PT1776330E - Processo para a carbonilação de derivados de fenilalquilo com monóxido de carbono - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"PROCESSO PARA A CARBONILAÇÃO DE DERIVADOS DE FENILALQUILO COM MONÓXIDO DE CARBONO" A invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados do ácido fenilalquilcarboxilico da fórmula I com monóxido de carbono, na presença de superácidos. A invenção refere-se ainda a derivados de halogéneo-[4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-alquil-l-ona da fórmula X.

Os produtos do processo são compostos procurados para a preparação de uma multiplicidade de produtos subsequentes, p. ex. para a preparação de produtos farmacêuticos com actividade antialergénica, tal como o ácido 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-alfa,alfa-dimetilfenilacético, designado adiante de fexofenadina (documento US 4254129) . O componente de síntese central na preparação de fexofenadina é o ácido 2-[4-(4-cloro-butanoil)-fenil]-2-metil-propiónico.

Os processos conhecidos para a preparação de ácido 2-[4-(4-cloro-butanoil)-fenil]-2-metil-propiónico (documentos EP0703902, W095/00482, US4254129, W097/23213, W097/22344, W095/00480, W093/21156, US4254130, W02003/000658) têm um elevado número de etapas e conduzem a isómeros de posição p e m, que têm de ser subsequentemente separados. O documento WO02/79134 descreve a carbonilação de álcoois benzílicos substituídos nucleofilicamente da fórmula IX para formar os correspondentes ácidos da fórmula I pela via da reacção de Koch. 1

Além disso, nos processos conhecidos, os intermediários têm de ser frequentemente purificados por cromatografia em coluna, o que dificulta a síntese de grandes quantidades de substância à escala piloto ou à escala de produção.

Verificou-se agora que as desvantagens mencionadas podem ser evitadas através de uma síntese curta, eficiente e livre de isómeros, que dispensa também passos de purificação dispendiosos, tal como a cromatografia em coluna. 0 objectivo é solucionado através da carbonilação dos compostos da fórmula II com monóxido de carbono, na presença de um superácido. Impede-se, deste modo, a formação de isómeros de posição e os compostos da fórmula (I) podem ser preparados em apenas 2 até 4 etapas de síntese com elevado rendimento e pureza.

Processo para a obtenção do composto da fórmula I R3

(D e/ou um sal do composto da fórmula I, em que RI e R2 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, -alquilo(Ci—C4), R3 representa 1) -C(0)-alquilo(Ci—C4), onde alquilo está monossubstituído com Cl ou Br, ou 2) -C(0)-cicloalquilo(C3-C6), e 2 Z representa átomo de hidrogénio ou -alquilo(C1-C10) que é caracterizado por se transformar um composto da fórmula II,

em que RI e R3 têm os mesmos significados que na fórmula I, X representa Cl, Br ou -OH e R4 tem o mesmo significado que o resíduo R2 na fórmula I ou representa, em conjunto com X, uma ligação dupla C=C, com monóxido de carbono, ou com um composto libertador de monóxido de carbono, na presença de ácido sulfúrico concentrado, fluoreto de hidrogénio ou de um superácido, ou misturas dos mesmos, e subsequentemente a) se adicionar água, de modo a obter-se o composto da fórmula I, onde Z representa átomo de hidrogénio ou b) se adicionar alquilo(C1-C10)-OH, quando X represente Cl ou Br ou R4 represente, em conjunto com X, uma ligação dupla C=C, de modo a obter-se o composto da fórmula I, onde Z representa -alquilo (C1-C10) . 3 A invenção refere-se também a um processo para a obtenção do composto da fórmula I, em que

Rl e R2 representam simultaneamente metilo, R3 representa 1. -C(0)-propilo, onde propilo está monossubstituido com Cl, ou 2. -C(0)-ciclopropilo, e Z representa átomo de hidrogénio ou -(CH2)n-CH3, onde n é o número inteiro zero, 1, 2 ou 3.

No passo processual b) adiciona-se, de um modo preferido, metanol, etanol, 1-propanol ou 1-butanol de modo a obter-se o composto da fórmula I, onde z representa -(CH2)n-CH3 e onde n é o número inteiro zero, 1, 2 ou 3. A invenção refere-se também a um processo para a obtenção do composto da fórmula I, em que a transformação se realiza na presença de solventes que são suficientemente inertes face a superácido. A invenção refere-se também a um processo para a obtenção do composto da fórmula I, onde Z representa átomo de hidrogénio, que é caracterizado por um composto da fórmula I, onde Z representa -alquilo (Ci-Ci0), ser dissociado no álcool e ácido carboxilico correspondentes. A invenção refere-se também a um processo para a obtenção do composto da fórmula I, em que a transformação se realiza na presença de um aditivo que, na presença de monóxido de carbono, é convertido em carbonilos metálicos. 4

Pelo termo "-alquilo(C1-C4)" entende-se resíduos hidrocarbonados, cuja cadeia hidrocarbonada é linear ou ramificada e contém 1 até 4 átomos de carbono, portanto metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo ou terc-butilo.

