JPH09278761A - ピリダジノン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れた腎炎治療作用等を有するピリダジノン
誘導体を提供するものである。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 【化３１】 （式中、Ｘは水素原子等を表し、Ｙは単結合手、酸素原
子又は硫黄原子を表し、Ａは二重結合を含んでいてもよ
い直鎖もしくは分岐アルキレン基を表し、Ｂ及びＲ
²は、Ｂがカルボニル基又はチオカルボニル基でありＲ²
が置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基等
であるか、あるいは、Ｂがスルホニル基でありＲ²が低
級アルケニル基等であることを表し、Ｒ¹は水素原子等
を表し、Ｒ³は水素原子等を表し、Ｒ⁴は水素原子等を表
し、Ｒ⁵は水素原子等を表す。）で示されるピリダジノ
ン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、腎炎治療作用及び
／又はエンドトキシンショック保護作用を有する新規ピ
リダジノン誘導体及びその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開昭６３−２３８５３号公報には、６
−（２−ベンゼンスルホンアミドインダン−５−イル）
−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン等の
ベンゼンスルホンアミドインダニル化合物が抗血栓作用
を示していることが開示されている。また、ＷＯ９２／
１５５５８号には、６−〔２−〔（４−クロロフェニ
ル）スルホニルアミノメチル〕インダン−５−イル〕−
４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン等のベ
ンゼンスルホンアミノアルキルインダン誘導体がトロン
ボキサンＡ₂拮抗作用を有することが開示されている。

【０００３】特開昭５３−１２４２７９号には５−メチ
ル−６−〔４−〔２−（ピリジン−３−イルカルボニル
アミノ）エチル〕フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン等のピリジンアミノアルキルフ
ェニル誘導体が抗アレルギー作用等を有することが開示
されている。また、特開昭６１−２１２５５２号公報に
は、６−〔４−（２−フェニルスルホニルアミノエチ
ル）フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン等のベン
ゼンスルホニルアミノフェニル誘導体が抗血栓活性等を
有することが開示されている。

【０００４】一方、グラム陰性菌の重症感染症患者に発
症するエンドトキシンショックの治療薬として、従来、
ステロイドホルモン、アプロチニン（プロテアーゼ阻害
薬）、ドブタミン（強心薬）等が用いられている。

【０００５】また、腎炎の治療薬として、従来、プレド
ニゾロン（ステロイド剤）、シクロフォスファミド（免
疫抑制剤）、ジピリダモール、ジラゼプ（抗血小板
薬）、ヘパリン（抗凝固剤）等が用いられている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた腎炎
治療作用及び／又はエンドトキシンショック保護作用を
有し、かつ循環器系に対する副作用の少ない新規ピリダ
ジノン誘導体及びその製法を提供するものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕

【０００８】

【化１０】

【０００９】（式中、Ｘは水素原子、置換されていても
よい低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ
基、低級アルキルチオ基、水酸基、置換されていてもよ
いアミノ基又はハロゲン原子を表し、Ｙは単結合手、酸
素原子又は硫黄原子を表し、Ａは二重結合を含んでいて
もよい直鎖もしくは分岐アルキレン基を表し、Ｂ及びＲ
²は、Ｂがカルボニル基又はチオカルボニル基であり、
Ｒ²が置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル
基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、低級アルケニル
基、フェニル置換低級アルケニル基、置換基を有してい
てもよい低級アルコキシ基、フェノキシ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アルケニルアミノ基、フェニルアミノ
基、低級アルケニルオキシ基、異項原子として窒素原
子、酸素原子又は硫黄原子を含み置換基を有していても
よい単環又は二環式複素芳香環式基又は置換基を有して
いてもよいアリール基であるか、あるいは、Ｂがスルホ
ニル基であり、Ｒ²が置換されていてもよい炭素数１〜
１０のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、
低級アルケニル基、フェニル置換低級アルケニル基又は
異項原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含み
置換基を有していてもよい単環又は二環式複素芳香環式
基であることを表し、Ｒ¹は水素原子、置換されていて
もよい低級アルキル基又は低級アルケニル基を表し、Ｒ
³は水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基
を表し、Ｒ⁴は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ⁵
は水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるピ
リダジノン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩に関す
る。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明の目的物〔Ｉ〕において、
置換されていてもよい低級アルキル基としては、例え
ば、ハロゲノアルキル基、低級アルコキシアルキル基、
アミノアルキル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルア
ミノ基で置換されているアルキル基、アシルアミノアル
キル基、低級アルキルチオアルキル基があげられる。置
換されていてもよいアミノ基としては、例えば、モノ−
もしくはジ−低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、
Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カルバモイルアミノ基、
Ｎ−低級アルキル−Ｎ−チオカルバモイルアミノ基（当
該カルバモイル基もしくはチオカルバモイル基中の窒素
原子はさらに１ないし２個の低級アルキル基で置換され
ていてもよい）、低級アルキルカルバモイル基をいずれ
も含み、さらにピロリジノ基、ピペリジノ基、パーヒド
ロアゼピン−１−イル基、モルホリノ基、チオモルホリ
ノ基、ピペラジノ基（当該ピペラジノ基の４位窒素原子
はさらに低級アルキル基、低級アルケニル基、アシル
基、アリール基等で置換されていてもよい）の如き窒素
原子上の２個の置換基が互いに末端で結合して環構造を
形成しているものがあげられる。ハロゲノ低級アルキル
基としては、例えばトリフルオロメチル基があげられ
る。フェニル置換低級アルケニル基としては、例えば、
スチリル基があげられる。置換基を有していてもよい低
級アルコキシ基としては、例えば、フェニル基で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基があげられる。異項原
子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含み置換基
を有していてもよい単環又は二環式複素芳香環式基とし
ては、例えば、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、
メルカプト基、シアノ基、アミノ基、モノ低級アルキル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、
ハロゲン原子、フェノキシ基、カルボキシ基、低級アル
コキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ
基、低級アルキルカルボニル基、カルバモイル基、モノ
低級アルキルカルバモイル基及びジ低級アルキルカルバ
モイル基から選ばれる１〜４個の基で置換されていても
よい、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピラジニル
基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イ
ミダゾリル基、ピラゾリル基、キノリル基、イソキノリ
ル基、インドリル基、イソインドリル基、チアゾリル
基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、キナゾリニ
ル基、チエノピリミジニル基、トリアジニル基、テトラ
ゾリル基、キノキサリニル基、ベンゾチエニル基、ベン
ゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダ
ゾリル基、イソチアゾリル基、フタラジル基、ベンゾフ
リル基があげられる。置換基を有していてもよいアリー
ル基としては、例えば、低級アルコキシ基、フェニル置
換低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、トリフル
オロメチル基、ニトロ基、低級アルキル基及びジ低級ア
ルキルアミノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されて
いてもよいフェニル基があげられる。二重結合を含んで
いてもよい直鎖もしくは分岐アルキレン基としては、炭
素数１〜１０、好ましくは炭素数２〜１０、より好まし
くは炭素数２〜６の直鎖又は分岐のアルキレン基があげ
られる。具体例としては、メチレン基、エチレン基、ト
リメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、
ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン
基、ノナメチレン基、２−メチルテトラメチレン基、２
−エチルテトラメチレン基、１−ブテニレン基等（但
し、分岐鎖又は二重結合の位置を示す数字は、一般式
〔Ｉ〕において部分構造Ｙと結合している側の炭素原子
から数えるものとする。以下同様）、好ましくは、メチ
レン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン
基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、２−メチル
テトラメチレン基、２−エチルテトラメチレン基等があ
げられる。

【００１１】本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、好まし
い化合物群の例としては、例えば、次のような特徴をひ
とつ以上有する化合物から成る群があげられる。

【００１２】（ａ）：Ｘが水素原子。

【００１３】（ｂ）：Ｙが単結合手。

【００１４】（ｃ１）：Ａが炭素数２〜１０の二重結合
を含んでいてもよい直鎖又は分岐アルキレン基。

【００１５】（ｃ２）：Ａが炭素数２〜６の直鎖又は分
岐アルキレン基。

【００１６】（ｄ１）：Ｂがカルボニル基。

【００１７】（ｄ２）：Ｂがスルホニル基。

【００１８】（ｅ１）：Ｒ²が低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、置
換アミノ基、ハロゲン原子、フェノキシ基、カルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボ
ニルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、カルバモイ
ル基、モノ低級アルキルカルバモイル基及びジ低級アル
キルカルバモイル基から選ばれる１ないし２個の置換基
を有していてもよいピリジル基；低級アルキル基；又は
低級アルケニル基、より好ましくは、（ｅ２）：Ｒ²が
低級アルキル基、低級アルキルアミノ基及びアミノ基か
ら選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいピ
リジル基、低級アルキル基又は低級アルケニル基。

【００１９】（ｅ３）：Ｒ²が低級アルキル基又は低級
アルケニル基、より好ましくは、（ｅ４）：Ｒ²がビニ
ル基、低級アルキル基。

【００２０】（ｅ５）：Ｒ²が低級アルキル基、低級ア
ルキルアミノ基及びアミノ基から選ばれる１ないし２個
の置換基を有していてもよいピリジル基。

【００２１】（ｆ）Ｒ³が水素原子。

【００２２】（ｇ）Ｒ⁴が水素原子。

【００２３】（ｈ）Ｒ⁵が水素原子。

【００２４】さらに好ましい化合物群の例として、例え
ば、次のような特徴を有する化合物から成る群をあげる
ことができる。

【００２５】（ｄ１）かつ（ｅ１）。（ｄ２）かつ（ｅ
３）。

【００２６】より好ましい化合物群の例として、例え
ば、次のような特徴を有する化合物から成る群をあげる
ことができる。

【００２７】（ｄ１）かつ（ｅ５）。（ｄ２）かつ（ｅ
４）。

【００２８】特に好ましい化合物群の例としては、例え
ば、次のような特徴を有する化合物から成る群をあげる
ことができる。

【００２９】（ｂ）かつ（ｃ１）かつ（ｄ１）かつ（ｅ
１）かつ（ｆ）かつ（ｇ）かつ（ｈ）。（ｂ）かつ（ｃ
１）かつ（ｄ２）かつ（ｅ３）かつ（ｆ）かつ（ｇ）か
つ（ｈ）。

