CN101663315A - 用于表达肿瘤相关抗原的癌症的肽疫苗 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有如SEQ ID NO：19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、376、379、80、100、101、110、111、387、112、394、114、116、117、121、395、133、135、137、426、174、178、186、194、196、202、210、213、214、217、223、227、228、233、254、271、272或288所示的氨基酸序列的肽，以及具有上述氨基酸序列并且其中替换、删除或添加了1个、2个或多个(例如最多5个)氨基酸的肽，这些肽具有细胞毒T细胞诱导能力。本发明还提供了用于治疗或预防与CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10的过表达相关的疾病(例如癌症)的药物，其含有一种或多种这样的肽作为活性成分。本发明的肽还可以用作疫苗。
Description
技术领域
本专利申请要求获得2007年2月21日提交的美国临时专利申请60/902,949的权利，本文以提述方式并入其全部内容用于所有目的。
本发明涉及生物科学领域，更具体地，涉及癌症治疗领域。特别地，本发明涉及新型免疫原性肽，其可极其有效地用作癌症疫苗，本发明还涉及包含这些肽的用于治疗和预防肿瘤的药物。
背景技术
已经证明，CD8+细胞毒T淋巴细胞(CTL)可以识别来源于呈递在MHC-I类分子上的肿瘤相关抗原(tumor-associated antigens，TAA)的表位肽，并随后裂解肿瘤细胞。自从第一例TAA-MAGE家族被发现以来，使用免疫学方法已经发现了许多其它的TAA(Boon T.(1993)Int J Cancer 54：177-80.；BoonT.et al.，(1996)J Exp Med 183：725-9.；van der Bruggen P et al.，(1991)Science254：1643-7.；Brichard V et al.，(1993)J Exp Med 178：489-95.；Kawakami Y etal.，(1994)J Exp Med 180：347-52.)。现在，它们中的一些作为免疫治疗的靶标已经用于临床开发。迄今发现的TAA包括MAGE(van der Bruggen P et al.，(1991)Science 254：1643-7.)、gp100(Kawakami Y et al.，(1994)J Exp Med 180：347-52.)、SART(Shichijo S et al.，(1998)J Exp Med 187：277-88.)和NY-ESO-1(Chen Y.T.et al.，(1997)Proc.Natl.Acd.Sci.USA，94：1914-8.)。另一方面，某些已经证实在肿瘤细胞中在一定程度上特异过表达的基因产物也显示可以被识别作为用于诱导细胞免疫响应的靶标。这些基因产物包括p53(UmanoY et al.，(2001)Br J Cancer，84：1052-7.)，HER2/neu(Tanaka H et al.，(2001)Br JCancer，84：94-9.)，CEA(Nukaya I et al.，(1999)Int.J.Cancer 80，92-7.)等。
尽管在有关TAA的基础和临床研究中已经取得了显著的进展(Rosenberg SA et al.，(1998)Nature Med，4：321-7.；Mukherji B.et al.，(1995)Proc Natl Acad Sci USA，92：8078-82.：Hu X et al.，(1996)Cancer Res，56：2479-83.)，但是目前可用的适于癌症治疗的候选TAA数目非常有限。在癌细胞中大量表达并且其表达仅限于癌细胞的TAA应当是免疫治疗靶标的有希望的候选物。
HLA-A24和HLA-A0201都是日本人和白种人中的常见HLA等位基因(Date Y et al.，(1996)Tissue Antigens 47：93-101.；Kondo A et al.，(1995)JImmunol 155：4307-12.；Kubo RT et al.，(1994)J Immunol 152：3913-24.；Imanishi et al.，Proceeding of the eleventh International HistocompatibilityWorkshop and Conference Oxford University Press，Oxford，1065(1992)；Williams F et al.，(1997)Tissue Antigen 49：129-33.)。因此，由这些HLA等位基因呈递的癌抗原肽在治疗日本人和白种人患者的癌症方面可能特别有用。而且，已知低亲和性CTL的体外诱导通常是通过暴露于高浓度的肽，从而在抗原呈递细胞(APC)上产生高水平的可以有效激活这些CTL的特异肽/MHC复合体(Alexander-Miller et al.，(1996)Proc Natl Acad Sci USA 93：4102-7.)。
最近，HLA-1类结合肽序列可以用算法进行预测(Jounal ofImmunological Methods，(1995)，Vol.185，pp 181-190，J.Immunol.，(1994)，Vol.152，pp 163-175，protein science，(2000)，Vol.9，pp.1838-1846)。然而，很难说预测的表位肽能够被切割成合适的大小，并在靶细胞表面上与HLA分子一起表达，以及被CTL识别。而且，所述的算法，例如BIMAS(http://bimas.dcrt.nih.gov/cgi-bin/molbio/ken_parker_comboform)(Parker KC，et al.，(1994)J Immunol.；152(1)：163-75.；Kuzushima K，et al.，(2001)Blood.；98(6)：1872-81.))，虽然能够提示HLA分子结合肽，但是所提示的肽并不非常严格(Bachinsky MM，et.al.，Cancer Immun.2005Mar 22；5：6.)。因此，TAA筛选仍然存在大量挑战和困难。
最近在cDNA微阵列技术中取得的进展已经使人们能够构建出与正常细胞相比较的恶性细胞的基因表达谱(Okabe，H.et al.，(2001)Cancer Res.，61，2129-37.；Lin YM.et al.，(2002)Oncogene，21；4120-8.；Hasegawa S.et al.，(2002)Cancer Res 62：7012-7.)。借助这种方法能够更全面地理解癌细胞的复杂本质和癌发生的机制，并使得鉴定在肿瘤中表达失调的基因更加容易(Bienz M.et al.，(2000)Cell 103，311-20.)。在已经鉴定的在癌症中被上调的转录本中，最近发现了CDH3(GenBank Accession No.NM 001793；SEQ IDNos.1，2)，EPHA4(GenBank Accession No.L36645；SEQ ID Nos.3，4)，ECT2(GenBank Accession No.AY376439；SEQ ID Nos.5，6)，HIG2(GenBankAccession No.NM_013332；SEQ ID Nos.7，8)INHBB(GenBank Accession No.NM_002193；SEQ ID Nos.9，10)，KIF20A(GenBank Accession No.NM_005733；SEQ ID Nos.11，12)，KNTC2(GenBank Accession No.AF017790；SEQ ID Nos.13，14)，TTK(GenBank Accession N o.NM_003318；SEQ IDNos.15，16)和URLC10(GenBank Accession No.NM_017527；SEQ ID Nos.17，18)。这里通过提述方式并入上述引文的全部内容。这些基因在所分析案例(见下文)的各种癌组织的肿瘤细胞中被特异上调，本发明人对它们特别感兴趣。因此，衍生自CDH3，EPHA4，ECT2，HIG2，INHBB，KIF20A，KNTC2，TTK和URLC10的免疫原性肽可用于选择性杀死表达这些抗原的肿瘤细胞。本发明解决了这个需求，以及别的需求。
因为细胞毒药物例如M-VAC通常导致严重的不良反应，很明显，基于已得到充分表征的作用机制，细心选择新型的靶分子对于开发副作用风险最小的有效抗癌药物是非常有用的。为了这个目标，前人已经对不同癌症和正常人类组织进行了表达谱分析。这些研究发现了多种在癌症中特异过表达的基因(Lin YM，et al.，Oncogene.2002Jun 13；21：4120-8.；Kitahara O，etal.，Cancer Res.2001May 1；61：3544-9.；Suzuki C，et al.，Cancer Res.2003Nov1；63：7038-41.；Ashida S，Cancer Res.2004Sep 1；64：5963-72.；Ochi K，et al.，IntJ Oncol.2004Mar；24(3)：647-55.；KanetaY，et al.，Int J Oncol.2003Sep；23：681-91.；Obama K，Hepatology.2005Jun；41：1339-48.；Kato T，et al.，Cancer Res.2005Jul 1；65：5638-46.；Kitahara O，et al.，Neoplasia.2002Jul-Aug；4：295-303.；Saito-Hisaminato A et al.，DNA Res 2002，9：35-45.)。这些已鉴定出在各种癌症中过表达的基因的实例包括但不限于CDH3，EPHA4，ECT2，HIG2，INHBB，KIF20A，KNTC2，TTK和URLC10。CDH3在以前已经被鉴定为在膀胱癌、宫颈癌、胆管细胞癌、结直肠癌、子宫内膜异位、胃癌、弥散型胃癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、软组织肿瘤和睾丸肿瘤中过表达。EPHA4已经在膀胱癌、宫颈癌、胆管细胞癌、子宫内膜异位、弥散型胃癌、卵巢癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、前列腺癌和软组织肿瘤中被鉴定。ECT2已经在膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、慢性骨髓性白血病(CML)、结直肠癌、食道癌、NSCLC、淋巴瘤、前列腺癌、肾癌和小细胞肺癌(SCLC)中被鉴定。HIG2已经在肾癌和SCLC中被鉴定。INHBB已经在胆管细胞癌、食道癌、NSCLC、肾癌、SCLC和软组织肿瘤中被鉴定。KIF20A已经在膀胱癌、乳腺癌、胆管细胞癌、食道癌、NSCLC、胰腺癌、前列腺癌、肾癌和SCLC中被鉴定。KNTC2已经在膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结直肠癌、食道癌、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、SCLC和软组织肿瘤中被鉴定。TTK已经在膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结直肠癌、食道癌、肝癌、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、前列腺癌、SCLC和软组织肿瘤中被鉴定。URCL10已经在膀胱癌、宫颈癌、胆管细胞癌、食道癌、胃癌、NSCLC、骨肉瘤、胰腺癌和SCLC中被鉴定。
发明概要
本发明部分地基于可用于免疫治疗的靶标的发现。因为TAA往往不具有免疫原性，所以合适靶标的发现是极其重要的。如上文提到的，已经确认CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和URLC10出在各种癌症中被上调。更具体地说，这些基因是用全基因组范围的cDNA微阵列进行基因表达谱分析而鉴定的。如上文讨论的，已显示CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、NHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和URLC10的表达在从胰腺癌细胞到肾癌的各种肿瘤细胞中被特异上调。如表1中所示，CDH3的表达在34例膀胱癌中的26例，19例宫颈癌中的17例，所有的19例胆管细胞癌、34例结直肠癌中的30例，21例子宫内膜异位中的20例，20例胃癌中的13例，8例弥散型胃癌中的7例，37例NSCLC中的36例，全部16例胰腺癌，全部21例软组织肿瘤和全部10例睾丸肿瘤中确实被提高。
表1进一步证明：
EPHA4的表达在34例膀胱癌中的14例，14例宫颈癌中的8例，25例胆管细胞癌中的10例、15例子宫内膜异位中的5例，8例弥散型胃癌中的5例，全部5例卵巢癌，全部14例胰腺癌，51例前列腺癌中的20例，和23例软组织肿瘤中的14例中确实被提高。
ECT2的表达在19例膀胱癌中的17例，12例乳腺癌中的5例，全部14例宫颈癌，全部13例胆管细胞癌，全部5例CML，8例结直肠癌中的7例，16例食道癌中的12例，16例NSCLC中的6例，10例淋巴瘤中的8例，1例胰腺癌中的1例，13例前列腺癌中的10例，6例肾癌中的3例，和13例SCLC癌肿的12例中确实被提高。
HIG2的表达在20例肾癌中的19例，和9例软组织肿瘤中的7例中确实被提高。
INHBB的表达在21例胆管细胞癌中的10例，全部12例食道癌，13例NSCLC中的10例，24例肾癌中的22例，14例SCLC癌症中的8例，和49例软组织肿瘤中的45例中确实被提高。
KIF20A的表达在全部31例膀胱癌，61例乳腺癌中的38例，11例胆管细胞癌中的10例，19例食道癌中的7例，22例NSCLC中的21例，全部6例卵巢癌，36例前列腺癌中的17例，11例肾癌中的6例，和全部15例SCLC中确实被提高。
KNTC2的表达在32例膀胱癌中的30例，56例乳腺癌中的47例，全部10例宫颈癌，22例胆管细胞癌中的16例，37例CML中的17例，10例结直肠癌中的3例，46例食道癌中的11例，19例NSCLC中的15例，8例淋巴瘤中的7例，24例骨肉瘤中的20例，5例卵巢癌中的3例，全部2例胰腺癌，37例前列腺癌中的15例，19例肾癌中的14例，全部15例SCLC，和59例软组织肿瘤中的40例中确实被提高。
TTK的表达在全部27例膀胱癌，30例乳腺癌中的25例，16例宫颈癌中的15例，全部10例胆管细胞癌，7例CML中的5例，10例结直肠癌中的6例，44例食道癌中的24例，15例肝癌中的8例，全部12例NSCLC，全部6例淋巴瘤，16例骨肉瘤中的13例，17例前列腺癌中的12例，全部15例SCLC，和33例软组织肿瘤中的16例中确实被提高。
URLC10的表达在全部29例膀胱癌，16例宫颈癌中的15例，全部7例胆管细胞癌，19例食道癌中的7例，全部3例胃癌，27例NSCLC中的24例，19例骨肉瘤中的15例，5例胰腺癌中的4例，43例软组织肿瘤中的33例中确实被提高。
本发明至少部分地基于这些基因(CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和URLC10)的基因产物的特异表位肽的鉴定，其具有诱导特异针对相应分子的细胞毒T淋巴细胞(CTL)的能力。如下文中将详细介绍的，用衍生自CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、NHBB、KIF20A、KNTC2、TTK或URLC10的、可结合HLA-A*2402或HLA-A*0201的候选肽刺激健康供体的外周血单个核细胞(PBMC)。然后建立具有特异针对用每种候选肽冲击(pulse)的HLA-A24或HLA-A2阳性靶细胞的细胞毒性的CTL克隆和/或细胞系。这些结果证明，这些肽是HLA-A24或HLA-A2限制性表位肽，能够诱导针对表达CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK或URLC10的细胞的强力而特异的免疫响应。
因此，本发明提供了用于治疗或预防与CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK或URLC10过表达相关的疾病，例如癌症，的方法。这些方法涉及向需要的受试者施用本发明CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10多肽的步骤。施用这些肽的结果可导致抗肿瘤免疫的诱导。因此，本发明提供了用于在受试者体内诱导抗肿瘤免疫的方法，这些方法涉及向受试者施用CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10多肽的步骤，本发明还提供了用于治疗或预防与CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10过表达相关的疾病例如癌症的药物组合物，该药物组合物包含CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和URLC10多肽。这些癌症的实例包括，但不限于，膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结直肠癌、子宫内膜异位、食道癌、胃癌、弥散型胃癌、肝、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、SCLC、软组织肿瘤和睾丸肿瘤。
本发明进一步提供了用于预防上述疾病的手术后复发的方法。
关于上述具体的目标和目的，本领域的技术人员可以理解，本发明的一个或多个方面可以满足特定的目的，而一个或多个其它的方面则可以满足某些其它的目的。各个目标可能不能全面等同地适用于本发明的每一个方面。因此，对于本发明任一个方面而言，本文中的目的可以分别地看待。
结合附图和实施例阅读下面的详细说明书，本发明的目的和特征将变得更加清晰明了。然而，应当理解，无论是本发明的前述概要还是下文的详细说明书都是优选的实施方案，并不对本发明或者本发明的其它可选择实施方案构成限制。特别地，尽管本文是参考大量的具体实施方案对本发明进行介绍，但是应当意识到，这些描述只是本发明的举例说明，不应认为对本发明具有限制。在不背离如附加权利要求中描述的本发明的精神和范围的前提下，本领域的技术人员可以进行各种修改和适用。类似地，根据上述概要和下文介绍的某些实施方案，本发明的其它目的、特征、利益和优势是容易想到的，对本领域的技术人员而言也是显而易见的。这些目的、特征、利益和优势在所附的实施例、数据、图表以及其合理的推论(无论是就其本身还是联系本文引用的参考文献)的基础上是容易想到的。
附图简述
通过联系附图的简要说明和本发明的详细介绍以及下面的优选实施方案，本发明的各个方面和应用对于技术人员而言将变得显而易见。
[图1-1]
图1描述了表位肽的筛选结果，其显示，CDH3-A24-10-332(SEQ ID NO：34)、CDH3-A24-10-470(SEQ ID NO：358)、CDH3-A24-9-513(SEQ ID NO：19)、CDH3-A24-9-406(SEQ ID NO：22)、CDH3-A24-10-807(SEQ ID NO：30)和CDH3-A24-10-655(SEQ ID NO：344)显示出强的IFN-gamma产生。″a″是阴性肽的实例，其虽然可能具有与HLA-A*2402的结合活性，但没有检测出诱导CTL的能力。″b″表现了CDH3-A24-10-332(SEQ ID NO：34)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比CDH3-A24-10-332(SEQ ID NO：34)展示了高效的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#4建立的CTL系被证明具有特异针对用表位肽冲击过的靶细胞的响应。″c″描述了CDH3-A24-10-470(SEQ ID NO：358)的CTL诱导能力。通过IFN-gamma ELISPOT测定显示CDH3-A24-10-470(SEQ ID NO：358)与对照相比具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#4建立的CTL系被证明具有特异针对经表位肽冲击的靶细胞的响应。″d″描述了CDH3-A24-9-513(SEQ ID NO：19)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比CDH3-A24-9-513(SEQ ID NO：19)具有强的IFN-gamma产生。左图画框的孔所示的#6孔证明了针对经表位肽冲击的靶细胞的特异性响应。而且，从中图画框的孔所示的阳性孔#5建立的CTL系显示了针对经表位肽冲击的靶细胞的特异性响应。″e″描述了CDH3-A24-9-406(SEQ ID NO：22)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比CDH3-A24-9-406(SEQ ID NO：22)显示强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#2建立的CTL系显示了针对经表位肽冲击的靶细胞的特异性响应。
[图1-2]
图1描述了表位肽的筛选结果，其显示，CDH3-A24-10-332(SEQ ID NO：34)、CDH3-A24-10-470(SEQ ID NO：358)、CDH3-A24-9-513(SEQ ID NO：19)、CDH3-A24-9-406(SEQ ID NO：22)、CDH3-A24-10-807(SEQ ID NO：30)和CDH3-A24-10-655(SEQ ID NO：344)显示出强的IFN-gamma产生。″f″描述了CDH3-A24-10-807(SEQ ID NO：30)的CTL诱导能力。IFN-gammaELISPOT测定证明，与对照相比，CDH3-A24-10-807(SEQ ID NO：30)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#5建立了CTL系和克隆。用所述肽建立的CTL克隆显示了针对用全长CDH3基因和HLA-A24分子二者转染的COS7的特异性CTL活性(右下图)。另一方面，制备了用全长CDH3而没有用HLA-A24转染的COS7和用HLA-A24而没有用全长CDH3转染的COS7作为阴性对照。所述CTL克隆显示出针对用CDH3和HLA-A24二者转染的COS7的高特异性CTL活性。″g″描述了CDH3-A24-10-655(SEQ ID NO：344)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比CDH3-A24-10-655(SEQ ID NO：344)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#1建立了CTL系和克隆。针对所述肽产生的建立的CTL克隆显示特异针对用全长CDH3基因和HLA-A24分子二者转染的COS7的CTL活性(右下图)。另一方面，制备了用全长CDH3而没有用HLA-A24转染的COS7和用HLA-A24而没有用全长CDH3转染的COS7作为阴性对照。所述CTL克隆显示出针对用CDH3和HLA-A24二者转染的COS7的高的特异性CTL活性。
[图2]
图2描述了表位肽的筛选结果，其显示，Epha4-A24-9-453(SEQ ID NO：41)、Epha4-A24-9-5(SEQ ID NO：44)、Epha4-A24-9-420(SEQ ID NO：48)、Epha4-A24-9-869(SEQ ID NO：46)、Epha4-A24-10-24(SEQ ID NO：78)Epha4-A02-9-501(SEQ ID NO：376)和Epha4-A02-9-165(SEQ ID NO：379)显示出强的IFN-gamma产生。″a″描述了阴性肽的实例，其虽然可能具有与HLA的结合活性，但没有检测出CTL诱导能力。″b″描述了Epha4-A24-9-453(SEQ ID NO：41)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比Epha4-A24-9-453(SEQ ID NO：41)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#3建立的CTL系显示特异针对经表位肽冲击的靶细胞的响应。″c″描述了Epha4-A24-9-5(SEQ ID NO：44)的CTL-诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比Epha4-A24-9-5(SEQ ID NO：44)显示强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#2建立的CTL系显示特异针对经该表位肽冲击的靶细胞的响应。″d″描述了Epha4-A24-9-420(SEQ ID NO：48)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比Epha4-A24-9-420(SEQ ID NO：48)显示强的IFN-gamma产生。上图画框的孔所示的#6孔证明了特异针对经该表位肽冲击的靶细胞的响应。而且，从中图画框的孔所示的阳性孔#6建立的CTL系证明了特异针对经表位肽冲击的靶细胞的响应。″e″描述了Epha4-A24-9-869(SEQ ID NO：46)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比Epha4-A24-9-869(SEQ ID NO：46)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#5建立的CTL系证明了特异针对经表位肽冲击的靶细胞的响应。″f″描述了Epha4-A24-10-24(SEQ ID NO：78)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比Epha4-A24-10-24(SEQ ID NO：78)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#4建立的CTL系证明了特异针对用表位肽冲击的靶细胞的响应。″g″描述了Epha4-A02-9-501(SEQ ID NO：376)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比Epha4-A02-9-501(SEQ ID NO：376)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#8建立了CTL系和克隆。用Cr释放测定(CRA)测量了所建立的CTL系针对用肽冲击的靶细胞的细胞毒活性(下图)，CTL系具有非常强的特异针对用肽冲击的靶细胞的细胞毒活性。″h″描述了Epha4-A02-9-165(SEQ ID NO：379)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比Epha4-A02-9-165(SEQ ID NO：379)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#3建立了CTL系和克隆。用Cr释放测定(CRA)测量了所建立的CTL系针对用肽冲击的靶细胞的细胞毒活性(右图)，CTL系具有非常强的特异针对用肽冲击的靶细胞的细胞毒活性。
[图3]
图3描述了表位肽的筛选结果，其进一步证明，ECT2-A24-9-515(SEQID NO：80)，ECT2-A24-10-40(SEQ ID NO：100)和ECT2-A24-10-101(SEQID NO：101)显示出强的IFN-gamma产生。″a″描述了阴性肽的实例，其虽然可能具有与HLA的结合活性但没有检测出具有CTL-诱导能力。″b″描述了ECT2-A24-9-515(SEQ ID NO：80)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比ECT2-A24-9-515(SEQ ID NO：80)显示强的IFN-gamma产生。左图画框的孔所示的#5和#7孔显示了特异针对用表位肽冲击的靶细胞的响应。而且，从第二图中的画框的孔所示的阳性孔#7建立的CTL系显示了特异针对用表位肽冲击的靶细胞的响应。通过Cr释放测定(CRA)测量CTL系针对内源表达ECT2和HLA-A24的癌细胞系TE6的细胞毒活性，CTL克隆具有非常强的针对TE6的细胞毒活性。另一方面，效应细胞没有显示CTL系针对癌细胞系的细胞毒活性，没有检测出仅表达ECT2的TE5。″c″描述了ECT2-A24-10-40(SEQ ID NO：100)的CTL诱导能力。IFN-gammaELISPOT测定显示与对照相比ECT2-A24-10-40(SEQ ID NO：100)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#2建立了CTL系和克隆。用所述肽产生并建立的CTL克隆显示了特异针对用全长ECT2基因和HLA-A24分子二者转染的COS7的CTL活性。另一方面，制备了用全长ECT2而没有用HLA-A24转染的COS7，用HLA-A24和作为全长ECT2的替代物的URLC10基因转染的COS7，和用HLA-A24转染并用ECT2-10-101冲击的COS7，作为阴性对照。CTL克隆显示出针对同时用ECT2和HLA-A24转染的COS7的高的特异CTL活性。″d″描述了ECT2-A24-10-101(SEQ IDNO：101)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比ECT2-A24-10-101(SEQ ID NO：101)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#1建立了CTL系。用所述肽产生并建立的CTL克隆显示了特异针对同时用全长ECT2基因和HLA-A24分子转染的COS7的CTL活性。制备了用全长ECT2而没有用HLA-A24转染的COS7、用HLA-A24和作为全长ECT2的替代物的URLC10基因转染的COS7、和用HLA-A24转染并用ECT2-10-101冲击的COS7，作为阴性对照。CTL克隆显示出针对同时用ECT2和HLA-A24转染的COS7的高特异CTL活性。
[图4-1]
图4描述了表位肽的筛选结果，其进一步证明，HIG2-A24-9-19(SEQ IDNO：110)，HIG2-A24-9-22(SEQ ID NO：111)，HIG2-A24-9-8(SEQ ID NO：387)，HIG2-A24-10-7(SEQ ID NO：112)，HIG2-A24-10-18(SEQ ID NO：394)，HIG2-A02-9-15(SEQ ID NO：116)，HIG2-A02-9-4(SEQ ID NO：117)和HIG2-A02-10-8(SEQ ID NO：121)显示出强的IFN-gamma产生。″a″描述了阴性肽的实例，其虽然可能具有与HLA的结合活性但没有检测出具有CTL-诱导能力。″b″描述了HIG2-A24-9-19(SEQ ID NO：110)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比HIG2-A24-9-19(SEQ ID NO：110)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#6建立的CTL系显示了特异针对用表位肽冲击的靶细胞的响应。″c″描述了HIG2-A24-9-22(SEQ ID NO：111)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比HIG2-A24-9-22(SEQ ID NO：111)显示强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#7建立的CTL系和克隆证明了特异针对用表位肽冲击的靶细胞的响应。″d″描述了HIG2-A24-9-8(SEQ ID NO：387)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比HIG2-A24-9-8(SEQ ID NO：387)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#5建立的CTL系和克隆证明了特异针对用表位肽冲击的靶细胞的响应。″e″描述了HIG2-A02-9-8(SEQ ID NO：114)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比HIG2-A02-9-8(SEQ ID NO：114)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#10建立了CTL系。用所述肽产生并建立的CTL系显示了特异针对同时用全长HIG2基因和HLA-A02分子转染的293T的CTL活性。制备了用全长HIG2而没有用HLA-A02转染的293T、用HLA-A02和作为全长HIG2的替代物的FoxP3基因转染的293T、以及用HLA-A02转染并用HIG2-9-15冲击的293T作为阴性对照。CTL系针对同时用HIG2和HLA-A02转染的293T显示了高的特异CTL活性。
[图4-2]
图4描述了表位肽的筛选结果，其进一步证明，HIG2-A24-9-19(SEQ IDNO：110)，HIG2-A24-9-22(SEQ ID NO：111)，HIG2-A24-9-8(SEQ ID NO：387)，HIG2-A24-10-7(SEQ ID NO：112)，HIG2-A24-10-18(SEQ ID NO：394)，HIG2-A02-9-15(SEQ ID NO：116)，HIG2-A02-9-4(SEQ ID NO：117)和HIG2-A02-10-8(SEQ ID NO：121)显示出强的IFN-gamma产生。″f″描述了HIG2-A24-10-7(SEQ ID NO：112)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比HIG2-A24-10-7(SEQ ID NO：112)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#1和#7建立的CTL系或克隆显示了特异针对用该表位肽冲击的靶细胞的响应。″g″描述了HIG2-A24-10-18(SEQ IDNO：394)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比HIG2-A24-10-18(SEQ ID NO：394)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#7建立的CTL系和克隆显示了特异针对用该表位肽冲击的靶细胞的响应。″h″描述了HIG2-A02-9-15(SEQ ID NO：116)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比HIG2-A02-9-15(SEQ IDNO：116)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#10建立了CTL系。用所述肽产生并建立的CTL系显示了特异针对同时用全长HIG2基因和HLA-A02分子转染的COS7的CTL活性。制备了用全长HIG2而没有用HLA-A02转染的COS7和用HLA-A02转染并用HIG2-9-8肽冲击的COS7，作为阴性对照。CTL系显示出针对同时用HIG2和HLA-A02转染的COS7的高特异CTL活性。
[图4-3]
图4描述了表位肽的筛选结果，其进一步证明，HIG2-A24-9-19(SEQ IDNO：110)，HIG2-A24-9-22(SEQ ID NO：111)，HIG2-A24-9-8(SEQ ID NO：387)，HIG2-A24-10-7(SEQ ID NO：112)，HIG2-A24-10-18(SEQ ID NO：394)，HIG2-A02-9-15(SEQ ID NO：116)，HIG2-A02-9-4(SEQ ID NO：117)和HIG2-A02-10-8(SEQ ID NO：121)显示出强的IFN-gamma产生。″i″描述了HIG2-A02-9-4(SEQ ID NO：117)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比HIG2-A02-9-4(SEQ ID NO：117)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#10建立了CTL系和克隆。用所述肽产生并建立的CTL系显示了特异针对同时用全长HIG2基因和HLA-A02分子转染的COS7的CTL活性(中图)。另外，制备了用全长HIG2而没有用HLA-A02转染的COS7，用HLA-A02和作为全长HIG2替代物的TTK基因转染的COS7，和用HLA-A02转染并用HIG2-9-8冲击的COS7，作为阴性对照。通过Cr释放测定(CRA)测量了CTL克隆针对同时用全长HIG2基因和HLA-A02分子转染的293T和针对内源表达HIG2和HLA-A02的癌细胞系Caki-1的细胞毒活性(下图)，CTL克隆针对同时用HIG2基因和HLA-A02转染的转染子，以及针对Caki-1均具有极强的细胞毒活性。另一方面，效应细胞没有显示具有针对仅用HIG2或者仅用HLA-A02转染的293T以及针对仅表达HIG2的癌细胞系A498的CTL系的细胞毒活性。″j″描述了HIG2-A02-10-8(SEQ ID NO：121)的CTL-诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比HIG2-A02-10-8(SEQ ID NO：121)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#9建立的CTL系证明了特异针对用该表位肽冲击的靶细胞的响应。
[图5-1]
图5描述了表位肽的筛选结果，其进一步证明，INHBB-A24-9-180(SEQID NO：395)，INHBB-A24-10-180(SEQ ID NO：133)，INHBB-A24-10-305(SEQ ID NO：135)，INHBB-A24-10-7(SEQ ID NO：137)和INHBB-A24-10-212(SEQ ID NO：426)显示出强的IFN-gamma产生。″a″描述了阴性肽的实例，其虽然可能具有与HLA的结合活性但没有检测出具有CTL诱导能力。″b″描述了INHBB-A24-9-180(SEQ ID NO：395)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比INHBB-A24-9-180(SEQ IDNO：395)显示强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#7建立了CTL系和克隆。通过Cr释放测定(CRA)测量所建立的CTL克隆针对同时表达INHBB和HLA-A02的肿瘤细胞Miapaca2的CTL活性(下图)，效应细胞显示出针对Miapaca2的高的特异细胞毒活性。另一方面，它没有显示出针对表达INHBB而非HLA-A02的Caki-1的显著特异细胞毒活性。″c″描述了INHBB-A24-10-180(SEQ ID NO：133)的CTL诱导能力。IFN-gammaELISPOT测定显示与对照相比INHBB-A24-10-180(SEQ ID NO：133)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#3建立了CTL系。用所述肽产生并建立的CTL系显示了针对同时用全长INHBB基因和HLA-A24分子转染的293T的高的特异CTL活性。另外，制备了用全长INHBB而没有用HLA-A24转染的293T和用HLA-A24转染并用INHBB-10-305肽冲击的293T，作为阴性对照。
[图5-2]
图5描述了表位肽的筛选结果，其进一步证明，INHBB-A24-9-180(SEQID NO：395)，INHBB-A24-10-180(SEQ ID NO：133)，INHBB-A24-10-305(SEQ ID NO：135)，INHBB-A24-10-7(SEQ ID NO：137)和INHBB-A24-10-212(SEQ ID NO：426)显示出强的IFN-gamma产生。″d″描述了INHBB-A24-10-305(SEQ ID NO：135)的CTL诱导能力。IFN-gammaELISPOT测定显示与对照相比INHBB-A24-10-305(SEQ ID NO：135)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#2建立了CTL系和克隆。用所述肽产生并建立的CTL克隆显示了针对同时用全长INHBB基因和HLA-A24分子转染的293T的高特异CTL活性。另外，制备了用全长INHBB而没有用HLA-A24转染的293T和用HLA-A24转染并用INHBB-10-180肽冲击的293T，作为阴性对照。″e″描述了INHBB-A24-10-7(SEQ ID NO：137))的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比INHBB-A24-10-7(SEQ ID NO：137))显示了强的IFN-gamma产生，并且从上图的画框的孔所示的阳性孔#8和下图的画框的孔所示的#2建立了CTL系。来自#8孔的CTL系针对同时用全长INHBB基因和HLA-A24分子转染的293T显示了高的特异CTL活性。另外，制备了用全长INHBB而没有用HLA-A24转染的293T和用HLA-A24转染并用INHBB-10-40肽冲击的293T，作为阴性对照。″f″描述了INHBB-A24-10-212(SEQ ID NO：426)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比INHBB-A24-10-212(SEQ ID NO：426)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#1建立的CTL系显示了特异针对用表位肽冲击的靶细胞的响应。
[图6-1]
图6描述了表位肽的筛选结果，其进一步证明，KIF20A-A24-10-304(SEQ ID NO：186)，KIF20A-A24-9-383(SEQ ID NO：178)，KIF20A-A24-10-66(SEQ ID NO：194)和KIF20A-A24-9-305(SEQ ID NO：174)显示出强的IFN-gamma产生。″a″描述了阴性肽的实例，其虽然可能具有与HLA的结合活性但没有检测出具有CTL-诱导能力。。″b″描述了KIF20A-A24-10-304(SEQ ID NO：186)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比KIF20A-A24-10-304(SEQ ID NO：186)显示强的IFN-gamma产生。右下图中画框的孔所示的#5孔证明了特异针对用表位肽冲击的靶细胞的响应。而且，从左上图中画框的孔所示的阳性孔#5建立的CTL系和克隆也证明了特异针对用表位肽冲击的靶细胞的响应。用所述肽产生并建立的CTL克隆显示了特异针对用全长KIF20A基因转染的24-LCL的CTL活性。另外，制备了用模拟(mock)载体转染的24-LCL，作为阴性对照。通过Cr释放测定(CRA)测量了CTL克隆针对同时表达KIF20A和HLA-A24的肿瘤细胞Miapaca2的细胞毒活性，CTL克隆具有非常强的特异针对Miapaca2的细胞毒活性(右下图)。另一方面，没有显示出特异针对表达KIF20A而非HLA-A24的PK59的细胞毒活性。″c″描述了KIF20A-A24-9-383(SEQ ID NO：178)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比KIF20A-A24-9-383(SEQ ID NO：178)显示强的IFN-gamma产生。右图中画框的孔所示的#3和4孔证明了特异针对用表位肽冲击的靶细胞的响应。而且，从左图中画框的孔所示的阳性孔#3建立的CTL系也证明了特异针对用表位肽冲击的靶细胞的响应。所建立的CTL系证明了针对同时用全长KIF20A基因和HLA-A24分子转染的COS7的高特异CTL活性。另外，制备了用全长KIF20A而没有用HLA-A24转染的COS7和用HLA-A24转染并用KIF20A-9-621肽冲击的COS7，作为阴性对照。
[图6-2]
图6描述了表位肽的筛选结果，其进一步证明，KIF20A-A24-10-304(SEQ ID NO：186)，KIF20A-A24-9-383(SEQ ID NO：178)，KIF20A-A24-10-66(SEQ ID NO：194)和KIF20A-A24-9-305(SEQ ID NO：174)显示出强的IFN-gamma产生。″d″描述了KIF20A-A24-10-66(SEQ ID NO：194)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比KIF20A-A24-10-66(SEQID NO：194)具有强的IFN-gamma产生，并且从左上图中画框的孔所示的阳性孔#6和中下图中画框的孔所示的#3建立的CTL系证明了特异针对用表位肽冲击的靶细胞的响应。而且，通过有限稀释从来自#6孔的CTL系选出的CTL克隆显示了特异针对靶细胞的CTL活性。所建立的CTL克隆显示出特异针对同时用全长KIF20A基因和HLA-A24分子转染的COS7的CTL活性。另外，制备了用全长KIF20A而没有用HLA-A24转染的COS7，用HLA-A24和作为全长KIF20A的替代物的URLC10基因转染的COS7，以及用HLA-A24转染并用KIF20A-10-308肽冲击的COS7，作为阴性对照。″e″描述了KIF20A-A24-9-305(SEQ ID NO：174)的CTL诱导能力。IFN-gammaELISPOT测定显示与对照相比KIF20A-A24-9-305(SEQ ID NO：174)具有强的IFN-gamma产生，并且从左上图中画框的孔所示的阳性孔#2和中下图中画框的孔所示的#6建立的CTL系证明了特异针对用表位肽冲击的靶细胞的响应。而且，通过有限稀释从来自#2孔的CTL系选出的CTL克隆证明了特异针对靶细胞的CTL活性。通过Cr释放测定(CRA)测量了CTL克隆针对同时表达KIF20A和HLA-A24的肿瘤细胞MIapaca2的细胞毒活性，CTL克隆具有非常强的针对MIapaca2的细胞毒活性。另一方面，针对表达KIF20A而不表达HLA-A24的PK59没有显示出显著的特异细胞毒活性。
[图7-1]
图7描述了表位肽的筛选结果，其进一步证明，KNTC2-A24-9-309(SEQID NO：196)，KNTC2-A24-9-124(SEQ ID NO：202)，KIF20A-A24-9-154(SEQID NO：210)KNTC2-A24-9-150(SEQ ID NO：213)，KNTC2-A24-10-452(SEQID NO：214)，KNTC2-A24-10-227(SEQ ID NO：217)和KNTC2-A24-10-273(SEQ ID NO：223)显示出强的IFN-gamma产生。″a″描述了阴性肽的实例，其虽然可能具有与HLA的结合活性但没有检测出具有CTL-诱导能力。。″b″描述了KNTC2-A24-9-309(SEQ ID NO：196)的CTL诱导能力。IFN-gammaELISPOT测定显示与对照相比KNTC2-A24-9-309(SEQ ID NO：196)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#8建立的CTL系证明了特异针对用该表位肽冲击的靶细胞的响应。″c″描述了KNTC2-A24-9-124(SEQ ID NO：202)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比KNTC2-A24-9-124(SEQ ID NO：202)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#5建立的CTL系证明了特异针对用该表位肽冲击的靶细胞的响应。″d″描述了KIF20A-A24-9-154(SEQ ID NO：210)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比KIF20A-A24-9-154(SEQID NO：210)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#5建立的CTL系和克隆证明了特异针对用表位肽冲击的靶细胞的响应。″e″描述了KNTC2-A24-9-150(SEQ ID NO：213)的CTL诱导能力。IFN-gammaELISPOT测定显示与对照相比KNTC2-A24-9-150(SEQ ID NO：213)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#7建立的CTL系证明了特异针对用该表位肽冲击的靶细胞的响应。
[图7-2]
图7描述了表位肽的筛选结果，其进一步证明，KNTC2-A24-9-309(SEQID NO：196)，KNTC2-A24-9-124(SEQ ID NO：202)，KIF20A-A24-9-154(SEQID NO：210)KNTC2-A24-9-150(SEQ ID NO：213)，KNTC2-A24-10-452(SEQID NO：214)，KNTC2-A24-10-227(SEQ ID NO：217)和KNTC2-A24-10-273(SEQ ID NO：223)显示出强的IFN-gamma产生。″f″描述了KNTC2-A24-10-452(SEQ ID NO：214)的CTL诱导能力。IFN-gammaELISPOT测定显示与对照相比KNTC2-A24-10-452(SEQ ID NO：214)具有强的IFN-gamma产生，并且从左上图中画框的孔所示的阳性孔#4和中图中画框孔#5建立的CTL系和克隆显示了特异针对用该表位肽冲击的靶细胞的响应。而且，通过有限稀释从来自#5孔的CTL系选出的CTL克隆证明了特异针对靶细胞的CTL活性。从#4孔建立的CTL系显示出特异针对同时用全长KNTC2基因和HLA-A24分子转染的HEK293的CTL活性。另外，制备了用全长KNTC2而没有用HLA-A24转染的HEK293，用HLA-A24而没有用全长KNTC2转染的HEK293，和用HLA-A24转染并用KNTC-9-309肽冲击的HEK293，作为阴性对照。″g″描述了KNTC2-A24-10-227(SEQ IDNO：217)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比KNTC2-A24-10-227(SEQ ID NO：217)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#1建立的CTL系证明了特异针对用表位肽冲击的靶细胞的响应。″h″描述了KNTC2-A24-10-273(SEQ ID NO：223)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比KNTC2-A24-10-273(SEQ IDNO：223)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#8建立的CTL系证明了特异针对用该表位肽冲击的靶细胞的响应。
[图8-1]
图8描述了表位肽的筛选结果，其进一步证明，TTK-A02-9-462(SEQ IDNO：227)，TTK-A02-9-719(SEQ ID NO：233)，TTK-A02-9-547(SEQ ID NO：228)和TTK-A02-10-462(SEQ ID NO：254)显示出强的IFN-gamma产生。″a″描述了阴性肽的实例，其虽然可能具有与HLA的结合活性但没有检测出具有CTL-诱导能力。″b″描述了TTK-A02-9-462(SEQ ID NO：227)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比TTK-A02-9-462(SEQ IDNO：227)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#4建立的CTL系和两个克隆证明了特异针对用表位肽冲击的靶细胞的响应。所建立的CTL克隆显示出针对同时用TTK基因和HLA-A02分子转染的COS7的高特异CTL活性。另外，制备了用全长TTK而没有用HLA-A02转染的COS7，用HLA-A02而没有用全长TTK转染的COS7，和用HLA-A02转染并用TTK-9-547肽冲击的TTK，作为阴性对照。″c″描述了TTK-A02-9-719(SEQ ID NO：233)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比TTK-A02-9-719(SEQ ID NO：233)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#1建立了CTL系和克隆。所建立的CTL系针对同时用全长TTK基因和HLA-A02分子转染的COS7显示出高的特异CTL活性。另外，制备了用全长TTK而没有用HLA-A02转染的COS7以及用HLA-A02和作为全长TTK的替代物的HIG2基因转染的COS7，作为阴性对照。
[图8-2]
图8描述了表位肽的筛选结果，其进一步证明，TTK-A02-9-462(SEQ IDNO：227)，TTK-A02-9-719(SEQ ID NO：233)，TTK-A02-9-547(SEQ ID NO：228)和TTK-A02-10-462(SEQ ID NO：254)显示出强的IFN-gamma产生。″d″描述了TTK-A02-9-547(SEQ ID NO：228)的CTL诱导能力。IFN-gammaELISPOT测定显示与对照相比TTK-A02-9-547(SEQ ID NO：228)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#2建立了CTL系和克隆。所建立的CTL系显示出针对同时用全长TTK基因和HLA-A02分子转染的COS7的高特异CTL活性。另外，制备了用全长TTK而没有用HLA-A02转染的COS7，用HLA-A02而没有用全长TTK转染的COS7，和用HLA-A02转染并用TTK-10-462冲击的COS7，作为阴性对照。
[图8-3]
图8描述了表位肽的筛选结果，其进一步证明，TTK-A02-9-462(SEQ IDNO：227)、TTK-A02-9-719(SEQ ID NO：233)、TTK-A02-9-547(SEQ ID NO：228)和TTK-A02-10-462(SEQ ID NO：254)显示出强的IFN-gamma产生。″e″描述了TTK-A02-10-462(SEQ ID NO：254)的CTL诱导能力。IFN-gammaELISPOT测定显示与对照相比TTK-A02-10-462(SEQ ID NO：254)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#8建立了CTL系和3个克隆。所建立的CTL克隆显示出针对同时用全长TTK基因和HLA-A02分子转染的COS7的高特异CTL活性。另外，制备了用全长TTK而没有用HLA-A02转染的COS7，用HLA-A02而没有用全长TTK转染的COS7，和用HLA-A02转染并用TTK-9-547肽冲击的COS7，作为阴性对照。
[图9-1]
图9描述了表位肽的筛选结果，其进一步证明，URLC10-A02-9-206(SEQ ID NO：271)，URLC10-A02-9-212(SEQ ID NO：272)和URLC10-A02-10-211(SEQ ID NO：288)显示出强的IFN-gamma产生。″a″描述了阴性肽的实例，其虽然可能具有与HLA的结合活性但没有检测出具有CTL-诱导能力。″b″描述了URLC10-A02-9-206(SEQ ID NO：271)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比URLC10-A02-9-206(SEQ ID NO：271)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#7建立的CTL系显示了特异针对用表位肽冲击的靶细胞的响应。″c″描述了URLC10-A02-9-212(SEQ ID NO：272)的CTL诱导能力。IFN-gammaELISPOT测定显示与对照相比URLC10-A02-9-212(SEQ ID NO：272)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#3建立的CTL系证明了特异针对用表位肽冲击的靶细胞的响应。″d″描述了URLC10-A02-10-211(SEQ ID NO：288)的CTL诱导能力。IFN-gamma ELISPOT测定显示与对照相比URLC10-A02-10-211(SEQ ID NO：288)具有强的IFN-gamma产生，并且从画框的孔所示的阳性孔#5建立的CTL系证明了特异针对用表位肽冲击的靶细胞的响应。
[图9-2]
图9描述了表位肽的筛选结果，其进一步证明，URLC10-A02-9-206(SEQ ID NO：271)，URLC10-A02-9-212(SEQ ID NO：272)和URLC10-A02-10-211(SEQ ID NO：288)显示出强的IFN-gamma产生。″续d″，所建立的CTL克隆显示出针对同时用全长URLC10基因和HLA-A02分子转染的COS7、HEK293和293T的高特异CTL活性。另外，制备了用全长URLC10而没有用HLA-A02转染的HEK293或293T，和用HLA-A02转染并用URLC10-10-64冲击的COS7、HEK293或293T，作为阴性对照。在本附图中，″+″表示经肽冲击的靶物，″-″表示无肽冲击的靶物，″R″表示响应物(Responder)，″S″表示刺激物(Stimulator)，″E″表示效应物(Effector)，″T″表示靶物(Target)。
发明详细说明
除非特别指出，否则本文使用的词语″一″、″一个″和″该″的意思是指″至少一个″。
除非特别定义，否则本文使用的全部科技术语具有与本发明所述领域普通技术人员所共同理解的相同的意思。
本发明部分地基于可用于免疫治疗的靶标的发现。新TAA特别是可诱导强力而特异的抗肿瘤免疫响应的TAA的鉴定，为进一步开发肽疫苗策略在各种类型癌症中的临床应用提供了依据(Boon T et al.，(1996)J Exp Med183：725-9.；van der Bruggen P et al.，(1991)Science 254：1643-7.；Brichard Vet al.，(1993)J Exp Med 178：489-95.；Kawakami Y et al.，(1994)J Exp Med 180：347-52.；Shichijo S et al.，(1998)J Exp Med 187：277-88.；Chen YT et al.，(1997)Proc.Natl.Acd.Sci.USA，94：1914-8.；Harris CC，(1996)J Natl Cancer Inst88：1442-55.；Butterfield LH et al.，(1999)Cancer Res 59：3134-42.；Vissers JL etal.，(1999)Cancer Res 59：5554-9.；van der Burg SH et al.，(1996)J.Immunol156：3308-14.；Tanaka F et al.，(1997)Cancer Res 57：4465-8.；Fujie T et al.，(1999)Int J Cancer 80：169-72.；Kikuchi M et al.，(1999)Int J Cancer 81：459-66.；Oiso M et al.，(1999)Int J Cancer 81：387-94.)。由于TAA往往没有免疫原性，所以发现合适的靶标是极其重要的课题。