Pelo termo (CH2) n-CH3, em que n representa o número inteiro zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9" ou "-alquilo (C1-C10)" entende-se resíduos hidrocarbonados, cuja cadeia carbonada é linear ou ramificada e contém 1 até 10 átomos de carbono, por exemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isso-butilo, pentanilo, hexanilo, heptanilo, octanilo, nonanilo ou decanilo.

Para o caso em que n representa o número zero no resíduo "-(CH2)n-CH3", o resultado é um resíduo metilo.

Pelo termo "alquilo(C1-C10)-OH" entende-se álcoois, tais como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, isobutanol, sec-butanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol, nonanol ou decanol. São resíduos cicloalquilo(C3-C6), por exemplo, os compostos que derivam de monociclos de 3 até 6 membros, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ou ciclo-hexilo.

Pelo termo "composto libertador de monóxido de carbono" entende-se compostos que, sob as condições reaccionais, libertam monóxido de carbono (CO), por exemplo ácido fórmico, sais do ácido fórmico (formiatos) com catiões inorgânicos e orgânicos, bem como carbonilos metálicos. 5

Pelo termo "superácidos" entende-se ácidos que apresentam uma acidez superior ao ácido sulfúrico concentrado (H0 = -12). São exemplos para superácidos, os ácidos próticos, tais como o ácido perclórico, ácido clorossulfónico, ácido fluorossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido perfluorobutan-1-sulfónico, ácidos de Lewis, tal como o SO3, tricloreto de alumínio ou pentafluoreto de antimónio ou complexos conjugados de ácido prótico-ácido de Lewis, tal como, por exemplo, ácido sulfúrico com S03 (ácido sulfúrico fumante; ácidos polissulfúricos), ácido sulfúrico com ácido bórico [HB(HS04)4], ácido fluorossulfónico com pentafluoreto de antimónio (ácido mágico), ácido trifluorometanossulfónico com pentafluoreto de antimónio, fluoreto de hidrogénio com pentafluoreto de antimónio (HSbF6), HF com TaF5, bf3 com HF (hbf4, ácido tetrafluorobórico), H3P04 com BF3, ou ácido fluorossulfónico com S03, ou complexos conjugados de, por exemplo, HS03F com HF e SbF5, ou HS03F com S03 e SbF5. Tais superácidos são descritos, por exemplo, em G.A. Olah, G.K. Surya Prakash, "Superacids", John Wiley & Sons, New York, 1985, páginas 33-51. A definição dos superácidos é descrita em G.A. Olah, G.K. Surya Prakash, "Superacids", John Wiley & Sons, New York, 1985, páginas 4 até 7; a definição do termo superácido, que aqui foi adoptada, encontra-se aí na página 7, a definição da força ácida, H0, na página 4.

Como solventes inertes podem ser utilizados, por exemplo, dióxido de enxofre líquido, dióxido de carbono supercrítico, sulfolano e n-alcanos com 4 até 12 átomos de carbono. Para alguns dos superácidos é também possível empregar clorobenzeno, fluorobenzeno, tolueno, cumol, hidrocarbonetos halogenados, acetato de metilo, acetato de etilo, n-butil-acetato e outros solventes. 6

Pelo termo "aditivo" entende-se, em primeiro lugar, compostos que, quando em contacto com monóxido de carbono, se convertem rapidamente em carbonilos metálicos, os quais são, por um lado, facilmente solúveis em ácido sulfúrico concentrado ou superácidos e, por outro, se dissociam facilmente. São exemplos destes compostos, o óxido de cobre (I), óxido de prata (I) ou nitrato de prata. Como aditivos consideram-se também carbonilos metálicos económicos, os quais são capazes de transferir ligandos CO para os carbocatiões, de um modo preferido, com subsequente formação de novo do carbonilo metálico de partida, por reacção com CO. São exemplos para carbonilos metálicos deste género, o pentacarbonilo de ferro Fe(CO)5, tetracarbonilferrato(-2) dissódico Na2Fe(CO)4, octacarbonildicobalto(0) C02(CO)8 e níquel tetracarbonilo

Ni(CO)4.

Pelo termo "cetoderivado de ciclopropilo da fórmula III" entende-se o composto seguinte:

Os ácidos mencionados possibilitam a carbonilação do educto da fórmula (II), gerando carbocatiões da fórmula (A) por protonação do grupo X, seguida da dissociação do HX (ou, no caso do alceno, no qual X e R4 representam, em conjunto, uma ligação dupla α,β-0=0, por protonação desta ligação dupla). Estes reagem com monóxido de carbono com formação de iões de acílio da 7 fórmula (B), a partir dos quais se forma o ácido carboxílico da fórmula (I), por reacção com água, ou o éster correspondente do ácido carboxílico (I), por reacção com um álcool Ci até Cio.

A síntese de ácidos carboxílicos por carbonilação de álcoois, halogenetos ou alcenos correspondentes com monóxido de carbono, na presença ácidos fortes, é conhecida em princípio. Revisões para reacções este género podem ser encontradas em: H. Bahrmann em "New Syntheses with Carbon Monoxide", E. Falbe Edit., Springer Verlag New York 1980, cap. 5 "Koch Reactions", página 372 - 413;

Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie", Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985, volume E5 (ácidos carboxílicos e derivados de ácido carboxílicos), página 315-322; A.L. Lapidus, S.D. Pirozhkov "Catalytic synthesis of organic compounds by the carboxylation of unsaturated hydrocarbons and alcohols", Russian Chemical Reviews 1989, 58 (2), página 117-137; 8 "Enciclopédia of Reagents for Organic Synthesis", L.A. Paquette Edit., John Wiley New York 1995, vol. 2, Carbon Monoxide, Reactions with Carbocations, página 991.