【００３０】とりわけ好ましい化合物群としては、例え
ば、次のような特徴を有する化合物から成る群をあげる
ことができる。

【００３１】（ｂ）かつ（ｃ２）かつ（ｄ１）かつ（ｅ
５）かつ（ｆ）かつ（ｇ）かつ（ｈ）。（ｂ）かつ（ｃ
２）かつ（ｄ２）かつ（ｅ４）かつ（ｆ）かつ（ｇ）か
つ（ｈ）。

【００３２】なお、Ｒ²の「置換基を有していてもよい
ピリジル基」において、ピリジン環上の置換基の置換位
置及び部分構造：−Ｂ−との結合位置に特に制限は無い
が、好ましい例としては、ピリジン環上の３位で部分構
造：−Ｂ−と結合したもの、即ち、置換又は非置換ピリ
ジン−３−イル基があげられる。また、置換基を有する
ピリジル基である場合の好ましい例としてはピリジン環
の２位もしくは４位モノ置換又は２，４−ジ置換ピリジ
ン−３−イル基があげられる。これらのうち、より好ま
しい例としては、非置換ピリジン−３−イル基又は２位
置換ピリジン−３−イル基があげられる。また、Ｘのベ
ンゼン環上の置換位置についても特に制限はないが、好
ましくはベンゼン環上ピリダジン−３（２Ｈ）−オン部
分の置換位置に対し、オルト位の位置に置換しているも
のがあげられる。

【００３３】本発明の目的物〔Ｉ〕が、不斉原子を含む
場合は、本発明は不斉原子に基づく立体異性体及びその
混合物をいずれも含むものである。

【００３４】本発明の目的化合物の具体例を、下記第１
表〜２１表に例示するが、本発明の目的化合物がこれに
限定されるものではない。

【００３５】

【表１】

【００３６】

【表２】

【００３７】

【表３】

【００３８】

【表４】

【００３９】

【表５】

【００４０】

【表６】

【００４１】

【表７】

【００４２】

【表８】

【００４３】

【表９】

【００４４】

【表１０】

【００４５】

【表１１】

【００４６】

【表１２】

【００４７】

【表１３】

【００４８】

【表１４】

【００４９】

【表１５】

【００５０】

【表１６】

【００５１】

【表１７】

【００５２】

【表１８】

【００５３】

【表１９】

【００５４】

【表２０】

【００５５】

【表２１】

【００５６】本発明の目的物〔Ｉ〕は、遊離の形でもま
たその薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いる
ことができる。薬理的に許容しうる塩としては、塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩又は
酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、とりわけ塩
酸塩があげられる。

【００５７】また、本発明の目的物〔Ｉ〕及びその薬理
的に許容し得る塩は、その分子内塩、付加物、錯体、溶
媒和物あるいは水和物等をいずれも含む。

【００５８】本発明の目的物〔Ｉ〕は、経口的にも非経
口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与
に適した賦形剤と混合し、医薬製剤として用いることが
できる。また医薬製剤は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、
散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳
液の如き液体製剤であってもよい。更に非経口投与する
場合には、注射剤の形で用いることができる。

【００５９】投与量は、患者の年齢・体重・状態あるい
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、１〜３００ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ３〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、
０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜２０ｍｇ
／ｋｇであるのが好ましい。

【００６０】本発明によれば、 （Ａ）目的物〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ−ａ〕

【００６１】

【化１１】

【００６２】（式中、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表
し、Ｒ²¹は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアル
キル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、低級アルケ
ニル基、フェニル置換低級アルケニル基、置換基を有し
ていてもよい低級アルコキシ基、フェノキシ基、低級ア
ルキルアミノ基、低級アルケニルアミノ基、フェニルア
ミノ基、低級アルケニルオキシ基、異項原子として窒素
原子、酸素原子又は硫黄原子を含み置換基を有していて
もよい単環又は二環式複素芳香環式基又は置換基を有し
ていてもよいアリール基を表し、他の記号は前記と同一
意味を有する。）で示される化合物又はその薬理的に許
容しうる塩は、例えば、一般式〔ＩＩ〕

【００６３】

【化１２】

【００６４】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩を、一般式〔ＩＩ
Ｉ〕

【００６５】

【化１３】

【００６６】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物、その反応性誘導体又はそれら
の塩と反応させ、所望により薬理的に許容しうる塩とす
ることにより製造することができる。

【００６７】（Ｂ）目的物〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ−
ｂ〕

【００６８】

【化１４】

【００６９】（式中、Ｒ²²は置換されていてもよい炭素
数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキ
ル基、低級アルケニル基、フェニル置換低級アルケニル
基又は異項原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子
を含み置換基を有していてもよい単環又は二環式複素芳
香環式基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその薬理的に許容しうる塩
は、例えば、一般式〔ＩＩ〕

【００７０】

【化１５】

【００７１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩を、一般式〔ＩＶ〕

【００７２】

【化１６】

【００７３】（式中、Ｒ²²は前記と同一意味を有し、Ｚ
は反応性残基を表す。）で示される化合物と反応させ、
所望により薬理的に許容しうる塩とすることにより製造
することができる。

【００７４】（Ｃ）目的物〔Ｉ〕は、例えば、一般式
〔Ｖ〕

【００７５】

【化１７】

【００７６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を酸化し、所望により薬理的に
許容しうる塩とすることにより、製することもできる。

【００７７】上記製法（Ａ）において、化合物〔ＩＩ
Ｉ〕又はその塩を用いて化合物〔Ｉ−ａ〕を製する場
合、反応は、縮合剤の存在又は非存在下、必要により脱
酸剤の存在下で、適当な溶媒中に実施することができ
る。

【００７８】縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、１−エ
チル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド、ジエチルリン酸シアニド等、通常の縮合剤を用
いることができる。化合物〔ＩＩＩ〕の塩としては、ア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機アミン塩等慣
用の塩を用いることができる。これらの塩は化合物〔Ｉ
Ｉ〕との反応に際しては、予め遊離の化合物として反応
に供することが好ましい。

【００７９】また、製法（Ａ）において、化合物〔ＩＩ
Ｉ〕の反応性誘導体を用いて化合物〔Ｉ−ａ〕を製する
場合、反応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存在又は非存在
下で適宜実施することができる。反応性誘導体として
は、例えば、酸ハライド、混酸無水物、活性エステル
等、縮合に常用されるものをいずれも用いることができ
る。反応性誘導体の塩としては、例えば、塩酸、臭化水
素酸、硫酸等の無機酸との塩を使用することができる。

【００８０】製法（Ｂ）において、化合物〔ＩＶ〕を用
いて化合物〔Ｉ−ｂ〕を製する場合、反応は、脱酸剤の
存在下、適当な溶媒中で実施することができる。

【００８１】また、化合物〔Ｉ−ｂ〕は、化合物〔Ｉ
Ｉ〕をトリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラ
ン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン等のシリル
化剤で一旦、反応系内でアミノシリル誘導体に変換後、
化合物〔ＩＶ〕を用いて製することもできる。

【００８２】化合物〔ＩＶ〕の反応性残基としては、求
核的に脱離する基、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ
基、低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホ
ニルオキシ基、低級アルキル基置換ベンゼンスルホニル
オキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が
あげられる。

【００８３】上記製法（Ａ）及び製法（Ｂ）において、
化合物〔ＩＩ〕の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、コハク酸、フマル
酸、マレイン酸等の有機酸との塩を使用することができ
る。

【００８４】上記製法（Ａ）及び製法（Ｂ）で使用する
脱酸剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭
酸アルカリ金属、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等の炭酸水素アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の水酸化アルカリ金属、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等
のトリ低級アルキルアミン、１，４−ジアザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン、１，５−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシク
ロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン等の三級アミン
類、ピリジン、ルチジン、コリジン、ジメチルアニリン
等の芳香族アミン類等をあげることができる。

【００８５】上記製法（Ａ）及び製法（Ｂ）で使用する
溶媒としては、製法（Ａ）、（Ｂ）のいずれの反応にお
いても反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒であればよ
く、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエ
チルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル
系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶
媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、
ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノン等、及びこれら溶媒の混合溶媒並びにこれら
溶媒と水との組合せがあげられる。

【００８６】また、製法（Ａ）及び（Ｂ）は、冷却下〜
加熱下に実施することができ、例えば−３０℃〜１５０
℃、とりわけ−１０℃〜室温で好適に実施することがで
きる。

【００８７】製法（Ｃ）における酸化は常法に従って行
うことができ、例えば、適当な溶媒中、化合物〔Ｖ〕を
塩基性条件下３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム
で処理するか、又は、酸性条件下、臭化水素−酢酸中ジ
メチルスルホキシドを用いて酸化還元的に反応させる
か、あるいは、臭素、塩素等でハロゲン化した後、直ち
に脱ハロゲン化水素反応に付すことにより好適に行うこ
とができる。

【００８８】溶媒としては、水、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸又は臭化水素−酢
酸溶液等を好適に用いることができる。