如上文指出的，
CDH3(GenBank登录号NM_001793；SEQ ID Nos.1，2)，
EPHA4(GenBank登录号L36645；SEQ ID Nos.3，4)，
ECT2(GenBank登录号AY376439；SEQ ID Nos.5，6)，
HIG2(GenBank登录号NM_013332；SEQ ID Nos.7，8)
INHBB(GenBank登录号NM_002193；SEQ ID Nos.9，10)，
KIF20A(GenBank登录号NM_005733；SEQ ID Nos.11，12)，
KNTC2(GenBank登录号AF017790；SEQ ID Nos.13，14)，
TTK(GenBank登录号NM_003318；SEQ ID Nos.15，16)和
URLC10(GenBank登录号NM_017527；SEQ ID Nos.17，18)在先前已经通过
cDNA微阵列技术被鉴定为在各种癌症中过表达。
在本发明中，衍生自CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK或URLC10的肽被证明是HLA-A24和HLA-A2限制性的TAA表位，其中HLA-A24和HLA-A2是在日本人和白种人群中普遍发现的HLA等位基因。具体地，利用它们对HLA-A24或HLA-A2的结合亲和性，鉴定出了衍生自CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK或URLC10的、可结合HLA-A24或HLA-A2的肽候选物。通过在体外用负载有这些肽的树突细胞(DC)对T细胞进行刺激之后，使用如下的肽成功地建立了CTL。
CDH3-A24-9-513(SEQ ID NO：19)，
CDH3-A24-9-406(SEQ ID NO：22)，
CDH3-A24-10-807(SEQ ID NO：30)，
CDH3-A24-10-332(SEQ ID NO：34)，
CDH3-A24-10-655(SEQ ID NO：344)，
CDH3-A24-10-470(SEQ ID NO：358)，
EphA4-A24-9-453(SEQ ID NO：41)，
EphA4-A24-9-5(SEQ ID NO：44)，
EphA4-A24-9-869(SEQ ID NO：46)，
EphA4-A24-9-420(SEQ ID NO：48)，
EphA4-A24-10-24(SEQ ID NO：78)，
EphA4-A02-9-501(SEQ ID NO：376)，
EphA4-A02-9-165(SEQ ID NO：379)，
ECT2-A24-9-515(SEQ ID NO：80)，
ECT2-A24-10-40(SEQ ID NO：100)，
ECT2-A24-10-101(SEQ ID NO：101)，
HIG2-A24-9-19(SEQ ID NO：110)，
HIG2-A24-9-22(SEQ ID NO：111)，
HIG2-A24-9-8(SEQ ID NO：387)，
HIG2-A24-10-7(SEQ ID NO：112)，
HIG2-A24-10-18(SEQ ID NO：394)，
HIG2-A02-9-8(SEQ ID NO：114)，
HIG2-A02-9-15(SEQ ID NO：116)，
HIG2-A02-9-4(SEQ ID NO：117)，
HIG2-A02-10-8(SEQ ID NO：121)，
INHBB-A24-9-180(SEQ ID NO：395)，
INHBB-A24-10-180(SEQ ID NO：133)，
INHBB-A24-10-305(SEQ ID NO：135)，
INHBB-A24-10-7(SEQ ID NO：137)，
INHBB-A24-10-212(SEQ ID NO：426)，
KIF20A-A24-9-305(SEQ ID NO：174)，
KIF20A-A24-9-383(SEQ ID NO：178)，
KIF20A-A24-10-304(SEQ ID NO：186)，
KIF20A-A24-10-66(SEQ ID NO：194)，
KNTC2-A24-9-309(SEQ ID NO：196)，
KNTC2-A24-9-124(SEQ ID NO：202)，
KNTC2-A24-9-154(SEQ ID NO：210)，
KNTC2-A24-9-150(SEQ ID NO：213)，
KNTC2-A24-10-452(SEQ ID NO：214)，
KNTC2-A24-10-227(SEQ ID NO：217)，
KNTC2-A24-10-273(SEQ ID NO：223)，
TTK-A02-9-462(SEQ ID NO：227)，
TTK-A02-9-547(SEQ ID NO：228)，
TTK-A02-9-719(SEQ ID NO：233)，
TTK-A02-10-462(SEQ ID NO：254)，
URLC-A02-9-206(SEQ ID NO：271)，
URLC-A02-9-212(SEQ ID NO：272)和
URLC-A02-10-211(SEQ ID NO：288)
这些肽是每种HLA-A24或HLA-A2限制性TTA的表位肽。因为这些抗原在大多数癌症中过表达并且与肿瘤细胞增殖相关，因此它们可以用作针对癌症的免疫治疗靶标。癌症实例包括，但不限于，膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结直肠癌、子宫内膜异位、食道癌、胃癌、弥散型胃癌、肝、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、SCLC、软组织肿瘤和睾丸肿瘤。
因此，本发明进一步提供了治疗或预防受试者体内与CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10过表达相关的疾病例如癌症的方法，这些方法包括向受试者施用小于大约40个氨基酸的免疫原性肽的步骤，其经常小于大约20个氨基酸，通常小于大约15个氨基酸，并且具有如下的氨基酸序列：SEQ ID NO：19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、376、379、80、100、101、110、111、387、112、394、114、116、117、121、395、133、135、137、426、174、178、186、194、196、202、210、213、214、217、223、227、228、233、254、271、272或288。
或者，免疫原性肽可以具有如下提出的氨基酸序列，SEQ ID NO：19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、376、379、80、100、101、110、111、387、112、394、114、116、117、121、395、133、135、137、426、174、178、186、194、196、202、210、213、214、217、223、227、228、233、254、271、272或288，且其中有1个、2个或数个(例如最多5个)氨基酸被替换、删除或添加，只要所得的变体肽保留免疫原活性即可(也就是可诱导特异针对表达CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10的细胞例如癌细胞的CTL的能力)。
被替换、删除或添加的残基的数目一般为5个氨基酸或者更少，优选地4个氨基酸或更少，更优选地3个氨基酸或者更少，再更加优选地1个或2个氨基酸。预期的癌症包括，但不限于，膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结直肠癌、子宫内膜异位、食道癌、胃癌、弥散型胃癌、肝、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、SCLC、软组织肿瘤和睾丸肿瘤。而且，本发明提供了用于防止上述这些疾病的手术后复发的方法。
已知变体肽(即通过向原始氨基酸序列替换、删除或添加1个、2个或多个氨基酸残基修饰使氨基酸序列而得的肽)可以保持原来的生物活性(Mark DF et al.，(1984)Proc Natl Acad Sci USA 81：5662-6.；Zoller MJ andSmith M，(1982)Nucleic Acids Res 10：6487-500.；Dalbadie-McFarland G et al.，(1982)Proc Natl Acad Sci USA 79：6409-13.)。在本发明的语境中，优选地，氨基酸修饰的结果是保留原始氨基酸侧链的性质(该过程被称作保守氨基酸替换)。氨基酸侧链性质的实例包括疏水氨基酸(A、I、L、M、F、P、W、Y、V)，亲水氨基酸(R、D、N、C、E、Q、G、H、K、S、T)，和具有如下共有功能基团或特征的侧链：脂肪族侧链(G、A、V、L、I、P)；含有羟基的侧链(S、T、Y)；含有硫原子的侧链(C、M)；含有羧酸和氨基的侧链(D、N、E、Q)；含有碱基的侧链(R、K、H)；和含有芳香基的侧链(H、F、Y、W)。注意，插入字母表示的是氨基酸的单字母编码。
在优选实施方案中，免疫原性肽是九肽(9聚体)或十肽(10聚体)。
本发明进一步提供在受试者体内诱导针对与CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10的过表达相关的疾病(例如癌症)的抗肿瘤免疫的方法，这样的方法包括向需要的受试者施用本发明免疫原性肽，即具有SEQ ID NO：19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、376、379、80、100、101、110、111、387、112、394、114、116、117、121、395、133、135、137、426、174、178、186、194、196、202、210、213、214、217、223、227、228、233、254、271、272或288的氨基酸序列的肽或其变体(即包含1个、2个或数个(例如最多5个)氨基酸的替换、删除或添加)的步骤。预期的癌症包括，但不限于，膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结直肠癌、子宫内膜异位、食道癌、胃癌、弥散型胃癌、肝、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、SCLC、软组织肿瘤和睾丸肿瘤。
在本发明的语境中，受试者优选是哺乳动物。哺乳动物的实例包括，但不限于，例如人、非人灵长动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马或牛。
在本发明中，肽可以通过体内或离体(ex vivo)程序施用给受试者。而且，本发明还提供了九肽或十肽用于制造用于治疗或预防与CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10的过表达相关的疾病(例如癌症)的免疫原性组合物的应用，所述九肽或十肽从具有如下氨基酸序列的肽中选出：SEQ ID NO：19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、376、379、80、100、101、110、111、387、112、394、114、116、117、121、395、133、135、137、426、174、178、186、194、196、202、210、213、214、217、223、227、228、233、254、271、272或288(以及其变体)。预期的癌症包括，但不限于，膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结直肠癌、子宫内膜异位、食道癌、胃癌、弥散型胃癌、肝、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、SCLC、软组织肿瘤和睾丸肿瘤。
下列肽的同源性分析证明，它们与来源于任何已知人类基因产物的肽均没有显著的同源性。
CDH3-A24-9-513(SEQ ID NO：19)，
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URLC-A02-9-212(SEQ ID NO：272)和
URLC-A02-10-211(SEQ ID NO：288)
因此，针对这些分子的免疫治疗导致未知或不良免疫响应的可能性显著降低。
关于HLA抗原，这里提供的数据显示，A-24型或A-2型抗原(它们据称在日本人中高表达)有利于获得有效的结果。更加优选使用A-2402和A-0201等亚型。典型地，在临床上，预先对需要治疗的患者的HLA抗原类型进行检查，这样就有可能选择具有针对患者抗原的高水平的结合亲和性，或者具有通过抗原呈递诱导细胞毒T细胞(CTL)的能力的合适的肽。而且，为了获得具有高的结合亲和性和CTL诱导能力的肽，可以在天然存在的CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和URLC10的部分肽的氨基酸序列的基础上进行1个、2个或数个(例如最多5个)氨基酸的替换、删除或添加。这里，术语“数个”是指5个或者更少，更优选地3个或者更少。而且，除了自然被展示的肽之外，由于通过与HLA抗原结合而展示的肽的序列的规则性已经知晓(Kubo RT，et al.，(1994)J.Immunol.，152，3913-24.；Rammensee HG，et al.，(1995)Immunogenetics.41：178-228.；Kondo A，et al.，(1995)J.Immunol.155：4307-12.)，所以可以根据这些规则性对本发明的免疫原性肽进行修饰。例如，可以优选地使用N端第二个氨基酸被苯丙氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸或色氨酸替换的、具有高HLA-24结合亲和性的肽。类似地，也可以有利地使用C端氨基酸被苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸或甲硫氨酸替换的肽。另一方面，可以有利地使用N端第二个氨基酸被亮氨酸或甲硫氨酸替换，或者C端氨基酸被缬氨酸或亮氨酸替换的、具有高HLA-A2结合亲和性的肽。替换不仅可以在末端氨基酸上进行，也可以在肽的潜在TCR识别位点处进行。许多研究已经证明，肽内氨基酸替换可以等同于或者优于原来的肽，例如CAP1，p53(264-272)，Her-2/neu(369-377)or gp 100(209-217)(Zaremba et al.Cancer Res.57，4570-4577，1997，T.K.Hoffmann et al.J Immunol.(2002)Feb 1；168(3)：1338-47.，S.O.Dionne et al.Cancer Immunol immunother.(2003)52：199-206和S.O.Dionneet al.Cancer Immunology，Immunotherapy(2004)53，307-314)。而且，可以向肽的N端和/或C端添加1到2个氨基酸。
然而，当肽序列与具有不同功能的内源或外源蛋白质的氨基酸序列的一部分相同时，可能会诱发副作用，例如自身免疫紊乱或者针对特定物质的过敏综合症。因此，优选地要避免免疫原序列与已知蛋白的氨基酸序列匹配的情况。这种情况可以通过用可获得的数据库进行同源性检索加以避免。如果同源性检索确认，其中有1个、2个或数个不同氨基酸被替换的肽在自然界不存在，那么为了例如增加与HLA抗原的结合亲和性和/或增加CTL诱导性进行的上述氨基酸序列的修饰的危险就能够避免。
尽管与上述HLA抗原具有高结合亲和性的肽被预期可高度有效地作为癌症疫苗，但是必须对根据以高结合亲和性的存在为指标选出的候选肽进行检验，考察其CTL诱导能力的实际存在。CTL诱导能力可以通过下述方式常规地加以确认：诱导携带有人MHC抗原的抗原呈递细胞(例如B淋巴细胞、巨噬细胞和树突细胞)，或者更具体地，衍生自人外周血单核白细胞的树突细胞，在用目标肽刺激之后，与CD8阳性细胞进行混合，并测量针对靶细胞的细胞毒活性。作为反应系统，可以使用可表达人HLA抗原的转基因动物(例如在下列文献中介绍的，BenMohamed L，et al.，(2000)Hum.Immunol.；61(8)：764-79相关文献、书籍、链接)。例如，可以用51Cr等放射性同位素标记靶细胞，并且可以根据靶细胞释放的放射性计算细胞毒活性。或者，可以通过测量在携带有固定化肽的抗原呈递细胞的存在下由CTL产生并释放的IFN-gamma，并用抗-IFN-gamma单克隆抗体使培养基上的抑制区可视化来加以检验。
作为检查上述肽CTL诱导能力的结果，发现与HLA抗原具有高结合亲和性的肽不一定具有高诱导能力。然而，从具有由下列肽表示的氨基酸序列的肽构成的群组中选择的九肽或十肽则显示出特别高的CTL诱导能力。
CDH3-A24-9-513(SEQ ID NO：19)，
CDH3-A24-9-406(SEQ ID NO：22)，
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INHBB-A24-10-180(SEQ ID NO：133)，
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KIF20A-A24-9-305(SEQ ID NO：174)，
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URLC-A02-9-206(SEQ ID NO：271)，
URLC-A02-9-212(SEQ ID NO：272)和
URLC-A02-10-211(SEQ ID NO：288)
如上文指出的，本发明提供了具有细胞毒T细胞诱导能力的肽，即，具有SEQ ID NO：19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、376、379、80、100、101、110、111、387、112、394、114、116、117、121、395、133、135、137、426、174、178、186、194、196、202、210、213、214、217、223、227、228、233、254、271、272或288的氨基酸序列的肽或其变体(即有1个、2个或数个氨基酸被替换、删除或添加的那些)。
优选地，由在下列序列中表示的9个或10个氨基酸所构成的氨基酸序列或它们的变体不与任何其它内源蛋白质相关的氨基酸序列相匹配：SEQID NO：19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、376、379、80、100、101、110、111、387、112、394、114、116、117、121、395、133、135、137、426、174、178、186、194、196、202、210、213、214、217、223、227、228、233、254、271、272或288。
特别地，从N端起第二个氨基酸处变为亮氨酸或甲硫氨酸的氨基酸替换，C端氨基酸变为缬氨酸或亮氨酸的氨基酸替换，和N端和/或C端处1到2个氨基酸的氨基酸添加，是优选变体的实例。
本领域的技术人员会认识到，除了氨基酸替换和添加之外，肽的免疫学活性片段也可以在本发明的方法中使用。用于确定活性片段的方法是本领域众所周知的。用经过修饰的肽刺激获得的CTL克隆能够识别原来的肽，并对表达原来的肽的细胞造成损伤。
本发明的肽可以用众所周知的技术制备。例如，肽可以合成制备，使用重组DNA技术或者化学合成。本发明的肽可以单独合成，或者作为包含2个或更个肽的较长多肽合成。本发明的肽优选地是分离的，即，基本上没有其它的天然存在的宿主细胞蛋白质及其片段。
本发明的肽可以含有修饰，例如糖基化、侧链氧化或磷酸化；只要该修饰不破坏本文所述的肽的生物活性即结合HLA抗原并诱导CTL的能力即可。其它的修饰包括掺入D氨基酸或其它氨基酸模拟物，它们可以例如用来增加肽的血清半衰期。
而且，本发明可以包含筛选有1个、2个或数个氨基酸被替换的肽的方法，其中所述肽包含选自下组的氨基酸序列，SEQ ID NO：SEQ ID NO：19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、80、100、101、110、111、387、112、394、395、133、135、137、426、174、178、186、194、196、202、210、213、214、217或223，所述方法包括如下步骤：
(a)确认对含有1个、2个或数个氨基酸的替换物的整个序列没有显著的序列同源性；
(b)测量候选替换物肽的CTL诱导能力；和
(c)选择CTL诱导能力等于或者高于原始肽的肽。
例如，在优选实施方案中，本发明提供了一种方法用于鉴定能够诱导针对表达至少一种肿瘤相关抗原的细胞的CTL的肽，其中该肿瘤相关抗原是选自下组的抗原：CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和URLC10，所述方法包括如下步骤：
(i)提供或产生至少一个候选序列，其包含通过向原始氨基酸序列替换、删除或添加1个、2个或数个氨基酸残基而被修饰的氨基酸序列，其中该原始氨基酸序列选自下组：SEQ ID NO：19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、80、100、101、110、111、387、112、394、395、133、135、137、426、174、178、186、194、196、202、210、213、214、217或223；
(ii)选择与衍生自除所述肿瘤相关抗原之外的任何已知人基因产物的肽均无实质显著同源性的候选序列；
(iii)使由从步骤(ii)中选出的候选序列组成的肽与抗原呈递细胞接触；
(iv)使步骤(c)中的抗原呈递细胞与T细胞接触，以评估肽刺激T细胞的能力；和
(v)鉴定CTL诱导能力等于或高于由原始氨基酸序列组成的肽的肽。
优选地，氨基酸被替换为保守该氨基酸侧链性质的不同氨基酸(该过程称作保守氨基酸替换)。氨基酸侧链性质的实例有疏水氨基酸(A、I、L、M、F、P、W、Y、V)，亲水氨基酸(R、D、N、C、E、Q、G、H、K、S、T)，和具有如下共有功能基团或特征的侧链：脂肪族侧链(G、A、V、L、I、P)；含有羟基的侧链(S、T、Y)；含有硫原子的侧链(C、M)；含有羧酸和氨基的侧链(D、N、E、Q)；含有碱基的侧链(R、K、H)；和含有芳香基的侧链(H、F、Y、W)。注意，插入字母表示的是氨基酸的单字母编码。在本发明中，实质显著的同源性是，例如，与所比较的已知人基因产物有超过90％，优选地95％，更优选地99％或100％的同一性。
本发明的肽可以制备为包括本发明的2个或数个肽的组合，用作与CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10的过表达相关的疾病(例如癌症)的疫苗，这种疫苗可体内诱导CTL。预期的癌症包括，但不限于，膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结直肠癌、子宫内膜异位、食道癌、胃癌、弥散型胃癌、肝、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、SCLC、软组织肿瘤和睾丸肿瘤。这些肽可以构成合剂(cocktail)，或者可以通过标准技术彼此偶联。例如，这些肽可以表达成单个多肽序列。组合中的肽可以是相同的也可以是不同的。
通过施用本发明的肽，肽被高密度地呈递在抗原呈递细胞的HLA抗原上，其进一步诱导可特异地与在所展示肽和HLA抗原之间形成的复合体进行反应的CTL。或者，可以用本发明的肽刺激在细胞表面上具有本发明固定化肽的抗原呈递细胞。将这些细胞再次施用给相应受试者可诱导CTL，结果，可以提高针对靶细胞的攻击性。
更具体地，本发明提供了用于治疗和/或预防与CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10过表达相关疾病(例如癌症)的增殖、转移等的药物，其包括一种或多种本发明的肽或者编码这些肽的多核苷酸。本发明的肽或多核苷酸特别有用于治疗CDH3，EPHA4，ECT2，HIG2，INHBB，KIF20A，KNTC2，TTK和/或URLC 10相关疾病，例如癌症。预期的癌症包括，但不限于，膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结直肠癌、子宫内膜异位、食道癌、胃癌、弥散型胃癌、肝、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、SCLC、软组织肿瘤和睾丸肿瘤。
本发明的肽可以作为用传统制剂方法配制的药物组合物直接施用给受试者。在这种情况下，除了本发明的肽之外，还可以视情况包含通常用于药物的载体、赋形剂等，但没有特殊的限制。本发明的免疫原性组合物可以用于治疗和预防与CDH3，EPHA4，ECT2，HIG2，INHBB，KIF20A，KNTC2，TTK和/或URLC10的过表达相关的疾病，例如癌症。预期的癌症包括，但不限于，膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结直肠癌、子宫内膜异位、食道癌、胃癌、弥散型胃癌、肝、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、SCLC、软组织肿瘤和睾丸肿瘤。
包含一种或多种本发明的肽作为活性成分的用于治疗和/或预防与CDH3，EPHA4，ECT2，HIG2，INHBB，KIF20A，KNTC2，TTK和/或URLC 10的过表达相关的疾病(例如癌症)的免疫原性组合物，还可以进一步包含佐剂，以便有效地建立细胞免疫。或者，它们可以和其它活性成分例如抗癌剂一起施用。
预期的癌症包括，但不限于，膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结直肠癌、子宫内膜异位、食道癌、胃癌、弥散型胃癌、肝、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、SCLC、软组织肿瘤和睾丸肿瘤。合适的制剂包括颗粒(granules)。合适的佐剂在文献中有介绍(Johnson AG.(1994)Clin.Microbiol.Rev.，7：277-89.)。
佐剂实例包括，但不限于，磷酸铝、氢氧化铝和明矾。而且，可以方便地使用脂质体制剂、药物结合于数mcm直径球珠的颗粒制剂、和脂质与肽结合的制剂。施用的方法可以是口服、皮内、皮下、静脉内注射等，并可以包括系统施用或针对靶肿瘤附近的局部施用。
本发明肽的剂量可以根据所治疗的疾病、患者的年龄、体重、施用方法等进行合适的调节。尽管剂量一般为0.001mg-1000mg，优选地0.01mg-100mg，更优选地0.1mg-10mg，优选地从数天到数月施用一次，本领域的技术人员可以容易地选择合适的剂量和施用方法，这些参数的选择和优化完全在本领域的常规技术范围之内。
本发明进一步提供了称作外来体(exosomes)的细胞外囊泡，其在表面上呈递由本发明肽和HLA抗原之间形成的复合体。外来体可以通过使用，例如，在已公开的国际申请日文翻译特表平11-510507号和特表2000-512161中详细介绍的方法来制备，更优选地，用从治疗和/或预防所针对的受试者获得的抗原呈递细胞来制备。与本发明的肽相似，本发明的外来体可以作为癌症疫苗进行预防注射。
所用HLA抗原的类型必须与需要治疗和/或预防的受试者的类型相匹配。例如，在日本人群中，HLA-A24或HLA-A2，特别是HLA-A2402或HLA-A0201，经常是合适的。
在一些实施方案中，本发明的药剂包括可初始化(prime)细胞毒T淋巴细胞的成分。脂质已被确认为是能够在体内针对病毒抗原初始化CTL的作用剂。例如，可以将棕榈酸残基附接到赖氨酸残基的ε-和α-氨基，然后连接到本发明的免疫原性肽上。然后可以将脂质化的肽或是直接在胶束或颗粒中施用，或者掺入到脂质体中施用，或者在佐剂中乳化后施用。作为CTL应答的脂质初始化的另一个实例，大肠杆菌脂蛋白，例如三棕榈酰-S-甘油酰半胱氨酰丝氨酰-丝氨酸(P3CSS)，在共价附接到合适的肽后，可以用来初始化CTL(见例如Deres et al.，Nature 342：561，1989)。
本发明的免疫原性组合物还可以包括编码本文公开的一种或多种免疫原性肽的核酸。见例如WolffJA et al.，(1990)Science 247：1465-8；美国专利Nos.5,580,859；5,589,466；5,804,566；5,739,118；5,736,524；5,679,647；和WO98/04720。基于DNA的输送技术的实例包括“裸DNA”，辅助(布比卡因(bupivicaine)、聚合物、肽介导)输送，阳离子脂质体复合体，和颗粒介导的(基因枪)或压力介导的输送(见例如美国专利No.5,922,687)。
本发明的肽还可以用病毒或细菌载体表达。合适的表达载体的实例包括减毒的病毒宿主，例如痘苗(vaccinia)或禽痘(fowlpox)。这种方法涉及使用例如痘苗病毒作为载体来表达编码该肽的核苷酸序列。一旦引入到宿主内，重组的痘苗病毒表达免疫原性肽，借此引发免疫应答。在免疫方案中有用的痘苗载体和方法在下列文献中有介绍，例如美国专利4,722,848。另一种载体是BCG(卡介苗)。BCG载体在Stover et al.，Nature 351：456-60，1991中有介绍。很多其他的可用于治疗性给药或免疫的载体，例如腺病毒和腺伴随病毒载体、逆转录病毒载体、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)载体、脱毒的炭疽毒素载体等，是本领域中已知的。见例如Shata et al.，Mol MedToday 6：66-71，2000；Shedlock et al.J Leukoc Biol 68：793-806，2000；Hipp etal.，In Vivo 14：571-85，2000。
本发明还提供了使用一种或多种本发明的肽诱导抗原呈递细胞的方法。抗原呈递细胞的诱导可以通过下述方式实现：从外周血单核细胞诱导树突细胞，然后在体外、离体或体内使本发明的一种或多种肽接触(刺激)它们。当向受试者施用本发明的肽时，在受试者体内诱导出固定有本发明肽的抗原呈递细胞。或者，可以在将本发明的肽固定到抗原呈递细胞之后，将细胞作为疫苗施用给受试者。例如，离体施用可以包括如下步骤：
a：从受试者收集抗原呈递细胞，和
b：使步骤a的抗原呈递细胞与本发明的肽接触。
或者，根据本发明，提供了本发明的肽在制造可诱导抗原呈递细胞的药物组合物中的应用。进一步，本发明还提供了用于诱导抗原呈递细胞的本发明的肽。通过步骤b获得的抗原呈递细胞可以作为疫苗施用给受试者。
本发明还提供了用于诱导具有高水平的细胞毒T细胞诱导能力的抗原呈递细胞的方法，其中该方法包括在体外向抗原呈递细胞转化基因的步骤，该基因包括编码本发明一种或多种肽的多核苷酸。所引入的基因可以是DNA或RNA的形式。关于引入的方法，没有特殊的限制，可以恰当地使用本领域通常进行的各种方法，例如脂质体转染、电穿孔和磷酸钙方法。更具体地，转染可以按照下列文献中的描述来实施：Reeves ME，et al.，(1996)Cancer Res.，56：5672-7.；Butterfield LH，et al.，(1998)J.Immunol.，161：5607-13.；Boczkowski D，et al.，(1996)J.Exp.Med.，184：465-72.；已公开国际申请的日文翻译No.2000-509281。通过将基因转化到抗原呈递细胞，基因在细胞内经历转录、翻译等，然后所得的蛋白质被MHC-I或-II类加工，并通过呈递途径呈递部分肽。
本发明进一步提供了使用本发明的一种或多种肽来诱导CTL的方法。当向受试者施用本发明的肽时，在受试者体内诱导出CTL，藉此提高免疫系统靶定肿瘤组织中表达CDH3，EPHA4，ECT2，HIG2，INHBB，KIF20A，KNTC2，TTK和/或URLC10的细胞(例如癌细胞)的强度。
预期的癌症包括，但不限于，膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结直肠癌、子宫内膜异位、食道癌、胃癌、弥散型胃癌、肝、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、SCLC、软组织肿瘤和睾丸肿瘤。或者，本发明的肽可以用于离体治疗方法的语境中，其中在体外使本发明的一种或多种肽接触(刺激)从受试者来源的抗原呈递细胞和CD8阳性细胞或外周血单核白细胞，诱导CTL之后，将细胞返回到受试者体内。例如，该方法可以包括如下步骤：
a：从受试者收集抗原呈递细胞，
b：使步骤a的抗原呈递细胞与本发明的肽接触，
c：将步骤b的抗原呈递细胞与CD8+T细胞混合并共培养，从而诱导细胞毒T细胞；和
d：从步骤c的共培养物中收集CD8+T细胞。
或者，根据本发明，提供了本发明的肽在制造可诱导CTL的药物组合物中的应用。进一步，本发明还提供了用于诱导CTL的本发明的肽。通过步骤d获得的具有细胞毒活性的CD8+T细胞可以作为疫苗施用给受试者。
本发明进一步提供了用本发明的肽诱导的分离的细胞毒T细胞。通过用呈递有一种或多种本发明的肽的抗原呈递细胞进行刺激而诱导出的细胞毒T细胞优选地来源于作为治疗和/或预防对象的受试者，这些细胞毒T细胞能够单独地施用，或与其它药物，包括本发明的一种或多种肽或具有抗肿瘤活性的外来体，组合施用。所得的细胞毒T细胞特异针对呈递有本发明肽，或者优选地，呈递有与用于诱导的肽相同的肽，的靶细胞发挥作用。靶细胞可以是内源表达CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10的细胞，或者是被CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、NHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10基因转染的细胞。由于受本发明的肽的刺激而在细胞表面上呈递这些肽的细胞也可以成为攻击的靶标。
本发明还提供了可呈递由HLA抗原和本发明一种或多种肽之间形成的复合物的抗原呈递细胞。该抗原呈递细胞通过与本发明的肽或编码这些肽的核苷酸接触而获得，其优选地来源于治疗和/或预防所针对的受试者，并能够作为疫苗单独地施用或与其它药物包括本发明的肽、外来体或细胞毒T细胞组合施用。
本发明还提供了包含编码能够形成T细胞受体(TCR)的亚单位的多肽的核酸的组合物，并提供了其使用方法。TCR亚单位具有形成TCR的能力，所述TCR为T细胞提供针对呈递CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK或URLC10的肿瘤细胞的特异性。通过使用本领域已知的方法，可以鉴定被一种或多种本发明的肽诱导的CTL的TCR亚单位的α-和β-链核酸(WO2007/032255和Morgan et al.、J Immunol、171、3288(2003))。衍生的TCR优选地结合以高亲合力展示CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK或URLC10的靶细胞，且任选地在体内或体外介导对呈递CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK或URLC10肽的靶细胞的有效杀伤。
编码TCR亚单位的核酸可以被整合到合适的载体内，例如逆转录病毒载体。这些载体是本领域众所周知的。核酸或含有它们的载体可以被有用地转染进T细胞，该T细胞优选地来自患者。有利地，本发明提供了制成的(off-the-shelf)组合物，其允许对患者自身的T细胞(或者其它哺乳动物的T细胞)进行快速的修饰，从而快速而容易地产生具有优异的癌细胞杀伤性质的修饰T细胞。
另外，本发明提供了这样的CTL，它们是通过用编码TCR亚单位多肽的核酸进行转导而制备的，所述TCR亚单位多肽可以在HLA-A24或HLA-A2的背景下结合CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK或URLC10肽，例如SEQ ID NO：19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、376、379、80、100、101、110、111、387、112、394、114、116、117、121、395、133、135、137、426、174、178、186、194、196、202、210、213、214、217、223、227、228、233、254、271、272或288。转染的CTL能够在体内归巢到(homing to)癌细胞，并能通过众所周知的体外培养方法(例如，Kawakami et al.，J Immunol.，142，3452-3461(1989))进行扩增。本发明的T细胞可用于形成免疫组合物，用于治疗或预防需要治疗或保护的受试者体内的癌症(WO2006/031221)。
在本发明的语境中，术语“疫苗”(也称作免疫原性组合物)是指在接种到动物体内时可诱导抗肿瘤免疫或抑制癌症的物质。根据本发明，具有SEQ IDNO：19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、80、100、101、110、111、387、112、394、395、133、135、137、426、174、178、186、194、196、202、210、213、214、217或223氨基酸序列多肽被提议是HLA-A24限制性表位肽，而具有SEQ ID NO：376、379、114、116、117、121、227、228、233、254、271、272或288的氨基酸序列的多肽被提议是HLA-A2限制性表位肽，其可以诱导针对表达CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、NHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10的细胞，例如表达CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10的癌细胞，的强而特异的免疫响应。预期的癌症包括，但不限于，膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结直肠癌、子宫内膜异位、食道癌、胃癌、弥散型胃癌、肝、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、SCLC、软组织肿瘤和睾丸肿瘤。
因此，本发明还包括用具有SEQ ID NO：19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、376、379、80、100、101、110、111、387、112、394、114、116、117、121、395、133、135、137、426、174、178、186、194、196、202、210、213、214、217、223、227、228、233、254、271、272或288的氨基酸序列的多肽或其变体(即包含1个、2个或数个(例如最多5个)氨基酸替换、删除或添加)诱导抗肿瘤免疫的方法。一般地，抗肿瘤免疫包括如下的免疫响应：
-针对含有表达CDH3，EPHA4，ECT2，HIG2，INHBB，KIF20A，KNTC2，TTK和/或URLC10的细胞的肿瘤的细胞毒淋巴细胞的诱导，
-可识别含有表达CDH3，EPHA4，ECT2，HIG2，NHBB，KIF20A，KNTC2，TTK和/或URLC10的细胞的肿瘤的抗体的诱导，和
-抗肿瘤细胞因子的产生的诱导。
因此，当某种肽在接种到动物体内时可诱导这些免疫响应中的任何一种时，则可以确定该肽具有诱导抗肿瘤免疫的效果。肽的抗肿瘤免疫诱导作用可以通过在体内或体外观察宿主免疫系统针对该肽的响应来检测。
例如，用于检测细胞毒T淋巴细胞的诱导的方法是众所周知的。进入活体的外来物质通过抗原呈递细胞(APC)的作用被呈递给T细胞和B细胞。由于受抗原的刺激，以抗原特异性的方式响应由APC呈递的抗原的T细胞分化成细胞毒T细胞(也称作细胞毒T淋巴细胞或CTL)，然后增殖；这个过程在本文中称作T细胞的“激活”。因此，由特定的肽所致的CTL诱导作用可以通过由APC向T细胞呈递该肽然后检测CTL的诱导来加以评估。而且，APC具有激活CD4+T细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和NK细胞的作用。因为CD4+T细胞在抗肿瘤免疫中也是重要的，所以肽的抗肿瘤免疫诱导作用可以用这些细胞的激活效应作为指标来进行评估。
使用树突细胞(DC)作为APC用于评估CTL诱导作用的方法是本领域众所周知的。DC是一种代表性的APC，在APC中具有最强的CTL诱导作用。在本方法中，最初使测试多肽与DC接触，然后使该DC与T细胞接触。在与DC接触之后，如果检测到具有针对目标细胞的细胞毒作用的T细胞，则显示测试多肽具有诱导细胞毒T细胞的活性。CTL针对肿瘤的活性可以用例如51Cr标记的肿瘤细胞的裂解作为指标进行检测。或者，众所周知可以使用3H-胸苷摄取活性或LDH(乳糖脱氢酶)释放作为指标来评估肿瘤细胞破坏的程度。而且，还可以通过测量在携带有固定化肽的抗原呈递细胞的存在下由CTL产生和释放的IFN-gamma来进行检查，其中利用抗IFN-gamma抗体使IFN-gamma可视化，例如ELISPOT测定。
除了DC，还可以使用外周血单核细胞(PBMC)作为APC。已有报道，通过在GM-CSF和IL-4的存在下培养PBMC可以提高CTL的诱导。类似地，已显示通过在钥孔戚血蓝蛋白(KLH)和IL-7的存在下培养PBMC可以诱导CTL。
通过这些方法确认具有CTL诱导活性的测试多肽是具有DC激活效应和随后的CTL诱导活性的多肽。因此，可诱导针对表达CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10的细胞的CTL的多肽可以用作针对与CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10相关的疾病(例如癌症)的疫苗。而且，通过与所述多肽接触而获得了诱导针对CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10的过表达相关的疾病(例如癌症)的CTL的能力的APC，也可用作针对该疾病的疫苗。而且，由于APC呈递多肽抗原而获得了细胞毒性的CTL也可用作针对CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10相关疾病(例如癌症)的疫苗。这些利用由APC和CTL导致的抗肿瘤免疫来治疗CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10相关疾病(例如癌症)的方法被称作细胞免疫治疗。预期的癌症包括，但不限于，膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结直肠癌、子宫内膜异位、食道癌、胃癌、弥散型胃癌、肝、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、SCLC、软组织肿瘤和睾丸肿瘤。
一般地，当使用多肽进行细胞免疫治疗时，通过组合多种具有不同结构的多肽并使它们与DC接触可以提高诱导CTL的效力。因此，当用蛋白片段刺激DC时，使用多种类型片段的混合物是有利的。
多肽对抗肿瘤免疫的诱导可以进一步通过观察针对肿瘤的抗体产生的诱导来加以确认。例如，当在用某种多肽免疫的实验动物体内诱导出针对该多肽的抗体时，并且当肿瘤细胞的生长、增殖和/或转移被那些抗体抑制时，则可以确定该多肽可诱导抗肿瘤免疫。
通过施用本发明的疫苗可以诱导抗肿瘤免疫，而抗肿瘤免疫的诱导有为治疗和预防与CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10过表达相关的疾病，例如癌症提供了可能。针对与CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10的过表达相关的疾病(例如癌症)的治疗或者其发生的预防可以包括抑制表达CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10的细胞(例如癌细胞)的生长，使这些细胞退化(involution)，和抑制这些细胞(例如癌细胞)的出现，在疾病(例如癌症)的治疗或预防还包括降低患有CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10相关疾病(例如癌症)的个体的死亡率，减少血液中的疾病标志，减轻与该疾病相伴的可检测症状等。这些治疗和预防效果优选地是统计学显著的，例如以5％或更低的显著水平观察，其中将疫苗针对与CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10相关的疾病(例如癌症)的治疗或预防效果与没有疫苗施用的对照进行比较。例如，可以使用Student’s t-检验、Mann-Whitney U-检验或ANOVA来确定统计学显著性。
由于本发明提供了用于治疗或预防与CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10的过表达相关的疾病(例如癌症)的方法，可以向患有疾病或具有发生该疾病的危险(或者易于发生疾病)的受试者预防性或治疗性地施用治疗化合物或组合物。这些受试者可以用标准的临床方法加以鉴定。在本发明的语境中，预防性施用发生在表现出明显的疾病症状之前，从而使疾病或疾患被防止，或者其进程被延迟。在医学领域中，术语“预防”包括任何可减轻由疾病造成的死亡率或发病率负荷的活动。预防可以在一级、二级和三级预防水平上发生。一级预防可以避免疾病的发展，而二级和三级水平的预防包括旨在防止疾病发展和症状出现、以及通过恢复功能和减少疾病相关并发症来减轻已经确立的疾病的负面影响的活动。
在癌症治疗中，术语“有效的”是指治疗可以导致受试者体内癌症的大小(size)、广泛性(prevalence)或转移潜力降低。当预防性地进行处理时，“有效”的意思是该处理可延缓或防止癌症的出现或者减轻癌症的临床症状。癌症的评价可以用标准临床规程进行。而且，可以结合任何用于诊断或治疗癌症的已知方法来确定治疗的有效性。例如，可以通过组织病理学诊断或者通过鉴定症状上的异常(symptomatic anomalies)来诊断癌症。
上述具有免疫活性的肽或者编码这样的肽的多核苷酸或载体可以和佐剂组合。佐剂是指在与具有免疫活性的肽一起(或者顺次)施用时能够提高针对该肽的免疫响应的化合物。合适的佐剂的实例包括霍乱毒素、沙门氏菌毒素、明矾等，但并不仅限于此。而且，本发明的疫苗可以适当地与药学可接受的载体组合。这些载体的实例有灭菌水、生理盐水、磷酸盐缓冲液、培养液等。而且，疫苗可以根据需要含有稳定剂、悬浮剂、防腐剂、表面活性剂等。疫苗可以系统或局部给药。疫苗施用可以是单次施用或者通过多次施用进行加强。
在使用APC或CTL作为本发明的疫苗时，可以通过例如离体方法治疗或预防与CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10的过表达相关的疾病(例如癌症)。更具体地，收集接受治疗或预防的受试者的PBMC，在离体条件下使之与本发明的肽接触。在APC或CTL诱导之后，可以将细胞施用给受试者。APC还可以通过离体地将编码该肽的载体引入到PBMC中进行诱导。体内诱导的APC或CTL可以在施用之前被克隆。通过克隆和培养具有高靶细胞损伤活性的细胞，可以更有效地进行细胞免疫治疗。而且，以这种方式分离的APC和CTL不仅可以用于针对细胞所来源的个体进行细胞免疫治疗，还可以针对其它个体中相似类型的疾病进行细胞免疫治疗。
下列实施例描述了本发明的各个方面。提供这些实施例仅仅是为了举例说明本发明并帮助普通技术人员制作和使用它们。这些实施例不以任何方式对本发明的范围构成限制。
尽管在实践或测试本发明时可以使用与本文所介绍的相似或等价的方法和材料，但是下文介绍了合适的方法和材料。
实施例
下文中，通过下面的实施例对本发明进行举例说明，但本发明不受这些实施例的限制。然而，这里描述的材料和方法等仅仅是用来例证本发明的不同方面，并不意图以任何方式对本发明的范围构成限制。因此，在实践或测试本发明时可以使用与本文描述的相似或等价的材料、方法等。
材料和方法
细胞系
A24-LCL细胞(HLA-A24)，人B成淋巴细胞系是通过用Epstain-bar病毒转化建立的。T2细胞，COS7，A498，Caki-2和HEK 293从ATCC购得。Caki-1和MIAPaca-2购于JCRB。PK-45P，PK-59，TE-5和TE-6购于TKG。293T购于GenHunter。
CDH3，EPHA4，ECT2，HIG2，INHBB，KIF20A，KNTC2，TTK和URLC 10衍生
肽的候选物筛选
使用结合预测软件″BIMAS″(http://bimas.dcrt.nih.gov/cgi-bin/molbio/ken_parker_comboform)(Parker KC，et al.，(1994)J Immunol.；152(1)：163-75.；Kuzushima K，et al.，(2001)Blood.；98(6)：1872-81.)预测了衍生自CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK或URLC10的可结合HLA-A*2402或HLA-A*0201分子的9聚体和10聚体肽。这些肽由Sigma(日本札幌)根据标准固相合成方法合成，并用反相HPLC纯化。肽的纯度(＞90％)和身份分别用分析HPLC和质谱分析确定。肽溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，浓度为20mg/ml，并存储于-80摄氏度。
体外CTL诱导
使用单核细胞衍生的树突细胞(DC)作为抗原呈递细胞(APC)，诱导针对被呈递在HLA上的肽的CTL响应。DC是根据别处介绍的方法(Nukaya I etal.，(1999)Int.J.Cancer 80，92-7.，Tsai V et al.，(1997)J.Immunol158：1796-802.)在体外产生的。简而言之，将外周血单个核细胞(PBMC)[它们是使用Ficoll-Paque(Pharmacia)溶液从正常志愿者(HLA-A*2402和/或HLA-A*0201)分离的]通过附着到塑料组织培养瓶(Becton Dickinson)进行分离，从而富集单核细胞组分。将富集了单核细胞的群体在含有2％热失活自体同源血清(AS)的AIM-V(Invitrogen)中、在1000U/ml GM-CSF(Genzyme)和1000U/ml IL-4(Genzyme)的存在下进行培养。培养7天后，在3μg/ml的β2-微球蛋白的存在下，用20μg/ml本发明的合成肽在20℃的AIM-V中对这些细胞因子产生的DC冲击4个小时。然后用MMC(30μg/ml，30min)使这些经肽冲击的DC失活，并将它们以1∶20的比例与自体同源CD8+T细胞混合，其中自体同源CD8+T细胞是通过用Dynabeads M-450CD8(Dynal)和DETACHa BEADTM(Dynal)进行阳性筛选获得的。将这些培养物置于在48孔板(Corning)中；每个孔含有1.5x104个经过肽冲击的DC，3x105CD8+个T细胞和10ng/ml IL-7(Genzyme)，溶于0.5ml AIM-V/2％AS中。3天后，向这些培养物补充IL-2(CHIRON)至终浓度为20IU/ml。在第7天和第14天，用经过自体同源肽冲击的DC再次刺激T细胞。每次通过与上述相同的方法制备DC。在第21天，经过第3轮的肽刺激后，针对经肽冲击的A24-LCL细胞或T2细胞检验CTL。
CTL扩增程序
使用与Riddell SR等所介绍的相似方法(Walter EA et al.，(1995)N EnglJMed 333：1038-44.；Riddel SR，et al.，(1996)Nature Med.2：216-23.)在培养物中扩增CTL。在40ng/ml抗-CD3单克隆抗体(Pharmingen)的存在下，将总共5x104个CTL与已利用MMC使之失活的两种人B成淋巴细胞系一起重新悬浮在25ml AIM-V/5％AS中。开始培养1天之后，向培养物添加120IU/mlIL-2。在第5、8和11天，向培养物添加含有30IU/ml IL-2的新鲜AIM-V/5％AS。
CTL克隆的建立
在96孔圆底微滴定板(Nalge Nunc International)上进行稀释，使每孔含有0.3个、1个、和3个CTL。在总共150μl/孔的含有5％AS的AIM-V中，将CTL与7x104个细胞/孔的两种人B成淋巴细胞系、30ng/ml的抗-CD3抗体和125U/ml的IL-2共培养。10天后，向培养基添加50微升/孔的IL-2，使IL-2的终浓度为125U/ml。在第14天，对CTL的CTL活性进行检验，用和上述相同的方法进行CTL克隆的扩增。
特异CTL活性
为了检验特异CTL活性，进行了IFN-gamma ELISPOT测定和IFN-gamma ELISA测定。简而言之，制备了经肽冲击的A24-LCL或T2细胞(1x104个/孔)作为刺激细胞。将在48孔板中培养后的细胞或经过有限稀释后的CTL克隆作为响应细胞。IFN-gamma ELISPOT测定和ELISA测定按照制造商的程序进行。
强制表达靶基因和HLA-A02或HLA-A24中之一或二者的细胞的建立
通过PCR扩增编码靶基因或HLA-A02或HLA-A24的开放阅读框的cDNA。将该PCR扩增产物克隆到pcDNA3.1myc-His载体(Invitrogen)中。用LIPOFECTAMINE(Invitrogen)根据制造商推荐的程序将这些质粒转染进入没有靶基因、HLA-A02和HLA-A24的正常人细胞系COS7或293T中。或者，利用GenePulserII(Biorad)通过电穿孔将含有靶基因的质粒转染进入A24-LCL中。简而言之，在140V和1000μF下，用10mcg质粒冲击2.5x106个A24-LCL细胞。转染2天后，用细胞裂解液处理被转染的细胞，并用作CTL活性测定的靶细胞。
细胞毒测定
通过4小时51Cr释放测定评估细胞毒活性。用浓度为20μg/mL的肽过夜冲击靶细胞。在37℃用100μCi的Na2 51CrO4标记靶细胞1小时，然后用RPMI1640冲洗3次。将靶细胞(1x 104个/100μL)和100μL的不同数目的效应细胞置于圆底96孔微滴定板(Corning)中，总体积为200μL，在37℃CO2培养箱中培养4小时。培养后，从每孔收集100微升上清，用gamma计数器测量放射性。自发释放是指在没有效应细胞时培养基中的靶细胞的放射性，最大释放是用1M HCl处理情况下的靶细胞的放射性。
百分比特异放射性是根据如下的公式计算确定的：
％特异性溶解＝[(实验释放-自发释放)/(最大释放-自发释放)]x100。
结果
癌症中被提高的CDH3，EPHA4，ECT2，HIG2，INHBB，KIF20A，KNTC2，TTK
和URLC10的表达
用cDNA-微阵列从各种癌症中获得的全基因表达谱数据显示，如下基因的表达被提高。
CDH3(GenBank登录号NM_001793；SEQ ID Nos.1，2)，
EPHA4(GenBank登录号L36645；SEQ ID Nos.3，4)，
ECT2(GenBank登录号AY376439；SEQ ID Nos.5，6)，
HIG2(GenBank登录号NM_013332；SEQ ID Nos.7，8)，
INHBB(GenBank登录号NM_002193；SEQ ID Nos.9，10)，
KIF20A(GenBank登录号NM_005733；SEQ ID Nos.11，12)，
KNTC2(GenBank登录号AF017790；SEQ ID Nos.13，14)，
TTK(GenBank登录号NM_003318；SEQ ID Nos.15，16)和
URLC10(GenBank登录号NM_017527；SEQ ID Nos.17，18)
与相应的正常组织相比，CDH3的表达在如下的癌症中确实被提高。
34例膀胱癌中的26例，
19例宫颈癌中的17例，
19例胆管细胞癌中的19例，
34例结直肠癌中的30例，
21例子宫内膜异位中的20例，
20例胃癌中的13例，
8例弥散型胃癌中的7例，
37例NSCLC中的36例，
16例胰腺癌中的16例，
21例软组织肿瘤中的21例，和
10例睾丸肿瘤中的10例。
与相应的正常组织相比，EPHA4的表达在如下的癌症中确实被提高。
34例膀胱癌中的14例，
14例宫颈癌中的8例，
25例胆管细胞癌中的10例、
15例子宫内膜异位中的5例，
8例弥散型胃癌中的5例，
5例卵巢癌中的5例，
14例胰腺癌中的14例，
51例前列腺癌中的20例，和
23例软组织肿瘤中的14例。
与相应的正常组织相比，ECT2的表达在如下的癌症中确实被提高。
19例膀胱癌中的17例，
21例乳腺癌中的5例，
14例宫颈癌中的14例，
13例胆管细胞癌中的13例，
5例CML中的5例，
8例结直肠癌中的7例，
16例食道癌中的12例，
16例NSCLC中的6例，
10例淋巴瘤中的8例，
1例胰腺癌中的1例，
13例前列腺癌中的10例，
6例肾癌中的3例，和
13例SCLC癌肿的12例。
与相应的正常组织相比，HIG2的表达在20例肾癌中的19例，和9例软组织肿瘤中的7例中确实被提高。
与相应的正常组织相比，INHBB的表达在如下癌症中确实被提高。
21例胆管细胞癌中的10例，
12例食道癌中的12例，
13例NSCLC中的10例，
24例肾癌中的22例，
14例SCLC癌肿的8例，和
49例软组织肿瘤中的45例。
与相应的正常组织相比，KIF20A的表达在如下癌症中确实被提高。
31例膀胱癌中的31例，
61例乳腺癌中的38例，
11例胆管细胞癌中的10例，
19例食道癌中的7例，
22例NSCLC中的21例，
6例卵巢癌中的6例，
36例前列腺癌中的17例，
11例肾癌中的6例，和
15例SCLC中的15例。
与相应的正常组织相比，KNTC2的表达在如下癌症中确实被提高。
32例膀胱癌中的30例，
56例乳腺癌中的47例，
10例宫颈癌中的10例，
22例胆管细胞癌中的16例，
37例CML中的17例，
10例结直肠癌中的3例，
46例食道癌中的11例，
19例NSCLC中的15例，
8例淋巴瘤中的7例，
24例骨肉瘤中的20例，
5例卵巢癌中的3例，
2例胰腺癌中的2例，
37例前列腺癌中的15例，
19例肾癌中的14例，
15例SCLC中的15例，和
59例软组织肿瘤中的40例。
与相应的正常组织相比，TTK的表达在如下癌症中确实被提高。
27例膀胱癌中的27例，
30例乳腺癌中的25例，
16例宫颈癌中的15例，
10例胆管细胞癌中的10例，
7例CML中的5例，
10例结直肠癌中的6例，
44例食道癌中的24例，
15例肝癌中的8例，
12例NSCLC中的12例，
6例淋巴瘤中的6例，
16例骨肉瘤中的13例，
17例前列腺癌中的12例，
15例SCLC中的15例，和
33例软组织肿瘤中的16例。
与相应的正常组织相比，URLC10的表达在如下癌症中确实被提高。
29例膀胱癌中的29例，
16例宫颈癌中的15例，
7例胆管细胞癌中的7例，
19例食道癌中的7例，
3例胃癌中的3例，
27例NSCLC中的24例，
19例骨肉瘤中的15例，
5例胰腺癌中的4例，
43例软组织肿瘤中的33例。
[表1]与相应的正常组织相比，在癌组织中观察到的CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK或URLC10被上调的病例的比率
衍生自CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK
或URLC10的HLA-A24或HLA-A2结合肽的预测
表2按照结合亲和性顺序给出了CDH3的HLA-A*2402结合肽。表2A给出了衍生自CDH3的9聚体，表2B给出了衍生自CDH3的10聚体。
表3按照结合亲和性顺序给出了EPHA4的HLA-A*2402结合肽和HLA-A*0201结合肽。表3A给出了衍生自EPHA4的9聚体的HLA-A*2402结合肽，表3B显示了衍生自EPHA4的10聚体的HLA-A*2402结合肽。表3C显示了衍生自EPHA4的9聚体的HLA-A*0201结合肽。
表4按照结合亲和性顺序给出了ECT2的HLA-A*2402结合肽。表4A给出了衍生自ECT2的9聚体肽，表4B显示了衍生自ECT2的10聚体肽。
表5给出了HIG2的HLA-A*2402结合肽和HLA-A*0201结合肽。表5A给出了衍生自HIG2的9聚体HLA-A*2402结合肽，表5B给出了衍生自HIG2的10聚体HLA-A*2402结合肽，表5C显示了衍生自HIG2的9聚体HLA-A*0201结合肽，表5D显示了衍生自HIG2的10聚体HLA-A*0201结合肽。
