CN101570476B

CN101570476B - 利用一氧化碳将苯烷基衍生物羰基化的方法

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Publication number: CN101570476B
Application number: CN2009102035964A
Authority: CN
Inventors: H·延德劳拉; M·布洛恩; G·科布
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2004-06-30
Filing date: 2005-06-15
Publication date: 2012-12-19
Anticipated expiration: 2025-06-15
Also published as: CN1976888A; CY1110955T1; CN101570476A; MXPA06014187A; UY28992A1; US20070161814A1; US8269033B2; BRPI0512650A; PL1776330T3; EP1776330B1; HK1101071A1; DE502005010183D1; IL180330A; WO2006002762A2; TW200621699A; KR20070026680A; DE102004031849A1; JP4934028B2; ATE479648T1; AR049948A1

Abstract

本发明涉及一种利用一氧化碳将苯烷基衍生物羰基化的方法。本发明还涉及通式(X)的化合物，其中Y是氯或溴原子，R1和R5相同或不同并且各自独立地是-(C₁-C₄)-烷基。本发明还涉及一种制备通式(X)的化合物的方法。

Description

利用一氧化碳将苯烷基衍生物羰基化的方法

本申请是申请号为200580022018.0的专利申请的分案申请。

本发明涉及在超强酸的存在下用一氧化碳制备通式I的苯烷基羧酸衍生物的方法。本发明进一步涉及通式X的卤-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯基]烷基-1-酮衍生物。

本方法的产物是用于制备许多后续产物所寻找的化合物，例如用于制备抗过敏性药物如4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟丁基]-α，α-二甲基苯基乙酸，以下称作非索非那定(fexofenadin)(US4 254 129)。在非索非那定制备中，中心的合成结构单元是2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸。

制备2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基-丙酸的已知的方法(EP0703902、WO95/00482、US4254129、WO97/23213、WO97/22344、WO95/00480、WO93/21156、US4254130、WO2003/000658)具有多个阶段并产生随后必须彼此分离的对位和间位异构体。此外，已知方法中的中间体通常必须通过柱色谱法来提纯，这使在试验装置中或在生产规模上的大量物质的合成复杂化。

现已发现所提及的缺点可以通过短时、有效和无异构体的合成避免，该合成还避免了昂贵且不方便的纯化步骤如柱色谱法。

该目的通过在超强酸的存在下用一氧化碳将通式II的化合物羰基化来实现。这样，防止了位置异构体的形成，并且可以仅用2-4个合成阶段来制备通式(I)的化合物同时具有高的产率和纯度。

因此本发明涉及获得通式I的化合物和/或通式I的化合物的盐的方法，

其中

R1和R2相同或不同并且各自独立地是-(C₁-C₄)-烷基，

R3是1)-C(O)-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基是未取代的或由Cl或Br单取代的，或

2)-C(O)-(C₃-C₆)-环烷基，和

Z是氢原子或-(CH₂)_n-CH₃，其中n是整数0、1、2、3、4、5、6、7、8或9，

该方法包括：在浓硫酸(H₂SO₄)、氢氟酸(HF)和/或超强酸的存在下使通式II的化合物与一氧化碳和/或释放一氧化碳的化合物反应，

其中

R1和R3 各自如通式I中所定义，

X 是Cl、Br或-OH和

R4 如通式I中对R2基团所限定或者与X一起是C＝C双键

然后

a)添加水以获得其中Z是氢原子的通式I的化合物，或

b)当X是Cl或Br，或R4与X一起是C＝C双键时，添加(C₁-C₁₀)-烷基-OH，以获得其中Z是-(C₁-C₁₀)-烷基的通式I的化合物。

本发明还涉及获得通式I的化合物的方法，

其中

R1和R2同时是甲基，

R3是 1.-C(O)-丙基，其中丙基是由Cl单取代的，或

2.-C(O)-环丙基并且

Z是氢原子或-(CH₂)_n-CH₃，其中n是整数0、1、2或3。

在方法步骤b)中，优选添加甲醇、乙醇、1-丙醇或1-丁醇以获得其中Z是-(CH₂)_n-CH₃且n是整数0、1、2、或3的通式I的化合物。

本发明还涉及获得通式I的化合物的方法，其中反应是在溶剂的存在下进行，该溶剂对超强酸是充分惰性的。

本发明还涉及获得其中Z是氢原子的通式I的化合物的方法，其特征在于其中Z是-(C₁-C₁₀)-烷基的通式I的化合物解离为相应的醇和羧酸。

本发明还涉及获得通式I的化合物的方法，其中反应在添加剂的存在下进行，该添加剂在一氧化碳的存在下转变成金属羰基化合物。

术语“(C₁-C₄)-烷基”是指其碳链是直链或支化的并包含1-4个碳原子的烃基，即甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

术语“其中n是整数0、1、2、3、4、5、6、7、8或9的-(CH₂)_n-CH₃”或“-(C₁-C₁₀)-烷基”是指其碳链为直链或支化的并包含1-10个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。在该“-(CH₂)_n-CH₃”基中n为0的情形下，所得基团是甲基。

术语“(C₁-C₁₀)-烷基-OH”是指醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、异丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇或癸醇。

(C₃-C₆)-环烷基是，例如衍生自3-6元单环的化合物如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

术语“释放一氧化碳的化合物”是指在反应条件下释放一氧化碳(CO)的化合物，例如甲酸、含无机或有机阳离子的甲酸盐、和金属羰基化合物。

术语“超强酸”是指酸性比浓硫酸(H_o＝-12)高的酸。超强酸的实例是质子酸如高氯酸、氯磺酸、氟磺酸、三氟甲磺酸、全氟丁烷-1-磺酸，Lewis酸如SO₃、三氯化铝或五氟化锑，或共轭质子酸-Lewis酸配合物，例如含SO₃的硫酸(发烟硫酸；多硫酸)、含硼酸的硫酸[HB(HSO₄)₄]、含五氟化锑的氟磺酸(魔酸)、含五氟化锑的三氟甲磺酸、含五氟化锑(HSbF₆)的氢氟酸、含TaF₃的HF、含HF的BF₃(HBF₄、四氟硼酸)、含BF₃的H₃PO₄或含SO₃的氟磺酸，或例如含HF和SbF₅的HSO₃F或含SO₃和SbF₅的HSO₃F共轭配合物。此类超强酸描述于，例如G.A.Olah，G.K.Surya Prakash，“超强酸”，JohnWiley&Sons，New York，1985，第33-51页。超强酸的定义描述于G.A.Olah，g.K.Surya Prakash，“超强酸”，John Wiley&Sons，New York，1985，第4-7页；在此采用的术语超强酸的定义参见该文献第7页，酸强度H_o的定义参见第4页。

所使用的惰性溶剂可以，例如是液体二氧化硫、超临界二氧化碳、环丁砜和含4-12个碳原子的正烷烃。对于一些超强酸来说，还可使用氯苯、氟苯、甲苯、异丙苯、卤化烃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和其它溶剂。

术语“添加剂”主要是指与一氧化碳接触时迅速转化成金属羰基化合物的化合物，并且其首先是易溶性的，其次在浓硫酸或超强酸中易解离。这些化合物的实例是氧化铜(I)、氧化银(I)和硝酸银。有用的添加剂也是廉价的可以将CO配体转移到碳阳离子的金属羰基化合物，优选随后通过与CO反应将该起始金属羰基化合物重整。此类金属羰基化合物的实例是五羰基铁Fe(CO)₅、四羰基铁(-2)酸二钠Na₂Fe(CO)₄、八羰基二钴(0)Co₂(CO)₈和四羰基镍Ni(CO)₄。

术语“通式III的环丙基酮衍生物”是指以下化合物：

所提及的酸通过将基团X质子化产生通式(A)的碳阳离子、接着HX消除(或者，在其中X和R4一起是α，β-C＝C双键的链烯的情况下，通过将这一双键质子化)能够如下将通式(II)的反应物羰基化。这些碳阳离子与一氧化碳反应形成通式(B)的酰基离子，该通式(B)的酰基离子通过与水反应形成通式(I)的羧酸或者通过与C₁-C₁₀-醇反应形成羧酸(I)相应的酯。

在强酸的存在下通过用一氧化碳将相应的醇、卤化物或链烯羰基化进行羧酸合成原则上是已知的。此类反应的综述可以参见：H.Bahrmann在“New Syntheses with Carbon Monoxide(用一氧化碳的新合成法)”，E.Falbe Edit.，Springer Verlag New York 1980，第5章，“Koch Reactions”，第72-413页；Houben-Weyl“Methoden der Organischen Chemie”[Methodsof Organic Chemistry(有机化学方法)]Georg Thieme Verlag Stuttgart1985，E5卷(carboxylic acids and carboxylic acid derivatives(羧酸及羧酸衍生物))，315-322页；A.L.Lapidus，，S.D.Pirozhkov“Catalytic synthesis oforganic compounds by the carboxylation of unsaturated hydrocarbons andalcohols(有机化合物通过不饱和烃和醇羰基化的催化合成)”，RussianChemical Reviews 1989，58(2)，117-137页；“Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis(有机合成试剂百科全书)”，L.A.Paquette Edit.，JohnWiley New York 1995，第2卷，Carbon Monoxide，Reactions withCarbocations(一氧化碳，与碳阳离子的反应)，第991页。

然而，这一反应还没有用来通过通式(A)的α，α-二烷基苄基碳正离子由通式(II)的反应物合成通式(I)的羧酸。一般而言，至今还不可能通过羰基化制备α，α-二烷基芳基乙酸，通过阳离子羰基化和通过自由基或过渡金属催化羰基化都不可能制备。

反应可以按这样一种方式进行，即强酸同时起到促进剂和溶剂的作用。在这个实施方案中，优选的是可以价廉或简单地回收并且具有高的一氧化碳溶解能力的那些酸。特别地，价廉的酸是例如硫酸、发烟硫酸、硫酸-硼酸、BF₃-H₃PO₄配合物和HF-BF₃，处于对环境的考虑，前三种是有利的。虽然三氟甲磺酸或全氟丁烷-1-磺酸相对昂贵，但是它们可以以简单方式从水性后处理残余物中基本全部量地回收并且具有显著较高的一氧化碳溶解能力。根据B.L.Booth等人的J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1979，第2443页，每升95％的三氟甲磺酸在27℃和标准压力下溶解155ml CO，然而在相同条件下每升95％的硫酸仅溶解21ml CO。在CF₃SO₃H中7倍高的CO浓度，会导致碳阳离子(A)的羰基化速度越高并且在致使酸强度更高(对CF₃SO₃H来说，H_o大约-14；对浓H₂SO₄来说，H_o大约-12)的同时获得羧酸(I)的提高的产率。或者，反应也可以在溶剂中进行，该溶剂优选对所提及的强酸是惰性的，在这样情况下，该强酸仅用作促进剂。所使用的惰性溶剂可以是，例如液体二氧化硫、超临界二氧化碳；环丁砜和正链烷烃；对于一些超强酸来说，也可例如使用氯苯、氟苯、甲苯、异丙苯、卤化烃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和其它的溶剂。或者，在液体反应物(II)的情况下，反应也可以在没有溶剂的情况下进行，和在固体反应物(II)的情况下，以悬浮方式进行。在液体反应物(II)的情况下，这是优选的实施方案。