【００８９】なお、本発明の反応において、原料化合物
〔ＩＩ〕又は〔Ｖ〕として不斉原子を含むものを用いる
場合は、不斉原子のラセミ化を伴うことなく対応する目
的物〔Ｉ〕、〔Ｉ−ａ〕又は〔Ｉ−ｂ〕を得ることがで
きる。

【００９０】本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は、一般式
〔ＶＩ〕

【００９１】

【化１８】

【００９２】（式中、Ｒ¹¹は水素原子、置換されていて
もよい低級アルキル基又は低級アルケニル基を表し、他
の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物
とヒドラジンを反応させ、Ｒ¹¹が水素原子を表す場合、
所望により更にアミノ基を例えば、対応するアルデヒド
化合物と、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₄）、水
素化トリアセトキシホウ素ナトリウム〔ＮａＢ（ＯＣＯ
ＣＨ₃）₃Ｈ〕の如き適当な還元剤の存在下で還元的アル
キル化反応に付す等の方法で、アルキル化し、更に酸化
することにより製することができる。

【００９３】上記反応において、化合物〔ＶＩ〕とヒド
ラジンの反応は、適当な溶媒中、または溶媒の非存在下
で適宜実施することができる。

【００９４】溶媒としては反応に悪い影響を及ぼさない
不活性溶媒であればよく、例えばメタノール、エタノー
ル等の低級アルコール、酢酸、プロピオン酸等の低級脂
肪酸、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、水及び上記
溶媒と水との混合溶媒等があげられる。この反応は室温
〜反応混合物の沸点で幅広く実施することができ、例え
ば、１０℃〜２００℃、とりわけ２０℃〜１５０℃で好
適に実施することができる。

【００９５】また、酸化反応は、上記製法（Ｃ）の酸化
反応と同様にして実施することができる。

【００９６】原料化合物〔ＶＩ〕は、例えば、要すれば
一般式〔ＶＩＩ〕

【００９７】

【化１９】

【００９８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物のアミノ基を保護した後、該化
合物に一般式〔ＶＩＩＩ〕

【００９９】

【化２０】

【０１００】（但し、Ｒ⁶はエステル残基を表し、Ｚは
反応性残基を表す。）で示される化合物又は、一般式
〔ＩＸ〕

【０１０１】

【化２１】

【０１０２】（但し、Ｒ⁴¹は低級アルキル基を表し、Ｒ
⁵¹は低級アルキル基を表す。）で示される化合物を反応
させ、その後エステル残基及び／又は保護基を除去する
方法、或いは後述の実施例記載の方法により製すること
ができる。

【０１０３】また、原料化合物〔ＶＩ〕は、例えば、一
般式〔ＶＩＩ〕

【０１０４】

【化２２】

【０１０５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物のアミノ基を保護した後、該化
合物に一般式〔Ｘ〕

【０１０６】

【化２３】

【０１０７】（但し、Ｖはハロゲン原子、他の記号は前
記と同一意味を有する。）で示される化合物と反応さ
せ、生成した一般式〔ＸＩ〕

【０１０８】

【化２４】

【０１０９】（但し、Ｒ⁷はアミノ基の保護基を表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合
物を一般式〔ＸＩＩ〕

【０１１０】

【化２５】

【０１１１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と反応させ、生成した一般式
〔ＸＩＩＩ〕

【０１１２】

【化２６】

【０１１３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）を加水分解及び／又は保護基を除去する方法、或
いは後述の実施例記載の方法により製することができ
る。

【０１１４】更に、原料化合物〔ＶＩ〕は、例えば、一
般式〔ＶＩＩ〕

【０１１５】

【化２７】

【０１１６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物のアミノ基を保護した後、該化
合物に一般式〔ＸＩＶ〕

【０１１７】

【化２８】

【０１１８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を反応させ、生成した一般式
〔ＸＶ〕

【０１１９】

【化２９】

【０１２０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物に、例えば、アセトシアノヒド
リン等を反応させ、生成した一般式〔ＸＶＩ〕

【０１２１】

【化３０】

【０１２２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）を加水分解及び／又は保護基を除去する方法、或
いは後述の実施例記載の方法により製することができ
る。

【０１２３】アミノ基の保護基としては、アミノ基の保
護基となりうる慣用の保護基をあげることができ、例え
ば、アセチル基、フタロイル基等のアシル基等があげら
れる。

【０１２４】エステル残基としては、例えば、低級アル
キル基等があげられる。

【０１２５】本明細書において、低級アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオ
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６、好まし
くは１〜４、とりわけ１〜３のものがあげられ、低級ア
ルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチ
ルオキシ基、イソペンチルオキシ基等の炭素数１〜６、
とりわけ１〜４のものがあげられ、低級アルケニル基と
しては、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル
基、１−メチルアリル基、１又は２又は３−ブテニル
基、１又は２又は３又は４−ペンテニル基、１又は２又
は３又は４又は５−ヘキセニル基等の炭素数２〜７、と
りわけ２〜５のものがあげられる。

【０１２６】本明細書において、置換アミノ基とは、モ
ノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、アシルアミノ
基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニル
アミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−カルバモイルアミノ
基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−チオカルバモイルアミノ基
（当該カルバモイル基もしくはチオカルバモイル基中の
窒素原子はさらに１ないし２個の低級アルキル基で置換
されていてもよい）、低級アルキルカルバモイル基をい
ずれも含み、さらにピロリジノ基、ピペリジノ基、パー
ヒドロアゼピン−１−イル基、モルホリノ基、チオモル
ホリノ基、ピペラジノ基（当該ピペラジノ基の４位窒素
原子はさらに低級アルキル基、低級アルケニル基、アシ
ル基、アリール基等で置換されていてもよい）の如き窒
素原子上の２個の置換基が互いに末端で結合して環構造
を形成しているものをも含む。

【０１２７】アシル基としては、例えばホルミル基；ア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等の炭素数２〜７、
好ましくは２〜４の低級アルキルカルボニル基；メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシ
ルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７、好ましくは２
〜４の低級アルコキシカルボニル基等があげられる。

【０１２８】また、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルケニル基には、直鎖及び分岐鎖のものが含
まれる。

【０１２９】ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ
素及びヨウ素があげられる。

【０１３０】

【作用】

実験例１ 抗腎炎作用 ＷＫＹ系ラットより得た腎糸球体基底膜画分をアジュバ
ントとともに、家兎に数回免疫し、その後全採血してネ
フロトキシン血清（ＮＴＳ）を得た。このＮＴＳを生理
食塩水で５０倍に希釈し、８週令の雄性ＷＫＹラットに
体重１ｋｇあたり２．５ｍｌを１回静注して腎炎を惹起
させた。正常群には同量の生理的食塩水を静脈内投与し
た。

【０１３１】実験は１群を６匹とし、検体化合物を少量
のＴｗｅｅｎ８０（ナカライテスク社製）を用いて精製
水に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｌの用量を、１日
２回、８日間連続経口投与した。正常群及び対照群には
同量の精製水を経口投与した。７日目にラットを代謝ケ
ージにいれ、２４時間尿を採取して、スルホサリチル酸
法により尿中蛋白質濃度を測定し、蛋白排泄量（ｍｇ／
日）を求め、次式により蛋白排泄抑制率を計算した。

【０１３２】

【数１】

【０１３３】結果は第２２表記載の通りである。

【０１３４】

【表２２】

【０１３５】第２２表から明らかな通り、本発明目的物
投与群の蛋白排泄は、抑制率約６５〜９０％もの高率で
抑制された。

【０１３６】実験例２ 循環器系への副作用 実験は１群を４匹とし、検体化合物を少量のＴｗｅｅｎ
８０（ナカライテスク社製）を用いて精製水に懸濁し、
３０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｌの用量を、正常覚醒ラットに
経口投与し、投与前と投与２時間後の収縮期血圧及び心
拍数を調べた。収縮期血圧及び心拍数は、ラットを予熱
４０℃、１５分の条件でｔａｉｌ−ｃｕｆｆ法（ＫＮ−
２１０、夏目製作所製）により測定した。次式によりそ
れぞれの変化率を計算した。

【０１３７】

【数２】

【０１３８】結果は第２３表記載の通りである。

【０１３９】

【表２３】

【０１４０】第２３表から明らかな通り、本発明の目的
化合物が、心拍数、血圧に与える影響は少なく、循環器
系に対する副作用が少ないことがわかる。

【０１４１】実験例３ 循環器系への副作用 雌雄雑種犬１２頭（１検体につき６頭）を用いて、ペン
トバルビタールナトリウム３０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与
により麻酔導入し、以後５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの持続注入
で麻酔深度を維持し、気管内挿管して人工呼吸を行なっ
た。左右大腿静脈より麻酔液注入用カニューレ及び検体
投与用カニューレを挿入した。右大腿動脈より血圧測定
用カニューレを挿入し先端部を腹部大動脈に留置し、左
総頸動脈より左心室内圧測定用カテーテルを挿入し左心
室内に先端部を留置した。検体は、２５％ヒドロキシ−
β−シクロデキストリン溶液に溶解し、静脈内投与し
た。投与液量は０．１５ｍｌ／ｋｇとした。検体化合物
を３００μｇ／ｋｇの用量で投与し、投与前と投与１時
間後までの血圧、心拍数及び左心室内圧立ち上がり速度
ＬＶｄｐ／ｄｔを調べた。左心室収縮力の指標としてＬ
Ｖｄｐ／ｄｔｍａｘを用いた。血圧は動脈カニューレよ
り圧トランスデューサー（ＴＰ−４００Ｔ、日本光電社
製）を介して歪圧力アンプ（ＡＰ−６２１Ｇ、日本光電
社製）により測定し、容量抵抗回路（時定数３ｓｅｃ、
ＡＤ−６０１Ｇ、日本光電社製）で平均血圧を求めた。
左心室内圧立ち上がり速度は、左心室内圧をカテ先圧ト
ランスデューサー（ＳＰＣ−３５０、Ｍｉｌｌａｒ ｉ
ｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を介して血圧と同じく歪圧力ア
ンプにより測定し、微分アンプ（ＥＱ−６０１Ｇ、日本
光電社製）によりＬＶｄｐ／ｄｔｍａｘ（ＬＶＰの最大
立ち上がり速度）を求めた。また、心拍数は、左心室内
圧脈波をトリガーにして心拍計（ＡＣ−６０１Ｇ、日本
光電社製）で測定した。