表6给出了INHBB的HLA-A*2402结合肽和HLA-A*0201结合肽。表6A显示了衍生自INHBB的9聚体HLA-A*2402结合肽，表6B给出了衍生自INHBB的10聚体HLA-A*2402结合肽，表6C显示了衍生自INHBB的9聚体HLA-A*0201结合肽，表6D显示了衍生自INHBB的10聚体HLA-A*0201结合肽。
表7按照结合亲和性顺序给出了KIF20A的HLA-A*2402结合肽。表7A给出了衍生自KIF20A的9聚体肽，表7B显示了衍生自KIF20A的10聚体肽。
表8按照结合亲和性顺序给出了KNTC2的HLA-A*2402结合肽。表8A给出了衍生自KNTC2的9聚体肽，表8B给出了衍生自KNTC2的10聚体肽。
表9按照结合亲和性顺序给出了TTK的HLA-A*0201结合肽。表9A给出了衍生自TTK的9聚体肽，表9B给出了衍生自TTK的10聚体肽。
表10按照结合亲和性顺序给出了URLC10的HLA-A*0201结合肽。表10A给出了衍生自URLC10的9聚体肽，表10B给出了衍生自URLC10的10聚体肽。
关于表中术语的解释和定义
起始位置(Start position)，是指从N端起算的氨基酸编号。
结合得分(Binding score)，来源于“材料和方法”中介绍的″BIMAS″。
阳性供体数(Positive donor number)，是指其CD8+-T细胞可以通过用抗原呈递细胞的离体刺激被诱导成为特异CTL的供体的数目。这表示为(阳性供体数/全部供体数)。
阳性孔数(Positive well number)，是指通过IFN-gamma ELISPOT测定可以检测出特异IFN-gamma产生的孔的数目。从一个供体可以制备4-8个孔。这显示为(阳性孔数/IFN-gamma ELISPOT测定所检测的孔数)。
阳性CTL系，是指从阳性孔建立的CTL系的数目。CTL的产生通过ELISA确定。这显示为(已建立的CTL系数/IFN-gamma ELISPOT测定检测的阳性孔数)。
无阳性供体，不是指没有可检测的阳性孔，而是指没有建成的CTL系。
表中用粗体字显示的肽具有T细胞刺激活性。
在阳性供体编号、阳性孔编号和阳性CTL系中用″-″表示无数据，意思是出于任何原因导致这些肽不能被合成。
[表2A-1]衍生自CDH3的HLA-A*2402结合9聚体肽
[表2A-2]
| 656 | ILPVLGAVL | 7.2 | 0/1 | 0/8 | - | 315 |
| 770 | TAPPYDTLL | 7.2 | 0/1 | 0/8 | - | 316 |
| 602 | VVLSLKKFL | 7.2 | 0/1 | 0/8 | - | 317 |
| 665 | ALLFLLLVL | 7.2 | - | - | - | 318 |
| 410 | VTNEAPFVL | 7.2 | 0/1 | 0/8 | - | 319 |
| 662 | AVLALLFLL | 7.2 | - | - | - | 320 |
| 613 | DTYDVHLSL | 6.72 | 0/1 | 0/8 | - | 321 |
| 6 | GPLASLLLL | 6 | 0/1 | 0/8 | - | 322 |
| 564 | VLNITDKDL | 6 | 0/1 | 0/8 | - | 323 |
| 159 | AVEKETGWL | 6 | 0/1 | 0/8 | - | 324 |
| 511 | NNIYEVMVL | 6 | 0/1 | 0/8 | - | 325 |
| 11 | LLLLQVCWL | 6 | - | - | - | 326 |
| 57 | GCPGQEPAL | 6 | 0/1 | 0/8 | - | 327 |
| 293 | EYTLTIQAT | 6 | 0/1 | 0/8 | - | 328 |
| 79 | ETVQERRSL | 6 | 0/1 | 0/8 | - | 329 |
| 475 | SYRILRDPA | 6 | 0/1 | 0/8 | - | 330 |
| 493 | GQVTAVGTL | 6 | 0/1 | 0/8 | - | 331 |
| 661 | GAVLALLFL | 6 | 0/1 | 0/8 | - | 332 |
| 388 | GILTTRKGL | 6 | 0/1 | 0/8 | - | 333 |
| 382 | HPESNQGIL | 6 | 0/1 | 0/8 | - | 334 |
| 663 | VLALLFLLL | 5.76 | - | - | - | 335 |
| 598 | EGDTVVLSL | 5.6 | 0/1 | 0/8 | - | 336 |
| 278 | TISVISSGL | 5.6 | 0/1 | 2/8 | 0/2 | 337 |
| 659 | VLGAVLALL | 5.6 | 0/1 | 0/8 | - | 338 |
| 811 | EWGSRFKKL | 5.28 | 0/1 | 0/8 | - | 339 |
| 445 | KVVEVQEGI | 5.04 | 0/1 | 0/8 | - | 340 |
| 614 | TYDVHLSLS | 5 | 0/1 | 0/8 | - | 341 |
| 142 | FYSITGPGA | 5 | 0/1 | 0/8 | - | 342 |
| 246 | IYTYNGVVA | 5 | 0/1 | 0/8 | - | 343 |
[表2B-1]衍生自CDH3的HLA-A*2402结合10聚体肽
[表2B-2]
| 277 | GTISvISSGL | 8.4 | 0/3 | 0/20 | - | 346 |
| 781 | DYEGsGSDAA | 7.5 | 0/3 | 0/20 | - | 347 |
| 601 | TVVLsLKKFL | 7.2 | 0/3 | 3/20 | 0/3 | 348 |
| 158 | FAVEkETGWL | 7.2 | 0/3 | 0/20 | - | 349 |
| 665 | ALLFlLLVLL | 7.2 | - | - | - | 350 |
| 259 | SQEPkDPHDL | 7.2 | 0/3 | 0/20 | 351 | |
| 664 | LALLfLLLVL | 7.2 | - | - | - | 352 |
| 42 | GAEQePGQAL | 7.2 | 0/3 | 1/20 | 0/1 | 353 |
| 661 | GAVLaLLFLL | 7.2 | - | - | - | 354 |
| 595 | VNEEgDTVVL | 7.2 | 0/2 | 0/12 | - | 355 |
| 340 | NAVGhEVQRL | 7.2 | 0/2 | 0/12 | - | 356 |
| 411 | TNEApFVLKL | 6.6 | 0/2 | 0/12 | - | 357 |
| 470 | ENQKiSYRIL | 6 | 1/2 | - | - | 358 |
| 10 | SLLLlQVCWL | 6 | 0/2 | 1/12 | 0/1 | 359 |
| 721 | GLEArPEVVL | 6 | 0/2 | 2/12 | 0/2 | 360 |
| 345 | EVQRlTVTDL | 6 | 0/2 | 4/12 | 0/4 | 361 |
| 2 | GLPRgPLASL | 6 | 0/2 | 3/12 | 0/3 | 362 |
| 657 | LPVLgAVLAL | 6 | - | - | - | 363 |
| 563 | QVLNiTDKDL | 6 | 0/2 | 1/12 | 0/1 | 364 |
| 159 | AVEKeTGWLL | 6 | 0/2 | 2/12 | 0/2 | 365 |
| 492 | SGQVtAVGTL | 6 | 0/2 | - | - | 366 |
| 387 | QGILtTRKGL | 6 | 0/2 | - | - | 367 |
| 525 | SPPTtGTGTL | 6 | 0/2 | 2/12 | 0/2 | 368 |
| 358 | NSPAwRATYL | 6 | 0/2 | 2/12 | 0/2 | 369 |
| 122 | GPFPqRLNQL | 5.76 | 0/2 | 3/12 | 0/3 | 370 |
| 753 | EIGNfIIENL | 5.6 | 0/2 | 1/12 | 0/1 | 371 |
| 310 | TTAVaVVEIL | 5.6 | - | - | - | 372 |
| 246 | IYTYnGVVAY | 5 | 0/2 | 2/12 | 0/2 | 373 |
| 805 | DYDYlNEWGS | 5 | 0/2 | 0/12 | - | 374 |
[表3A]衍生自EPHA4的HLA-A*2402结合9聚体肽
[表3B]衍生自EPHA4的HLA-A*2402结合10聚体肽
[表3C]衍生自EPHA4的HLA-A*0201结合9聚体肽
[表4A]衍生自ECT2的HLA-A*2402结合9聚体肽
[表4B]衍生自ECT2的HLA-A*2402结合10聚体肽
[表5A]衍生自HIG2的HLA-A*2402结合9聚体肽
[表5B]衍生自HIG2的HLA-A*2402结合10聚体肽
[表5C]衍生自HIG2的HLA-A*0201结合9聚体肽
[表5D]衍生自HIG2的HLA-A*0201结合10聚体肽
[表6A]INHBB来源的HLA-A*2402结合9聚体肽
[表6B]衍生自INHBB的HLA-A*2402结合10聚体肽
[表6C]衍生自INHBB的HLA-A*0201结合9聚体肽
[表6D]衍生自INHBB的HLA-A*0201结合10聚体肽
[表7A]衍生自KIF20A的HLA-A*2402结合9聚体肽
[表7B]衍生自KIF20A的HLA-A*2402结合10聚体肽
[表8A]衍生自KNTC2的HLA-A*2402结合9聚体肽
[表8B]衍生自KNTC2的HLA-A*2402结合10聚体肽
[表9A]TTK来源的HLA-A*0201结合9聚体肽
[表9B]衍生自TTK的HLA-A*0201结合10聚体肽
[表10A]衍生自URLC10的HLA-A*0201结合9聚体肽
[表10B]衍生自URLC10的HLA-A*0201结合10聚体肽
利用来自CDH3的HLA-A*2402限制性预测肽对T细胞的刺激和CDH3衍
生肽刺激的CTL系的建立
根据上文“材料和方法”中说明的方案产生针对CDH3衍生肽的CTL。IFN-gamma ELISPOT测定确定，所得的CTL具有可检测的特异CTL活性，如图1所示。特别地，通过IFN-gamma ELISPOT测定证明，CDH3-A24-9-513(SEQ ID NO：19)，CDH3-A24-9-406(SEQ ID NO：22)，CDH3-A24-10-807(SEQ ID NO：30)，CDH3-A24-10-332(SEQ ID NO：34)，CDH3-A24-10-655(SEQ ID NO：344)和CDH3-A24-10-470(SEQ ID NO：358)与对照相比显示强的IFN-gamma产生，并且对如下孔编号中的细胞进行扩增并建立了CTL系：用SEQ ID NO：19刺激的#5，用SEQ ID NO：22刺激的#2，用SEQ ID NO：30刺激的#5，用SEQ ID NO：34刺激的#4，用SEQ ID NO：344刺激的#1，和用SEQ ID NO：358刺激的#4。通过ELISA确定了与针对没有经过肽冲击的靶标的活性相比对经过肽冲击的靶标具有高的特异CTL活性的CTL系。结果如图1所示。然而，表2所示的其它肽虽然可能具有对HLA-A*2402的结合活性，但未能建立CTL系。例如，图1a中显示了典型的阴性肽(CDH3-A24-10-248)。在本发明中，选择能够建立CTL系的肽作为强的CTL刺激肽。
CDH3衍生肽刺激的CTL克隆的建立
进一步，根据上文“材料和方法”中提出的方案对这些CTL系进行有限稀释。来自CDH3-A24-10-807(SEQ ID NO：30)#5和CDH3-A24-10-655(SEQ ID NO：344)#1的CTL系的CTL克隆的建立如图1f和g所示。与针对没有经过肽冲击的靶标的活性相比，CTL克隆对经过肽冲击的靶标具有强力而特异的CTL活性。
针对表达CDH3和HLA-A*2402的细胞的特异CTL活性
对用这些肽而产生并建立CTL系测试了它们识别表达CDH3和HLA-A*2402的靶细胞的能力。利用全长CDH3基因和HLA-A*2402分子转染的COS7作为内源表达CDH3和HLA-A*2402的靶细胞的特异性模型，使用针对CDH3-A24-10-807(SEQ ID NO：30)和CDH3-A24-10-655(SEQ IDNO：344)产生的CTL系作为效应细胞检验了针对上述COS7的特异CTL活性。制备用全长CDH3而没有用HLA-A*2402转染的COS7和用HLA-A*2402而没有用全长CDH3转染的COS7作为对照。结果显示对COS7具有最高特异性CTL活性的CTL克隆是同时被CDH3和HLA-A2402转染的克隆(图1f和g)。
这些结果清楚地表明，CDH3-A24-10-807(SEQ ID NO：30)和CDH3-A24-10-655(SEQ ID NO：344)天然地与HLA-A2402分子一起表达在靶细胞表面上，并识别CTL。而且，这些肽是表位肽，可以作为靶定表达CDH3的肿瘤的癌症疫苗。
用EPHA4的HLA-A*2402或HLA-A*0201限制性预测肽对T细胞的刺激以
及用EPHA4衍生肽刺激的CTL系的建立
通过IFN-gamma ELISPOT测定产生了针对EphA4衍生肽的CTL。通过IFN-gamma ELISPOT测定确定，所得的CTL具有可检测的特异CTL活性，如图2所示。特别地，通过IFN-gamma ELISPOT测定证明，EphA4-A24-9-453(SEQ ID NO：41)，EphA4-A24-9-5(SEQ ID NO：44)，EphA4-A24-9-869(SEQID NO：46)，EphA4-A24-9-420(SEQ ID NO：48)，EphA4-A24-10-24(SEQ IDNO：78)，EphA4-A02-9-501(SEQ ID NO：376)和EphA4-A02-9-165(SEQ IDNO：379)显示强的IFN-gamma产生，并且对如下编号的阳性孔中的细胞进行扩增并建立了CTL系：用EphA4-A24-9-453(SEQ ID NO：41)刺激的#3，用EphA4-A24-9-5(SEQ ID NO：44)刺激的#2，用EphA4-A24-9-869(SEQ IDNO：46)刺激的#5，用EphA4-A24-9-420(SEQ ID NO：48)刺激的#6，用EphA4-A24-10-24(SEQ ID NO：78)刺激的#4，用EphA4-A02-9-501(SEQ IDNO：376)刺激的#8，和用EphA4-A02-9-165(SEQ ID NO：379)刺激的#3。通过ELISA确定了与针对没有经过肽冲击的靶标的活性相比对经肽冲击靶标具有高的特异CTL活性的CTL系。特别地，针对用EphA4-A02-9-501(SEQID NO：376)和EphA4-A02-9-165(SEQ ID NO：379)刺激的CTL系，按照上文“材料和方法”中说明的程序通过51Cr-释放测定进行了检验。结果如图2a-h所示。然而，表3所示的其它肽虽然可能具有对HLA-A*2402或HLA-A*0201的结合活性，但未能建立CTL系。例如，图2a中显示了典型的阴性肽(EphA4-A24-9-384)。在本发明中，选择能够建立CTL系的肽作为强的CTL刺激肽。
用ECT2的HLA-A*2402限制性预测肽对T细胞的刺激以及ECT2衍生肽刺
激的CTL系的建立
根据上文“材料和方法”中提出的方案产生了针对ECT2衍生肽的CTL。通过IFN-gamma ELISPOT测定确定，所得的具有可检测的特异CTL活性的CTL如图3所示。特别地，IFN-gamma ELISPOT测定证明，ECT2-A24-9-515(SEQ ID NO：80)，ECT2-A24-10-40(SEQ ID NO：100)和ECT2-A24-10-101(SEQ ID NO：101)显示出强的IFN-gamma产生，并且对如下编号的阳性孔中的细胞进行扩增并建立了CTL系：用ECT2-A24-9-515(SEQ ID NO：80)刺激的#7，用ECT2-A24-10-40(SEQ ID NO：100)刺激的#2，和用ECT2-A24-10-101(SEQ ID NO：101)刺激的#1。通过ELISA确定了与针对没有经过肽冲击的靶标的活性相比对经肽冲击靶标具有高的特异CTL活性的CTL系。结果如图3a-d所示。然而，表4所示的其它肽虽然可能具有对HLA-A*2402的结合活性，但未能建立CTL系。例如，图3a中显示了典型的阴性肽(ECT2-A24-10-322，ECT2-A24-9-657和ECT2-A24-10-811)。在本发明中，选择能够建立CTL系的肽作为强力的CTL刺激肽。
ECT2衍生肽刺激的CTL克隆的建立
进一步，根据上文“材料和方法”中提出的方案对这些CTL系进行有限稀释。从ECT2-A24-10-40(SEQ ID NO：100)#2CTL系建立的CTL克隆如图3c所示。与针对没有经过肽冲击的靶标的活性相比，CTL克隆对经肽冲击的靶标具有强力而特异的CTL活性。
针对表达ECT2和HLA-A*2402的细胞的特异CTL活性
对于用这些肽产生和建立CTL系测试了识别表达ECT2和HLA-A*2402的靶细胞的能力。利用全长ECT2基因和HLA-A*2402分子转染的COS7作为内源表达ECT2和HLA-A*2402的靶细胞的特异性模型，使用针对ECT2-A24-10-40(SEQ ID NO：100)和ECT2-A24-10-101(SEQ ID NO：101)产生的CTL系作为效应细胞检验了针对上述COS7的特异CTL活性。制备用全长ECT2而没有用HLA-A*2402转染的COS7和用HLA-A*2402而没有用全长ECT2转染(用其它基因例如URLC10或INHBB代替)的COS7作为对照。显示对COS7具有最高的特异性CTL活性的CTL克隆是同时被ECT2和HLA-A2402转染的克隆(图3c和d)。
这些结果清楚地表明，ECT2-A24-10-40(SEQ ID NO：100)和ECT2-A24-10-101(SEQ ID NO：101)天然地与HLA-A2402分子共同表达在靶细胞表面上，并识别CTL。而且，这些肽是表位肽，可以作为靶定表达ECT2的肿瘤的癌症疫苗。
针对内源表达HLA-A*2402和ECT2的癌细胞系的细胞毒活性
进一步，根据上文“材料与方法”部分中提出的实验方案通过细胞毒测定测量细胞毒活性。结果如图3b所示，受ECT2-A24-9-515(SEQ ID NO：80)刺激的CTL克隆针对HLA-A24阳性和ECT阳性的癌细胞系TE6的细胞毒作用显著高于针对HLA-A24阴性和ECT阳性的癌细胞系TE5的作用。
用HIG2的HLA-A*2402或HLA-A*0201限制性预测肽刺激T细胞和HIG2
衍生肽刺激的CTL系的建立
根据上文“材料与方法”部分中说明的实验方案产生了针对HIG2衍生肽的CTL。所得的具有可检测的特异CTL活性(如IFN-gamma ELISPOT测定确定的)的CTL如图4所示。特别地，IFN-gamma ELISPOT测定显示，HIG2-A24-9-19(SEQ ID NO：110)、HIG2-A24-9-22(SEQ ID NO：111)、HIG2-A24-9-8(SEQ ID NO：387)、HIG2-A24-10-7(SEQ ID NO：112)、HIG2-A24-10-18(SEQ ID NO：394)、HIG2-A02-9-8(SEQ ID NO：114)、HIG2-A02-9-15(SEQ ID NO：116)、HIG2-A02-9-4(SEQ ID NO：117)和HIG2-A02-10-8(SEQ ID NO：121)展现强的IFN-gamma产生，并且对如下编号的阳性孔中的细胞进行了扩增并建立了CTL系：用HIG2-A24-9-19(SEQID NO：110)刺激的#6，用HIG2-A24-9-22(SEQ ID NO：111)刺激的#7，用HIG2-A24-9-8(SEQ ID NO：387)刺激的5#，用HIG2-A24-10-7(SEQ ID NO：112)刺激的1#，用HIG2-A24-10-18(SEQ ID NO：394)刺激的#7，用HIG2-A02-9-8(SEQ ID NO：114)刺激的#10，用HIG2-A02-9-15(SEQ ID NO：116)刺激的#10，用HIG2-A02-9-4(SEQ ID NO：117)刺激的#10，和用HIG2-A02-10-8(SEQ ID NO：121)刺激的#9。通过ELISA确定了与针对没有经过肽冲击的靶标的活性相比对经肽冲击靶标具有更高的特异CTL活性的CTL系。结果如图4a-i所示。然而，表5中显示的其它肽虽然可能具有HLA-A*2402的结合活性，但未能建立CTL系。例如，图4a显示了典型的阴性肽(HIG2-A24-9-7)。在本发明中，选择能够建立CTL系的肽作为强力的CTL刺激肽。
HIG2衍生肽刺激的CTL克隆的建立
进一步，根据上文“材料与方法”部分中说明的实验方案对这些CTL系进行有限稀释。图4c、e、f、g和i显示了从如下建立的CTL克隆：HIG2-A24-9-22(SEQ ID NO：111)的#7CTL系、HIG2-A24-9-8(SEQ ID NO：387)的#5CTL系、HIG2-A24-10-7(SEQ ID NO：112)的#1CTL系、HIG2-A24-10-18(SEQ ID NO：394)的#7CTL系和HIG2-A02-9-4(SEQ ID NO：117)的#10CTL系。与针对没有用肽冲击的靶标的活性相比，CTL克隆对经肽冲击的靶标具有高效而特异的CTL活性。
针对表达HIG2和HLA-A*0201的靶细胞的特异CTL活性
针对用这些肽产生和建立的CTL系，考察它们识别表达HIG2和HLA-A*0201的靶细胞的能力。利用转染了全长HIG2基因和HLA-A*0201分子的293T或COS7作为内源表达HIG2和HLA-A*0201的靶细胞的特异性模型，使用针对HIG2-A02-9-8(SEQ ID NO：114)、HIG2-A02-9-15(SEQ IDNO：116)产生的CTL系以及针对HIG2-A02-9-4(SEQ ID NO：117)产生的CTL克隆作为效应细胞，检验了针对上述293T或COS7的特异CTL活性。制备用全长ECT2而没有用HLA-A*0201转染的293T或COS7和用HLA-A*0201而没有用全长ECT2转染(或者用其它基因例如FoxP3或TTK替代)的293T或COS7作为对照。对293T或COS7显示最高的特异CTL活性的CTL系是同时用ECT2和HLA-A*0201转染的细胞系(图4e，h和i)
这些结果清楚地表明，HIG2-A02-9-8(SEQ ID NO：114)，HIG2-A02-9-15(SEQ ID NO：116)和HIG2-A02-9-4(SEQ ID NO：117)天然地与HLA-A2402或HLA-A0201分子一起表达在靶细胞表面上，并识别CTL。而且，这些肽是表位肽，它们可以作为靶向表达HIG2的肿瘤的癌疫苗。
针对内源表达HLA-A*0201和HIG2的癌细胞系的细胞毒活性
进一步，根据上文“材料与方法”部分中说明的实验方案通过细胞毒测定测量细胞毒活性。结果如图4i所示，用HIG2-A02-9-4(SEQ ID NO：117)刺激的CTL克隆针对HLA-A02阳性和ECT阳性的癌细胞系A4978的细胞毒作用显著高于针对HLA-A02阴性和ECT阳性的癌细胞系CAki-1的细胞毒作用。
用来自INHBB的HLA-A*2402或HLA-A*0201限制性预测肽刺激T细胞以
及INHBB衍生肽刺激的CTL系的建立
根据上文“材料与方法”部分中说明的实验方案产生针对那些INHBB衍生肽的CTL。所得的通过IFN-gamma ELISPOT测定确定具有可检测的特异CTL活性的CTL示于图5。特别地，IFN-gamma ELISPOT测定证明，INHBB-A24-9-180(SEQ ID NO：395)、INHBB-A24-10-180(SEQ ID NO：133)、INHBB-A24-10-305(SEQ ID NO：135)、INHBB-A24-10-7(SEQ ID NO：137)和INHBB-A24-10-212(SEQ ID NO：426)显示了强的IFN-gamma产生，并且对如下编号的阳性孔中的细胞进行了扩增并建立了CTL系：用INHBB-A24-9-180(SEQ ID NO：395)刺激的#7，用INHBB-A24-10-180(SEQID NO：133)刺激的#3，用INHBB-A24-10-305(SEQ ID NO：135)刺激的2#，用INHBB-A24-10-7(SEQ ID NO：137)刺激的8#和2#，和用INHBB-A24-10-212(SEQ ID NO：426)刺激的#1。通过ELISA确定了与针对没有经过肽冲击的靶标的活性相比对经肽冲击靶标具有更高的特异CTL活性的CTL系。结果如图5b-e所示。然而，表6中显示的其它肽虽然可能具有HLA-A*2402和HLA*0201的结合活性，但未能建立CTL系。例如，图5a显示了典型的阴性肽(INHBB-A24-9-238)。在本发明中，选择能够建立CTL系的肽作为强力的CTL刺激肽。
INHBB衍生肽刺激的CTL克隆的建立
进一步，根据上文“材料与方法”部分中说明的实验方案对这些CTL系进行有限稀释。图5b和d显示了来自INHBB-A24-9-180(SEQ ID NO：395)的#7CTL系和INHBB-A24-10-305(SEQ ID NO：135)的#2CTL系的CTL克隆的建立。与针对没有用肽冲击的靶标的活性相比，CTL克隆对经过肽冲击的靶标具有强力而特异的CTL活性。
针对表达INHBB和HLA-A*2402的靶细胞的特异CTL活性
针对用这些肽产生和建立的CTL系，测试了它们识别表达INHBB和HLA-A*2402的靶细胞的能力。利用同时转染了全长INHBB基因和HLA-A*2402分子的293T作为内源表达INHBB和HLA-A*2402的靶细胞的特异性模型，使用用INHBB-A24-10-180(SEQ ID NO：133)和INHBB-A24-10-7(SEQ ID NO：137)产生的CTL系和用INHBB-A24-10-305(SEQ ID NO：135)产生的CTL克隆作为效应细胞测试了针对上述293T的特异性CTL活性。制备用全长INHBB而没有用HLA-A*2402转染的293T和用HLA-A*2402而没有用全长INHBB转染的293T作为对照。对293T具有最高的特异CTL活性的CTL系是同时转染了INHBB和HLA-A*2402的细胞系(图5c，d和e)。
这些结果清楚地表明，INHBB-A24-10-305(SEQ ID NO：135)、INHBB-A24-10-180(SEQ ID NO：133)和INHBB-A24-10-7(SEQ ID NO：137)可天然地与HLA-A2402分子一起表达在靶细胞表面上，并识别CTL。而且，这些肽是表位肽，它们可以用作靶向表达INHBB的肿瘤的癌疫苗。
针对内源表达HLA-A*2402和INHBB的癌细胞系的细胞毒活性
进一步，根据上文“材料与方法”部分中说明的实验方案，通过细胞毒测定法测量细胞毒活性。结果如图5b所示，受INHBB-A24-9-180(SEQ IDNO：395)刺激的CTL克隆针对呈HLA-A24阳性和INHBB阳性的癌细胞系MIAPaca2的细胞毒作用显著高于针对呈HLA-A24阴性和INHBB阳性的癌细胞系CAki-2的作用。
用KIF20A衍生的HLA-A*2402限制性预测肽对T细胞的刺激和KIF20A衍
生肽刺激的CTL系的建立
根据上文“材料与方法”部分中说明的实验方案产生针对衍生自KIF20A的那些肽的CTL。IFN-gamma ELISPOT测定确定，所得的经IFN-gammaELISPOT测定确定具有可检测的特异CTL活性的CTL如图6所示。特别地，根据IFN-gamma ELISPOT测定，KIF20A-A24-9-305(SEQ ID NO：174)，KIF20A-A24-9-383(SEQ ID NO：178)，KIF20A-A24-10-304(SEQ ID NO：186)和KIF20A-A24-10-66(SEQ ID NO：194)呈现强的IFN-gamma产生，并且对如下编号的阳性孔中的细胞进行了扩增并建立了CTL系：用KIF20A-A24-9-305(SEQ ID NO：174)刺激的#2，用KIF20A-A24-9-383(SEQID NO：178)刺激的#3，用KIF20A-A24-10-304(SEQ ID NO：186)刺激的5#，和用KIF20A-A24-10-66(SEQ ID NO：194)刺激的#6。通过ELISA确定了与针对没有经过肽冲击的靶标的活性相比对经过肽冲击的靶标具有更高的特异CTL活性的CTL系。结果如图6a-e所示。然而，表7中显示的其它肽虽然可能具有HLA-A*2402的结合活性，但未能建立CTL系。例如，图6a显示了典型的阴性肽(KIF20A-A24-9-647和KIF20A-A24-10-182)。在本发明中，选择能够建立CTL系的肽作为强力的CTL刺激肽。
用KIF20A衍生肽刺激的CTL克隆的建立
进一步，根据上文“材料与方法”部分中说明的实验方案对这些CTL系进行有限稀释。图6b，d和e显示了来自下述CTL系的CTL克隆的建立：KIF20A-A24-9-305(SEQ ID NO：174)#2CTL系、KIF20A-A24-10-304(SEQID NO：186)#5CTL系和KIF20A-A24-10-66(SEQ ID NO：194)#6CTL系。与对没有用肽冲击的靶标的活性相比，CTL克隆对经肽冲击的靶标具有强力而特异的CTL活性。
针对表达KIF20A和HLA-A*2402的靶细胞的特异CTL活性
针对用这些肽产生和建立的CTL系，考察了它们识别表达KIF20A和HLA-A*2402的靶细胞的能力。以同时转染了全长KIF20A基因和HLA-A*2402分子的COS7，以及电穿孔转染了全长KIF20A基因的A24-LCL作为内源表达KIF20A和HLA-A*2402的靶细胞的特异性模型，使用用KIF20A-A24-9-383(SEQ ID NO：178)和KIF20A-A24-10-304(SEQ ID NO：186)产生的CTL系和用KIF20A-A24-10-66(SEQ ID NO：194)产生的CTL克隆作为效应细胞，检验了针对上述COS7和A24-LCL特异CTL活性。制备了用全长KIF20A而没有用HLA-A*2402转染的COS7，以及用HLA-A*2402而没有用全长KIF20A(或者用全长URL10基因替换)转染的COS7，用HLA-A*2402转染并用KIF20A-10-308冲击过的COS7，和用模拟载体转染的A24-LCL作为对照。对COS7具有最高的特异CTL活性的CTL系是同时用KIF20A和HLA-A*0202转染的细胞系(图6b，c和d)。或者，受KIF20A-A24-10-304(SEQ ID NO：186)刺激的CTL系显示针对用KIF20A转染的A24-LCL。
这些结果清楚地表明，KIF20A-A24-9-383(SEQ ID NO：178)，KIF20A-A24-10-304(SEQ ID NO：186)和KIF20A-A24-10-66(SEQ ID NO：194)天然地与HLA-A2402分子一起表达在靶细胞表面上，并识别CTL。而且，这些肽是表位肽，它们可以作为靶向表达KIF20A的肿瘤的癌疫苗。
针对内源表达HLA-A*2402和KIF20A的癌细胞系的细胞毒活性
进一步，根据上文“材料与方法”部分中说明的实验方案通过细胞毒测定来测量细胞毒活性。结果如图6b和e所示，用KIF20A-A24-9-305(SEQID NO：174)或KIF20A-A24-10-304(SEQ ID NO：186)刺激的CTL克隆针对分别呈HLA-A24阳性和KIF20A阳性的癌细胞系PK45P或MIAPaca2的细胞毒作用，显著高于针对呈HLA-A24阴性和KIF20A阳性的癌细胞系PK59的作用。
用来自KNTC2的HLA-A*2402限制性预测肽对T细胞的刺激和受KNTC2
衍生肽刺激的CTL系的建立
根据上文“材料与方法”部分中说明的实验方案产生针对KNTC2衍生肽的CTL。所得的通过IFN-gamma ELISPOT测定确定具有可检测的特异CTL活性的CTL如图7所示。特别地，IFN-gamma ELISPOT测定显示，KNTC2-A24-9-309(SEQ ID NO：196)、KNTC2-A24-9-124(SEQ ID NO：202)、KNTC2-A24-9-154(SEQ ID NO：210)、KNTC2-A24-9-150(SEQ ID NO：213)、KNTC2-A24-10-452(SEQ ID NO：214)、KNTC2-A24-10-227(SEQ ID NO：217)和KNTC2-A24-10-273(SEQ ID NO：223)表现出强的IFN-gamma产生，并且对如下编号的阳性孔中的细胞进行了扩增并建立了CTL系：用KNTC2-A24-9-309(SEQ ID NO：196)刺激的#8，用KNTC2-A24-9-124(SEQID NO：202)刺激的#5，用KNTC2-A24-9-154(SEQ ID NO：210)刺激的5#，用KNTC2-A24-9-150(SEQ ID NO：213)刺激的#7，用KNTC2-A24-10-452(SEQ ID NO：214)刺激的#4和#5，用KNTC2-A24-10-227(SEQ ID NO：217)刺激的#1，和用KNTC2-A24-10-273(SEQ ID NO：223)刺激的#8。通过ELISA确定了与针对没有经过肽冲击的靶标的活性相比对经过肽冲击的靶标具有更高的特异CTL活性的CTL系。结果如图7a-h所示。然而，表8中显示的其它肽虽然可能具有HLA-A*2402的结合活性，但未能建立CTL系。例如，图7a显示了典型的阴性肽(KNTC2-A24-10-610)。在本发明中，选择能够建立CTL系的肽作为强力的CTL刺激肽。
受KNTC2衍生肽刺激的CTL克隆的建立
进一步，根据上文“材料与方法”部分中说明的实验方案对这些CTL系进行有限稀释。图7d和f显示了来自如下CTL系的CTL克隆的建立：KNTC2-A24-9-154(SEQ ID NO：210)#5CTL系和KNTC2-A24-10-452(SEQID NO：214)#5CTL系。与对没有用肽冲击的靶标的活性相比，CTL克隆对经过肽冲击的靶标具有强力而特异的CTL活性。
针对表达KNTC2和HLA-A*2402的靶细胞的特异CTL活性
针对用这些肽产生和建立的CTL系，考察了它们识别表达KNTC2和HLA-A*2402的靶细胞的能力。以同时转染了全长KNTC2基因和HLA-A*2402分子的HEK293作为内源表达KNTC2和HLA-A*2402的靶细胞的特异性模型，使用用KNTC2-A24-10-452(SEQ ID NO：214)产生的CTL克隆作为效应细胞检验了针对该HEK293的特异CTL活性。制备了用全长KNTC2而没有用HLA-A*2402转染的HEK293、用HLA-A*2402而没有用全长KNTC2转染的HEK293，以及用HLA-A*2402转染并用KNTC29-309冲击的HEK293作为对照。对HEK293表现最高特异CTL活性的CTL系是同时用KNTC2和HLA-A*2402转染的细胞系(图7f)。
这些结果清楚地表明，KNTC2-A24-10-452(SEQ ID NO：214)天然地与HLA-A2402分子一起表达在靶细胞表面上，并识别CTL。而且，这些肽是表位肽，它们可以作为靶向表达KNTC2的肿瘤的癌疫苗。
用来自TTK的HLA-A*0201限制性预测肽对T细胞的刺激和受TTK衍生
肽刺激的CTL系的建立
TTK衍生肽的CTL根据上文“材料与方法”部分中说明的实验方案加以产生。所得的通过IFN-gamma ELISPOT测定确定具有可检测的特异CTL活性的CTL如图8所示。如图8b-d所示，根据IFN-gamma ELISPOT测定，TTK-A2-9-462(SEQ ID NO：227)、TTK-A2-9-547(SEQ ID NO：228)、TTK-A2-9-719(SEQ ID NO：233)和TTK-A2-10-462(SEQ ID NO：254)显示强的IFN-gamma产生，并且对如下编号的阳性孔中的细胞进行了扩增：用TTK-A2-9-462(SEQ ID NO：227)刺激的#4，用TTK-A2-9-547(SEQ ID NO：228)刺激的#2，用TTK-A2-9-719(SEQ ID NO：233)刺激的#1，和用TTK-A2-10-462(SEQ ID NO：254)刺激的#8。通过ELISA确定了与针对没有经过肽冲击的靶标的活性相比对经肽冲击的靶标具有更高的特异CTL活性的CTL系。然而，表9中显示的其它肽虽然可能具有HLA-A*0201的结合活性，但未能建立CTL系。例如，图8a显示了典型的阴性肽(TTK-A2-9-278)。在本发明中，选择能够建立CTL系的肽作为强力的CTL刺激肽。
受TTK衍生肽刺激的CTL克隆的建立
进一步，根据上文“材料与方法”部分中说明的实验方案对这些CTL系进行有限稀释。图8d，c，d和e显示了来自如下CTL系的CTL克隆的建立：TTK-A2-9-462(SEQ ID NO：227)#4CTL系，TTK-A2-9-547(SEQ ID NO：228)#2CTL 系，TTK-A2-9-719(SEQ ID NO：233)#1CTL 系和TTK-A2-10-462(SEQ ID NO：254)#8CTL系。与对没有用肽冲击的靶标的活性相比，CTL克隆对经过肽冲击的靶标具有强力而特异的CTL活性。
针对表达TTK和HLA-A*0201的靶细胞的特异CTL活性
针对用这些肽产生和建立的CTL系，考察了它们识别表达TTK和HLA-A*0201的靶细胞的能力。以同时转染了全长TTK基因和HLA-A*0201分子转染的COS7作为内源表达TTK和HLA-A*0201的靶细胞的特异性模型，使用用TTK-A2-9-462(SEQ ID NO：227)、TTK-A02-9-547(SEQ ID NO：228)、TTK-A2-9-719(SEQ ID NO：233)和TTK-A2-10-462(SEQ ID NO：254)产生的CTL克隆作为效应细胞，检验了针对上述COS7的特异CTL活性。制备用全长TTK而没有用HLA-A*0201转染的COS7，用HLA-A*0201而没有用全长TTK(或者用全长HIG2基因代替)转染的COS7，和用HLA-A*0201转染并用不同靶表位肽冲击的COS7作为对照。对COS7表现最高的特异CTL活性的CTL系是同时用TTK和HLA-A*0201转染的CTL系(图8b，c，d和e)。
这些结果清楚地表明，TTK-A2-9-462(SEQ ID NO：227)、TTK-A02-9-547(SEQ ID NO：228)、TTK-A2-9-719(SEQ ID NO：233)和TTK-A02-10-462(SEQ ID NO：254)天然地与HLA-A2分子一起表达在靶细胞表面上，并识别CTL。而且，这些肽是表位肽，它们可以作为靶向表达TTK的肿瘤的癌症疫苗。
用来自URLC10的HLA-A*0201限制性预测肽对T细胞的刺激和受URLC10
衍生肽刺激的CTL系的建立
根据上文“材料与方法”部分中说明的实验方案产生针对那些衍生自URLC10的肽的CTL。所得的通过IFN-gamma ELISPOT测定确定具有可检测的特异CTL活性的CTL如图9所示。如图9b-d所示，根据IFN-gammaELISPOT测定，URLC-A2-9-206(SEQ ID NO：271)，URLC-A2-9-212(SEQ IDNO：272)和URLC-A2-10-211(SEQ ID NO：288)表现强的IFN-gamma产生，并且对如下编号的阳性孔中的细胞进行了扩增：用URLC-A2-9-206(SEQ IDNO：271)刺激的#7，用URLC-A2-9-212(SEQ ID NO：272)刺激的#3，和用URLC-A2-10-211(SEQ ID NO：288)刺激的#5。通过ELISA确定了与针对没有经过肽冲击的靶标的活性相比对经肽冲击的靶标具有更高的特异CTL活性的CTL系。然而，表10中显示的其它肽虽然可能具有HLA-A*0201的结合活性，但未能建立CTL系。例如，图9a显示了典型的阴性肽(URLC-A2-9-58)。在本发明中，选择能够建立CTL系的肽作为强力的CTL刺激肽。
针对表达URLC10和HLA-A*0201的靶细胞的特异CTL活性
针对用这些肽产生和建立的CTL系，考察了它们识别表达URLC10和HLA-A*0201的靶细胞的能力。以同时转染了全长URLC10基因和HLA-A*0201分子的COS7、Hek293和293T作为内源表达URLC10和HLA-A*0201的靶细胞的特异性模型，使用用URLC10-A02-10-211产生的CTL克隆作为效应细胞检验了针对上述COS7、Hek293和293T的特异CTL活性。制备了用全长URLC10而没有用HLA-A*0201(用HLA-A*2402代替)转染的COS7、Hek293或293T，用HLA-A*0201而没有用全长URLC10转染的COS7、Hek293或293T，和用HLA-A*0201转染并用不同的靶表位肽(URLC10-A02-10-64)冲击的COS7，作为对照。对COS7、Hek293或293T表现最高的特异CTL活性的CTL系是同时用URLC10和HLA-A*0201转染的CTL系(图9-2)。
这些结果清楚地表明，URLC10-A02-10-211天然地与HLA-A*0201分子一起表达在靶细胞表面上，并识别CTL。而且，这些肽是表位肽，它们可以作为靶向表达URLC10的肿瘤的癌疫苗。
抗原肽的同源性分析
针对如下肽建立的CTL克隆具有高效而特异的CTL活性。
CDH3-A24-9-513(SEQ ID NO：19)，
CDH3-A24-9-406(SEQ ID NO：22)，
CDH3-A24-10-807(SEQ ID NO：30)，
CDH3-A24-10-332(SEQ ID NO：34)，
CDH3-A24-10-655(SEQ ID NO：344)，
CDH3-A24-10-470(SEQ ID NO：358)，
EphA4-A24-9-453(SEQ ID NO：41)，
EphA4-A24-9-5(SEQ ID NO：44)，
EphA4-A24-9-869(SEQ ID NO：46)，
EphA4-A24-9-420(SEQ ID NO：48)，
EphA4-A24-10-24(SEQ ID NO：78)，
EphA4-A02-9-501(SEQ ID NO：376)，
EphA4-A02-9-165(SEQ ID NO：379)，
ECT2-A24-9-515(SEQ ID NO：80)，
ECT2-A24-10-40(SEQ ID NO：100)，
ECT2-A24-10-101(SEQ ID NO：101)，
HIG2-A24-9-19(SEQ ID NO：110)，
HIG2-A24-9-22(SEQ ID NO：111)，
HIG2-A24-9-8(SEQ ID NO：387)，
HIG2-A24-10-7(SEQ ID NO：112)，
HIG2-A24-10-18(SEQ ID NO：394)，
HIG2-A02-9-8(SEQ ID NO：114)，
HIG2-A02-9-15(SEQ ID NO：116)，
HIG2-A02-9-4(SEQ ID NO：117)，
HIG2-A02-10-8(SEQ ID NO：121)，
INHBB-A24-9-180(SEQ ID NO：395)，
INHBB-A24-10-180(SEQ ID NO：133)，
INHBB-A24-10-305(SEQ ID NO：135)，
INHBB-A24-10-7(SEQ ID NO：137)，
INHBB-A24-10-212(SEQ ID NO：426)，
KIF20A-A24-9-305(SEQ ID NO：174)，
KIF20A-A24-9-383(SEQ ID NO：178)，
KIF20A-A24-10-304(SEQ ID NO：186)，
KIF20A-A24-10-66(SEQ ID NO：194)，
KNTC2-A24-9-309(SEQ ID NO：196)，
KNTC2-A24-9-124(SEQ ID NO：202)，
KNTC2-A24-9-154(SEQ ID NO：210)，
KNTC2-A24-9-150(SEQ ID NO：213)，
KNTC2-A24-10-452(SEQ ID NO：214)，
KNTC2-A24-10-227(SEQ ID NO：217)，
KNTC2-A24-10-273(SEQ ID NO：223)，
TTK-A02-9-462(SEQ ID NO：227)，
TTK-A02-9-547(SEQ ID NO：228)，
TTK-A02-9-719(SEQ ID NO：233)，
TTK-A02-10-462(SEQ ID NO：254)，
URLC-A02-9-206(SEQ ID NO：271)，
URLC-A02-9-212(SEQ ID NO：272)和
URLC-A02-10-211(SEQ ID NO：288)
这提示，SEQ ID NO：19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、
376、379、80、100、101、110、111、387、112、394、114、116、117、121、395、133、135、137、426、174、178、186、194、196、202、210、213、214、217、223、227、228、233、254、271、272或288的序列与从其它已知可以使人免疫系统致敏的分子衍生的肽具有同源性。
为了排除这种可能，用BLAST算法(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/blast.cgi)使用所述肽序列作为查询序列进行同源性分析。结果没有显示存在显著的序列同源性。
这些结果提示，SEQ ID NO：19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、376、379、80、100、101、110、111、387、112、394、114、116、117、121、395、133、135、137、426、174、178、186、194、196、202、210、213、214、217、223、227、228、233、254、271、272或288的序列是独特的，因此引发非预期的针对任何无关分子的免疫响应的危险性较低。
讨论
新TAA，特别是可诱导强力且特异的抗肿瘤免疫响应的TAA的鉴定，为进一步推广肽疫苗策略在各类癌症中的临床应用提供了保障(Boon T.etal.，(1996)J Exp Med 183：725-9.；van der Bruggen P et al.，(1991)Science 254：1643-7.；Brichard V et al.，(1993)J Exp Med 178：489-95.；Kawakami Y et al.，(1994)J Exp Med 180：347-52.；Shichijo S et al.，(1998)J Exp Med 187：277-88.；Chen YT et al.，(1997)Proc.Natl.Acd.Sci.USA，94：1914-8.；Harris CC.，(1996)J Natl Cancer Inst 88：1442-5.；Butterfield LH et al.，(1999)Cancer Res59：3134-42.；Vissers JL et al.，(1999)Cancer Res 59：5554-9.；van der Burg SHet al.，(1996)J.Immunol 156：3308-14.；Tanaka F et al.，(1997)Cancer Res57：4465-8.；Fujie T et al.，(1999)Int J Cancer 80：169-72.；Kikuchi M et al.，(1999)Int J Cancer 81：459-66.；Oiso M et al.，(1999)Int J Cancer 81：387-94.)。
cDNA微阵列技术可以揭示恶性细胞中全面的基因表达模式(Lin YM，et al.，Oncogene.2002Jun 13；21：4120-8.；Kitahara O，et al.，Cancer Res.2001May l；61：3544-9.；Suzuki C，et al.，Cancer Res.2003Nov 1；63：7038-41.；Ashida S，Cancer Res.2004Sep 1；64：5963-72.；Ochi K，et al.，Int J Oncol.2004Mar；24(3)：647-55.；Kaneta Y，et al.，Int J Oncol.2003Sep；23：681-91.；Obama K，Hepatology.2005Jun；41：1339-48.；Kato T，et al.，Cancer Res.2005Jul1；65：5638-46.；Kitahara O，et al.，Neoplasia.2002Jul-Aug；4：295-303.；Saito-Hisaminato A et al.，DNA Res 2002，9：35-45.)，并且可用于鉴定潜在的TAA。利用这些技术在各种癌症中被上调的转录本当中鉴定出了新的人类基因，命名为CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和URLC10。
如上文中展示的，CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和URLC10在各种癌症中过表达，但在正常组织中仅显示极小的表达。此外，这些基因还显示具有与细胞增殖相关的重要功能。因此，从CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、NHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和URLC10衍生的肽可以用作TAA表位，而这些TAA表位可以用于诱导针对癌细胞的显著而特异的免疫响应。
因此，由于CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和URLC10是新的TAA，使用这些表位肽的疫苗可以用于各种癌症或者其它表达这些分子的疾病的免疫治疗。
工业实用性
本发明鉴定了新的TAA，特别是那些可诱导高效而特异的抗肿瘤免疫响应的TAA。这些TAA为进一步开发为针对与CDH3、EPHA4、ECT2、HIG2、INHBB、KIF20A、KNTC2、TTK和/或URLC10过表达相关的疾病(例如癌症)的肽疫苗提供了保障。
本文通过提述收纳本文中引用的所有专利、专利申请和出版物。
尽管本发明通过参考其具体的实施方案进行了详细的说明，但是应当理解，前述说明是例示和解释性的，意在示例说明本发明及其优选实施方案。通过常规的实验，本领域的技术人员可以容易地认识到，在不背离本发明精神和范围的前提下可以进行各种改变和修饰。因此，本发明不受上文说明的限制，而只由下文的权利要求及其等价物确定。
序列表
<110>肿瘤疗法科学股份有限公司(ONCOTHERAPY SCIENCE，INC.)
<120>用于表达肿瘤相关抗原的癌症的肽疫苗
<130>ONC-A0704P
<150>US 60/902,949
<151>2007-02-21
<160>434
<170>PatentIn version 3.4
<210>1
<211>3649
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(508)..(2997)
<400>1
cccgctgtag ccgcgtgtgg gaggacgcac gggcctgctt caaagctttg ggataacagc 60
gcctccgggg gataatgaat gcggagcctc cgttttcagt cgacttcaga tgtgtctcca 120
cttttttccg ctgtagccgc aaggcaagga aacatttctc ttcccgtact gaggaggctg 180
aggagtgcac tgggtgttct tttctcctct aacccagaac tgcgagacag aggctgagtc 240
cctgtaaaga acagctccag aaaagccagg agagcgcagg agggcatccg ggaggccagg 300
aggggttcgc tggggcctca accgcaccca catcggtccc acctgcgagg gggcgggacc 360
tcgtggcgct ggaccaatca gcacccacct gcgctcacct ggcctcctcc cgctggctcc 420
cgggggctgc ggtgctcaaa ggggcaagag ctgagcggaa caccggcccg ccgtcgcggc 480
agctgcttca cccctctctc tgcagcc atg ggg etc cct cgt gga cct ctc gcg 534
Met Gly Leu Pro Arg Gly Pro Leu Ala
1 5
tct ctc ctc ctt ctc cag gtt tgc tgg ctg cag tgc gcg gcc tcc gag 582
Ser Leu Leu Leu Leu Gln Val Cys Trp Leu Gln Cys Ala Ala Ser Glu
10 15 20 25
ccg tgc cgg gcg gtc ttc agg gag gct gaa gtg acc ttg gag gcg gga 630
Pro Cys Arg Ala Val Phe Arg Glu Ala Glu Val Thr Leu Glu Ala Gly
30 35 40
ggc gcg gag cag gag ccc ggc cag gcg ctg ggg aaa gta ttc atg ggc 678
Gly Ala Glu Gln Glu Pro Gly Gln Ala Leu Gly Lys Val Phe Met Gly
45 50 55
tgc cct ggg caa gag cca gct ctg ttt agc act gat aat gat gac ttc 726
Cys Pro Gly Gln Glu Pro Ala Leu Phe Ser Thr Asp Asn Asp Asp Phe
60 65 70
act gtg cgg aat ggc gag aca gtc cag gaa aga agg tca ctg aag gaa 774
Thr Val Arg Asn Gly Glu Thr Val Gln Glu Arg Arg Ser Leu Lys Glu
75 80 85
agg aat cca ttg aag atc ttc cca tcc aaa cgt atc tta cga aga cac 822
Arg Asn Pro Leu Lys Ile Phe Pro Ser Lys Arg Ile Leu Arg Arg His
90 95 100 105
aag aga gat tgg gtg gtt gct cca ata tct gtc cct gaa aat ggc aag 870
Lys Arg Asp Trp Val Val Ala Pro Ile Ser Val Pro Glu Asn Gly Lys
110 115 120
ggt ccc ttc ccc cag aga ctg aat cag ctc aag tct aat aaa gat aga 918
Gly Pro Phe Pro Gln Arg Leu Asn Gln Leu Lys Ser Asn Lys Asp Arg
125 130 135
gac acc aag att ttc tac agc atc acg ggg ccg ggg gca gac agc ccc 966
Asp Thr Lys Ile Phe Tyr Ser Ile Thr Gly Pro Gly Ala Asp Ser Pro
140 145 150
cct gag ggt gtc ttc gct gta gag aag gag aca ggc tgg ttg ttg ttg 1014
Pro Glu Gly Val Phe Ala Val Glu Lys Glu Thr Gly Trp Leu Leu Leu
155 160 165
aat aag cca ctg gac cgg gag gag att gcc aag tat gag ctc ttt ggc 1062
Asn Lys Pro Leu Asp Arg Glu Glu Ile Ala Lys Tyr Glu Leu Phe Gly
170 175 180 185
cac gct gtg tca gag aat ggt gcc tca gtg gag gac ccc atg aac atc 1110
His Ala Val Ser Glu Asn Gly Ala Ser Val Glu Asp Pro Met Asn Ile
190 195 200
tcc atc atc gtg acc gac cag aat gac cac aag ccc aag ttt acc cag 1158
Ser Ile Ile Val Thr Asp Gln Asn Asp His Lys Pro Lys Phe Thr Gln
205 210 215
gac acc ttc cga ggg agt gtc tta gag gga gtc cta cca ggt act tct 1206
Asp Thr Phe Arg Gly Ser Val Leu Glu Gly Val Leu Pro Gly Thr Ser
220 225 230
gtg atg cag gtg aca gcc acg gat gag gat gat gcc atc tac acc tac 1254
Val Met Gln Val Thr Ala Thr Asp Glu Asp Asp Ala Ile Tyr Thr Tyr
235 240 245
aat ggg gtg gtt gct tac tcc atc cat agc caa gaa cca aag gac cca 1302
Asn Gly Val Val Ala Tyr Ser Ile His Ser Gln Glu Pro Lys Asp Pro
250 255 260 265
cac gac ctc atg ttc acc att cac cgg agc aca ggc acc atc agc gtc 1350
His Asp Leu Met Phe Thr Ile His Arg Ser Thr Gly ThrIle Ser Val
270 275 280
atc tcc agt ggc ctg gac cgg gaa aaa gtc cct gag tac aca ctg acc 1398
Ile Ser Ser Gly Leu Asp Arg Glu Lys Val Pro Glu Tyr Thr Leu Thr
285 290 295
atc cag gcc aca gac atg gat ggg gac ggc tcc acc acc acg gca gtg 1446
Ile Gln Ala Thr Asp Met Asp Gly Asp Gly Ser Thr Thr Thr Ala Val
300 305 310
gca gta gtg gag atc ctt gat gcc aat gac aat gct ccc atg ttt gac 1494
Ala Val Val Glu Ile Leu Asp Ala Asn Asp Asn Ala Pro Met Phe Asp
315 320 325
ccc cag aag tac gag gcc cat gtg cct gag aat gca gtg ggc cat gag 1542
Pro Gln Lys Tyr Glu Ala His Val Pro Glu Asn Ala Val Gly His Glu
330 335 340 345
gtg cag agg ctg acg gtc act gat ctg gac gcc ccc aac tca cca gcg 1590
Val Gln Arg Leu Thr Val Thr Asp Leu Asp Ala Pro Asn Ser Pro Ala
350 355 360
tgg cgt gcc acc tac ctt atc atg ggc ggt gac gac ggg gac cat ttt 1638
Trp Arg Ala Thr Tyr Leu Ile Met Gly Gly Asp Asp Gly Asp His Phe