在另一个实施方案中，羰基化反应在高压釜中进行，该高压釜的搅拌器优选确保气相(一氧化碳)有效引入液相中，例如喷射搅拌器。此外，这一高压釜安装有允许根据CO压力计量的装置。首先将任选地溶于优选的惰性溶剂中的酸和任选地将添加剂加入高压釜中。在搅拌下用氮气置换该高压釜中的空气，然后用所需的压力注入一氧化碳。随后，在所需的反应温度下缓慢地添加任选溶于酸-惰性溶剂中的反应物(II)。进一步搅拌该混合物直到中间体(B)或(C)已达到其最大值，然后，任选地在上述气相减压之后，将该反应混合物强制加入第二反应器中，在该反应器中，已首先加入了在冷却下接近0℃的过量的水或过量的C₁-C₁₀醇。或者，至少在使用所提及的超强酸的一部分之后，也可以通过在冷却下直接将过量的水或过量的C₁-C₁₀醇计量加入该反应高压釜中来进行该反应混合物的淬火/后处理。这一后处理方法不适合于超强酸，该超强酸与水或所提及的醇的反应过于强烈地放热。所提及的添加剂是当与CO接触时迅速转化成金属羰基化合物的化合物，该金属羰基化合物首先是易溶的，其次在浓硫酸或超强酸中易解离。这样，此类添加剂增加了CO在液相中的可利用性。优选的添加剂是，例如氧化铜(I)(Cu₂O)。在＜80％的硫酸中，它一经与CO接触就转化成铜(I)-一羰基离子Cu(CO)⁺。然而，在＞80％的硫酸中和在超强酸中，进一步添加CO将继续形成铜(I)-三羰基离子Cu(CO)₃+，其中通过增加CO压力、降低温度和增加酸强度有利于平衡朝Cu(CO)₃+移动。在100％的硫酸中，例如在-10℃下，在1大气压(atm)CO下每个Cu+离子存在2.2个CO配体，在7atmCO下每个Cu+离子存在3.0个CO配体[参见Y.Souma，H.Sano，J.IyodaJ.Org.Chem.1973，38，2016-2020]。在CO受体如碳阳离子(A)的存在下，在重整Cu(CO)+的情况下，CO从该Cu(CO)₃+离子转移到该碳阳离子以形成酰基离子(B)。该Cu+充当“CO载体”将CO从气相载运到溶液中的反应性碳阳离子。将反应物(II)缓慢计量加入开始时添加的CO在强酸(任选地加惰性溶剂)中的溶液中用于使碳阳离子(A)的稳态浓度最小化。当碳阳离子(A)的浓度过高时，(A)与CO产生酰基离子(B)的反应进行地相对较慢并且所使用的超强酸的强度不足以抑制所有质子消除，碳阳离子(A)的一部分可以通过从α-位质子消除转化成通式(II)的链烯(X和R4一起是C＝C双键)，该链烯然后可以与剩余的碳阳离子(A)以阳离子聚合形式反应而形成低聚物和聚合产物。当满足以下情形时，反应物的计量添加、适合添加剂的使用和尤其有效将气体引入液相的搅拌器的使用会引起所需羧酸(I)的显著的产率增加：

-所使用的促进剂酸只有差到中等的CO溶解能力，

-该促进剂酸的酸强度是产生碳阳离子所需要的酸强度的下限，

-羰基化在尤其低的CO压力下进行。

当使用尤其适合的具有高CO溶解能力和高的酸强度H_o的促进剂酸例如三氟甲磺酸时，在大约20巴的CO压力下，可以省去反应物的计量添加、添加剂和特殊搅拌器的使用而不会减少产率。这样产生以下两个在技术上进行起来尤其简单的程序：

A)首先将任选地溶于惰性溶剂中的超强酸、浓硫酸或氟化氢加入高压釜。在搅拌下用氮气置换高压釜中的空气然后注入一氧化碳。继续搅拌该混合物大约30分钟，使得液相变得用CO饱和。然后使气相减压，在排除空气的条件下立即添加全部量的反应物(II)，并立即再次注入CO直到所需压力。如上所述进行淬火/后处理。

B)首先将任选溶于惰性溶剂中的反应物(II)加入反应器。在第二反应器中，从超强酸中置换溶解的空气并将该超强酸任选地用一氧化碳(CO)饱和。然后立即将该超强酸全部强制加入包含开始时加入的反应物的反应器中，随后立即注入CO到所需压力。如上所述进行淬火/后处理。

在1-500巴，优选1-40巴，更优选5-25巴的CO压力下进行羰基化。羰基化的反应温度为-70℃到+100℃，优选-10℃到+50℃，更优选0℃到+40℃。反应时间一般是5分钟到2天，优选15分钟到5小时，这取决于反应混合物的组成、所选择的温度范围和CO压力。当超强酸既用作羰基化反应的促进剂又用作溶剂时，对于每升超强酸，使用0.1-5.0mol，优选0.3-3.0mol，更优选0.4-2.0mol反应物(II)。当超强酸只用作促进剂时，即在没有溶剂的情况下或使用优选的酸惰性的溶剂进行反应，要求的超强酸更少。优选的超强酸是发烟硫酸、含硼酸的硫酸、含BF₃的HF、BF₃·H₃PO₄配合物、三氯化铝、氯磺酸、氟磺酸、三氟甲磺酸或全氟丁烷-1-磺酸，尤其是三氟甲磺酸。

添加剂(“CO载体”)的使用量基于反应物(II)为5-100mol％，优选10-30mol％，尤其是大约20mol％。

本发明还涉及一种方法，其中在水，和浓硫酸或氢氟酸或超强酸或它们的混合物的存在下使通式II的化合物与一氧化碳或释放一氧化碳的化合物反应，水的使用量基于通式II的化合物为2-800mol％。

在三氟甲磺酸中将通式(II)[X＝溴，R1＝R2＝甲基，R3＝4-氯代丁酰基]的溴化物羰基化的情况下，反应物(II)的转化完成度和所需羧酸(I)的所得产率和纯度取决于三氟甲磺酸的水含量。有利的是将水添加该反应混合物中。水的添加量基于反应物(II)为50-500mol％，优选90-300mol％，尤其是大约200mol％。

可以通过不同程序将水引入高压釜中。水可以从一开始就存在于高压釜中。可以将计算量的水添加到例如三氟甲磺酸中。然后反应可以如上所述进行。在较大批次的情况下，有利的是直到进行羰基化的过程中才添加所需量的水。在这种情况下，首先将干燥的三氟甲磺酸加入高压釜。在惰性化、反应温度的建立和反应物溶液的注入之后，则可以将计算量的含水的三氟甲磺酸，例如三氟甲磺酸一水化物计量加入。通过将酰基离子(B)转化成羰基化混合物中的羧酸(I)而消耗掉100mol％的水。

将水直接加到羰基化溶液中是急剧放热的，因此如果可能的话应避免。

用本领域技术人员已知的方法将通式(I)的羧酸或其甲酯或乙酯从混有过量水或过量所提及的醇的羰基化溶液中分离出来。最佳分离方法取决于存在或不存在有机溶剂，取代基R1、R2和R3的性质，以及所使用的超强酸的性质和如果存在的话，添加剂的性质。

分离的原理是：

-在没有有机溶剂的情况下，通过冷却和用可靠的羧酸接种的帮助下使羧酸(I)从水溶液中直接结晶。

-用适合的水不混溶性有机溶剂，例如甲苯、乙酸乙酯、MTB醚或二氯甲烷萃取酸性含水混合物，接着用水洗涤该有机萃取液以除去促进剂酸的残余物，接着将该有机相过滤并蒸发溶剂，例如在减压下蒸发。

在三氟甲磺酸中羧酸(I)[R1＝R2＝甲基，R3＝4-氯代丁酰基]从羰基化反应物中的分离在实施例中进行了描述。

例如当使用三氟甲磺酸时，根据本发明的方法的优点是清洁且定量反应。粗羧酸(通式I的化合物)的纯度根据HPLC分析为高于95-99面积％，这也被分离的粗羧酸的¹H NMR谱所证实。

当超强酸以固定在固体载体上的形式使用时，侵蚀性液体超强酸的处理(尤其是大规模地处理)、得自羰基化反应的产物的后处理和超强酸的回收可以得到简化。在载体如硅胶、氧化铝或膨润土上的固体聚三氟甲烷磺基硅氧烷超强酸的制备已在现有技术中进行了描述。这些固定催化剂已成功地用于苯衍生物的Friedel-Crafts酰化和支化烃的烷基化(温和的反应条件，产率高达98％，重复再用而不会损失活性，没有三氟甲磺酸“渗出”进入反应溶液)：

-R.-J.Hu，B.-G.Li Catalysis Letters 2004，98(1)，43-47；

-D.-Q，Zhou，Y.-H.Zhang，M.-Y.Huang，Y.-Y.Jiang Polymers forAdvanced Technologies 2003，14(3-5)，360-363；

-F.Boisson，L.gambut，G.Mignani(Rhodia Chimie)WO 2003080710A1

-D.-Q.Zhou，C.-M.Wang，J.-H.Yang，M.-Y.Huang，Y.-Y.JiangPolymers for Advanced Technologies 2002，13(3-4)，169-172；

-A.de Angelis，C.Flego，P.Ingallina，L.Montanari，M.G.Clerici，C.Carati，C.Perego Catalysis Today 2001，65(2-4)，363-371；

-D.-Q.Zhou，J.-H.Yang，G.-M.Dong，M.-Y.Huang，Y.-Y.Jiang Journalof molecular Catalysis A：Chemical 2000，159(1)，85-87；

-F.J.-Y.Chen，C.Le Deore，T.Hamaide，A.M.Guyot，V.Pinjala，J.D.-Y.Ou，US 6060633 A(2000)；

-R.L.Mehlberg，G.A.Huff，Jr.(Amoco Corp.，USA)WO 9852887 A1(1998).

本发明因此还涉及使用固定的三氟甲磺酸或固定的氟磺酸将通式(II)的反应物羰基化成通式(I)的产物。三氟甲磺酸(CF₃SO₃H)或氟磺酸(FSO₃H)的适合的载体是无机氧化物的固体，在该无机氧化物的表面上具有自由羟基。它们可以是简单的氧化物如氧化硅(硅胶、二氧化硅)、氧化铝(三氧化二铝)、氧化钛(二氧化钛)或氧化镁(镁氧)，但也可以是多重且复杂的氧化物如二氧化硅-氧化铝、二氧化硅-氧化铝-氧化钍、沸石或粘土泥(粘土)。此类无机氧化物的实例包括二氧化硅、三氧化二铝、二氧化钛、镁氧、二氧化硅-三氧化二铝、二氧化硅-二氧化钛、二氧化硅-镁氧、二氧化硅-三氧化二铝-氧化钍、二氧化硅-三氧化二铝-氧化锆、结晶硅酸铝，包括合成沸石如A-、X-和ZSM-5沸石，天然形成的沸石如八面沸石和丝光沸石，此外还有粘土泥如膨润土和蒙脱土。

三氟甲磺酸或氟磺酸可以以化学方式与固体载体键接或仅以物理方式强烈地吸附在载体表面上。

与固体载体的化学键接会受不同方法的影响。例如，三氟甲磺酸可以通过在载体表面上形成聚三氟甲烷硅氧烷而固定，如以下文献所述：

a)R.-J.Hu，B.-G Li，Catalysis Letters 2004，98(1)，43-47

b)D.-Q.Zhou，Y.-H.Zhang，M.-Y.Huang，Y.-Y.Jiang，Polymersfor Advanced Technologies 2003，14(3-5)，360-363

c)D.-Q.Zhou，J.-H.Yang，G.-M.Dong，M.-Y.Huang，Y.-Y，Jiang，Journal of Molecular Catalysis A：Chemical 2000，159，85-87。

在这一方法中，固体载体，优选非常低的密度和大表面积的氧化硅(称为“热解法二氧化硅”)或三氧化二铝，与原硅酸乙酯、水、CF₃SO₃H和乙醇在回流下煮沸，蒸馏出溶剂并将固体残余物加热到大约180℃。这一化学键接的原理在以下所示方案中进行了概括：

或者，超强酸的化学键接也可以如下进行：通过在惰性溶剂中在减压下加热而脱水的固体载体与烷基金属卤化物X_nMR_m反应并使所得产物与超强酸反应。在这一通式中，X是卤素，M是金属，优选铝、硼、锡或镁，且R是一价烃基。n和m是与M的化合价要求对应的整数。n和m可以都为0。在第一种情况下，该化合物是烷基金属化合物，在后一种情况下，该化合物是金属卤化物。X_nMR_m的优选定义是AlCl₃、C₂H₅AlCl₂、(C₂H₅)₂AlCl、(C₂H₅)₃Al、BCl₃、SnCl₄和MgBu₂，其中Bu是丁基。

这一方法已由以下文献进行了描述：

d)F.J.Ch en，C.LeDeore，T.Hamaide，A.M.Guyot，V.Pinj ala，J.D.-Y.Ou，US 6,060,633(2000)。

这一化学键接的原理在以下方案中通过举例的方式进行了概括：

iBu表示异丁基。

或者，也可以在排除水分的情况下刚好在沸点以下(在CF₃SO₃H的情况下，到150℃)将超强酸与固体载体，优选与硅胶60一起加热。这一方法已由以下文献进行了描述：

e)A.de Angelis，C.Flego，P.Ingallina，L.Montanari，M.G.Clerici，C.Carati，C.Perego，Catalysis Today 2001，65，363-371。