【０１４２】次式により血圧、心拍数及びＬＶｄｐ／ｄ
ｔｍａｘの変化率を計算した。

【０１４３】

【数３】

【０１４４】検体投与から１時間後までの間で、それぞ
れの変化率が最大となったときの値を第２４表に示す。

【０１４５】

【表２４】

【０１４６】第２４表から明らかな通り、本発明の目的
化合物が、心拍数、血圧、左心室内圧の立ち上がり速度
ＬＶｄｐ／ｄｔｍａｘ（即ち、左心室収縮力）に与える
影響は少なく、循環器系に対する副作用が少ないことが
わかる。

【０１４７】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明するが、本発明がこれに限定されるものではない。な
お、実施例１から実施例２９、実施例６５、実施例６
６、実施例７７から実施例８６及び実施例８８に原料化
合物、実施例３０から実施例６４、実施例６７から実施
例７６、実施例８７及び実施例８９から実施例１０３に
目的化合物を記載した。

【０１４８】実施例１ メチル水素スクシナート４５．５ｇのジクロロエタン溶
液（５００ｍｌ）にオキザリルクロリド４５．９ｇ、ジ
メチルホルムアミド５滴を加え、室温で３時間撹拌す
る。氷冷下、これに〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕
ベンゼン３１．３ｇのジクロロエタン溶液（６０ｍ
ｌ）、無水塩化アルミニウム９１．９ｇを加え、１時間
撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、有機層を分取する。有
機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、得られた粗結晶を
酢酸エチルから再結晶することにより、４−〔４−（ア
セチルアミノ）ブチル〕−１−（３−メトキシカルボニ
ルプロピオニル）ベンゼン４２．３ｇを得る。

【０１４９】ｍ．ｐ．：９４−９５℃ 実施例２−５ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することによ
り、第２５表記載の化合物を得る。

【０１５０】

【表２５】

【０１５１】実施例６ ４−〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕−１−（３−メ
トキシカルボニルプロピオニル）ベンゼン４３．０ｇを
１０Ｎ塩酸４８０ｍｌに懸濁し、終夜加熱還流する。１
０Ｎ塩酸を留去し、得られた粗結晶（３６．５ｇ）に酢
酸３５０ｍｌ、ヒドラジン１水和物２０．７ｇを加え、
３時間加熱還流する。酢酸を半量になるまで濃縮し、エ
チルエーテル４００ｍｌを加え、析出する結晶をろ取す
る。これを水２００ｍｌに溶解し、アンモニア水で中和
する。析出する結晶をろ取、乾燥後、メタノールより再
結晶することにより、６−〔４−（４−アミノブチル）
フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）
−オン３０．１ｇを得る。

【０１５２】ｍ．ｐ．：１６７−１６８℃ 実施例７−１０ 対応原料化合物を実施例６と同様に処理することによ
り、第２６表記載の化合物を得る。

【０１５３】

【表２６】

【０１５４】実施例１１ 〔２−メチル−４−フタルイミドブチル〕ベンゼン１
２．８３ｇと無水コハク酸９．２９ｇのジクロロエタン
懸濁液（２５０ｍｌ）に、氷冷下、無水塩化アルミニウ
ム２４．８６ｇを加え、室温で２時間撹拌する。反応液
を氷水中に注ぎ、有機層を分取する。有機層は水洗、乾
燥後、溶媒を留去し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘ
キサンより再結晶することにより、４−（２−メチル−
４−フタルイミドブチル）−１−（３−ヒドロキシカル
ボニルプロピオニル）ベンゼン１６．１１ｇを得る。

【０１５５】ｍ．ｐ．：１４２−１４３℃ 実施例１２−１４ 対応原料化合物を実施例１１と同様に処理することによ
り、第２７表記載の化合物を得る。

【０１５６】

【表２７】

【０１５７】実施例１５ ４−（２−メチル−４−フタルイミドブチル）−１−
（３−ヒドロキシカルボニルプロピオニル）ベンゼン１
５．０６ｇのエタノール溶液（５００ｍｌ）にヒドラジ
ン１水和物９．６１ｇを加え、２．５時間加熱還流す
る。放冷後、析出結晶をろ取し、酢酸エチルより再結晶
することにより、６−〔４−（４−アミノ−２−メチル
ブチル）−フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−
３（２Ｈ）−オン８．１４ｇを得る。

【０１５８】ｍ．ｐ．：１１２−１１４℃ 実施例１６−１８ 対応原料化合物を実施例１５と同様に処理することによ
り、第２８表記載の化合物を得る。

【０１５９】

【表２８】

【０１６０】実施例１９ ６−〔４−（４−アミノブチル）フェニル〕−４，５−
ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン１５．００ｇを
酢酸２００ｍｌに懸濁し、２５％臭化水素−酢酸溶液１
００ｍｌ、次いでジメチルスルホキシド５．３５ｇを加
え、室温で４．５時間撹拌する。イソプロピルエーテル
４００ｍｌを反応液に加え、結晶をろ取し、メタノール
より再結晶することにより、６−〔４−（４−アミノブ
チル）フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン・臭化
水素酸塩１８．９４ｇを得る。

【０１６１】ｍ．ｐ．：２７１−２７３℃（分解） 実施例２０−２９ 対応原料化合物を実施例１９と同様に処理することによ
り、第２９〜３０表記載の化合物を得る。

【０１６２】

【表２９】

【０１６３】

【表３０】

【０１６４】実施例３０ ６−〔４−（４−アミノブチル）フェニル〕ピリダジン
−３（２Ｈ）−オン・臭化水素酸塩１．６５ｇ、ニコチ
ン酸０．７８ｇ、トリエチルアミン１．５５ｇのジメチ
ルホルムアミド懸濁液（３０ｍｌ）に、氷冷下、ジエチ
ルリン酸シアニド１．０６ｇのジメチルホルムアミド溶
液（１０ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌する。反応液を氷
水中に注ぎ、析出する結晶をろ取する。得られた結晶
を、水洗、乾燥後、メタノールより再結晶することによ
り、６−〔４−〔４−（ピリジン−３−イルカルボニル
アミノ）ブチル〕フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−
オン１．１１ｇを得る。

【０１６５】ｍ．ｐ．：１９０−１９１℃ 実施例３１−４７ 対応原料化合物を実施例３０と同様に処理することによ
り、第３１〜３３表記載の化合物を得る。

【０１６６】

【表３１】

【０１６７】

【表３２】

【０１６８】

【表３３】

【０１６９】実施例４８ ６−〔４−（４−アミノブチル）フェニル〕ピリダジン
−３（２Ｈ）−オン・臭化水素酸塩２．０１ｇの酢酸エ
チル（４０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の
懸濁液に無水炭酸カリウム４．３０ｇを含む水溶液（２
５ｍｌ）を加え、氷冷下、これに、ニコチン酸クロリド
・塩酸塩２．２３ｇを加え３時間撹拌する。析出する結
晶をろ取し、水洗、乾燥後、メタノールより再結晶する
ことにより、６−〔４−〔４−（ピリジン−３−イルカ
ルボニルアミノ）ブチル〕フェニル〕ピリダジン−３
（２Ｈ）−オン１．３０ｇを得る。

【０１７０】ｍ．ｐ．：実施例３０と一致。

【０１７１】実施例４９−５１ 対応原料化合物を実施例４８と同様に処理することによ
り、第３４表記載の化合物を得る。

【０１７２】

【表３４】

【０１７３】実施例５２ （１）６−〔４−（３−アミノプロピル）フェニル〕−
４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン７．５
１ｇの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン懸濁液
（７５ｍｌ）にトリエチルアミン７．５０ｇを加え、室
温で１０分撹拌する。次いでクロルエチルスルホニルク
ロリド５．８５ｇのテトラヒドロフラン溶液（４０ｍ
ｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。反応液を氷水中に
注ぎ、析出する結晶をろ取し、アセトニトリルより再結
晶することにより６−〔４−（３−ビニルスルホニルア
ミノプロピル）フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン５．３９ｇを得る。

【０１７４】ｍ．ｐ．：１３３−１３５℃ （２）６−〔４−（３−ビニルスルホニルアミノプロピ
ル）フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２
Ｈ）−オン５．３０ｇの２５％臭化水素−酢酸懸濁液
（５０ｍｌ）にジメチルスルホキシド１．７ｇを加え、
室温で４．５時間撹拌する。臭化水素−酢酸を留去し、
残渣に１５％メチルメルカプタンナトリウム水溶液（１
００ｍｌ）を加え、６０℃で１．５時間撹拌する。冷却
後、塩酸で中和し、結晶をろ取し、水洗、乾燥後、アセ
トニトリルより再結晶することにより６−〔４−（３−
（２−メチルチオエチル）スルホニルアミノプロピル）
フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン３．９０ｇを
得る。