365 370 375
acc atc acc acc cac cct gag agc aac cag ggc atc ctg aca acc agg 1686
Thr Ile Thr Thr His Pro Glu Ser Asn Gln Gly Ile Leu Thr Thr Arg
380 385 390
aag ggt ttg gat ttt gag gcc aaa aac cag cac acc ctg tac gtt gaa 1734
Lys Gly Leu Asp Phe Glu Ala Lys Asn Gln His Thr Leu Tyr Val Glu
395 400 405
gtg acc aac gag gcc cct ttt gtg ctg aag ctc cca acc tcc aca gcc 1782
Val Thr Asn Glu Ala Pro Phe Val Leu Lys Leu Pro Thr Ser Thr Ala
410 415 420 425
acc ata gtg gtc cac gtg gag gat gtg aat gag gca cct gtg ttt gtc 1830
Thr Ile Val Val His Val Glu Asp Val Asn Glu Ala Pro Val Phe Val
430 435 440
cca ccc tcc aaa gtc gtt gag gtc cag gag ggc atc ccc act ggg gag 1878
Pro Pro Ser Lys Val Val Glu Val Gln Glu Gly Ile Pro Thr Gly Glu
445 450 455
cct gtg tgt gtc tac act gca gaa gac cct gac aag gag aat caa aag 1926
Pro Val Cys Val Tyr Thr Ala Glu Asp Pro Asp Lys Glu Asn Gln Lys
460 465 470
atc agc tac cgc atc ctg aga gac cca gca ggg tgg cta gcc atg gac 1974
Ile Ser Tyr Arg Ile Leu Arg Asp Pro Ala Gly Trp Leu Ala Met Asp
475 480 485
cca gac agt ggg cag gtc aca gct gtg ggc acc ctc gac cgt gag gat 2022
Pro Asp Ser Gly Gln Val Thr Ala Val Gly Thr Leu Asp Arg Glu Asp
490 495 500 505
gag cag ttt gtg agg aac aac atc tat gaa gtc atg gtc ttg gcc atg 2070
Glu Gln Phe Val Arg Asn Asn Ile Tyr Glu Val Met Val Leu Ala Met
510 515 520
gac aat gga agc cct ccc acc act ggc acg gga acc ctt ctg cta aca 2118
Asp Asn Gly Ser Pro Pro Thr Thr Gly Thr Gly Thr Leu Leu Leu Thr
525 530 535
ctg att gat gtc aat gac cat ggc cca gtc cct gag ccc cgt cag atc 2166
Leu Ile Asp Val Asn Asp His Gly Pro Val Pro Glu Pro Arg Gln Ile
540 545 550
acc atc tgc aac caa agc cct gtg cgc cag gtg ctg aac atc acg gac 2214
Thr Ile Cys Asn Gln Ser Pro Val Arg Gln Val Leu Asn Ile Thr Asp
555 560 565
aag gac ctg tct ccc cac acc tcc cct ttc cag gcc cag ctc aca gat 2262
Lys Asp Leu Ser Pro His Thr Ser Pro Phe Gln Ala Gln Leu Thr Asp
570 575 580 585
gac tca gac atc tac tgg acg gca gag gtc aac gag gaa ggt gac aca 2310
Asp Ser Asp Ile Tyr Trp Thr Ala Glu Val Asn Glu Glu Gly Asp Thr
590 595 600
gtg gtc ttg tcc ctg aag aag ttc ctg aag cag gat aca tat gac gtg 2358
Val Val Leu Ser Leu Lys Lys Phe Leu Lys Gln Asp Thr Tyr Asp Val
605 610 615
cac ctt tct ctg tct gac cat ggc aac aaa gag cag ctg acg gtg atc 2406
His Leu Ser Leu Ser Asp His Gly Asn Lys Glu Gln Leu Thr Val Ile
620 625 630
agg gcc act gtg tgc gac tgc cat ggc cat gtc gaa acc tgc cct gga 2454
Arg Ala Thr Val Cys Asp Cys His Gly His Val Glu Thr Cys Pro Gly
635 640 645
ccc tgg aag gga ggt ttc atc ctc cct gtg ctg ggg gct gtc ctg gct 2502
Pro Trp Lys Gly Gly Phe Ile Leu Pro Val Leu Gly Ala Val Leu Ala
650 655 660 665
ctg ctg ttc ctc ctg ctg gtg ctg ctt ttg ttg gtg aga aag aag cgg 2550
Leu Leu Phe Leu Leu Leu Val Leu Leu Leu Leu Val Arg Lys Lys Arg
670 675 680
aag atc aag gag ccc ctc cta ctc cca gaa gat gac acc cgt gac aac 2598
Lys Ile Lys Glu Pro Leu Leu Leu Pro Glu Asp Asp Thr Arg Asp Asn
685 690 695
gtc ttc tac tat ggc gaa gag ggg ggt ggc gaa gag gac cag gac tat 2646
Val Phe Tyr Tyr Gly Glu Glu Gly Gly Gly Glu Glu Asp Gln Asp Tyr
700 705 710
gac atc acc cag ctc cac cga ggt ctg gag gcc agg ccg gag gtg gtt 2694
Asp Ile Thr Gln Leu His Arg Gly Leu Glu Ala Arg Pro Glu Val Val
715 720 725
ctc cgc aat gac gtg gca cca acc atc atc ccg aca ccc atg tac cgt 2742
Leu Arg Asn Asp Val Ala Pro Thr Ile Ile Pro Thr Pro Met Tyr Arg
730 735 740 745
cct cgg cca gcc aac cca gat gaa atc ggc aac ttt ata att gag aac 2790
Pro Arg Pro Ala Asn Pro Asp Glu Ile Gly Asn Phe Ile Ile Glu Asn
750 755 760
ctg aag gcg gct aac aca gac ccc aca gcc ccg ccc tac gac acc ctc 2838
Leu Lys Ala Ala Asn Thr Asp Pro Thr Ala Pro Pro Tyr Asp Thr Leu
765 770 775
ttg gtg ttc gac tat gag ggc agc ggc tcc gac gcc gcg tcc ctg agc 2886
Leu Val Phe Asp Tyr Glu Gly Ser Gly Ser Asp Ala Ala Ser Leu Ser
780 785 790
tcc ctc acc tcc tcc gcc tcc gac caa gac caa gat tac gat tat ctg 2934
Ser Leu Thr Ser Ser Ala Ser Asp Gln Asp Gln Asp Tyr Asp Tyr Leu
795 800 805
aac gag tgg ggc agc cgc ttc aag aag ctg gca gac atg tac ggt ggc 2982
Asn Glu Trp Gly Ser Arg Phe Lys Lys Leu Ala Asp Met Tyr Gly Gly
810 815 820 825
ggg gag gac gac tag gcggcctgcc tgcagggctg gggaccaaac gtcaggccac 3037
Gly Glu Asp Asp
agagcatctc caaggggtct cagttccccc ttcagctgag gacttcggag cttgtcagga 3097
agtggccgta gcaacttggc ggagacaggc tatgagtctg acgttagagt ggtggcttcc 3157
ttagcctttc aggatggagg aatgtgggca gtttgacttc agcactgaaa acctctccac 3217
ctgggccagg gttgcctcag aggccaagtt tccagaagcc tcttacctgc cgtaaaatgc 3277
tcaaccctgt gtcctgggcc tgggcctgct gtgactgacc tacagtggac tttctctctg 3337
gaatggaacc ttcttaggcc tcctggtgca acttaatttt tttttttaat gctatcttca 3397
aaacgttaga gaaagttctt caaaagtgca gcccagagct gctgggccca ctggccgtcc 3457
tgcatttctg gtttccagac cccaatgcct cccattcgga tggatctctg cgtttttata 3517
ctgagtgtgc ctaggttgcc ccttattttt tattttccct gttgcgttgc tatagatgaa 3577
gggtgaggac aatcgtgtat atgtactaga acttttttat taaagaaact tttcccagaa 3637
aaaaaaaaaa aa 3649
<210>2
<211>829
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>2
Met Gly Leu Pro Arg Gly Pro Leu Ala Ser Leu Leu Leu Leu Gln Val
1 5 10 15
Cys Trp Leu Gln Cys Ala Ala Ser Glu Pro Cys Arg Ala Val Phe Arg
20 25 30
Glu Ala Glu Val Thr Leu Glu Ala Gly Gly Ala Glu Gln Glu Pro Gly
35 40 45
Gln Ala Leu Gly Lys Val Phe Met Gly Cys Pro Gly Gln Glu Pro Ala
50 55 60
Leu Phe Ser Thr Asp Asn Asp Asp Phe Thr Val Arg Asn Gly Glu Thr
65 70 75 80
Val Gln Glu Arg Arg Ser Leu Lys Glu Arg Asn Pro Leu Lys Ile Phe
85 90 95
Pro Ser Lys Arg Ile Leu Arg Arg His Lys Arg Asp Trp Val Val Ala
100 105 110
Pro Ile Ser Val Pro Glu Asn Gly Lys Gly Pro Phe Pro Gln Arg Leu
115 120 125
Asn Gln Leu Lys Ser Asn Lys Asp Arg Asp Thr Lys Ile Phe Tyr Ser
130 135 140
Ile Thr Gly Pro Gly Ala Asp Ser Pro Pro Glu Gly Val Phe Ala Val
145 150 155 160
Glu Lys Glu Thr Gly Trp Leu Leu Leu Asn Lys Pro Leu Asp Arg Glu
165 170 175
Glu Ile Ala Lys Tyr Glu Leu Phe Gly His Ala Val Ser Glu Asn Gly
180 185 190
Ala Ser Val Glu Asp Pro Met Asn Ile Ser Ile Ile Val Thr Asp Gln
195 200 205
Asn Asp His Lys Pro Lys Phe Thr Gln Asp Thr Phe Arg Gly Ser Val
210 215 220
Leu Glu Gly Val Leu Pro Gly Thr Ser Val Met Gln Val Thr Ala Thr
225 230 235 240
Asp Glu Asp Asp Ala Ile Tyr Thr Tyr Asn Gly Val Val Ala Tyr Ser
245 250 255
Ile His Ser Gln Glu Pro Lys Asp Pro His Asp Leu Met Phe Thr Ile
260 265 270
His Arg Ser Thr Gly ThrIle Ser Val Ile Ser Ser Gly Leu Asp Arg
275 280 285
Glu Lys Val Pro Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Gln Ala Thr Asp Met Asp
290 295 300
Gly Asp Gly Ser Thr Thr Thr Ala Val Ala Val Val Glu Ile Leu Asp
305 310 315 320
Ala Asn Asp Asn Ala Pro Met Phe Asp Pro Gln Lys Tyr Glu Ala His
325 330 335
Val Pro Glu Asn Ala Val Gly His Glu Val Gln Arg Leu Thr Val Thr
340 345 350
Asp Leu Asp Ala Pro Asn Ser Pro Ala Trp Arg Ala Thr Tyr Leu Ile
355 360 365
Met Gly Gly Asp Asp Gly Asp His Phe Thr Ile Thr Thr His Pro Glu
370 375 380
Ser Asn Gln Gly Ile Leu Thr Thr Arg Lys Gly Leu Asp Phe Glu Ala
385 390 395 400
Lys Asn Gln His Thr Leu Tyr Val Glu Val Thr Asn Glu Ala Pro Phe
405 410 415
Val Leu Lys Leu Pro Thr Ser Thr Ala Thr Ile Val Val His Val Glu
420 425 430
Asp Val Asn Glu Ala Pro Val Phe Val Pro Pro Ser Lys Val Val Glu
435 440 445
Val Gln Glu Gly Ile Pro Thr Gly Glu Pro Val Cys Val Tyr Thr Ala
450 455 460
Glu Asp Pro Asp Lys Glu Asn Gln Lys Ile Ser Tyr Arg lle Leu Arg
465 470 475 480
Asp Pro Ala Gly Trp Leu Ala Met Asp Pro Asp Ser Gly Gln Val Thr
485 490 495
Ala Val Gly Thr Leu Asp Arg Glu Asp Glu Gln Phe Val Arg Asn Asn
500 505 510
Ile Tyr Glu Val Met Val Leu Ala Met Asp Asn Gly Ser Pro Pro Thr
515 520 525
Thr Gly Thr Gly Thr Leu Leu Leu Thr Leu Ile Asp Val Asn Asp His
530 535 540
Gly Pro Val Pro Glu Pro Arg Gln Ile Thr Ile Cys Asn Gln Ser Pro
545 550 555 560
Val Arg Gln Val Leu Asn Ile Thr Asp Lys Asp Leu Ser Pro His Thr
565 570 575
Ser Pro Phe Gln Ala Gln Leu Thr Asp Asp Ser Asp Ile Tyr Trp Thr
580 585 590
Ala Glu Val Asn Glu Glu Gly Asp Thr Val Val Leu Ser Leu Lys Lys
595 600 605
Phe Leu Lys Gln Asp Thr Tyr Asp Val His Leu Ser Leu Ser Asp His
610 615 620
Gly Asn Lys Glu Gln Leu Thr Val Ile Arg Ala Thr Val Cys Asp Cys
625 630 635 640
His Gly His Val Glu Thr Cys Pro Gly Pro Trp Lys Gly Gly Phe Ile
645 650 655
Leu Pro Val Leu Gly Ala Val Leu Ala Leu Leu Phe Leu Leu Leu Val
660 665 670
Leu Leu Leu Leu Val Arg Lys Lys Arg Lys Ile Lys Glu Pro Leu Leu
675 680 685
Leu Pro Glu Asp Asp Thr Arg Asp Asn Val Phe Tyr Tyr Gly Glu Glu
690 695 700
Gly Gly Gly Glu Glu Asp Gln Asp Tyr Asp Ile Thr Gln Leu His Arg
705 710 715 720
Gly Leu Glu Ala Arg Pro Glu Val Val Leu Arg Asn Asp Val Ala Pro
725 730 735
Thr Ile Ile Pro Thr Pro Met Tyr Arg Pro Arg Pro Ala Asn Pro Asp
740 745 750
Glu Ile Gly Asn Phe Ile Ile Glu Asn Leu Lys Ala Ala Asn Thr Asp
755 760 765
Pro Thr Ala Pro Pro Tyr Asp Thr Leu Leu Val Phe Asp Tyr Glu Gly
770 775 780
Ser Gly Ser Asp Ala Ala Ser Leu Ser Ser Leu Thr Ser Ser Ala Ser
785 790 795 800
Asp Gln Asp Gln Asp Tyr Asp Tyr Leu Asn Glu Trp Gly Ser Arg Phe
805 810 815
Lys Lys Leu Ala Asp Met Tyr Gly Gly Gly Glu Asp Asp
820 825
<210>3
<211>3107
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(34)..(2994)
<400>3
aagcggcagg agcagcgttg gcaccggcga acc atg gct ggg att ttc tat ttc 54
Met Ala Gly Ile Phe Tyr Phe
1 5
gcc cta ttt tcg tgt ctc ttc ggg att tgc gac gct gtc aca ggt tcc 102
Ala Leu Phe Ser Cys Leu Phe Gly Ile Cys Asp Ala Val Thr Gly Ser
10 15 20
agg gta tac ccc gcg aat gaa gtt acc tta ttg gat tcc aga tct gtt 150
Arg Val Tyr Pro Ala Asn Glu Val Thr Leu Leu Asp Ser Arg Ser Val
25 30 35
cag gga gaa ctt ggg tgg ata gca agc cct ctg gaa gga ggg tgg gag 198
Gln Gly Glu Leu Gly Trp Ile Ala Ser Pro Leu Glu Gly Gly Trp Glu
40 45 50 55
gaa gtg agt atc atg gat gaa aaa aat aca cca atc cga aec tac caa 246
Glu Val Ser Ile Met Asp Glu Lys Asn Thr Pro Ile Arg Thr Tyr Gln
60 65 70
gtg tgc aat gtg atg gaa ccc agc cag aat aac tgg cta cga act gat 294
Val Cys Asn Val Met Glu Pro Ser Gln Asn Asn Trp Leu Arg Thr Asp
75 80 85
tgg atc acc cga gaa ggg gct cag agg gtg tat att gag att aaa ttc 342
Trp Ile Thr Arg Glu Gly Ala Gln Arg Val Tyr Ile Glu Ile Lys Phe
90 95 100
acc ttg agg gac tgc aat agt ctt ccg ggc gtc atg ggg act tgc aag 390
Thr Leu Arg Asp Cys Asn Ser Leu Pro Gly Val Met Gly Thr Cys Lys
105 110 115
gag acg ttt aac ctg tac tac tat gaa tca gac aac gac aaa gag cgt 438
Glu Thr Phe Asn Leu Tyr Tyr Tyr Glu Ser Asp Asn Asp Lys Glu Arg
120 125 130 135
ttc atc aga gag aac cag ttt gtc aaa att gac acc att gct gct gat 486
Phe Ile Arg Glu Asn Gln Phe Val Lys Ile Asp Thr Ile Ala Ala Asp
140 145 150
gag agc ttc acc caa gtg gac att ggt gac aga atc atg aag ctg aac 534
Glu Ser Phe Thr Gln Val Asp Ile Gly Asp Arg Ile Met Lys Leu Asn
155 160 165
acc gag atc cgg gat gta ggg cca tta agc aaa aag ggg ttt tac ctg 582
Thr Glu Ile Arg Asp Val Gly Pro Leu Ser Lys Lys Gly Phe Tyr Leu
170 175 180
gct ttt cag gat gtg ggg gcc tgc atc gcc ctg gta tca gtc cgt gtg 630
Ala Phe Gln Asp Val Gly Ala Cys Ile Ala Leu Val Ser Val Arg Val
185 190 195
ttc tat aaa aag tgt cca ctc aca gtc cgc aat ctg gcc cag ttt cct 678
Phe Tyr Lys Lys Cys Pro Leu Thr Val Arg Asn Leu Ala Gln Phe Pro
200 205 210 215
gac acc atc aca ggg gct gat acg tct tcc ctg gtg gaa gtt cga ggc 726
Asp Thr Ile Thr Gly Ala Asp Thr Ser Ser Leu Val Glu Val Arg Gly
220 225 230
tcc tgt gtc aac aac tca gaa gag aaa gat gtg cca aaa atg tac tgt 774
Ser Cys Val Asn Asn Ser Glu Glu Lys Asp Val Pro Lys Met Tyr Cys
235 240 245
ggg gca gat ggt gaa tgg ctg gta ccc att ggc aac tgc cta tgc aac 822
Gly Ala Asp Gly Glu Trp Leu Val Pro Ile Gly Asn Cys Leu Cys Asn
250 255 260
gct ggg cat gag gag cgg agc gga gaa tgc caa gct tgc aaa att gga 870
Ala Gly His Glu Glu Arg Ser Gly Glu Cys Gln Ala Cys Lys Ile Gly
265 270 275
tat tac aag gct ctc tcc acg gat gcc acc tgt gcc aag tgc cca ccc 918
Tyr Tyr Lys Ala Leu Ser Thr Asp Ala Thr Cys Ala Lys Cys Pro Pro
280 285 290 295
cac agc tac tct gtc tgg gaa gga gcc acc tcg tgc acc tgt gac cga 966
His Ser Tyr Ser Val Trp Glu Gly Ala Thr Ser Cys Thr Cys Asp Arg
300 305 310
ggc ttt ttc aga gct gac aac gat gct gcc tct atg ccc tgc acc cgt 1014
Gly Phe Phe Arg Ala Asp Asn Asp Ala Ala Ser Met Pro Cys Thr Arg
315 320 325
cca cca tct gct ccc ctg aac ttg att tca aat gtc aac gag aca tct 1062
Pro Pro Ser Ala Pro Leu Asn Leu Ile Ser Asn Val Asn Glu Thr Ser
330 335 340
gtg aac ttg gaa tgg agt agc cct cag aat aca ggt ggc cgc cag gac 1110
Val Asn Leu Glu Trp Ser Ser Pro Gln Asn Thr Gly Gly Arg Gln Asp
345 350 355
att tcc tat aat gtg gta tgc aag aaa tgt gga gct ggt gac ccc agc 1158
Ile Ser Tyr Asn Val Val Cys Lys Lys Cys Gly Ala Gly Asp Pro Ser
360 365 370 375
aag tgc cga ccc tgt gga agt ggg gtc cac tac acc cca cag cag aat 1206
Lys Cys Arg Pro Cys Gly Ser Gly Val His Tyr Thr Pro Gln Gln Asn
380 385 390
ggc ttg aag acc acc aaa gtc tcc atc act gac ctc cta gct cat acc 1254
Gly Leu Lys Thr Thr Lys Val Ser Ile Thr Asp Leu Leu Ala His Thr
395 400 405
aat tac acc ttt gaa atc tgg gct gtg aat gga gtg tcc aaa tat aac 1302
Asn Tyr Thr Phe Glu Ile Trp Ala Val Asn Gly Val Ser Lys Tyr Asn
410 415 420
cct aac cca gac caa tca gtt tct gtc act gtg acc acc aac caa gca 1350
Pro Asn Pro Asp Gln Ser Val Ser Val Thr Val Thr Thr Asn Gln Ala
425 430 435
gca cca tca tcc att gct ttg gtc cag gct aaa gaa gtc aca aga tac 1398
Ala Pro Ser Ser Ile Ala Leu Val Gln Ala Lys Glu Val Thr Arg Tyr
440 445 450 455
agt gtg gca ctg gct tgg ctg gaa cca gat cgg ccc aat ggg gta atc 1446
Ser Val Ala Leu Ala Trp Leu Glu Pro Asp Arg Pro Asn Gly Val Ile
460 465 470
ctg gaa tat gaa gtc aag tat tat gag aag gat cag aat gag cga agc 1494
Leu Glu Tyr Glu Val Lys Tyr Tyr Glu Lys Asp Gln Asn Glu Arg Ser
475 480 485
tat cgt ata gtt cgg aca gct gcc agg aac aca gat atc aaa ggc ctg 1542
Tyr Arg Ile Val Arg Thr Ala Ala Arg Asn Thr Asp Ile Lys Gly Leu
490 495 500
aac cct ctc act tcc tat gtt ttc cac gtg cga gcc agg aca gca gct 1590
Asn Pro Leu Thr Ser Tyr Val Phe His Val Arg Ala Arg Thr Ala Ala
505 510 515
ggc tat gga gac ttc agt gag ccc ttg gag gtt aca acc aac aca gtg 1638
Gly Tyr Gly Asp Phe Ser Glu Pro Leu Glu Val Thr Thr Asn Thr Val
520 525 530 535
cct tcc cgg atc att gga gat ggg gct aac tcc aca gtc ctt ctg gtc 1686
Pro Ser Arg Ile Ile Gly Asp Gly Ala Asn Ser Thr Val Leu Leu Val
540 545 550
tct gtc tcg ggc agt gtg gtg ctg gtg gta att ctc att gca gct ttt 1734
Ser Val Ser Gly Ser Val Val Leu Val Val Ile Leu Ile Ala Ala Phe
555 560 565
gtc atc agc cgg aga cgg agt aaa tac agt aaa gcc aaa caa gaa gcg 1782
Val Ile Ser Arg Arg Arg Ser Lys Tyr Ser Lys Ala Lys Gln Glu Ala
570 575 580
gat gaa gag aaa cat ttg aat caa ggt gta aga aca tat gtg gac ccc 1830
Asp Glu Glu Lys His Leu Asn Gln Gly Val Arg Thr Tyr Val Asp Pro
585 590 595
ttt acg tac gaa gat ccc aac caa gca gtg cga gag ttt gcc aaa gaa 1878
Phe Thr Tyr Glu Asp Pro Asn Gln Ala Val Arg Glu Phe Ala Lys Glu
600 605 610 615
att gac gca tcc tgc att aag att gaa aaa gtt ata gga gtt ggt gaa 1926
Ile Asp Ala Ser Cys Ile Lys Ile Glu Lys Val Ile Gly Val Gly Glu
620 625 630
ttt ggt gag gta tgc agt ggg cgt ctc aaa gtg cct ggc aag aga gag 1974
Phe Gly Glu Val Cys Ser Gly Arg Leu Lys Val Pro Gly Lys Arg Glu
635 640 645
atc tgt gtg gct atc aag act ctg aaa gct ggt tat aca gac aaa cag 2022
Ile Cys Val Ala Ile Lys Thr Leu Lys Ala Gly Tyr Thr Asp Lys Gln
650 655 660
agg aga gac ttc ctg agt gag gcc agc atc atg gga cag ttt gac cat 2070
Arg Arg Asp Phe Leu Ser Glu Ala Ser Ile Met Gly Gln Phe Asp His
665 670 675
ccg aac atc att cac ttg gaa ggc gtg gtc act aaa tgt aaa cca gta 2118
Pro Asn Ile Ile His Leu Glu Gly Val Val Thr Lys Cys Lys Pro Val
680 685 690 695
atg atc ata aca gag tac atg gag aat ggc tcc ttg gat gca ttc ctc 2166
Met Ile Ile Thr Glu Tyr Met Glu Asn Gly Ser Leu Asp Ala Phe Leu
700 705 710
agg aaa aat gat ggc aga ttt aca gtc att cag ctg gtg ggc atg ctt 2214
Arg Lys Asn Asp Gly Arg Phe Thr Val Ile Gln Leu Val Gly Met Leu
715 720 725
cgt ggc att ggg tct ggg atg aag tat tta tct gat atg agc tat gtg 2262
Arg Gly Ile Gly Ser Gly Met Lys Tyr Leu Ser Asp Met Ser Tyr Val
730 735 740
cat cgt gat ctg gcc gca cgg aac atc ctg gtg aac agc aac ttg gtc 2310
His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Val Asn Ser Asn Leu Val
745 750 755
tgc aaa gtg tct gat ttt ggc atg tcc cga gtg ctt gag gat gat ccg 2358
Cys Lys Val Ser Asp Phe Gly Met Ser Arg Val Leu Glu Asp Asp Pro
760 765 770 775
gaa gca gct tac acc acc agg ggt ggc aag att cct atc cgg tgg act 2406
Glu Ala Ala Tyr Thr Thr Arg Gly Gly Lys Ile Pro Ile Arg Trp Thr
780 785 790
gcg cca gaa gca att gcc tat cgt aaa ttc aca tca gca agt gat gta 2454
Ala Pro Glu Ala Ile Ala Tyr Arg Lys Phe Thr Ser Ala Ser Asp Val
795 800 805
tgg agc tat gga atc gtt atg tgg gaa gtg atg tcg tac ggg gag agg 2502
Trp Ser Tyr Gly Ile Val Met Trp Glu Val Met Ser Tyr Gly Glu Arg
810 815 820
ccc tat tgg gat atg tcc aat caa gat gtg att aaa gcc att gag gaa 2550
Pro Tyr Trp Asp Met Ser Asn Gln Asp Val Ile Lys Ala Ile Glu Glu
825 830 835
ggc tat cgg tta ccc cct cca atg gac tgc ccc att gcg ctc cac cag 2598
Gly Tyr Arg Leu Pro Pro Pro Met Asp Cys Pro Ile Ala Leu His Gln
840 845 850 855
ctg atg cta gac tgc tgg cag aag gag agg agc gac agg cct aaa ttt 2646
Leu Met Leu Asp Cys Trp Gln Lys Glu Arg Ser Asp Arg Pro Lys Phe
ggg cag att gtc aac atg ttg gac aaa ctc atc cgc aac ccc aac agc 2694
Gly Gln Ile Val Asn Met Leu Asp Lys Leu Ile Arg Asn Pro Asn Ser
875 880 885
ttg aag agg aca ggg acg gag agc tcc aga cct aac act gcc ttg ttg 2742
Leu Lys Arg Thr Gly Thr Glu Ser Ser Arg Pro Asn Thr Ala Leu Leu
890 895 900
gat cca agc tcc cct gaa ttc tct gct gtg gta tca gtg ggc gat tgg 2790
Asp Pro Ser Ser Pro Glu Phe Ser Ala Val Val Ser Val Gly Asp Trp
905 910 915
ctc cag gcc att aaa atg gac cgg tat aag gat aac ttc aca gct gct 2838
Leu Gln Ala Ile Lys Met Asp Arg Tyr Lys Asp Asn Phe Thr Ala Ala
920 925 930 935
ggt tat acc aca cta gag gct gtg gtg cac gtg aac cag gag gac ctg 2886
Gly Tyr Thr Thr Leu Glu Ala Val Val His Val Asn Gln Glu Asp Leu
940 945 950
gca aga att ggt atc aca gcc atc acg cac cag aat aag att ttg agc 2934
Ala Arg Ile Gly Ile Thr Ala Ile Thr His Gln Asn Lys Ile Leu Ser
955 960 965
agt gtc cag gca atg cga acc caa atg cag cag atg cac ggc aga atg 2982
Ser Val Gln Ala Met Arg Thr Gln Met Gln Gln Met His Gly Arg Met
970 975 980
gtt ccc gtc tga gccagtactg aataaactca aaactcttga aattagttta 3034
Val Pro Val
985
cctcatccat gcactttaat tgaagaactg cacttttttt acttcgtctt cgccctctga 3094
aattaaagaa atg 3107
<210>4
<211>986
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>4
Met Ala Gly Ile Phe Tyr Phe Ala Leu Phe Ser Cys Leu Phe Gly Ile
1 5 10 15
Cys Asp Ala Val Thr Gly Ser Arg Val Tyr Pro Ala Asn Glu Val Thr
20 25 30
Leu Leu Asp Ser Arg Ser Val Gln Gly Glu Leu Gly Trp Ile Ala Ser
35 40 45
Pro Leu Glu Gly Gly Trp Glu Glu Val Ser Ile Met Asp Glu Lys Asn
50 55 60
Thr Pro Ile Arg Thr Tyr Gln Val Cys Ash Val Met Glu Pro Ser Gln
65 70 75 80
Asn Asn Trp Leu Arg Thr Asp Trp Ile Thr Arg Glu Gly Ala Gln Arg
85 90 95
Val Tyr Ile Glu Ile Lys Phe Thr Leu Arg Asp Cys Asn Ser Leu Pro
100 105 110
Gly Val Met Gly Thr Cys Lys Glu Thr Phe Asn Leu Tyr Tyr Tyr Glu
115 120 125
Ser Asp Asn Asp Lys Glu Arg Phe Ile Arg Glu Asn Gln Phe Val Lys
130 135 140
Ile Asp Thr Ile Ala Ala Asp Glu Ser Phe Thr Gln Val Asp Ile Gly
145 150 155 160
Asp Arg Ile Met Lys Leu Asn Thr Glu Ile Arg Asp Val Gly Pro Leu
165 170 175
Ser Lys Lys Gly Phe Tyr Leu Ala Phe Gln Asp Val Gly Ala Cys Ile
180 185 190
Ala Leu Val Ser Val Arg Val Phe Tyr Lys Lys Cys Pro Leu Thr Val
195 200 205
Arg Asn Leu Ala Gln Phe Pro Asp Thr Ile Thr Gly Ala Asp Thr Ser
210 215 220
Ser Leu Val Glu Val Arg Gly Ser Cys Val Asn Asn Ser Glu Glu Lys
225 230 235 240
Asp Val Pro Lys Met Tyr Cys Gly Ala Asp Gly Glu Trp Leu Val Pro
245 250 255
Ile Gly Asn Cys Leu Cys Asn Ala Gly His Glu Glu Arg Ser Gly Glu
260 265 270
Cys Gln Ala Cys Lys Ile Gly Tyr Tyr Lys Ala Leu Ser Thr Asp Ala
275 280 285
Thr Cys Ala Lys Cys Pro Pro His Ser Tyr Ser Val Trp Glu Gly Ala
290 295 300
Thr Ser Cys Thr Cys Asp Arg Gly Phe Phe Arg Ala Asp Asn Asp Ala
305 310 315 320
Ala Ser Met Pro Cys Thr Arg Pro Pro Ser Ala Pro Leu Asn Leu Ile
325 330 335
Ser Asn Val Asn Glu Thr Ser Val Asn Leu Glu Trp Ser Ser Pro Gln
340 345 350
Asn Thr Gly Gly Arg Gln Asp Ile Ser Tyr Asn Val Val Cys Lys Lys
355 360 365
Cys Gly Ala Gly Asp Pro Ser Lys Cys Arg Pro Cys Gly Ser Gly Val
370 375 380
His Tyr Thr Pro Gln Gln Asn Gly Leu Lys Thr Thr Lys Val Ser Ile
385 390 395 400
Thr Asp Leu Leu Ala His Thr Asn Tyr Thr Phe Glu Ile Trp Ala Val
405 410 415
Asn Gly Val Ser Lys Tyr Asn Pro Asn Pro Asp Gln Ser Val Ser Val
420 425 430
Thr Val Thr Thr Asn Gln Ala Ala Pro Ser Ser Ile Ala Leu Val Gln
435 440 445
Ala Lys Glu Val Thr Arg Tyr Ser Val Ala Leu Ala Trp Leu Glu Pro
450 455 460
Asp Arg Pro Asn Gly Val Ile Leu Glu Tyr Glu Val Lys Tyr Tyr Glu
465 470 475 480
Lys Asp Gln Asn Glu Arg Ser Tyr Arg Ile Val Arg Thr Ala Ala Arg
485 490 495
Asn Thr Asp Ile Lys Gly Leu Asn Pro Leu Thr Ser Tyr Val Phe His
500 505 510
Val Arg Ala Arg Thr Ala Ala Gly Tyr Gly Asp Phe Ser Glu Pro Leu
515 520 525
Glu Val Thr Thr Asn Thr Val Pro Ser Arg Ile Ile Gly Asp Gly Ala
530 535 540
Asn Ser Thr Val Leu Leu Val Ser Val Ser Gly Ser Val Val Leu Val
545 550 555 560
Val Ile Leu Ile Ala Ala Phe Val Ile Ser Arg Arg Arg Ser Lys Tyr
565 570 575
Ser Lys Ala Lys Gln Glu Ala Asp Glu Glu Lys His Leu Asn Gln Gly
580 585 590
Val Arg Thr Tyr Val Asp Pro Phe Thr Tyr Glu Asp Pro Asn Gln Ala
595 600 605
Val Arg Glu Phe Ala Lys Glu Ile Asp Ala Ser Cys Ile Lys Ile Glu
610 615 620
Lys Val Ile Gly Val Gly Glu Phe Gly Glu Val Cys Ser Gly Arg Leu
625 630 635 640
Lys Val Pro Gly Lys Arg Glu Ile Cys Val Ala Ile Lys Thr Leu Lys
645 650 655
Ala Gly Tyr Thr Asp Lys Gln Arg Arg Asp Phe Leu Ser Glu Ala Ser
660 665 670
Ile Met Gly Gln Phe Asp His Pro Asn Ile Ile His Leu Glu Gly Val
675 680 685
Val Thr Lys Cys Lys Pro Val Met Ile Ile Thr Glu Tyr Met Glu Asn
690 695 700
Gly Ser Leu Asp Ala Phe Leu Arg Lys Asn Asp Gly Arg Phe Thr Val
705 710 715 720
Ile Gln Leu Val Gly Met Leu Arg Gly Ile Gly Ser Gly Met Lys Tyr
725 730 735
Leu Ser Asp Met Ser Tyr Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile
740 745 750
Leu Val Asn Ser Asn Leu Val Cys Lys Val Ser Asp Phe Gly Met Ser
755 760 765
Arg Val Leu Glu Asp Asp Pro Glu Ala Ala Tyr Thr Thr Arg Gly Gly
770 775 780
Lys Ile Pro Ile Arg Trp Thr Ala Pro Glu Ala Ile Ala Tyr Arg Lys
785 790 795 800
Phe Thr Ser Ala Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Val Met Trp Glu
805 810 815
Val Met Ser Tyr Gly Glu Arg Pro Tyr Trp Asp Met Ser Asn Gln Asp
820 825 830
Val Ile Lys Ala Ile Glu Glu Gly Tyr Arg Leu Pro Pro Pro Met Asp
835 840 845
Cys Pro Ile Ala Leu His Gln Leu Met Leu Asp Cys Trp Gln Lys Glu
850 855 860
Arg Ser Asp Arg Pro Lys Phe Gly Gln Ile Val Asn Met Leu Asp Lys
865 870 875 880
Leu Ile Arg Asn Pro Asn Ser Leu Lys Arg Thr Gly Thr Glu Ser Ser
885 890 895
Arg Pro Asn Thr Ala Leu Leu Asp Pro Ser Ser Pro Glu Phe Ser Ala
900 905 910
Val Val Ser Val Gly Asp Trp Leu Gln Ala Ile Lys Met Asp Arg Tyr
915 920 925
Lys Asp Asn Phe Thr Ala Ala Gly Tyr Thr Thr Leu Glu Ala Val Val
930 935 940
His Val Asn Gln Glu Asp Leu Ala Arg Ile Gly Ile Thr Ala Ile Thr
945 950 955 960
His Gln Asn Lys Ile Leu Ser Ser Val Gln Ala Met Arg Thr Gln Met
965 970 975
Gin Gln Met His Gly Arg Met Val Pro Val
980 985
<210>5
<211>4349
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(445)..(3093)
<400>5
tttttgaatc ggttgtggcg gccgcggcga ggaatggcgg tatttgtgag aggagtcggc 60
gtttgaagag gtggaactcc tagggctttt ttgagagtga cggagtctac ctcttgttac 120
ctagactgga gtgcagtggc acgatctcgg ctcactgcaa cctctgcctc ccgggttcaa 180
gcgattctcc tgcctcagcc tcctgagtag ctgggattac aggtgcctgc caccaagccc 240
agctaatttt tgtattttta gtagagatgg ggtttcattg tgttggccag gctggtctcg 300
aactcctgac ctcgtgatcc gcccgccttg gcctcccaaa gtgctaggat tacaagtgtg 360
agccaccgcg tccggccttt caaatggtat ttttgatttt cctcttccag tccttaaagc 420
agctgattta gaagaataca aatc atg gct gaa aat agt gta tta aca tcc 471
Met Ala Glu Ash Ser Val Leu Thr Ser
1 5
act act ggg agg act agc ttg gca gac tct tcc att ttt gat tct aaa 519
Thr Thr Gly Arg Thr Ser Leu Ala Asp Ser Ser Ile Phe Asp Ser Lys
10 15 20 25
gtt act gag att tcc aag gaa aac tta ctt att gga tct act tca tat 567
Val Thr Glu Ile Ser Lys Glu Asn Leu Leu Ile Gly Ser Thr Ser Tyr
30 35 40
gta gaa gag atg cct cag att gaa aca aga gtg ata ttg gtt caa gaa 615
Val Glu Glu Met Pro Gln Ile Glu Thr Arg Val Ile Leu Val Gln Glu
45 50 55
gct gga aaa caa gaa gaa ctt ata aaa gcc tta aag gac att aaa gtg 663
Ala Gly Lys Gln Glu Glu Leu Ile Lys Ala Leu Lys Asp Ile Lys Val
60 65 70
ggc ttt gta aag atg gag tca gtg gaa gaa ttt gaa ggt ttg gat tct 711
Gly Phe Val Lys Met Glu Ser Val Glu Glu Phe Glu Gly Leu Asp Ser
75 80 85
ccg gaa ttt gaa aat gta ttt gta gtc acg gac ttt cag gat tct gtc 759
Pro Glu Phe Glu Asn Val Phe Val Val Thr Asp Phe Gln Asp Ser Val
90 95 100 105
ttt aat gac ctc tac aag gct gat tgt aga gtt att gga cca cca gtt 807
Phe Asn Asp Leu Tyr Lys Ala Asp Cys Arg Val Ile Gly Pro Pro Val
110 115 120
gta tta aat tgt tca caa aaa gga gag cct ttg cca ttt tca tgt cgc 855
Val Leu Asn Cys Ser Gln Lys Gly Glu Pro Leu Pro Phe Ser Cys Arg
125 130 135
ccg ttg tat tgt aca agt atg atg aat cta gta cta tgc ttt act gga 903
Pro Leu Tyr Cys Thr Ser Met Met Asn Leu Val Leu Cys Phe Thr Gly
140 145 150
ttt agg aaa aaa gaa gaa cta gtc agg ttg gtg aca ttg gtc cat cac 951
Phe Arg Lys Lys Glu Glu Leu Val Arg Leu Val Thr Leu Val His His
atg ggt gga gtt att cga aaa gac ttt aat tca aaa gtt aca cat ttg 999
Met Gly Gly Val Ile Arg Lys Asp Phe Asn Ser Lys Val Thr His Leu
170 175 180 185
gtg gca aat tgt aca caa gga gaa aaa ttc agg gtt gct gtg agt cta 1047
Val Ala Asn Cys Thr Gln Gly Glu Lys Phe Arg Val Ala Val Ser Leu
190 195 200
ggt act cca att atg aag cca gaa tgg att tat aaa gct tgg gaa agg 1095
Gly Thr Pro Ile Met Lys Pro Glu Trp Ile Tyr Lys Ala Trp Glu Arg
205 210 215
cgg aat gaa cag gat ttc tat gca gca gtt gat gac ttt aga aat gaa 1143
Arg Asn Glu Gln Asp Phe Tyr Ala Ala Val Asp Asp Phe Arg Asn Glu
220 225 230
ttt aaa gtt cct cca ttt caa gat tgt att tta agt ttc ctg gga ttt 1191
Phe Lys Val Pro Pro Phe Gln Asp Cys Ile Leu Ser Phe Leu Gly Phe
235 240 245
tca gat gaa gag aaa acc aat atg gaa gaa atg act gaa atg caa gga 1239
Ser Asp Glu Glu Lys Thr Asn Met Glu Glu Met Thr Glu Met Gln Gly
250 255 260 265
ggt aaa tat tta ccg ctt gga gat gaa aga tgc act cac ctt gta gtt 1287
Gly Lys Tyr Leu Pro Leu Gly Asp Glu Arg Cys Thr His Leu Val Val
270 275 280
gaa gag aat ata gta aaa gat ctt ccc ttt gaa cct tca aag aaa ctt 1335
Glu Glu Asn Ile Val Lys Asp Leu Pro Phe Glu Pro Ser Lys Lys Leu
285 290 295
tat gtt gtc aag caa gag tgg ttc tgg gga agc att caa atg gat gcc 1383
Tyr Val Val Lys Gln Glu Trp Phe Trp Gly Ser Ile Gln Met Asp Ala
300 305 310
cga gct gga gaa act atg tat tta tat gaa aag gca aat act cct gag 1431
Arg Ala Gly Glu Thr Met Tyr Leu Tyr Glu Lys Ala Asn Thr Pro Glu
315 320 325
ctc aag aaa tca gtg tca atg ctt tct cta aat acc cct aac agc aat 1479