在该反应条件下，存在明显的水消除和CF₃SO₃H H₂O在载体表面上的固定。然而，不可能阐明三氟甲磺酸水合物是否仅以物理方式束缚的(强烈吸附的)高度分散形式存在于载体表面上，或者三氟甲磺酸是否与邻位硅醇基反应形成真正的化学键。该原理在以下方案中进行了概括：

固体载体，优选硅胶，也可以在室温下用超强酸，优选三氟甲磺酸或氟磺酸浸渍。

在这种情况下，超强酸仅以物理方式束缚(吸附)在载体表面上。然而，该种吸附如此之强以致在装有固定硅胶床的流动反应器中，在从该反应器的进口侧引入的情况下超强酸仅在细小部分的吸附区内直接束缚在进口的下游。这一吸附区因此起催化反应区的作用。当从该进口侧将连续反应物流引入该反应器中时，在该固定床上的这一催化超强酸区只是非常缓慢地沿反应物流方向迁移，比该反应物流本身慢得多，在每种情况下，该反应物流本身在该催化区转变成产物流。这一方法已由以下文献进行了描述：

f)R.Mehlberg，R.A.Kretchmer(Amoco Corp.)WO 98/52887

g)Hommeltoft等人(Topsoe Haldor AS)US 5,245,100

h)Hommeltoft等人(Topsoe Haldor AS)US 5,220,095

超强酸，特别是三氟甲磺酸固定的其它变化方案已由以下文献进行了描述：

i)E.Benazzi，J.F.Joly(Institut Francais Du Petrole)EP 0 761 306(1996)

j)F.Chen，A.Guyot，T.Hamaide，C.LeDeore(Exxon)WO 95/26814

k)L.R.Kallenbach，M.M.Johnson(Phillips Petroleum Company)US5,349,116(1994)。

通式(II)的羰基化反应物，如以下方案所示，可以由通式(V)的异烷基苯用2-3步来制备，该异烷基苯或者是市购的(R¹＝R⁴＝CH3，以及还有R¹＝乙基，R⁴＝甲基)或者以简单方式用市购的通式(VI)的烷基氯将苯Friedel-Crafts烷基化获得或者通过通式(VII)的链烯对苯的酸催化亲电加成获得。

通式(III)的化合物是已知的(WO 95/00480，权利要求7，第179页)。用通式(IV)的酰基卤(4-氯代丁酰基氯)将通式(V)的异烷基苯(异丙苯)Friedel-Crafts酰化的一个实例可以参见WO 95/00480(实施例1，第39页)。该反应具有良好的产率并具有非常高的对位选择性。(III)中位置异构体的比例仅为0-0.2％(也参见参考实施例1和2)。

通式(II)(X＝Br)的溴化物是已知的(WO95/00480，权利要求7，第179页)。(III)(R¹＝R²＝甲基，R³＝4-氯代丁酰基)的苄基溴化的三个实施方案包含在WO 95/00480(实施例4，第47-49页)中。在其中的“方法A”中(第47页)，在四氯化碳中在催化量的过氧化二苯酰(0.13mol％)存在下将(III)与1.05当量N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)一起在回流下加热。在其中的“方法B”中(第48页)，在四氯化碳中在催化量的2，2′-偶氮二异丁腈(AIBN，8.2mol％)存在下在氮气气氛下将(III)与1.045当量NBS一起加热到80℃直到放热的自由基链反应开始。在回流下30分钟之后，进一步添加0.025当量NBS，再将该混合物回流15分钟。在其中的“方法C”中(第48页)，将(III)在二氯甲烷中的溶液与溴酸钠(NaBrO₃，0.35当量)的水溶液混合并在10℃和搅拌下用光照射。再缓慢滴加0.70当量溴酸钠水溶液，将该混合物再搅拌2小时并再用光照射30分钟。然而，我们的经验表明所有三个实施方案不适合于制备级生产。虽然在所有三种情况下所需的苄基溴化物作为反应混合物的主要组分形成，但是反应物的转化是不完全的并且主要形成三种不同的溴化产物。不能以可接受的纯度从此混合物中提取目标产物(例如通过结晶、萃取、真空蒸馏或色谱法)，原因在于它是热不稳定的(在加热过程中的HBr消除)而且还易水解(通过与水反应形成苄基醇和链烯；见下页)。

本发明因此涉及三种新方法，它们的特征是反应物的快速反应、定量转化和目标产物的清洁形成(参见实施例1A、1B和2)。

本发明因此进一步涉及获得通式VIII的溴化物的方法

其中Y是氢、氯或溴原子，R1和R4相同或不同并且各自独立地是-(C₁-C₄)-烷基，该方法包括在N-溴代琥珀酰亚胺或1，3-二溴代-5，5-二甲基乙内酰脲的存在下用光照射通式III的化合物，同时将它加热：

优选使用通式III的化合物，其中Y是氯原子，R1和R4各自是甲基。

在这一方法中，不必要使用化学自由基链引发剂，自由基链的引发通过光照进行，反应物(III，R1＝R4＝甲基，R3＝CO(CH₂)₃-Y)定量地转化并且通式(VIII)的产物以良好的纯度形成(由GC和¹H NMR分析的纯度为92-98％)。第一种方法的另一个特征是在惰性非极性溶剂，优选氯苯中使用日光灯进行照射将反应物溶液/NBS试剂的悬浮液(1.02-1.10当量，优选1.03-1.07当量)加热到大约65℃。一旦放热的自由基链反应已启动，移除该灯并通过冷却来限制反应温度的进一步增加。

在第二种方法中，在惰性非极性溶剂，优选氯苯中使用日光灯进行照射将反应物溶液/1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲试剂(0.51-0.54摩尔当量，优选0.52-0.53摩尔当量)的悬浮液加热到大约65℃。一旦放热的自由基链反应已启动，移除该灯并通过冷却来限制反应温度的进一步增加。

本发明进一步涉及获得通式VIII的溴化物的方法

其中Y是氢、氯或溴原子，R1和R4相同或不同并且各自独立地是-(C₁-C₄)-烷基，该方法包括在含水的二相混合物中用光照射通式III的化合物：

该水相包含溴盐并且该第二相包括不溶于水或仅微溶于水的液体。也可将含水氢溴酸计量加入该水相。此外，也可以例如通过搅拌有效地将该二相混合物混合。在这些条件下将通过归中(comproportionation)反应原位形成的Br₂连续地萃取到二氯甲烷相中，其中该Br₂由于光照解离成溴基，后者引起反应物(III)的苄基溴化。合成溴化物(VIII)的第三种方法在大规模上是有利的，原因在于该方法提供高产率和高纯度的产物，并且不会产生由中间体燃烧产生的任何其它费用。

适合的灯应该发射适合于将Br₂解离成溴基的频率的光。适合的光，例如在可见光到紫外光范围内，如由低压水银灯，例如Original Hanau TQ150发射的光。任选地，可以使用滤光器，它们对用来断开Br-Br键所要求的稍低频率的光级分是透明的，但是对可能致使反应产物(VIII)的苄基碳原子和溴原子间的键断裂的稍微较高频率的光级分是不透明的。

适合的溴盐是溴酸钾、溴酸钠、溴酸钡，优选溴酸钠。

不溶或仅微溶于水的适合的液体是，例如二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、各种氟利根、氯苯、氟苯或α，α，α-三氟甲苯。优选二氯甲烷。因为通式(III)的反应物和产物[通式(VIII)的溴化物]也是不溶或仅微溶于水并通常具有0-50℃的低熔点，并且最低限度地使用溶剂(即在最大时空产率下)进行该反应是有利的，所以反应物本身也可以用作适合的液体。在那种情况下，仅添加要求使反应物液化的最少量的溶剂，或者在完全没有有机溶剂的情况下进行操作，并且对反应温度进行选择使得反应物刚好以熔融形式(作为液相)存在。

适合的液体的溶解度在20℃下小于50g/l水。溴酸钠的量为1.0-10.0molNaBrO₃/l水，优选2.7-大约7.5mol NaBrO₃/l水，更优选5.0-7.5molNaBrO₃/l水。这些数据与从一开始最初加入的水量有关且不包括在计量含水氢溴酸的过程中添加的水。在最高大约4mol/l的浓度下，溴酸钠仍溶于水形成透明溶液。在更高的浓度下，存在在反应的过程中溶解的悬浮液，原因在于溴酸钠由于与HBr的归中反应反应形成Br₂而被消耗。对于每摩尔通式(III)的反应物使用0.3-0.4mol溴酸盐，优选大约0.34mol。

术语“含水二相混合物”是指两种液体的混合物，一种液体是水，第二种液体是不溶或仅微溶于水的液体。当在少许水存在下进行反应时，不溶解的溴酸盐在开始时作为另一个固相存在。由于溴酸盐的消耗，此固体在反应的过程中溶解。该含水二相混合物通常不包含任何其他的固体/液体相界面。然而，在低的温度和高的通式III或VIII的化合物的浓度下有可能产生絮凝。通过常用的方法搅拌或混合该含水二相混合物以确保这些相好的分布。溴化氢可以作为水溶液，优选48％的水溶液添加或者以气态添加。对于每摩尔通式(III)的反应物，添加1.00-1.20molHBr，优选大约1.15mol。

所使用的水和不溶或仅微溶于水的液体的量可以在宽的范围内变化且可由本领域技术人员容易地确定。

反应温度为-15℃到+70℃优选-5℃到+10℃更优选-2℃到+2℃。

在0℃温度下，反应时间通常为10-60分钟。氢溴酸的计量时间以及因此还有全部反应时间主要取决于可达到的冷却能力，即取决于可以从反应容器除去反应热和光照灯的辐射热的速度。

通式(II)(X＝Cl)的化合物的氯化物是已知的(WO 95/00480权利要求7，第179页)。一种形成方法在(WO 95/00480(实施例4，方法D，第49页))中进行了描述。在这一方法中，让HCl气体鼓泡通过67wt％通式(VIII)(Y＝Cl)的苄基溴化物和18wt％相应的链烯的混合物的溶液70分钟，得到苄基溴化物(X＝Br)和苄基氯化物(X＝Cl)的3∶1混合物。

本发明进一步提供以制备级有用的方式制备通式(IX)的氯化物的方法。

本发明因此进一步涉及获得通式IX的氯化物的方法

其中Y是氢、氯或溴原子，R1和R4相同或不同并且各自独立地是-(C₁-C₄)-烷基，该方法包括：让通式III的化合物反应来获得通式IIIa的环丙基酮衍生物，

其中Y是氢、氯或溴原子，R1和R4相同或不同且各自独立地是-(C₁-C₄)-烷基，

然后用磺酰氯或次氯酸叔丁酯在苄基位置将其自由基氯化，最后将其转化成通式IX的化合物。

在这些方法中，通式(III)(R¹＝R²＝甲基，R³＝CO(CH₂)₃-Y)的反应物在碱，如无机碱，优选氢氧化钠溶液的作用下转化成作为中间体的通式IIIa的环丙基酮化合物。然后用磺酰氯或者次氯酸叔丁酯在苄基位置将通式IIIa的化合物自由基氯化。所得的苄基氯化合物然后与酸，例如氯化氢起反应而获得通式IX的化合物。可以通过光照反应混合物或用催化量的过氧化二苯酰或AIBN来引发该链。实施例82-90通过举例说明了这一合成变化方案的性能。

根据M.J.Mintz，C.Walling Org.Synth.49，9，(1969)，通过将叔丁醇在冰醋酸中的溶液逐滴添加到含水氯漂白液中获得了次氯酸叔丁酯。用磺酰氯将异丙苯苄基自由基氯化已在M.S.Kharasch，H.C.Brown，J.Am.Chem.Soc.1939，61，2142-2150；G.A.Russell，H.C.Brown，J.Am.Chem.Soc.1955，77，4031-4035中进行了描述。

通式(II)(X和R4一起形成C＝C双键)的链烯是已知的(WO 95/00480权利要求11，第181页)。制备方法在WO 95/00480方案C(第50页)中进行了概括(也参见实施例54)。

