KR101228860B1 - 일산화탄소를 사용한 페닐알킬 유도체의 카보닐화 방법 - Google Patents

일산화탄소를 사용한 페닐알킬 유도체의 카보닐화 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 II의 화합물을 진한 황산, 불화수소 또는 초강산의 존재하에 일산화탄소와 반응시킨 다음, 물 또는 화학식 CH3-(CH2)n-OH의 알코올(여기서, n은 0 내지 9이다)을 가함을 포함하는, 화학식 I의 페닐알킬 카복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112012053261891-pct00031
화학식 II
Figure 112012053261891-pct00032
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 -(C1-C4)알킬이고,
Z는 수소원자 또는 -(CH2)n-CH3이고, 여기서, n은 0 내지 9이고,
R3은 치환되지 않거나 Cl 또는 Br로 치환된 -C(O)-(C1-C4)알킬 또는 -C(O)-(C3-C6)사이클로알킬이고,
X는 Cl, Br 또는 -OH이고,
R4는 화학식 I에서 R2 라디칼에 대하여 정의된 바와 같거나, X와 함께 C=C 이중 결합이다.
페닐알킬 카복실산, 일산화탄소, 카보닐화, 진한 황산, 물

Description

일산화탄소를 사용한 페닐알킬 유도체의 카보닐화 방법{Method for carbonylating phenylalkyl derivatives by means of carbon monoxide}
본 발명은 초강산(superacid)의 존재하에 일산화탄소를 사용하여 화학식 I의 페닐알킬카복실산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 X의 할로-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]알킬-1-온 유도체에 관한 것이다.
본 방법의 생성물은 다수의 후속 생성물의 제조, 예를 들면, 이하 펙소페나딘으로 언급되는 4-[4-[4-(하이드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸페닐아세트산과 같은 항알러지 약물의 제조에서 수요가 많은 화합물이다(참조: US 4 254 129). 펙소페나딘의 제조에서 중심이 되는 합성 빌딩 블록은 2-[4-(4-클로로부타노일)페닐]-2-메틸프로피온산이다.
2-[4-(4-클로로부타노일)페닐]-2-메틸-프로피온산의 공지된 제조방법(EP 0703902, WO 95/00482, US 4254129, WO 97/23213, WO 97/22344, WO 95/00480, WO 93/21156, US 4254130 또는 WO 2003/000658)은 단계의 수가 많고, 그 후에 서로 분리되어야 하는 p 및 m 위치 이성체를 제공한다. 또한, 공지된 방법에서 중간체는 종종 파일롯 플랜트 (pilot plant) 또는 제조 규모에서 다량의 물질의 합성을 복잡하게 하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어야 한다.
본 발명에 이르러, 컬럼 크로마토그래피와 같은 고가의 불편한 정제 단계 없이 간단하고 효율적이며 이성체를 함유하지 않는 합성에 의해, 상기 단점이 회피될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 화학식 II의 화합물을 초강산의 존재하에 일산화탄소로 카보닐화시킴으로써 달성된다. 이러한 방법으로, 위치 이성체의 형성이 방지되고, 화학식 I의 화합물은 고수율과 고순도로 단지 2 내지 4개의 합성 단계로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 진한 황산(H2SO4), 불화수소(HF) 및/또는 초강산의 존재하에 일산화탄소 및/또는 일산화탄소 방출 화합물과 반응시킨 다음,
a) 물을 가하여, Z가 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
b) X가 Cl 또는 Br이거나 R4가 X와 함께 C=C 이중결합인 경우, (C1-C10)알킬-OH를 가하여, Z가 -(C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 염의 수득방법에 관한 것이다.
Figure 112006097728014-pct00001
Figure 112006097728014-pct00002
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -(C1-C4)알킬이고,
R3은 1) 알킬이 치환되지 않거나 Cl 또는 Br로 치환된 -C(O)-(C1-C4)알킬 또는 2) -C(O)-(C3-C6)사이클로알킬이고,
Z는 수소 원자 또는 -(CH2)n-CH3이고, 여기서, n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이고,
X는 Cl, Br 또는 -OH이고,
R4는 R2 라디칼에 대하여 정의된 바와 같거나, X와 함께 C=C 이중 결합이다.
또한, 본 발명은
R1 및 R2가 동시에 메틸이고,
R3이 1) 프로필이 Cl로 일치환된 -C(O)-프로필 또는 2) -C(O)-사이클로프로필이고,
Z가 수소원자 또는 -(CH2)n-CH3이고, 여기서, n이 정수 0, 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물의 수득방법에 관한 것이다.
공정 단계 b)에서, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 또는 1-부탄올을 가하여, Z가 -(CH2)n-CH3이고, 여기서, n이 정수 0, 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물을 수득하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 반응을 초강산에 대하여 충분히 불활성인 용매의 존재하에 수행하는, 화학식 I의 화합물의 수득방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 Z가 -(C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물을 상응하는 알코올 및 카복실산으로 분해하는, Z가 수소원자인 화학식 I의 화합물의 수득방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 반응을 일산화탄소의 존재하에 금속 카보닐로 전환되는 첨가제의 존재하에 수행하는, 화학식 I의 화합물의 수득방법에 관한 것이다.
용어 "(C1-C4)알킬"은 탄소쇄가 직쇄 또는 측쇄이고 탄소수가 1 내지 4인 탄화수소 라디칼, 즉 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸이다.
용어 "-(CH2)n-CH3(여기서, n은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이다)" 또는 "-(C1-C10)알킬"은 탄소쇄가 직쇄 또는 측쇄이고, 탄소수 1 내지 10의 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실이다.
"-(CH2)n-CH3" 라디칼에서 n이 0인 경우, 메틸 라디칼이 수득된다.
용어 "(C1-C10)알킬-OH"는 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 이소부탄올, 2급-부탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올, 노난올 또는 데칸올이다.
(C3-C6)사이클로알킬 라디칼은, 예를 들면, 3원 내지 6원 모노사이클로부터 유도된 화합물, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
용어 "일산화탄소 방출 화합물"은 반응 조건하에 일산화탄소(CO)를 방출하는 화합물, 예를 들면, 포름산, 무기 또는 유기 양이온과의 포르메이트 염 및 금속 카보닐이다.
용어 "초강산(superacid)"은 진한 황산(Ho=-12)보다 산도가 높은 산이다. 초강산의 예는 양성자성 산, 예를 들면, 과염소산, 클로로설폰산, 플루오로설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 퍼플루오로부탄-1-설폰산, 루이스산, 예를 들면, SO3, 삼염화알루미늄 또는 오불화안티몬, 또는 공액 (conjugated) 양성자성 산-루이스산 복합물, 예를 들면, SO3와의 황산(올레움; 폴리황산), 붕산과의 황산[HB(HSO4)4], 오불화안티몬과의 플루오로설폰산[매직산(magic acid)], 오불화안티몬과의 트리플루오로메탄설폰산, 오불화안티몬과의 불화수소(HSbF6), TaF3와의 HF, HF와의 BF3(HBF4, 테트라플루오로붕산), BF3와의 H3PO4, 또는 SO3와의 플루오로설폰산 또는, 예를 들면, HF 및 SbF5와의 HSO3F의 공액 복합물 또는 SO3 및 SbF5와의 HSO3F의 공액 복합물이다. 이러한 초강산은, 예를 들면, 문헌[참조: G.A. Olah, G.K. Surya Prakash, "Superacids", John Wiley & Sons, New York, 1985, pages 33-51]에 기술되어 있다. 초강산의 정의는 문헌[참조: G.A. Olah, G.K. Surya Prakash, "Superacids", John Wiley & Sons, New York, 1985, pages 4 to 7]에 기술되어 있으며, 본원에서 채택되는 용어 초강산의 정의는 제7면에 기술되어 있고, 산 세기 Ho의 정의는 제4면에 기술되어 있다.
사용되는 불활성 용매는, 예를 들면, 액체 이산화황, 초임계 이산화탄소, 설폴란 및 탄소수 4 내지 12의 n-알칸일 수 있다. 몇몇 초강산에 대하여, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 톨루엔, 쿠멘, 할로겐화 탄화수소, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트 및 기타 용매를 사용할 수 있다.
용어 "첨가제"는 주로 일산화탄소와의 접촉 하에 금속 카보닐로 빠르게 전환되고 진한 황산 또는 초강산에서 1차로 쉽게 용해되고 2차로 쉽게 해리되는 화합물이다. 이들 화합물의 예는 산화구리(I), 산화은(I) 및 질산은이다. 유용한 첨가제는 또한 CO 리간드를 카보양이온에 전달하고, 바람직하게는 후속적으로 CO와 반응함으로써 출발 금속 카보닐을 재형성시킬 수 있는 저렴한 금속 카보닐이다. 이러한 금속 카보닐의 예는 철 펜타카보닐 Fe(CO)5, 이나트륨 테트라카보닐페레이트(-2) Na2Fe(CO)4, 옥타카보닐디코발트(0) Co2(CO)8 및 니켈 테트라카보닐 Ni(CO)4이다.
용어 "화학식 III의 사이클로프로필 케토 유도체"는 화학식
Figure 112006097728014-pct00003
의 화합물이다.
언급된 산은 화학식 II의 반응물을 카보닐화시켜 X 그룹을 양성자화시킨 (또는, X 및 R4가 함께 α,β-C=C 이중 결합인 알켄의 경우에, 이 이중 결합을 양성자화시킴)다음, HX 그룹을 제거함으로써 화학식 A의 카보양이온을 생성시킬 수 있다. 이들 카보양이온은 일산화탄소와 반응하여 화학식 B의 아실리움 이온을 형성하고, 이로부터 물과의 반응에 의해 화학식 I의 카복실산이 형성되거나, C1-C10 알코올과 의 반응에 의해 상응하는 화학식 I의 카복실산의 에스테르가 형성된다.
Figure 112006097728014-pct00004
상응하는 알코올, 할라이드 또는 알켄을 강산의 존재하에 일산화탄소로 카보닐화시켜 카복실산을 합성하는 것은 일반적으로 공지되어 있다. 이러한 반응은 문헌[참조: H. Bahrmann in "New Syntheses with Carbon Monoxide", E. Falbe Edit., Springer Verlag New York 1980, ch. 5 "Koch Reactions", page 372-413; Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie" [Methods of Organic Chemistry] Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985, Volume E5 (carboxylic acids and carboxylic acid derivatives), page 315-322; A.L. Lapidus, S.D. Pirozhkov "Catalytic synthesis of organic compounds by the carboxylation of unsaturated hydrocarbons and alcohols", Russian Chemical Reviews 1989, 58(2), page 117-137; "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", L.A. Paquette Edit., John Wiley New York 1995, Vol. 2, Carbon Monoxide, Reactions with carbocations, page 991]에 기술되어 있다.
그러나, 이러한 반응은 화학식 A의 α,α-디알킬벤질카베니움 이온을 통해 화학식 II의 반응물로부터 화학식 I의 카복실산을 합성하기 위해 사용되지 않았다. 일반적으로 지금까지 카보닐화, 즉 양이온성 카보닐화 또는 자유 라디칼 또는 전이 금속 촉매화 카보닐에 의해 α,α-디알킬아릴아세트산을 제조할 수 없었다.
반응은 강산이 촉진제 및 용매로서 동시에 작용하는 방법으로 수행될 수 있다. 이러한 양태에서, 저렴하고 간단하게 회수될 수 있고, 일산화탄소에 대한 용해 능력이 큰 상기 산이 바람직하다. 특히 저렴한 산은, 예를 들면, 황산, 올레움, 황산-붕산, BF3-H3PO4 복합물 및 HF-BF3이고, 처음 3개가 환경상의 견지에서 바람직하다. 트리플루오로메탄설폰산 또는 퍼플루오로부탄-1-설폰산이 비교적 고가이지만, 이들은 수성 후처리 잔류물로부터 간단한 방법으로 사실상 정량적으로 회수될 수 있고, 일산화탄소에 대한 용해 능력이 상당히 높다. 문헌[참조: B.L. Booth et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1979, page 2443]에 따라, 27℃ 및 표준 압력하에 95% 트리플루오로메탄설폰산 1ℓ당 CO 155ml가 용해되고, 동일한 조건하에 95% 황산 1ℓ당 CO 21ml가 용해된다. CF3SO3H 중의 7배 높은 CO 농도가 카보양이온 (A)의 카보닐화 비율을 보다 높아지게 하고, 높은 산 세기 (CF3SO3H에 대하여 Ho 약 -14, 진한 H2SO4에 대하여 Ho 약 -12)와 함께 카복실산 (I)의 개선된 수율을 초래한다. 또는, 반응은 바람직하게는 언급된 강산에 대하여 불활성인 용매에서 수행할 수 있는데, 이 경우에 강산은 촉진제 (promoter)로서만 사용된다. 사용된 불활성 용매는, 예를 들면, 액체 이산화황, 초임계 이산화탄소, 설폴란 및 n-알칸일 수 있으며, 몇몇 초강산에 대하여, 예를 들면, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 톨루엔, 쿠멘, 할로겐화 탄화수소, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트 및 기타 용매를 사용할 수 있다. 또는, 반응을 액체 반응물(II)의 경우에 용매 부재하에 및 고체 반응물(II)의 경우에 현탁액에서 수행할 수 있다. 액체 반응물(II)의 경우가 바람직한 양태이다.
추가의 양태에서, 카보닐화 반응은 교반기, 예를 들면, 스파징 교반기가 바람직하게는 액체 상으로 기체 상(일산화탄소)의 효율적인 도입을 보장하는 오토클레이브에서 수행한다. 또한, 이러한 오토클레이브에는 CO 압력 계량을 허용하는 장치가 장착된다. 바람직하게는 불활성 용매에 임의로 용해된 산 및 임의의 첨가제는 오토클레이브에서 초기에 도입된다. 오토클레이브에서 공기를 교반하면서 질소로 대체하고, 일산화탄소를 목적하는 압력으로 주입한다. 이어서, 목적하는 반응 온도에서, 임의로 산 불활성 용매에 용해된 반응물(II)을 서서히 가한다. 혼합물을 중간체(B) 또는 (C)가 최대에 도달할때까지 추가로 교반한 다음, 임의로 기체상의 감압 후, 0℃에 가깝게 냉각하고, 과량의 물 또는 과량의 C1-C10 알코올을 초기에 충전한 제2 반응기에 반응 혼합물을 가한다. 또는, 적어도 언급된 초강산의 일부를 사용한 후, 반응 혼합물의 반응정지/후처리 (quench/workup)를 과량의 물 또는 과량의 C1-C10 알코올을 냉각하면서 반응 오토클레이브로 직접 계량하여 수행할 수 있다. 언급된 물 또는 알코올과 초강산의 반응이 매우 발열성이므로, 이러한 후처리 방법은 초강산에 적합하지 않다. 언급된 첨가제는 CO와의 접촉하에 진한 황산 또는 초강산에 1차로 쉽게 용해되고 2차로 쉽게 해리되는 금속 카보닐로 신속하게 전환되는 화합물이다. 이러한 방법으로, 이러한 첨가제는 액체 상에서 CO의 유용성이 증가한다. 바람직한 첨가제는, 예를 들면, 산화구리(I)(Cu2O)이다. 이는 <80% 황산에서 CO와의 접촉시 구리(I)-모노카보닐 이온 Cu(CO)+으로 전환된다. 그러나, >80% 황산 및 초강산에서 CO의 추가의 첨가는 구리(I)-트리카보닐 이온 Cu(CO)3 + 형성을 초래하고, 평형은 CO 압력 증가, 온도 감소 및 산 세기 증가에 의해 Cu(CO)3 +의 방향으로 이동한다. 100% 황산에서, 예를 들면, -10℃에서, 2.2개의 CO 리간드가 CO 1atm하에 Cu+ 이온당 존재하고, CO 7atm하에 Cu+ 이온당 3.0개의 CO 리간드가 존재한다[참조: Y. Souma, H. Sano, J. Iyoda J. Org. Chem. 1973, 38, 2016-2020]. CO 수용체, 예를 들면, 카보양이온(A)의 존재하에, CO는, Cu(CO)+의 재형성을 수반하면서, Cu(CO)3 + 이온으로부터 카보양이온으로 전이되어 아실리움 이온(B)을 형성한다. Cu+는 용액 중에서 기체 상으로부터 반응 카보양이온으로의 "CO 캐리어"로서 작용한다. 반응물(II)을 강산(+ 임의로 불활성 용매)에서 CO의 초기 충전된 용액에 느리게 계량하는 것은 카보양이온(A)의 정상 상태 농도를 최소화시킨다. 카보양이온(A)의 농도가 너무 높은 경우, 아실리움 이온(B)을 수득하는 카보양이온(A)과 CO와의 반응은 비교적 서서히 진행되고, 사용된 초강산은 모든 양성자 제거를 억제하기에 충분히 강하지 않고, 카보양이온(A)의 일부는 양성자 제거에 의해 α 위치로부터 화학식 II의 알켄(여기서, X 및 R4는 함께 C=C 이중 결합이다)으로 전환될 수 있고, 이는 다시 양이온성 중합의 형태로 남아 있는 카보양이온(A)과 반응하여 올리고머 및 중합체성 생성물을 형성한다. 반응물의 계량된 첨가, 적합한 첨가제의 사용 및 특히 액체 상으로 기체 도입에 효과적인 교반기의 사용은,
- 사용된 촉진제 산이 CO에 대한 용해 능력이 불량하거나 중간 정도이거나,
- 촉진제 산의 산 세기가 카보양이온 생성에 필요한 산 세기의 최저치이거나,
- 카보닐화가 특히 낮은 CO 압력하에 수행되는 경우, 목적하는 카복실산(I)의 수율을 상당히 개선시킨다.
