro-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-bencen-sulfonamida (Intermediario DX) en el Paso 2 con la 3-bromo-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida (Intermediario DD). Se obtiene el compuesto del título como un cristal color café. [M + H]+ 396. Los siguientes intermediarios de la fórmula (D): se muestran en la siguiente Tabla 3, describiéndose su método preparación posteriormente en la presente . TABLA 3 Intermediario DA 1 -(3-bromo-bencen-sulfonil)-4-metil-piperazina Una solución de 1-metil-piperazina (0.072 mililitros, 0.65 milimoles), y cloruro de 3-bromo-bencen-1 -sulfonilo (0.2 gramos, 0.78 milimoles) en piridina (3 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con HCI 2M, y se extrae con dicloro-metano. La capa acuosa se hace básica con NaOH 2M, y se extrae con dicloro-metano. Las capas de dicloro-metano se combinan, se secan (MgS04), y el solvente se remueve al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite color naranja. [M + H]+ 345. Intermediarios DB-DH Estos compuestos, es decir, 1 -(3-b romo-be ncen-sulfonil)-4-ciclopropil-piperazina (Intermediario DB), [M + H]+ 319, 3-bromo-N-ciclobutil-bencen-sulfonamida (Intermediario DC), 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 58.2 (1H, d), 8.0 (1H, t), 7.93 (1H, m), 7.86 (1H, m), 7.63 (1H, t), 3.75 (1H, septeto), 2.0 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.6 (2H, m), 3-bromo-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida (Intermediario DD) , [M + H]+ 296, 3-bromo-N-ciclopropil-metil-bencen-sulfonamida (Intermediario DE) , 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 7.86 (1H, t), 7.82 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.48 (1H, t), 2.60 (2H, m), 0.7 (1H, m), 0.28 (2H, m), 0.01 (2H, m), 1- (3-bromo-bencen-sulfonil)-4-metil-[1 ,4]-diazepano (Intermediario DF), [M + H]+ 334, 2- [4-(3-bromo-bencen-sulfonil)-piperazin-1-il]-etanol (Intermediario DG), [M + H]+ 351 , 3-bromo-N-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-bencen-sulfonamida (Intermediario DH), [M + H]+ 351, se preparan de una manera análoga al Intermediario DA, sustituyendo la 1 -metil-piperazina con la amina apropiada. Los compuestos se recuperan a partir de las mezclas de reacción, y se purifican empleando técnicas convencionales. Intermediario DI 1 - (5-bromo-2-cloro-bencen-sulfonil)-4-isopropil-piperazina Paso 1 Una solución de 2-cloro-5-bromo-anilina (0.99 gramos, 4.7 milimoles) en ácido acético glacial (30 mililitros), y HCI concentrado (10 mililitros), se enfría a 0°C, y se agrega por goteo una solución de nitrito de sodio (0.32 gramos, 4.7 milimoles) en agua (40 mililitros). La solución resultante se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas. Se agrega una solución de S02/AcOH/CuCI2/ H20 (100 mililitros) (la preparación del reactivo se describe más adelante), y la solución verde brillante resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se vierte en agua (400 mililitros), para dar un líquido lechoso, el cual se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con NaCI acuoso saturado, se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar el cloruro de 5-bromo-2-cloro-bencen-sulfonilo como un sólido color crema, el cual se utiliza crudo en el Paso 2.
Preparación del reactivo de S02/AcOH/CuCI2/H20: De acuerdo con el procedimiento reportado (E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, página 6), el ácido acético glacial (100 mililitros) vigorosamente agitado a temperatura ambiente, se trata mediante burbujeo de gas de S02. Una vez que se logra una solución saturada (aproximadamente 10 gramos por 100 mililitros), la solución se trata con cloruro de cobre (II) (4 gramos) en agua (5 mililitros). La mezcla resultante se deja asentarse para dar una solución verde. Paso 2 Se agrega cloruro de 5-bromo-2-cloro-bencen-sulfonilo (0.2 gramos, 0.69 milimoles), a una solución de 1 -isopropil-piperazina (0.19 gramos, 1.45 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros), y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con dicloro-metano, y se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) d 8.11 (1H, d), 7.99(1H, dd), 7.76(1H, d) 3.24(4H, t) 2.75-2.71(11-1, m) 2.52(4H, t) 1.00(61-1, d). Intermediarios DJ-DL y DZ Estos compuestos, es decir, 