【０１７５】ｍ．ｐ．：１７３−１７４℃ （３）６−〔４−〔３−（２−メチルチオエチル）スル
ホニルアミノプロピル〕フェニル〕ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン５．３６ｇの酢酸懸濁液（１００ｍｌ）にメ
タ過ヨウ素酸ソーダ３．２０ｇの水溶液（２５ｍｌ）を
滴下し、室温で１．５時間撹拌する。反応液を氷水中に
注ぎ、析出する結晶をろ取し、乾燥することにより６−
〔４−〔３−（２−メチルスルフィニルエチル）スルホ
ニルアミノプロピル〕フェニル〕ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン５．００ｇを得る。

【０１７６】ｍ．ｐ．：１７６−１７７℃ （４）６−〔４−〔３−（２−メチルスルフィニルエチ
ル）スルホニルアミノプロピル〕フェニル〕ピリダジン
−３（２Ｈ）−オン２．４８ｇのエチレングリコール溶
液（２５ｍｌ）を１８０℃で１時間撹拌する。反応液を
氷水中に注ぎ、析出する結晶をろ取し、水洗、乾燥後、
メタノールより再結晶することにより６−〔４−（３−
ビニルスルホニルアミノプロピル）フェニル〕ピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン１．６０ｇを得る。

【０１７７】ｍ．ｐ．：１６６−１６８℃ 実施例５３ ６−〔４−（３−アミノプロピル）フェニル〕ピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン・臭化水素酸塩３．１０ｇの１，
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン懸濁液（３５ｍ
ｌ）に、トリエチルアミン３．５４ｇを加え、次いでク
ロルエチルスルホニルクロリド１．９５ｇのテトラヒド
ロフラン溶液（１５ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌す
る。反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。
クロロホルム層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒、ク
ロロホルム−メタノール（１０：１）〕で精製すること
により、６−〔４−（３−ビニルスルホニルアミノプロ
ピル）フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．１
９ｇを得る。

【０１７８】ｍ．ｐ．：実施例５２−（４）と一致。

【０１７９】実施例５４ ６−〔４−（３−アミノプロポキシ）フェニル〕ピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン・臭化水素酸塩１００ｍｇ、ジ
メチルアニリン３７ｍｇのジクロロメタン懸濁液（４ｍ
ｌ）に、トリエチルアミン２７６ｍｇを加え、室温で３
０分撹拌する。氷冷却下、これに、トリメチルクロロシ
ラン８６ｍｇを加え、室温で２時間撹拌する。再び氷冷
却下、クロルエチルスルホニルクロリド６５ｍｇのジク
ロロメタン溶液（１ｍｌ）を滴下し、室温で３０分撹拌
する。１Ｎ−塩酸５ｍｌを加え、有機層を分取する。水
洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔溶出溶媒、クロロホルム−メタノー
ル（３０：１）〕で精製することにより、６−〔４−
（３−ビニルスルホニルアミノプロポキシ）フェニル〕
ピリダジン−３（２Ｈ）−オン７３ｍｇを得る。

【０１８０】ｍ．ｐ．：１９７−１９８℃ 実施例５５−６３ 対応原料化合物を実施例５４と同様に処理することによ
り、第３５〜３６表記載の化合物を得る。

【０１８１】

【表３５】

【０１８２】

【表３６】

【０１８３】実施例６４ （１）６−〔４−（５−アミノペンチル）フェニル〕−
４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オンとニコ
チン酸を実施例３０と同様に処理して、６−〔４−〔５
−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）ペンチル〕
フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）
−オンを得る。

【０１８４】ｍ．ｐ．：１３３−１３４℃ （２）６−〔４−〔５−（ピリジン−３−イルカルボニ
ルアミノ）ペンチル〕フェニル〕−４，５−ジヒドロピ
リダジン−３（２Ｈ）−オンを実施例１９と同様に処理
して、６−〔４−〔５−（ピリジン−３−イルカルボニ
ルアミノ）ペンチル〕フェニル〕ピリダジン−３（２
Ｈ）−オンを得る。

【０１８５】ｍ．ｐ．：実施例３７と一致。

【０１８６】実施例６５ ６−〔２−クロロ−５−（４−アミノブチル）フェニ
ル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２．０ｇのメタノール溶液（１００ｍｌ）に１０％パラ
ジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）１．０ｇとぎ酸アンモニウム
９．０ｇを加える。この懸濁液を１２時間加熱還流す
る。放冷後濾過し、濾液を留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒、クロロホルム−
メタノール−２８％アンモニア水（５０：１０：１）〕
で精製することにより、６−〔５−（４−アミノブチ
ル）フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２
Ｈ）−オン１．３ｇを得る。

【０１８７】ｍ．ｐ．：１２８−１３０℃ 実施例６６ ６−〔３−クロロ−６−（４−アミノブチル）フェニ
ル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
を実施例６５と同様に処理して、６−〔６−（４−アミ
ノブチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−
３（２Ｈ）−オンを得る。

【０１８８】ｍ．ｐ．：７８−８０℃ 実施例６７ （１）６−〔４−（４−アミノブチル）フェニル〕−
４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン９．０
ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド懸濁液（２７０ｍ
ｌ）に、内温０℃で、無水炭酸カリウム５０ｇ、次いで
ニコチン酸クロリド塩酸塩８．５ｇを加える。反応液を
そのまま３０分撹拌した後、２００ｍｌの氷水にあけ
る。室温で２時間撹拌した後、さらに水（３００ｍｌ）
を加え、析出する結晶をろ取する。得られた結晶を、水
洗後、メタノールより再結晶することにより、６−〔４
−〔４−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）ブチ
ル〕フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２
Ｈ）−オン１０．３ｇを得る。

【０１８９】ｍ．ｐ．：１７８−１７９℃ （２）６−〔４−〔４−（ピリジン−３−イルカルボニ
ルアミノ）ブチル〕フェニル〕−４，５−ジヒドロピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン１０．０ｇを酢酸（１００ｍ
ｌ）に溶解し、これに、２５％臭化水素−酢酸（１００
ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌する。ここに室温でジ
メチルスルホキシド２．９ｇを加え、そのまま１時間撹
拌する。反応液にエタノール（１５０ｍｌ）を加え、２
時間撹拌する。さらにジイソプロピルエーテル（１５０
ｍｌ）を加え、２時間撹拌する。結晶をろ取し、ジイソ
プロピルエーテルで洗った後、含水エタノールに溶解
し、アンモニア水で中和する。析出してくる結晶をろ
取、水洗後、メタノールより再結晶し、６−〔４−〔４
−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）ブチル〕フ
ェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン８．９ｇを得
る。

【０１９０】ｍ．ｐ．：実施例３０と一致。

【０１９１】実施例６８ （１）対応原料化合物を実施例６７−（１）と同様に処
理することにより、６−〔４−〔３−（ピリジン−３−
イルカルボニルアミノ）プロポキシ〕フェニル〕−４，
５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得る。

【０１９２】ｍ．ｐ．：１９７−１９８℃ （２）６−〔４−〔３−（ピリジン−３−イルカルボニ
ルアミノ）プロポキシ〕フェニル〕−４，５−ジヒドロ
ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを実施例６７−（２）と
同様に処理することにより、６−〔４−〔３−（ピリジ
ン−３−イルカルボニルアミノ）プロポキシ〕フェニ
ル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得る。

【０１９３】ｍ．ｐ．：実施例３６と一致。

【０１９４】実施例６９ ６−〔４−〔４−（ピリジン−３−イルカルボニルアミ
ノ）ブチル〕フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
８．９ｇを熱時エタノール（１８０ｍｌ）に溶解する。
ここに１８％塩酸−エタノール溶液（１０ｍｌ）を加
え、室温で静置する。析出してくる結晶をろ取、冷エタ
ノールで洗い、６−〔４−〔４−（ピリジン−３−イル
カルボニルアミノ）ブチル〕フェニル〕ピリダジン−３
（２Ｈ）−オン・塩酸塩９．３ｇを得る。

【０１９５】ｍ．ｐ．：２４５−２４７℃（エタノール
より再結晶） 塩酸塩・１水和物；ｍ．ｐ．：２４０−２４３℃（水−
エタノールより再結晶） 実施例７０−７３ 対応原料化合物を実施例６９と同様に処理することによ
り、第３７表記載の化合物を得る。

【０１９６】

【表３７】

【０１９７】実施例７４ ６−〔４−（４−アミノブトキシ）フェニル〕ピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オン・臭化水素酸塩２．０ｇのジメチ
ルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）に、ニコチン酸８６８
ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール９５４ｍｇ、
トリエチルアミン（１．２３ｍｌ）を加え、０℃冷却
下、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド１．３５ｇを加え、撹拌する。室温
で６時間撹拌後、氷水中に注ぎ、析出する結晶をろ取す
る。エタノールより再結晶し、６−〔４−〔４−（ピリ
ジン−３−イルカルボニルアミノ）ブトキシ〕フェニ
ル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．７５ｇを得る。

【０１９８】ｍ．ｐ．：１５５−１５７℃ 実施例７５ 対応原料化合物を実施例７４と同様に処理することによ
り、６−〔４−〔６−（ピリジン−３−イルカルボニル
アミノ）ヘキシル〕フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）
−オンを得る。

【０１９９】ｍ．ｐ．：１７８−１７９℃ 実施例７６ 対応原料化合物と２−アミノニコチン酸を実施例７４と
同様に反応させることにより、６−〔４−〔３−（２−
アミノピリジン−３−イルカルボニルアミノ）プロポキ
シ〕フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得る。

【０２００】ｍ．ｐ．：２３２−２３４℃ 実施例７７ （１）対応する原料化合物を実施例１１と同様に処理す
ることにより、４−（４−フタルイミドブトキシ）−１
−（３−ヒドロキシカルボニルプロピオニル）ベンゼン
を得る。