CO 용해 능력이 높고 산 세기 Ho가 높은 특히 적합한 촉진제 산, 예를 들면, 트리플루오로메탄설폰산이 사용되는 경우, 약 20bar의 CO 압력에서 수율의 감소 없이 반응물의 계량된 첨가, 첨가제 및 특정 교반기의 사용이 생략될 수 있다. 이는 기술적으로 수행하기에 특히 간단한 다음 2개의 방법을 초래한다.
A) 임의로 불활성 용매에 용해된 초강산, 진한 황산 또는 불화수소를 오토클레이브에서 초기에 충전한다. 오토클레이브에서 공기를 교반하면서 질소로 대체한 다음, 일산화탄소를 주입한다. 혼합물을 약 30분 동안 교반하여 액체 상을 CO로 포화시킨다. 기체 상을 감압하고, 반응물(II) 전량을 공기를 배제하면서 한번에 가하고, CO를 목적하는 압력 이하로 즉시 다시 주입한다. 반응정지/후처리는 상기 기술한 바와 같이 수행한다.
B) 반응기를 임의로 불활성 용매에 용해된 반응물(II)에 초기에 충전한다. 제2 반응기에서, 용해된 공기를 초강산으로부터 대체시키고, 초강산을 일산화탄소(CO)로 임의로 포화시킨다. 초강산을 초기 충전된 반응물을 포함하는 반응기에 한번에 가하고, CO를 이어서 목적하는 압력으로 즉시 주입한다. 반응정지/후처리는 상기 기술한 바와 같이 수행한다.
카보닐화를 1 내지 500bar, 바람직하게는 1 내지 40bar, 보다 바람직하게는 5 내지 25bar의 CO 압력하에 수행한다. 카보닐화에서 반응 온도는 -70 내지 +100℃, 바람직하게는 -10 내지 +50℃, 보다 바람직하게는 0 내지 +40℃이다. 반응 시간은 일반적으로 반응 혼합물의 조성, 선택된 온도 범위 및 CO 압력에 따라 5분 내지 2일, 바람직하게는 15분 내지 5시간이다. 초강산이 카보닐화 반응의 촉진제 및 용매로서 동시에 작용하는 경우, 반응물(II) 0.1 내지 5.0mol, 바람직하게는 0.3 내지 3.0mol, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 2.0mol이 초강산 1ℓ당 사용된다. 초강산이 촉진제로서만 작용하는 경우, 즉 반응을 용매 부재하에 또는 바람직하게는 산 불활성 용매를 사용하여 수행하는 경우, 보다 적은 초강산이 요구된다. 바람직한 초강산은 올레움, 붕산과의 황산, BF3과의 HF, BF3·H3PO4 복합물, 삼염화알루미늄, 클로로설폰산, 플루오로설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 또는 퍼플루오로부탄-1-설폰산, 특히 트리플루오로메탄설폰산이다. 첨가제("CO 캐리어")는 반응물(II)를 기준으로 하여, 5 내지 100mol%, 바람직하게는 10 내지 30mol%, 특히 약 20mol%의 양으로 사용된다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물을 물 및 진한 황산, 불화수소, 초강산 또는 이들의 혼합물의 존재하에 일산화탄소 또는 일산화탄소 방출 화합물과 반응시키고, 물을 화학식 II의 화합물을 기준으로 하여 2 내지 800mol%의 양으로 사용하는 방법에 관한 것이다.
트리플루오로메탄설폰산 중에서 화학식 II의 브로마이드[X=브로모, R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴]의 카보닐화의 경우에, 반응물(II)의 전환의 완결, 및 목적하는 카복실산(I)의 수율 및 순도 달성은 트리플루오로메탄설폰산의 함수량에 따른다. 물을 반응 혼합물에 가하는 것이 바람직하다. 물을 반응물(II)을 기준으로 하여, 50　내지 500mol%, 바람직하게는 90 내지 300mol%, 특히 약 200mol%의 양으로 가한다.
물을 오토클레이브에 상이한 방법으로 도입할 수 있다. 물은 출발시 오토클레이브에 존재할 수 있다. 계산된 양의 물을, 예를 들면, 트리플루오로메탄설폰산에 가할 수 있다. 반응을 상기 기술한 바와 같이 수행할 수 있다. 보다 큰 배치의 경우에, 카보닐화 동안 수행하면서 요구된 양의 물을 가하지 않는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에, 오토클레이브에 먼저 무수 트리플루오로메탄설폰산을 충전한다. 불활성, 반응 온도의 달성 및 반응물 용액의 주입 후에, 계산된 양의 물 함유 트리플루오로메탄설폰산, 예를 들면, 트리플루오로메탄설폰산 일수화물을 계량할 수 있다. 물 100mol%이 카보닐화 혼합물에서 아실리움 이온(B)을 카복실산(I)으로 전환시킴으로써 소모된다. 물을 카보닐화 용액에 직접 가하는 것은 고발열성이므로, 모든 경우에 배제되어야 한다.
과량의 물 또는 과량의 언급된 알코올과 혼합된 카보닐화 용액으로부터 화학식 I의 카복실산, 또는 이의 메틸 또는 에틸 에스테르를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 분리한다. 최적의 분리 방법은 유기 용매의 존재 또는 부재, 치환체 R1, R2 및 R3의 성질, 및 사용된 초강산의 성질, 및 존재하는 경우, 첨가제에 따른다.
분리 원리는 다음과 같다:
- 유기 용매의 부재하에 냉각하고 진정 카복실산으로 씨딩(seeding)함으로써 지지된 수용액으로부터 카복실산(I)을 직접 결정화시킨다.
- 산성 수성 혼합물을 적합한 수불혼화성 유기 용매, 예를 들면, 톨루엔, 에틸 아세테이트, MTB 에테르 또는 디클로로메탄으로 추출한 다음, 유기 추출물을 물로 세척하여 촉진제 산의 잔류물을 제거하고, 유기 상을 여과한 다음, 예를 들면, 감압하에 용매를 증발시킨다.
카복실산(I)[R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴]을 트리플루오로메탄설폰산에서 카보닐화 반응으로부터 분리하는 것은 실시예에 기술되어 있다.
본 발명에 따르는 방법의 이점은, 예를 들면, 트리플루오로메탄설폰산이 사용되는 경우, 순수하고 정량적인 반응이다. 조 카복실산(화학식 I의 화합물)의 순도는 HPLC 분석에 따라 95 내지 99면적% 이상이고, 이는 또한, 분리된 조 카복실산의 1H NMR 스펙트럼에 의해 확인된다.
침습적 (aggressive) 액체 초강산의 취급(특히 대규모로), 카보닐화 반응으로부터의 생성물의 후처리 및 초강산의 회수는 초강산이 고체 지지체 상에서 고정화(immobilized) 형태로 사용되는 경우 간단할 수 있다. 지지체, 예를 들면, 실리카 겔, 알루미나 또는 벤토나이트 상의 고체 폴리트리플루오로메탄설포실록산의 제조는 당해 분야에 이미 기술되어 있다. 이들 고정화 촉매는 벤젠 유도체의 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 아실화 및 측쇄 탄화수소의 알킬화에 성공적으로 사용되어 왔다(온화한 반응 조건, 수율 98% 이하, 활성 손실 없이 반복된 재사용, 반응 용액으로 트리플루오로메탄설폰산의 "유출 (bleeding)" 없음)[참조: - R.-J. Hu, B.-G. Li Catalysis Letters 2004, 98 (1), 43-47; - D.-Q, Zhou, Y.-H. Zhang, M.-Y. Huang, Y.-Y. Jiang Polymers for Advanced Technologies 2003, 14 (3-5), 360-363; - F. Boisson, L. Gambut, G. Mignani (Rhodia Chimie) WO 2003080710 A1; - D.-Q. Zhou, C.-M. Wang, J.-H. Yang, M.-Y. Huang, Y.-Y. Jiang Polymers for Advanced Technologies 2002, 13 (3-4), 169-172; - A. de Angelis, C. Flego, P. Ingallina, L. Montanari, M.G. Clerici, C. Carati, C. Perego Catalysis Today 2001, 65 (2-4), 363-371; - D.-Q. Zhou, J.-H. Yang, G.-M. Dong, M.-Y. Huang, Y.-Y. Jiang Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 2000, 159 (1), 85-87; - F.J.-Y. Chen, C. Le Deore, T. Hamaide, A.M. Guyot, V. Pinjala, J.D.-Y. Ou, US 6060633 A (2000); - R.L. Mehlberg, G.A. Huff, Jr. (Amoco Corp., USA) WO 9852887 A1 (1998)].
따라서, 본 발명은 화학식 II의 반응물을 카보닐화시키기 위한, 화학식 I의 생성물의 고정화 트리플루오로메탄설폰산 또는 고정화 플루오로설폰산의 용도에 관한 것이다. 트리플루오로메탄설폰산(CF3SO3H) 또는 플루오로설폰산(FSO3H)에 적합한 지지체는 당해 표면에 자유 하이드록실 그룹을 갖는 무기 산화물인 고체이다. 이들은 간단한 산화물, 예를 들면, 산화규소(실리카 겔, 실리카), 산화알루미늄(알루미나), 산화티탄(티타니아) 또는 산화마그네슘(마그네시아)일 수 있고, 다중 및 복합 산화물, 예를 들면, 실리카-알루미나, 실리카-알루미나-토리아, 제올라이트 또는 점토일 수 있다. 이러한 무기 산화물의 예는 실리카, 알루미나, 티타니아, 마그네시아, 실리카-알루미나, 실리카-티타니아, 실리카-마그네시아, 실리카-알루미나-토리아, 실리카-알루미나-지르코니아, 합성 제올라이트, 예를 들면, A-, X- 및 ZSM-5 제올라이트, 천연 제올라이트, 예를 들면, 파우자사이트 및 모르데나이트를 포함하는 결정성 알루미노실리케이트, 및 점토, 예를 들면, 벤토나이트 및 몬모릴로나이트를 포함한다.
트리플루오로메탄설폰산 또는 플루오로설폰산은 고체 지지체에 화학적으로 결합되거나 지지체 표면에 물리적으로 강하게 흡착될 수 있다.
고체 지지체에 대한 화학적 결합은 상이한 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 트리플루오로메탄설폰산을 문헌[참조: a) R.-J. Hu, B.-G Li, Catalysis Letters 2004, 98 (1), 43-47; b) D.-Q. Zhou, Y.-H. Zhang, M.-Y. Huang, Y.-Y. Jiang, Polymers for Advanced Technologies 2003, 14 (3-5), 360-363; c) D.-Q. Zhou, J.-H. Yang, G.-M. Dong, M.-Y. Huang, Y.-Y, Jiang, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 2000, 159, 85-87]에 기술된 바와 같이 지지체 표면에 폴리트리플루오로메탄실록산을 형성시켜 고정화시킬 수 있다.
이러한 방법에서, 고체 지지체, 바람직하게는 밀도가 매우 낮고 표면적이 큰 산화규소("훈증 실리카(fumed silica)"로서 공지됨) 또는 알루미나를 환류하에 에틸 오르토실리케이트, 물, CF3SO3H 및 에탄올로 비등시키고, 용매를 증류시키고, 고체 잔류물을 약 180℃로 가열한다. 이러한 화학적 결합 원리는 반응식 1로 나타낸다.
Figure 112006097728014-pct00005
또는, 초강산의 화학적 결합은 감압하에 불활성 용매 중에서 가열하여 탈수된 고체 지지체를 알킬 금속 할라이드 XnMRm과 반응시키고, 생성물을 초강산과 반응시켜 수행할 수 있으며, 여기서, X는 할라이드이고, M은 금속, 바람직하게는 알루미늄, 붕소, 주석 또는 마그네슘이고, R은 1가 탄화수소 라디칼이고, n 및 m은 M의 원자가 요구 (valence requirement)에 상응하는 정수일 수 있다. n 및 m은 둘 다 0일 수 있다. 첫번째 경우에서, 화합물은 알킬 금속 화합물이고, 후자의 경우에서, 금속 할라이드이다. XnMRm의 바람직한 정의는 AlCl3, C2H5AlCl2, (C2H5)2AlCl, (C2H5)3Al, BCl3, SnCl4 및 MgBu2이고, 여기서, Bu는 부틸 라디칼이다.
이러한 방법은 문헌[참조: d) F.J. Chen, C. LeDeore, T. Hamaide, A.M. Guyot, V. Pinjala, J.D.-Y. Ou, US 6,060,633 (2000)]에 기술되어 있다.
이러한 화학적 결합 원리는, 예를 들면, 반응식 2로 나타낸다.
Figure 112006097728014-pct00006
위의 반응식 2에서,
iBu는 이소부틸 라디칼이다.
또는, 초강산을 24시간 동안 비점 이하(CF3SO3H의 경우에 150℃로)에서 수분의 부재하에 고체 지지체, 바람직하게는 실리카 겔 60을 사용하여 가열할 수 있다.
이러한 방법은 문헌[참조: e) A. de Angelis, C. Flego, P. Ingallina, L. Montanari, M.G. Clerici, C.　Carati, C. Perego, Catalysis Today 2001, 65, 363-371]에 기술되어 있다.
반응 조건하에, 물을 제거하고, 지지체 표면상에 CF3SO3H·H2O를 고정화시킨다. 그러나, 트리플루오로메탄설폰산 수화물이 물리적으로 결합된(강하게 흡착된) 고분산 형태로 지지체 표면에 잔류하는지 또는 트리플루오로메탄설폰산이 인접 실란올 그룹과 반응하여 진성(true) 화학적 결합을 형성하는지 명확하게 설명할 수 없다. 원리는 반응식 3으로 나타낸다.
Figure 112006097728014-pct00007
고체 지지체, 바람직하게는 실리카 겔은 실온에서 초강산, 바람직하게는 트리플루오로메탄설폰산 또는 플루오로설폰산으로 포화될 수 있다.
이러한 경우에, 초강산은 지지체 표면에 물리적으로 결합(흡착)된다. 그러나, 흡착은 고정 실리카 겔 상이 충전된 유동 반응기에서 반응기의 입구 측면으로부터 도입되는 경우에 초강산이 얇은 흡착 영역 내에서 입구의 스트림에 직접 결합될 정도로 강하다. 이러한 흡착 영역은 촉매 반응 영역으로서 작용한다. 연속 반응물 스트림이 반응기로 입구 측면으로부터 도입되는 경우, 고정 상에서 이러한 촉매적 초강산 영역은 각각의 경우에 촉매 영역에서 생성물 스트림으로 전환되는 반응물 스트림 자체보다 사실상 더 느리게 반응물 스트림의 방향으로 매우 느리게 이동한다. 이러한 방법은 문헌[참조: f) R. Mehlberg, R.A. Kretchmer (Amoco Corp.) WO 98/52887; g) Hommeltoft et al. (Topsoe Haldor AS ) US 5,245,100; h) Hommeltoft et al. (Topsoe Haldor AS) US 5,220,095]에 기술되어 있다.