Esta reacção não foi ainda contudo empregue, até à data, para a sintese de ácidos carboxílicos da fórmula (I), a partir de eductos da fórmula (II), por via de iões a,a-dialquilbenzil-carbénio da fórmula (A). De um modo geral, não foi ainda possível, até à data, preparar ácidos a,a-dialquilarilacéticos por carbonilação, quer por carbonilação catiónica, quer por carbonilação por ataque de radicais livres ou catalisada por metais de transição. A reacção pode ser realizada de um modo tal que o ácido forte funcione simultaneamente como promotor e como solvente. Nesta forma de realização são preferidos os ácidos que sejam económicos e facilmente recuperáveis e que tenham uma elevada capacidade para dissolver monóxido de carbono. São ácidos particularmente económicos, por exemplo, o ácido sulfúrico, ácido sulfúrico fumante, ácido sulfúrico-ácido bórico, complexo BF3-H3PO4 e HF-BF3, em que os três primeiros são vantajosos do ponto de vista ambiental. Embora o ácido trifluorometanossulfónico ou o ácido perfluorobutano-l-sulfónico sejam relativamente dispendiosos, estes podem ser facilmente recuperados de forma praticamente quantitativa a partir dos resíduos aquosos de processamento e têm capacidades de dissolução substancialmente mais elevadas para o monóxido de carbono. De acordo com B.L. Booth et al, J.Chem.Soc. Perkin Trans. I, 1979, página 2443, a 27 °C e pressão normal, cada litro de ácido trifluorometanossulfónico a 95% dissolve 155 mL de CO enquanto, sob as mesmas condições, cada litro de ácido sulfúrico a 95% dissolve apenas 21 mL de CO. 9 A concentração de CO 7 vezes mais elevada em CF3SO3H conduz a velocidades de carbonilação do carbocatião (A) mais elevadas e, em conjunto com a força ácida mais elevada (H0 de aproximadamente -14 para CF3S03H, H0 de aproximadamente -12 para H2SC>4 concentrado), acarreta melhores rendimentos de ácido carboxilico (I) .

Alternativamente, a reacção também pode ser realizada num solvente que seja, de um modo preferido, inerte face aos ácidos fortes mencionados, em que o ácido forte é então empregue apenas como promotor. Como solventes inertes podem ser utilizados, por exemplo, dióxido de enxofre liquido, dióxido de carbono supercritico, sulfolano e n-alcanos, no caso de alguns superácidos, podem ser também empregues, por exemplo, clorobenzeno, fluorobenzeno, tolueno, cumol, hidrocarbonetos halogenados, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-butilo e outros solventes.

No caso de eductos (II) líquidos, a reacção também pode ser alternativamente realizada sem solvente e, no caso de eductos (II) sólidos, esta pode ser realizada em suspensão. Isto é a forma de realização preferida no caso de eductos (II) líquidos.