本发明的另一个方面涉及通式X的化合物

其中Y是氢、氯或溴原子，R1和R5相同或不同并且各自独立地是-(C₁-C₄)-烷基。

本发明进一步涉及通式X的化合物，其中Y是氯原子，R1和R5各自是甲基。

本发明进一步涉及获得通式X的化合物的方法，该方法包括：

a)在乙酸钴(II)四水合物和N-羟基苯邻二甲酰亚胺的存在下让通式III的化合物与氧气反应

其中Y是氢、氯或溴原子，R1和R4相同或不同并且各自独立地是-(C₁-C₄)-烷基，或

b)让通式XI的化合物与水反应，

其中Y是氢、氯或溴原子，X是氯或溴原子，R1和R4相同或不同且各自独立地是-(C₁-C₄)-烷基或R4和X一起是C＝C双键。

通式(II)(X＝OH)的苄基醇是新颖的。根据上述方案，它们可以通过将通式(III)的化合物直接苄基自由基氧化来制备，在这种情况下，所使用的氧化剂是标准压力下的氧气，所使用的催化剂是乙酸钴(II)四水合物和N-羟基苯邻二甲酰亚胺(也参见实施例27)。

通过相同方法的紧密相关的异丙苯苄基氧化已由F.Minisci等人在Proc.Res.&Dev.2004，8，163-168中进行了描述。或者，通式(II)(X＝OH)的醇也可以由通式(II)(X＝Br)的溴化物水解制备(也参见实施例28)。通式(II)(X＝OH)的醇也可以由通式(II)(X＝Cl)的氯化物或者通过直接水解或者经由作为中间体的链烯而类似地获得。

下面将参照实施例详细说明本发明。最终产物通常通过¹H NMR(400MHz，在CDCl₃或DMSO-d₆中)测定。温度数据是摄氏温度，RT是指室温(22-26℃)，min是指分钟。所使用的缩写或加以说明或与常用的惯例对应。羰基化筛选实验在由8个2ml不锈钢高压釜构成的反应器区(reactor block)中进行。一个块的八个微型高压釜在随后的实施例中称为A1-A8。每一个这些微型高压釜都安装有十字形9×9mm磁力搅拌器棒。从气相和液相中置换空气(“吹扫”)由软件控制以全自动方式进行。在这一过程中，在每种情况下在5巴下将CO反应气体注入三次，然后在每种情况下将高压釜排气到略微真空(到大约0.5巴)。制备级羰基化实验在由Hasteloy制成的包含喷射搅拌器的500ml Büchi高压釜中进行。将该喷射搅拌器调节到1000转/分钟的转速。

参考实施例1：

由异丙基苯(异丙苯)合成4-氯-1-(4-异丙基苯基)丁-1-酮(通式III，R¹＝R²＝甲基，R³＝4-氯代丁酰基)

在N₂气氛下，首先向具有机械桨式搅拌器的2l四颈烧瓶中加入166.70g(1.25mol)氯化铝和605.14g(455ml)二氯甲烷。在+10℃的内部温度下，在30分钟内，将176.33g(139.9ml，1.25mol)4-氯代丁酰氯计量加入这一悬浮液。随后，在10℃下，在40分钟内，逐滴添加142.73g(166ml，1.187mol)异丙苯。在这一过程中，HCl气体逸出。在+10℃下将该混合物再搅拌45分钟。仅5分钟之后，转化完成。在90分钟内，将该黄色反应溶液计量加入1000g冰水中。将该混合物在0到+5℃下再搅拌30分钟。在90分钟的进一步连续搅拌的时间内，该混合物回暖到RT。分离各相。在RT下，每次用532g(400ml)二氯甲烷将该水相萃取两次以上。在20℃下，用412.10g(400ml)5％的碳酸氢钠溶液将该合并的有机相洗涤一次。在30℃的浴温下在旋转蒸发器上，在减压下尽可能地将该二氯甲烷相浓缩。获得280.3g黄色油。将该混合物吸收在240.60g(280ml)2∶1异丙醇/水混合物中，冷却到0℃并在0℃下再搅拌2小时。仅在大约5分钟之后，在0℃下从乳状不透明乳液开始结晶。使用吸滤器采用抽吸将该结晶体产物滤出并用128.60g(150ml)2∶1异丙醇/水混合物洗涤。在N₂保护层下，在RT和减压下干燥该固体。获得253.4g(1.128mol，95.0％理论值)细小、无色、片状晶体，HPLC纯度为98.8％，熔点(m.p.)为38-39℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ＝1.28(d，6H，2×CH₃)，2.23(qui，2H，CH₂)，2.98(sept，1H，CH)，3.16(t，2H，CH₂)，3.68(t，2H，CH₂)，7.32(～d，2H，芳族-H)，7.91(～d，2H，芳族-H)。MS(Cl+，溶剂(sol.)甲醇(MeOH)：m/z＝227/225(11％/33％，M+H⁺)，189(10％，M+H⁺-HCl)，162(21％，M+H⁺-CH₂CH₂Cl)，147(100％，M+H⁺-CH₂CH₂CH₂Cl)。IR(Kbr)：v＝1678(C＝O)，1600(芳基的C＝C)，1223cm^-1。

参考实施例2：

在N₂气氛下，首先向具有机械桨式搅拌器的2l四颈烧瓶中加入138.0g(1.03mol)氯化铝和1000ml二氯甲烷。在+5℃的内部温度下，在用冰冷却下于10分钟内将142.4g(113ml，1.25mol)4-氯代丁酰氯计量加入这一悬浮液。随后，在35分钟内将120.2g(139ml，1.00mol)异丙苯逐滴添加到该近似透明的黄色溶液中。当HCl气体放出增加开始时，在该时间的一半之后，用水浴替换冰浴，使得在20分钟之后实现RT。将该混合物再搅拌30分钟。在90分钟内，在搅拌下，将该黄色反应溶液计量加入1000g冰水中。除去有机相并再次用2×200ml二氯甲烷萃取该水相。用300ml5％的碳酸氢钠溶液洗涤所合并的有机相。在减压下在旋转蒸发器上在30℃的浴温下尽可能将该二氯甲烷相浓缩，将该黄色油吸收在200ml正庚烷中并在减压下再次尽可能地浓缩。在RT下，将该残余物溶于在N₂气氛下的225ml正庚烷中而获得透明溶液。缓慢地冷却该溶液并向其施加晶种。在大约19℃下，结晶开始。当达到+2℃时，稠密的结晶浆液形成，将该浆液再搅拌10分钟，随后采用抽吸通过略微预冷的多孔玻璃过滤。用冰冷的正庚烷洗涤该晶体直到从母液中将它们完全洗掉。在强抽吸下将它们滤出并在高真空下干燥该固体。获得182.8g无色的晶体(根据GC测定为97.7面积％，m.p.为38℃)和37.8g通过浓缩该母液获得的黄色油。该油从40ml正庚烷结晶又提供12.7g无色晶体(根据GC测定为97.7面积％，m.p.为38℃)。总产量：195.5g(870mmol，87％理论值)。光谱和参考实施例1的产物一致。

GC系统(FID)：30m HP1熔凝二氧化硅毛细管柱，0.53mm ID，1.5μm静止相的层厚度，柱流速：8.5ml He/min；温度程序起始于50℃，等温2分钟，然后以20℃/min升到275℃；t_ret产物＝11.3分钟，异构体11.0分钟，异丙苯5.3分钟。

实施例1A：

采用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在光照下合成高纯度的1-[4-(1-溴-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(通式VIII，Y＝Cl)

在具有搅拌棒、温度计和回流冷凝器的50ml三颈磺化烧瓶中，在N₂下，将2.30g(10.0mmol)4-氯-1-(4-异丙基苯基)-丁-1-酮(97.9％，得自参考实施例2)和1.93g(10.8mmol)N-溴代琥珀酰亚胺(99％，得自ABCR)溶于/悬浮于33ml四氯化碳中(得自Merck Darmstadt)。将该烧瓶以高至大约一半的高度浸入已预热到80℃的油浴中，采用Osram Ultra Vitalux灯以斜角从上照射，该灯与该悬浮液的表面具有大约10cm的间距。从大约60℃，明显放热的自由基链反应开始，伴有起泡。在该链被引发之后，立即降低该温暖的油浴。通过反应热和灯的辐射热维持60-75℃的反应温度。重质NBS转变成轻质琥珀酰亚胺，后者作为白色固体漂浮在该悬浮液的表面上。在5分钟之后，根据样品的GC分析该反应物转化已达＞99％的程度。在15分钟之后，关掉灯并使该反应混合物冷却到RT。采用抽吸将琥珀酰亚胺滤出并用少许CCl₄洗涤。用3×11ml冷水洗涤该滤液并在减压下浓缩。用产物的晶体为该油状残余物施加晶种，于是结晶开始，并在高真空下进一步干燥。获得2.93g(9.65mmol，96％理论值)淡米黄色晶体，其熔点为35.5-36.5℃。在GC分析(与参考实施例2一样的系统)过程中，产物消除HBr的程度非常显著并检测为通式II的来年烯(t_ret为11.6分钟，94.5面积％)。GC分析适合于纯度的粗略测定。在该溴化物的HPLC分析过程中，溶剂分解进行到显著的程度，主要进行到醇(X)(Y＝Cl)和通式II的链烯。溶剂分解的程度和溶剂分解产物的精确组成取决于HPLC样品的制备和在注射之前该溶液的寿命。因此，即使用于纯度的粗略测定，HPLC分析也不适合。最好，由¹H(CDCl₃)通过评价以下物质的增强积分来测定纯度：产物、链烯的＝CH2质子(2×s，2×1H，δ＝5.21和5.49)、和二溴化物的CH₂Br质子(2×d，2×1H，δ＝4.13和4.37)和CH₃质子(s，3H，δ＝2.34)。

因此测定该产物的纯度为97.5mol％，并包含1.6mol％二溴化物、0.9mol％链烯和0mol％反应物。在¹³C NMR中没有发现杂质。¹H NMR(CDCl₃)：δ＝2.20(s，6H，2×CH₃)，2.23(qui，2H，CH₂)，3.17(t，2H，CH₂)，3.68(t，2H，CH₂)，7.71(～dt，2H，芳族H)，7.94(～dt，2H，芳族H)。¹³C NMR(CDCl₃)：d＝26.87(CH₂)，35.33(2×CH₃)，35.47(CH₂CO)，44.75(CH₂Cl)，62.44(c-Br)，126.25(2×芳族CH)，128.22(2×芳族CH)，135.99(芳族C)，151.89(芳族C)，198.39(C＝O)。IR(固体)：v＝1679(C＝O)，1604(芳基的C＝C)，1409，1227，1092，842，776，738，728，612cm^-1.

实施例1B：

采用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲在氯苯中在光照下合成1-[4-(1-溴-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(通式VIII，Y＝Cl)

在具有搅拌棒、温度计和回流冷凝器的50ml三颈磺化烧瓶中，在N₂下，将2.30g(10.0mmol)4-氯-1-(4-异丙基苯基)-丁-1-酮(97.9％，得自参考实施例2)和1.54g(5.3mmol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(98％，Aldrich)溶于/悬浮于33ml氯苯(得自Merck Darmstadt)中。将该烧瓶以高至大约一半的高度浸入已预热到63℃的油浴中，采用Osram Ultra Vitalux灯以斜角从上照射，该灯与该悬浮液的表面具有大约10cm的间距。从大约58℃，明显放热的自由基链反应开始，这引起内部温度在大约5分钟内进一步缓慢升至69℃，以便然后再次下降。在大约10分钟的总反应时间之后，移除该油浴，关掉灯。根据样品的GC分析，该反应物已定量地转化并且链烯为92面积百分比(面积％)。用3×10ml冷水洗涤该冷却到RT的黄色略不透明的溶液，在减压下浓缩并在高真空下干燥。用纯产物的晶体为该油状残余物施加晶种，于是结晶开始。在高真空下进一步干燥该产物。获得3.04g(10.0mmol，100％理论值)浅米黄色晶体，其熔点为35-36.5℃。GC分析(与参考实施例2一样的系统)显示95.1面积％的链烯。如实施例1所述，根据¹H NMR分析获得94mol％所需产物、3mol％二溴化物和3mol％链烯。

实施例2A：

在二相性二氯甲烷/水混合物中在照明下合成1-[4-(1-溴-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(通式VIII，Y＝Cl)并通过溴酸钠和溴化氢的归中反应就地产生溴

反应在具有磁力十字架、强力冷却器、蠕动泵、PT100热传感器和氮气保护层的同轴圆柱形的250ml 4-颈光照设备(玻璃)中进行。将浸入式UV灯(TQ150，Original Hanau)放置在筒体的中心，利用低温恒温器(Julabo型FP 40，50∶50乙醇/水混合物)将该筒体冷却。