초강산, 특히 트리플루오로메탄설폰산의 고정화의 추가의 변형은 문헌[참조: i) E. Benazzi, J.F. Joly (Institut Francais Du Petrole) EP 0 761 306 (1996); j) F. Chen, A. Guyot, T. Hamaide, C. LeDeore (Exxon) WO 95/26814; k) L.R. Kallenbach, M.M. Johnson (Phillips Petroleum Company) US　5,349,116 (1994)]에 기술되어 있다.
반응식 4로 나타낸 화학식 II의 카보닐화 반응물은 시판되거나(R1=R4=CH3, 및 R1=에틸, R4=메틸), 벤젠과 화학식 VI의 시판되는 알킬 클로라이드와의 프리델-크라프트 알킬화에 의해 또는 화학식 VII의 알켄의 벤젠으로의 산 촉매화 친전자성 첨가반응에 의해 간단한 방법으로 수득되는 화학식 V의 이소알킬벤젠으로부터 2 내지 3개의 단계로 제조할 수 있다.
Figure 112006097728014-pct00008
화학식 III의 화합물은 공지되어 있다(참조: WO 95/00480, 청구항 7, 제 179면). 화학식 V의 이소알킬벤젠(쿠멘)과 화학식 IV의 아실 할라이드(4-클로로부티 릴 클로라이드)와의 프리델-크라프트 아실화의 한 예는 문헌[참조: WO 95/00480, 실시예 1, 제39면]에 기술되어 있다. 반응은 매우 높은 파라 선택성으로 양호한 수율로 진행된다. 화학식 III에서 위치 이성체의 비율은 0 내지 0.2%이다(또한 참조 실시예 1 및 2 참조).
화학식 II의 브로마이드(X=Br)는 공지되어 있다(참조: WO 95/00480, 청구항 7, 제179면). 화학식 III의 화합물(R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴)의 벤질 브롬화의 3개의 양태는 문헌[참조: WO 95/00480, 실시예 4, 제47면 내지 제49면]에 기술되어 있다. "방법 A"(제47면)에서, 화학식 III의 화합물을 촉매량의 디벤조일 퍼옥사이드(0.13mol%)의 존재하에 1시간 동안 사염화탄소 중에서 N-브로모석신이미드(NBS) 1.05당량과 함께 환류하에 가열한다. "방법 B"(제48면))에서, 화학식 III의 화합물을 질소 대기하에 발열성 자유 라디칼 연쇄 반응이 시작될 때까지 촉매량의 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN, 8.2mol%)의 존재하에 사염화탄소 중에서 NBS 1.045당량과 함께 80℃로 가열한다. 환류하에 30분 후, NBS 0.025당량을 추가로 가하고, 혼합물을 15분 동안 추가로 환류시킨다. "방법 C"(제48면)에서, 디클로로메탄 중의 화학식 III의 화합물의 용액을 브롬산나트륨(NaBrO3, 0.35당량)의 수용액과 혼합하고, 교반하면서 10℃에서 광조사한다. 브롬산나트륨 수용액 0.70당량을 추가로 서서히 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 30분 동안 추가로 광조사한다. 그러나, 3개의 양태 모두가 예비 제조에 적합하지 않다. 목적하는 벤질 브로마이드가 3개의 경우에 반응 혼합물의 주성분으로서 형성되지만, 반응물의 전환은 완전하지 않고, 3개의 상이한 브롬화 생성물이 주로 형성된다. 이러한 혼합물로부터, 표적 생성물을 (예를 들면, 결정화, 추출, 진공 증류 또는 크로마토그래피에 의해) 허용가능한 순도로 제거할 수 없는데, 이는 열적으로 불안정하고(가열 동안 HBr의 제거), 용이하게 가수분해되기 때문이다(물과의 반응에 의해 벤질 알코올 및 알켄의 형성, 하기 참조).
따라서, 본 발명은 빠른 반응, 반응물의 정량 전환 및 표적 생성물의 순수한 형성을 특징으로 하는 3개의 신규 공정에 관한 것이다(참조: 실시예 1A, 1B 및 2).
또한, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 N-브로모석신이미드 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인의 존재하에 광조사하면서 동시에 가열함을 포함하는, 화학식 VIII의 브로마이드의 수득방법에 관한 것이다.
Figure 112006097728014-pct00009
Figure 112006097728014-pct00010
상기 화학식 VIII 및 III에서,
Y는 수소, 염소 또는 브롬 원자이고,
R1 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 -(C1-C4)알킬이다.
Y가 염소 원자이고, R1 및 R4가 각각 메틸인 화학식 III의 화합물을 사용하 는 것이 바람직하다.
이러한 방법에서, 화학적 자유 라디칼 연쇄 개시제의 사용은 필요하지 않고, 자유 라디칼 연쇄의 개시는 광조사에 의해 수행되고, 반응물(III, R1=R4=메틸, R3=CO(CH2)3-Y)은 정량적으로 전환되고, 화학식 VIII의 생성물은 양호한 순도(92 내지 98% 순도, GC 및 1H NMR 분석)로 형성된다. 제1 공정의 추가의 특징은 반응물의 용액/NBS 시약의 현탁액(1.02 내지 1.10당량, 바람직하게는 1.03 내지 1.07당량)을 불활성 비극성 용매, 바람직하게는 클로로벤젠에서 일광 램프를 사용하여 광조사하면서 약 65℃로 가열한다. 발열성 자유 라디칼 연쇄 반응이 개시되면, 램프를 제거하고, 반응 온도의 추가의 증가를 냉각으로 제한한다.
제2 방법에서, 반응물의 용액/1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인 시약의 현탁액(0.51 내지 0.54mol당량, 바람직하게는 0.52 내지 0.53mol당량)을 불활성 비극성 용매, 바람직하게는 클로로벤젠에서 일광 램프를 사용하여 광조사하면서 약 65℃로 가열한다. 발열성 자유 라디칼 연쇄 반응이 개시되면, 램프를 제거하고, 반응 온도의 추가의 증가를 냉각으로 제한한다.
또한, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 브롬 염을 포함하는 수성 상 및 물에 불용성이거나 난용성인 액체로 이루어진 제2 상을 포함하는 수성 2상 혼합물에서 광조사함을 포함하는, 화학식 VIII의 브로마이드의 수득방법에 관한 것이다.
화학식 VIII
Figure 112006097728014-pct00011
화학식 III
Figure 112006097728014-pct00012
상기 화학식 VIII 및 III에서,
Y는 수소, 염소 또는 브롬 원자이고,
R1 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 -(C1-C4)알킬이다.
또한, 수성 브롬화수소산을 수성 상에 계량할 수 있다. 또한, 2상 혼합물은, 예를 들면, 교반에 의해 효율적으로 혼합될 수 있다. 균등화 반응(comproportionation)에 의해 동일반응계내에서 형성된 Br2는 이들 조건하에 메틸렌 클로라이드 상으로 연속적으로 추출되고, 광조사에 기인하여 브롬 라디칼로 해리되어 반응물(III)의 벤질 브롬화를 초래한다. 화학식 VIII의 브로마이드의 제3 합성 방법은 고순도 및 고수율로 생성물을 제공하고, 중간체의 연소로부터 초래되는 추가의 비용을 발생시키지 않으므로 대규모에 바람직하다.
Y가 염소 원자이고, R1 및 R4가 각각 메틸인 화학식 III의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
적합한 램프는 Br2를 브롬 라디칼로 해리시키는데 적합한 주파수로 빛을 방출해야 한다. 적합한 광은, 예를 들면, 저압 수은 램프, 예를 들면, Original Hanau TQ150에 의해 방출되는 가시선 내지 자외선의 범위이다. 임의로, Br-Br 결합을 분해하는데 요구되는 다소 낮은 주파수 광 단편에 투명하나 반응 생성물(VIII)의 벤질 탄소원자 및 브롬 원자 사이의 결합을 분해할 수 있는 다소 높은 주파수 광 단편에 불투명한 필터를 사용할 수 있다. 적합한 브롬 염은 브롬산칼륨, 브롬산나트륨, 브롬산바륨, 바람직하게는 브롬산나트륨이다. 물에 불용성이거나 난용성인 적합한 액체는, 예를 들면, 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 각종 프리젠(frigen), 클로로벤젠, 플루오로벤젠 또는 α,α,α-트리플루오로톨루엔이다. 디클로로메탄이 바람직하다. 화학식 III의 반응물 및 생성물[화학식 VIII의 브로마이드]는 또한 물에 불용성이거나 난용성이고, 종종 융점이 0 내지 50℃로 낮고, 반응을 최소량의 용매를 사용하여(즉, 최대 공간-시간 수율로) 수행하는 것이 바람직하기 때문에, 반응물 그 자체는 적합한 액체로서 작용할 수 있다. 이러한 경우에서, 반응물을 액화시키는데 요구되는 최소량의 용매를 가하거나, 전적으로 유기 용매의 부재하에 작업하고, 반응 온도를 반응물이 용융 형태로만 존재하도록 선택한다(액체 상으로서). 적합한 액체의 용해도는 20℃에서 물 1ℓ당 50g 미만이다. 브롬산나트륨의 양은 물 1ℓ당 NaBrO3 1.0 내지 10.0mol, 바람직하게는 2.7 내지 약 7.5mol, 더욱 바람직하게는 5.0 내지 7.5mol이다. 이들 데이타는 개시시 초기에 충전된 물의 양이며, 수성 브롬화수소산의 계량 동안 첨가되는 물은 포함하지 않는다. 약 4mol/ℓ의 농도 이하에서, 브롬산나트륨을 물에 용해시켜 투명한 용액을 형성시킨다. 보다 높은 농도에서, 브롬산나트륨이 Br2를 형성시키기 위한 HBr의 균등화 반응에 의해 소모되므로 반응 동안 용해된 현탁액이 존재한다. 화학식 III의 반응물 1mol당 브로메이트 0.3 내지 0.4mol, 바람직하게는 약 0.34mol이 사용된다.
용어 "수성 2상 혼합물"은 2개의 액체의 혼합물이고, 하나의 액체는 물이고, 제2 액체는 물에 불용성이거나 난용성인 액체이다. 반응을 거의 없는 물의 존재하에 수행하는 경우, 용해되지 않은 브로메이트는 추가의 고체 상으로서 개시시 존재한다. 브로메이트의 소모에 기인하여, 이러한 고체는 반응 동안 용해된다. 수성 2상 혼합물은 일반적으로 추가의 고체/액체 상 경계를 포함하지 않는다. 그러나, 응집이 저온 및 고농도의 화학식 III 또는 VIII의 화합물에서 일어날 수 있다. 수성 2상 혼합물을 통상의 방법으로 교반 또는 혼합하여 상의 양호한 분포를 보장한다. 브롬화수소를 수용액, 바람직하게는 48% 수용액, 또는 기체 형태로 가할 수 있다. 화학식 III의 반응물 1mol당 HBr 1.00 내지 1.20mol, 바람직하게는 약 1.15mol을 가한다. 사용되는 물 및 물에 불용성이거나 난용성인 액체의 양은 넓은 범위내에서 다양할 수 있고, 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 반응 온도는 -15 내지 +70℃, 바람직하게는 -5 내지 +10℃, 더욱 바람직하게는 -2 내지 +2℃이다. 0℃의 온도에서, 반응 시간은 일반적으로 10 내지 60분이다. 브롬화수소산의 계량 시간 및 전체 반응 시간은 이용가능한 냉각 능력, 즉 반응열 및 광조사 램프(들)의 방사열이 반응 용기로부터 제거될 수 있는 속도에 주로 좌우된다.
화학식 II의 화합물의 클로라이드(X=Cl)는 공지되어 있다(참조: WO　95/00480, 청구항 7, 제179면). 한 형성 방법은 문헌[참조: WO　95/00480, 실시예 4, 방법 D, 제49면]에 기술되어 있다. 이러한 방법에서, HCl 기체를 화학식 VIII의 벤질 브로마이드(Y=Cl) 67중량% 및 상응하는 알켄 18중량%의 혼합물의 용액을 통해 70분 동안 버블링시켜 벤질 브로마이드(X=Br) 및 벤질 클로라이드(X=Cl)의 3:1 혼합물을 수득한다.
또한, 본 발명은 예비적으로 유용한 방법으로 화학식 IX의 클로라이드를 제조하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 IIIa의 사이클로프로필 케토 유도체를 수득하고, 벤질 위치에서 설푸릴 클로라이드 또는 3급-부틸 하이포클로라이트로 자유 라디칼적으로 염소화한 다음, 화학식 IX의 화합물로 전환시킴을 포함하는, 화학식 IX의 클로라이드의 수득방법에 관한 것이다.
Figure 112006097728014-pct00013
화학식 III
Figure 112006097728014-pct00014
Figure 112006097728014-pct00015
상기 화학식 IX, III 및 IIIa에서,
Y는 수소, 염소 또는 브롬 원자이고,
R1 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 -(C1-C4)알킬이다.
Y가 염소 원자이고, R1 및 R4가 각각 메틸인 화학식 III의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
이들 방법에서, 화학식 III의 반응물(R1=R2=메틸, R3=CO(CH2)3-Y)을 염기, 예를 들면, 무기 염기, 바람직하게는 수산화나트륨 용액의 작용하에 중간체로서 화학식 IIIa의 사이클로프로필 케토 유도체로 전환시킨다. 화학식 IIIa의 화합물을 설푸릴 클로라이드 또는 3급-부틸 하이포클로라이트로 벤질 위치에서 자유 라디칼적으로 염소화시킨다. 수득된 벤질 클로라이드 화합물을 산, 예를 들면, 염화수소와 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득한다. 연쇄 반응은 반응 혼합물을 광조사하거나 촉매량의 디벤조일 퍼옥사이드 또는 AIBN로 개시할 수 있다. 실시예 82 내지 90은 일례로 이러한 합성 변형의 수행을 예시한다. 문헌[참조: M.J. Mintz, C.　Walling Org. Synth. 49, 9, (1969)]에 따라, 3급-부틸 하이포클로라이트를 빙초산 중의 3급-부탄올의 용액을 수성 염소 표백액에 적가하여 수득한다. 쿠멘과 설푸릴 클로라이드와의 벤질 자유 라디칼 염소화는 문헌[참조: M.S. Kharasch, H.C. Brown J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2142 - 2150; G.A. Russell, H.C. Brown J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 4031-4035]에 기술되어 있다.
화학식 II의 알켄(X 및 R4는 함께 C=C 이중 결합을 형성한다)은 공지되어 있다(참조: WO 95/00480, 청구항 11, 제181면). 제조방법은 문헌[참조: WO 95/00480, 반응식 C(제50면)]에 기재되어 있다(참조: 실시예 54).
본 발명의 추가의 양태는 화학식 X의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112006097728014-pct00016
상기 화학식 X에서,
Y는 수소, 염소 또는 브롬 원자이고,
R1 및 R5는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 -(C1-C4)알킬이다.
본 발명은 또한 Y가 염소 원자이고, R1 및 R5가 각각 메틸인 화학식 X의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
a) 화학식 III의 화합물을 코발트(II) 아세테이트 4수화물 및 N-하이드록시프탈이미드의 존재하에 산소와 반응시키거나,
b) 화학식 XI의 화합물을 물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 X의 화합물의 수득방법에 관한 것이다.
화학식 III
Figure 112006097728014-pct00017
Figure 112006097728014-pct00018
상기 화학식 III에서,
Y는 수소, 염소 또는 브롬 원자이고,
R1 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 -(C1-C4)알킬이고,
상기 화학식 XI에서,
Y는 수소, 염소 또는 브롬 원자이고,
X는 염소 또는 브롬 원자이고,
R1 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 -(C1-C4)알킬이거나,
R4 및 X는 함께 C=C 이중 결합이다.