Num modo de realização adicional, conduz-se a reacção de carbonilação numa autoclave, cujo agitador garante, de um modo preferido, uma introdução eficiente da fase gasosa (monóxido de carbono) na fase líquida, por exemplo um agitador vaporizador. Além disso, esta autoclave está equipada com um dispositivo que permite um doseamento contra pressão de CO. Carrega-se previamente a autoclave com o ácido e eventualmente um aditivo, eventualmente dissolvido num solvente, de um modo preferido, inerte. Desloca-se o ar da autoclave sob agitação com azoto e 10 injecta-se depois o monóxido de carbono com a pressão desejada. Subsequentemente doseia-se lentamente o educto (II), à temperatura reaccional desejada, eventualmente dissolvido no solvente inerte face ao ácido. Deixa-se em agitação adicional, até o produto intermédio (B) ou (C) ter alcançado o seu máximo e força-se depois a mistura reaccional, eventualmente após prévia descompressão da fase gasosa, para um segundo reactor, o qual havia sido previamente carregado, sob arrefecimento a aproximadamente 0 °C, com um excesso de água ou um excesso de álcool Ci até Cio. Alternativamente, a extinção e/ou o processamento da mistura reaccional também pode ser realizada por doseamento directo de um excesso de água ou um excesso de álcool Ci até Ci0, sob arrefecimento, na autoclave reaccional, pelo menos, após utilização de uma parte dos superácidos mencionados. Este método de processamento é inadequado para os superácidos cuja reacção com água, ou com os álcoois mencionados, é demasiado exotérmica. Os aditivos mencionados são compostos que, quando em contacto com CO, se convertem rapidamente em carbonilos metálicos os quais, por um lado, se dissolvem bem em ácido sulfúrico concentrado ou superácidos e, por outro lado, se dissociam facilmente. Tais aditivos aumentam deste modo a disponibilidade de CO na fase liquida. Um aditivo preferido é, por exemplo, óxido de cobre(I) (CU2O) . Em ácido sulfúrico a <80%, este converte-se, quando em contacto com CO, no ião monocarbonilo de cobre(I) Cu(CO)+. Em ácido sulfúrico a >80%, e em superácidos, ocorre contudo uma acumulação adicional de CO com formação do ião de tricarbonilo de cobre (I) Cu(CO)3+, em que o equilíbrio é deslocado a favor do Cu(CO)3+ através do aumento da pressão de CO, da diminuição da temperatura e do aumento da força ácida. Em ácido sulfúrico a 100%, a -10 °C sob 1 atm de CO, estão presentes, por exemplo, 2,2 ligandos de CO por cada ião de Cu+, sob 7 atm de CO, 3,0 ligandos de CO por cada 11 ião de Cu+ [ver Y.Souma, H. Sano, J. Iyoda J.Org.Chem. 1973, 38, 2016-2020] . Na presença de aceitadores de CO, tais como os carbocatiões (A), o CO é transferido a partir do ião Cu(CO)3+, com formação de novo de Cu(CO)+, para os carbocatiões, com formação de iões acilio (B). O Cu+ age, neste caso, como "transportador de CO" da fase gasosa para os carbocatiões que reagem, na solução. O doseamento lento do educto (II) na solução de CO previamente colocada em ácido forte (mais, eventualmente, solvente inerte) serve para minimizar a concentração estacionária de carbocatiões (A) . Quando a concentração dos carbocatiões (A) é demasiado elevada, a reacção de (A) com CO para formar o ião acilio (B) se efectua de forma relativamente lenta e o superácido empregue não é suficientemente forte para reprimir quaisquer dissociações de protónicas, uma parte dos carbocatiões (A) pode converter-se, por eliminação protónica a partir da posição a, no alceno da fórmula (II) (X e R4 são, em conjunto, uma ligação dupla C=C), que pode reagir depois com carbocatiões (A) remanescentes, na forma de uma polimerização catiónica, com formação de oligómeros e produtos poliméricos. O doseamento do educto, o emprego de aditivos adequados e a utilização de agitadores com introdução particularmente eficiente de gás na fase líquida, acarretam melhorias significativas do rendimento do ácido carboxílico (I) desejado quando: - o ácido promotor empregue possui apenas uma capacidade de dissolução para CO fraca a moderada, - a força ácida do ácido promotor se situa no limite inferior da força ácida necessária para gerar carbocatiões, 12 - a carbonilação se realiza a uma pressão de CO particularmente baixa.

Quando, a pressões de CO a partir de aproximadamente 20 bar, se utiliza ácidos promotores particularmente adequados, com elevada capacidade para dissolver CO e elevada força ácida H0, tal como, por exemplo, o ácido trifluorometanossulfónico, é possível dispensar-se, sem redução do rendimento, o doseamento do educto, a utilização de aditivos e agitadores especiais. Isto conduz aos dois processos seguintes, que são, em particular, tecnicamente simples de realizar: A) Carrega-se previamente uma autoclave com o superácido, ácido sulfúrico concentrado ou fluoreto de hidrogénio, eventualmente dissolvido num solvente inerte. Sob agitação, desloca-se o ar na autoclave com azoto e injecta-se depois monóxido de carbono. Deixa-se aproximadamente 30 minutos em agitação, para que a fase líquida fique saturada com CO. Descomprime-se depois a fase gasosa, junta-se a quantidade total do educto (II) de uma só vez, sob exclusão de ar, e, de imediato, injecta-se novamente CO até à pressão desejada. A extinção e/ou o processamento efectuam-se tal como descrito acima. B) Carrega-se previamente um reactor com o educto (II), eventualmente dissolvido num solvente inerte. Num segundo reactor desloca-se o ar dissolvido do superácido e satura-se o superácido, eventualmente, com monóxido de carbono (CO) . Força-se depois o superácido, de uma só vez, para o reactor previamente carregado com o educto e injecta-se subsequentemente, de imediato, a entrada de CO até à pressão 13 desejada. A extinção e/ou o processamento efectuam-se tal como descrito acima.

As carbonilações são realizadas a uma pressão de CO entre 1 bar e 500 bar, de um modo preferido entre 1 e 40 bar, de um modo particularmente preferido entre 5 e 25 bar. A temperatura reaccional, aquando da carbonilação, perfaz entre -70 °C e +100 °C, de um modo preferido entre -10 °C e +50 °c, de um modo particularmente preferido entre 0 °C e +40 °C. O tempo reaccional situa-se, em geral, na gama entre 5 minutos e 2 dias, de um modo preferido entre 15 minutos e 5 horas, consoante a composição da mistura reaccional, a gama de temperaturas seleccionada e a pressão de CO.