Leu Lys Lys Ser Val Ser Met Leu Ser Leu Asn Thr Pro Asn Ser Asn
330 335 340 345
cgc aaa cga cgt cgt tta aaa gaa aca ctt gct cag ctt tca aga gag 1527
Arg Lys Arg Arg Arg Leu Lys Glu Thr Leu Ala Gln Leu Ser Arg Glu
350 355 360
aca gac gtg tca cca ttt cca ccc cgt aag cgc cca tca gct gag cat 1575
Thr Asp Val Ser Pro Phe Pro Pro Arg Lys Arg Pro Ser Ala Glu His
365 370 375
tcc ctt tcc ata ggg tca ctc cta gat atc tcc aac aca cca gag tct 1623
Ser Leu Ser Ile Gly Ser Leu Leu Asp Ile Ser Asn Thr Pro Glu Ser
380 385 390
agc att aac tat gga gac acc cca aag tct tgt act aag tct tct aaa 167l
Ser Ile Asn Tyr Gly Asp Thr Pro Lys Ser Cys Thr Lys Ser Ser Lys
395 400 405
agc tcc act cca gtt cct tca aag cag tca gca agg tgg caa gtt gca 1719
Ser Ser Thr Pro Val Pro Ser Lys Gln Ser Ala Arg Trp Gln Val Ala
410 415 420 425
aaa gag ctt tat caa act gaa agt aat tat gtt aat ata ttg gca aca 1767
Lys Glu Leu Tyr Gln Thr Glu Ser Asn Tyr Val Asn Ile Leu Ala Thr
430 435 440
att att cag tta ttt caa gta cca ttg gaa gag gaa gga caa cgt ggt 1815
Ile Ile Gln Leu Phe Gln Val Pro Leu Glu Glu Glu Gly Gln Arg Gly
445 450 455
gga cct atc ctt gca cca gag gag att aag act att ttt ggt agc atc 1863
Gly Pro Ile Leu Ala Pro Glu Glu Ile Lys Thr Ile Phe Gly Ser Ile
460 465 470
cca gat atc ttt gat gta cac act aag ata aag gat gat ctt gaa gac 1911
Pro Asp Ile Phe Asp Val His Thr Lys Ile Lys Asp Asp Leu Glu Asp
475 480 485
ctt ata gtt aat tgg gat gag agc aaa agc att ggt gac att ttt ctg 1959
Leu Ile Val Asn Trp Asp Glu Ser Lys Ser Ile Gly Asp Ile Phe Leu
490 495 500 505
aaa tat tca aaa gat ttg gta aaa acc tac cct ccc ttt gta aac ttc 2007
Lys Tyr Ser Lys Asp Leu Val Lys Thr Tyr Pro Pro Phe Val Asn Phe
510 515 520
ttt gaa atg agc aag gaa aca att att aaa tgt gaa aaa cag aaa cca 2055
Phe Glu Met Ser Lys Glu Thr Ile Ile Lys Cys Glu Lys Gln Lys Pro
525 530 535
aga ttt cat gct ttt ctc aag ata aac caa gca aaa cca gaa tgt gga 2103
Arg Phe His Ala Phe Leu Lys Ile Asn Gln Ala Lys Pro Glu Cys Gly
540 545 550
cgg cag agc ctt gtt gaa ctt ctt atc cga cca gta cag agg tta ccc 2151
Arg Gln Ser Leu Val Glu Leu Leu Ile Arg Pro Val Gln Arg Leu Pro
555 560 565
agt gtt gca tta ctt tta aat gat ctt aag aag cat aca gct gat gaa 2199
Ser Val Ala Leu Leu Leu Asn Asp Leu Lys Lys His Thr Ala Asp Glu
570 575 580 585
aat cca gac aaa agc act tta gaa aaa gct att gga tca ctg aag gaa 2247
Asn Pro Asp Lys Ser Thr Leu Glu Lys Ala Ile Gly Ser Leu Lys Glu
590 595 600
gta atg acg cat att aat gag gat aag aga aaa aca gaa gct caa aag 2295
Val Met Thr His Ile Asn Glu Asp Lys Arg Lys Thr Glu Ala Gln Lys
605 610 615
caa att ttt gat gtt gtt tat gaa gta gat gga tgc cca gct aat ctt 2343
Gln Ile Phe Asp Val Val Tyr Glu Val Asp Gly Cys Pro Ala Asn Leu
620 625 630
tta tct tct cac cga agc tta gta cag cgg gtt gaa aca att tct cta 2391
Leu Ser Ser His Arg Ser Leu Val Gln Arg Val Glu Thr Ile Ser Leu
635 640 645
ggt gag cac ccc tgt gac aga gga gaa caa gta act ctc ttc ctc ttc 2439
Gly Glu His Pro Cys Asp Arg Gly Glu Gln Val Thr Leu Phe Leu Phe
650 655 660 665
aat gat tgc cta gag ata gca aga aaa cgg cac aag gtt att ggc act 2487
Asn Asp Cys Leu Glu Ile Ala Arg Lys Arg His Lys Val Ile Gly Thr
670 675 680
ttt agg agt cct cat ggc caa acc cga ccc cca gct tct ctt aag cat 2535
Phe Arg Ser Pro His Gly Gln Thr Arg Pro Pro Ala Ser Leu Lys His
685 690 695
att cac cta atg cct ctt tct cag att aag aag gta ttg gac ata aga 2583
Ile His Leu Met Pro Leu Ser Gln Ile Lys Lys Val Leu Asp Ile Arg
700 705 710
gag aca gaa gat tgc cat aat gct ttt gcc ttg ctt gtg agg cca cca 2631
Glu Thr Glu Asp Cys His Asn Ala Phe Ala Leu Leu Val Arg Pro Pro
715 720 725
aca gag cag gca aat gtg cta ctc agt ttc cag atg aca tca gat gaa 2679
Thr Glu Gln Ala Asn Val Leu Leu Ser Phe Gln Met Thr Ser Asp Glu
730 735 740 745
ctt cca aaa gaa aac tgg cta aag atg ctg tgt cga cat gta gct aac 2727
Leu Pro Lys Glu Asn Trp Leu Lys Met Leu Cys Arg His Val Ala Asn
750 755 760
acc att tgt aaa gca gat gct gag aat ctt att tat act gct gat cca 2775
Thr Ile Cys Lys Ala Asp Ala Glu Asn Leu Ile Tyr Thr Ala Asp Pro
765 770 775
gaa tcc ttt gaa gta aat aca aaa gat atg gac agt aca ttg agt aga 2823
Glu Ser Phe Glu Val Asn Thr Lys Asp Met Asp Ser Thr Leu Ser Arg
780 785 790
gca tca aga gca ata aaa aag act tca aaa aag gtt aca aga gca ttc 2871
Ala Ser Arg Ala Ile Lys Lys Thr Ser Lys Lys Val Thr Arg Ala Phe
795 800 805
tct ttc tcc aaa act cca aaa aga gct ctt cga agg gct ctt atg aca 2919
Ser Phe Ser Lys Thr Pro Lys Arg Ala Leu Arg Arg Ala Leu Met Thr
810 815 820 825
tcc cac ggc tca gtg gag gga aga agt cct tcc agc aat gat aag cat 2967
Ser His Gly Ser Val Glu Gly Arg Ser Pro Ser Ser Asn Asp Lys His
830 835 840
gta atg agt cgt ctt tct agc aca tca tca tta gca ggt atc cct tct 3015
Val Met Ser Arg Leu Ser Ser Thr Ser Ser Leu Ala Gly Ile Pro Ser
845 850 855
ccc tcc ctt gtc agc ctt cct tcc ttc ttt gaa agg aga agt cat acg 3063
Pro Ser Leu Val Ser Leu Pro Ser Phe Phe Glu Arg Arg Ser His Thr
860 865 870
tta agt aga tct aca act cat ttg ata tga agcgttacca aaatcttaaa 3113
Leu Ser Arg Ser Thr Thr His Leu Ile
875 880
ttatagaaat gtatagacac ctcatactca aataagaaac tgacttaaat ggtacttgta 3173
attagcacgt tggtgaaagc tggaaggaag ataaataaca ctaaactatg ctatttgatt 3233
tttcttcttg aaagagtaag gtttacctgt tacattttca agttaattca tgtaaaaaat 3293
gatagtgatt ttgatgtaat ttatctcttg tttgaatctg tcattcaaag gccaataatt 3353
taagttgcta tcagctgata ttagtagctt tgcaaccctg atagagtaaa taaattttat 3413
gggtgggtgc caaatactgc tgtgaatcta tttgtatagt atccatgaat gaatttatgg 3473
aaatagatat ttgtgcagct caatttatgc agagattaaa tgacatcata atactggatg 3533
aaaacttgca tagaattctg attaaatagt gggtctgttt cacatgtgca gtttgaagta 3593
tttaaataac cactcctttc acagtttatt ttcttctcaa gcgttttcaa gatctagcat 3653
gtggatttta aaagatttgc cctcattaac aagaataaca tttaaaggag attgtttcaa 3713
aatatttttg caaattgaga taaggacaga aagattgaga aacattgtat attttgcaaa 3773
aacaagatgt ttgtagctgt ttcagagaga gtacggtata tttatggtaa ttttatccac 3833
tagcaaatct tgatttagtt tgatagtcgt cgtcggaatt ttattttgaa ggataagacc 3893
atgggaaaat tgtggtaaag actgtttgta cccttcatga aataattctg aagttgccat 3953
cagttttact aatcttctgt gaaatgcata gatatgcgca tgttcaactt tttattgtgg 4013
tcttataatt aaatgtaaaa ttgaaaattc atttgctgtt tcaaagtgtg atatctttca 4073
caatagcctt tttatagtca gtaattcaga ataatcaagt tcatatggat aaatgcattt 4133
ttatttccta tttctttagg gagtgctaca aatgtttgtc acttaaattt caagtttctg 4193
ttttaatagt taactgacta tagattgttt tctatgccat gtatgtgcca cttctgagag 4253
tagtaaatga ctctttgcta cattttaaaa gcaattgtat tagtaagaac tttgtaaata 4313
aatacctaaa acccaagtgt aaaaaaaaaa aaaaaa 4349
<210>6
<211>882
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>6
Met Ala Glu Asn Ser Val Leu Thr Ser Thr Thr Gly Arg Thr Ser Leu
1 5 10 15
Ala Asp Ser Ser Ile Phe Asp Ser Lys Val Thr Glu Ile Ser Lys Glu
20 25 30
Asn Leu Leu Ile Gly Ser Thr Ser Tyr Val Glu Glu Met Pro Gln Ile
35 40 45
Glu Thr Arg Val Ile Leu Val Gln Glu Ala Gly Lys Gln Glu Glu Leu
50 55 60
Ile Lys Ala Leu Lys Asp Ile Lys Val Gly Phe Val Lys Met Glu Ser
65 70 75 80
Val Glu Glu Phe Glu Gly Leu Asp Ser Pro Glu Phe Glu Asn Val Phe
85 90 95
Val Val Thr Asp Phe Gln Asp Ser Val Phe Asn Asp Leu Tyr Lys Ala
100 105 110
Asp Cys Arg Val Ile Gly Pro Pro Val Val Leu Asn Cys Ser Gln Lys
115 120 125
Gly Glu Pro Leu Pro Phe Ser Cys Arg Pro Leu Tyr Cys Thr Ser Met
130 135 140
Met Asn Leu Val Leu Cys Phe Thr Gly Phe Arg Lys Lys Glu Glu Leu
145 150 155 160
Val Arg Leu Val Thr Leu Val His His Met Gly Gly Val Ile Arg Lys
165 170 175
Asp Phe Asn Ser Lys Val Thr His Leu Val Ala Asn Cys Thr Gln Gly
180 185 190
Glu Lys Phe Arg Val Ala Val Ser Leu Gly Thr Pro Ile Met Lys Pro
195 200 205
Glu Trp Ile Tyr Lys Ala Trp Glu Arg Arg Asn Glu Gln Asp Phe Tyr
210 215 220
Ala Ala Val Asp Asp Phe Arg Asn Glu Phe Lys Val Pro Pro Phe Gln
225 230 235 240
Asp Cys Ile Leu Ser Phe Leu Gly Phe Ser Asp Glu Glu Lys Thr Asn
245 250 255
Met Glu Glu Met Thr Glu Met Gln Gly Gly Lys Tyr Leu Pro Leu Gly
260 265 270
Asp Glu Arg Cys Thr His Leu Val Val Glu Glu Asn Ile Val Lys Asp
275 280 285
Leu Pro Phe Glu Pro Ser Lys Lys Leu Tyr Val Val Lys Gln Glu Trp
290 295 300
Phe Trp Gly Ser Ile Gln Met Asp Ala Arg Ala Gly Glu Thr Met Tyr
305 310 315 320
Leu Tyr Glu Lys Ala Asn Thr Pro Glu Leu Lys Lys Ser Val Ser Met
325 330 335
Leu Ser Leu Asn Thr Pro Asn Ser Asn Arg Lys Arg Arg Arg Leu Lys
340 345 350
Glu Thr Leu Ala Gln Leu Ser Arg Glu Thr Asp Val Ser Pro Phe Pro
355 360 365
Pro Arg Lys Arg Pro Ser Ala Glu His Ser Leu Ser Ile Gly Ser Leu
370 375 380
Leu Asp Ile Ser Asn Thr Pro Glu Ser Ser Ile Asn Tyr Gly Asp Thr
385 390 395 400
Pro Lys Ser Cys Thr Lys Ser Ser Lys Ser Ser Thr Pro Val Pro Ser
405 410 415
Lys Gln Ser Ala Arg Trp Gln Val Ala Lys Glu Leu Tyr Gln Thr Glu
420 425 430
Ser Asn Tyr Val Asn Ile Leu Ala Thr Ile Ile Gln Leu Phe Gln Val
435 440 445
Pro Leu Glu Glu Glu Gly Gln Arg Gly Gly Pro Ile Leu Ala Pro Glu
450 455 460
Glu Ile Lys Thr Ile Phe Gly Ser Ile Pro Asp Ile Phe Asp Val His
465 470 475 480
Thr Lys Ile Lys Asp Asp Leu Glu Asp Leu Ile Val Asn Trp Asp Glu
485 490 495
Ser Lys Ser Ile Gly Asp Ile Phe Leu Lys Tyr Ser Lys Asp Leu Val
500 505 510
Lys Thr Tyr Pro Pro Phe Val Asn Phe Phe Glu Met Ser Lys Glu Thr
515 520 525
Ile Ile Lys Cys Glu Lys Gln Lys Pro Arg Phe His Ala Phe Leu Lys
530 535 540
Ile Asn Gln Ala Lys Pro Glu Cys Gly Arg Gln Ser Leu Val Glu Leu
545 550 555 560
Leu Ile Arg Pro Val Gln Arg Leu Pro Ser Val Ala Leu Leu Leu Asn
565 570 575
Asp Leu Lys Lys His Thr Ala Asp Glu Asn Pro Asp Lys Ser Thr Leu
580 585 590
Glu Lys Ala Ile Gly Ser Leu Lys Glu Val Met Thr His Ile Asn Glu
595 600 605
Asp Lys Arg Lys Thr Glu Ala Gln Lys Gln Ile Phe Asp Val Val Tyr
610 615 620
Glu Val Asp Gly Cys Pro Ala Asn Leu Leu Ser Ser His Arg Ser Leu
625 630 635 640
Val Gln Arg Val Glu Thr Ile Ser Leu Gly Glu His Pro Cys Asp Arg
645 650 655
Gly Glu Gln Val Thr Leu Phe Leu Phe Asn Asp Cys Leu Glu Ile Ala
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Arg Lys Arg His Lys Val Ile Gly Thr Phe Arg Ser Pro His Gly Gln
675 680 685
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Ala Phe Ala Leu Leu Val Arg Pro Pro Thr Glu Gln Ala Asn Val Leu
725 730 735
Leu Ser Phe Gln Met Thr Ser Asp Glu Leu Pro Lys Glu Asn Trp Leu
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Lys Met Leu Cys Arg His Val Ala Asn Thr Ile Cys Lys Ala Asp Ala
755 760 765
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770 775 780
Lys Asp Met Asp Ser Thr Leu Ser Arg Ala Ser Arg Ala Ile Lys Lys
785 790 795 800
Thr Ser Lys Lys Val Thr Arg Ala Phe Ser Phe Ser Lys Thr Pro Lys
805 810 815
Arg Ala Leu Arg Arg Ala Leu Met Thr Ser His Gly Ser Val Glu Gly
820 825 830
Arg Ser Pro Ser Ser Asn Asp Lys His Val Met Ser Arg Leu Ser Ser
835 840 845
Thr Ser Ser Leu Ala Gly Ile Pro Ser Pro Ser Leu Val Ser Leu Pro
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Ser Phe Phe Glu Arg Arg Ser His Thr Leu Ser Arg Ser Thr Thr His
865 870 875 880
Leu Ile
<210>7
<211>1372
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(206)..(397)
<400>7
gcacgagggc gcttttgtct ccggtgagtt ttgtggcggg aagcttctgc gctggtgctt 60
agtaaccgac tttcctccgg actcctgcac gacctgctcc tacagccggc gatccactcc 120
cggctgttcc cccggagggt ccagaggcct ttcagaagga gaaggcagct ctgtttctct 180
gcagaggagt agggtccttt cagcc atg aag cat gtg ttg aac ctc tac ctg 232
Met Lys His Val Leu Asn Leu Tyr Leu
1 5
tta ggt gtg gta ctg acc cta ctc tcc atc ttc gtt aga gtg atg gag 280
Leu Gly Val Val Leu Thr Leu Leu Ser Ile Phe Val Arg Val Met Glu
10 15 20 25
tcc cta gaa ggc tta cta gag agc cca tcg cct ggg acc tcc tgg acc 328
Ser Leu Glu Gly Leu Leu Glu Ser Pro Ser Pro Gly Thr Ser Trp Thr
30 35 40
acc aga agc caa cta gcc aac aca gag ccc acc aag ggc ctt cca gac 376
Thr Arg Ser Gln Leu Ala Ash Thr Glu Pro Thr Lys Gly Leu Pro Asp
45 50 55
cat cca tcc aga agc atg tga taagacctcc ttccatactg gccatatttt 427
His Pro Ser Arg Ser Met
60
ggaacactga cctagacatg tccagatggg agtcccattc ctagcagaca agctgagcac 487
cgttgtaacc agagaactat tactaggcct tgaagaacct gtctaactgg atgctcattg 547
cctgggcaag gcctgtttag gccggttgcg gtggctcatg cctgtaatcc tagcactttg 607
ggaggctgag gtgggtggat cacctgaggt caggagttcg agaccagcct cgccaacatg 667
gcgaaacccc atctctacta aaaatacaaa agttagctgg gtgtggtggc agaggcctgt 727
aatcccagtt ccttgggagg ctgaggcggg agaattgctt gaacccgggg acggaggttg 787
cagtgaaccg agatcgcact gctgtaccca gcctgggcca cagtgcaaga ctccatctca 847
aaaaaaaaaa gaaaagaaaa agcctgttta atgcacaggt gtgagtggat tgcttatggc 907
tatgagatag gttgatctcg cccttacccc ggggtctggt gtatgctgtg ctttcctcag 967
cagtatggct ctgacatctc ttagatgtcc caacttcagc tgttgggaga tggtgatatt 1027
ttcaacccta cttcctaaac atctgtctgg ggttccttta gtcttgaatg tcttatgctc 1087
aattatttgg tgttgagcct ctcttccaca agagctcctc catgtttgga tagcagttga 1147
agaggttgtg tgggtgggct gttgggagtg aggatggagt gttcagtgcc catttctcat 1207
tttacatttt aaagtcgttc ctccaacata gtgtgtattg gtctgaaggg ggtggtggga 1267
tgccaaagcc tgctcaagtt atggacattg tggccaccat gtggcttaaa tgattttttc 1327
taactaataa agtggaatat atatttcaaa aaaaaaaaaa aaaaa 1372
<210>8
<211>63
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>8
Met Lys Vas Val Leu Asn Leu Tyr Leu Leu Gly Val Val Leu Thr Leu
1 5 10 15
Leu Ser Ile Phe Val Arg Val Met Glu Ser Leu Glu Gly Leu Leu Glu
20 25 30
Ser Pro Ser Pro Gly Thr Ser Trp Thr Thr Arg Ser Gln Leu Ala Asn
35 40 45
Thr Glu Pro Thr Lys Gly Leu Pro Asp His Pro SerArg Ser Met
50 55 60
<210>9
<211>3516
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(767)..(1990)
<400>9
ggatcctgga gacaactttg ccgtgtgacg cgccgggagg actgcagggc ccgcggccga 60
gggctcggcg ccgcctgtga gcgggcccgc gcggccggct ctcccgggca ccaagcttgc 120
tccgcgccac tgcccgccgg cccgcggcga ggacgacctg cccgtctccg ccgccggcgg 180
cccttcctgg cgcgaggcag tgagggcgag gcgctcaggt gcgagcgcgg ggccccgccg 240
cagcgcccgc cgcagcgccg cgccaagccg cgcccggctc cgctccgggg ggctccagcg 300
ccttcgcttc cgtctcagcc aagttgcgtg gacccgctct ttcgccacct tccccagccg 360
ccggccgaac cgccgctccc actgacgctg ctttcgcttc acccgaaccg gggctgcggg 420
gcccccgacg cggaaaggat ggggagaagg ctgcagatgc cgaggcgccc cgagacgccc 480
gtgcggcagt gacccgcgac ctccgccccg cccggcgcgc ccctcgggcc cccggggccc 540
tcggcgcccc ttccctgccg cgcgggaacc cccgaggccc ggccggcccc ctccccctgc 600
gagccggcgg cagccctccc ggcgggcggg cgggcggagg cccgggcggg cgcgggcgcg 660
ggcgggggcg gggcggggcg gcgcgcccgg agcccggagc ccggccctgc gctcggctcg 720
actcggctcg cctcgcggcg ggcgccctcg tcgccagcgg cgcacc atg gac ggg 775
Met Asp Gly
1
ctg ccc ggt cgg gcg ctg ggg gcc gcc tgc ctt ctg ctg ctg gcg gcc 823
Leu Pro Gly Arg Ala Leu Gly Ala Ala Cys Leu Leu Leu Leu Ala Ala
5 10 15
ggc tgg ctg ggg cct gag gcc tgg ggc tca ccc acg ccc ccg ccg acg 871
Gly Trp Leu Gly Pro Glu Ala Trp Gly Ser Pro Thr Pro Pro Pro Thr
20 25 30 35
cct gcc gcg ccg ccg cca ccc ccg cca ccc gga gcc ccg ggt ggc tcg 919
Pro Ala Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Gly Ala Pro Gly Gly Ser
40 45 50
cag gac acc tgt acg tcg tgc ggc ggc ttc cgg cgg cca gag gag ctc 967
Gln Asp Thr Cys Thr Ser Cys Gly Gly Phe Arg Arg Pro Glu Glu Leu
55 60 65
ggc cga gtg gac ggc gac ttc ctg gag gcg gtg aag cgg cac atc ttg 1015
Gly Arg Val Asp Gly Asp Phe Leu Glu Ala Val Lys Arg His Ile Leu
70 75 80
agc cgc ctg cag atg cgg ggc cgg ccc aac atc acg cac gcc gtg cct 1063
Ser Arg Leu Gln Met Arg Gly Arg Pro Asn Ile Thr His Ala Val Pro
85 90 95
aag gcc gcc atg gtc acg gcc ctg cgc aag ctg cac gcg ggc aag gtg 1111
Lys Ala Ala Met Val Thr Ala Leu Arg Lys Leu His Ala Gly Lys Val
100 105 110 115
cgc gag gac ggc cgc gtg gag atc ccg cac ctc gac ggc cac gcc agc 1159
Arg Glu Asp Gly Arg Val Glu Ile Pro His Leu Asp Gly His Ala Ser
120 125 130
ccg ggc gcc gac ggc cag gag cgc gtt tcc gaa atc atc agc ttc gcc 1207
Pro Gly Ala Asp Gly Gln Glu Arg Val Ser Glu Ile Ile Ser Phe Ala
135 140 145
gag aca gat ggc ctc gcc tcc tcc cgg gtc cgc cta tac ttc ttc atc 1255
Glu Thr Asp Gly Leu Ala Ser Ser Arg Val Arg Leu Tyr Phe Phe Ile
150 155 160
tcc aac gaa ggc aac cag aac ctg ttt gtg gtc cag gcc agc ctg tgg 1303
Ser Asn Glu Gly Asn Gln Asn Leu Phe Val Val Gln Ala Ser Leu Trp
165 170 175
ctt tac ctg aaa ctc ctg ccc tac gtc ctg gag aag ggc agc cgg cgg 1351
Leu Tyr Leu Lys Leu Leu Pro Tyr Val Leu Glu Lys Gly Ser Arg Arg
180 185 190 195
aag gtg cgg gtc aaa gtg tac ttc cag gag cag ggc cac ggt gac agg 1399
Lys Val Arg Val Lys Val Tyr Phe Gln Glu Gln Gly His Gly Asp Arg
200 205 210
tgg aac atg gtg gag aag agg gtg gac ctc aag cgc agc ggc tgg cat 1447
Trp Asn Met Val Glu Lys Arg Val Asp Leu Lys Arg Ser Gly Trp His
215 220 225
acc ttc cca ctc acg gag gcc atc cag gcc ttg ttt gag cgg ggc gag 1495
Thr Phe Pro Leu Thr Glu Ala Ile Gln Ala Leu Phe Glu Arg Gly Glu
230 235 240
cgg cga ctc aac cta gac gtg cag tgt gac agc tgc cag gag ctg gcc 1543
Arg Arg Leu Asn Leu Asp Val Gln Cys Asp Ser Cys Gln Glu Leu Ala
245 250 255
gtg gtg ccg gtg ttc gtg gac cca ggc gaa gag tcg cac cga ccc ttt 1591
Val Val Pro Val Phe Val Asp Pro Gly Glu Glu Ser His Arg Pro Phe
260 265 270 275
gtg gtg gtg cag gct cgg ctg ggc gac agc agg cac cgc att cgc aag 1639
Val Val Val Gln Ala Arg Leu Gly Asp Ser Arg His Arg Ile Arg Lys
280 285 290
cga ggc ctg gag tgc gat ggc cgg acc aac ctc tgt tgc agg caa cag 1687
Arg Gly Leu Glu Cys Asp Gly Arg Thr Asn Leu Cys Cys Arg Gln Gln
295 300 305
ttc ttc att gac ttc cgc ctc atc ggc tgg aac gac tgg atc ata gca 1735
Phe Phe Ile Asp Phe Arg Leu Ile Gly Trp Asn Asp Trp Ile Ile Ala
310 315 320
ccc acc ggc tac tac ggc aac tac tgt gag ggc agc tgc cca gcc tac 1783
Pro Thr Gly Tyr Tyr Gly Asn Tyr Cys Glu Gly Ser Cys Pro Ala Tyr
325 330 335
ctg gca ggg gtc ccc ggc tct gcc tcc tcc ttc cac acg gct gtg gtg 1831
Leu Ala Gly Val Pro Gly Ser Ala Ser Ser Phe His Thr Ala Val Val
340 345 350 355
aac cag tac cgc atg cgg ggt ctg aac ccc ggc acg gtg aac tcc tgc 1879
Asn Gln Tyr Arg Met Arg Gly Leu Asn Pro Gly Thr Val Asn Ser Cys
360 365 370
tgc att ccc acc aag ctg agc acc atg tcc atg ctg tac ttc gat gat 1927
Cys Ile Pro Thr Lys Leu Ser Thr Met Ser Met Leu Tyr Phe Asp Asp
375 380 385
gag tac aac atc gtc aag cgg gac gtg ccc aac atg att gtg gag gag 1975
Glu Tyr Asn Ile Val Lys Arg Asp Val Pro Asn Met Ile Val Glu Glu
390 395 400
tgc ggc tgc gcc tga cagtgcaagg caggggcacg gtggtggggc acggagggca 2030
Cys Gly Cys Ala
405
gtcccgggtg ggcttcttcc agccccccgc gggaacgggg tacacggtgg gctgagtaca 2090
gtcattctgt tgggctgtgg agatagtgcc agggtgcggc ctgagatatt tttctacagc 2150
ttcatagagc aaccagtcaa aaccagagcg agaaccctca actgacatga aatactttaa 2210
aatgcacacg tagccacgca cagccagacg catcctgcca cccacacagc agcctccagg 2270
ataccagcaa atggatgcgg tgacaaatgg cagcttagct acaaatgcct gtcagtcgga 2330
gagaatgggg tgagcagcca ccattccacc agctggcccg gccacgtctc gaagttgcgc 2390
cttcccgagc acacataaaa gcacaaagac agagacgcag agagagagag agagccacgg 2450
agaggaaaag cagatgcagg ggtggggagc gcagctcggc ggaggctgcg tgtgccccgt 2510
ggcttttacc aggcctgctc tgcctggctc gatgtctgct tcttcccagc ctgggatcct 2570
tcgtgcttca aggcctgggg agcctgtcct tccatgccct tgtcgaggga aagagaccca 2630
gaaaggacac aacccgtcag agacctggga gcaggggcaa tgaccgtttg actgtttgtg 2690
gcttgggcct ctgacatgac ttatgtgtgt gtgtgttttt ggggtgggga gggagggaga 2750
gaagaggggg ctaaatttga tgctttaact gatctccaac agttgacagg tcatccttgc 2810
cagttgtata actgaaaaag gacttttcta ccaggtatga ccttttaagt gaaaatctga 2870
attgttctaa atggaaagaa aaaaagttgc aatctgtgcc cttcattggg gacattcctc 2930
taggactggt ttggggacgg gtgggaatga cccctaggca aggggatgag accgcaggag 2990
gaaatggcgg ggaggtggca ttcttgaact gctgaggatg gggggtgtcc cctcagcgga 3050
ggccaaggga ggggagcagc ctagttggtc ttggagagat ggggaaggct ttcagctgat 3110
ttgcagaagt tgcccatgtg ggcccaacca tcagggctgg ccgtggacgt ggcccctgcc 3170
cactcacctg cccgcctgcc cgcccgcccg catagcactt gcagacctgc ctgaacgcac 3230
atgacatagc acttgccgat ctgcgtgtgc ccagaagtgg cccttggccg agcgccgaac 3290
tcgctcgccc tctagatgtc caagtgccac gtgaactatg caatttaaag ggttgaccca 3350
cactagacga aactggactc gtacgactct ttttatattt tttatacttg aaatgaaatc 3410
ctttgcttct tttttaagcg aatgattgct tttaatgttt gcactgattt agttgcatga 3470
ttagtcagaa actgccattt gaaaaaaaag ttatttttat agcagc 3516
<210>10
<211>407
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>10
Met Asp Gly Leu Pro Gly Arg Ala Leu Gly Ala Ala Cys Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Ala Ala Gly Trp Leu Gly Pro Glu Ala Trp Gly Ser Pro Thr Pro
20 25 30
Pro Pro Thr Pro Ala Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Gly Ala Pro
35 40 45
Gly Gly Ser Gln Asp Thr Cys Thr Ser Cys Gly Gly Phe Arg Arg Pro
50 55 60
Glu Glu Leu Gly Arg Val Asp Gly Asp Phe Leu Glu Ala Val Lys Arg
65 70 75 80
His Ile Leu Ser Arg Leu Gln Met Arg Gly Arg Pro Asn Ile Thr His
85 90 95
Ala Val Pro Lys Ala Ala Met Val Thr Ala Leu Arg Lys Leu His Ala
100 105 110
Gly Lys Val Arg Glu Asp Gly Arg Val Glu Ile Pro His Leu Asp Gly
115 120 125
His Ala Ser Pro Gly Ala Asp Gly Gln Glu Arg Val Ser Glu Ile Ile
130 135 140
Ser Phe Ala Glu Thr Asp Gly Leu Ala Ser Ser Arg Val Arg Leu Tyr
145 150 155 160
Phe Phe Ile Ser Asn Glu Gly Asn Gln Asn Leu Phe Val Val Gln Ala
165 170 175
Ser Leu Trp Leu Tyr Leu Lys Leu Leu Pro Tyr Val Leu Glu Lys Gly
180 185 190
Ser Arg Arg Lys Val Arg Val Lys Val Tyr Phe Gln Glu Gln Gly His
195 200 205
Gly Asp Arg Trp Asn Met Val Glu Lys Arg Val Asp Leu Lys Arg Ser
210 215 220
Gly Trp His Thr Phe Pro Leu Thr Glu Ala Ile Gln Ala Leu Phe Glu
225 230 235 240
Arg Gly Glu Arg Arg Leu Asn Leu Asp Val Gln Cys Asp Ser Cys Gln
245 250 255
Glu Leu Ala Val Val Pro Val Phe Val Asp Pro Gly Glu Glu Ser His
260 265 270
Arg Pro Phe Val Val Val Gln Ala Arg Leu Gly Asp Ser Arg His Arg
275 280 285
Ile Arg Lys Arg Gly Leu Glu Cys Asp Gly Arg Thr Asn Leu Cys Cys
290 295 300
Arg Gln Gln Phe Phe Ile Asp Phe Arg Leu Ile Gly Trp Asn Asp Trp
305 310 315 320
Ile Ile Ala Pro Thr Gly Tyr Tyr Gly Asn Tyr Cys Glu Gly Ser Cys
325 330 335
Pro Ala Tyr Leu Ala Gly Val Pro Gly Ser Ala Ser Ser Phe His Thr
340 345 350
Ala Val Val Asn Gln Tyr Arg Met Arg Gly Leu Asn Pro Gly Thr Val
355 360 365
Asn Ser Cys Cys Ile Pro Thr Lys Leu Ser Thr Met Ser Met Leu Tyr
370 375 380
Phe Asp Asp Glu Tyr Asn Ile Val Lys Arg Asp Val Pro Asn Met Ile
385 390 395 400
Val Glu Glu Cys Gly Cys Ala
405
<210>11
<211>2972
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(28)..(2700)
<400>11
tcttcggacc taggctgccc tgccgtc atg tcg caa ggg atc ctt tct ccg cca 54
Met Ser Gln Gly Ile Leu Ser Pro Pro
1 5
gcg ggc ttg ctg tcc gat gac gat gtc gta gtt tct ccc atg ttt gag 102
Ala Gly Leu Leu Ser Asp Asp Asp Val Val Val Ser Pro Met Phe Glu
10 15 20 25
tcc aca gct gca gat ttg ggg tct gtg gta cgc aag aac ctg cta tca 150
Ser Thr Ala Ala Asp Leu Gly Ser Val Val Arg Lys Asn Leu Leu Ser
30 35 40
gac tgc tct gtc gtc tct acc tcc cta gag gac aag cag cag gtt cca 198
Asp Cys Ser Val Val Ser Thr Ser Leu Glu Asp Lys Gln Gln Val Pro
45 50 55
tct gag gac agt atg gag aag gtg aaa gta tac ttg agg gtt agg ccc 246
Ser Glu Asp Ser Met Glu Lys Val Lys Val Tyr Leu Arg Val Arg Pro
60 65 70
ttg tta cct tca gag ttg gaa cga cag gaa gat cag ggt tgt gtc cgt 294
Leu Leu Pro Ser Glu Leu Glu Arg Gln Glu Asp Gln Gly Cys Val Arg
75 80 85
att gag aat gtg gag acc ctt gtt cta caa gca ccc aag gac tcg ttt 342
Ile Glu Asn Val Glu Thr Leu Val Leu Gln Ala Pro Lys Asp Ser Phe
90 95 100 105
gcc ctg aag agc aat gaa cgg gga att ggc caa gcc aca cac agg ttc 390
Ala Leu Lys Ser Asn Glu Arg Gly Ile Gly Gln Ala Thr His Arg Phe
110 115 120
acc ttt tcc cag atc ttt ggg cca gaa gtg gga cag gca tcc ttc ttc 438
Thr Phe Ser Gln Ile Phe Gly Pro Glu Val Gly Gln Ala Ser Phe Phe
125 130 135
aac cta act gtg aag gag atg gta aag gat gta ctc aaa ggg cag aac 486
Asn Leu Thr Val Lys Glu Met Val Lys Asp Val Leu Lys Gly Gln Asn
140 145 150
tgg ctc atc tat aca tat gga gtc act aac tca ggg aaa acc cac acg 534
Trp Leu Ile Tyr Thr Tyr Gly Val Thr Asn Ser Gly Lys Thr His Thr
155 160 165
att caa ggt acc atc aag gat gga ggg att ctc ccc cgg tcc ctg gcg 582
Ile Gln Gly Thr Ile Lys Asp Gly Gly Ile Leu Pro Arg Ser Leu Ala
170 175 180 185
ctg atc ttc aat agc ctc caa ggc caa ctt cat cca aca cct gat ctg 630
Leu Ile Phe Asn Ser Leu Gln Gly Gln Leu His Pro Thr Pro Asp Leu
190 195 200
aag ccc ttg ctc tcc aat gag gta atc tgg cta gac agc aag cag atc 678
Lys Pro Leu Leu Ser Asn Glu Val Ile Trp Leu Asp Ser Lys Gln Ile
205 210 215
cga cag gag gaa atg aag aag ctg tcc ctg cta aat gga ggc ctc caa 726
Arg Gln Glu Glu Met Lys Lys Leu Ser Leu Leu Asn Gly Gly Leu Gln
220 225 230
gag gag gag ctg tcc act tcc ttg aag agg agt gtc tac atc gaa agt 774
Glu Glu Glu Leu Ser Thr Ser Leu Lys Arg Ser Val Tyr Ile Glu Ser
235 240 245
cgg ata ggt acc agc acc agc ttc gac agt ggc att gct ggg ctc tct 822
Arg Ile Gly Thr Ser Thr Ser Phe Asp Ser Gly Ile Ala Gly Leu Ser
250 255 260 265
tct atc agt cag tgt acc agc agt agc cag ctg gat gaa aca agt cat 870
Ser Ile Ser Gln Cys Thr Ser Ser Ser Gln Leu Asp Glu Thr Ser His
270 275 280
cga tgg gca cag cca gac act gcc cca cta cct gtc ccg gca aac att 918
Arg Trp Ala Gln Pro Asp Thr Ala Pro Leu Pro Val Pro Ala Asn Ile
285 290 295
cgc ttc tcc atc tgg atc tca ttc ttt gag atc tac aac gaa ctg ctt 966
Arg Phe Ser Ile Trp Ile Ser Phe Phe Glu Ile Tyr Asn Glu Leu Leu
300 305 310
tat gac cta tta gaa ccg cct agc caa cag cgc aag agg cag act ttg 1014
Tyr Asp Leu Leu Glu Pro Pro Ser Gln Gln Arg Lys Arg Gln Thr Leu
315 320 325
cgg cta tgc gag gat caa aat ggc aat ccc tat gtg aaa gat ctc aac 1062
Arg Leu Cys Glu Asp Gln Asn Gly Asn Pro Tyr Val Lys Asp Leu Asn
330 335 340 345
tgg att cat gtg caa gat gct gag gag gcc tgg aag ctc cta aaa gtg 1110
Trp Ile His Val Gln Asp Ala Glu Glu Ala Trp Lys Leu Leu Lys Val
350 355 360
ggt cgt aag aac cag agc ttt gcc agc acc cac ctc aac cag aac tcc 1158
Gly Arg Lys Asn Gln Ser Phe Ala Ser Thr His Leu Asn Gln Asn Ser
365 370 375
agc cgc agt cac agc atc ttc tca atc agg atc cta cac ctt cag ggg 1206
Ser Arg Ser His Ser Ile Phe Ser Ile Arg Ile Leu His Leu Gln Gly
380 385 390
gaa gga gat ata gtc ccc aag atc agc gag ctg tca ctc tgt gat ctg 1254
Glu Gly Asp Ile Val Pro Lys Ile Ser Glu Leu Ser Leu Cys Asp Leu
395 400 405
gct ggc tca gag cgc tgc aaa gat cag aag agt ggt gaa cgg ttg aag 1302
Ala Gly Ser Glu Arg Cys Lys Asp Gln Lys Ser Gly Glu Arg Leu Lys
410 415 420 425
gaa gca gga aac att aac acc tct cta cac acc ctg ggc cgc tgt att 1350
Glu Ala Gly Asn Ile Asn Thr Ser Leu His Thr Leu Gly Arg Cys Ile
430 435 440
gct gcc ctt cgt caa aac cag cag aac cgg tca aag cag aac ctg gtt 1398
Ala Ala Leu Arg Gln Asn Gln Gln Asn Arg Ser Lys Gln Asn Leu Val
445 450 455
ccc ttc cgt gac agc aag ttg act cga gtg ttc caa ggt ttc ttc aca 1446
Pro Phe Arg Asp Ser Lys Leu Thr Arg Val Phe Gln Gly Phe Phe Thr
460 465 470
ggc cga ggc cgt tcc tgc atg att gtc aat gtg aat ccc tgt gca tct l494
Gly Arg Gly Arg Ser Cys Met Ile Val Asn Val Asn Pro Cys Ala Ser
475 480 485
acc tat gat gaa act ctt cat gtg gcc aag ttc tca gcc att gct agc 1542
Thr Tyr Asp Glu Thr Leu His Val Ala Lys Phe Ser Ala Ile Ala Ser
490 495 500 505
cag ctt gtg cat gcc cca cct atg caa ctg gga ttc cca tcc ctg cac 1590
Gln Leu Val His Ala Pro Pro Met Gln Leu Gly Phe Pro Ser Leu His
510 515 520
tcg ttc atc aag gaa cat agt ctt cag gta tcc ccc agc tta gag aaa 1638
Ser Phe Ile Lys Glu His Ser Leu Gln Val Ser Pro Ser Leu Glu Lys