화학식 II의 벤질 알코올(X=OH)은 신규하다. 상기 반응식에 따라, 이들은 화학식 III의 직접적인 벤질 자유 라디칼 산화에 의해 제조할 수 있으며, 이러한 경우에 사용되는 산화제는 표준 압력하에 산소이고, 사용된 촉매는 코발트(II) 아세테이트 4수화물 및 N-하이드록시프탈이미드이다(참조: 실시예 27).
동일한 방법에 의한 밀접하게 관련된 쿠멘의 벤질 산화는 문헌[참조: F. Minisci et al., Proc. Res. & Dev. 2004, 8, 163-168]에 기술되어 있다. 또는 화학식 II의 알코올(X=OH)을 화학식 II의 브로마이드(X=Br)로부터 가수분해적으로 제조할 수 있다(참조: 실시예 28). 화학식 II의 알코올(X=OH)을 직접적인 가수분해 또는 중간체로서 알켄을 통해 화학식 II의 클로라이드(X=Cl)로부터 유사하게 수득할 수 있다.
본 발명은 실시예를 참조하여 하기에서 상세하게 예시된다. 최종 생성물은 일반적으로 1H NMR(400MHz, CDCl3 또는 DMSO-d6)에 의해 결정된다. 온도 데이타는 ℃이다. RT는 실온(22 내지 26℃)이고, min은 분이다. 사용되는 약어는 설명되거나 통례에 상응한다. 카보닐화 스크리닝 실험을 8개의 2ml들이 스테인레스 스틸 오토클레이브로 이루어진 반응기 블록에서 수행한다. 하나의 블록의 8개의 미니오토클레이브는 다음 실시예에서 A1 내지 A8로 언급한다. 각각의 이들 미니오토클레이브에는 십자형 9 x 9mm 자기 교반기 바가 장착되어 있다. 기체 및 액체 상으로부터 공기의 대체("퍼징")는 소프트웨어로 조절되는 완전 자동화 방법으로 수행한다. 이러한 동안, CO 반응 기체를 각각의 경우에 5bar에서 3회 주입하고, 오토클레이브를 각각의 경우에 약간의 진공(약 0.5bar)으로 배기한다. 예비 카보닐화 (preparative carbonylation) 실험을 스파징 교반기를 함유하는 500ml들이 Buchi 오토클레이브(제조원: Hasteloy)에서 수행한다. 스파징 교반기는 1000rpm의 회전 속도로 조절한다.
참조 실시예 1:
이소프로필벤젠(쿠멘)으로부터 4-클로로-1-(4-이소프로필페닐)부탄-1-온(화학식 III, R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴)의 합성
기계적 블레이드 교반기가 장착된 2ℓ들이 4구 플라스크에 N2 대기 하에 염화알루미늄 166.70g(1.25mol) 및 디클로로메탄 605.14g(455ml)을 초기에 충전시켰다. 이러한 현탁액에 4-클로로부티릴 클로라이드 176.33g(139.9ml, 1.25mol)을 내부 온도 +10℃에서 30분 동안 계량하였다. 이어서, 쿠멘 142.73g(166ml, 1.187mol)을 10℃에서 40분 내에 적가하였다. 이러한 동안 HCl 기체가 방출된다. 혼합물을 +10℃에서 추가로 45동안 교반하였다. 5분 후에, 전환이 완료되었다. 황색 반응 용액을 90분 내에 빙수 1000g에 계량하였다. 혼합물을 0 내지 +5℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 추가로 90분 계속 교반하는 동안, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 상을 분리하였다. 수성 상을 실온에서 각각 디클로로메탄 532g(400ml)으로 2회 이상 추출하였다. 합한 유기 상을 20℃에서 5% 탄산수소나트륨 용액 412.10g(400ml)으로 1회 세척하였다. 디클로로메탄 상을 회전 증발기 상에서 감압하에 욕 온도 30℃에서 가능한 농축하였다. 황색 오일 280.3g을 수득하였다. 혼합물을 2:1 이소프로판올/물 혼합물 240.60g(280ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 추가로 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 약 5분 후, 우유빛 불투명한 유액으로부터 결정화가 0℃에서 시작된다. 결정성 생성물을 흡인 필터를 사용하여 흡인 여과하고, 2:1 이소프로판올/물 혼합물 128.60g(150ml)로 세척하였다. 고체를 N2 블랭킹하에 실온에서 감압하에 건조시켰다. 미세한 무색 플레이크형 결정 253.4g(1.128mol, 이론상의 95.0%)을 수득하였다. HPLC 순도 98.8%, 융점(m.p.) 38-39℃. 1H NMR (CDCl3): δ= 1.28 (d, 6H, 2 x CH3), 2.23 (qui, 2H, CH2), 2.98 (sept, 1H, CH), 3.16 (t, 2H, CH2), 3.68 (t, 2H, CH2), 7.32 (~d, 2H, arom.-H), 7.91 (~d, 2H, arom.-H). MS (Cl+, 용매(sol.) 메탄올 (MeOH): m/z = 227/ 225 (11%/33%, M+H+), 189 (10%, M+H+-HCl), 162 (21%, M+H+-CH2CH2Cl), 147 (100%, M+H+-CH2CH2CH2Cl). IR (Kbr): v = 1678 (C=O), 1600 (C=C, 아릴), 1223 cm-1.
참조 실시예 2:
이소프로필벤젠(쿠멘)으로부터 4-클로로-1-(4-이소프로필페닐)부탄-1-온(화학식 III, R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴)의 합성
기계적 블레이드 교반기가 장착된 2ℓ들이 4구 플라스크에 N2 대기하에 염화알루미늄 138.0g(1.03mol) 및 디클로로메탄 1000ml를 초기에 충전하였다. 내부 온도 +5℃에서, 4-클로로부티릴 클로라이드 142.4g(113ml, 1.25mol)을 빙냉하에 10분 내에 이러한 현탁액에 계량하였다. 이어서, 쿠멘 120.2g(139ml, 1.00mol)을 35분 내에 거의 투명한 황색 용액에 적가하였다. 당해 시간의 절반 후에 HCl 기체의 증가된 방출이 개시되면, 빙욕을 수욕으로 대체하여 20분 후 실온이 되게 하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 황색 반응 용액을 교반하면서 90분 내에 빙수 1000g에 계량하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 디클로로메탄 2 x 200ml으로 한번 더 추출하였다. 합한 유기 상을 5% 탄산수소나트륨 300ml으로 세척하였다. 디클로로메탄 상을 감압하에 회전 증발기 상에서 욕 온도 30℃에서 가능한 농축시키고, 황색 오일을 n-헵탄 200ml에 용해시키고, 감압하에 가능한 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 N2 대기하에 n-헵탄 225ml에 용해시켜 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 서서히 냉각시키고, 씨딩하였다. 약 19℃에서, 결정화가 시작된다. +2℃가 달성되면, 농후한 결정 슬러리가 형성되고, 추가로 10분 동안 교반한 다음, 약간 미리 냉각시킨 유리 프릿을 통해 흡인 여과시켰다. 결정을 빙냉 n-헵탄으로 모액이 충분히 세척될 때까지 세척하였다. 강한 흡인하에 여과하고, 고체를 고진공하에 건조하였다. 모액의 농축으로부터 무색 결정 182.8g(97.7면적%, GC, 융점 38℃) 및 황색 오일 37.8g을 수득하였다. n-헵탄 40ml으로부터 오일을 결정화시켜 무색 결정 12.7g(97.7면적%, GC, 융점 38℃)을 추가로 수득하였다. 전체 수율: 195.5g(870mmol, 이론상의 87%). 스펙트럼은 참조 실시예 1의 생성물과 동일하였다. GC 시스템(FID): 30m HP1 훈증 실리카 모세관 컬럼, 0.53mm ID, 1.5㎛ 층 두께, 정지 상, 컬럼 유속: He 8.5ml/min; 온도 프로그램은 50℃에서 시작, 등온 2분, 이어서 20℃/min에서 275℃로; tret 생성물 = 11.3분, 이성체 11.0분, 쿠멘 5.3분.
실시예 1A:
광조사하에 N-브로모석신이미드(NBS)를 사용한 고순도의 1-[4-(1-브로모-1-메틸에틸)페닐]-4-클로로부탄-1-온(화학식 VIII, Y=Cl)의 합성
교반기 바, 온도계 및 환류 응축기가 장착된 50ml들이 3구 설폰화 플라스크에서 4-클로로-1-(4-이소프로필페닐)부탄-1-온(97.9%, 참조 실시예 2) 2.30g(10.0mmol) 및 N-브로모석신이미드(99%, 제조원: ABCR) 1.93g(10.8mmol)를 N2하에 사염화탄소(제조원: Merck Darmstadt) 33ml에 용해/현탁시켰다. 플라스크를 80℃로 예열된 오일 욕에 이의 높이의 대략 절반 이하로 침지시키고, 현탁액의 표면으로부터 약 10cm 분리된 Osram Ultra Vitalux 램프를 사용하여 사각으로 광조사하였다. 약 60℃로부터, 뚜렷하게 발열하는 자유 라디칼 연쇄 반응이 발포와 함께 개시된다. 연쇄 반응이 개시된 후, 따뜻한 오일 욕을 즉시 낮추었다. 반응 온도 60 내지 75℃를 반응열 및 램프로 광조사된 열에 의해 유지시켰다. 중질 NBS를 현탁액의 표면상에 백색 고체로서 부유하는 가벼운 석신이미드로 전환시켰다. 5분 후, 반응물은 거의 샘플의 GC 분석에 따라 >99%의 정도로 전환되었다. 15분 후, 램프의 스위치를 끄고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 석신이미드를 흡인 여과하고, 약간의 CCl4로 세척하였다. 여액을 냉수 3 x 11ml로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 결정화가 개시되면, 오일 잔류물을 생성물의 결정으로 씨딩하고, 고진공하에 추가로 건조하였다. 융점이 35.5 내지 36.5℃인 옅은 베이지색 결정 2.93g(9.65mmol, 이론상의 96%)을 수득하였다. GC 분석(참조 실시예 2에서와 같은 시스템)의 과정에서, 생성물은 HBr이 매우 상당한 정도로 제거되고, 화학식 II의 알켄(tret 11.6분, 94.5면적%)으로서 검출되었다. GC 분석은 순도의 대략적인 측정에 적합하다. 브로마이드의 HPLC 분석의 과정에서, 가용매분해가 주로 알코올(X)(Y=Cl) 및 화학식 II의 알켄으로 상당한 정도로 진행되었다. 가용매분해 정도 및 가용매분해 생성물의 정확한 조성은 HPLC 샘플의 제조 및 주입전 용액의 수명에 좌우된다. 따라서, HPLC 분석은 순도의 대략적인 측정에 적합하지 않다. 잘해야, 순도는 생성물, 알켄의 =CH2 양성자(2 x s, 2 x 1H, δ= 5.21 및 5.49), 및 디브로마이드의 CH2Br 양성자 (2 x d, 2 x 1H, δ= 4.13 및 4.37) 및 CH3 양성자(s, 3H, δ= 2.34)의 증강된 적분을 평가함으로써 1H NMR(CDCl3)에 의해 측정한다. 따라서, 생성물은 순도가 97.5mol%이고, 디브로마이드 1.6mol%, 알켄 0.9mol% 및 반응물 0mol%를 함유하는 것으로 측정되었다. 13C NMR에서, 불순물은 발견되지 않았다. 1H NMR (CDCl3): δ= 2.20 (s, 6H, 2 x CH3), 2.23 (qui, 2H, CH2), 3.17 (t, 2H, CH2), 3.68 (t, 2H, CH2), 7.71 (~dt, 2H, arom. H), 7.94 (~dt, 2H, arom. H). 13C NMR (CDCl3): δ = 26.87 (CH2), 35.33 (2 x CH3), 35.47 (CH2CO), 44.75 (CH2Cl), 62.44 (c-Br), 126.25 (2 x arom. CH), 128.22 (2 x arom. CH), 135.99 (arom. C), 151.89 (arom. C), 198.39 (C=O). IR (고체): v = 1679 (C=O), 1604 (C=C, 아릴), 1409, 1227, 1092, 842, 776, 738, 728, 612 cm-1.
실시예 1B:
광조사하에 클로로벤젠 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인을 사용한 1-[4-(1-브로모-1-메틸에틸)페닐]-4-클로로부탄-1-온(화학식 VIII, Y=Cl)의 합성
교반기 바, 온도계 및 환류 응축기가 장착된 50ml들이 3구 설폰화 플라스크에서 4-클로로-1-(4-이소프로필페닐)부탄-1-온(97.9%, 참조 실시예 2) 2.30g(10.0mmol) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인(98%, 제조원: Aldrich) 1.54g(5.3mmol)을 N2 하에 클로로벤젠(제조원: Merck Darmstadt) 33ml에 용해/현탁시켰다. 플라스크를 63℃로 예열된 오일 욕에 이의 높이의 대략 절반 이하로 침지시키고, 현탁액의 표면으로부터 약 10cm 분리된 Osram Ultra Vitalux 램프로 사각으로 광조사하였다. 약 58℃로부터, 뚜렷하게 발열하는 자유 라디칼 연쇄 반응이 개시되고, 약 5분 내에 내부 온도가 추가로 69℃ 이하로 서서히 증가한 다음 다시 내려간다. 전체 반응 시간의 약 10분 후, 오일 욕을 제거하고, 램프의 스위치를 껐다. 샘플의 GC 분석에 따라, 반응물은 정량적으로 전환되고, 알켄은 92면적%로 나타났다. 실온으로 냉각된 약간 불투명한 황색 용액을 냉수 3 x 10ml로 세척하고, 감압하에 농축하고, 고진공하에 건조하였다. 결정화가 개시되면, 오일 잔류물을 순수한 생성물의 결정으로 씨딩하였다. 생성물을 추가로 고진공하에 건조하였다. 융점이 35 내지 36.5℃인 옅은 베이지색 결정 3.04g(10.0mmol, 이론상의 100%)을 수득하였다. GC 분석(참조 실시예 2에서와 같은 시스템)은 알켄 95.1면적%를 나타낸다. 실시예 1에서 기술한 바와 같은 1H NMR에 의한 분석은 목적 생성물 94mol%, 디브로마이드 3mol% 및 알켄 3mol%를 제공한다.
실시예 2A:
광조사 및 브롬산나트륨 및 브롬화수소의 균등화 반응에 의한 동일반응계내 브로마이드 생성을 사용한 2상 메틸렌 클로라이드/물 혼합물 중에서 1-[4-(1-브로모-1-메틸에틸)페닐]-4-클로로부탄-1-온(화학식 VIII, Y=Cl)의 합성
반응을 자기 크로스, 집중 냉각기, 연동 펌프, PT100 가열 센서 및 질소 블랭킷이 장착된 동심 원통형 250ml들이 4구 광조사 장치(유리)에서 수행하였다. 실린더의 중심에 저온유지장치(Julabo type FP 40, 50:50 에탄올/물 혼합물)를 사용하여 냉각된 침지된 UV 램프(TQ150, 제조원: Original Hanau)를 위치시켰다. 광조사 장치에 98% 브롬산나트륨 5.21g(33.84mmol) 및 물 12.5ml를 초기에 충전시키고, 교반하면서 용해시켰다. 용액을 질소로 블랭킷하였다. 4-클로로-1-(4-이소프로필페닐)부탄-1-온(97.9면적%) 22.79g(99.28mmol) 및 디클로로메탄 110ml를 가하였다. 0℃로 예열된 UV 램프를 설치하고, 스위치를 켰다. 또한, 광조사 장치를 드라이 아이스/에탄올 혼합물을 사용하여 외부 냉각하였다. 내부 온도 0℃가 달성된 후, 48% 브롬화수소산 수용액 19.64g(116.50mol)의 계량된 첨가(연동 펌프에 의해)를 개시하였다. 이를 23분 내에 계량하였다. 이러한 동안, 반응 용액을 2℃로 가온하였다. 연동 펌프의 라인을 물 5ml로 플러싱하였다. HBr의 계량된 첨가를 종료한 후, 램프를 추가로 15분 동안 작동시켜 반응을 완료하였다. 반응 용액은 불투명하고 무색이다. 분리 깔때기로 옮기고, 상 분리 시간 10분 후 상을 분리하였다. 하부 상(DCM)은 중량이 173.3g이고, 상부 상(물)은 중량이 32.4g이다. 유기 상을 물 2 x 50ml로 세척하였다. 유기 상(163.7g)을 회전 증발기에서 수욕 온도 30℃에서 최종 진공 20mbar 이하로 농축하였다. 동시에, 공비 건조를 수행하였다. 완전히 결정화되는 사실상 무색인 투명한 오일 29.04g을 수득하였다. GC 분석: 반응물 0.5면적%(tret 14.54분), 생성물 98.5면적%(이중 검출된 97.8면적% 알켄, tret 14.87분 및 0.7면적% 브로마이드, tret 15.45분), 1.0면적% 디브로마이드(tret 16.00분). 29.04g(98.5면적% = 100% 생성물 28.6g)은 이론상의 94.9%의 수율에 상응한다. 스펙트럼은 실시예 1A에서 기술한 데이타에 상응한다.