Quando o superácido funciona simultaneamente como promotor da reacção de carbonilação e como solvente, são empregues entre 0,1 mole e 5,0 mole do educto (II) por cada litro de superácido, de um modo preferido, entre 0,3 mole e 3,0 mole, de um modo particularmente preferido, entre 0,4 mole e 2,0 mole. Quando o superácido funciona apenas como promotor, isto é, a reacção realiza-se sem solvente ou quando se utiliza, de um modo preferido, um solvente inerte face ao ácido, é necessário menos superácido. São superácidos preferidos o ácido sulfúrico fumante, o ácido sulfúrico com ácido bórico, HF com BF3, o complexo BF3 x H3P04~, tricloreto de alumínio, ácido clorossulfónico, ácido fluorossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico ou ácido perfluorobutano-l-sulfónico, em particular o ácido trifluorometanossulfónico. 14

Os aditivos ("transportadores de CO") são empregues numa quantidade entre 5% em mole e 100% em mole relativamente ao educto (II), de um modo preferido, entre 10 e 30% em mole, em particular, de aproximadamente 20% em mole. A invenção refere-se também a um processo que é caracterizado por se transformar o composto da fórmula II com monóxido de carbono, ou com um composto libertador de monóxido de carbono, na presença de água, em que a água é empregue numa quantidade entre 2% em mole e 800% em mole, relativamente ao composto da fórmula II, e de um ácido sulfúrico concentrado ou fluoreto de hidrogénio ou de um superácido ou misturas dos mesmos.

No caso da carbonilação do brometo da fórmula (II) [X = bromo, Rl = R2 metilo, R3 = 4-clorobutirilo] em ácido trifluorometanossulfónico, a integridade da transformação do educto (II), bem como o rendimento alcançado e a pureza do ácido carboxilico (I) desejado, depende do teor em água do ácido trifluorometanossulfónico. É vantajoso adicionar água à mistura reaccional. A água é adicionada numa quantidade entre 50% em mole e 500% em mole, relativamente ao educto (II), de um modo preferido entre 90 e 300% em mole, em particular de aproximadamente 200% em mole. A introdução da água na autoclave pode efectuar-se de acordo com diferentes métodos de trabalho. A água pode estar presente desde o inicio na autoclave. A quantidade de água calculada pode ser adicionada, por exemplo, ao ácido trifluorometanossulfónico. A reacção pode ser depois realizada como revelado acima. 15

No caso de lotes maiores, pode ser vantajoso introduzir a quantidade necessária de água apenas durante o decorrer da carbonilação. Neste caso, enche-se primeiro a autoclave com o ácido trifluorometanossulfónico seco. Após a inertização, o ajuste da temperatura reaccional e a injecção da solução de educto, pode ser depois doseada uma quantidade calculada de ácido trifluorometanossulfónico contendo água, por exemplo ácido trifluorometanossulfónico mono-hidrato. Na mistura de carbonilação são consumidos 100% em mole de água pela transformação do ião acilio (B) no ácido carboxilico (I). A adição directa de água à solução de carbonilação é muito exotérmica e deve ser, por conseguinte, tão evitada quanto possivel. O isolamento do ácido carboxilico da fórmula (I), ou dos seus ésteres metilicos ou etílicos, a partir da solução de carbonilação misturada com um excesso de água, ou um excesso do álcool mencionado, efectua-se com métodos que são conhecidos pelo especialista. O método de isolamento óptimo depende da presença ou ausência de solventes orgânicos, da natureza dos substituintes Rl, R2 e R3, bem como da natureza do superácido utilizado e eventualmente do aditivo.

Os princípios do isolamento são: - na ausência de solventes orgânicos, a cristalização directa do ácido carboxilico (I) a partir da solução aquosa, fomentada por arrefecimento e inoculação com ácido carboxilico autêntico. - extracção da mistura aquosa ácida com um solvente orgânico não miscível com água adequado, por exemplo tolueno, acetato de 16 etilo, éter terc-butilmetílico ou diclorometano, seguida da lavagem dos extractos orgânicos com água para a eliminação de residuos de ácido promotor, seguida de filtração da fase orgânica e evaporação do solvente, por exemplo sob pressão reduzida. 0 isolamento do ácido carboxilico (I) [Rl = R2 = metilo, R3 = 4-clorobutirilo] a partir da reacção de carbonilação em ácido trifluorometanossulfónico é descrito nos exemplos.

As vantagens do processo de acordo com a invenção são, por exemplo no caso da utilização de ácido trifluorometanossulfónico, uma reacção limpa e quantitativa. A pureza desde logo dos ácidos carboxilicos brutos (composto da fórmula I) perfez, de acordo com as análises por HPLC, mais de 95 até 99 de porcento em área, o que foi também confirmado por espectros de RMN de 1H dos ácidos carboxilicos brutos, isolados. 0 manuseamento de superácidos liquidos agressivos (em particular em grande escala), o processamento dos produtos da reacção de carbonilação e a recuperação do superácido podem ser facilitados quando se emprega o último na forma imobilizada sobre um suporte sólido. A preparação de superácido politrifluorometanossulfosiloxano sólido sobre suportes tais como sílica gel, óxido de alumínio ou bentonite foi já descrita no estado da técnica. Estes catalisadores imobilizados foram empregues com sucesso para acilações de Friedel-Crafts de derivados de benzeno e alquilações de hidrocarbonetos ramificados (condições reaccionais suaves, até 98% de rendimento, reutilização repetida sem perda de actividade, sem "vazamento" de ácido trifluorometanossulfónico para a solução reaccional): 17 - R.-J. Hu, B.-G. Li Catalysis Letters 2004, 98 (1), 43-47; - D.-Q. Zhou, Y.-H. Zhang, M.-Y. Huang, Y.-Y. Jiang Polymers for Advanced Technologies 2003, 14 (3-5), 360 - 363; F. Boisson, L. Gambut, G. Mignani (Rhodia Chimie) documento WO 2003080710 Al - D.-Q. Zhou, C.-M. Wang, J.-H. Yang, M.-Y. Huang, Y.-Y. Jiang Polymers for Advanced Technologies 2002, 13 (3-4), 169 - 172; - A. de Angelis, C. Flego, P. Ingallina, L. Montanari, M.G.