5-bromo-2-cloro-N-(4-h id roxi-ciclohexil)-bencen-sulfon amida (Intermediario DJ), 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 8.07(1H, d), 8.03 (1H, s), 7.85 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 4.49 (1H, d), 2.99 (1H, s), 1.73 (2H, d), 1.60 (2H, d), 1.28-1.19 (2H, m), 1.14-1.04 (2H, m), 1 - (5-bromo-2-cloro-bencen-sulfonil)-4-metil-piperazina (Intermediario DK), [M + H]+ 353, 5-(5-bromo-2-cloro-bencen-sulfonil)-morfolina (Intermediario DL), [M + H]+ 342, 5-bromo-2-cloro-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida (Intermediario DZ), 1H RMN (400 MHz, c/6-DMSO) d 8.13 (1H, br s), 8.06 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.62 (2H, d), 3.28 (2H, t), 3.10 - 3.08 (5 horas, m), se preparan de una manera análoga al Intermediario DI sustituyendo la 1-isopropil-piperazina con la amina apropiada. Intermediario DM 3-bromo-N-ciclopropil-5-trifluoro-metil-bencen-sulfonamida Se agrega cloruro de 3-bromo-5-(trifluoro-metil)-bencen-sulfonilo (0.2 gramos, 0.62 milimoles), a una solución de ciclopropil-amina (0.09 microlitros, 1.3 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros), y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con dicloro-metano (10 mililitros, 2 veces), se lava con HCI 0.1M (5 mililitros), NaHC03 acuoso saturado (5 mililitros), se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, c/6-DMSO) d 8.37 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.06(11-1, s), 2.21-2.17(1H, m), 0.55-0.50(2H, m) 0.40-0.36(2H, m). Intermediarios DN-DQ, DV-DX Estos compuestos, es decir, 4-(5- romo-2,4-difluoro-bencen-sulfonil)-morfolina (Intermediario DN), H RMN (400MHz, c/6-DMSO) d 8.03(1H, t) 7.89(1H, d), 3.64(4H, t), 3.07 (4H, t), 1 -(5-bromo-2,4-difluoro-bencen-sulfonil)-4-metil-piperazina (Intermediario DO), [M + H]+ 355. 5-bromo-N-ciclopropil-2,4-diflu oro-be ncen-sulfonam ida (Intermediario DP), H RMN (400MHz, d6-DMSO) d8.41(??, s), 8.04 (1H, t), 7.82 (1H, dd), 2.29-2.25 (1H, m), 0.54-0.49(2H, m), 0.42-0.38(2H, m), 1 -(3-bromo-5-trifluoro-metil-bencen-sulfonil)-4-metil-piperazina (Intermediario DQ), [M + H]+ 389, 5-bromo-N-ciclopropil-metil-2,4-difluoro-bencen-sulfonamida (Intermediario DV), 1H RMN (400MHz, c/6-DMSO) d 7.24 (1H, t), 6.52 (1H, dd), 2.01 (2H, d), 0.01 (1H, m), -0.44 (2H, m) -0.73 (2H, m), 5-bromo-2,4-difluoro-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida (Intermediario DW) (QBI798), 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) d 7.31 (1H, t), 6.60 (1H, dd), 2.59 (2H, td), 2.40 (3H, s), 2.38 (2H, t), 5-bromo-2,4-difluoro-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-bencen-sulfonamida (Intermediario DX) (QBI797), 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) d 7.32 (1H, t), 6.60 (1H, dd), 2.69 - 2.62 (1H, m), 2.35 - 2.29 (1H, m), 1.08 - 1.05 (2H, m), 0.99 - 0.96 (2H, m), 0.57 - 0.39 (4H, m), se preparan de una manera análoga al Intermediario DM mediante la sustitución del cloruro de 3-bromo-5-(trifluoro-metil)-bencen-sulfonilo y ciclopropil-amina con el cloruro de sulfonilo y la amina apropiados.
Intermediario DR 4-(5-cloro-2-trifluoro-metil-bencen-sulfonil)-morfolina Paso 1 A una solución agitada de 2-(trifluoro-metil)-5-cloro-anilina (3.9 gramos, 19.5 milimoles) en ácido acético glacial (120 mililitros), y HCI concentrado (39 mililitros), se le agrega nitrito de sodio (1.39 gramos, 19.5 milimoles) en agua (16 mililitros). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 3 horas, entonces se agrega a una solución de S02/AcOH/CuCI2/H20 (400 mililitros) (la preparación del reactivo se describe bajo el Intermediario DI), y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo/agua (1.5 litros), y se extrae con EtOAc (300 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con HCI 1N y agua, y se secan (Na2S04). La concentración al vacío proporciona el cloruro de 5-cloro-2-trifluoro-metil-bencen-sulfonilo. Paso 2 El cloruro de 5-cloro-2-trifluoro-metil-bencen-sulfonilo (0.17 gramos, 0.62 milimoles), se agrega a una solución de morfolina (0.114 mililitros, 1.3 moles) en dicloro-metano (5 mililitros), y la suspensión blanca resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con dicloro-metano (5 mililitros), y se lava con HCI 0.1M, se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título. [M + H]+ 330.