실시예 2B:
광조사 및 브롬산나트륨 및 브롬화수소의 균등화 반응에 의한 동일반응계내 생성을 사용한 초기 3상 혼합물(메틸렌 클로라이드/물 및 용해되지 않은 고체 브롬산나트륨) 중에서 1-[4-(1-브로모-1-메틸에틸)페닐]-4-클로로부탄-1-온(화학식 VIII, Y=Cl)의 합성
반응을 자기 크로스, 집중 냉각기, 연동 펌프, PT100 가열 센서 및 질소 블랭킷이 장착된 동심 원통형 250ml들이 4구 광조사 장치(유리)에서 수행하였다. 실린더의 중심에 저온유지장치(Lauda RM6, 50:50 에탄올/물 혼합물)를 사용하여 -6 내지 -10℃로 냉각된 침지된 UV 램프(TQ150, 제조원: Original Hanau)를 위치시켰다. 광조사 장치에서 99.5% 브롬산나트륨 10.30g(67.9mmol)을 물 12.5ml에 현탁시키교 교반하면서 부분적으로 용해시켰다. 현탁액을 질소로 블랭킷하였다. 4-클로로-1-(4-이소프로필페닐)부탄-1-온(98.4면적%, GC) 45.40g(202.0mmol) 및 디클로로메탄 85ml를 가하면 반응물이 즉시 용해된다. 교반된 에멀젼/현탁액을 아르곤으로 스파징하여 용해된 산소를 배출시키고, 얼음/염화나트륨 욕(-15℃)으로 -7℃로 냉각하였다. UV 램프의 스위치를 켜고, 48% 브롬화수소 수용액 25.5ml(225.0mmol)을 연동 펌프에 의해 15분 내로 계량하고, 이러한 동안 반응 온도가 최대 +0.5℃로 상승된다. 적가 완료 직후, 브롬산나트륨 고체는 완전히 사리지고, 액체 상은 더이상 갈색이 아니다. 적가 완료 후, 2분 동안 계속 광조사하고, 램프의 스위치를 껐다. 액체 2상 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 상을 분리하고, 하부 유기 상을 다시 물 3 x 25ml로 세척하였다. 유기 상을 회전 증발기 상에서 공비 건조하면서 감압하에 농축시키고, 오일 잔류물을 고진공하에 건조하였다. 씨딩하여 고속의 완전 결정화시켰다. 무색 결정 61.05g을 수득하였다. GC 분석: 반응물 2.1면적%, 생성물 95.0면적%, 디브로마이드 0.9면적%. 61.05g(95.0면적% = 100% 생성물 58.0g)은 이론상의 94.6%의 수율에 상응한다. 스펙트럼은 실시예 1A에서 기술한 데이타에 상응한다. 1H NMR 적분의 평가는 목적 브로마이드 93.1mol%, 올레핀 1.9mol%, 디브로마이드 2.7mol% 및 전환되지 않은 반응물 2.3mol%를 제공한다.
실시예 3 내지 10:
첨가제로서 예비 형성된 구리(I) 트리카보닐 이온의 존재하에 40℃에서 초강산 또는 진한 황산 중에서 브로마이드(VIII, Y=Cl)의 카보닐화에 의한 2-[4-(4-클로로부티릴)페닐]-2-메틸프로피온산(화학식 I, R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴)의 합성
Cu2O 3.0mg(0.0419mmol, 22.8mol%, 반응물 기준)을 각각 8개의 미니오토클레이브(A1 내지 A8)에 계량하였다. 미니오토클레이브를 반응기 블록에 설치하고, 밀봉하였다. 오토클레이브를 퍼징하고, 아르곤 역류하에, 불활성화된 GC 바이알을 사용하여 특정 용매 0.5ml(A1 내지 A6은 98% 트리플루오로메탄설폰산 CF3SO3H(제조원: Aldrich); A7 및 A8은 96% 황산(제조원: Merck Darmstadt))를 충전하였다. 미니오토클레이브를 각가 기밀(gas-tight) 격막으로 밀봉하고, 다시 퍼징하고, 일산화탄소 반응 기체를 목적하는 압력(A1 및 A2: 5bar, A3 및 A4: 25bar, A5 및 A6: 40bar, A7 및 A8: 60bar) 이하로 주입하였다. 미니오토클레이브를 자기 교반(200rpm)하면서 반응 블록을 반응 온도 40℃로 가열하였다. 다음 30분 예비 형성 단계에서, Cu2O와 CO와의 반응은 동일반응계내에서 [Cu(CO)3]+ 첨가제를 형성한다. 이러한 기간내에, 반응물 용액을 제조하였다. 이를 위해, 1-[4-(1-브로모-1-메틸에틸)페닐]-4-클로로부탄-1-온(실시예 2) 1.12g(3.68mmol)을 2.5ml들이 표준 플라스크에 계량하고, 사염화탄소 약 1.4ml로 마크 이하로 만들어 투명한 용액을 형성시켰다. 예비 형성 단계 완료 후, 각각의 경우에 반응물 용액 125㎕(0.184mmol)를 내압(pressure-tight) 유리 시린지를 사용하여 8개의 미니오토클레이브 각각으로 격막을 통해 각각의 경우에 1분 내에 손으로 주사하였다. 반응물 첨가를 완료하면, 반응 시간 4.0시간이 개시된다. 반응 시작시 의도된 압력 이하로 CO 기체를 정확하게 주입하였다. 카보닐화 동안, 내부 오토클레이브 압력은 CO 소모의 결과로 다소 낮아진다. 따라서, 방법은 등압적이지 않다. 반응 시간 완료 후, 반응기 블록을 25℃로 냉각시키고, 감압하였다. 오토클레이브를 제거하고, 혼합물을 각각 냉수 2.0ml에 용해시켰다. 수성 불투명 혼합물을 각각의 경우에 사염화탄소 2 x 2.0ml로 추출하였다. 유기(하부) 상을 각각의 경우에 정량적으로 제거하고, 사염화탄소로 정확하게 10ml가 되게 하였다. 이렇게 수득한 투명한 용액 중에서, 정확하게 1.0ml를 GC 바이알로 피펫팅하였다. 샘플을 실온에서 질소 스트림에서 건조시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴에 용해시켰다. 용액을 HPLC(컬럼: Zorbax Eclipse XDB-C8 150 x 4.6mm; 온도: 25℃, 용매 A: 20mM 트리에틸아민/pH 7.0 아세트산 완충액; 용매 B: 100% 아세토니트릴; 선형 구배 프로그램: t = 0 A:B = 90:10, t = 15분 A:B = 10:90; t = 25분 A:B = 10:90; 유속: 1 ml/min; 검출: UV 254nm; 주입 용적: 5.0㎕)을 사용하여 분석하였다. 수율을 예측된 카복실산의 피크 면적(tret = 7.26분)으로부터 외부 표준 방법으로 계산하고, 측정된 피크 면적을 교정 라인 (calibration line)과 비교하였다. 교정 라인을 정해진 양의 진정 카복실산으로부터 사전에 측정하였다. 반응 파라미터 및 계산된 수율은 다음 표에 나타내었다.
오토클레이브 번호 반응물[mmol] 첨가제[mmol] 산 0.5ml CO 압력
[bar]		 온도
[℃]		 수율(I)
[이론상의 %]
A1 브로마이드 0.184 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 5 40 47
A2 브로마이드 0.184 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 5 40 40
A3 브로마이드 0.184 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 25 40 72
A4 브로마이드 0.184 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 25 40 73
A5 브로마이드 0.184 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 40 40 71
A6 브로마이드 0.184 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 40 40 61
A7 브로마이드 0.184 Cu2O 0.0419 H2SO4 60 40 0
A8 브로마이드 0.184 Cu2O 0.0419 H2SO4 60 40 0
실시예 11 내지 18:
40℃에서 첨가제로서 예비 형성된 구리(I) 트리카보닐 이온의 존재 또는 부재하에 초강산 또는 진한 황산 중에서 브로마이드(VIII, Y=Cl)의 카보닐화에 의한 2-[4-(4-클로로부티릴)페닐]-2-메틸프로피온산(화학식 I, R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴)의 합성
카보닐화를 실시예 3 내지 10에서와 같이 수행하였다. 96% 황산을 오토클레이브 A1 내지 A4에, 98% 트리플루오로메탄설폰산을 오토클레이브 A5 내지 A8에 사용하였다. 오토클레이브 A1, A2, A5 및 A6에서, Cu2O 첨가제를 사용하지 않는다. 모든 반응에서, 반응물을 반응 온도 및 CO 압력에서 CCl4에 용해시켜 계량하였다. 결과를 다음 표에 나타내었다.
오토클레이브 번호 반응물[mmol] 첨가제[mmol] 산 0.5ml CO 압력
[bar]		 온도
[℃]		 수율(I)
[이론상의 %]
A1 브로마이드 0.184 H2SO4 40 40 0
A2 브로마이드 0.184 H2SO4 40 40 0
A3 브로마이드 0.184 Cu2O 0.0419 H2SO4 40 40 0
A4 브로마이드 0.184 Cu2O 0.0419 H2SO4 40 40 0
A5 브로마이드 0.184 CF3SO3H 60 40 60
A6 브로마이드 0.184 CF3SO3H 60 40 62
A7 브로마이드 0.184 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 60 40 66
A8 브로마이드 0.184 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 60 40 56
실시예 19 내지 26:
0℃에서 첨가제로서 예비 형성된 구리(I) 트리카보닐 이온의 존재 또는 부재하에 초강산 중에서 브로마이드(VIII, Y=Cl)의 카보닐화에 의한 2-[4-(4-클로로부티릴)페닐]-2-메틸프로피온산(화학식 I, R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴)의 합성
카보닐화를 반응기 블록을 0℃로 냉각하는 것만 제외하고는 실시예 3 내지10에서와 같이 수행하였다. 오토클레이브 A1, A2, A5 및 A6에서, Cu2O 첨가를 사용하지 않는다. 모든 반응에서 반응물을 0℃ 및 CO 압력에서 CCl4에 용해시켜 계량하였다. 결과를 다음 표에 나타내었다.
오토클레이브 번호 반응물[mmol] 첨가제[mmol] 산 0.5ml CO 압력
[bar]		 온도
[℃]		 수율(I)
[이론상의 %]
A1 브로마이드 0.184 CF3SO3H 25 0 69
A2 브로마이드 0.184 CF3SO3H 25 0 60
A3 브로마이드 0.184 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 25 0 70
A4 브로마이드 0.184 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 25 0 52
A5 브로마이드 0.184 CF3SO3H 40 0 75
A6 브로마이드 0.184 CF3SO3H 40 0 74
A7 브로마이드 0.184 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 40 0 60
A8 브로마이드 0.184 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 40 0 50
모든 반응에서, 목적 카복실산의 HPLC 피크는 모든 피크의 >95면적%이다. 생성물의 경우에 오토클레이브 A5 및 A6에서, 목적 카복실산의 HPLC 피크는 모든 피크의 >98면적%이다. 오토클레이브 A1 내지 A8로부터 물에 용해된, 카보닐화 반응의 축적된 CCl4 추출물을 물로 세척하고, 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 고진공하에 건조하였다. 결정성 고체 250mg(0.93mmol, 이론상의 64%)을 수득하고, 1H NMR 스펙트럼, HPLC 보유 및 UV 스펙트럼은 진정 참조 물질과 동일하다. 1H NMR (CDCl3): δ= 1.63 (s, 6H, 2 x CH3), 2.23 (qui, 2H, CH2), 3.16 (t, 2H, CH2), 3.67 (t, 2H, CH2), 7.50 (~d, 2H, arom. H), 7.96 (~d, 2H, arom. H). UV (다이오드 어레이 스펙트럼): λmax = 261 및 207nm.
실시예 27:
산소를 사용한 화학식 III의 화합물(R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴)의 벤질 산화에 의한 1-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]4-클로로부탄-1-온(화학식 X, Y=Cl)의 합성
기계적 교반기[폴리(모노클로로트리플루오로에틸렌)으로 밀봉된 조인트 및 교반기 축], 산소 충전 벌룬(천연 라텍스)이 부착된 환류 응축기 및 내부 온도계가 장착된 100ml들이 3구 환저 플라스크에서 4-클로로-1-(4-이소프로필페닐)부탄-1-온(97.9%, 참조 실시예 2) 4.500g(19.6mmol), N-하이드록시프탈이미드(NHP, 97%, 제조원: Aldrich) 659mg(3.92mmol, 0.2당량) 및 코발트(II) 아세테이트 4수화물(99%, 제조원: Merck) 99mg(0.392mmol, 0.02당량)을 아세토니트릴(제조원: Roth) 25ml에 용해시켰다. 반응 혼합물은 밀폐된 산소 대기하에 교반하는 동안 빠르게 갈색으로 변한다. 혼합물을 오일 욕에서 40℃로 가열하였다. 7시간 후, 용액은 녹색으로 변한다. 이때에, 샘플의 HPLC(실시예 3 내지 10에서와 같은 시스템)은 NHP(tret 3.9분) 이외에, 예측된 알코올 44면적%(tret 11.0분), 상응하는 하이드로퍼옥사이드 43면적%(tret 11.8분), 반응물 4면적%(tret 15.1분) 및 부산물 7면적%(tret 17.2분)을 나타낸다. 40℃에서 전체 9시간 동안 교반한 후, 가열 및 교반기의 스위치를 끄고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 정치하였다. 샘플의 HPLC는 NHP 이외에, 알코올 59면적%, 하이드로퍼옥사이드 32면적%, 반응물 0.5면적% 및 부산물 7면적%를 나타낸다. 용액을 물의 양의 3배로 붓고, 디클로로메탄 3 x 30ml로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 2 x 15ml로 세척하고, 감압하에 농축하고, 오일 잔류물을 고진공하에 건조하였다. 중압(유속 80ml/min)에서 실리카 겔 60(제조원: Merck, 0.04 내지 0.063mm) 434g을 통해 크로마토그래피하고, 이러한 동안 하이드로퍼옥사이드 100mg(0.4mmol)에 이어 혼합 분획 후, 목적 알코올 2.98g(12.38mmol, 이론상의 63%)를 용출시키고, 전개는 먼저 90:10 n-헵탄/에틸 아세테이트 1.8ℓ및 이어서 85:15 1ℓ, 다음에 80:20 1ℓ를 사용하여 수행한다. 알코올의 스펙트럼 및 물리적 특성은 실시예 28의 생성물과 동일하다. 하이드로퍼옥사이드는 다음 스펙트럼 데이타를 갖는다: 1H NMR (CDCl3); δ= 1.62 (s, 2 x CH3, 6H), 2.22 (t, 2H, CH2), 3.17 (t, 2H, CH2), 3.67 (t, 2H, CH2), 7.57 (~d, 2H, arom. H), 7.75 (br s, 1H, OOH), 7.97 (~d, 2H, arom. H). 13C NMR (CDCl3); δ= 26.10 (2 x CH3), 26.78 (CH2), 35.33 (CH2-CO), 44.65 (CH2Cl), 83.79 (C-OOH), 125.74 (2 x arom. CH), 128.32 (2 x arom. CH), 135.76 (arom. C), 140.27 (arom. C), 150.55 (C=O). IR (액체 필름): v = 3600-3200 (br, OO-H), 1673 (C=O), 1266, 1227, 907, 730 cm-1. MS (ESI+): m/z = 259.12 (M+H+, 37Cl), 257.10 (M+H+, 35Cl).