Clerici, C. Carati, C. Perego Catalysis Today 2001, 65 (2-4), 363 - 371; - D.-Q. Zhou, J.-H. Yang, G.-M. Dong, M.-Y. Huang, Y.-Y. Jiang Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 2000,159 (1), 85 - 87; - F. J.-Y. Chen, C. Le Deore, T. Hamaide, A.M. Guyot, V. Pinjala, J. D.-Y. Ou, documento US 6060633 A (2000); - R.L. Mehlberg, G.A. Huff, Jr. (Amoco Corp., EUA) documento WO 9852887 Al (1998). A invenção refere-se, por conseguinte, também à utilização de ácido trifluorometanossulfónico imobilizado ou ácido fluorossulfónico imobilizado para a carbonilação de eductos da fórmula (II) formando produtos da fórmula (I).

Como suportes para o ácido trifluorometanossulfónico (CF3SO3H) ou 0 ácido fluorossulfónico (FSO3H) são adequadas substâncias sólidas que sejam óxidos inorgânicos, que tenham grupos hidroxilo livres na sua superfície. Podem ser, neste caso, óxidos simples, tais como 0 óxido de silício (sílica gel, sílica), óxido de alumínio (alumina), óxido de titânio (titânia) ou óxido de magnésio (magnésia), mas também óxidos múltiplos e complexos, tais como sílica-alumina, sílica-alumina-tória, 18 zeólitos ou argilas. Exemplos de tais óxidos inorgânicos incluem sílica, alumina, titânia, magnésia, sílica-alumina, sílica-titânia, sílica-magnésia, sílica-alumina-tória, sílica-alumina-zircónia, aluminossilicatos cristalinos incluindo zeólitos sintéticos tais como zeólitos A, X e ZSM-5, zeólitos de ocorrência natural, tais como a faujasite e mordenite, bem como argilas, tais como a bentonite e montmorilonite. 0 ácido trifluorometanossulfónico ou o ácido fluorossulfónico podem ser ligados quimicamente ao suporte sólido ou serem apenas fortemente fisicamente adsorvidos à superfície do suporte. A ligação química ao suporte sólido pode efectuar-se com diferentes métodos. Pode imobilizar-se, por exemplo, o ácido trifluorometanossulfónico por formação de politrifluorometanossiloxanos à superfície do suporte, tal como isto foi descrito por: a) R.-J. Hu, B.-G Li, Catalysis Letters 2004, 98 (1), 43-47 b) D.-Q. Zhou, Y.-H. Zhang, M.-Y. Huang, Y.-Y. Jiang,

Polymers for Advanced Technologies 2003, 14 (3-5), 360-363 c) D.-Q. Zhou, J.-H. Yang, G.-M. Dong, M.-Y. Huang, Y.-Y.

Jiang, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 2000, 159, 85-87

Neste caso, o suporte sólido, de um modo preferido um óxido de silício, com uma densidade muito baixa e uma grande superfície (denominado de "sílica vaporizada"), ou um óxido de alumínio, é fervido com ortossilicato de etilo, água, CF3SO3H e etanol sob refluxo, o solvente é separado por destilação e o resíduo sólido é aquecido até aproximadamente aos 180 °C. O 19 princípio desta ligação química está esquematizada no seguinte esquema:

Si02 +

Aquecimento -C2H6OH 0—Si-0C2Hg + H20 + HO-S—CF,

O

3 O 0

Alternativamente, a ligação química do superácido também pode efectuar-se transformando, num solvente inerte, o suporte sólido, desidratado por aquecimento no vácuo, com um halogeneto metálico de alquilo XnMRm e transformando o produto obtido com o superácido. Neste caso, X significa um halogeneto, M significa um metal, de um modo preferido alumínio, boro, estanho ou magnésio, e R significa um radical hidrocarbonado monovalente. n e m são números inteiros que correspondem às exigências de valência de M. Tanto n como m podem ser zero. No primeiro caso está presente um composto alquil-metálico, no último caso, um halogeneto metálico. São significados preferidos para XnMRm, o A1C13, C2H5AICI2, (C2H5)2A1C1, (C2H5)3A1, BC13, SnCl4 e MgBu2, em que

Bu representa um resíduo butilo.