首先将5.21g(33.84mmol)98％的溴酸钠和12.5ml水装入该光照设备并在搅拌下溶解。用氮气保护该溶液。添加22.79g(99.28mmol)4-氯-1-(4-异丙基苯基)丁-1-酮(97.9面积％)和110ml二氯甲烷。将预冷到0℃的UV灯安装并接通。此外，用干冰/乙醇混合物在外部将该光照设备冷却。在达到0℃的内部温度之后，开始计量添加(通过蠕动泵)19.64g(116.50mol)48％的氢溴酸水溶液。在23分钟内将其计量加入。在这一过程中，反应溶液回暖到2℃。该蠕动泵的管线用5ml水冲洗。在计量添加HBr已经结束之后，让该灯进一步工作15分钟以完成反应。反应溶液是不透明且无色的。将它转移到分液漏斗，在10分钟的相分离时间之后，各相分离。下层的相(DCM)的重量为173.3g；上层的相(水)的重量为32.4g。

用2×50ml水洗涤该有机相。在旋转蒸发器上在30℃的水浴温度和高至20毫巴的最终真空下浓缩该有机相(163.7g)。同时，也进行共沸干燥。这样获得29.04g完全结晶的透明、几乎无色的油。

GC分析：0.5面积％的反应物(t_ret 14.54分钟)，98.5面积％的产物(其中97.8面积％检测为链烯，t_ret 14.87分钟且0.7面积％检测为溴化物，t_ret 15.45分钟)，1.0面积％二溴化物(t_ret 16.00分钟)。29.04g(98.5面积％＝28.6g 100％产物)与94.9％理论值对应。该谱与实施例1A中所述的数据对应。

实施例2B：

在初始的三相混合物(二氯甲烷/水和不溶解的固体溴酸钠)中在照明下合成1-[4-(1-溴-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(通式VIII，Y＝Cl)并通过溴酸钠和溴化氢的归中反应就地产生溴

反应在具有磁力十字架、强力冷却器、蠕动泵、PT100热传感器和氮气保护层的同轴圆柱形的250ml4-颈光照设备(玻璃)中进行。将浸入式UV灯(TQ150，Original Hanau)放置在筒体的中心，利用低温恒温器(LaudaRM6，50∶50乙醇/水混合物)将该筒体冷却到-6到-10℃。

在该光照设备中，将10.30g(67.9mmol)99.5％的溴酸钠悬浮在12.5ml水中并在搅拌下使其部分溶解。用氮气保护该悬浮液。添加45.40g(202.0mmol)4-氯-1-(4-异丙基苯基)丁-1-酮(98.4面积％，GC)和85ml二氯甲烷，于是该反应物立即溶解。用氩气喷射搅拌过的乳液/悬浮液以驱除溶解的氧然后用冰/氯化钠浴(-15℃)冷却到-7℃。接通该UV灯，通过蠕动泵在15分钟内计量加入25.5ml(225.0mmol)48％的溴化氢水溶液，在该过程中反应温度上升到+0.5℃的最大值。在该逐滴添加一结束之后，溴酸钠固体就完全消失并且该液相不再是褐色的。在该逐滴添加结束之后，再继续光照2分钟，然后关掉灯。将该液体二相混合物转入分液漏斗中，各相分离，并用3×25ml水再次洗涤下层有机相。在减压共沸干燥下在旋转蒸发器上浓缩该有机相；在高真空下干燥该油状残余物。施加晶种导致快速完全的结晶。获得61.05g无色晶体。

GC分析：2.1面积％反应物、95.0面积％产物、0.9面积％二溴化物。

61.05g(95.0面积％＝58.0g 100％产物)与94.6％理论值对应。该谱与实施例1A中所述的数据对应。

¹H NMR积分评价给出93.1mol％所需溴化物、1.9mol％链烯、2.7mol％二溴化物和2.3mol％未转化的反应物。

实施例3-10：

在作为添加剂的预先形成的三羰基铜(I)离子的存在下于40℃在超强酸或浓硫酸中通过将该溴化物(VIII，Y＝Cl)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R¹＝R²＝甲基；R³＝4-氯代丁酰基)

向8个微型高压釜(A1-A8)中的每一个中称量加入3.0mg(0.0419mmol，基于反应物为22.8mol％)Cu₂O。将该微型高压釜安装到反应器区中并密封。吹扫该高压釜，并在氩气逆流中利用惰性化的GC管瓶向该高压釜添加0.5ml特定的溶剂(A1-A6，用得自Aldrich的98％的三氟甲磺酸CF₃SO₃H，A7和A8，用得自Merck Darmstadt的96％的硫酸)。用气密性隔膜将每个微型高压釜密封并再次吹扫，将一氧化碳反应气体注入至所需的压力(A1和A2，5巴；A3和A4，25巴；A5和A6，40巴；A7和A8，60巴)。在磁力搅拌(200转/分钟)该微型高压釜的情况下，将该反应器区加热到40℃的反应温度。在接下来的30分钟的预先形成阶段中，Cu₂O与CO反应原位形成[Cu(CO)₃]+添加剂。在此期间内，制备了反应物溶液。为此，将1.12g(3.68mmol)1-[4-(1-溴-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(得自实施例2)称量加入2.5ml标准烧瓶中，并用大约1.4ml四氯化碳补充到刻度线以形成透明溶液。在预先形成阶段已经结束之后，每种情况下在1分钟内利用压力密闭性玻璃注射器通过该隔膜向8个微型高压釜中的每一个中在每种情况下手动注射125μl(0.184mmol)反应物溶液。当完成反应物添加时，4.0小时的反应时间开始。在该反应刚一开始的时候，精确地注入CO气体直至达到预定压力。在该羰基化过程中，内部高压釜压力由于CO的消耗而稍微下降。该过程因此不是等压的。在反应时间已经结束之后，将该反应器区冷却到25℃并减压。拆除该高压釜，让该混合物各自在2.0ml冰水中吸收。在每种情况下用2×2.0ml四氯化碳萃取该水性不透明混合物。在每种情况下定量地将有机(下层)相移除并用四氯化碳将其精确地补充到10ml。用移液管精确地将1.0ml所获得的透明溶液移入GC管瓶中。在RT下于氮气流中干燥该样品并将所得残余物溶于乙腈。利用HPLC分析该溶液(柱：Zorbax EclipseXDB-C8 150×4.6mm；温度：25℃；溶剂A：20mM三乙胺/pH 7.0乙酸缓冲物；溶剂B：100％乙腈；线性梯度程序：t＝0，A∶B＝90∶10，t＝15分钟，A∶B＝10∶90；t＝25分钟，A∶B＝10∶90；流速：1ml/分钟；检测：254nm的UV；注射体积：5.0μl)。通过外标法由预期羧酸(t_ret＝7.26分钟)的峰面积计算产率，用所测量的峰面积与校准线对比。校准线预先由定量的真正羧酸测定。反应参数和所计算的产率编制在下表中：

高压釜编号：

反应物[mmol]

添加剂[mmol]

酸0.5ml

CO压力[巴]

温度[℃]

产率(I)[％理论值]

A1

溴化物0.184

Cu₂O0.0419

CF₃SO₃H

5

40

47

A2

溴化物0.184

Cu₂O0.0419

CF₃SO₃H

5

40

A3

溴化物0.184

Cu₂O0.0419

CF₃SO₃H

25

40

72

A4	溴化物0.184	Cu₂O0.0419	CF₃SO₃H	25	40	73
							A5	溴化物0.184	Cu₂O0.0419	CF₃SO₃H	40	40	71
A6	溴化物0.184	Cu₂O0.0419	CF₃SO₃H	40	40	61
							A7	溴化物0.184	Cu₂O0.0419	H₂SO₄	60	40	0
A8	溴化物0.184	Cu₂O0.0419	H₂SO₄	60	40	0

实施例11-18：

在存在或不存在作为添加剂的预形成的三羰基铜(I)离子下在超强酸或在浓硫酸中在40℃下通过将溴化物(VIII，Y＝Cl)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R¹＝R²＝甲基；R³＝4-氯代丁酰基)

如实施例3-10中那样进行羰基化。在高压釜A1-A4中使用96％的硫酸，在高压釜A5-A8中使用98％的三氟甲磺酸。在高压釜A1、A2、A5和A6中，不添加Cu₂O。在所有反应中，在反应温度和CO压力下将溶于CCl₄中的反应物计量加入。结果编制在下表中：

高压釜编号：

反应物[mmol]

添加剂[mmol]

酸0.5ml

CO压力[巴]

温度[℃]

产率(I)[％理论值]

A1

溴化物0.184

---

H₂SO₄

40

0

A2

溴化物0.184

---

H₂SO₄

40

0

A3	溴化物0.184	Cu₂O0.0419	H₂SO₄	40	40	0
							A4	溴化物0.184	Cu₂O0.0419	H₂SO₄	40	40	0
A5	溴化物0.184	---	CF₃SO₃H	60	40	60
							A6	溴化物0.184	---	CF₃SO₃H	60	40	62
A7	溴化物0.184	Cu₂O0.0419	CF₃SO₃H	60	40	66
							A8	溴化物0.184	Cu₂O0.0419	CF₃SO₃H	60	40	56

实施例19-26：

在存在或不存在作为添加剂的预形成的三羰基铜(I)离子下在超强酸中在0℃下通过将溴化物(VIII，Y＝Cl)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R¹＝R²＝甲基；R³＝4-氯代丁酰基)

如实施例3-10中那样进行羰基化，不同在于将反应器区冷却到0℃。在高压釜A1、A2、A5和A6中，不添加Cu₂O。在所有反应中，在0℃和CO压力下将溶于CCl₄中的反应物计量加入。结果编制在下表中：

高压釜编号：

反应物[mmol]

添加剂[mmol]

酸0.5ml

CO压力[巴]

温度[℃]

产率(I)[％理论值]

A1

溴化物0.184

---

CF₃SO₃H

25

0

69

A2

溴化物0.184

---

CF₃SO₃H

25

0

60

A3

溴化物

Cu₂O

CF₃SO₃H

25

0

70

	0.184	0.0419
							A4	溴化物0.184	Cu₂O0.0419	CF₃SO₃H	25	0	52
A5	溴化物0.184	---	CF₃SO₃H	40	0	75
							A6	溴化物0.184	---	CF₃SO₃H	40	0	74
A7	溴化物0.184	Cu₂O0.0419	CF₃SO₃H	40	0	60
							A8	溴化物0.184	Cu₂O0.0419	CF₃SO₃H	40	0	50

在所有反应中，所需羧酸的HPLC峰具有所有峰的＞95面积％。在高压釜A5和A6中的产物的情况下，所需羧酸的HPLC峰具有所有峰的＞98面积％。在水中吸收之后，用水洗涤得自高压釜A1-A8的羰基化反应的合并的CCl₄萃取物，在减压下移除有机溶剂并在高真空下干燥该残余物。获得250mg(0.93mmol，64％理论值)结晶固体，其¹H NMR谱、HPLC停留和UV谱与真正的参考物质的那些吻合。¹H NMR(CDCl₃)：δ＝1.63(s，6H，2×CH₃)，2.23(qui，2H，CH₂)，3.16(t，2H，CH₂)，3.67(t，2H，CH₂)，7.50(～d，2H，芳族H)，7.96(～d，2H，芳族H)。

UV(二极管阵列谱)：λ_max＝261和207nm。

实施例27：

通过用氧将(III)(R¹＝R²＝甲基，R³＝4-氯代丁酰基)苄基氧化合成1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]4-氯丁-1-酮(通式X，Y＝Cl)

在具有机械搅拌器[用聚(一氯三氟乙烯)将接头和搅拌器轴密封]、具有带有氧气填充的气球(天然胶乳)的回流冷凝器和内部温度计的100ml三颈圆底烧瓶中，将4.500g(19.6mmol)4-氯-1-(4-异丙基苯基)丁-1-酮(97.9％，得自参考实施例2)、659mg(3.92mmol，0.2当量)N-羟基苯邻二甲酰亚胺(NHP，97％，Aldrich)和99mg(0.392mmol，0.02当量)乙酸钴(II)四水合物(99％，Merck)溶于25ml乙腈(Roth)。在密闭的氧气气氛下在搅拌过程中，反应混合物迅速地转变成褐色。在油浴中将该混合物加热到40℃。在7小时之后，该溶液转变成绿色。