실시예 28:
pH 7 완충액 중에서 브로마이드(화학식 VIII, Y=Cl)의 가수분해에 의한 1-[4-(1- 하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-4-클로로부탄-1-온(화학식 X, Y=Cl)의 합성
pH 7 완충 용액을 트리에틸아민 2.02g(20mmol)을 Millipore 물 1ℓ에 용해시킨 다음, 빙초산을 가해 pH 7.00 이하로 하여 제조하였다. 2ℓ들이 환저 플라스크에서, 1-[4-(1-브로모-1-메틸에틸)페닐]-4-클로로부탄-1-온(화학식 VIII, Y=Cl)(97.5%, 실시예 1) 19.1g(61.4mmol)을 질소 하에 아세토니트릴 765ml에 용해시키고, 완충 용액 383ml를 가하였다. 용액을 밀폐된 플라스크에서 1일 동안 실온에서 및 냉장고에서 2일 동안 +3℃에서 정치하였다. 감압하에 원래 용적의 1/3로 농축하고, 디클로로메탄 1 x 100ml 및 2 x 50ml로 추출하였다. 합한 추출물을 물 50ml로 세척하고, 수성 상을 디클로로메탄 50ml로 역추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 감압하에 농축하고, 남아 있는 오일을 고진공하에 건조하였다. 8:2 n-헵탄/에틸 아세테이트 30ml 및 디클로로메탄 2ml에 용해된 혼합물을 9:1 헵탄/에틸 아세테이트 6ℓ로 사전에 콘디셔닝된 실리카 겔 60(제조원: Merck, 0.04-0.063mm) 1.9kg을 함유하는 중압 크로마토그래피 컬럼(직경 9.5cm, 길이 48cm)에 도입하였다. 전개 및 용출은 유속 160ml/min에서 헵탄/에틸 아세테이트 구배(2ℓ 90:10, 6ℓ 80:20, 5ℓ 75:25, 3ℓ 70:30, 1ℓ 60:40, 3ℓ55:45, 5ℓ50:50)로 수행하였다. 150ml 분획을 수집하였다. 순수한 생성물은 분획 54 내지 75에서 용출된다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 고진공하에 교반하면서 건조하였다. 수율: 오일 11.1g(46.1mmol, 이론상의 75%). HPLC(실시예 3 내지 10에서와 같은 시스템)에 따라, 알코올의 순도는 99.2면적%(tret 10.9분)이다. GC(참조 실시예 2에서와 같은 시스템): tret 12.0분. 순수한 상태에서도, 알코올은 약간 탁하고, 무색 오일이며, 냉동고 캐비넷에서 결정화되나, 가열 동안 실온 근처에서 다시 용융된다. 아르곤하에 냉동고 캐비넷에서 저장한다. 실온에서 저장하는 동안, 수일 후 황색으로 변한다. 1H NMR (CDCl3: δ= 1.60 (s, 6H, 2 x CH3), 2.03 (br s, 1H, OH), 2.22 (qui, 2H, CH2), 3.17 (t, 2H, CH2), 3.67 (t, 2H, CH2), 7.59 (~d, 2H, arom. H), 7.94 (~d, 2H, arom. H). 13C NMR (CDCl3): d = 26.81 (CH2), 31.68 (2 x CH3), 35.29 (CH2-CO), 44.67 (CH2-Cl), 72.54 (C-OH), 124.76 (2 x arom. CH), 128.12 (2 x arom. CH), 135.21 (arom. C), 154.62 (arom. C-CO), 198.69 (C=O).
실시예 29 내지 36:
30℃에서 첨가제로서 예비 형성된 구리(I) 트리카보닐 이온의 존재하에 초강산 중에서 알코올(화학식 X, Y=Cl)의 카보닐화에 의한 2-[4-(4-클로로부티릴)페닐]-2-메틸프로피온산(화학식 I, R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴)의 합성
Cu2O 3.0mg(0.0419mmol, 20.1mol%, 반응물 기준)을 각각 8개의 미니오토클레이브(A1 내지 A8)에 계량하였다. 미니오토클레이브를 반응기 블록에 설치하고 밀봉하였다. 오토클레이브를 퍼징하고, 아르곤 역류하에, 불활성된 GC 바이알을 사용하여 각각의 경우에 98% 트리플루오로메탄설폰산 CF3SO3H(제조원: Aldrich) 0.5ml를 충전하였다. 미니오토클레이브를 각각 기밀 격막으로 밀봉하고, 다시 퍼징하고, 일산화탄소 반응 기체를 목적 압력(A1 및 A2: 5bar, A3 및 A4: 25bar, A5 및 A6: 40bar, A7 및 A8: 60bar) 이하로 주입하였다. 미니오토클레이브를 자기 교반(200rpm)하면서 반응 블록을 반응 온도 30℃로 가열하였다. 30분 예비 성형 단계에서 Cu2O를 CO와 반응시켜 동일반응계내에서 [Cu(CO)3]+ 첨가제를 형성시킨다. 이러한 기간에, 반응물 용액을 제조하였다. 이를 위해, 1-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-4-클로로부탄-1-온(실시예 28) 1.00g(4.15mmol)을 2.5ml들이 표준 플라스크에 계량하고, 사염화탄소 약 1.5ml로 마크 이하로 만들어 투명한 용액을 형성시켰다. 예비 형성 단계를 완료한 후, 각각의 경우에 반응물 125㎕(0.208mmol)를 내압 유리 시린지를 사용하여 격막을 통해 각각 8개의 미니오토클레이브로 각각의 경우에 1분내에 손으로 주사하였다. 반응물을 첨가한 후, 4.0시간의 반응 시간이 개시된다. 반응 개시시, CO 기체를 의도된 압력 이하로 정확하게 주입하였다. 카보닐화 동안에, 내부 오토클레이브 압력은 CO 소모의 결과로 다소 낮아진다. 따라서, 상기 실험은 등압적이지 않다. 반응 시간 완료 후, 반응기 블록을 25℃로 냉각시키고, 감압하였다. 후처리 및 분석을 실시예 3 내지 10에서 기술한 바와 같이 수행하였다. 반응 파라미터 및 계산된 수율은 다음 표에 나타내었다.
오토클레이브
번호		 반응물[mmol] 첨가제[mmol] 산 0.5ml CO 압력
[bar]		 온도[℃] 수율(I)
[이론상의 %]
A1 알코올 0.208 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 5 30 53
A2 알코올 0.208 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 5 30 54
A3 알코올 0.208 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 25 30 58
A4 알코올 0.208 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 25 30 56
A5 알코올 0.208 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 40 30 59
A6 알코올 0.208 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 40 30 54
A7 알코올 0.208 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 60 30 58
A8 알코올 0.208 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 60 30 52
실시예 37 내지 44:
40℃에서 첨가제의 부재하에 초강산 중에서 알코올(화학식 X, Y=Cl)의 카보닐화에 의한 2-[4-(4-클로로부티릴)페닐]-2-메틸프로피온산(화학식 I, R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴)의 합성
카보닐화를 40℃에서 첨가제의 부재하에 수행하는 것만 제외하고는 실시예 29 내지 36에서와 같이 수행하였다. 결과를 다음 표에 요약하였다.
오토클레이브
번호		 반응물[mmol] 첨가제[mmol] 산 0.5ml CO 압력
[bar]		 온도[℃] 수율(I)
[이론상의 %]
A1 알코올 0.208 CF3SO3H 5 40 43
A2 알코올 0.208 CF3SO3H 5 40 47
A3 알코올 0.208 CF3SO3H 25 40 51
A4 알코올 0.208 CF3SO3H 25 40 52
A5 알코올 0.208 CF3SO3H 40 40 53
A6 알코올 0.208 CF3SO3H 40 40 53
A7 알코올 0.208 CF3SO3H 60 60 51
A8 알코올 0.208 CF3SO3H 60 60 50
실시예 45 내지 52:
40℃에서 CO 압력 87bar하에 초강산 또는 진한 황산 중에서 알코올(화학식 X, Y=Cl)의 카보닐에 의한 2-[4-(4-클로로부티릴)페닐]-2-메틸프로피온산(화학식 I, R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴)의 합성
각각의 경우에 Cu2O 3.0mg(0.0419mmol, 20.1mol%, 반응물 기준)을 미니오토클레이브 A3, A4, A7 및 A8에 계량하고, 미니오토클레이브 A1, A2, A5 및 A6에는 첨가제를 가하지 않았다. 8개의 미니오토클레이브를 반응기 블록에 설치하고, 밀폐하였다. 오토클레이브를 퍼징하고, 0℃로 냉각하고, 아르곤 역류하에, 불활성화된 GC 바이알을 사용하여 특정 용매(A1 - A4: 96% 황산, A5 - A8: 98% 트리플루오로메탄설폰산 CF3SO3H) 0.5ml 및 반응물 용액 125㎕(0.208mmol)(CCl4 중)를 충전하였다. 정밀한 자동화 반응 순서에 기인하여 이들 반응에서 Cu2O 함유 혼합물의 예비 형성을 배제하였다. 미니오토클레이브를 밀폐하고, 다시 퍼징하고, 일산화탄소 반응 기체 87bar를 주입하였다. 미니오토클레이브를 자기 교반(200 회전/분)하면서 반응 블록을 40℃로 가열하였다. 가열 시간은 15분이다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 카보닐화 동안, 내부 오토클레이브 압력은 CO 소모의 결과로 다소 낮아진다. 따라서, 실험은 등압적이지 않다. 반응 시간 완료 후, 반응기 블록을 25℃로 냉각시키고, 감압하였다. 후처리 및 분석을 실시예 3 내지 10에서 기술한 바와 같이 수행하였다. 반응 파라미터 및 계산된 수율은 다음 표에 나타내었다.
오토클레이브
번호		 반응물[mmol] 첨가제[mmol] 산 0.5ml CO 압력
[bar]		 온도[℃] 수율(I)
[이론상의 %]
A1 알코올 0.208 H2SO4 87 40 0
A2 알코올 0.208 H2SO4 87 40 0
A3 알코올 0.208 Cu2O 0.0419 H2SO4 87 40 0
A4 알코올 0.208 Cu2O 0.0419 H2SO4 87 40 0
A5 알코올 0.208 CF3SO3H 87 40 53
A6 알코올 0.208 CF3SO3H 87 40 52
A7 알코올 0.208 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 87 40 53
A8 알코올 0.208 Cu2O 0.0419 CF3SO3H 87 40 51
실시예 53:
실시예 29 내지 52의 카보닐화로부터 2-[4-(4-클로로부티릴)페닐]-2-메틸프로피온산 생성물(화학식 I, R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴)의 분리
물에 용해된, 실시예 29 내지 44 및 49 내지 52로부터의 카보닐화 반응의 축적된 CCl4 추출물을 물로 세척하고, 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 고진공하에 건조하였다. 결정성 고체 622mg(2.31mmol, 이론상의 56%)을 수득하고, 1H NMR 스펙트럼, HPLC 보유 및 UV 스펙트럼은 진정 참조 물질과 동일하다.
실시예 54:
벤질 브로마이드의 브롬화수소 제거에 의한 알켄 1-[4-(2-프로페닐)페닐]-4-클로로부탄-1-온[화학식 II, R1=메틸, R3=4-클로로부티릴, R4=메틸렌]의 합성
1-[4-[1-브로모-1-메틸에틸)페닐]-4-클로로부탄-1-온[화학식 VIII, Y=Cl](97.5%, 실시예 1) 20.6g(67.8mmol)을 DMF 60ml 중의 브롬화리튬 14.8g(170mmol) 및 탄산리튬 7.6g(102mmol)의 혼합물에 가하고, 1일 동안 실온에서 교반하였다. 투명한 용액이 형성될 때까지 물을 현탁액에 가하였다. n-헵탄 4 x 50ml로 추출하고, 합한 헵탄 추출물을 물 3 x 50ml로 세척하였다. 헵탄 상을 감압하에 농축하고, 잔류물을 고진공하에 건조하였다(조 생성물 16.6g). n-헵탄/디에틸 에테르 구배(99:1 내지 90:10)를 사용하여 실리카 겔 60(제조원: Merck, 0.04-0.063mm) 900g에 의해 중압 크로마토그래피하여 무색 플레이크 결정 10.7g(48.0mmol, 이론상의 71%) 을 수득하였다. 융점 54-55℃. 1H NMR (CDCl3: δ= 2.19 (s, 3H, CH3), 2.22 (qui, 2H, CH2), 3.18 (t, 2H, CH2), 3.69 (t, 2H, CH2), 5.21 (s, 1H, =CH), 5.48 (s, 1H, =CH), 7.55 (~d, 2H, arom. H), 7.94 (~d, 2H, arom. H).
실시예 55 내지 70
첨가된 한정량의 물의 존재하에 트리플루오로메탄설폰산 중에서 브로마이드(VIII, Y=Cl)의 카보닐화에 의한 2-[4-(4-클로로부티릴)페닐]-2-메틸프로피온산(화학식 I, R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴)의 합성
사용되는 미니오토클레이브, 용기, HPLC 병 및 시린지를 건조 캐비넷에서 60℃에서 감압하에 건조시켰다. 8개의 HPLC 병에 각각의 경우에 CCl4 150㎕에 용해된 브로마이드(VIII, Y=Cl, 98.5%) 75mg을 갖는 글로브박스를 충전시켰다. 8개의 유리 용기에서, 물을 트리플루오로메탄설폰산(제조원: Central Glass(순도 >99.5중량%, 함수량 160ppm, 반응물(VIII, Y=Cl)를 기준으로 하여 함수량 4mol%에 상응))에 정확하게는 반응물(VIII, Y=Cl)를 기준으로 하여 함수량이 각각 4mol%, 23mol%, 45mol%, 90mol%, 100mol%, 200mol%, 500mol% 및 2000mol%가 되는 양으로 가하였다. 상응하는 물 중량%는 다음 표로부터 취할 수 있다. 글로브박스에서, 각각의 경우에 이러한 수성 산 500㎕를 아르곤하에 시린지를 사용하여 8개의 HPLC 바이알에 옮겼다. 8개의 2ml들이 미니오토클레이브(A1 내지 A8)을 갖는 랙(rack)을 아르곤으로 불활성화시키고, 8개의 HPLC 바이알로부터의 산을 아르곤을 사용하여 8개의 미니오토클레이브로 아르곤 유동으로 강제시켰다. -5℃에서, 미니오토클레이브를 퍼징하고, CO를 주입하고, 반응 온도 0℃를 달성하였다. 압력을 40bar로 조절하였다. 브로마이드의 CCl4 용액을 기밀 시린지(각각의 용액에 대하여 첨가 시간 약 30초)를 사용하여 주사하고, 20시간 동안 반응시켰다. 8개의 시험 튜브에 각각 CCl4 5ml를 충전하였다. 미니오토클레이브를 감압하고, 개방하였다. 각각의 미니오토클레이브의 내용물을 깔때기를 사용하여 시험 튜브 중의 하나에 부었다. 각각의 경우에, 빙수 2ml를 추가로 도입하고, 오토클레이브 및 깔때기를 각각 CCl4 10ml로 세정하였다. 상을 교반하고, 분리하였다. 각각의 경우에, 유기 상 0.5ml를 제거하고, 질소 스트림으로 증발 농축하였다. 잔류물을 각각 아세토니트릴 2.5ml에 용해시키고, 1:30의 희석으로 HPLC에서 분석하였다. 수율을 교정 곡선을 사용하여 카복실산의 피크 면적으로부터 계산하였다.