Este método foi descrito por: d) F.J. Chen, C. LeDeore, T. Hamaide, A.M. Guyot, V. Pinjala, J.D.-Y. Ou, documento US 6060633 (2000) O princípio desta ligação química está esquematizado, a título de exemplo, no seguinte esquema: 20

Desidratação 450 °C /sob pressão Sílica gel reduzida / lh (aprox.300 mVg)

Secagem a 100 SC sob pressão reduzida iBu representa o resíduo isobutilo 0 superácido também pode ser alternativamente aquecido durante 24 horas com o suporte sólido, de um modo preferido sílica gel 60, sob exclusão de humidade, logo abaixo do ponto de ebulição (no caso do CF3SO3H até aos 150 °C). O método foi descrito por: e) A. de Angelis, C. Flego, P. Ingallina, L. Montanari, M.G. Clerici, C. Carati, C. Perego, Catalysis Today 2001, 65, 363-371

Sob as condições reaccionais, há uma clara dissociação da água e dá-se a imobilização de CF3SO3H H2O à superfície do suporte. Não foi possível, contudo, esclarecer inequivocamente se o hidrato do ácido trifluorometanossulfónico assenta sobre a superfície do suporte apenas na forma altamente dispersa, ligada fisicamente (fortemente adsorvida), ou se 0 ácido trifluorometanossulfónico reage com grupos silanol vicinais, sob formação de verdadeiras ligações químicas. O princípio está esquematizado no seguinte esquema: 21 cf3so3-h,o+

\ \ X \ % \ \ V \ V \ \ v >

OH OH

SiCL F3Cs ,0 H30 o^xo I u I —Si—O—βί ο suporte sólido, de um modo preferido sílica gel, também pode ser impregnado, à temperatura ambiente, com o superácido, de um modo preferido, ácido trifluorometanossulfónico ou ácido fluorossulfónico.

Neste caso, o superácido está apenas ligado fisicamente à superfície do suporte (adsorvido). A adsorção é porém tão sólida que, num reactor de fluxo carregado com um leito fixo de sílica gel, o superácido, quando introduzido pelo lado de entrada do reactor, está ligado apenas dentro de uma fina zona de adsorção, imediatamente abaixo da entrada. Esta zona de adsorção funciona então como zona de reacção catalítica. Quando uma corrente de educto contínua é introduzida no reactor pelo lado de entrada, então esta zona catalítica do superácido migra apenas muito lentamente sobre o leite fixo na direcção da corrente de educto, de forma substancialmente mais lenta que a própria corrente de educto, que é respectivamente convertida, na zona catalítica, na corrente de produto. Este método foi descrito por: 22

f) R. Mehlberg, R.A. Kretchmer (Amoco Corp.) documento WO 98/52887 g) Hommeltoft et al. (Topsoe Haldor AS) documento US 5245100 h) Hommeltoft et al. (Topsoe Haldor AS) documento US 5220095

Foram descritas variantes adicionais da imobilização de superácidos, em particular de ácido trifluorometanossulfónico, por: i) E. Benazzi, J.F. Joly (Institut Francais Du Petrole) documento EP 0761306 (1996) j) F. Chen, A. Guyot, T. Hamaide, C. LeDeore (Exxon) documento WO 95/26814 k) L.R. Kallenbach, M.M. Johnson (Phillips Petroleum Company) documento US 5349116 (1994)

Os eductos de carbonilação da fórmula (II) podem ser preparados, tal como esquematizado no esquema seguinte, em duas até três etapas, a partir do isoalquilbenzeno da fórmula (V), que pode ser adquirido comercialmente (R1 = R4 = CH3, bem como R1 = etilo, R4 = metilo) ou, de uma forma simples, por alquilação de Friedel-Crafts de benzeno com cloreto de alquilo da fórmula (VI) comercialmente disponível ou, alternativamente, por adição electrofílica, catalisada por ácido, do alceno da fórmula (VII) ao benzeno. 23

Os compostos da fórmula (III) são conhecidos (documento WO 95/00480 reivindicação 7, página 179). Pode ser encontrado um exemplo para uma acilação de Friedel-Crafts de um isoalquilbenzeno da fórmula (V) (cumol) com um halogeneto de acilo da fórmula (IV) (cloreto do ácido 4-clorobutírico) no documento WO 95/00480 (exemplo 1, página 39). A reacção efectua-se com um bom rendimento, com uma para-selectividade muito elevada. A proporção de isómeros de posição em (III) situa-se apenas entre 0 e 0,2% (ver também nos exemplos de referência 1 e 2) .

Os brometos da fórmula (II) (X = Br) são conhecidos (documento WO 95/00480, reivindicação 7, página 179) . No documento WO 95/00480 (exemplo 4, páginas 47-49) estão contidas três formas de realização para a bromação benzilica de (III) (R1 = R2 = metilo, R3 = 4-clorobutirilo). No "método A" que ai se 24 encontra (página 47), ο (III) foi aquecido durante uma hora no refluxo com 1,05 equivalentes de N-bromossuccinimida (NBS) em tetracloreto de carbono, na presença de quantidades catalíticas de peróxido de dibenzoílo (0,13% em mole). No "método B" que aí se encontra (página 48), ο (III) foi aquecido, sob atmosfera de azoto, até aos 80 °C, com 1,045 equivalentes de NBS em

tetracloreto de carbono, na presença de quantidades catalíticas de 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN, 8,2% em mole), até ter início a reacção radicalar em cadeia exotérmica. Após 30 minutos no refluxo, foram adicionados 0,025 equivalentes de NBS adicionais e submeteu-se a refluxo durante 15 minutos adicionais. No "método C" que aí se encontra (página 48), uma solução de (III) em diclorometano foi misturada com uma solução aquosa de bromato de sódio (NaBrCh, 0,35 equivalentes) e iluminou-se, sob agitação a 10 °C. 0,70 equivalentes adicionais de solução aquosa de bromato de sódio foram adicionados lentamente, gota a gota, agitou-se mais 2 horas e iluminou-se 30 minutos adicionais.