这时，样品的HPLC(和实施例3-10中一样的系统)显示，除了NHP(t_ret3.9分钟)之外，有44面积％预期的醇(t_ret 11.0分钟)、43面积％相应的过氧化氢(t_ret 11.8分钟)、4面积％反应物(t_ret＝15.1分钟)和7面积％副产物(t_ret 17.2分钟)。在40℃下总共搅拌9小时之后，停止加热和搅拌，让反应混合物在RT下静置一整夜。此时样品的HPLC显示，除了NHP之外，有59面积％醇、32面积％过氧化氢、0.5面积％反应物和7面积％副产物。将3倍量的该溶液倒在水上并用3×30ml二氯甲烷萃取。用2×15ml水洗涤合并的有机萃取物并在减压下浓缩，并在高真空下干燥该油状残余物。在中等压力下通过434g硅胶60(Merck，0.04-0.063mm)进行色谱分离，在此过程中，在一些混合级分之后，100mg(0.4mmol)过氧化氢，接着2.98g(12.38mmol，63％理论值)所需醇被洗脱，其中首先使用1.8l的90∶10的正庚烷/乙酸乙酯进行展开，然后使用1l的85∶15的接着1l的80∶20的正庚烷/乙酸乙酯进行展开。该醇的谱和物理性能与实施例28的产物的那些吻合。过氧化氢具有以下谱数据：

¹H NMR(CDCl₃)；δ＝1.62(s，2×CH₃，6H)，2.22(t，2H，CH₂)，3.17(t，2H，CH₂)，3.67(t，2H，CH₂)，7.57(～d，2H，芳族H)，7.75(br s，1H，OOH)，7.97(～d，2H，芳族H)。¹³C NMR(CDCl₃)；δ＝26.10(2×CH₃)，26.78(CH₂)，35.33(CH₂-CO)，44.65(CH₂C1)，83.79(C-OOH)，125.74(2×芳族CH)，128.32(2×芳族CH)，135.76(芳族C)，140.27(芳族C)，150.55(C＝O)。IR(液膜)：v＝3600-3200(br，OO-H)，1673(C＝O)，1266，1227，907，730cm^-1。MS(ESI+)：m/z＝259.12(带有³⁷Cl的M+H⁺)，257.10(带有³⁵Cl的M+H⁺).

实施例28：

在pH值＝7的缓冲物中通过将溴化物(通式VIII，Y＝Cl)水解合成1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(通式X；Y＝Cl)

pH7的缓冲溶液通过将2.02g(20mmol)三乙胺溶于1l Millipore水然后添加冰乙酸到pH值至7.00而制备。

在2l圆底烧瓶中，在氮气下将19.1g(61.4mmol)1-[4-(1-溴-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(通式VIII，Y＝Cl)(97.5％，实施例1)溶于765ml乙腈，然后添加383ml该缓冲溶液。在该密闭烧瓶中在RT下让该溶液静置1天并在+3℃下在冰箱中静置2天。然后在减压下将它浓缩到原始体积的三分之一并用1×100和2×50ml二氯甲烷萃取。用50ml水洗涤合并的萃取物并用50ml二氯甲烷反萃取该水相。在减压下将合并的二氯甲烷相浓缩，并在高真空下干燥剩余的油。将溶于30ml 8∶2正庚烷/乙酸乙酯加上2ml二氯甲烷的该混合物引入中压色谱柱(直径9.5cm，长度48cm)，该色谱柱包含1.9kg硅胶60(Merck，0.04-0.063mm)，该硅胶60已预先用6l 9∶1庚烷/乙酸乙酯进行了调理。以160ml/分钟的流速用庚烷/乙酸乙酯梯度(2l 90∶10，6l 80∶20，5l 75∶25，3l 70∶30，1l 60∶40，3l 55∶45，5l 50∶50)展开和洗脱。收集150ml级分。纯产物洗脱在级分54-75中。在减压下将溶剂除去并在高真空搅拌下干燥该残余物。产出：11.1g(46.1mmol，75％理论值)油。

根据HPLC(和实施例3-10中一样的系统)醇具有99.2面积％的纯度(t_ret10.9分钟)。GC(和参考实施例2中一样的系统)：t_ret 12.0分钟。即使在纯态下，该醇也是略混浊的无色油，其在制冷室中结晶但是在加热过程中接近室温下再次熔化。将其储在氩气下存在制冷室中。在室温下的储存过程中，它几天之后转变成黄色。¹H NMR(CDCl₃：δ＝1.60(s，6H，2×CH₃)，2.03(brs，1H，OH)，2.22(qui，2H，CH₂)，3.17(t，2H，CH₂)，3.67(t，2H，CH₂)，7.59(～d，2H，芳族H)，7.94(～d，2H，芳族H)。¹³C NMR(CDCl₃)：d＝26.81(CH₂)，31.68(2×CH₃)，35.29(CH₂-CO)，44.67(CH₂-Cl)，72.54(C-OH)，124.76(2×芳族CH)，128.12(2×芳族CH)，135.21(芳族C)，154.62(芳族C-CO)，198.69(C＝O)

实施例29-36：

在作为添加剂的预形成的三羰基铜(I)离子的存在下在超强酸中在30℃下通过将醇(通式X，Y＝Cl)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R¹＝R²＝甲基；R³＝4-氯代丁酰基)

向8个微型高压釜(A1-A8)中的每一个中称量加入3.0mg(0.0419mmol，基于反应物为20.1mol％)Cu₂O。将该微型高压釜安装到反应器区中并密封。将该高压釜吹扫并在氩气逆流中利用惰性化的GC管瓶在每种情况下将0.5ml 98％的三氟甲磺酸CF₃SO₃H(Aldrich)加入该高压釜。用气密性隔膜将每个微型高压釜密封并再次吹扫，将一氧化碳反应气体注入至所需的压力(A1和A2，5巴；A3和A4，25巴；A5和A6，40巴；A7和A8，60巴)。在磁力搅拌(200转/分钟)该微型高压釜下，将该反应区加热到30℃的反应温度。在30分钟的预先形成阶段后，Cu₂O与CO的反应原位形成[Cu(CO)₃]+添加剂。在此期间中，制备了反应溶液。为此，将1.00g(4.15mmol)1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(得自实施例28)称量加入2.5ml标准烧瓶中，并用大约1.5ml四氯化碳补充到刻度线以形成透明溶液。在预先形成阶段已经结束之后，每种情况下在1分钟内利用压力密闭性玻璃注射器通过该隔膜向8个微型高压釜中的每一个在每种情况下手动注射125μl(0.208mmol)反应物溶液。当完成反应物添加时，4.0小时的反应时间开始。仅在该反应刚一开始的时候，精确地注入CO气体直至达到预定压力。在该羰基化过程中，内部高压釜压力由于CO的消耗而稍微下降。该实验因此不是等压的。在该反应时间已经结束之后，将该反应器区冷却到25℃并减压。如实施例3-10所述进行后处理和分析。反应参数和所计算的产率编制在下表中：

高压釜编号：

反应物[mmol]

添加剂[mmol]

酸0.5ml

CO压力[巴]

温度[℃]

产率(I)[％理论值]

A1

醇0.208

Cu₂O0.0419

CF₃SO₃H

5

30

53

A2

醇0.208

Cu₂O0.0419

CF₃SO₃H

5

30

54

A3

醇0.208

Cu₂O0.0419

CF₃SO₃H

25

30

58

A4

醇

Cu₂O

CF₃SO₃H

25

30

56

	0.208	0.0419
							A5	醇0.208	Cu₂O0.0419	CF₃SO₃H	40	30	59
A6	醇0.208	Cu₂O0.0419	CF₃SO₃H	40	30	54
							A7	醇0.208	Cu₂O0.0419	CF₃SO₃H	60	30	58
A8	醇0.208	Cu₂O0.0419	CF₃SO₃H	60	30	52

实施例37-44：

在没有添加剂的情况下在超强酸中在40℃下通过将醇(通式X；Y＝Cl)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(通式I；R¹＝R²＝甲基；R³＝4-氯代丁酰基)

如实施例29-36中那样进行羰基化，不同在于在40℃下和在没有添加剂的情况下进行。结果概括在下表中：

高压釜编号：	反应物[mmol]	添加剂[mmol]	酸0.5ml	CO压力[巴]	温度[℃]	产率(I)[％理论值]
							A1	醇0.208	---	CF₃SO₃H	5	40	43
A2	醇0.208	---	CF₃SO₃H	5	40	47
							A3	醇0.208	---	CF₃SO₃H	25	40	51
A4	醇0.208	---	CF₃SO₃H	25	40	52
							A5	醇0.208	---	CF₃SO₃H	40	40	53
A6	醇0.208	---	CF₃SO₃H	40	40	53
							A7	醇0.208	---	CF₃SO₃H	60	60	51
A8	醇0.208	---	CF₃SO₃H	60	60	50

实施例45-52：

在40℃和87巴的CO压力下在超强酸或浓硫酸中通过将醇(通式X，Y＝Cl)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R¹＝R²＝甲基，R³＝4-氯代丁酰基)

在每种情况下，将3.0mg(0.0419mmol，基于反应物20.1mol％)Cu₂O称量加入微型高压釜A3、A4、A7和A8中；保持微型高压釜A1、A2、A5和A6没有添加剂。将该8个微型高压釜安装到反应器区中并密封。吹扫该高压釜，冷却到0℃并在氩气逆流中利用惰性化的GC管瓶将0.5ml特定溶剂(A1-A4，96％的硫酸；A5-A8，98％的三氟甲磺酸)和125μl(0.208mmol)(在CCl₄中的)反应物溶液加入。在这些反应中，由于刚性、自动反应序列，省去了含Cu₂O的混合物的预先形成。将该微型高压釜密封并再次吹扫，并将87巴的一氧化碳反应气体注入。在磁力搅拌(200转/分钟)该微型高压釜下，将该反应器区加热到40℃。加热时间是15分钟。然后在40℃下搅拌该混合物4小时。在该羰基化过程中，内部高压釜压力由于CO的消耗而稍微下降。该实验因此不是等压的。在该反应时间已经结束之后，将该反应器区冷却到25℃并减压。如实施例3-10所述进行后处理和分析。反应参数和所计算的产率编制在下表中：

高压釜编号：

反应物[mmol]

添加剂[mmol]

酸0.5ml

CO压力[巴]

温度[℃]

产率(I)[％理论值]

A1

醇0.208

---

H₂SO₄

87

40

0

A2

醇0.208

---

H₂SO₄

87

40

0

A3

醇0.208

Cu₂O0.0419

H₂SO₄

87

40

0

A4	醇0.208	Cu₂O0.0419	H₂SO₄	87	40	0
							A5	醇0.208	---	CF₃SO₃H	87	40	53
A6	醇0.208	---	CF₃SO₃H	87	40	52
							A7	醇0.208	Cu₂O0.0419	CF₃SO₃H	87	40	53
A8	醇0.208	Cu₂O0.0419	CF₃SO₃H	87	40	51

实施例53：

从实施例29-52的羰基化物分离2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸产物(通式I，R¹＝R²＝甲基；R³＝4-氯代丁酰基)

将吸收在水中的得自实施例29-44和49-52的羰基化反应的合并CCl₄萃取物用水洗涤，在减压下除去有机溶剂并在高真空下干燥残余物。获得622mg(2.31mmol，56％理论值)结晶固体，其¹H NMR谱、HPLC保留和UV谱与真正的参考物的那些吻合。

实施例54：

通过将苄基溴化物脱溴化氢来合成链烯1-[4-(2-丙烯基)苯基]-4-氯丁-1-酮[通式II，R¹＝甲基，R³＝4-氯代丁酰基，R⁴＝亚甲基]

将20.6g(67.8mmol)1-[4-[1-溴-1-甲基乙基]苯基]-4-氯丁-1-酮[通式VIII，Y＝Cl](97.5％，实施例1)添加到14.8g(170mmol)溴化锂和7.6g(102mmol)碳酸锂在60ml DMF中的混合物中并在RT下搅拌1天。将水添加到该悬浮液中直到已形成透明溶液。用4×50ml正庚烷萃取该溶液，并用3×50ml水洗涤合并的庚烷萃取物。在减压下将庚烷相浓缩并在高真空下干燥残余物(16.6g粗产物)。通过900g硅胶60(Merck，0.04-0.063mm)采用正庚烷/二乙醚梯度(99∶1-90∶10)进行中压色谱分离获得10.7g(48.0mmol，71％理论值)无色、薄片状晶体，熔点54-55℃。¹H NMR(CDCl₃：δ＝2.19(s，3H，CH₃)，2.22(qui，2H，CH₂)，3.18(t，2H，CH₂)，3.69(t，2H，CH₂)，5.21(s，1H，＝CH)，5.48(s，1H，＝CH)，7.55(～d，2H，芳族H)，7.94(～d，2H，芳族H)。