오토클레이브
번호		 반응물[mmol] 산 0.5ml
H2O 중량%		 전체 함수량
[반응물 기준]		 CO 압력
[bar]		 온도
[℃]		 수율(I)
[이론상의 %]
A1 브로마이드 0.243 CF3SO3H
0.02% H2O		 4mol% 40 0 16
A2 브로마이드 0.243 CF3SO3H
0.118% H2O		 23mol% 40 0 50
A3 브로마이드 0.243 CF3SO3H
0.235% H2O		 45mol% 40 0 74
A4 브로마이드 0.243 CF3SO3H
0.471% H2O		 90mol% 40 0 93
A5 브로마이드 0.243 CF3SO3H
0.522% H2O		 100mol% 40 0 95
A6 브로마이드 0.243 CF3SO3H
1.044% H2O		 200mol% 40 0 99
A7 브로마이드 0.243 CF3SO3H
2.610% H2O		 500mol% 40 0 87
A8 브로마이드 0.243 CF3SO3H
10.44% H2O		 2000mol% 40 0 0
추가의 8개의 미니오토클레이브의 랙을 사용하여 카보닐화를 20시간 후 대신 5시간 후에 종결하는 것만 제외하고는 동일한 실험을 수행하였다. 결과는 다음 표에 나타내었다. 실수에 기인하여, 오토클레이브 A5, A7 및 A8에서 수율은 측정할 수 없다.
오토클레이브
번호		 반응물[mmol] 산 0.5ml
H2O 중량%		 전체 함수량
[반응물 기준]		 CO 압력
[bar]		 온도
[℃]		 수율(I)
[이론상의 %]
A1 브로마이드 0.243 CF3SO3H
0.02% H2O		 4mol% 40 0 19
A2 브로마이드 0.243 CF3SO3H
0.118% H2O		 23mol% 40 0 45
A3 브로마이드 0.243 CF3SO3H
0.235% H2O		 45mol% 40 0 67
A4 브로마이드 0.243 CF3SO3H
0.471% H2O		 90mol% 40 0 91
A5 브로마이드 0.243 CF3SO3H
0.522% H2O		 100mol% 40 0 측정되지
않음
A6 브로마이드 0.243 CF3SO3H
1.044% H2O		 200mol% 40 0 94
A7 브로마이드 0.243 CF3SO3H
2.610% H2O		 500mol% 40 0 측정되지
않음
A8 브로마이드 0.243 CF3SO3H
10.44% H2O		 2000mol% 40 0 측정되지
않음
트리플루오로메탄설폰산 중에서 화학식 VIII의 브로마이드(Y=Cl)의 카보닐화에서, 달성된 반응물(VIII)의 전환 완결 및 목적 카복실산(I)의 수율 및 순도는 트리플루오로메탄설폰산의 함수량에 따라 고도로 좌우된다. 무수 트리플루오로메탄설폰산[함수량 160ppm, 반응물(VIII)을 기준으로 하여 함수량 4mol%에 상응]을 추가의 물의 첨가 부재하에 카보닐화(0℃, CO 40bar)에 사용하는 경우, 반응물(II) 50% 미만의 전환을 수득한다. 카복실산(I)을 수율 16 내지 19%로 형성시키고, 정제되지 않은 카보닐화 용액의 HPLC 분석은 명확하지 않은 반응을 나타낸다. 다른것과 동일한 반응 파라미터하에, 트리플루오로메탄설폰산의 함수량을 증가시켜 카보닐화 반응의 전환 및 수율을 연속 증가시킬 수 있고, 명확한 반응을 수득하였다. 다음 표는 물의 양의 함수로서 수율을 요약하였다.
트리플루오로메탄설폰산 중의 물 mol%
사용된 반응물(VIII) 기준 		4 23 45 90 100 200 500 2000
카복실산(I) 수율(이론상의 %) 20h 16 50 74 93 95 99 87 0
사용된 반응물(II) 기준 5h 19 45 67 91 94
물 100 내지 200mol%의 존재하에 반응물(VIII) 99% 이하의 전환, 매우 명확한 반응 및 카복실산(I) 99% 이하의 수율을 수득하였다. 물 500mol%의 존재하에 수율이 87%로 낮아지고, 명확게 더 높은 함수량은 카보닐화 반응의 완전한 실패를 초래한다. 대략 트리플루오로메탄설폰산 일수화물의 사용에 상응하는 2000mol%의 함수량에서, 카복실산(I)은 형성되지 않는다.
실시예 71
반응물을 기준으로 하여, 물 200mol%의 존재하에 트리플루오로메탄설폰산 중에서 브로마이드(VIII, Y=Cl)의 예비 카보닐화에 의한 2-[4-(4-클로로부티릴)페닐]-2-메틸프로피온산(화학식 I, R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴)의 합성
농축 CCl4 용액 중에서 반응물을 계량한다. 탄산나트륨 수용액을 사용하여 카보닐화 반응을 후처리한다.
스파징 교반기가 장착된 500ml들이 Hasteloy Buchi 오토클레이브에 물 1.72ml를 사전에 가한 트리플루오로메탄설폰산(제조원: Central Glass Co., 99.5%, 0.02% 물) 100ml를 충전시켰다. 산의 함수량은 반응물[화학식 VIII의 브로마이드]을 기준으로 하여 200mol%이다. 오토클레이브를 기밀 방법으로 밀폐하고, 각각 3회 질소를 주입하고, 감압한 다음, CO를 주입하고, 혼합물을 격렬하게 교반하고, 오토클레이브를 다시 감압하였다. CO를 40bar로 주입하고, 교반기를 1000rpm의 회전 속도로 조절하고, 반응 온도를 0℃로 조절하였다. HPLC 펌프를 사용하여, 사염화탄소 19.0ml 중의 94.9% 1-[4-(1-브로모-1-메틸에틸)페닐]-4-클로로부탄-1-온 15.7g(49.07mmol)의 용액을 3분 내에 0℃에서 계량하고, 혼합물을 CO 40bar하에 0℃에서 추가로 22시간 동안 교반하였다. 오토클레이브를 감압하고, 표면에 CCl4 상이 위치하는 내용물(황색 투명한 용액 150ml)을 폐기하였다. 오토클레이브를 교반하면서 CCl4 150ml로 세정하고, 세정 용액을 폐기하였다. 트리플루오로메탄설폰산 용액을 15분 내에 교반하면서 얼음 400g에 적가하고, 이러한 동안 반응 용액은 탈색되고, 온도가 0℃ 이하로 내려가고, 무색 고체가 침전된다. 디클로로메탄 50ml를 교반하면서 가하였다. 하부 유기 담황색 상을 상부 수성 무색 상(pH 0.1)으로부터 분리하였다. 수성 상을 추가로 디클로로메탄 50ml로 추출하였다. 합한 유기 상(177.37g)을 각각 빙수 50ml로 1분 동안 2회 세척하였다(최종 세척 용액의 pH는 3.7이다). 유기 상을 0℃에서 빙냉 1M 탄산나트륨 수용액 50ml 및 25ml로 1회 더 추출하였다. 최종 수성 추출물의 pH는 10.5이다. 합한 수성 추출물(pH 9.4)은 질소 버블링에 의해 잔류 디클로로메탄을 유리시키고, 0 내지 +5℃(빙냉)에서 30% 염산 18ml로 교반하면서 산성화시키고, 이러한 동안 카복실산이 결정 형태로 침전된다. 연장된 시간 동안 pH는 pH 6.7 내지 6.5로 지속된다. 혼합물을 빙욕에서 0.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 흡인 여과하고, 빙수 50ml로 세척하고, 건조기에서 오산화인으로 고진공하에 실온에서 밤새 건조시켰다. 무색 결정 12.7g(47.26mmol, 이론상의 96.3)을 수득하였다. 카복실산의 HPLC 분석은 순도가 99.4면적%이다.
실시예 72
반응물을 기준으로 하여 물 200mol%의 존재하에 트리플루오로메탄설폰산 중에서 브로마이드(VIII, Y=Cl)의 예비 카보닐화에 의한 2-[4-(4-클로로부티릴)페닐]-2-메틸프로피온산(화학식 I, R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴)의 합성
CH2Cl2 용액 중에서 반응물을 계량한다. 탄산나트륨 수용액을 사용하여 카보닐화 반응을 후처리한다.
스파징 교반기가 장착된 500ml들이 Hasteloy Buchi 오토클레이브에 물 1.72ml를 사전에 가한 트리플루오로메탄설폰산(제조원: Central Glass Co., 99.5%, 0.02% 물) 100ml를 충전시켰다. 산의 함수량은 반응물[화학식 VIII의 브로마이드]을 기준으로 하여 200mol%이다. 오토클레이브를 기밀 방법으로 밀폐하고, 각각 3회 질소를 주입하고, 감압한 다음, CO를 주입하고, 혼합물을 격렬하게 교반하고, 오토클레이브를 다시 감압하였다. CO를 40bar로 주입하고, 교반기를 1000 회전/분 회전 속도로 조절하고, 반응 온도를 0℃로 조절하였다. HPLC 펌프를 사용하여, 디클로로메탄 19.0ml 중의 94.9% 1-[4-(1-브로모-1-메틸에틸)페닐]-4-클로로부탄-1온 15.08g(47.13mmol)의 용액을 3분 내에 0℃에서 계량하고, 혼합물을 CO 40bar하에 0℃에서 추가로 22시간 동안 교반하였다. 오토클레이브를 감압하고, 내용물(투명한 황색 용액 150ml)을 폐기하였다. 오토클레이브를 교반하면서 디클로로메탄 170ml로 세정하고, 세정 용액을 폐기하였다. 트리플루오로메탄설폰산 용액을 실시예 71에서와 같이 후처리하였다. 무색 결정 11.8g(43.91mmol, 이론상의 93.2%)을 수득하였다. 카복실산의 HPLC 분석은 순도가 98.7면적%이다.
실시예 73
탄산나트륨 용액 대신 수산화나트륨 용액을 사용한 후처리 예비 카보닐 혼합물의 옵션: pH 10에서 엄밀한 pH 제어하에 1M 수산화나트륨 용액에 대한 2-[4-(4-클로로부티릴)페닐]-2-메틸프로피온산(화학식 I, R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴)의 안정성
클로로케토 산(화학식 I, R3=4-클로로부티릴)이 약염기성 조건하에 사이클로프로필-케토 산(화학식 I, R3=사이클로프로필)으로 쉽게 전환됨이 공지되어 있다. 클로로케토 산이 pH 10에서 엄밀한 pH 제어하에 1M 수산화나트륨 용액으로 추출하여 탄산나트륨 용액 대신에 1M 수산화나트륨 용액을 사용한 카보닐 용액의 후처리가 가능한지 조사하였다.
2-[4-(4-클로로부티릴)페닐]-2-메틸프로피온산(HPLC 순도 99.4면적%, 실시예 71의 생성물) 2.71g(10mmol)을 디클로로메탄 24ml에 용해시켰다. 물 1ml를 가하고, 혼합물을 빙욕에서 내부 온도 0 내지 +5℃에서 1M 수산화나트륨 용액 10.3ml를 사용하여 초기에 손으로 나중에는 시린지 펌프에 의해 25분 내에 정확하게 pH 10.0로 조절하였다. pH는 오랫동안 7.65에서 지속되고, 수산화나트륨 용액 1당량(10.0ml) 첨가 후에 매우 빠르게 오른다. 적정의 최종 단계에서, pH 10.0을 넘는 것을 방지하기 위해 수산화나트륨 용액을 적가한다. 유기 상을 제거하였다. 수성 상을 질소 버블링시켜 잔류 디클로로메탄을 제거하고, 30% 염산 용액 2ml를 사용하여 0 내지 +5℃에서 빙냉하면서 pH 1로 산성화하였다. 현탁액을 빙욕에서 추가로 30분 동안 교반하고, 고체를 흡인 여과하고, 빙수 5ml로 세척하고, 고진공하에 오산화인으로 건조하였다. 무색 결정 2.60g(9.67mmol, 이론상의 96.7%)을 수득하고, 순도는 HPLC 분석에 의해 99.0면적%이다. 사이클로프로필케토 산 불순물은 0.3면적%의 정도로 존재하고, 하이드록시케토 산(화학식 I, R3=4-하이드록시부티릴) 불순물은 0.2면적%의 정도로 존재한다. 따라서, 1M 수산화나트륨 용액을 사용한 카보닐화 용액의 후처리가 가능하다.
실시예 74 내지 81
또 다른 초강산 중에서 브로마이드(VIII, Y=Cl)의 카보닐화에 의한 2-[4-(4-클로로부티릴)페닐]-2-메틸프로피온산(화학식 I, R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴)의 합성
실험 방법은 실시예 55 내지 70에서와 유사하다. 반응 시간은 4시간이다. 삼염화알루미늄을 고체로서 반응기 A7 및 A8에 옮기고, 디클로로메탄을 가한 다음, 추가로 물 4.5㎕를 반응기 A8에 가하였다. 반응기 A5 및 A6에 사용되는 시판되는 삼불화붕소-인산 복합물(CAS No.: 13669-76-6)의 비점은 147℃이고, d는 1.840이다. 물 4.5㎕을 반응기 A6에 추가로 가하였다.
오토클레이브
번호		 반응물[mmol] 산 0.5ml 전체 함수량
[반응물 기준]		 CO 압력
[bar]		 온도
[℃]		 수율(I)
[이론상의 %]
A1 브로마이드 0.206 CF3SO3H 98% 약 50mol% 40 0 67
A2 브로마이드 0.206 FSO3H 98% 공지되지 않음 40 0 36
A3 브로마이드 0.206 CH3SO3H 공지되지 않음 40 0 1
A4 브로마이드 0.237 40% CH3SO3H
60% CF3SO3H		 공지되지 않음 40 0 16
A5 브로마이드 0.206 BF3·H3PO4 공지되지 않음 40 0 5
A6 브로마이드 0.243 BF3·H3PO4
100mol% 40 0 17
A7 브로마이드 0.206 CH2Cl2 중의 10% AlCl3 공지되지 않음 40 0 0
A8 브로마이드 0.243 CH2Cl2 중의 10% AlCl3 100mol% 40 0 3
실시예 82
사이클로프로필(4-이소프로필페닐)메탄온(화학식 III, R1=R4= 메틸, R3=사이클로프로필카보닐)의 합성
유리 교반기 축, PTFE 교반기 블레이드, Pt 100 온도계 및 pH 전극이 장착된 4ℓ들이 4구 환저 플라스크에서 4-클로로-1-(4-이소프로필페닐)부탄-1-온(화학식 III, R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴) 457.9g(2.037mol)을 40℃에서 교반(pH 0.7)하면서 메탄올 1832g에 용해시켰다. 물 250ml를 가하고(pH 2.17), pH를 32% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 12.6으로 조절하였다. 반응 시간 2.5시간 동안, 낮아지는 pH는 수산화나트륨 용액을 사용하여 일정하게 pH 12.5로 조절하였다. 수산화나트륨 용액의 총 소모는 272.0g이다. 형성된 염화나트륨을 용해시키기 위해, 물 200ml를 반응 동안 부분 가하였다. 환류 응축기를 짧은 Claisen 응축기로 대체하고, 메탄올/물을 감압(약 60mbar)하에 30℃에서 증류시켰다. 증류 동안, 고체가 침전되기 시작한다. 현탁액을 교반 가능하게 유지시키기 위해, 추가로 물 450ml를 가하였다. 증류물의 질량이 980g이면, 고체를 흡인 여과(습윤 352g, 건조 325g)하고, 모액을 +2℃로 냉각하고, 30분 후, 침전된 고체를 다시 흡인 여과(습윤 35g, 건조 33g)하였다. 그후, 모액의 질량은 827g이다. 전반적인 수율: 358g(1.902mol, 이론상의 93.3%). 이러한 조 생성물의 순도는 GC 및 HPLC에서 100% 분석에 따라 >99.7면적%이다. 1H 및 13C NMR에서, 불순물은 명백하지 않다. 생성물은 미량의 무기 구성물을 함유하고, 함수량이 0.89중량%(Karl-Fischer 적정)이며, 감압하에 오산화인으로 상식적인 시간 내에 후속의 반응에 목적하는 <0.1%의 함수량으로 감소될 수 없다. 조 생성물 212.7g을 1ℓ들이 삼각 플라스크에서 20℃에서 n-헵탄 500ml에 용해시켜 탁한 용액을 형성시키고, 이러한 동안 나타나는 냉각은 따뜻한 수욕으로 평형화시켰다. 용액을 정화 층을 통해 여과하고, n-헵탄으로 세척하였다. 투명한 무색 여액을 감압하에 농축하였다. 무색 오일을 수득하고, 감압하에 드라이 아이스로 냉각시키는 경우 거의 전적으로 결정화된다. 잔류 용매를 고진공하에 건조하여 제거하였다. 무색 결정 207.3g(97.4% 회수, 중량/중량). GC: 99.9면적%, 함수량(Karl-Fischer): 0.06%. 1H NMR (CDCl3): δ = 1.02 (ddd, 2H, 2　x CH), 1.22 (ddd, 2H, 2　x CH), 1.27 (d, 6H, 2　x CH3), 2.66 (tt, 1H, CH), 2.97 (sept., 1H, CH), 7.32 (~d, 2H, arom. H), 7.96 (~d, 2H, arom. H). 13C NMR (CDCl3): d = 11.48 (2　x CH2), 17.09 (CH), 23.84 (2　x CH3), 34.36 (CH), 126.70 (2　x arom. CH), 128.39 (2　x arom. CH), 136.02 (arom. C), 154.31 (arom. H), 200.31 (C=O).