Intermediarios DS, DT y DY Estos compuestos, es decir, 1 -(5-cloro-2-trifluoro-metil-bencen-sulfonil)-4-metil-piperazina (Intermediario DS), [M + H]+ 343, 5-cloro-N-(2-metoxi-etil)-2-trifluoro-metil-bencen-sulfonamida (Intermediario DT), [M + H]+ 318, 5-cloro-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-2-trifluoro-metil-bencen-sulfonamida (Intermediario DY), H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 8.14 (1H, d), 8.08 (1H, s), 8.00 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.91 (1H, d), 4.50 (1H, d), 3.34-3.26 (1H, m), 3.08-3.02 (1H, m), 1.75-1.72 (2H, m), 1.65-1.61 (2H, m), 1.32-1.22 (2H, m) 1.15-1.05 (2H, m), se preparan de una manera análoga al Intermediario DR reemplazando la morfolina con la amina apropiada. Intermediario DU [4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,21-dioxaborolan-2-il)-fenin-amida del ácido ciclopropan-sulfónico Una solución de ácido 5-amino-2-metil-fenil-borónico, pinacol-éster (0.138 gramos, 0.59 milimoles), y cloruro de ciclopropan-sulfonilo (0.1 gramos, 0.71 milimoles) en piridina (3 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con HCI 2M, y se extrae con dicloro-metano. La fase orgánica se seca ( gS04), se concentra, y se seca al vacío a 45°C durante 6 horas, para proporcionar el compuesto del título como un aceite color rojo profundo. 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) d 9.48 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.25 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 2.42 (3H, s), 1.31 (1H, m), 1.30 (12H, s), 0.9 (4H, m). Intermediario E r4-metil-3-(4.4.5.5-tetrametil-n .3.21-dioxaborolan-2-in-fenill-amida del ácido ciclopropan-carboxílico Una solución de ácido 5-amino-2-metil-fenil-borónico, pinacol-éster (0.5 gramos, 2.14 milimoles), cloruro de ciclopropan-carbonilo (0.22 mililitros, 2.35 milimoles), y trietil-amina (0.89 mililitros, 6.42 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega HCI 2M, y el producto se extrae con dicloro-metano, y se seca (MgS04). La concentración al vacío, seguida por trituración con EtOH, proporciona el compuesto del título como un sólido color rosado. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 10.1 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.1 (1H, d), 2.4 (3H, s), 1.75 (1H, m), 1.32 (12H, s), 0.78 (4H, m). Intermediario F Ácido 6-cloro-5-(fenil-sulfonamido)-piridin-3-il-borónico Paso 1 Una solución de DMAP (0.012 gramos, 0.096 milimoles), 5-bromo-2-cloro-piridin-3-amina (0.2 gramos, 0.96 milimoles), y cloruro de bencen-sulfonilo (0.61 mililitros, 4.8 milimoles) en piridina (0.16 mililitros, 1.92 milimoles) se calienta a 50°C durante la noche. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y se absorbe sobre sílice. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, del 10 al 20 por ciento de EtOAc en isohexano), proporciona la N-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-il)-bencen-sulfonamida como un sólido blanco. [M + H]+ 347. Paso 2 Se agrega borato de tri-isoprop'ilo (5.69 mililitros, 24.7 milimoles), a una solución de N-(5-bromo-2-cloro-piridin-3-il)-bencen-sulfonamida (1 gramo, 2.87 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (25 mililitros) bajo argón, y la solución resultante se enfría a -78°C. Se le agregan por goteo una solución 1.6 M de n-butil-litio en hexanos (5.39 mililitros, 8.63 milimoles), manteniendo la temperatura debajo de -70°C. La reacción se agita a -78°C durante 50 minutos. La reacción se apaga con NaCI acuoso saturado (20 mililitros) a -78°C, y entonces se deja calentar a temperatura ambiente, y se lava con EtOAc. La capa acuosa se concentra al vacío, y el residuo se disuelve en HCI 2.5M, y el producto se extrae en EtOAc, se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite color amarillo. [M + H]+ 313.
Los siguientes intermediarios de la fórmula (G): se muestran en la siguiente Tabla X, describiéndose su método de preparación posteriormente en la presente.
Intermediario GA 2-amino-5-(3-c¡clopropil-sulfamoil-fenil)-N-metoxi-N-metil-nicotinamida Paso 1 A una solución de ácido 2-amino-5-bromo-nicotínico (1 gramo, 4.6 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (15 mililitros), se le agregan clorhidrato de EDC (1.06 gramos, 5.53 milimoles), HOBt (0.747 gramos, 5.53 milimoles), di-isopropil-etil-amina (2 mililitros, 11.5 milimoles), y clorhidrato de N-metoxi-N-metil-amina (0.54 gramos, 5.53 milimoles), y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentra al vacío, y el residuo se disuelve en EtOAc, se lava con NaHC03 acuoso saturado, se seca (MgS0 ), y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, del 0 al 10 por ciento de etanol en dicloro-metano), proporciona la 2-amino-5-bromo-N-metoxi-N-metil-nicotinamida. Paso 2 Una suspensión de 2-amino-5-bromo-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (0.2 