实施例55-70

在添加的定量的水存在下在三氟甲磺酸中通过将溴化物(VIII、Y＝Cl)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(通式I；R¹＝R²＝甲基；R³＝4-氯代丁酰基)

在干燥箱中在60℃减压下将所使用的微型高压釜、容器、HPLC瓶和注射器干燥。在手套箱中，在每种情况下将75mg在每种情况下溶于150μlCCl₄中的溴化物(VIII，Y＝Cl；98.5％)加入8个HPLC瓶。在八个玻璃容器中，将水精确地添加到得自Centralglass的三氟甲磺酸中(纯度＞99.5wt％，水含量160ppm，基于反应物VIII(Y＝Cl)对应于4mol％的水含量)，使得基于反应物VIII(Y＝Cl)，随后分别具有4mol％、23mol％、45mol％、90mol％、100mol％、200mol％、500mol％和2000mol％的水含量。相应的水的重量百分率可以从随后的表中获取。在手套箱中，在每种情况下利用注射器在氩气下将500μl这一酸水溶液转移到8个HPLC管瓶。用氩气将具有8个2ml微型高压釜(A1到A8)的架子惰性化，用氩气和对着氩气流将该八个HPLC管瓶中的酸推入该八个微型高压釜。在-5℃下吹扫该微型高压釜，然后将CO注入，形成0℃的反应温度。将压力调节40巴。利用气密性注射器将该溴化物的CCl₄溶液注入(每一溶液的添加时间大约为30秒)然后使其反应20小时。向8个试管各自添加5ml CCl₄。将该微型高压釜减压并开口。利用漏斗将每个微型高压釜的内容物分别倒入每个试管中。在每种情况下，另外引入2ml冰水，然后在每种情况下用10mlCCl₄冲洗高压釜和漏斗。将各相搅拌并使其分离。然后在每种情况下移除0.5ml有机相并在氮气流中通过蒸发将该有机相浓缩。在每种情况下将残余物在2.5ml乙腈中吸收并在HPLC中以1∶30的稀释度分析。使用校准曲线由羧酸的峰面积计算产率。

高压釜编号：

反应物[mmol]

酸0.5mlH₂Owt％

总水含量[基于反应物]

CO压力[巴]

温度[℃]

产率(I)[％理论值]

A1

溴化物0.243

CF₃SO₃H0.02％H₂O

4mol％

40

0

16

A2

溴化物0.243

CF₃SO₃H0.118％H₂O

23mol％

40

0

50

A3

溴化物0.243

CF₃SO₃H0.235％H₂O

45mol％

40

0

74

A4

溴化物0.243

CF₃SO₃H0.471％H₂O

90mol％

40

0

93

A5

溴化物0.243

CF₃SO₃H0.522％H₂O

100mol％

40

0

95

A6

溴化物0.243

CF₃SO₃H1.044％H₂O

200mol％

40

0

99

A7

溴化物0.243

CF₃SO₃H2.610％H₂O

500mol％

40

0

87

A8

溴化物0.243

CF₃SO₃H10.44％H₂O

2000mol％

40

0

使用另一架8个微型高压釜进行相同的实验，唯一的区别在于羰基化早在5小时之后而不是在20小时之后结束。结果编制在下表中。由于缺陷，高压釜A5、A7和A8中的产率在此不能测定。

高压釜编号：

反应物[mmol]

酸0.5mlH₂Owt％

总水含量[基于反应物]

CO压力[巴]

温度[℃]

产率(I)[％理论值]

A1

溴化物0.243

CF₃SO₃H0.02％H₂O

4mol％

40

0

19

A2

溴化物0.243

CF₃SO₃H0.118％H₂O

23mol％

40

0

45

A3

溴化物0.243

CF₃SO₃H0.235％H₂O

45mol％

40

0

67

A4

溴化物0.243

CF₃SO₃H0.471％H₂O

90mol％

40

0

91

A5

溴化物0.243

CF₃SO₃H0.522％H₂O

100mol％

40

0

没有测定

A6

溴化物0.243

CF₃SO₃H1.044％H₂O

200mol％

40

0

94

A7

溴化物0.243

CF₃SO₃H2.610％H₂O

500mol％

40

0

没有测定

A8

溴化物

CF₃SO₃H

2000mol％

40

0

没有测定

0.243

10.44％H₂O

在三氟甲磺酸中将通式(VIII)(Y＝Cl)的溴化物羰基化中，反应物(VIII)的转化完成度和获得的所需羧酸(I)的产率和纯度高度依赖于三氟甲磺酸的水含量。

当干燥的三氟甲磺酸[水含量160ppm，基于反应物(VIII)对应于4mol％的水含量]在没有进一步添加水的情况下用于该羰基化(0℃，40巴CO)时，这样导致小于50％的反应物(II)发生转化。羧酸(I)形成产率为16％-19％，未纯化的羰基化溶液的HPLC分析指示为不清洁的反应。在其他反应参数都相同的条件下，随着三氟甲磺酸水含量的增加而连续地增加羰基化反应的转化率和产率是可以的并且获得了清洁的反应。以下表再次概括随水量而变化的产率：

基于所使用的反应物(VIII)，三氟甲磺酸酸中水的mol％		4	23	45	90	100	200	500	2000
										羧酸(I)的产率(％理论值)	20h	16	50	74	93	95	99	87	0
基于所用的反应物(II)	5h	19	45	67	91		94

h是指小时

在100-200mol％水的存在下，获得了反应物(VIII)高达99％的转化率、非常清洁的反应和羧酸(I)高达99％的产率。虽然在500mol％水的存在下产率仅降到87％，但是明显更高的水含量再次造成羰基化反应的完全失效。在2000mol％的水含量下，这大致对应于使用三氟甲磺酸一水化物，没有羧酸(I)形成。

实施例71

基于反应物在200mol％水存在下在三氟甲磺酸中通过将溴化物(VIII、Y＝Cl)制备级羰基化合成2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(通式I；R¹＝R²＝甲基；R³＝4-氯代丁酰基)

将反应物计量加入浓缩的CCl₄溶液中；采用碳酸钠水溶液进行羰基化反应的后处理

将100ml三氟甲磺酸(得自Centralglass Co.，99.5％，0.02％水)加入具有喷射搅拌器的500ml Hasteloy Büchi高压釜，该三氟甲磺酸中已预先添加1.72ml水。因此基于反应物[通式(VIII)的溴化物]，该酸的水含量是200mol％。以气密性方式将该高压釜密闭，将氮气注入并减压，然后，将氮气注入并减压各三次，注入CO，剧烈地搅拌该混合物并再次将高压釜减压。然后将CO注入到40巴，将搅拌器调节到1000转/分钟的转速并将反应温度调节到0℃。利用HPLC泵，在0℃下在3分钟内将15.7g 94.9％的1-[4-(1-溴-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(49.07mmol)在19.0ml四氯化碳中的溶液计量加入，然后在0℃和40巴CO下进一步搅拌该混合物22小时。将该高压釜减压并排出内容物(150ml黄色透明溶液，CCl₄相位于该溶液的表面上)。用150mlCCl₄在搅拌下冲洗该高压釜并废弃这一冲洗溶液。在搅拌下在15分钟内将三氟甲磺酸溶液逐滴添加到400g冰中，在该过程中，反应溶液变得脱色，温度降到0℃以下，无色固体沉淀析出。在搅拌下添加50ml二氯甲烷。下层浅黄色有机相与上层无色水相(pH值为0.1)分离。用另外50ml二氯甲烷萃取该水相。每次用50ml冰水洗涤合并的有机相(177.37g)两次，每次1分钟(最后的洗出溶液具有3.7的pH值)。在0℃下用50ml，然后再一次用25ml冰冷的1M碳酸钠水溶液萃取该有机相。最后的水性萃取物具有10.5的pH值。通过让氮气鼓泡通过使合并的水性萃取物(pH值为9.4)不含残留的二氯甲烷，然后将其在搅拌和0到+5℃下(冰冷却)用18ml 30％的盐酸酸化，在该过程中羧酸以晶体形式沉淀析出。pH值长时间维持在6.7-6.5。在冰浴中搅拌该混合物0.5小时。在抽吸下滤出沉淀，用50ml冰水洗涤并且在干燥器中在五氧化二磷上在高真空和室温下干燥一整夜。获得12.7g无色晶体(47.26mmol，96.3％理论值)。该羧酸的HPLC分析给出99.4面积％的纯度。

实施例72

基于反应物在200mol％水存在下在三氟甲磺酸中通过将溴化物(VIII、Y＝Cl)制备级羰基化合成2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R¹＝R²＝甲基；R³＝4-氯代丁酰基)

将反应物计量加入CH₂Cl₂溶液中；采用碳酸钠水溶液进行羰基化反应的后处理

将100ml三氟甲磺酸(得自Centralglass Co.，99.5％，0.02％水)加入具有喷射搅拌器的500mlHasteloy Büchi高压釜，该三氟甲磺酸中已预先添加1.72ml水。基于反应物[通式(VIII)的溴化物]，该酸的水含量因此是200mol％。以气密性方式将该高压釜密闭，然后，将氮气注入并减压各三次，注入CO，剧烈地搅拌该混合物并再次将高压釜减压。然后将CO注入到40巴，将搅拌器调节到1000转/分钟的转速并将反应温度调节到0℃。利用HPLC泵，在0℃下在3分钟内将15.08g 94.9％的1-[4-(1-溴-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(47.13mmol)在19.0ml二氯甲烷中的溶液计量加入，然后在0℃和40巴CO下进一步搅拌该混合物22小时。将高压釜减压并排出内容物(150ml黄色透明溶液)。用170ml二氯甲烷在搅拌下冲洗该高压釜并废弃这一冲洗溶液。

如实施例71中那样将该三氟甲磺酸溶液后处理。获得11.8g无色晶体(43.91mmol，93.2％理论值)。该羧酸的HPLC分析给出98.7面积％的纯度。

实施例73

任选用氢氧化钠溶液代替碳酸钠溶液后处理制备级羰基化混合物。在pH值严格控制在10下的2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R¹＝R²＝甲基；R³＝4-氯代丁酰基)对1M氢氧化钠溶液的稳定性

众所周知，氯代酮酸(通式I，R3＝4-氯代丁酰基)即使在弱碱性条件下也易转化成环丙基酮酸(通式I，R3＝环丙基)。研究了是否该氯酮酸可以在pH值严格控制在10下萃取进入1M氢氧化钠溶液而不会闭环，从而使得用1M氢氧化钠溶液代替碳酸钠溶液后处理该羰基化溶液成为可能。

将2.71g(10mmol)2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(HPLC纯度99.4面积％，得自实施例71的产物)溶于24ml二氯甲烷中。添加1ml水，然后在内部温度为0到+5℃的冰浴中在25分钟内先手工然后通过注射泵用10.3ml1M氢氧化钠溶液将该混合物精确地调节到pH值为10.0。pH值长时间持续在7.65并在添加一当量氢氧化钠溶液(10.0ml)之后非常迅速地上升。在该滴定的最后阶段中，必须逐滴添加该氢氧化钠溶液以免超出10.0的pH值。移除该有机相。通过让氮气鼓泡通过使该水相不含残留的二氯甲烷，然后在冰冷却下在0到+5℃下用2ml30％的盐酸溶液酸化。在冰浴中进一步搅拌该悬浮液30分钟，在抽吸下滤出该固体，用5ml冰水洗涤并在高真空下在五氧化二磷上干燥。获得2.60g(9.67mmol，96.7％理论值)无色晶体，通过HPLC分析，它具有99.0面积％的纯度。环丙基酮酸杂质仅以0.3面积％的程度存在，羟基酮酸(通式I，R3＝4-羟基丁酰基)杂质仅以0.2面积％的程度存在。因此可以用1M氢氧化钠溶液后处理羰基化溶液。

实施例74-81

在备选的超强酸中通过将溴化物(VIII、Y＝Cl)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R¹＝R²＝甲基；R³＝4-氯代丁酰基)