실시예 83
광조사하에 3급-부틸 하이포클로라이트를 사용한 벤질 염소화에 의한 [4-(1-클로로-1-메틸에틸)페닐]사이클로프로필메탄온[화학식 II, X=Cl, R1=R4=메틸, R3=사이클로프로필카보닐]의 합성
자기 교반기, 온도계, 버블 카운터를 갖는 환류 응축기 및 불활성 기체용 기체 유입 튜브가 장착된 1ℓ들이 4구 플라스크에서 사이클로프로필(4-이소프로필페닐)메탄온(실시예　82) 47.5g(250mmol)을 클로로벤젠(제조원: Merck Darmstadt) 475　ml에 용해시키고, 용액을 질소를 통해 15분 동안 버블링시켜 용해된 산소를 제거하였다. 이어서, 반사 Dewar 용기에서 얼음-염화나트륨 욕을 사용하여 혼합물을 -9℃로 냉각하고, 공급된 불활성 기체를 차단하였다. 3급-부틸 하이포클로라이트 43.5ml(375mmol, 1.5당량)를 가하고, 질소 유입 튜브를 스토퍼로 대체하였다. 이어서, 격렬하게 교반하면서 Osram Ultra Vitalux 300W 램프("선램프")로 광조사하였다. 최대 냉각하면서, 반응 온도가 처음 5분 내에 최대 값 26℃로 오르고, 이러한 동안 초기 황색 용액은 완전히 탈색된다. 다음 4분 내에, 최대 냉각하에, 반응 온도가 +5℃로 되고, 온화하게 냉각하면서 추가로 6분 동안 0 내지 +1℃로 정치하였다. 램프의 스위치를 껐다. 추가로 20분 동안 냉욕에서, 무색 용액을 양호한 진공하에 농축하고, 오일성 잔류물을 고진공하에 자기 교반하면서 건조하였다. 생성물은 냉장고에서 보호 기체 하에 밤새 완전 건조되지 않고, 이러한 동안 결정화된다. 추가로 고진공하에 건조하여 부분적으로 결정상인 농후한 슬러리 57.3g을 수득하였다. 질소 블랭킷하에 유리 프릿을 통해 고흡인 여과하였다. 결정을 약간의 빙냉 n-헵탄으로 2회 세척하고, 질소하에 흡인 건조하였다. 무색 조 결정 25.2g을 수득하였다. 융점 37.5℃. 용매를 감압하에 제거하고 밤새 냉장고에서 정치한 후, 추가로 12.4g이 모액으로부터 결정화된다. 전반적인 수율: 37.6g(168.8mmol, 이론상의 67.5%). GC 순도는 98.2면적%이고, 반응물의 잔류 함량은 0.5면적%이고, 호모벤질 클로라이드의 함량은 0.4면적%이고, 디클로라이드의 함량은 0.9면적%이다. 1H NMR (CDCl3): δ = 1.05 (ddd, 2H, 2　x CH), 1.25 (ddd, 2H, 2　x CH), 2.01 (s, 6H, 2　x CH3), 2.66 (tt, 1H, CH), 7.68 (~d, 2H, arom. H), 7.99 (~d, 2H, arom. H). 13C NMR (CDCl3): δ = 11.77 (2　x CH2), 17.31 (CH), 34.25 (2　x CH3), 68.95 (C-Cl), 125.81 (2　x arom. CH), 128.21 (2　x arom. CH), 137.18 (arom. C), 150.92 (arom. C), 200.06 (C=O).
클로로벤젠 3.8ml 및 3급-부틸 하이포클로라이트 0.35ml(3mmol) 중의 사이클로프로필(4-이소프로필페닐)메탄온(실시예 82) 380mg(2mmol)을 사용한 유사한 광반응은 결정화에 의한 정제 없이 100% 수율(중량/중량)에서 GC 순도가 91면적%인 벤질 클로라이드를 제공한다.
벤조트리플루오라이드(α,α,α-트리플루오로톨루엔) 3.8ml 및 3급-부틸 하이포클로라이트 0.35ml(3mmol) 중의 사이클로프로필(4-이소프로필페닐)메탄온(실시예 82) 380mg(2mmol)을 사용한 유사한 광반응은 결정화에 의한 정제 없이 97% 수율(중량/중량)에서 GC 순도가 88면적%인 벤질 클로라이드를 제공한다.
실시예 84
염소수소를 사용한 사이클로프로필 개환에 의한 1-[4-(1-클로로-1-메틸에틸)페닐]-4-클로로부탄-1-온(화학식 IX, R1=R4=메틸)의 합성
자기 교반기 바, 온도계 및 환류 응축기가 장착된 50ml들이 3구 플라스크에서 [4-(1-클로로-1-메틸에틸)페닐]사이클로프로필메탄온(실시예 83) 23.7g(105mmol)을 질소 하에서 38℃에서 용융시키고, 질소를 통해 5분 동안 버블링시킨 다음 여전히 질소를 통해 버블링시키면서 내부 온도 115℃로 가열하였다. 이러한 온도에서, 강화 병(lecture bottle)으로부터 염화수소 기체를 서서히 버블링시켰다. GC에 의한 반응 모니터링은 4시간후 잔류 반응물 6% 및 7시간 후 잔류 반응물 2%를 나타낸다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하면서 계속 HCl을 도입시켰다. 질소를 버블링시켜 잔류 HCl을 대체시켰다. 염화수소 강화 병의 계량은 전체 53.2g(1.47mol)의 HCl 기체가 도입됨을 나타낸다. 반응 생성물을 고진공하에 탈기시키고, 이러한 동안 오일은 상당히 보다 엷은 색이 된다. 황색 오일 26.9g(103.8mmol, 이론상의 98.8%, 중량/중량)을 수득하고, 수일후 냉동고에서 결정화되기 시작하여 완전히 결정화된다. 황색 오일의 GC 분석은 순도가 95.0면적%을 나타낸다. 오일은 전환되지 않은 반응물 1.7면적% 및 불순물 3.3면적%를 함유한다. 1H NMR (CDCl3): δ = 2.00 (s, 6H, 2　x CH3), 2.23 (qui, 2H, CH2), 3.18 (t, 2H, CH2), 3.68 (t, 2H, CH2), 7.68 (~d, 2H, arom. H), 7.96 (~d, 2H, arom. H).
실시예 85 및 86
반응물을 기준으로 하여 함수량이 약 50mol%인 트리플루오로메탄설폰산 중에서 클로라이드(화학식 IX, R1=R4=메틸)의 카보닐화에 의한 2-[4-(4-클로로부티릴)페닐]-2-메틸프로피온산(화학식 I, R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴)의 합성
카보닐화를 상응하는 브로마이드에 대한 실시예 23 및 24에 기술된 바와 같이 2개의 2ml들이 오토클레이브에서 병행하여 이중 배치로서 수행하였다. 각각의 경우에, 클로라이드(실시예 84) 0.206mmol을 98% 트리플루오로메탄설폰산(반응물을 기준으로 하여 함수량 약 50mol%) 0.5ml 중에서 CO 압력 40bar하에 0℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 외부 표준 방법(실시예　3 내지 10에서 기술)에 의해 HPLC 분석은 목적하는 카복실산의 수율이 67%이고, 이론상의 69%이다. 조 카보닐화 용액의 수율 및 조성은 반응물로서 브로마이드를 사용하여 동일한 반응 조건하에 달성된 결과에 상당하다(참조: 실시예 74).
실시예 87 및 88
플루오로설폰산 중에서 클로라이드(화학식 IX, R1=R4=메틸)의 카보닐화에 의한 2-[4-(4-클로로부티릴)페닐]-2-메틸프로피온산(화학식 I, R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴)의 합성
카보닐화를 상응하는 브로마이드에 대한 실시예 23 및 24에 기술된 바와 같이 2개의 2ml들이 오토클레이브에서 병행하여 이중 배치로서 수행하였다. 각각의 경우에, 클로라이드(실시예 84) 0.206mmol을 98% 플루오로설폰산(함수량은 측정되지 않음) 0.5ml 중에서 CO 압력 40bar하에 0℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 외부 표준 방법(실시예　3 내지 10에서 기술)에 의해 HPLC 분석은 목적하는 카복실산의 수율이 29%이고, 이론상의 31%이다. 조 카보닐화 용액의 수율 및 조성은 반응물로서 브로마이드를 사용하여 동일한 반응 조건하에 달성된 결과에 상당하다(참조: 실시예 75).
실시예 89 및 90
함수량이, 반응물을 기준으로 하여, 약 200mol%인 트리플루오로메탄설폰산 중에서 클로라이드(화학식 IX, R1=R4=메틸)의 카보닐화에 의한 2-[4-(4-클로로부티릴)페닐]-2-메틸프로피온산(화학식 I, R1=R2=메틸, R3=4-클로로부티릴)의 합성
카보닐화를 상응하는 브로마이드에 대한 실시예 23 및 24에 기술된 바와 같이 2개의 2ml들이 오토클레이브에서 병행하여 이중 배치로서 수행하였다. 각각의 경우에, 클로라이드(실시예 84) 0.206mmol을 98% 트리플루오로메탄설폰산(반응물을 기준으로 하여 함수량 약 200mol%) 0.5ml 중에서 CO 압력 40bar하에 0℃에서 20시간 동안 반응시켰다. 외부 표준 방법(실시예　3 내지 10에서 기술)에 의해 HPLC 분석은 목적하는 카복실산의 수율이 94%이고, 이론상의 95%이다. 조 카보닐화 용액의 수율 및 조성은 반응물로서 브로마이드를 사용하여 동일한 반응 조건하에 달성된 결과에 상당하다(참조: 실시예 68).

Claims (24)

  1. 화학식 II의 화합물을 진한 황산, 불화수소, 초강산(superacid) 또는 이들의 혼합물의 존재하에 일산화탄소 또는 일산화탄소 방출 화합물과 반응시킨 다음,
    a) 물을 가하여, Z가 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
    b) X가 Cl 또는 Br이거나 R4가 X와 함께 C=C 이중결합인 경우, (C1-C10)알킬-OH를 가하여, Z가 -(C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 수득방법.
    화학식 I
    Figure 112012053261891-pct00033
    화학식 II
    Figure 112012053261891-pct00034
    상기 화학식 I 및 II에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -(C1-C4)알킬이고,
    R3은 1) 알킬이 Cl 또는 Br로 일치환된 -C(O)-(C1-C4)알킬 또는 2) -C(O)-(C3-C6)사이클로알킬이고,
    Z는 수소원자 또는 -(C1-C10)알킬이고,
    X는 Cl, Br 또는 -OH이고,
    R4는 R2 라디칼에 대하여 정의된 바와 같거나, X와 함께 C=C 이중 결합이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 동시에 메틸이고,
    R3이 1) 프로필이 Cl로 일치환된 -C(O)-프로필 또는 2) -C(O)-사이클로프로필이고,
    Z가 수소원자 또는 -(C1-C4)알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 수득방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 일산화탄소 방출 화합물이 포름산; 무기 양이온 또는 유기 양이온과의 포르메이트 염; 및 금속 카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 수득방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 초강산이 과염소산; 클로로설폰산; 플루오로설폰산; 트리플루오로메탄설폰산; 퍼플루오로부탄-1-설폰산; 루이스산; 공액 (conjugated) 양성자성 산-루이스산 복합물; HF 및 SbF5와의 HSO3F의 공액 복합물; 및 SO3 및 SbF5와의 HSO3F의 공액 복합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 산인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 수득방법.
  5. 제4항에 있어서, 고정화(immobilized) 초강산이 사용되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 수득방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응을, 액체 이산화황, 초임계 이산화탄소, 설폴란, 탄소수 4 내지 12의 n-알칸, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 톨루엔, 쿠멘, 할로겐화 탄화수소, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 초강산에 대하여 충분히 불활성인 용매의 존재하에 수행하는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 수득방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응을, 산화구리(I), 산화은(I), 질산은, 철 펜타카보닐[Fe(CO)5], 이나트륨 테트라카보닐페레이트(-2)[Na2Fe(CO)4], 옥타카보닐디코발트(0)[Co2(CO)8] 및 니켈 테트라카보닐[Ni(CO)4]로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 일산화탄소와의 접촉하에 금속 카보닐로 빠르게 전환되는 첨가제의 존재하에 수행하는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 수득방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 -(C1-C10)알킬인 화학식 I의 화합물이, 화학식 I의 상응하는 알코올 및 카복실산(Z=H)으로 분해되는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 수득방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응을 1 내지 500bar의 CO 압력하에 -70 내지 +100℃의 반응 온도에서 수행하는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 수득방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 초강산 1ℓ당 0.1 내지 5.0mol의 양으로 사용되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 수득방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 첨가제가, 상기 화학식 II의 화합물을 기준으로 하여, 5 내지 100mol%의 양으로 사용되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 수득방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물을 물, 및 진한 황산, 불화수소, 초강산 또는 이들의 혼합물의 존재하에 일산화탄소 또는 일산화탄소 방출 화합물과 반응시키고, 이때 상기 물이, 상기 화학식 II의 화합물을 기준으로 하여, 2 내지 800mol%의 양으로 존재하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 수득방법.
  13. 제12항에 있어서, X가 브롬이고 R1이 메틸이고 R2가 메틸이고 R3이 4-클로로부티릴인 화학식 II의 화합물을 트리플루오로메탄설폰산 및 물의 존재하에 일산화탄소와 반응시키고, 이때 상기 물이, 상기 화학식 II의 화합물을 기준으로 하여, 50 내지 500mol%의 양으로 존재하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 수득방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 물이, 상기 화학식 II의 화합물을 기준으로 하여, 90 내지 300mol%의 양으로 사용되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 수득방법.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. a) 화학식 III의 화합물을 코발트(II) 아세테이트 4수화물 및 N-하이드록시프탈이미드의 존재하에 산소와 반응시키거나,
    b) 화학식 XI의 화합물을 물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 X의 화합물의 수득방법.
    화학식 III
    Figure 112012053261891-pct00036
    화학식 X
    Figure 112012053261891-pct00038
    화학식 XI
    Figure 112012053261891-pct00037
    상기 화학식 III 및 X에서,
    Y는 염소 또는 브롬 원자이고,
    R1, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -(C1-C4)알킬이고,
    상기 화학식 XI에서,
    Y는 염소 또는 브롬 원자이고,
    X는 염소 또는 브롬 원자이고,
    R1 및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 -(C1-C4)알킬이거나,
    R4 및 X는 함께 C=C 이중 결합이다.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
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KR1020067027663A 2004-06-30 2005-06-15 일산화탄소를 사용한 페닐알킬 유도체의 카보닐화 방법 KR101228860B1 (ko)

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