gramos, 0.77 milimoles), N-ciclopropil-3-bromo-bencen-sulfonamida (0.2 gramos, 0.84 milimoles), Pd(dppf)CI2 DCM (0.063 gramos, 0.077 milimoles) en Na2C032M (1 mililitro), y DME (3 mililitros), se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción cruda se somete a cromatografía en columna (lsolute R C18, del 0 al 100 por ciento de MeCN en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). Todo el acetonitrilo se remueve al vacío, y la solución acuosa restante se ajusta a un pH básico utilizando NaHC03. El producto se extrae en dicloro-metano, y se seca (MgS04). La concentración y el secado al vacío a 40°C proporciona el compuesto del título. [M + H]+ 726 Intermediario GB 2-amino-5-(3-cloro-5-metil-fenil)-N-metoxi-N-metil-nicotinamida Este compuesto se puede hacer de una manera análoga a la 2-am i no-5-(3-ciclopropil-sulfamoil-fenil)-N-metoxi-N-meti l-nicotina mida (Intermediario GA), [M + H]+ 698, sustituyendo la N-ciclopropil-3-bromo-bencen-sulfonamida con ácido 4-cloro-2-metil-fenil-borónico. Intermediario H (2-amino-5-bromo-piridin-3-il)-pir¡d¡n-3-il-metanona Paso 1 Se agrega TMEDA (2.54 mililitros, 16.8 milimoles), a una solución de pivaloil-amino-piridina (1 gramo, 5.6 milimoles) en dietil-éter (40 mililitros), y la solución resultante se enfría a -70°C. Se agrega por goteo una solución de n-butil-litio 2.5M en hexanos (6.73 mililitros, 16.8 milimoles) a la solución, la cual se convierte hasta un color amarillo dorado. La solución se deja calentar a -20°C y se agita a esta temperatura durante 2 horas. La solución se enfría a -70°C, y se agrega una solución de piridin-3-carbaldehído (1.16 mililitros, 12.3 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), y la suspensión resultante se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. Se agrega H20, y las fases se separan, la fase acuosa se lava con dicloro-metano, y las fases orgánicas se combinan y se concentran al vacío, para proporcionar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02l del 70 al 100 por ciento de EtOAc en isohexano), y el secado al vacío a 45°C durante la noche, proporcionan la N-[3-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-piridin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida [M + H]+ 286. Paso 2 Una suspensión de N-[3-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-piridin-2-il]- 2,2-dimetil-propionamida (0.73 gramos, 2.55 milimoles), y Mn02 (1.11 gramos, 12.76 milimoles) en tolueno (15 mililitros), se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtra caliente a través de Celite®, el cual se lava con tolueno adicional. La concentración al vacío, seguida por purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, del 50 al 100 por ciento de EtOAc en isohexano), y el secado al vacío a 45°C durante la noche, proporcionan la 2,2-dímetil-N-[3-(piridin-3-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida como un sólido blanco [M + H]+ 284. Paso 3 Una solución de 2,2-dimetil-N-[3-(piridin-3-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (0.225 gramos, 0.79 milimoles) en HCI 3M (10 mililitros), se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y el pH se ajusta a básico con NaOH 2M. El producto se extrae en dicloro-metano, se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar un sólido amarillo. El secado al vacío a 45°C durante la noche, proporciona la (2-amino-piridin-3-il)-piridin-3-il-metanona [M + H]+ 200. Paso 4 La (2-amino-piridin-3-il)-pir¡din-3-il-metanona (0.13 gramos, 0.65 milimoles) se disuelve en ácido acético glacial (6 mililitros). Se agrega Na2C03 (0.075 gramos, 0.72 milimoles). Después de que ha terminado el desprendimiento de gas, se agrega por goteo una solución de bromo (0.025 mililitros, 0.49 milimoles) en ácido acético (3 mililitros). Se agrega Na2C03 (0.075 gramos, 0.72 milimoles), seguido por una segunda solución de bromo (0.025 mililitros, 0.49 milimoles) en ácido acético (3 mililitros). La suspensión amarilla resultante se deja agitándose durante 2 horas. La reacción se apaga vertiendo sobre agua helada (150 mililitros), y se neutraliza utilizando NaHC03. El producto se extrae con EtOAc, y se seca (MgS04). La concentración al vacío proporciona un aceite, el cual se tritura con metanol, para proporcionar el compuesto del título [M + H]+ 277. Intermediario I (3-amino-6-bromo-5-metil-pirazin-2-il)-fenil-metanona Paso 1 : El 7-metil-pteridina-2,4-diol (preparado mediante el procedimiento de 'Synthesis of 2,6-Disubstituted Pyrazines and Related Derivates', Sharefkin, D. M. J. Am. Chem. Soc, 1959, 345) (4 gramos, 22.5 milimoles) se suspende en una solución de NaOH (2.17 gramos, 53 milimoles) en H20 (20 mililitros), en una autoclave, y la mezcla se calienta a 150°C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y el pH se ajusta a 2.5 mediante la adición lenta de HCI 6M (98 mililitros). La suspensión resultante se enfría en un refrigerador durante 1.5 horas, y el sólido se recolecta entonces mediante filtración, se lava con H20 fría y MeOH, y se seca al vacío, para proporcionar el ácido 3-amino-5-metil-pirazin-2-carboxílico como un sólido color beige. [M + H]+ 154 Paso 2 El ácido 3-amino-5-metil-pirazin-2-carboxílico (0.48 gramos, 3.12 milimoles) se disuelve en ?,?