【０２０１】ｍ．ｐ．：１３３−１３４℃ （２）４−（４−フタルイミドブトキシ）−１−（３−
ヒドロキシカルボニルプロピオニル）ベンゼンを実施例
１５と同様に処理することにより６−〔４−（４−アミ
ノブトキシ）フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン
−３（２Ｈ）−オンを得る。

【０２０２】ｍ．ｐ．：１９１−１９２℃ （３）６−〔４−（４−アミノブトキシ）フェニル〕−
４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オンを実施
例１９と同様に処理することにより６−〔４−（４−ア
ミノブトキシ）フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ン・臭化水素酸塩を得る。

【０２０３】ｍ．ｐ．：２４７−２５０℃ 実施例７８ （１）対応する原料化合物を実施例１と同様に処理する
ことにより、４−〔６−（アセチルアミノ）ヘキシル〕
−１−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）ベンゼ
ンを得る。

【０２０４】ｍ．ｐ．：８７−８９℃ （２）４−〔６−（アセチルアミノ）ヘキシル〕−１−
（３−メトキシカルボニルプロピオニル）ベンゼンを実
施例６と同様に処理することにより６−〔４−（６−ア
ミノヘキシル）フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジ
ン−３（２Ｈ）−オンを得る。

【０２０５】ｍ．ｐ．：１５３−１５４℃ （３）６−〔４−（６−アミノヘキシル）フェニル〕−
４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オンを実施
例１９と同様に処理することにより６−〔４−（６−ア
ミノヘキシル）フェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ン・臭化水素酸塩を得る。

【０２０６】ｍ．ｐ．：２５１−２５３℃ 実施例７９ （１）〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕ベンゼン１
０．０ｇと２−クロロプロピオン酸クロリド９．９６ｇ
のジクロロエタン溶液２００ｍｌに氷冷下、無水塩化ア
ルミニウム２０．９ｇを加え、５℃で１時間撹拌する。
反応液を氷水中に注ぎ、有機層を分取しする。有機層を
水洗、乾燥後、溶媒を留去し、４−〔４−（アセチルア
ミノ）ブチル〕−１−（２−クロロプロピオニル）ベン
ゼン１３．７１ｇを得る。

【０２０７】ｍ．ｐ．：６６−６７℃ （２）６０％水素化ナトリウム５．１７ｇのジメチルホ
ルムアミド懸濁液３００ｍｌにマロン酸（ｔｅｒｔ−ブ
チル）エステル２７．９０ｇを滴下し、室温で終夜撹拌
する。反応液に氷冷下、４−〔４−（アセチルアミノ）
ブチル〕−１−（２−クロロプロピオニル）ベンゼン２
４．２ｇのジメチルホルムアミド溶液１００ｍｌを滴下
し、室温で１時間撹拌し、更に５０℃で１時間撹拌す
る。反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルム抽出する。ク
ロロホルム層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、４−〔４
−（アセチルアミノ）ブチル〕−１−〔〔３，３−ジ
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル〕プロ
ピオニル〕ベンゼン３５．２１ｇ（油状物質）を得る。

【０２０８】（３）４−〔４−（アセチルアミノ）ブチ
ル〕−１−〔〔３，３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−２−メチル〕プロピオニル〕ベンゼン３５．
２１ｇのジクロロメタン溶液６００ｍｌにトリフルオロ
酢酸７０ｍｌを加え、室温で１．５時間撹拌した後、３
時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸４
００ｍｌに溶解し、３時間加熱還流する。酢酸を留去
し、４−〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕−１−
〔（３−ヒドロキシカルボニル−２−メチル）プロピオ
ニル〕ベンゼン１９．６０ｇを得る。

【０２０９】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１７２０，１６
８０，１６１０ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋ＮＨ₄） （４）４−〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕−１−
〔（３−ヒドロキシカルボニル−２−メチル）プロピオ
ニル〕ベンゼン７６０ｍｇを１０Ｎ塩酸２４ｍｌに懸濁
し、終夜加熱還流する。塩酸を留去し、残渣を酢酸１５
ｍｌに溶解し、ヒドラジン・１水和物８８０ｍｇを加
え、１８時間加熱還流する。酢酸を留去し、残渣を水に
溶解し、アンモニアアルカリ性としてクロロホルム抽出
する。クロロホルム層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、
得られた粗結晶を酢酸エチルより再結晶し、６−〔４−
（４−アミノブチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−
５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン４２１ｍｇを
得る。

【０２１０】ｍ．ｐ．：１３５−１３７℃ 実施例８０ （１）〔３−（フタルイミド）プロポキシ〕ベンゼンと
２−クロロプロピオン酸クロリドを実施例７９−（１）
と同様に処理することにより４−〔３−（フタルイミ
ド）プロポキシ〕−１−（２−クロロプロピオニル）ベ
ンゼンを得る。

【０２１１】ｍ．ｐ．：１３７−１３８℃ （２）４−〔３−（フタルイミド）プロポキシ〕−１−
（２−クロロプロピオニル）ベンゼンとマロン酸（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）エステルを実施例７９−（２）と同様に
処理することにより４−〔３−（フタルイミド）プロポ
キシ〕−１−〔〔３，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−２−メチル〕プロピオニル〕ベンゼンを得
る。

【０２１２】ｍ．ｐ．：１０３−１０５℃ （３）４−〔３−（フタルイミド）プロポキシ〕−１−
〔〔３，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
−メチル〕プロピオニル〕ベンゼンを実施例７９−
（３）と同様に処理することにより４−〔３−（フタル
イミド）プロポキシ〕−１−〔（３−ヒドロキシカルボ
ニル−２−メチル）プロピオニル〕ベンゼンを得る。

【０２１３】ｍ．ｐ．：１２２−１２３℃ （４）４−〔３−（フタルイミド）プロポキシ〕−１−
〔（３−ヒドロキシカルボニル−２−メチル）プロピオ
ニル〕ベンゼン１０．０ｇのエタノール懸濁液２００ｍ
ｌにヒドラジン・１水和物６．５０ｇを加え、５時間加
熱還流する。エタノール留去し、残渣をクロロホルムに
溶解する。クロロホルム層を水洗、乾燥後、溶媒を留去
し、６−〔４−（３−アミノプロポキシ）フェニル〕−
４，５−ジヒドロ−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）
−オン６．６１ｇを得る。

【０２１４】ｍ．ｐ．：１３６−１３８℃ 実施例８１ （１）〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕ベンゼン５９
０ｍｇと２，３−ジメチルコハク酸無水物７９０ｍｇの
ジクロロエタン溶液１８ｍｌに氷冷下、無水塩化アルミ
ニウム１．６４ｇを加え、１時間撹拌する。反応液を氷
水中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層
を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：メタノー
ル＝４：１）で精製し、４−〔４−（アセチルアミノ）
ブチル〕−１−〔（３−ヒドロキシカルボニル−２，３
−ジメチル）プロピオニル〕ベンゼン９６０ｍｇを得
る。

【０２１５】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１７１０，１６
８０，１６１０ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋ＮＨ₄） （２）４−〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕−１−
〔（３−ヒドロキシカルボニル−２，３−ジメチル）プ
ロピオニル〕ベンゼン４．０２ｇにヒドラジン・１水和
物８０ｍｌを加え、４時間加熱還流する。反応液を氷水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水
洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：メタノール：
２８％アンモニア水＝１０：１：０．１）で精製し、６
−〔４−（４−アミノブチル）フェニル〕−４，５−ジ
ヒドロ−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ン２．０９ｇを得る。

【０２１６】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１６８０ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８（ＭＨ）⁺ （３）６−〔４−（４−アミノブチル）フェニル〕−
４，５−ジヒドロ−４，５−ジメチルピリダジン−３
（２Ｈ）−オン２．２０ｇの酢酸溶液（４４ｍｌ）に２
５％臭化水素−酢酸溶液４４ｍｌを加え、室温で５分間
撹拌し、次いでジメチルスルホキシド０．７５ｍｌを加
えて６時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣を水１５０ｍ
ｌに溶解し、アンモニアアルカリ性として、クロロホル
ム抽出する。クロロホルム層は水洗、乾燥後、溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶
媒、クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝
１０：１：０．１）で精製し、６−〔４−（４−アミノ
ブチル）フェニル〕−４，５−ジメチルピリダジン−３
（２Ｈ）−オン１．５２ｇを得る。

【０２１７】ｍ．ｐ．：１６２−１６３℃ 実施例８２ （１）〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕ベンゼンとク
ロトン酸クロリドを実施例７９−（１）と同様に処理す
ることにより４−〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕−
１−（２−ブテノイル）ベンゼンを得る。

【０２１８】ｍ．ｐ．：６４−６６℃ （２）４−〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕−１−
（２−ブテノイル）ベンゼン５１０ｍｇとアセトシアン
ヒドリン１．６９ｇのメタノール溶液１５ｍｌに１０％
炭酸ソーダ水溶液１．１ｍｌを加え、２時間加熱還流す
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒、クロロホルム：メタノール＝４０：１）
で精製し、４−〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕−１
−（３−シアノブタノイル）ベンゼン４５０ｍｇを得
る。

【０２１９】ｍ．ｐ．：８９−９０℃ （３）４−〔４−（アセチルアミノ）ブチル〕−１−
（３−シアノブタノイル）ベンゼン７．５０ｇを１０Ｎ
塩酸１８０ｍｌに懸濁し、終夜加熱還流する。反応液を
半量まで濃縮し、析出する結晶をろ取する。結晶を酢酸
１１０ｍｌに溶解し、ヒドラジン・１水和物５．２９ｇ
を加え、４時間加熱還流する。酢酸を留去し、残渣を水
に溶解し、アンモニアアルカリ性として、一夜放置す
る。析出する結晶をろ取、水洗、乾燥後、酢酸エチル−
メタノールにより再結晶し、６−〔４−（４−アミノブ
チル）フェニル〕−４，５−ジヒドロ−４−メチルピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン４．２３ｇを得る。