525 530 535
ggg gct aag gca gac aca ggc ctt gat gat gat att gaa aat gaa gct 1686
Gly Ala Lys Ala Asp Thr Gly Leu Asp Asp Asp Ile Glu Asn Glu Ala
540 545 550
gac atc tcc atg tat ggc aaa gag gag ctc cta caa gtt gtg gaa gcc 1734
Asp Ile Ser Met Tyr Gly Lys Glu Glu Leu Leu Gln Val Val Glu Ala
555 560 565
atg aag aca ctg ctt ttg aag gaa cga cag gaa aag cta cag ctg gag 1782
Met Lys Thr Leu Leu Leu Lys Glu Arg Gln Glu Lys Leu Gln Leu Glu
570 575 580 585
atg cat ctc cga gat gaa att tgc aat gag atg gta gaa cag atg caa 1830
Met His Leu Arg Asp Glu Ile Cys Asn Glu Met Val Glu Gln Met Gln
590 595 600
cag cgg gaa cag tgg tgc agt gaa cat ttg gac acc caa aag gaa cta 1878
Gln Arg Glu Gln Trp Cys Ser Glu His Leu Asp Thr Gln Lys Glu Leu
605 610 615
ttg gag gaa atg tat gaa gaa aaa cta aat atc ctc aag gag tca ctg 1926
Leu Glu Glu Met Tyr Glu Glu Lys Leu Asn Ile Leu Lys Glu Ser Leu
620 625 630
aca agt ttt tac caa gaa gag att cag gag cgg gat gaa aag att gaa 1974
Thr Ser Phe Tyr Gln Glu Glu Ile Gln Glu Arg Asp Glu Lys Ile Glu
635 640 645
gag cta gaa gct ctc ttg cag gaa gcc aga caa cag tca gtg gcc cat 2022
Glu Leu Glu Ala Leu Leu Gln Glu Ala Arg Gln Gln Ser Val Ala His
650 655 660 665
cag caa tca ggg tct gaa ttg gcc cta cgg cgg tca caa agg ttg gca 2070
Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Ala Leu Arg Arg Ser Gln Arg Leu Ala
670 675 680
gct tct gcc tcc acc cag cag ctt cag gag gtt aaa gct aaa tta cag 2118
Ala Ser Ala Ser Thr Gln Gln Leu Gln Glu Val Lys Ala Lys Leu Gln
685 690 695
cag tgc aaa gca gag cta aac tct acc act gaa gag ttg cat aag tat 2166
Gln Cys Lys Ala Glu Leu Asn Ser Thr Thr Glu Glu Leu His Lys Tyr
700 705 710
cag aaa atg tta gaa cca cca ccc tca gcc aag ccc ttc acc att gat 2214
Gln Lys Met Leu Glu Pro Pro Pro Ser Ala Lys Pro Phe Thr Ile Asp
715 720 725
gtg gac aag aag tta gaa gag ggc cag aag aat ata agg ctg ttg cgg 2262
Val Asp Lys Lys Leu Glu Glu Gly Gln Lys Asn Ile Arg Leu Leu Arg
730 735 740 745
aca gag ctt cag aaa ctt ggt gag tct ctc caa tca gca gag aga gct 2310
Thr Glu Leu Gln Lys Leu Gly Glu Ser Leu Gln Ser Ala Glu Arg Ala
750 755 760
tgt tgc cac agc act ggg gca gga aaa ctt cgt caa gcc ttg acc act 2358
Cys Cys His Ser Thr Gly Ala Gly Lys Leu Arg Gln Ala Leu Thr Thr
765 770 775
tgt gat gac atc tta atc aaa cag gac cag act ctg gct gaa ctg cag 2406
Cys Asp Asp Ile Leu Ile Lys Gln Asp Gln Thr Leu Ala Glu Leu Gln
780 785 790
aac aac atg gtg cta gtg aaa ctg gac ctt cgg aag aag gca gca tgt 2454
Asn Asn Met Val Leu Val Lys Leu Asp Leu Arg Lys Lys Ala Ala Cys
795 800 805
att gct gag cag tat cat act gtg ttg aaa ctc caa ggc cag gtt tct 2502
Ile Ala Glu Gln Tyr His Thr Val Leu Lys Leu Gln Gly Gln Val Ser
810 815 820 825
gcc aaa aag cgc ctt ggt acc aac cag gaa aat cag caa cca aac caa 2550
Ala Lys Lys Arg Leu Gly Thr Asn Gln Glu Asn Gln Gln Pro Asn Gln
830 835 840
caa cca cca ggg aag aaa cca ttc ctt cga aat tta ctt ccc cga aca 2598
Gln Pro Pro Gly Lys Lys Pro Phe Leu Arg Asn Leu Leu Pro Arg Thr
845 850 855
cca acc tgc caa agc tca aca gac tgc agc cct tat gcc cgg atc cta 2646
Pro Thr Cys Gln Ser Ser Thr Asp Cys Ser Pro Tyr Ala Arg Ile Leu
860 865 870
cgc tca cgg cgt tcc cct tta ctc aaa tct ggg cct ttt ggc aaa aag 2694
Arg Ser Arg Arg Ser Pro Leu Leu Lys Ser Gly Pro Phe Gly Lys Lys
875 880 885
tac taa ggctgtgggg aaagagaaga gcagtcatgg ccctgaggtg ggtcagctac 2750
Tyr
890
tctcctgaag aaataggtct cttttatgct ttaccatata tcaggaatta tatccaggat 2810
gcaatactca gacactagct tttttctcac ttttgtatta taaccaccta tgtaatctca 2870
tgttgttgtt tttttttatt tacttatatg atttctatgc acacaaaaac agttatatta 2930
aagatattat tgttcacatt ttttattgaa aaaaaaaaaa aa 2972
<210>12
<211>890
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>12
Met Ser Gln Gly Ile Leu Ser Pro Pro Ala Gly Leu Leu Ser Asp Asp
1 5 10 15
Asp Val Val Val Ser Pro Met Phe Glu Ser Thr Ala Ala Asp Leu Gly
20 25 30
Ser Val Val Arg Lys Asn Leu Leu Ser Asp Cys Ser Val Val Ser Thr
35 40 45
Ser Leu Glu Asp Lys Gln Gln Val Pro Ser Glu Asp Ser Met Glu Lys
50 55 60
Val Lys Val Tyr Leu Arg Val Arg Pro Leu Leu Pro Ser Glu Leu Glu
65 70 75 80
Arg Gln Glu Asp Gln Gly Cys Val Arg Ile Glu Asn Val Glu Thr Leu
85 90 95
Val Leu Gln Ala Pro Lys Asp Ser Phe Ala Leu Lys Ser Asn Glu Arg
100 105 110
Gly Ile Gly Gln Ala Thr His Arg Phe Thr Phe Ser Gln Ile Phe Gly
115 120 125
Pro Glu Val Gly Gln Ala Ser Phe Phe Asn Leu Thr Val Lys Glu Met
130 135 140
Val Lys Asp Val Leu Lys Gly Gln Asn Trp Leu Ile Tyr Thr Tyr Gly
145 150 155 160
Val Thr Asn Ser Gly Lys Thr His Thr Ile Gln Gly Thr Ile Lys Asp
165 170 175
Gly Gly Ile Leu Pro Arg Ser Leu Ala Leu Ile Phe Asn Ser Leu Gln
180 185 190
Gly Gln Leu His Pro Thr Pro Asp Leu Lys Pro Leu Leu Ser Asn Glu
195 200 205
Val Ile Trp Leu Asp Ser Lys Gln Ile Arg Gln Glu Glu Met Lys Lys
210 215 220
Leu Ser Leu Leu Asn Gly Gly Leu Gln Glu Glu Glu Leu Ser Thr Ser
225 230 235 240
Leu Lys Arg Ser Val Tyr Ile Glu Ser Arg Ile Gly Thr Ser Thr Ser
245 250 255
Phe Asp Ser Gly Ile Ala Gly Leu Ser Ser Ile Ser Gln Cys Thr Ser
260 265 270
Ser Ser Gln Leu Asp Glu Thr Ser His Arg Trp Ala Gln Pro Asp Thr
275 280 285
Ala Pro Leu Pro Val Pro Ala Asn Ile Arg Phe Ser Ile Trp Ile Ser
290 295 300
Phe Phe Glu Ile Tyr Asn Glu Leu Leu Tyr Asp Leu Leu Glu Pro Pro
305 310 315 320
Ser Gln Gln Arg Lys Arg Gln Thr Leu Arg Leu Cys Glu Asp Gln Asn
325 330 335
Gly Asn Pro Tyr Val Lys Asp Leu Asn Trp Ile His Val Gln Asp Ala
340 345 350
Glu Glu Ala Trp Lys Leu Leu Lys Val Gly Arg Lys Asn Gln Ser Phe
355 360 365
Ala Ser Thr His Leu Asn Gln Asn Ser Ser Arg Ser His Ser Ile Phe
370 375 380
Ser Ile Arg Ile Leu His Leu Gln Gly Glu Gly Asp Ile Val Pro Lys
385 390 395 400
Ile Ser Glu Leu Ser Leu Cys Asp Leu Ala Gly Ser Glu Arg Cys Lys
405 410 415
Asp Gln Lys Ser Gly Glu Arg Leu Lys Glu Ala Gly Asn Ile Asn Thr
420 425 430
Ser Leu His Thr Leu Gly Arg Cys Ile Ala Ala Leu Arg Gln Asn Gln
435 440 445
Gln Asn Arg Ser Lys Gln Asn Leu Val Pro Phe Arg Asp Ser Lys Leu
450 455 460
Thr Arg Val Phe Gln Gly Phe Phe Thr Gly Arg Gly Arg Ser Cys Met
465 470 475 480
Ile Val Asn Val Asn Pro Cys Ala Ser Thr Tyr Asp Glu Thr Leu His
485 490 495
Val Ala Lys Phe Ser Ala Ile Ala Ser Gln Leu Val His Ala Pro Pro
500 505 510
Met Gln Leu Gly Phe Pro Ser Leu His Ser Phe Ile Lys Glu His Ser
515 520 525
Leu Gln Val Ser Pro Ser Leu Glu Lys Gly Ala Lys Ala Asp Thr Gly
530 535 540
Leu Asp Asp Asp Ile Glu Asn Glu Ala Asp Ile Ser Met Tyr Gly Lys
545 550 555 560
Glu Glu Leu Leu Gln Val Val Glu Ala Met Lys Thr Leu Leu Leu Lys
565 570 575
Glu Arg Gln Glu Lys Leu Gln Leu Glu Met His Leu Arg Asp Glu Ile
580 585 590
Cys Asn Glu Met Val Glu Gln Met Gln Gln Arg Glu Gln Trp Cys Ser
595 600 605
Glu His Leu Asp Thr Gln Lys Glu Leu Leu Glu Glu Met Tyr Glu Glu
610 615 620
Lys Leu Asn Ile Leu Lys Glu Ser Leu Thr Ser Phe Tyr Gln Glu Glu
625 630 635 640
Ile Gln Glu Arg Asp Glu Lys Ile Glu Glu Leu Glu Ala Leu Leu Gln
645 650 655
Glu Ala Arg Gln Gln Ser Val Ala His Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu
660 665 670
Ala Leu Arg Arg Ser Gln Arg Leu Ala Ala Ser Ala Ser Thr Gln Gln
675 680 685
Leu Gln Glu Val Lys Ala Lys Leu Gln Gln Cys Lys Ala Glu Leu Asn
690 695 700
Ser Thr Thr Glu Glu Leu His Lys Tyr Gln Lys Met Leu Glu Pro Pro
705 710 715 720
Pro Ser Ala Lys Pro Phe Thr Ile Asp Val Asp Lys Lys Leu Glu Glu
725 730 735
Gly Gln Lys Asn Ile Arg Leu Leu Arg Thr Glu Leu Gln Lys Leu Gly
740 745 750
Glu Ser Leu Gln Ser Ala Glu Arg Ala Cys Cys His Ser Thr Gly Ala
755 760 765
Gly Lys Leu Arg Gln Ala Leu Thr Thr Cys Asp Asp Ile Leu Ile Lys
770 775 780
Gln Asp Gln Thr Leu Ala Glu Leu Gln Asn Asn Met Val Leu Val Lys
785 790 795 800
Leu Asp Leu Arg Lys Lys Ala Ala Cys Ile Ala Glu Gln Tyr His Thr
805 810 815
Val Leu Lys Leu Gln Gly Gln Val Ser Ala Lys Lys Arg Leu Gly Thr
820 825 830
Asn Gln Glu Asn Gln Gln Pro Asn Gln Gln Pro Pro Gly Lys Lys Pro
835 840 845
Phe Leu Arg Asn Leu Leu Pro Arg Thr Pro Thr Cys Gln Ser Ser Thr
850 855 860
Asp Cys Ser Pro Tyr Ala Arg Ile Leu Arg Ser Arg Arg Ser Pro Leu
865 870 875 880
Leu Lys Ser Gly Pro Phe Gly Lys Lys Tyr
885 890
<210>13
<211>2150
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(105)..(2033)
<400>13
ctcgagccac gaaggccccg ctgtcctgtc tagcagatac ttgcacggtt tacagaaatt 60
cggtccctgg gtcgtgtcag gaaactggaa aaaaggtcat aagc atg aag cgc agt 116
Met Lys Arg Ser
1
tca gtt tcc agc ggt ggt gct ggc cgc ctc tcc atg cag gag tta aga 164
Ser Val Ser Set Gly Gly Ala Gly Arg Leu Ser Met Gln Glu Leu Arg
5 10 15 20
tcc cag gat gta aat aaa caa ggc ctc tat acc cct caa acc aaa gag 212
Ser Gln Asp Val Asn Lys Gln Gly Leu Tyr Thr Pro Gln Thr Lys Glu
25 30 35
aaa cca acc ttt gga aag ttg agt ata aac aaa ccg aca tct gaa aga 260
Lys Pro Thr Phe Gly Lys Leu Ser Ile Asn Lys Pro Thr Ser Glu Arg
40 45 50
aaa gtc tcg cta ttt ggc aaa aga act agt gga cat gga tcc cgg aat 308
Lys Val Ser Leu Phe Gly Lys Arg Thr Ser Gly His Gly Ser Arg Asn
55 60 65
agt caa ctt ggt ata ttt tcc agt tct gag aaa atc aag gac ccg aga 356
Ser Gln Leu Gly lle Phe Ser Ser Ser Glu Lys Ile Lys Asp Pro Arg
70 75 80
cca ctt aat gac aaa gca ttc att cag cag tgt att cga caa ctc tgt 404
Pro Leu Asn Asp Lys Ala Phe Ile Gln Gln Cys Ile Arg Gln Leu Cys
85 90 95 100
gag ttt ctt aca gaa aat ggt tat gca cat aat gtg tcc atg aaa tct 452
Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gly Tyr Ala His Asn Val Ser Met Lys Ser
105 110 115
cta caa gct ccc tct gtt aaa gac ttc ctg aag atc ttc aca ttt ctt 500
Leu Gln Ala Pro Ser Val Lys Asp Phe Leu Lys Ile Phe Thr Phe Leu
120 125 130
tat ggc ttc ctg tgc ccc tca tac gaa ctt cct gac aca aag ttt gaa 548
Tyr Gly Phe Leu Cys Pro Ser Tyr Glu Leu Pro Asp Thr Lys Phe Glu
135 140 145
gaa gag gtt cca aga atc ttt aaa gac ctt ggg tat cct ttt gca cta 596
Glu Glu Val Pro Arg Ile Phe Lys Asp Leu Gly Tyr Pro Phe Ala Leu
150 155 160
tcc aaa agc tcc atg tac aca gtg ggg gct cct cat aca tgg cct cac 644
Ser Lys Ser Ser Met Tyr Thr Val Gly Ala Pro His Thr Trp Pro His
165 170 175 180
att gtg gca gcc tta gtt tgg cta ata gac tgc atc aag ata cat act 692
Ile Val Ala Ala Leu Val Trp Leu Ile Asp Cys Ile LysIle His Thr
185 190 195
gcc atg aaa gaa agc tca cct tta ttt gat gat ggg cag cct tgg gga 740
Ala Met Lys Glu Ser Ser Pro Leu Phe Asp Asp Gly Gln Pro Trp Gly
200 205 210
gaa gaa act gaa gat gga att atg cat aat aag ttg ttt ttg gac tac 788
Glu Glu Thr Glu Asp Gly Ile Met His Asn Lys Leu Phe Leu Asp Tyr
215 220 225
acc ata aaa tgc tat gag agt ttt atg agt ggt gcc gac agc ttt gat 836
Thr Ile Lys Cys Tyr Glu Ser Phe Met Ser Gly Ala Asp Ser Phe Asp
230 235 240
gag atg aat gca gag ctg cag tca aaa ctg aag gat tta ttt aat gtg 884
Glu Met Asn Ala Glu Leu Gln Ser Lys Leu Lys Asp Leu Phe Asn Val
245 250 255 260
gat gct ttt aag ctg gaa tca tta gaa gca aaa aac aga gca ttg aat 932
Asp Ala Phe Lys Leu Glu Ser Leu Glu Ala Lys Asn Arg Ala Leu Asn
265 270 275
gaa cag att gca aga ttg gaa caa gaa aga gaa aaa gaa ccg aat cgt 980
Glu Gln Ile Ala Arg Leu Glu Gln Glu Arg Glu Lys Glu Pro Asn Arg
280 285 290
cta gag tcg ttg aga aaa ctg aag gct tcc tta caa gga gat gtt caa 1028
Leu Glu Ser Leu Arg Lys Leu Lys Ala Ser Leu Gln Gly Asp Val Gln
295 300 305
aag tat cag gca tac atg agc aat ttg gag tct cat tca gcc att ctt 1076
Lys Tyr Gln Ala Tyr Met Ser Asn Leu Glu Ser His Ser Ala Ile Leu
3l0 315 320
gac cag aaa tta aat ggt ctc aat gag gaa att gct aga gta gaa cta 1124
Asp Gln Lys Leu Asn Gly Leu Asn Glu Glu Ile Ala Arg Val Glu Leu
325 330 335 340
gaa tgt gaa aca ata aaa cag gag aac act cga cta cag aat atc att 1172
Glu Cys Glu Thr Ile Lys Gln Glu Asn Thr Arg Leu Gln Asn Ile Ile
345 350 355
gac aac cag aag tac tca gtt gca gac att gag cga ata aat cat gaa 1220
Asp Asn Gln Lys Tyr Ser Val Ala Asp Ile Glu Arg Ile Asn His Glu
360 365 370
aga aat gaa ttg cag cag act att aat aaa tta acc aag gac ctg gaa 1268
Arg Asn Glu Leu Gln Gln Thr Ile Asn Lys Leu Thr Lys Asp Leu Glu
375 380 385
gct gaa caa cag aag ttg tgg aat gag gag tta aaa tat gcc aga ggc 1316
Ala Glu Gln Gln Lys Leu Trp Asn Glu Glu Leu Lys Tyr Ala Arg Gly
390 395 400
aaa gaa gcg att gaa aca caa tta gca gag tat cac aaa ttg gct aga 1364
Lys Glu Ala Ile Glu Thr Gln Leu Ala Glu Tyr His Lys Leu Ala Arg
405 410 415 420
aaa tta aaa ctt att cct aaa ggt gct gag aat tcc aaa ggt tat gac 1412
Lys Leu Lys Leu Ile Pro Lys Gly Ala Glu Asn Ser Lys Gly Tyr Asp
425 430 435
ttt gaa att aag ttt aat ccc gag gct ggt gcc aac tgc ctt gtc aaa 1460
Phe Glu Ile Lys Phe Asn Pro Glu Ala Gly Ala Asn Cys Leu Val Lys
440 445 450
tac agg gct caa gtt tat gta cct ctt aag gaa ctc ctg aat gaa act 1508
Tyr Arg Ala Gln Val Tyr Val Pro Leu Lys Glu Leu Leu Asn Glu Thr
455 460 465
gaa gaa gaa att aat aaa gcc cta aat aaa aaa atg ggt ttg gag gat 1556
Glu Glu Glu Ile Asn Lys Ala Leu Asn Lys Lys Met Gly Leu Glu Asp
470 475 480
act tta gaa caa ttg aat gca atg ata aca gaa agc aag aga agt gtg 1604
Thr Leu Glu Gln Leu Asn Ala Met Ile Thr Glu Ser Lys Arg Ser Val
485 490 495 500
aga act ctg aaa gaa gaa gtt caa aag ctg gat gat ctt tac caa caa 1652
Arg Thr Leu Lys Glu Glu Val Gln Lys Leu Asp Asp Leu Tyr Gln Gln
505 510 515
aaa att aag gaa gca gag gaa gag gat gaa aaa tgt gcc agt gag ctt 1700
Lys Ile Lys Glu Ala Glu Glu Glu Asp Glu Lys Cys Ala Ser Glu Leu
520 525 530
gag tcc ttg gag aaa cac aag cac ctg cta gaa agt act gtt aac cag 1748
Glu Ser Leu Glu Lys His Lys His Leu Leu Glu Ser Thr Val Asn Gln
535 540 545
ggg ctc agt gaa gct atg aat gaa tta gat gct gtt cag cgg gaa tac 1796
Gly Leu Ser Glu Ala Met Asn Glu Leu Asp Ala Val Gln Arg Glu Tyr
550 555 560
caa cta gtt gtg caa acc acg act gaa gaa aga cga aaa gtg gga aat 1844
Gln Leu Val Val Gln Thr Thr Thr Glu Glu Arg Arg Lys Val Gly Asn
565 570 575 580
aac ttg caa cgt ctg tta gag atg gtt gct aca cat gtt ggg tct gta 1892
Asn Leu Gln Arg Leu Leu Glu Met Val Ala Thr His Val Gly Ser Val
585 590 595
gag aaa cat ctt gag gag cag att gct aaa gtt gat aga gaa tat gaa 1940
Glu Lys His Leu Glu Glu Gln Ile Ala Lys Val Asp Arg Glu Tyr Glu
600 605 610
gaa tgc atg tca gaa gat ctc tcg gaa aat att aaa gag att aga gat 1988
Glu Cys Met Ser Glu Asp Leu Ser Glu Asn Ile Lys Glu Ile Arg Asp
615 620 625
aag tat gag aag aaa gct act cta att aag tct tct gaa gaa tga 2033
Lys Tyr Glu Lys Lys Ala Thr Leu Ile Lys Ser Ser Glu Glu
630 635 640
agataaaatg ttgatcatgt atatatatcc atagtgaata aaattgtctc agtaaaaaaa 2093
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaa 2150
<210>14
<211>642
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>14
Met Lys Arg Ser Ser Val Ser Ser Gly Gly Ala Gly Arg Leu Ser Met
1 5 10 15
Gln Glu Leu Arg Ser Gln Asp Val Asn Lys Gln Gly Leu Tyr Thr Pro
20 25 30
Gln Thr Lys Glu Lys Pro Thr Phe Gly Lys Leu Ser Ile Asn Lys Pro
35 40 45
Thr Ser Glu Arg Lys Val Ser Leu Phe Gly Lys Arg Thr Ser Gly His
50 55 60
Gly Ser Arg Asn Ser Gln Leu Gly Ile Phe Ser Ser Ser Glu Lys Ile
65 70 75 80
Lys Asp Pro Arg Pro Leu Asn Asp Lys Ala Phe Ile Gln Gln Cys Ile
85 90 95
Arg Gln Leu Cys Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gly Tyr Ala His Asn Val
100 105 110
Ser Met Lys Ser Leu Gln Ala Pro Ser Val Lys Asp Phe Leu Lys Ile
115 120 125
Phe Thr Phe Leu Tyr Gly Phe Leu Cys Pro Ser Tyr Glu Leu Pro Asp
130 135 140
Thr Lys Phe Glu Glu Glu Val Pro Arg Ile Phe Lys Asp Leu Gly Tyr
145 150 155 160
Pro Phe Ala Leu Ser Lys Ser Ser Met Tyr Thr Val Gly Ala Pro His
165 170 175
Thr Trp Pro His Ile Val Ala Ala Leu Val Trp Leu Ile Asp Cys Ile
180 185 190
Lys Ile His Thr Ala Met Lys Glu Ser Ser Pro Leu Phe Asp Asp Gly
195 200 205
Gln Pro Trp Gly Glu Glu Thr Glu Asp Gly Ile Met His Asn Lys Leu
210 215 220
Phe Leu Asp Tyr Thr Ile Lys Cys Tyr Glu Ser Phe Met Ser Gly Ala
225 230 235 240
Asp Ser Phe Asp Glu Met Asn Ala Glu Leu Gln Ser Lys Leu Lys Asp
245 250 255
Leu Phe Asn Val Asp Ala Phe Lys Leu Glu Ser Leu Glu Ala Lys Asn
260 265 270
Arg Ala Leu Asn Glu Gln Ile Ala Arg Leu Glu Gln Glu Arg Glu Lys
275 280 285
Glu Pro Asn Arg Leu Glu Ser Leu Arg Lys Leu Lys Ala Ser Leu Gln
290 295 300
Gly Asp Val Gln Lys Tyr Gln Ala Tyr Met Ser Asn Leu Glu Ser His
305 310 315 320
Ser Ala Ile Leu Asp Gln Lys Leu Asn Gly Leu Asn Glu Glu Ile Ala
325 330 335
Arg Val Glu Leu Glu Cys Glu Thr Ile Lys Gln Glu Asn Thr Arg Leu
340 345 350
Gln Asn Ile Ile Asp Asn Gln Lys Tyr Ser Val Ala Asp Ile Glu Arg
355 360 365
Ile Asn His Glu Arg Asn Glu Leu Gln Gln Thr Ile Asn Lys Leu Thr
370 375 380
Lys Asp Leu Glu Ala Glu Gln Gln Lys Leu Trp Asn Glu Glu Leu Lys
385 390 395 400
Tyr Ala Arg Gly Lys Glu Ala Ile Glu Thr Gln Leu Ala Glu Tyr His
405 410 415
Lys Leu Ala Arg Lys Leu Lys Leu Ile Pro Lys Gly Ala Glu Asn Ser
420 425 430
Lys Gly Tyr Asp Phe Glu Ile Lys Phe Asn Pro Glu Ala Gly Ala Asn
435 440 445
Cys Leu Val Lys Tyr Arg Ala Gln Val Tyr Val Pro Leu Lys Glu Leu
450 455 460
Leu Asn Glu Thr Glu Glu Glu Ile Asn Lys Ala Leu Asn Lys Lys Met
465 470 475 480
Gly Leu Glu Asp Thr Leu Glu Gln Leu Asn Ala Met Ile Thr Glu Ser
485 490 495
Lys Arg Ser Val Arg Thr Leu Lys Glu Glu Val Gln Lys Leu Asp Asp
500 505 510
Leu Tyr Gln Gln Lys Ile Lys Glu Ala Glu Glu Glu Asp Glu Lys Cys
515 520 525
Ala Ser Glu Leu Glu Ser Leu Glu Lys His Lys His Leu Leu Glu Ser
530 535 540
Thr Val Asn Gln Gly Leu Ser Glu Ala Met Asn Glu Leu Asp Ala Val
545 550 555 560
Gln Arg Glu Tyr Gln Leu Val Val Gln Thr Thr Thr Glu Glu Arg Arg
565 570 575
Lys Val Gly Asn Asn Leu Gln Arg Leu Leu Glu Met Val Ala Thr His
580 585 590
Val Gly Ser Val Glu Lys His Leu Glu Glu Gln Ile Ala Lys Val Asp
595 600 605
Arg Glu Tyr Glu Glu Cys Met Ser Glu Asp Leu Ser Glu Asn Ile Lys
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Glu Ile Arg Asp Lys Tyr Glu Lys Lys Ala Thr Leu Ile Lys Ser Ser
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Glu Glu
<210>15
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<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(75)..(2648)
<400>15
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1 5 10
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Ile Asp Ser Ile Met Asn Lys Val Arg Asp Ile Lys Asn Lys Phe Lys
15 20 25
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Asn Glu Asp Leu Thr Asp Glu Leu Ser Leu Asn Lys Ile Ser Ala Asp
30 35 40
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Thr Thr Asp Asn Ser Gly Thr Val Asn Gln Ile Met Met Met Ala Asn
45 50 55 60
aac cca gag gac tgg ttg agt ttg ttg ctc aaa cta gag aaa aac agt 302
Asn Pro Glu Asp Trp Leu Ser Leu Leu Leu Lys Leu Glu Lys Asn Ser
65 70 75
gtt ccg cta agt gat gct ctt tta aat aaa ttg att ggt cgt tac agt 350
Val Pro Leu Ser Asp Ala Leu Leu Asn Lys Leu Ile Gly Arg Tyr Ser
80 85 90
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Gln Ala Ile Glu Ala Leu Pro Pro Asp Lys Tyr Gly Gln Asn Glu Ser
95 100 105
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Phe Ala Arg Ile Gln Val Arg Phe Ala Glu Leu Lys Ala Ile Gln Glu
110 115 120
cca gat gat gca cgt gac tac ttt caa atg gcc aga gca aac tgc aag 494
Pro Asp Asp Ala Arg Asp Tyr Phe Gln Met Ala Arg Ala Asn Cys Lys
125 130 135 140
aaa ttt gct ttt gtt cat ata tct ttt gca caa ttt gaa ctg tca caa 542
Lys Phe Ala Phe Val His Ile Ser Phe Ala Gln Phe Glu Leu Ser Gln
145 150 155
ggt aat gtc aaa aaa agt aaa caa ctt ctt caa aaa gct gta gaa cgt 590
Gly Asn Val Lys Lys Ser Lys Gln Leu Leu Gln Lys Ala Val Glu Arg
160 165 170
gga gca gta cca cta gaa atg ctg gaa att gcc ctg cgg aat tta aac 638
Gly Ala Val Pro Leu Glu Met Leu Glu Ile Ala Leu Arg Asn Leu Asn
175 180 185
ctc caa aaa aag cag ctg ctt tca gag gag gaa aag aag aat tta tca 686
Leu Gln Lys Lys Gln Leu Leu Ser Glu Glu Glu Lys Lys Asn Leu Ser
190 195 200
gca tct acg gta tta act gcc caa gaa tca ttt tcc ggt tca ctt ggg 734
Ala Ser Thr Val Leu Thr Ala Gln Glu Ser Phe Ser Gly Ser Leu Gly
205 210 215 220
cat tta cag aat agg aac aac agt tgt gat tcc aga gga cag act act 782
His Leu Gln Asn Arg Asn Asn Ser Cys Asp Ser Arg Gly Gln Thr Thr
225 230 235
aaa gcc agg ttt tta tat gga gag aac atg cca cca caa gat gca gaa 830
Lys Ala Arg Phe Leu Tyr Gly Glu Asn Met Pro Pro Gln Asp Ala Glu
240 245 250
ata ggt tac cgg aat tca ttg aga caa act aac aaa act aaa cag tca 878
Ile Gly Tyr Arg Asn Ser Leu Arg Gln Thr Asn Lys Thr Lys Gln Ser
255 260 265
tgc cca ttt gga aga gtc cca gtt aac ctt cta aat agc cca gat tgt 926
Cys Pro Phe Gly Arg Val Pro Val Asn Leu Leu Asn Ser Pro Asp Cys
270 275 280
gat gtg aag aca gat gat tca gtt gta cct tgt ttt atg aaa aga caa 974
Asp Val Lys Thr Asp Asp Ser Val Val Pro Cys Phe Met Lys Arg Gln
285 290 295 300
acc tct aga tca gaa tgc cga gat ttg gtt gtg cct gga tct aaa cca 1022
Thr Ser Arg Ser Glu Cys Arg Asp Leu Val Val Pro Gly Ser Lys Pro
305 310 315
agt gga aat gat tcc tgt gaa tta aga aat tta aag tct gtt caa aat 1070
Ser Gly Asn Asp Ser Cys Glu Leu Arg Asn Leu Lys Ser Val Gln Asn
320 325 330
agt cat ttc aag gaa cct ctg gtg tca gat gaa aag agt tct gaa ctt 1118
Ser His Phe Lys Glu Pro Leu Val Ser Asp Glu Lys Ser Ser Glu Leu
335 340 345
att att act gat tca ata acc ctg aag aat aaa acg gaa tca agt ctt 1166
Ile Ile Thr Asp Ser Ile Thr Leu Lys Asn Lys Thr Glu Ser Ser Leu
350 355 360
cta gct aaa tta gaa gaa act aaa gag tat caa gaa cca gag gtt cca 1214
Leu Ala Lys Leu Glu Glu Thr Lys Glu Tyr Gln Glu Pro Glu Val Pro
365 370 375 380
gag agt aac cag aaa cag tgg caa tct aag aga aag tca gag tgt att 1262
Glu Ser Asn Gln Lys Gln Trp Gln Ser Lys Arg Lys Ser Glu Cys Ile
385 390 395
aac cag aat cct gct gca tct tca aat cac tgg cag att ccg gag tta 13l0
Asn Gln Asn Pro Ala Ala Ser Ser Asn His Trp Gln Ile Pro Glu Leu
400 405 410
gcc cga aaa gtt aat aca gag cag aaa cat acc act ttt gag caa cct 1358
Ala Arg Lys Val Asn Thr Glu Gln Lys His Thr Thr Phe Glu Gln Pro
415 420 425
gtc ttt tca gtt tca aaa cag tca cca cca ata tca aca tct aaa tgg 1406
Val Phe Ser Val Ser Lys Gln Ser Pro Pro Ile Ser Thr Ser Lys Trp
430 435 440
ttt gac cca aaa tct att tgt aag aca cca agc agc aat acc ttg gat 1454
Phe Asp Pro Lys Ser Ile Cys Lys Thr Pro Ser Ser Asn Thr Leu Asp
445 450 455 460
gat tac atg agc tgt ttt aga act cca gtt gta aag aat gac ttt cca 1502
Asp Tyr Met Ser Cys Phe Arg Thr Pro Val Val Lys Asn Asp Phe Pro
465 470 475
cct gct tgt cag ttg tca aca cct tat ggc caa cct gcc tgt ttc cag 1550
Pro Ala Cys Gln Leu Ser Thr Pro Tyr Gly Gln Pro Ala Cys Phe Gln
480 485 490
cag caa cag cat caa ata ctt gcc act cca ctt caa aat tta cag gtt 1598
Gln Gln Gln His Gln Ile Leu Ala Thr Pro Leu Gln Asn Leu Gln Val
495 500 505
tta gca tct tct tca gca aat gaa tgc att tcg gtt aaa gga aga att 1646
Leu Ala Ser Ser Ser Ala Asn Glu Cys Ile Ser Val Lys Gly Arg Ile
510 515 520
tat tcc att tta aag cag ata gga agt gga ggt tca agc aag gta ttt 1694
Tyr Ser Ile Leu Lys Gln Ile Gly Ser Gly Gly Ser Ser Lys Val Phe
525 530 535 540
cag gtg tta aat gaa aag aaa cag ata tat gct ata aaa tat gtg aac 1742
Gln Val Leu Asn Glu Lys Lys GlnIle Tyr Ala Ile Lys Tyr Val Asn
545 550 555
tta gaa gaa gca gat aac caa act ctt gat agt tac cgg aac gaa ata 1790
Leu Glu Glu Ala Asp Asn Gln Thr Leu Asp Ser Tyr Arg Asn GluIle
560 565 570
gct tat ttg aat aaa cta caa caa cac agt gat aag atc atc cga ctt 1838
Ala Tyr Leu Asn Lys Leu Gln Gln His Ser Asp Lys Ile Ile Arg Leu
575 580 585
tat gat tat gaa atc acg gac cag tac atc tac atg gta atg gag tgt 1886
Tyr Asp Tyr Glu Ile Thr Asp Gln Tyr Ile Tyr Met Val Met Glu Cys
590 595 600
gga aat att gat ctt aat agt tgg ctt aaa aag aaa aaa tcc att gat 1934
Gly Asn Ile Asp Leu Asn Ser Trp Leu Lys Lys Lys Lys Ser Ile Asp
605 610 615 620
cca tgg gaa cgc aag agt tac tgg aaa aat atg tta gag gca gtt cac 1982
Pro Trp Glu Arg Lys Ser Tyr Trp Lys Asn Met Leu Glu Ala Val His
625 630 635
aca atc cat caa cat ggc att gtt cac agt gat ctt aaa cca gct aac 2030
Thr Ile His Gln His Gly Ile Val His Ser Asp Leu Lys Pro Ala Asn
640 645 650
ttt ctg ata gtt gat gga atg cta aag cta att gat ttt ggg att gca 2078
Phe Leu Ile Val Asp Gly Met Leu Lys Leu Ile Asp Phe Gly Ile Ala
655 660 665
aac caa atg caa cca gat aca aca agt gtt gtt aaa gat tct cag gtt 2126
Asn Gln Met Gln Pro Asp Thr Thr Ser Val Val Lys Asp Ser Gln Val
670 675 680
ggc aca gtt aat tat atg cca cca gaa gca atc aaa gat atg tct tcc 2174
Gly Thr Val Asn Tyr Met Pro Pro Glu Ala Ile Lys Asp Met Ser Ser
685 690 695 700
tcc aga gag aat ggg aaa tct aag tca aag ata agc ccc aaa agt gat 2222
Ser Arg Glu Asn Gly Lys Ser Lys Ser Lys Ile Ser Pro Lys Ser Asp
705 710 715
gtt tgg tcc tta gga tgt att ttg tac tat atg act tac ggg aaa aca 2270
Val Trp Ser Leu Gly Cys Ile Leu Tyr Tyr Met Thr Tyr Gly Lys Thr
720 725 730
cca ttt cag cag ata att aat cag att tct aaa tta cat gcc ata att 2318
Pro Phe Gln Gln Ile Ile Asn Gln Ile Ser Lys Leu His Ala Ile Ile
735 740 745
gat cct aat cat gaa att gaa ttt ccc gat att cca gag aaa gat ctt 2366
Asp Pro Asn His Glu Ile Glu Phe Pro Asp Ile Pro Glu Lys Asp Leu
750 755 760
caa gat gtg tta aag tgt tgt tta aaa agg gac cca aaa cag agg ata 2414
Gln Asp Val Leu Lys Cys Cys Leu Lys Arg Asp Pro Lys Gln Arg Ile
765 770 775 780
tcc att cct gag ctc ctg gct cat ccc tat gtt caa att caa act cat 2462
Ser Ile Pro Glu Leu Leu Ala His Pro Tyr Val Gln Ile Gln Thr His
785 790 795
cca gtt aac caa atg gcc aag gga acc act gaa gaa atg aaa tat gtt 2510
Pro Val Asn Gln Met Ala Lys Gly Thr Thr Glu Glu Met Lys Tyr Val
800 805 810
ctg ggc caa ctt gtt ggt ctg aat tct cct aac tcc att ttg aaa gct 2558
Leu Gly Gln Leu Val Gly Leu Asn Ser Pro Asn Ser Ile Leu Lys Ala
815 820 825
gct aaa act tta tat gaa cac tat agt ggt ggt gaa agt cat aat tct 2606
Ala Lys Thr Leu Tyr Glu His Tyr Ser Gly Gly Glu Ser His Asn Ser
830 835 840
tca tcc tcc aag act ttt gaa aaa aaa agg gga aaa aaa tga 2648
Ser Ser Ser Lys Thr Phe Glu Lys Lys Arg Gly Lys Lys
845 850 855
tttgcagtta ttcgtaatgt caaataccac ctataaaata tattggactg ttatactctt 2708
gaatccctgt ggaaatctac atttgaagac aacatcactc tgaagtgtta tcagcaaaaa 2768
aaattcagta gattatcttt aaaagaaaac tgtaaaaata gcaaccactt atggtactgt 2828
atatattgta gacttgtttt ctctgtttta tgctcttgtg taatctactt gacatcattt 2888
tactcttgga atagtgggtg gatagcaagt atattctaaa aaactttgta aataaagttt 2948
tgtggctaaa atgacactaa aaaaaaaaaa aaaaaa 2984
<210>16
<211>857
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>16
Met Glu Ser Glu Asp Leu Ser Gly Arg Glu Leu Thr Ile Asp Ser Ile
1 5 10 15
Met Asn Lys Val Arg Asp Ile Lys Asn Lys Phe Lys Asn Glu Asp Leu
20 25 30
Thr Asp Glu Leu Ser Leu Asn Lys Ile Ser Ala Asp Thr Thr Asp Asn
35 40 45
Ser Gly Thr Val Asn Gln Ile Met Met Met Ala Asn Asn Pro Glu Asp
50 55 60
Trp Leu Ser Leu Leu Leu Lys Leu Glu Lys Asn Ser yal Pro Leu Ser
65 70 75 80
Asp Ala Leu Leu Asn Lys Leu Ile Gly Arg Tyr Ser Gln Ala Ile Glu
85 90 95
Ala Leu Pro Pro Asp Lys Tyr Gly Gln Asn Glu Ser Phe Ala Arg Ile
100 105 110
Gln Val Arg Phe Ala Glu Leu Lys Ala Ile Gln Glu Pro Asp Asp Ala
115 120 125
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Leu Glu Met Leu Glu Ile Ala Leu Arg Asn Leu Asn Leu Gln Lys Lys
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195 200 205
Leu Thr Ala Gln Glu Ser Phe Ser Gly Ser Leu Gly His Leu Gln Asn
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260 265 270
Arg Val Pro Val Asn Leu Leu Asn Ser Pro Asp Cys Asp Val Lys Thr
275 280 285
Asp Asp Ser Val Val Pro Cys Phe Met Lys Arg Gln Thr Ser Arg Ser