-dimetil-formamida anhidra (10 mililitros) bajo N2. La solución color café se enfría a 0°C, y se agregan di-isopropil-etil-amina (1.48 mililitros, 7.9 milimoles), EDC.HCI (0.75 gramos, 3.8 milimoles), HOBt (0.58 gramos, 3.8 milimoles), y clorhidrato de ?,?-dimetoxi-hidroxilamina (0.37 gramos, 3.8 milimoles), y la reacción se agita a 0°C durante 1 hora, y a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se concentra al vacío, y el residuo se diluye con EtOAc, y NaHC03 acuoso. Las fases se separan, y la capa acuosa se lava con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan (MgS04), y se concentran al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, del 0 al 5 por ciento de metanol en dicloro-metano), proporciona metoxi-metil-amida del ácido 3-amino-5-metil-pirazin-2-carboxílico como un sólido amarillo pálido. [M + H]+ 197. Paso 3 La metoxi-metil-amida del ácido 3-amino-5-metil-pirazin-2-carboxílico (0.3 gramos, 1.53 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano anhidro (30 mililitros) bajo N2. La solución amarilla transparente se enfría a -78°C, y se agrega una solución 1 M de bromuro de fenil-magnesio en tetrahidrofurano (7.6 mililitros, 7.6 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agita a -78°C durante 1 hora, y entonces se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 2.5 horas adicionales. La mezcla de reacción se vierte sobre NaHC03 acuoso y EtOAc. Las fases se separan, y la capa acuosa se lava con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan ( gS04), y se concentran al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, del 0 al 7 por ciento de metanol en dicloro-metano), proporciona la (3-amino-5-metil-pirazin-2-il)-fenil-metanona como un sólido amarillo. [M + H]+214. Paso 4 Se disuelve carbonato de potasio (0.23 gramos, 1.64 milimoles) en ácido acético glacial (5 mililitros, 1.64 milimoles), y se agregan (3-amino-5-metil-pirazin-2-il)-fenil-metanona (0.17 gramos, 0.82 milimoles), y bromo (0.055 mililitros, 1.07 milimoles). La solución amarilla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se suspende en dicloro-metano, se filtra, y se lava con dicloro-metano. El filtrado se concentra, y se seca al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. [M + H]+ 292. Intermediario J ácido 5-(trifluoro-metil)-pirid¡n-3-il-borónico Se agrega borato de trietilo (24 mililitros, 139 milimoles) a una solución de 3-bromo-5-trifluoro-metil-piridina (30 gramos, 133 milimoles) en tetrahidrofurano (300 mililitros), y la solución color amarillo pálido resultante se enfría a -78°C. Se agrega por goteo una solución de n-butil-litio 1.6 M en hexanos (97 mililitros, 139 milimoles), por medio de una cánula durante 40 minutos, manteniendo la temperatura debajo de -65°C. Una vez que se completa la adición, la mezcla de reacción se deja calentar lentamente a temperatura ambiente, y se agita durante 1 hora. Se agrega HCI 1 M (200 mililitros), y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos. Las capas se separan, y la capa orgánica se lava con HCI 1 M (200 mililitros). Las capas acuosas se combinan y se lavan con EtOAc (250 mililitros, 2 veces). El pH de la fase acuosa se ajusta mediante la adición de NaOH 2M, y se extrae con EtOAc (250 mililitros, 2 veces). La concentración al vacío proporciona un sólido, el cual se recristaliza a partir de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo [M + H]+ 192. Intermediario K 5-(4,4,5,5-tetrametil-ri 13,21-d¡oxaborolan-2-il)-3-trifluoro-metil-piridin-2-il-amina El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento de 'PI-3 Kinase inhibitors and methods of their use'. Ni, Zhi-Jie; Pecchi, Sabina; Burger, Matthew; Han, Wooseok; Smith, Aaron; Atallah, Gordana; Bartulis, Sarah; Frazier, Kelly; Verhagen, Joelle; Zhang, Yanchen; Iwanowicz, Ed; Hendrickson, Tom; Knapp, Mark; Merritt, Hanne; Voliva, Charles; Wiesmann, Marión; Legrand, Darren Mark; Bruce, lan; Dale, James; Lan, Jiong; Levina, Barry; Costales, Abran; Liu, Jie; Pick, Teresa; Menezes, Daniel. (Novartis) Solicitud Internacional del TCP (2007), 236 páginas, Número WO 2007/095591. Intermediario L 1-(6-bromo-2,3-dihidro-inol-1-in-etanona El compuesto se prepara mediante el procedimiento de 'Hydroxylation and bromination of indoline and tetrahydroquinoline in superacids'. Berrier, C; Jacquesy, J. C; Jouannetaud, M. P.; Renoux, A. New Journal of Chemistry (1987), 11 (8-9), 605-9.