【０２２０】ｍ．ｐ．：１１８−１２０℃ 実施例８３ （１）〔３−（４−フタルイミドブチル）−４−メチ
ル〕クロロベンゼンと無水コハク酸を実施例１１と同様
に処理することにより〔５−（４−フタルイミドブチ
ル）−２−（３−ヒドロキシカルボニルプロピオニル）
−４−メチル〕クロロベンゼンを得る。

【０２２１】ｍ．ｐ．：１１６−１１８℃ （２）〔５−（４−フタルイミドブチル）−２−（３−
ヒドロキシカルボニルプロピオニル）−４−メチル〕ク
ロロベンゼンとヒドラジン・１水和物を実施例１５と同
様に処理することにより６−〔２−クロロ−５−メチル
−４−（４−アミノブチル）フェニル〕−４，５−ジヒ
ドロピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得る。

【０２２２】ｍ．ｐ．：１８１−１８２℃ （３）６−〔２−クロロ−５−メチル−４−（４−アミ
ノブチル）フェニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−
３（２Ｈ）−オンを実施例６５と同様に処理することに
より６−〔３−メチル−４−（４−アミノブチル）フェ
ニル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オ
ンを得る。

【０２２３】ｍ．ｐ．：１４５−１４７℃ 実施例８４−８６ 対応原料化合物を実施例６７−（１）と同様に処理する
ことにより第３８表記載の化合物を得る。

【０２２４】

【表３８】

【０２２５】実施例８７ ６−〔４−（４−アミノブチル）フェニル〕−４，５−
ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン１．３９ｇのジ
メチルホルムアミド８０ｍｌ溶液に、ニコチン酸６９０
ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール７６０ｍｇを
加え、氷冷下、これに１−エチル−３−（３’−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド１．０８ｇを加えた
後、室温で３時間撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、析
出する結晶をろ取し、２−プロパノールより再結晶し、
６−〔４−〔４−（ピリジン−３−イルカルボニルアミ
ノ）ブチル〕フェニル〕−４，５−ジメチルピリダジン
−３（２Ｈ）−オン１．４１ｇを得る。

【０２２６】ｍ．ｐ．：２１１−２１２℃ 実施例８８ ６−〔３−メチル−４−（４−アミノブチル）フェニ
ル〕−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
とニコチン酸を実施例８７と同様に処理することにより
６−〔４−〔３−メチル−４−（ピリジン−３−イルカ
ルボニルアミノ）ブチル〕フェニル〕−４，５−ジヒド
ロピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得る。

【０２２７】ｍ．ｐ．：１６０−１６１℃ 実施例８９ ６−〔４−（４−アミノブチル）フェニル〕ピリダジン
−３（２Ｈ）−オンとピリダジン−４−カルボン酸を実
施例８７と同様に処理することにより６−〔４−〔４−
（ピリダジン−４−イルカルボニルアミノ）ブチル〕フ
ェニル〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得る。

【０２２８】ｍ．ｐ．：１８３−１８５℃ 実施例９０−９５ 対応原料化合物を実施例６７−（２）と同様に処理する
ことにより第３９表記載の化合物を得る。

【０２２９】

【表３９】

【０２３０】実施例９６−１０２ 対応原料化合物を実施例６９と同様に処理することによ
り第４０表記載の化合物を得る。

【０２３１】

【表４０】

【０２３２】実施例１０３ ６−〔４−（４−アミノブチル）フェニル〕ピリダジン
−３（２Ｈ）−オンと３−メチル−５−カルボキシイソ
オキサゾールを実施例８７と同様に処理することにより
６−〔４−〔４−〔３−メチルイソオキサゾール−５−
イルカルボニルアミノ）ブチル〕フェニル〕ピリダジン
−３（２Ｈ）−オンを得る。

【０２３３】ｍ．ｐ．：２３６−２３８℃

【０２３４】

【発明の効果】本発明の目的物であるピリダジノン誘導
体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、優れた抗腎
炎作用及び／又はエンドトキシンショック保護作用を有
する。このため本発明の目的物は、腎炎〔例えば、糸球
体腎炎（イムノグロブリンＡ腎症、ネフローゼ症候群、
ループス腎炎等）等〕の予防・治療薬及び／又は腎不全
の予防薬として有用である。また、グラム陰性菌の重症
感染症患者に発症するエンドトキシンショックの予防・
治療薬としても有用である。

【０２３５】また、本発明の目的物〔Ｉ〕は毒性が低
く、例えば、マウスに、６−〔４−（４−（ピリジン−
３−イルカルボニルアミノ）ブチル）フェニル〕ピリダ
ジン−３（２Ｈ）−オン・塩酸塩を、１０００ｍｇ／ｋ
ｇの用量で経口投与し３日間観察しても、また、３００
ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与し３日間観察しても、死
亡例は認められなかった。

【０２３６】さらに本願発明の目的物〔Ｉ〕は前述の如
く優れた薬効を奏する一方で、循環器系に対する副作用
が極めて少なく、医薬品として安全性が高い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/06 ２３３ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２３３ 403/12 ２０７ 403/12 ２０７ ２０９ ２０９ ２３７ ２３７ (72)発明者 奥村 文和 埼玉県南埼玉郡白岡町小久喜675−１−Ｃ 403