290 295 300
Glu Cys Arg Asp Leu Val Val Pro Gly Ser Lys Pro Ser Gly Asn Asp
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340 345 350
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Ile Thr Asp Gln Tyr Ile Tyr Met Val Met Glu Cys Gly Asn Ile Asp
595 600 605
Leu Asn Ser Trp Leu Lys Lys Lys Lys Ser Ile Asp Pro Trp Glu Arg
610 615 620
Lys Ser Tyr Trp Lys Asn Met Leu Glu Ala Val His Thr Ile His Gln
625 630 635 640
His Gly Ile Val His Ser Asp Leu Lys Pro Ala Asn Phe Leu Ile Val
645 650 655
Asp Gly Met Leu Lys Leu Ile Asp Phe Gly Ile Ala Asn Gln Met Gln
660 665 670
Pro Asp Thr Thr Ser Val Val Lys Asp Ser Gln Val Gly Thr Val Asn
675 680 685
Tyr Met Pro Pro Glu Ala Ile Lys Asp Met Ser Ser Ser Arg Glu Asn
690 695 700
Gly Lys Ser Lys Ser Lys Ile Ser Pro Lys Ser Asp Val Trp Ser Leu
705 710 715 720
Gly Cys Ile Leu Tyr Tyr Met Thr Tyr Gly Lys Thr Pro Phe Gln Gln
725 730 735
Ile Ile Asn Gln Ile Ser Lys Leu His Ala Ile Ile Asp Pro Asn His
740 745 750
Glu Ile Glu Phe Pro Asp Ile Pro Glu Lys Asp Leu Gln Asp Val Leu
755 760 765
Lys Cys Cys Leu Lys Arg Asp Pro Lys Gln Arg Ile Ser Ile Pro Glu
770 775 780
Leu Leu Ala His Pro Tyr Val Gln Ile Gln Thr His Pro Val Asn Gln
785 790 795 800
Met Ala Lys Gly Thr Thr Glu Glu Met Lys Tyr Val Leu Gly Gln Leu
805 810 815
Val Gly Leu Asn Ser Pro Asn Ser Ile Leu Lys Ala Ala Lys Thr Leu
820 825 830
Tyr Glu His Tyr Ser Gly Gly Glu Ser His Asn Ser Ser Ser Ser Lys
835 840 845
Thr Phe Glu Lys Lys Arg Gly Lys Lys
850 855
<210>17
<211>1735
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(242)..(913)
<400>17
gttatcagag gtgagcccgt gctcttcagc ggagaagatc ccctacctgg ccgccggcca 60
ctttctgtgg gccgtggggt cctcaaggag acggcccttg ggctcagggg ctgcgtttcc 120
acacgcgcct ttcccagggc tcccgcgccc gttcctgcct ggccgccggc cgctccaaca 180
gcagcacaag gcgggactca gaaccggcgt tcagggccgc cagcggccgc gaggccctga 240
g atg agg ctc caa aga ccc cga cag gcc ccg gcg ggt ggg agg cgc gcg 289
Met Arg Leu Gln Arg Pro Arg Gln Ala Pro Ala Gly Gly Arg Arg Ala
1 5 10 15
ccc cgg ggc ggg cgg ggc tcc ccc tac cgg cca gac ccg ggg aga ggc 337
Pro Arg Gly Gly Arg Gly Ser Pro Tyr Arg Pro Asp Pro Gly Arg Gly
20 25 30
gcg cgg agg ctg cga agg ttc cag aag ggc ggg gag ggg gcg ccg cgc 385
Ala Arg Arg Leu Arg Arg Phe Gln Lys Gly Gly Glu Gly Ala Pro Arg
35 40 45
gct gac cct ccc tgg gca ccg ctg ggg acg atg gcg ctg ctc gcc ttg 433
Ala Asp Pro Pro Trp Ala Pro Leu Gly Thr Met Ala Leu Leu Ala Leu
50 55 60
ctg ctg gtc gtg gcc cta ccg cgg gtg tgg aca gac gcc aac ctg act 481
Leu Leu Val Val Ala Leu Pro Arg Val Trp Thr Asp Ala Asn Leu Thr
65 70 75 80
gcg aga caa cga gat cca gag gac tcc cag cga acg gac gag ggt gac 529
Ala Arg Gln Arg Asp Pro Glu Asp Ser Gln Arg Thr Asp Glu Gly Asp
85 90 95
aat aga gtg tgg tgt cat gtt tgt gag aga gaa aac act ttc gag tgc 577
Asn Arg Val Trp Cys His Val Cys Glu Arg Glu Asn Thr Phe Glu Cys
100 105 110
cag aac cca agg agg tgc aaa tgg aca gag cca tac tgc gtt ata gcg 625
Gln Asn Pro Arg Arg Cys Lys Trp Thr Glu Pro Tyr Cys Val Ile Ala
115 120 125
gcc gtg aaa ata ttt cca cgt ttt ttc atg gtt gcg aag cag tgc tcc 673
Ala Val Lys Ile Phe Pro Arg Phe Phe Met Val Ala Lys Gln Cys Ser
130 135 140
gct ggt tgt gca gcg atg gag aga ccc aag cca gag gag aag cgg ttt 721
Ala Gly Cys Ala Ala Met Glu Arg Pro Lys Pro Glu Glu Lys Arg Phe
145 150 155 160
ctc ctg gaa gag ccc atg ccc ttc ttt tac ctc aag tgt tgt aaa att 769
Leu Leu Glu Glu Pro Met Pro Phe Phe Tyr Leu Lys Cys Cys Lys Ile
165 170 175
cgc tac tgc aat tta gag ggg cca cct atc aac tca tca gtg ttc aaa 817
Arg Tyr Cys Asn Leu Glu Gly Pro Pro Ile Asn Ser Ser Val Phe Lys
180 185 190
gaa tat gct ggg agc atg ggt gag agc tgt ggt ggg ctg tgg ctg gcc 865
Glu Tyr Ala Gly Ser Met Gly Glu Ser Cys Gly Gly Leu Trp Leu Ala
195 200 205
atc ctc ctg ctg ctg gcc tcc att gca gcc ggc ctc agc ctg tct tga 913
Ile Leu Leu Leu Leu Ala SerIle Ala Ala Gly Leu Ser Leu Ser
210 215 220
gccacgggac tgccacagac tgagccttcc ggagcatgga ctcgctccag accgttgtca 973
cctgttgcat taaacttgtt ttctgttgat tacctcttgg tttgacttcc cagggtcttg 1033
ggatgggaga gtggggatca ggtgcagttg gctcttaacc ctcaagggtt ctttaactca 1093
cattcagagg aagtccagat ctcctgagta gtgattttgg tgacaagttt ttctctttga 1153
aatcaaacct tgtaactcat ttattgctga tggccactct tttccttgac tcccctctgc 1213
ctctgagggc ttcagtattg atggggaggg aggcctaagt accactcatg gagagtatgt 1273
gctgagatgc ttccgacctt tcaggtgacg caggaacact gggggagtct gaatgattgg 1333
ggtgaagaca tccctggagt gaaggactcc tcagcatggg gggcagtggg gcacacgtta 1393
gggctgcccc cattccagtg gtggaggcgc tgtggatggc tgcttttcct caacctttcc 1453
taccagattc caggaggcag aagataacta attgtgttga agaaacttag acttcaccca 1513
ccagctggca caggtgcaca gattcataaa ttcccacacg tgtgtgttca acatctgaaa 1573
cttaggccaa gtagagagca tcagggtaaa tggcgttcat ttctctgtta agatgcagcc 1633
atccatgggg agctgagaaa tcagactcaa agttccacca aaaacaaata caaggggact 1693
tcaaaagttc acgaaaaaat tgaattaaaa gataaaaatt aa 1735
<210>18
<211>223
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>18
Met Arg Leu Gln Arg Pro Arg Gln Ala Pro Ala Gly Gly Arg Arg Ala
1 5 10 15
Pro Arg Gly Gly Arg Gly Ser Pro Tyr Arg Pro Asp Pro Gly Arg Gly
20 25 30
Ala Arg Arg Leu Arg Arg Phe Gln Lys Gly Gly Glu Gly Ala Pro Arg
35 40 45
Ala Asp Pro Pro Trp Ala Pro Leu Gly Thr Met Ala Leu Leu Ala Leu
50 55 60
Leu Leu Val Val Ala Leu Pro Arg Val Trp Thr Asp Ala Asn Leu Thr
65 70 75 80
Ala Arg Gln Arg Asp Pro Glu Asp Ser Gln Arg Thr Asp Glu Gly Asp
85 90 95
Asn Arg Val Trp Cys His Val Cys Glu Arg Glu Asn Thr Phe Glu Cys
100 105 110
Gln Asn Pro Arg Arg Cys Lys Trp Thr Glu Pro Tyr Cys Val Ile Ala
115 120 125
Ala Val Lys Ile Phe Pro Arg Phe Phe Met Val Ala Lys Gln Cys Ser
130 135 140
Ala Gly Cys Ala Ala Met Glu Arg Pro Lys Pro Glu Glu Lys Arg Phe
145 150 155 160
Leu Leu Glu Glu Pro Met Pro Phe Phe Tyr Leu Lys Cys Cys Lys Ile
165 170 175
Arg Tyr Cys Asn Leu Glu Gly Pro Pro Ile Asn Ser Ser Val Phe Lys
180 185 190
Glu Tyr Ala Gly Ser Met Gly Glu Ser Cys Gly Gly Leu Trp Leu Ala
195 200 205
Ile Leu Leu Leu Leu Ala Ser Ile Ala Ala Gly Leu Ser Leu Ser
210 215 220
<210>19
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>19
Ile Tyr Glu Val Met Val Leu Ala Met
1 5
<210>20
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>20
Leu Phe Leu Leu Leu Val Leu Leu Leu
1 5
<210>21
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>21
Val Phe Arg Glu Ala Glu Val Thr Leu
1 5
<210>22
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>22
Leu Tyr Val Glu Val Thr Asn Glu Ala
1 5
<210>23
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>23
Lys Tyr Glu Ala His Val Pro Glu Asn
1 5
<210>24
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>24
Lys Tyr Glu Leu Phe Gly His Ala Val
1 5
<210>25
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>25
Arg Ser Leu Lys Glu Arg Asn Pro Leu
1 5
<210>26
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>26
Arg Gly Pro Leu Ala Ser Leu Leu Leu
1 5
<210>27
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>27
Lys Gly Gly Phe Ile Leu Pro Val Leu
1 5
<210>28
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>28
Thr Tyr Asn Gly Val Val Ala Tyr Ser
1 5
<210>29
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>29
Leu Phe Ser Thr Asp Asn Asp Asp Phe
1 5
<210>30
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>30
Asp Tyr Leu Asn Glu Trp Gly Ser Arg Phe
1 5 10
<210>31
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>31
Thr Tyr Asn Gly Val Val Ala Tyr Ser Ile
1 5 10
<210>32
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>32
Leu Phe Leu Leu Leu Val Leu Leu Leu Leu
1 5 10
<210>33
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>33
Asp Phe Glu Ala Lys Asn Gln His Thr Leu
1 5 10
<210>34
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>34
Lys Tyr Glu Ala His Val Pro Glu Asn Ala
1 5 10
<210>35
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>35
Lys Tyr Glu Leu Phe Gly His Ala Val Ser
1 5 10
<210>36
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>36
Arg Asn Ash Ile Tyr Glu Val Met Val Leu
1 5 10
<210>37
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>37
Arg Gly Pro Leu Ala Ser Leu Leu Leu Leu
1 5 10
<210>38
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>38
Arg Ile Leu Arg Asp Pro Ala Gly Trp Leu
1 5 10
<210>39
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>39
Cys Asn Gln Ser Pro Val Arg Gln Val Leu
1 5 1 0
<210>40
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>40
Val Tyr Ile Glu Ile Lys Phe Thr Leu
1 5
<210>41
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>41
Arg Tyr Ser Val Ala Leu Ala Trp Leu
1 5
<210>42
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>42
Val Tyr Pro Ala Asn Glu Val Thr Leu
1 5
<210>43
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>43
His Tyr Thr Pro Gln Gln Asn Gly Leu
1 5
<210>44
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>44
Phe Tyr Phe Ala Leu Phe Ser Cys Leu
1 5
<210>45
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>45
Gly Tyr Gly Asp Phe Ser Glu Pro Leu
1 5
<210>46
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>46
Lys Phe Gly Gln Ile Val Asn Met Leu
1 5
<210>47
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>47
Ala Tyr Thr Thr Arg Gly Gly Lys Ile
1 5
<210>48
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>48
Lys Tyr Asn Pro Asn Pro Asp Gln Ser
1 5
<210>49
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>49
Arg Asn Ile Leu Val Asn Ser Asn Leu
1 5
<210>50
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>50
Lys Tyr Leu Ser Asp Met Ser Tyr Val
1 5
<210>51
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>51
Lys Leu Ile Arg Asn Pro Asn Ser Leu
1 5
<210>52
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>52
Arg Tyr Lys Asp Asn Phe Thr Ala Ala
1 5
<210>53
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>53
Lys Ala Ile Glu Glu Gly Tyr Arg Leu
1 5
<210>54
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>54
Lys Tyr Ser Lys Ala Lys Gln Glu Ala
1 5
<210>55
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>55
Ala Phe Gln Asp Val Gly Ala Cys Ile
1 5
<210>56
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>56
Trp Leu Val Pro Ile Gly Asn Cys Leu
1 5
<210>57
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>57
Arg Pro Pro Ser Ala Pro Leu Asn Leu
1 5
<210>58
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>58
Lys Cys Pro Leu Thr Val Arg Asn Leu
1 5
<210>59
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>59
Ser Tyr Asn Val Val Cys Lys Lys Cys
1 5
<210>60
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>60
Val Tyr Pro Ala Asn Glu Val Thr Leu Leu
1 5 10
<210>61
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>61
Met Tyr Cys Gly Ala Asp Gly Glu Trp Leu
1 5 10
<210>62
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>62
Gly Tyr Thr Asp Lys Gln Arg Arg Asp Phe
1 5 10
<210>63
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>63
Phe Tyr Phe Ala Leu Phe Ser Cys Leu Phe
1 5 10
<210>64
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>64
Lys Phe Thr Leu Arg Asp Cys Asn Ser Leu
1 5 10
<210>65
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>65
Ser Tyr Gly Glu Arg Pro Tyr Trp Asp Met
1 5 10
<210>66
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>66
Ile Phe Tyr Phe Ala Leu Phe Ser Cys Leu
1 5 10
<210>67
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>SYGIVMWEVM
<400>67
Ser Tyr Gly Ile Val Met Trp Glu Val Met
1 5 10
<210>68
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>68
Glu Phe Gly Glu Val Cys Ser Gly Arg Leu
1 5 10
<210>69
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>69
Lys Tyr Asn Pro Asn Pro Asp Gln Ser Val
1 5 10
<210>70
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>70
Asn Phe Thr Ala Ala Gly Tyr Thr Thr Leu
1 5 10
<210>71
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>71
Gln Phe Asp His Pro Asn Ile Ile His Leu
1 5 10
<210>72
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>72
Ala Phe Leu Arg Lys Asn Asp Gly Arg Phe
1 5 10
<210>73
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>73
Lys Gln Glu Ala Asp Glu Glu Lys His Leu
1 5 10
<210>74
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>74
Arg Gly Ile Gly Ser Gly Met Lys Tyr Leu
1 5 10
<210>75
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>75
Arg Val Tyr Ile Glu Ile Lys Phe Thr Leu
1 5 10
<210>76
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>76
Ser Tyr Val Phe His Val Arg Ala Arg Thr
1 5 10
<210>77
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>77
Glu Trp Leu Val Pro Ile Gly Asn Cys Leu
1 5 10
<210>78
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>78
Arg Val Tyr Pro Ala Asn Glu Val Thr Leu
1 5 10
<210>79
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>79
Glu Tyr Met Glu Asn Gly Ser Leu Asp Ala
1 5 10
<210>80
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>80
Thr Tyr Pro Pro Phe Val Asn Phe Phe
1 5
<210>81
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>81
Leu Tyr Cys Thr Ser Met Met Asn Leu
1 5
<210>82
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>82
Leu Tyr Val Val Lys Gln Glu Trp Phe
1 5
<210>83
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>83
Asn Tyr Val Asn Ile Leu Ala Thr Ile
1 5
<210>84
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>84
Ile Tyr Thr Ala Asp Pro Glu Ser Phe
1 5
<210>85
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>85
Leu Tyr Lys Ala Asp Cys Arg Val Ile
1 5
<210>86
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>86
Ser Phe Gln Met Thr Ser Asp Glu Leu
1 5
<210>87
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>87
Ile Phe Leu Lys Tyr Ser Lys Asp Leu
1 5
<210>88
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>88
Phe Phe Glu Arg Arg Ser His Thr Leu
1 5
<210>89
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>89
Asp Phe Asn Ser Lys Val Thr His Leu
1 5
<210>90
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>90
Lys Gln Glu Glu Leu Ile Lys Ala Leu
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>91
Arg Gly Glu Gln Val Thr Leu Phe Leu
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>92
Arg Leu Pro Ser Val Ala Leu Leu Leu
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>93
Lys Pro Glu Cys Gly Arg Gln Ser Leu
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>94
Ile Phe Gly Ser Ile Pro Asp Ile Phe
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>95
Arg Val Ile Gly Pro Pro Val Val Leu
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>96
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Asp Phe Tyr Ala Ala Val Asp Asp Phe
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>100
Ser Tyr Val Glu Glu Glu Met Pro Gln Ile
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>101
Asp Phe Gln Asp Ser Val Phe Asn Asp Leu
1 5 10
<210>102
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>102
Ser Phe Phe Glu Arg Arg Ser His Thr Leu
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>103
Ser Phe Ser Lys Thr Pro Lys Arg Ala Leu
1 5 10
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>104
Lys Tyr Leu Pro Leu Gly Asp Glu Arg Cys
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>105
Glu Phe Glu Gly Leu Asp Ser Pro Glu Phe
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>106
Lys Val Pro Pro Phe Gln Asp Cys Ile Leu
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>107
Arg Pro Pro Thr Glu Gln Ala Asn Val Leu
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>108
Lys Tyr Ser Lys Asp Leu Val Lys Thr Tyr
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>109
Val Val Glu Glu Asn Ile Val Lys Asp Leu
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>110
Ile Phe Val Arg Val Met Glu Ser Leu
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>111
Arg Val Met Glu Ser Leu Glu Gly Leu
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Arg Val Met Glu Ser Leu Glu Gly Leu Leu
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>114
Tyr Leu Leu Gly Val Val Leu Thr Leu
15
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>115
Val Leu Thr Leu Leu Ser Ile Phe Val
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>116
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<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>117
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<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>118
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>119
Arg Val Met Glu Ser Leu Glu Gly Leu
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>120
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>121
Tyr Leu Leu Gly Val Val Leu Thr Leu Leu
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>122
Val Val Leu Thr Leu Leu Ser Ile Phe Val
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>123
Gly Leu Leu Glu Ser Pro Ser Pro Gly Thr
1 5 10
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>124
Asn Leu Tyr Leu Leu Gly Val Val Leu Thr
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>125
Val Leu Asn Leu Tyr Leu Leu Gly Val Val
1 5 10
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>126
Thr Leu Leu Ser Ile Phe Val Arg Val Met
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>127
Ser Ile Phe Val Arg Val Met Glu Ser Leu
1 5 10
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>128
Leu Thr Leu Leu Ser Ile Phe Val Arg Val
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>129
Leu Tyr Phe Asp Asp Glu Tyr Asn Ile
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>130
Leu Phe Glu Arg Gly Glu Arg Arg Leu
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>131
Arg Ala Leu Gly Ala Ala Cys Leu Leu
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>132
Glu Tyr Asn Ile Val Lys Arg Asp Val
1 5
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>133
Leu Tyr Leu Lys Leu Leu Pro Tyr Val Leu
1 5 10
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>134
Leu Phe Val Val Gln Ala Ser Leu Trp Leu
1 5 10
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>135
Arg Gln Gln Phe Phe Ile Asp Phe Arg Leu
1 5 10
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>DFLEAVKRHI
<400>136
Asp Phe Leu Glu Ala Val Lys Arg His Ile
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<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>137
Arg Ala Leu Gly Ala Ala Cys Leu Leu Leu
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<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>138
Arg Pro Phe Val Val Val Gln Ala Arg Leu
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>139
Ala Tyr Leu Ala Gly Val Pro Gly Ser Ala
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>140
Ser Leu Trp Leu Tyr Leu Lys Leu Leu
1 5
<210>141
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>141
Leu Leu Leu Leu Ala Ala Gly Trp Leu
1 5
<210>142
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>142
Asn Leu Phe Val Val Gln Ala Ser Leu
1 5
<210>143
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>143
Asn Met Val Glu Lys Arg Val Asp Leu
1 5
<210>144
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>144
Phe Val Val Gln Ala Ser Leu Trp Leu
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>145
Gln Gln Phe Phe Ile Asp Phe Arg Leu
1 5
<210>146
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>146
Arg Leu Gly Asp Ser Arg His Arg Ile
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>147
Val Gln Ala Ser Leu Trp Leu Tyr Leu
1 5
<210>148
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>148
Glu Leu Ala Val Val Pro Val Phe Val
1 5
<210>149
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>149
Arg Leu Ile Gly Trp Asn Asp Trp Ile
1 5
<210>150
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>150
Arg Val Ser Glu Ile Ile Ser Phe Ala
1 5
<210>151
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>151
Gly Leu Ala Ser Ser Arg Val Arg Leu
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>152
Ala Leu Gly Ala Ala Cys Leu Leu Leu
1 5
<210>153
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>153
Val Gln Cys Asp Ser Cys Gln Glu Leu
1 5
<210>154
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>154
Trp Leu Tyr Leu Lys Leu Leu Pro Tyr Val
1 5 10
<210>155
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>155
Asn Leu Cys Cys Arg Gln Gln Phe Phe Ile
1 5 10
<210>156
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>156
Ala Leu Phe Glu Arg Gly Glu Arg Arg Leu
1 5 10
<210>157
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>157
Met Leu Tyr Phe Asp Asp Glu Tyr Asn Ile
1 5 10
<210>158
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>158
Cys Leu Leu Leu Leu Ala Ala Gly Trp Leu
1 5 10
<210>159
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>159
Ala Leu Gly Ala Ala Cys Leu Leu Leu Leu
1 5 10
<210>160
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>160
Val Val Gln Ala Ser Leu Trp Leu Tyr Leu
1 5 10
<210>161
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>161
Arg Leu Ile Gly Trp Asn Asp Trp Ile Ile
1 5 10
<210>162
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>162
Gln Glu Leu Ala Val Val Pro Val Phe Val
1 5 10
<210>163
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>163
Phe Ile Ser Asn Glu Gly Asn Gln Asn Leu
1 5 10
<210>164
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>164
Arg Gln Gln Phe Phe Ile Asp Phe Arg Leu
1 5 10
<210>165
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>165
Gly Leu Asn Pro Gly Thr Val Asn Ser Cys
1 5 10
<210>166
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>166
Arg Leu Gln Met Arg Gly Arg Pro Asn Ile
1 5 10
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>167
Arg Val Asp Gly Asp Phe Leu Glu Ala Val
1 5 10
<210>168
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>168
Ile Tyr Asn Glu Leu Leu Tyr Asp Leu
1 5
<210>169
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>MYEEKLNIL
<400>169
Met Tyr Glu Glu Lys Leu Asn Ile Leu
1 5
<210>170
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>170
Val Tyr Leu Arg Val Arg Pro Leu Leu
1 5
<210>171
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>171
Lys Phe Ser Ala Ile Ala Ser Gln Leu
1 5
<210>172
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>172
Ser Phe Phe Glu Ile Tyr Asn Glu Leu
1 5
<210>173
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>173
Ile Phe Asn Ser Leu Gln Gly Gln Leu
1 5
<210>174
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>174
Phe Phe Glu Ile Tyr Asn Glu Leu Leu
1 5
<210>175
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>175
Met Phe Glu Ser Thr Ala Ala Asp Leu
1 5
<210>176
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>176
Ser Phe Asp Ser Gly Ile Ala Gly Leu
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>177
Arg Phe Ser Ile Trp Ile Ser Phe Phe
1 5
<210>178
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>178
Ile Phe Ser Ile Arg Ile Leu Hi s Leu
1 5
<210>179
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>179
Lys Ile Glu Glu Leu Glu Ala Leu Leu
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>180
Lys Leu Asn Ile Leu Lys Glu Ser Leu
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>181
Lys Leu Gln Gln Cys Lys Ala Glu Leu
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>182
Phe Thr Ile Asp Val Asp Lys Lys Leu
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>183
Gln Leu Gln Glu Val Lys Ala Lys Leu
1 5
<210>184
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>184
Ile Tyr Ash Glu Leu Leu Tyr Asp Leu Leu
1 5 10
<210>185
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>185
Arg Ser Leu Ala Leu Ile Phe Asn Ser Leu
1 5 10
<210>186
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>186
Ser Phe Phe Glu Ile Tyr Asn Glu Leu Leu
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>187
Arg Leu Leu Arg Thr Glu Leu Gln Lys Leu
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<210>188
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>188
Lys Ash Ile Arg Leu Leu Arg Thr Glu Leu
1 5 10
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>189
Arg Gln Glu Glu Met Lys Lys Leu Ser Leu
1 5 10
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<211>10
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Arg Val Arg Pro Leu Leu Pro Ser Glu Leu
1 5 10
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Arg Ile Leu Arg Ser Arg Arg Ser Pro Leu
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<211>10
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Arg IIe Glu Asn Val Glu Thr Leu Val Leu
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Lys Asn Gln Ser Phe Ala Ser Thr His Leu
1 5 10
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Lys Val Tyr Leu Arg Val Arg Pro Leu Leu
1 5 10
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
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<223>人工合成的肽序列
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Asp Ser Met Glu Lys Val Lys Val Tyr Leu
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<211>9
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<213>人工
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<223>人工合成的肽序列
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<211>9
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<213>人工
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<223>人工合成的肽序列
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<211>9
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<211>9
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
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<223>人工合成的肽序列
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Lys Tyr Glu Lys Lys Ala Thr Leu Ile
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<211>9
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<213>人工
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<223>人工合成的肽序列
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Lys Tyr Ala Arg Gly Lys Glu Ala Ile
1 5
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<211>9
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<213>人工
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<223>人工合成的肽序列
<400>202
Asp Phe Leu Lys Ile Phe Thr Phe Leu
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Leu Phe Asn Val Asp Ala Phe Lys Leu
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<220>
<223>人工合成的肽序列
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<213>人工
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<223>人工合成的肽序列
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<213>人工
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<223>人工合成的肽序列
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<213>人工
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<223>人工合成的肽序列
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Ile Phe Lys Asp Leu Gly Tyr Pro Phe
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Glu Tyr Gln Leu Val Val Gln Thr Thr
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Lys Ala Leu Asn Lys Lys Met Gly Leu
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Glu Val Pro Arg Ile Phe Lys Asp Leu