Intermediario M 3-cloro-5-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonin-fenin-pirazin-2-il-amina Paso 1 A la 2,3-dicloro-pirazina (18 gramos, 120.82. milimoles), se le agrega hidróxido de amonio (50 mililitros, 1280 milimoles), y la mezcla de reacción se pasa por microondas a 140°C durante 25 minutos. La mezcla de reacción se filtra y se lava con agua para proporcionar la 3-cloro-pirazin-2-il-amina. Paso 2 La 3-cloro-pirazin-2-il-amina (0.750 gramos, 5.79 milimoles) se suspende en ácido acético (7 mililitros) con agitación a temperatura ambiente, y se agrega carbonato de sodio (0.675 gramos, 6.37 milimoles). Cuando se ha desprendido todo el gas, se agrega por goteo bromo (0.171 mililitros, 3.34 milimoles) en ácido acético (4 mililitros). Se agrega carbonato de sodio (0.675 gramos, 6.37 milimoles), y se desprende un gas. Una vez que se ha desprendido todo el gas, se agrega bromo (0.171 mililitros, 3.34 milimoles) en ácido acético (4 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte sobre agua helada, y se deja agitándose durante 30 minutos. Se forma una suspensión color amarillo pálido. Este sólido se filtra y se enjuaga con agua fría, para dar la 5-bromo-3-cloro-pirazin-2-il-amina. Paso 3 La 5-bromo-3-cloro-pirazin-2-il-amina (0.600 gramos, 2.88 m ¡limóles), ácido 2-metil-5-(N-morfolinil-sulfonil)-fenil-borónico (0.821 gramos, 2.88 milimoles), complejo de 1 , 1 -bis-(difenil-fosfino-ferroceno)-dicloro-paladio(ll) con dicloro-metano (0.118 gramos, 0.14 milimoles), Na2C032N (acuoso) (5 mililitros), y DME (15 mililitros) se agitan juntos a 100°C durante 1 hora. El producto se purifica mediante cromatografía en fase inversa, y la evaporación de las fracciones limpias proporciona un sólido color crema. El sólido se disuelve en dicloro-metano (100 mililitros), y se lava con NaOH 2N (acuoso) (50 mililitros). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y el solvente se evapora, para proporcionar un semi-sólido color naranja. Éste se disuelve en acetato de etilo (10 mililitros) y se agrega isohexano. Se forma un precipitado y se filtra para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo. [M + H]+ 410.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I: I o una sal o solvato del mismo, en donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y (CH2)m-heterociclilo; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros; m se selecciona independientemente a partir de 0, 1 y 2; Y se selecciona a partir de hidrógeno, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -0(CH2)a-arilo, -0(CH2)b-heteroarilo, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -C(0)arilo, -C(0)heteroarilo, y NR3R4, en donde los sistemas de anillos están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la Lista X; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, y heteroarilo, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por halógeno, OH, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y los grupos arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la Lista X; a y b son cada uno independientemente 0, 1, 2 ó 3; A es N o CR5; R5 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, y un grupo -Q-Z, en donde los grupos alquilo y los sistemas de anillos están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la Lista X; Q es -0-(CH2)n- o -N(R6)-(CH2)0-; Z es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo o heterociclilo, en donde los sistemas de anillos están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la Lista X; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; n y o son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; Ar' es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la Lista X; la Lista X está representada por hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -O-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, -O-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -(0)p-(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-R7, -C(0)H, C(0)OH, C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(0)-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, C(0)heterociclilo, C(0)arilo, C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(0)0-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, C(0)0-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, NR8R9, C(O)NR10R11, (CH2)zNR13S02R14, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, S02R15, oxo, heterociclilo, y arito, en donde cada uno de los grupos hidrocarburo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes de halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, NR16R17 o ciano, y en donde los grupos arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxilo, cíano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -O-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, C(0)OH, C(0)-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NR18R19, C(O)NR20R21, NR22C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NR23S02R24, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02R25; R7 representa nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo, di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo, arilo, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros enlazado por carbono, o un grupo heterociclilo no aromático de 5 a 6 miembros enlazado por carbono o por nitrógeno, en donde los sistemas de anillos están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos hidroxilo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiniloxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-carbonilo, di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonil-amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonil-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo, o di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo, en donde cada uno de los grupos hidrocarburo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes de halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, o ciano; p es 0 ó 1 ; z es 0, 1 ó 2; R8, R10, R12, R13, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 y R23 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R9 y R 1 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-heterociclilo, arilo, heterociclilo, C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(O)-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, C(0)arilo, C(0)heterociclilo, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el anillo de cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH y NH2 R14, R 5, R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, NR26R27 y heterociclilo, en donde cada uno de los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes de halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, amino o ciano, y en donde los grupos arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, C(0)OH, C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R26 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R27 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-heterociclilo, en donde cada uno de los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes de halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, amino o ciano, y en donde los grupos arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, C(0)OH, C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(O)O-alquil0 de 1 a 6 átomos de carbono; heterociclilo es un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros saturado, parcialmente saturado, o aromático que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, y