实验程序类似于实施例55-70。反应时间是4小时。将固体三氯化铝送入反应器A7和A8中，然后添加二氯甲烷，随后还将4.5μl水送入反应器A8中。在反应器A5和A6中使用的商业三氟化硼-磷酸配合物(CAS号：13669-76-6)具有147℃的沸点b.p.和等于1.840的密度d。另外将4.5μl水添加到反应器A6中。

高压釜编号：

反应物[mmol]

酸0.5ml

总水含量[基于反应物]

CO压力[巴]

温度[℃]

产率(I)[％理论值]

A1

溴化物

CF₃SO₃H

大约

40

0

67

	0.206	98％	50mol％
							A2	溴化物0.206	FSO₃H 98％	未知	40	0	36
A3	溴化物0.206	CH₃SO₃H	未知	40	0	1
							A4	溴化物0.237	40％CH₃SO₃H60％CF₃SO₃H	未知	40	0	16
A5	溴化物0.206	BF₃·H₃PO₄	未知	40	0	5
							A6	溴化物0.243	BF₃·H₃PO₄	100mol％	40	0	17
A7	溴化物0.206	10％AlCl₃在CH₂Cl₂中	未知	40	0	0
							A8	溴化物0.243	10％AlCl₃在CH₂Cl₂中	100mol％	40	0	3

实施例82

合成环丙基(4-异丙基苯基)甲酮(通式III，R¹＝R⁴＝甲基，R³＝环丙基羰基)

在用玻璃搅拌器轴、PTFE搅拌器叶片、Pt100温度计和pH电极的4l四颈圆底烧瓶中，在40℃和搅拌下，将457.9g(2.037mol)4-氯-1-(4-异丙基苯基)丁-1-酮(通式III，R¹＝R²＝甲基，R³＝4-氯代丁酰基)溶于1832g甲醇中。添加250ml水(pH值2.17)并用32％氢氧化钠水溶液将pH值调节到12.6。在2.5小时的反应时间中，不断地用氢氧化钠溶液将下降的pH值调回到pH值12.5。氢氧化钠溶液的总消耗量是272.0g。为了溶解形成的氯化钠，在该反应期间将200ml水分批添加。用短Claisen冷凝器替换该回流冷凝器，然后在30℃减压(大约60毫巴)下蒸馏出甲醇/水。在蒸馏期间，固体开始沉淀析出。为了保持该悬浮液可搅拌，再添加450ml水。当馏出液的质量为980g时，抽吸滤出固体(湿重352g，干重325g)，将母液冷却到+2℃并在30分钟之后同样抽吸滤出已再次沉淀析出的固体(湿重35g，干重33g)。之后母液的质量是827g。总产率：358g(1.902mol，93.3％理论值)。根据在GC和HPLC中的100％分析，这一粗产物的纯度＞99.7面积％。在¹H和¹³C NMR中，没有杂质可见。尽管该产物确实仍包含少量无机组分并具有0.89wt％的水含量(Karl-Fischer滴定)，在减压下在五氧化二磷上也不能将该产物的水含量降到＜0.1％，该＜0.1％的水含量是随后敏感期间内的反应所希望的。在1lErlenmeyer烧瓶中在20℃下将212.7g该粗产物溶于500ml正庚烷中以形成混浊溶液，在该的过程中产生的冷却被温水浴抵消。让该溶液通过净化层过滤并用正庚烷洗涤。在减压下浓缩该透明无色滤液。这样获得无色油，当在减压下用干冰将该油冷却时，它几乎完全地结晶。通过在高真空下干燥除去剩余溶剂。获得207.3g无色晶体(97.4％回收率wt./wt.)，GC：99.9面积％，水含量(Karl-Fischer)：0.06％。¹H NMR(CDCl₃)：＝1.02(ddd，2H，2×CH)，1.22(ddd，2H，2×CH)，1.27(d，6H，2×CH₃)，2.66(tt，1H，CH)，2.97(sept.，1H，CH)，7.32(～d，2H，芳族H)，7.96(～d，2H，芳族H)。¹³C NMR(CDCl₃)：＝11.48(2×CH₂)，17.09(CH)，23.84(2×CH₃)，34.36(CH)，126.70(2×芳族CH)，128.39(2×芳族CH)，136.02(芳族C)，154.31(芳族H)，200.31(C＝O)。

实施例83

在光照下用次氯酸叔丁酯通过苄基氯化合成[4-(1-氯-1-甲基乙基)苯基]环丙基甲酮[通式II，X＝Cl，R¹＝R⁴＝甲基，R³＝环丙基羰基]

在具有机械搅拌器、温度计、具有的计泡器的回流冷凝器和惰性气体的气体入口管的1l四颈烧瓶中，将47.5g(250mmol)环丙基(4-异丙基苯基)甲酮(得自实施例82)溶于475ml氯苯(Merck Darmstadt)，让氮气鼓泡通过该溶液15分钟以逐出溶解的氧。随后，使用在镜式Dewar容器中的冰-氯化钠浴将该混合物冷却到-9℃然后将惰性气体供给关闭。添加43.5ml(375mmol，1.5当量)次氯酸叔丁酯并用塞子替换该氮气入口管。随后，在强烈搅拌下用Osram Ultra Vitalux 300W灯(“日光灯”)进行照射。在最大冷却下，反应温度在第一个5分钟内升高到26℃的最大值，在该过程中，最初为黄色的溶液变成完全地脱色。在接下来的4分钟内，仍然在最大冷却下，反应温度然后降回到+5℃，然后在温和冷却下反应温度在0-+1℃下保持另外6分钟。关掉该灯。在该冷浴中另外20分钟之后，在好的真空中将该无色溶液浓缩并在磁力搅拌和高真空下干燥该油状残余物。让该还没有完全干燥的产物在保护气体下在冰箱中静置一整夜，其在该过程中结晶。另外在高真空下将它干燥而获得57.3g部分结晶的稠淤浆。在氮气保护层下，在高度抽吸下让此淤浆通过多孔玻璃过滤。用少许冰冷的正庚烷洗涤该晶体两次并在氮气下将该晶体抽干。获得熔点m.p.为37.5℃的25.2g无色粗晶体。在减压下除去该溶剂并在冰箱中让它静置过夜之后，从该母液当中结晶出另外12.4g晶体。总产率：37.6g(168.8mmol，67.5％理论值)。GC纯度是98.2面积％，反应物的残留含量为0.5面积％，高苄基氯化物的含量为0.4面积％，二氯化物的含量为0.9面积％。¹H NMR(CDCl₃)：＝1.05(ddd，2H，2×CH)，1.25(ddd，2H，2×CH)，2.01(s，6H，2×CH₃)，2.66(tt，1H，CH)，7.68(～d，2H，芳族H)，7.99(～d，2H，芳族H)。¹³C NMR(CDCl₃)：＝11.77(2×CH₂)，17.31(CH)，34.25(2×CH₃)，68.95(C-Cl)，125.81(2×芳族CH)，128.21(2×芳族CH)，137.18(芳族C)，150.92(芳族C)，200.06(C＝O)。

在3.8ml含0.35ml(3mmol)次氯酸叔丁酯的氯苯中，用380mg(2mmol)环丙基(4-异丙基苯基)甲酮(得自实施例82)的类似的光化反应在没有上述结晶纯化的情况下获得了在100％产率下(wt./wt.)GC纯度为91面积％的苄基氯化物。

在3.8ml含0.35ml(3mmol)次氯酸叔丁酯的三氟甲苯(a，a，a-三氟甲苯)中，用380mg(2mmol)环丙基(4-异丙基苯基)甲酮(得自实施例82)的类似的光化反应在没有上述结晶纯化的情况下获得了在97％产率下(wt./wt.)GC纯度为88面积％的苄基氯化物。

实施例84

采用氯化氢通过环丙基开环合成1-[4-(1-氯-1-甲基乙基)苯基]-4-氯丁-1-酮(通式IX，R¹＝R⁴＝甲基)

在具有磁性搅拌器棒、温度计和回流冷凝器的50ml三颈烧瓶中，在38℃和氮气下将23.7g(105mmol)[4-(1-氯-1-甲基乙基)苯基环丙基甲酮(得自实施例83)熔化并让氮气鼓泡通过5分钟，然后仍在氮气鼓泡通过的同时加热到115℃的内部温度。在这一温度下，让来自压缩气瓶(lecture bottle)的氯化氢气体缓慢地鼓泡通过。通过GC监测的反应在4小时之后显示6％残留反应物，在7小时之后显示2％残留反应物。在继续引入HCl的同时在冰浴中将该反应混合物冷却，然后让氮气鼓泡通过以置换残留的HCl。氯化氢压缩气瓶的称重显示已总共引入53.2g(1.47mol)HCl气体。在高真空下将反应产物脱气，在该过程中，油的颜色明显变得更浅。获得26.9g(103.8mmol，98.8％理论值wt./wt.)黄色油，它在冰箱中数天之后开始结晶并最后完全结晶。该黄色油的GC分析显示纯度为95.0面积％。该油包含1.7面积％未转化的反应物和3.3面积％杂质。¹H NMR(CDCl₃)：＝2.00(s，6H，2×CH₃)，2.23(qui，2H，CH₂)，3.18(t，2H，CH₂)，3.68(t，2H，CH₂)，7.68(～d，2H，芳族H)，7.96(～d，2H，芳族H)。

实施例85和86

基于反应物在大约50mol％的水含量下在三氟甲磺酸中通过将氯化物(通式IX，R¹＝R⁴＝甲基)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R¹＝R²＝甲基，R³＝4-氯代丁酰基)

如实施例23和24中对相应的溴化物的描述，以平行的两批在两个2ml高压釜中进行羰基化。在每种情况下，允许0.206mmol氯化物(得自实施例84)在0.5ml 98％的三氟甲磺酸(基于反应物，水含量大约50mol％)中在0℃和40巴CO压力下反应4小时。通过外标法(实施例3-10中所述)，HPLC分析显示所需羧酸的产率为67％和69％理论值。粗羰基化溶液的产率和组成与在相同反应条件下用溴化物作为反应物(参见实施例74)获得的结果相当。

实施例87和88

在氟磺酸中通过将氯化物(通式IX，R¹＝R⁴＝甲基)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R¹＝R²＝甲基，R³＝4-氯代丁酰基)

如实施例23和24中对相应的溴化物的描述，以平行的两批在两个2ml高压釜中进行羰基化。在每种情况下，允许0.206mmol氯化物(得自实施例84)在0.5ml 98％的氟磺酸(水含量没有测定)中在0℃和40巴CO压力下反应4小时。通过外标法(实施例3-10中所述)，HPLC分析显示所需羧酸的产率为29％和31％理论值。粗羰基化溶液的产率和组成与在相同反应条件下用溴化物作为反应物(参见实施例75)获得的结果相当。

实施例89和90

基于反应物在大约200mol％的水含量下在三氟甲磺酸中通过将氯化物(通式IX，R¹＝R⁴＝甲基)羰基化合成2-[4-(4-氯代丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸(通式I，R¹＝R²＝甲基，R³＝4-氯代丁酰基)

如实施例23和24中对相应的溴化物的描述，以平行的两批在两个2ml高压釜中进行羰基化。在每种情况下，允许0.206mmol氯化物(得自实施例84)在0.5ml 98％的三氟甲磺酸(基于反应物，水含量大约200mol％)中在0℃和40巴CO压力下反应20小时。通过外标法(实施例3-10中所述)，HPLC分析显示所需羧酸的产率为94％和95％理论值。粗羰基化溶液的产率和组成与在相同反应条件下用溴化物作为反应物(参见实施例68)获得的结果相当。

Claims

1.通式X的化合物

其中Y是氯或溴原子，

R1和R5相同或不同并且各自独立地是-(C₁-C₄)-烷基。

2.根据权利要求1的通式X的化合物，其中Y是氯原子且R1和R5各自是甲基。

3.获得根据权利要求1的通式X的化合物的方法，该方法包括：

a)在乙酸钴(II)四水合物和N-羟基苯邻二甲酰亚胺存在下让通式III的化合物与氧气反应

其中Y是氯或溴原子，R1和R4相同或不同并且各自独立地是-(C₁-C₄)-烷基，或

b)让通式XI的化合物与水反应，

其中Y是氯或溴原子，

X是氯或溴原子，

R1和R4相同或不同且各自独立地是-(C₁-C₄)-烷基或

R4和X一起是C＝C双键。