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<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Lys Tyr Arg Ala Gln Val Tyr Val Pro Leu
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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<211>10
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Ala Phe Ile Gln Gln Cys Ile Arg Gln Leu
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>220
Arg Ser Gln Asp Val Asn Lys Gln Gly Leu
1 5 10
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Arg Thr Leu Lys Glu Glu Val Gln Lys Leu
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>222
Arg Gly Lys Glu Ala Ile Glu Thr Gln Leu
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Arg Ala Leu Asn Glu Gln Ile Ala Arg Leu
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>224
Glu Tyr Gln Leu Val Val Gln Thr Thr Thr
1 5 10
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>225
Glu Thr Glu Glu Glu Ile Asn Lys Ala Leu
1 5 10
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>226
Leu Leu Glu Ser Thr Val Asn Gln Gly Leu
1 5 10
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>227
Tyr Met Ser Cys Phe Arg Thr Pro Val
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>228
Lys Gln Ile Tyr Ala Ile Lys Tyr Val
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>229
Asn Met Leu Glu Ala Val His Thr Ile
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>230
Leu Leu Asn Ser Pro Asp Cys Asp Val
1 5
<210>231
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>231
Ile Leu Ala Thr Pro Leu Gln Asn Leu
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>232
Tyr Val Leu Gly Gln Leu Val Gly Leu
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>233
Ser Leu Gly Cys Ile Leu Tyr Tyr Met
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>234
Gln Met Gln Pro Asp Thr Thr Ser Val
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>235
Gly Thr Thr Glu Glu Met Lys Tyr Val
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>236
Leu Ile Val Asp Gly Met Leu Lys Leu
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>237
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<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>238
Leu Phe Glu Arg Gly Glu Arg Arg Leu
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>239
Leu Leu Ala His Pro Tyr Val Gln Ile
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>240
Lys Leu Ile Gly Arg Tyr Ser Gln Ala
1 5
<210>241
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>241
Asn Leu Asn Leu Gln Lys Lys Gln Leu
1 5
<210>242
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>242
Met Gln Pro Asp Thr Thr Ser Val Val
1 5
<210>243
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>243
Lys Leu Gln Gln His Ser Asp Lys Ile
1 5
<210>244
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>244
Phe Ala Phe Val His Ile Ser Phe Ala
1 5
<210>245
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>245
Cys Glu Leu Arg Asn Leu Lys Ser Val
1 5
<210>246
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>246
Ser Ile Leu Lys Ala Ala Lys Thr Leu
1 5
<210>247
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>247
Leu Leu Leu Lys Leu Glu Lys Asn Ser Val
1 5 10
<210>248
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>248
Asn Leu Leu Asn Ser Pro Asp Cys Asp Val
1 5 10
<210>249
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>249
Phe Leu Ile Val Asp Gly Met Leu Lys Leu
1 5 10
<210>250
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>250
Thr Thr Phe Glu Gln Pro Val Phe Ser Val
1 5 10
<210>251
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>251
Val Leu Asn Glu Lys Lys Gln Ile Tyr Ala
1 5 10
<210>252
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>252
Gly Met Leu Lys Leu Ile Asp Phe Gly Ile
1 5 10
<210>253
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>253
Leu Leu Ser Glu Glu Glu Lys Lys Asn Leu
1 5 10
<210>254
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>254
Tyr Met Ser Cys Phe Arg Thr Pro Val Val
1 5 10
<210>255
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>255
Met Met Ala Asn Asn Pro Glu Asp Trp Leu
1 5 10
<210>256
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>256
Met Val Met Glu Cys Gly Asn Ile Asp Leu
1 5 10
<210>257
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>257
Tyr Met Pro Pro Glu Ala lle Lys Asp Met
1 5 10
<210>258
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>258
Lys Leu Ile Gly Arg Tyr Ser Gln Ala Ile
1 5 10
<210>259
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>259
Asn Gln Met Gln Pro Asp Thr Thr Ser Val
1 5 10
<210>260
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>260
Gln Ile Leu Ala Thr Pro Leu Gln Asn Leu
1 5 10
<210>261
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>261
Leu Ile Val Asp Gly Met Leu Lys Leu Ile
1 5 10
<210>262
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>262
Asn Leu Asn Leu Gln Lys Lys Gln Leu Leu
1 5 10
<210>263
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>263
Gln Met Gln Pro Asp Thr Thr Ser Val Val
1 5 10
<210>264
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>264
Lys Gly Thr Thr Glu Glu Met Lys Tyr Val
1 5 10
<210>265
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列nc
<400>265
Leu Thr Ile Asp Ser Ile Met Asn Lys Val
1 5 10
<210>266
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>266
Lys Leu Gln Gln His Ser Asp Lys Ile Ile
1 5 10
<210>267
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>267
Lys Ile Phe Pro Arg Phe Phe Met Val
1 5
<210>268
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>268
Gly Leu Trp Leu Ala Ile Leu Leu Leu
1 5
<210>269
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>269
Leu Leu Val Val Ala Leu Pro Arg Val
1 5
<210>270
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>270
Ala Leu Leu Ala Leu Leu Leu Val Val
1 5
<210>271
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>271
Trp Leu Ala Ile Leu Leu Leu Leu Ala
1 5
<210>272
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>272
Leu Leu Ala Ser Ile Ala Ala Gly Leu
1 5
<210>273
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>273
Leu Leu Leu Leu Ala Ser Ile Ala Ala
1 5
<210>274
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>274
Phe Met Val Ala Lys Gln Cys Ser Ala
1 5
<210>275
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>275
Thr Met Ala Leu Leu Ala Leu Leu Leu
1 5
<210>276
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>276
Met Ala Leu Leu Ala Leu Leu Leu Val
1 5
<210>277
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>277
Ala Ile Leu Leu Leu Leu Ala Ser Ile
1 5
<210>278
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>278
Ala Leu Pro Arg Val Trp Thr Asp Ala
1 5
<210>279
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>279
Ser Met Gly Glu Ser Cys Gly Gly Leu
1 5
<210>280
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>280
Leu Leu Ala Leu Leu Leu Val Val Ala
1 5
<210>281
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>281
Val Val Ala Leu Pro Arg Val Trp Thr
1 5
<210>282
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>282
Arg Val Trp Thr Asp Ala Asn Leu Thr
1 5
<210>283
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>283
Phe Leu Leu Glu Glu Pro Met Pro Phe
1 5
<210>284
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>284
Leu Ala Leu Leu Leu Val Val Ala Leu
1 5
<210>285
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>285
Gly Thr Met Ala Leu Leu Ala Leu Leu
1 5
<210>286
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>286
Leu Leu Leu Val Val Ala Leu Pro Arg Val
1 5 10
<210>287
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Gly Leu Trp Leu Ala Ile Leu Leu Leu Leu
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>288
Leu Leu Leu Ala Ser Ile Ala Ala Gly Leu
1 5 10
<210>289
<211>l0
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>289
Thr Met Ala Leu Leu Ala Leu Leu Leu Val
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<211>10
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Leu Leu Ala Leu Leu Leu Val Val Ala Leu
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<211>10
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Phe Leu Leu Glu Glu Pro Met Pro Phe Phe
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<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Ile Leu Leu Leu Leu Ala Ser Ile Ala Ala
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Lys Ile Phe Pro Arg Phe Phe Met Val Ala
1 5 10
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Ala Leu Leu Ala Leu Leu Leu Val Val Ala
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Leu Val Val Ala Leu Pro Arg Val Trp Thr
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<211>10
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Met Ala Leu Leu Ala Leu Leu Leu Val Val
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<213>人工
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<223>人工合成的肽序列
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Arg Leu Gln Arg Pro Arg Gln Ala Pro Ala
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<213>人工
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<223>人工合成的肽序列
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Arg Val Trp Thr Asp Ala Asn Leu Thr Ala
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Trp Ala Pro Leu Gly Thr Met Ala Leu Leu
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Thr Glu Pro Tyr Cys Val lle Ala Ala Val
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Leu Glu Gly Pro Pro Ile Asn Ser Ser Val
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Tyr Leu Lys Cys Cys Lys Ile Arg Tyr Cys
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Val Lys Ile Phe Pro Arg Phe Phe Met Val
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<211>9
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<213>人工
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<223>人工合成的肽序列
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Lys Ile Phe Pro Ser Lys Arg Ile Leu
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<213>人工
<220>
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Phe Leu Leu Leu Val Leu Leu Leu Leu
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<211>9
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Ile Gly Asn Phe Ile Ile Glu Asn Leu
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<211>9
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
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<223>人工合成的肽序列
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Asp Tyr Glu Gly Ser Gly Ser Asp Ala
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<211>9
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Gly Trp Leu Leu Leu Asn Lys Pro Leu
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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<211>9
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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<213>人工
<220>
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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<220>
<223>人工合成的肽序列
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<211>9
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>320
Ala Val Leu Ala Leu Leu Phe Leu Leu
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<211>9
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>321
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>322
Gly Pro Leu Ala Ser Leu Leu Leu Leu
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<211>9
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>323
Val Leu Asn Ile Thr Asp Lys Asp Leu
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>324
Ala Val Glu Lys Glu Thr Gly Trp Leu
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>325
Asn Asn Ile Tyr Glu Val Met Val Leu
1 5
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<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>326
Leu Leu Leu Leu Gln Val Cys Trp Leu
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<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>327
Gly Cys Pro Gly Gln Glu Pro Ala Leu
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<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>328
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>329
Glu Thr Val Gln Glu Arg Arg Ser Leu
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Gly Gln Val Thr Ala Val Gly Thr Leu
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>332
Gly Ala Val Leu Ala Leu Leu Phe Leu
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
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Gly Ile Leu Thr Thr Arg Lys Gly Leu
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>334
His Pro Glu Ser Asn Gln Gly Ile Leu
1 5
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>335
Val Leu Ala Leu Leu Phe Leu Leu Leu
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>336
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>337
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>338
Val Leu Gly Ala Val Leu Ala Leu Leu
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>339
Glu Trp Gly Ser Arg Phe Lys Lys Leu
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<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>340
Lys Val Val Glu Val Gln Glu Gly Ile
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>341
Thr Tyr Asp Val His Leu Ser Leu Ser
1 5
<210>342
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>342
Phe Tyr Ser Ile Thr Gly Pro Gly Ala
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>343
Ile Tyr Thr Tyr Asn Gly Val Val Ala
1 5
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<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>344
Phe Ile Leu Pro Val Leu Gly Ala Val Leu
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<210>345
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>345
Ala Val Leu Ala Leu Leu Phe Leu Leu Leu
1 5 10
<210>346
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>346
Gly Thr Ile Ser Val Ile Ser Ser Gly Leu
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<210>347
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>347
Asp Tyr Glu Gly Ser Gly Ser Asp Ala Ala
1 5 10
<210>348
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>348
Thr Val Val Leu Ser Leu Lys Lys Phe Leu
1 5 10
<210>349
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>349
Phe Ala Val Glu Lys Glu Thr Gly Trp Leu
1 5 10
<210>350
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>350
Ala Leu Leu Phe Leu Leu Leu Val Leu Leu
1 5 10
<210>351
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>351
Ser Gln Glu Pro Lys Asp Pro His Asp Leu
1 5 10
<210>352
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>352
Leu Ala Leu Leu Phe Leu Leu Leu Val Leu
1510
<210>353
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>353
Gly Ala Glu Gln Glu Pro Gly Gln Ala Leu
1 5 10
<210>354
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>354
Gly Ala Val Leu Ala Leu Leu Phe Leu Leu
1 5 10
<210>355
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>355
Val Asn Glu Glu Gly Asp Thr Val Val Leu
1 5 10
<210>356
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>356
Asn Ala Val Gly His Glu Val Gln Arg Leu
1 5 10
<210>357
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>357
Thr Asn Glu Ala Pro Phe Val Leu Lys Leu
1 5 10
<210>358
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>358
Glu Asn Gln Lys Ile Ser Tyr Arg Ile Leu
1 5 10
<210>359
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>359
Ser Leu Leu Leu Leu Gln Val Cys Trp Leu
1 5 10
<210>360
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>360
Gly Leu Glu Ala Arg Pro Glu Val Val Leu
1 5 10
<210>361
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>361
Glu Val Gln Arg Leu Thr Val Thr Asp Leu
1 5 10
<210>362
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>362
Gly Leu Pro Arg Gly Pro Leu Ala Ser Leu
1 5 10
<210>363
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>363
Leu Pro Val Leu Gly Ala Val Leu Ala Leu
1 5 10
<210>364
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>364
Gln Val Leu Asn Ile Thr Asp Lys Asp Leu
1 5 10
<210>365
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>365
Ala Val Glu Lys Glu Thr Gly Trp Leu Leu
1 5 10
<210>366
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>366
Ser Gly Gln Val Thr Ala Val Gly Thr Leu
1 5 10
<210>367
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>367
Gln Gly Ile Leu Thr Thr Arg Lys Gly Leu
1 5 10
<210>368
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>368
Ser Pro Pro Thr Thr Gly Thr Gly Thr Leu
1 5 10
<210>369
<21I>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>369
Asn Ser Pro Ala Trp Arg Ala Thr Tyr Leu
1 5 10
<210>370
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>370
Gly Pro Phe Pro Gln Arg Leu Asn Gln Leu
1 5 10
<210>371
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>371
Glu Ile Gly Asn Phe Ile Ile Glu Asn Leu
1510
<210>372
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>372
Thr Thr Ala Val Ala Val Val Glu Ile Leu
1 5 10
<210>373
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>373
Ile Tyr Thr Tyr Asn Gly Val Val Ala Tyr
1 5 10
<210>374
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>374
Asp Tyr Asp Tyr Leu Asn Glu Trp Gly Ser
1 5 10
<210>375
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>375
Ala Leu Phe Ser Cys Leu Phe Gly Ile
1 5
<210>376
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>376
Gly Leu Asn Pro Leu Thr Ser Tyr Val
1 5
<210>377
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>377
Cys Leu Phe Gly Ile Cys Asp Ala Val
1 5
<210>378
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>378
Gln Met His Gly Arg Met Val Pro Val
1 5
<210>379
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>379
Lys Leu Asn Thr Glu Ile Arg Asp Val
1 5
<210>380
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>380
Trp Leu Val Pro Ile Gly Asn Cys Leu
1 5
<210>381
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>381
Lys Leu Ile Arg Asn Pro Asn Ser Leu
1 5
<210>382
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>382
Val Val Ile Leu Ile Ala Ala Phe Val
1 5
<210>383
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>383
Val Met Trp Glu Val Met Ser Tyr Gly
1 5
<210>384
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>384
Gly Ile Gly Ser Gly Met Lys Tyr Leu
1 5
<210>385
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>385
Asn Ile Leu Val Asn Ser Asn Leu Val
1 5
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<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>386
Thr Thr Leu Glu Ala Val Val Hi s Val
1 5
<210>387
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>387
Tyr Leu Leu Gly Val Val Leu Thr Leu
1 5
<210>388
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>388
Leu Tyr Leu Leu Gly Val Val Leu Thr
1 5
<210>389
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>389
Val Met Glu Ser Leu Glu Gly Leu Leu
1 5
<210>390
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>390
Leu Leu Gly Val Val Leu Thr Leu Leu
1 5
<210>391
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>391
Tyr Leu Leu Gly Val Val Leu Thr Leu Leu
1 5 10
<210>392
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>392
Leu Asn Leu Tyr Leu Leu Gly Val Val Leu
1 5 10
<210>393
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>393
Leu Ala Asn Thr Glu Pro Thr Lys Gly Leu
1 5 10
<210>394
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>394
Ser Ile Phe Val Arg Val Met Glu Ser Leu
1 5 10
<2l0>395
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>395
Leu Tyr Leu Lys Leu Leu Pro Tyr Val
1 5
<210>396
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>396
Ile Ser Asn Glu Gly Asn Gln Asn Leu
1 5
<210>397
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>397
Arg Ser Gly Trp His Thr Phe Pro Leu
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>398
Ala Ser Leu Trp Leu Tyr Leu Lys Leu
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>399
Ala Tyr Leu Ala Gly Val Pro Gly Ser
1 5
<210>400
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>400
Asn Met Val Glu Lys Arg Val Asp Leu
1 5
<210>401
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>401
Ala Met Val Thr Ala Leu Arg Lys Leu
1 5
<210>402
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>402
Val Gln Cys Asp Ser Cys Gln Glu Leu
1 5
<210>403
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>403
Asn Ser Cys Cys Ile Pro Thr Lys Leu
1 5
<210>404
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>404
Asn Tyr Cys Glu Gly Ser Cys Pro Ala
1 5
<210>405
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>405
Phe Val Val Gln Ala Ser Leu Trp Leu
1 5
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<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>406
Val Asn Gln Tyr Arg Met Arg Gly Leu
1 5
<210>407
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>407
Gln Phe Phe Ile Asp Phe Arg Leu Ile
1 5
<210>408
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>408
Leu Leu Leu Leu Ala Ala Gly Trp Leu
1 5
<210>409
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>409
Gln Gln Phe Phe Ile Asp Phe Arg Leu
1 5
<210>410
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>410
Asn Leu Phe Val Val Gln Ala Ser Leu
1 5
<210>411
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>411
Tyr Tyr Gly Asn Tyr Cys Glu Gly Ser
1 5
<210>412
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>412
Gln Asn Leu Phe Val Val Gln Ala Ser Leu
1 5 10
<210>413
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>413
Asp Val Gln Cys Asp Ser Cys Gln Glu Leu
1 5 10
<210>414
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>414
Val Val Gln Ala Ser Leu Trp Leu Tyr Leu
1 5 10
<210>415
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>415
Leu Tyr Phe Asp Asp Glu Tyr Asn Ile Val
1 5 10
<210>416
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>416
Phe Pro Leu Thr Glu Ala lle Gln Ala Leu
1 5 10
<210>417
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>417
Arg Thr Asn Leu Cys Cys Arg Gln Gln Phe
1 5 10
<210>418
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>418
Ala Ala Met Val Thr Ala Leu Arg Lys Leu
1 5 10
<210>419
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>419
Val Asn Ser Cys Cys Ile Pro Thr Lys Leu
1 5 10
<210>420
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>420
Cys Leu Leu Leu Leu Ala Ala Gly Trp Leu
1 5 10
<210>421
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>421
Val Val Asn Gln Tyr Arg Met Arg Gly Leu
1 5 10
<210>422
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>422
Asp Gly Leu Ala Ser Ser Arg Val Arg Leu
1 5 10
<210>423
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>423
Gly Leu Glu Cys Asp Gly Arg Thr Asn Leu
1 5 10
<210>424
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>424
Asn Tyr Cys Glu Gly Ser Cys Pro Ala Tyr
1 5 10
<210>425
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>425
Ala Ser Leu Trp Leu Tyr Leu Lys Leu Leu
1 5 10
<210>426
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>426
Trp Asn Met Val Glu Lys Arg Val Asp Leu
1 5 10
<210>427
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>427
Phe Leu Glu Ala Val Lys Arg His Ile Leu
1 5 10
<210>428
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>428
Tyr Cys Glu Gly Ser Cys Pro Ala Tyr Leu
1 5 10
<210>429
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>429
Ala Val Lys Arg His Ile Leu Ser Arg Leu
1 5 10
<210>430
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>430
Gln Ala Ser Leu Trp Leu Tyr Leu Lys Leu
1 5 10
<210>431
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>431
Gly Tyr Tyr Gly Asn Tyr Cys Glu Gly Ser
1 5 10
<210>432
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>432
Leu Tyr Phe Phe Ile Ser Asn Glu Gly Asn
1 5 10
<210>433
<211>10
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>433
Tyr Tyr Gly Asn Tyr Cys Glu Gly Ser Cys
1 5 10
<210>434
<211>9
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人工合成的肽序列
<400>434
Ile Leu Leu Leu Leu Ala Ser Ile Ala
1 5
Claims (31)
1.一种少于大约15个氨基酸的分离的肽，其选自由包含SEQ ID NO：19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、80、100、101、110、111、387、112、394、395、133、135、137、426、174、178、186、194、196、202、210、213、214、217或223的氨基酸序列的肽所组成的群组。
2.一种具有细胞毒T细胞诱导能力的肽，其中所述肽包含选自SEQ IDNO：19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、80、100、101、110、111、387、112、394、395、133、135、137、426、174、178、186、194、196、202、210、213、214、217或223的氨基酸序列，其中替换、删除或添加了1个、2个或数个氨基酸。
3.权利要求2的肽，其中自N端起的第二个氨基酸是苯丙氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸或色氨酸。
4.权利要求2或3的肽，其中C端氨基酸是苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸或甲硫氨酸。
5.一种少于大约15个氨基酸的分离的肽，其选自由包含SEQ ID NO：376、379、114、116、117、121、227、228、233、254、271、272或288的氨基酸序列的肽所组成的群组。
6.一种具有细胞毒T细胞诱导能力的肽，其中所述肽包含选自SEQ IDNO：376、379、114、116、117、121、227、228、233、254、271、272或288的氨基酸序列，其中替换、删除或添加了1个、2个或数个氨基酸。
7.权利要求6的肽，其中自N端起的第二个氨基酸是亮氨酸或甲硫氨酸。
8.权利要求6或7的肽，其中C端氨基酸是缬氨酸或亮氨酸。
9.一种用于治疗或预防与SEQ ID NO：1、3、5、7、9、11、13、15和/或17的基因的过表达相关的疾病的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-8的一种或多种肽或编码所述肽的多核苷酸。
10.权利要求9的药物组合物，其中与SEQ ID NO：1、3、5、7、9、11、13、15和/或17的基因相关的疾病包括癌症。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述癌症包括膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结直肠癌、子宫内膜异位、食道癌、胃癌、弥散型胃癌、肝、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、SCLC、软组织肿瘤和睾丸肿瘤。
12.一种外来体，该外来体在其表面上呈递包含权利要求1-4的肽和HLA抗原的复合体。
13.权利要求12的外来体，其中该HLA抗原是HLA-A24。
14.权利要求13的外来体，其中该HLA抗原是HLA-A2402。
15.一种外来体，该外来体在其表面上呈递包含权利要求5-8的肽和HLA抗原的复合体。
16.权利要求15的外来体，其中该HLA抗原是HLA-A2。
17.权利要求16的外来体，其中该HLA抗原是HLA-A0201。
18.一种诱导具有高的细胞毒T细胞诱导能力的抗原呈递细胞的方法，包括使抗原呈递细胞与权利要求1-8的肽相接触的步骤。
19.通过使T细胞与权利要求1-8的肽接触来诱导细胞毒T细胞的方法。
20.一种诱导具有高的细胞毒T细胞诱导能力的抗原呈递细胞的方法，所述方法包括将包含编码权利要求1-8的肽的多核苷酸的基因转移至抗原呈递细胞的步骤。
21.一种分离的细胞毒T细胞，其通过使T细胞与权利要求1-8的肽接触而被诱导，或者被编码TCR亚单位多肽的核酸转导，其中所述TCR亚单位多肽在HLA-A24或HLA-A2的背景下与权利要求1-8中任一项的肽结合。
22.一种抗原呈递细胞，其包含HLA抗原与权利要求1-8的肽之间形成的复合体。
23.通过权利要求18-20的方法诱导的抗原呈递细胞。
24.一种用于抑制表达1、3、5、7、9、11、13、15和/或17的基因的细胞的增殖的疫苗，其中该疫苗包含权利要求1-8的肽作为活性成分。
25.权利要求24的疫苗，其中表达1、3、5、7、9、11、13、15和/或17的基因的细胞包括癌症。
26.权利要求25的疫苗，其中所述癌症包括膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结直肠癌、子宫内膜异位、食道癌、胃癌、弥散型胃癌、肝、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、SCLC、软组织肿瘤和睾丸肿瘤。
27.权利要求26的疫苗，其被配制用于施用给HLA抗原为HLA-A24或HLA-A2的受试者。
28.一种治疗或预防受试者中与1、3、5、7、9、11、13、15和/或17的基因的过表达相关疾病的方法，包括向所述受试者施用疫苗，该疫苗包含权利要求1-8的肽、其免疫学活性片段、或编码所述肽或免疫学活性片段的多核苷酸。
29.权利要求28的方法，其中与1、3、5、7、9、11、13、15和/或17的基因的过表达相关的疾病包括癌症。
30.权利要求29的用于治疗或预防癌症的方法，其中癌细胞包括膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结直肠癌、子宫内膜异位、食道癌、胃癌、弥散型胃癌、肝、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、SCLC、软组织肿瘤和睾丸肿瘤。
31.一种用于筛选有1个、2个或数个氨基酸被替换的肽的方法，其中所述肽包括选自SEQ ID NO：19、22、30、34、344、358、41、44、46、48、78、80、100、101、110、111、387、112、394、395、133、135、137、426、174、178、186、194、196、202、210、213、214、217或223的氨基酸序列，所述方法包括如下步骤：
(a)确认对于1个、2个或数个氨基酸的替换物的整个序列没有显著的序列同源性；
(b)测量候选替换物肽的CTL诱导能力；和
(c)选择CTL诱导能力等于或高于原始肽的肽。
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