está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxilo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -O-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, C(0)OH, C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NR28R29, C(O)NR30R31, NR32C(0)-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, NR33S02R34, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02R35; r28 r29 R3o r3I R32 y R33 se se|eCcionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y R34 y R35 se seleccionan cada uno independientemente a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, NR26R27, y un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, y en donde cada uno de los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes de halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, amino o ciano, y en donde los grupos arilo y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados a partir de hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, C(0)OH, C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, entendido de que cuando Y es un grupo cetona, entonces Ar' no es un grupo fenilo sustituido en la posición 3 por un grupo amida sustituida por bencilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es N.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, en donde Ar' es fenilo o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros, en donde cada uno de los grupos fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la Lista X.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Ar' es un grupo: en donde E es N o CRe Ra se selecciona a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -O-halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rb se selecciona a partir de H, -NR40R41, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -OH; Rc se selecciona a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR 2R43, C(0)H, C(0)OH, C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(0)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(0)0-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, C(0)0-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, C(0)NR42R43, C(0)heterociclilo, C(0)arilo, -NR4 C(0)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -NR44C(0)arilo, -NR44C(0)heterociclilo, (CH2)cNR 4S(0)2 R45, (CH2)cS(0)2R45, heterociclilo, y arilo; o Rb y Rc, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un grupo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros fusionado con el sistema del anillo, en donde los grupos carbocíclicos y heterocíclicos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de oxo, C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rd se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o Rc y Rd, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un grupo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros fusionado con el sistema del anillo, en donde los grupos carbocíclicos y heterocíclicos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de oxo, C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Re se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y halógeno; R40, R42 y R44 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R41 y R43 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-arilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-heterociclilo, arilo, heterociclilo, C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el anillo de cicloalquilo está opcionaimente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de -OH y -NH2; R45 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -NR 2R43, arilo, y heterociclilo; c es 0, 1 ó 2; y heterociclilo es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que está opcionaimente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de -OH, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, e hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Y se selecciona a partir de -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -C(0)arilo, y -C(O)-heteroarilo, en donde los sistemas de anillos están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la Lista X.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde Y se selecciona a partir de -C(0)arilo, y -C(0)heteroarilo, en donde los sistemas de anillos están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de la Lista X.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde arilo es fenilo, y heteroarilo se selecciona a partir de grupos heteroaromáticos que contienen nitrógeno de 5 y 6 miembros.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir de: [3-amino-6-(6-amino-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-piridinil-3-il-metanona, {3-amino-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, N-{5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-2-cloro-piridin-3-il}-bencen-sulfonamida, [3-amino-6-(3-metan-sulfonil-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, {3-amino-6-[3-(pirrolidin-1 -sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(4-cloro-3-metil-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, N'-{3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-fenil}-?,?-dimetil-sulf amida, [3-amino-6-(5-metan-sulfonil-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(3-cloro-5-metil-fenil)-p'irazin-2-il]-p'ir'idin-3-il-metanona, 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-N-ciclopropil-bencen-sulfonamida, [3-amino-6-(3,4-dicloro-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, {3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-4-metil-fenil}-amida del ácido ciclopropan-sulfónico, 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-2-cloro-N-fenil-bencen-sulfonamida, [3-amino-6-(4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(3-cloro-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(3-amino-4-cloro-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, {3-amino-6-[4-metoxi-3-morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin- 2-il}-piridin-3-il-metanona, [3-am¡no-6-(6-cloro-p¡ridin-3-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-¡l-metanona, 1 -{3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-piraz¡n-2-il]-fenil}-etanona, [3-amino-6-(5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(3-furan-2-il-fenil-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-2-cloro-N,N-dimetil-benzamida, [3-amino-6-(2-cloro-piridin-4-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-N-bencil-4-metil-bencen-sulfonamida, [3-amino-6-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-M)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-4-fluoro-N-metil-benzamida, [3-amino-6-(6-hidroxi-piridin-3-M)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, {3-amino-6-[5-morfolin-4-carbonil)-pirid'in-3-'il]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(3-pirazol-1 il-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(3-morfolin-4-M-fenil)-pirazin-2-M]-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(4-metoxi-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(2-metoxi-piridin-4-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, N-{3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-bencil}-metan-sulfonamida, [3-amino-6-(1 H-pirazol-4-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, (3-amino-6-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(2-trifluoro-metoxi-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, {3-amino-6-[3-morfolin-4-carbonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, {3-amino-6-[4-fluoro-3-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-piraz'm-2-il}-piridin-3-il-metanona, 