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｘは水素原子、置換されていてもよい低級アル
   キル基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコ
   キシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
   チオ基、水酸基、置換されていてもよいアミノ基又はハ
   ロゲン原子を表し、Ｙは単結合手、酸素原子又は硫黄原
   子を表し、Ａは二重結合を含んでいてもよい直鎖もしく
   は分岐アルキレン基を表し、Ｂ及びＲ²は、Ｂがカルボ
   ニル基又はチオカルボニル基であり、Ｒ²が置換されて
   いてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜６
   のシクロアルキル基、低級アルケニル基、フェニル置換
   低級アルケニル基、置換基を有していてもよい低級アル
   コキシ基、フェノキシ基、低級アルキルアミノ基、低級
   アルケニルアミノ基、フェニルアミノ基、低級アルケニ
   ルオキシ基、異項原子として窒素原子、酸素原子又は硫
   黄原子を含み置換基を有していてもよい単環又は二環式
   複素芳香環式基又は置換基を有していてもよいアリール
   基であるか、あるいは、Ｂがスルホニル基であり、Ｒ²
   が置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、
   炭素数３〜６のシクロアルキル基、低級アルケニル基、
   フェニル置換低級アルケニル基又は異項原子として窒素
   原子、酸素原子又は硫黄原子を含み置換基を有していて
   もよい単環又は二環式複素芳香環式基であることを表
   し、Ｒ¹は水素原子、置換されていてもよい低級アルキ
   ル基又は低級アルケニル基を表し、Ｒ³は水素原子又は
   置換されていてもよい低級アルキル基を表し、Ｒ⁴は水
   素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ⁵は水素原子又は
   低級アルキル基を表す。）で示されるピリダジノン誘導
   体又はその薬理的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｘが水素原子、低級アルコキシ基又はハ
   ロゲン原子を表し、Ｙが単結合手、酸素原子又は硫黄原
   子を表し、Ａが二重結合を含んでいてもよい直鎖もしく
   は分岐アルキレン基を表し、Ｂ及びＲ²が、Ｂがカルボ
   ニル基又はチオカルボニル基であり、Ｒ²が置換されて
   いてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜６
   のシクロアルキル基、低級アルケニル基、フェニル置換
   低級アルケニル基、置換基を有していてもよい低級アル
   コキシ基、フェノキシ基、低級アルキルアミノ基、低級
   アルケニルアミノ基、フェニルアミノ基、低級アルケニ
   ルオキシ基、異項原子として窒素原子、酸素原子又は硫
   黄原子を含み置換基を有していてもよい単環又は二環式
   複素芳香環式基又は置換基を有していてもよいアリール
   基であるか、あるいは、Ｂがスルホニル基であり、Ｒ²
   が置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、
   炭素数３〜６のシクロアルキル基、低級アルケニル基、
   フェニル置換低級アルケニル基又は異項原子として窒素
   原子、酸素原子又は硫黄原子を含み置換基を有していて
   もよい単環又は二環式複素芳香環式基であることを表
   し、Ｒ¹が水素原子、置換されていてもよい低級アルキ
   ル基又は低級アルケニル基を表し、Ｒ³が水素原子又は
   置換されていてもよい低級アルキル基を表し、Ｒ⁴が水
   素原子を表し、Ｒ⁵が水素原子である請求項１記載の化
   合物。
3. 【請求項３】 Ｂがカルボニル基又はチオカルボニル基
   であり、Ｒ²がハロゲン原子で置換されていてもよい低
   級アルキル基；炭素数３〜６のシクロアルキル基；低級
   アルケニル基；フェニル置換低級アルケニル基；フェニ
   ル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基；フェノ
   キシ基；低級アルキルアミノ基；低級アルケニルアミノ
   基；フェニルアミノ基；低級アルケニルオキシ基；低級
   アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、低級アルキルチオ基、水酸基、メルカプト基、シア
   ノ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級ア
   ルキルアミノ基、アシルアミノ基、ハロゲン原子、フェ
   ノキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
   基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルカ
   ルボニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバ
   モイル基及びジ低級アルキルカルバモイル基から選ばれ
   る１〜４個の基で置換されていてもよい、ピリジル基、
   フリル基、チエニル基、ピラジニル基、ピリミジニル
   基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピ
   ラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、イソオキサ
   ゾリル基、オキサゾリル基、インドリル基又はイソイン
   ドリル基；又は低級アルコキシ基、フェニル置換低級ア
   ルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメチ
   ル基、ニトロ基、低級アルキル基及びジ低級アルキルア
   ミノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよ
   いフェニル基であるかあるいは、Ｂがスルホニル基であ
   り、Ｒ²がハロゲン原子で置換されていてもよい低級ア
   ルキル基；炭素数３〜６のシクロアルキル基；低級アル
   ケニル基；フェニル置換低級アルケニル基；又は低級ア
   ルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、低級アルキルチオ基、水酸基、メルカプト基、シア
   ノ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級ア
   ルキルアミノ基、アシルアミノ基、ハロゲン原子、フェ
   ノキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
   基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルカ
   ルボニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバ
   モイル基及びジ低級アルキルカルバモイル基から選ばれ
   る１〜４個の基で置換されていてもよい、ピリジル基、
   フリル基、チエニル基、ピラジニル基、ピリミジニル
   基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピ
   ラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル
   基又はイソインドリル基である請求項１又は２記載の化
   合物。
4. 【請求項４】 Ｒ²が低級アルキル基、ハロゲノ低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水
   酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、置換アミノ
   基、ハロゲン原子、フェノキシ基、カルボキシ基、低級
   アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキ
   シ基、低級アルキルカルボニル基、カルバモイル基、モ
   ノ低級アルキルカルバモイル基及びジ低級アルキルカル
   バモイル基から選ばれる１ないし２個の置換基を有して
   いてもよいピリジル基；低級アルキル基；又は低級アル
   ケニル基である請求項１又は２記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ²が低級アルキル基、低級アルキルア
   ミノ基及びアミノ基から選ばれる１ないし２個の置換基
   を有していてもよいピリジル基、低級アルキル基、低級
   アルケニル基又はハロゲノフェニル基である請求項１又
   は２記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ²がメチル基及びアミノ基から選ばれ
   る１ないし２個の置換基を有していてもよいピリジル基
   又はビニル基である請求項１又は２記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ¹が水素原子である請求項１又は２記
   載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ¹が低級アルキル基である請求項１又
   は２記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ³が水素原子である請求項１又は２記
   載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｂがカルボニル基である請求項１又は
    ２記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｂがスルホニル基である請求項１又は
    ２記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｙが単結合手である請求項１又は２記
    載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｘが水素原子である請求項１又は２記
    載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ²が低級アルキル基、ハロゲノ低級
    アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
    水酸基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、置換アミ
    ノ基、ハロゲン原子、フェノキシ基、カルボキシ基、低
    級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオ
    キシ基、低級アルキルカルボニル基、カルバモイル基、
    モノ低級アルキルカルバモイル基及びジ低級アルキルカ
    ルバモイル基から選ばれる１ないし２個の置換基を有し
    ていてもよいピリジル基；低級アルキル基；低級アルケ
    ニル基；又はハロゲノフェニル基、Ｂがカルボニル基で
    ある請求項１又は２記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ²が低級アルキル基又は低級アルケ
    ニル基、Ｂがスルホニル基である請求項１又は２記載の
    化合物。
16. 【請求項１６】 Ａが炭素数２〜６の直鎖又は分岐アル
    キレン基である請求項１又は２記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ²が低級アルキル基、低級アルキル
    アミノ基及びアミノ基から選ばれる１ないし２個の置換
    基を有していてもよいピリジル基、Ｒ³が水素原子、Ｂ
    がカルボニル基、Ｙが単結合手である請求項１又は２記
    載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ²が低級アルキル基又は低級アルケ
    ニル基、Ｂがスルホニル基、Ｙが単結合手である請求項
    １又は２記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が低級アルキル
    基、低級アルキルアミノ基及びアミノ基から選ばれる１
    ないし２個の置換基を有していてもよいピリジル基、Ｒ
    ³が水素原子、Ｂがカルボニル基、Ｙが単結合手である
    請求項１又は２記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が低級アルキル基
    又は低級アルケニル基、Ｂがスルホニル基、Ｙが単結合
    手である請求項１又は２記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ¹が水素原子、Ｒ²がメチル基及びア
    ミノ基から選ばれる１ないし２個の置換基を有していて
    もよいピリジル基、Ｒ³が水素原子、Ｂがカルボニル
    基、Ｙが単結合手である請求項１、２又は１９記載の化
    合物。
22. 【請求項２２】 Ｒ¹が水素原子、Ｒ²がビニル基、Ｂが
    スルホニル基、Ｙが単結合手である請求項１、２又は２
    ０記載の化合物。
23. 【請求項２３】 ６−〔４−〔４−（ピリジン−３−イ
    ルカルボニルアミノ）ブチル〕フェニル〕ピリダジン−
    ３（２Ｈ）−オン又はその薬理的に許容しうる塩。
24. 【請求項２４】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （式中、Ｘは水素原子、置換されていてもよい低級アル
    キル基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコ
    キシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
    チオ基、水酸基、置換されていてもよいアミノ基又はハ
    ロゲン原子を表し、Ｙは単結合手、酸素原子又は硫黄原
    子を表し、Ａは二重結合を含んでいてもよい直鎖もしく
    は分岐アルキレン基を表し、Ｒ¹は水素原子、置換され
    ていてもよい低級アルキル基又は低級アルケニル基を表
    し、Ｒ³は水素原子又は置換されていてもよい低級アル
    キル基を表し、Ｒ⁴は水素原子又は低級アルキル基を表
    し、Ｒ⁵は水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示
    されるピリダジノン化合物又はその塩と一般式〔ＩＩ
    Ｉ〕 【化３】 （式中、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ²¹は置換
    されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数
    ３〜６のシクロアルキル基、低級アルケニル基、フェニ
    ル置換低級アルケニル基、置換基を有していてもよい低
    級アルコキシ基、フェノキシ基、低級アルキルアミノ
    基、低級アルケニルアミノ基、フェニルアミノ基、低級
    アルケニルオキシ基、異項原子として窒素原子、酸素原
    子又は硫黄原子を含み置換基を有していてもよい単環又
    は二環式複素芳香環式基又は置換基を有していてもよい
    アリール基を表す。）で示される化合物、その反応性誘
    導体又はそれらの塩を反応させ、所望により薬理的に許
    容しうる塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ−ａ〕 【化４】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    ピリダジノン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製
    法。
25. 【請求項２５】 一般式〔ＩＩ〕 【化５】 （式中、Ｘは水素原子、置換されていてもよい低級アル
    キル基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコ
    キシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
    チオ基、水酸基、置換されていてもよいアミノ基又はハ
    ロゲン原子を表し、Ｙは単結合手、酸素原子又は硫黄原
    子を表し、Ａは二重結合を含んでいてもよい直鎖もしく
    は分岐アルキレン基を表し、Ｒ¹は水素原子、置換され
    ていてもよい低級アルキル基又は低級アルケニル基を表
    し、Ｒ³は水素原子又は置換されていてもよい低級アル
    キル基を表し、Ｒ⁴は水素原子又は低級アルキル基を表
    し、Ｒ⁵は水素原子又は低級アルキル基を表す。）で示
    されるピリダジノン化合物又はその塩と一般式〔ＩＶ〕 【化６】 （式中、Ｒ²²は置換されていてもよい炭素数１〜１０の
    アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、低級ア
    ルケニル基、フェニル置換低級アルケニル基又は異項原
    子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含み置換基
    を有していてもよい単環又は二環式複素芳香環式基を表
    し、Ｚは反応性残基を表す。）で示される化合物を反応
    させ、所望により薬理的に許容しうる塩とすることを特
    徴とする一般式〔Ｉ−ｂ〕 【化７】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    ピリダジノン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製
    法。
26. 【請求項２６】 一般式〔Ｖ〕 【化８】 （式中、Ｘは水素原子、置換されていてもよい低級アル
    キル基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコ
    キシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル
    チオ基、水酸基、置換されていてもよいアミノ基又はハ
    ロゲン原子を表し、Ｙは単結合手、酸素原子又は硫黄原
    子を表し、Ａは二重結合を含んでいてもよい直鎖もしく
    は分岐アルキレン基を表し、Ｂ及びＲ²は、Ｂがカルボ
    ニル基又はチオカルボニル基でありＲ²が置換されてい
    てもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜６の
    シクロアルキル基、低級アルケニル基、フェニル置換低
    級アルケニル基、置換基を有していてもよい低級アルコ
    キシ基、フェノキシ基、低級アルキルアミノ基、低級ア
    ルケニルアミノ基、フェニルアミノ基、低級アルケニル
    オキシ基、異項原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄
    原子を含み置換基を有していてもよい単環又は二環式複
    素芳香環式基又は置換基を有していてもよいアリール基
    であるか、あるいは、Ｂがスルホニル基でありＲ²が置
    換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素
    数３〜６のシクロアルキル基、低級アルケニル基、フェ
    ニル置換低級アルケニル基又は異項原子として窒素原
    子、酸素原子又は硫黄原子を含み置換基を有していても
    よい単環又は二環式複素芳香環式基であることを表し、
    Ｒ¹は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基
    又は低級アルケニル基を表し、Ｒ³は水素原子又は置換
    されていてもよい低級アルキル基を表し、Ｒ⁴は水素原
    子又は低級アルキル基を表し、Ｒ⁵は水素原子又は低級
    アルキル基を表す。）で示される化合物を酸化し、所望
    により薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする一
    般式〔Ｉ〕 【化９】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    ピリダジノン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製
    法。