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-4-fluoro-N-isopropil-benzam ida, {3-amino-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-(4-cloro-fenil)-metanona, {3-amino-5-metil-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-fenil-metanona, {3-amino-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2- il}-fenil-metanona, 3-(5-amino-6-benzoil-pirazin-2-il)-N-ciclopropil-bencen-sulfonamida, {3-amino-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona, {3-amino-6-[3-(morfolin-4-sulfonil)-[fenil]-pirazin-2-il}-(4-fluoro-fenil)- meta nona, {3-(2-metoxi-etil-amino)-6-[3-morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(1H-indol-5-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(6-amino-piridin-3-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, ácido 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-benzoico, 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-benzalde ido, [3-amino-6-(3-amino-fenil)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, [3-amino-6-(1 H-indol-6-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, N-{3-[5-(2-metoxi-etil-amino)-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-fenil}-acetamida, N-{3-[5-isopropil-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-fenilj-acetamida, N-ciclopropil-3-[5-morfolin-4-il-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-bencen-sulfonamida, N-ciclopropil-3-[5-(2-metoxi-etil-amino)-6-(piridin-2-carbonil)-pirazin-2-il]-bencen-sulfonamida, N-{3-[5-amino-6-(-trifluoro-metil-piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-fenil}-acetamida, 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida, 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-2-cloro-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-bencen-sulfonamida, {3-amino-6-[3-(morfolin-4-sulfonil)-4-trifluoro-metil-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, 5- [5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il-N-ciclopropil-2,4-difluoro-bencen-sulfonamida, 1 -{6-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-2,3-dihidro-indol-1 -il}-etanona, 6- [5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona, {3-amino-6-[3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, 6-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-4H-benzo-[1 ,4]-oxazin-3-ona, [3-amino-6-(1 H-indol-4-il)-pirazin-2-il]-piridin-3-il-metanona, 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-5-trifluoro- metil-bencen-sulfonamida, {3-amino-6-[3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-4-trifluoro-metil-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, {3-amino-6-[5-morfolin-4-sulfonil)-piridin-3-il]-pirazin-2-M}-piridin-3-il-metanona, {3-amino-6-[2,4-difluoro-5-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, {3-amino-6-[-4-cloro-3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, {3-amino-6-[3-(4-ciclopropil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, {3-amino-6-[3-(4-metil-[1 ,4]-diazepan-1 -sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, {3-amino-6-[2,4-difluoro-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, (3-amino-6-{3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -sulfonil]-fenil}-pirazin-2-il)-piridin-3-il-metanona, 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-N-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-bencen-sulfonamida, 3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-N-ciclobutil-bencen-sulfonamida, {3-amino-6-[3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-2-cloro-N-ciclopropil-bencen-sulfonamida, {3-amino-6-[4-cloro-3-(morfolin-4-sulfonil) — fenil]-p¡razin-2-il}-piridin-3-il-metanona, 3-[5-am¡no-6-(p¡ridin-3-carbonil)-pirazin-2-¡l]-N-ciclopropil-metil-bencen-sulfonamida, {3-amino-6-[3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-pirazin- 2-M}-(4-cloro-fenil)-metanona, {3-amino-6-[4-cloro-3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-(4-cloro-fenil)-metanona, {3-amino-6-[4-cloro-3-(4-isopropil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-(4-cloro-fenil)-metanona, 3-[5-amino-6-(4-fluoro-benzoil)-pirazin-2-il]-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida, [3-amino-6-(3,4-dicloro-fenil)-pirazin-2-il]-(4-piperidin-1-il-metil-fenil)-metanona, {3-amino-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-ciclopropil-metanona, 3-[6-amino-5-(4-terbutil-benzoil)-piridin-3-il]-N-ciclopropil-bencen-sulfonamida, 3-(6-amino-5-benzoil-piridin-3-il)-N-ciclopropil-bencen-sulfonamida, [2-amino-5-(3-cloro-5-metil-fenil)-piridin-3-il]-fenil-metanona, {2-amino-5-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-piridin-3-il}-piridin-3-il-metanona, {2-amino-5-[3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-piridin- 3-il}-pir¡d¡n-2-il-metanona, [2-amino-5-(3-cloro-5-metil-fenil)-p¡rid¡n-3-il]-fenil-metanona, 5-[5-aminb-6-(piridin-3-carbonil)-piraz¡n-2-¡l]-N-c¡clopropil-metil-2,4-difluoro-bencen-sulfonamida, 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbon¡l)-pirazin-2-il]-2,4-difluoro-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida, 5-[5-amino-6-(piridín-3-carbon¡l)-piraz¡n-2-il]-N-(2-metox¡-etil)-2-trifluoro-metil-bencen-sulfonamida, 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbon¡l)-pirazin-2-il]-2,4-difluoro-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-bencen-sulfonamida, O-metil-oxima de {3-amino-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-piraz¡n-2-¡l}-piridin-3-¡l-metanona, 5-(5-amino-6-ciclopropan-carbonil-pirazin-2-il)-2,4-difluoro-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-bencen-sulfonamida, 3-(5-amino-6-ciclopropan-carbon¡l-pirazin-2-il)-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida, 0-(2-dimetil-amino-etil)-oxima de {3-amino-6-[2-metil-5-(morfol¡n-4-sulfonil)-fenil]-p¡raz¡n-2-¡l}-piridin-3-M-metanona, 3-[5-amino-6-(piridin-3-iloxi)-pirazin-2-¡l]-N-ciclopropil-bencen-sulfonamida, 5-(5-a mi no-pirazin-2-il )-2-cloro-N -(4 -hidrox i-ciclo hexil) -bencen-sulfonamida, 5-(5-amino-pirazin-2-il)-2,4-difluoro-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida, 5-(5-amino-pirazin-2-il)-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-2-trifluoro-metil-bencen-sulfonamida, {3-amino-6-[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, 5-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-2-cloro-N-(2-metoxi-etil)-bencen-sulfonamida, {3-(2-metoxi-etil-amino)-6-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-pirazin-2-il}-piridin-3-il-metanona, 5-[2-metil-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-N*3*-piridin-3-il-pirazin-2,3-diamina, N-{3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-fen ¡IJ-meta n-sulf o nam ida, [3-amino-6-(5-amino-2-metil-fenil)-pirazin-2-il-metanona, N-{3-[5-amino-6-(piridin-3-carbonil)-pirazin-2-il]-4-metil-fenil}-acetamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para utilizarse como un medicamento.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, para el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde las condiciones se seleccionan a partir de enfermedades respiratorias, alergias, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos reumáticos, soriasis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, choque séptico, trastornos proliferativos, tales como cáncer, ateroesclerosis, rechazo de aloinjerto en seguida de trasplante, diabetes, embolia, obesidad, y restenosis.
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