Um aspecto adicional da invenção refere-se a compostos da fórmula X,

R1

R5 em que Y é átomo de cloro ou bromo, e

Rl e R5 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, -alquilo(Ci-C4) . 25 A invenção refere-se ainda a compostos da fórmula X, onde Y significa um átomo de cloro e Rl e R5 representam respectivamente metilo. A invenção refere-se ainda a um processo para a obtenção de compostos da fórmula x, que é caracterizado por a) se transformar com oxigénio, na presença de acetato de cobalto(II) tetra-hidrato e N-hidroxiftalimida, um composto da fórmula III,

R4 (III) em que Y é átomo de cloro ou bromo, e Rl e R4 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, -alquilo (C1-C4), ou b) se transformar, com água, um composto da fórmula XI,

R4 (XI) em que Y é átomo de cloro ou bromo, X representa um átomo de cloro ou bromo,

Rl e R4 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, -alquilo(C1-C4) ou R4 e X representam, em conjunto, uma ligação dupla C=C. 26

Os álcoois benzílicos da fórmula (II) (X = OH) são novos. Estes podem ser preparados, de acordo com o esquema acima, por oxidação benzílica radicalar directa de compostos da fórmula (III), em que é utilizado oxigénio à pressão normal como agente oxidante e acetato de cobalto(II) tetra-hidrato e N-hidroxiftalimida como catalisadores (ver também exemplo 27). A oxidação benzilica de cumol segundo o mesmo método, intimamente relacionada, foi descrita por F. Minisci et al, Proc. Res. & Dev. 2004, 8, 163 - 168.

Alternativamente é também possível preparar os álcoois da fórmula (II) (X = OH) por via hidrolitica a partir dos brometos da fórmula (li) (X = Br) (ver também exemplo 28). Analogamente é também possivel obter os álcoois da fórmula (II) (X=OH) a partir dos cloretos da fórmula (II) (X = Cl), por hidrólise directa, ou por meio do alceno como produto intermédio. A invenção é explicada em seguida em maior detalhe com base em exemplos.

Os produtos finais são determinados em regra por RMN de ΧΗ (400 MHz, em CDCI3 ou DMSO-dg) . As indicações de temperatura são em graus Celsius, TA significa temperatura ambiente (entre 22 °C e 26 °C), min significa minuto. As abreviaturas utilizadas são explicadas ou correspondem a convenções habituais. As experiências de rastreio de carbonilação foram realizadas num bloco reactor que consistiu em oito autoclaves de ácido inoxidável de 2 mL. As oito miniautoclaves de um bloco são designadas nos exemplos seguintes por Al até A8. Cada uma destas miniautoclaves estava equipada com uma barra agitadora magnética em forma de cruz de 9 x 9 mm. O deslocamento do ar da fase 27 gasosa e líquida ("purga") efectuou-se de forma totalmente automática, controlada por um software. Neste caso, o gás de reacção CO foi injectado três vezes com, respectivamente, 5 bar e a autoclave foi depois respectivamente evacuada para um vácuo fraco (até aproximadamente 0,5 bar). As experiências de carbonilação preparativas foram realizadas numa autoclave Buchi em Hasteloy de 500 mL, que continha um agitador vaporizador. O agitador vaporizador foi ajustado a uma velocidade de rotação de 1000 rotações/minuto.

Exemplo de referência 1: Síntese de 4-cloro-l-(4-isopropil-fenil)-butan-l-ona (fórmula III, R1 = R2 = metilo, R3 = 4-clorobutirilo) a partir de isopropilbenzeno (cumol)

Carregou-se um balão de quatro tubuladuras de 2 L com agitador de pás mecânico, sob atmosfera de N2, com 166,70 g (1,25 mole) de cloreto de alumínio e 605, 14 g (455 mL) de diclorometano. Nesta suspensão doseou-se, a uma temperatura interna de +10 °C, ao longo de 30 minutos, 176,33 g (139,9 mL, 1,25 mole) de cloreto do ácido 4-cloro-butírico. Subsequentemente adicionou-se, gota a gota, ao longo de 40 minutos, 142,73 g (166 mL, 1,187 mole) de cumol a 10 °C.

Enquanto isto escapou gás de HC1. Agitou-se posteriormente durante 45 minutos a +10 °C. A transformação estava completa logo após 5 minutos. Doseou-se a a solução reaccional amarela, ao longo de 90 minutos, em 1000 g de água gelada. Agitou-se posteriormente durante 30 minutos entre 0 - +5 °C. A mistura aqueceu até à TA durante um tempo de agitação posterior adicional de 90 minutos. Separou-se as fases. Extraiu-se 28 posteriormente a fase aquosa duas vezes com, respectivamente, 532 g (400 mL) de diclorometano à TA. Lavou-se as fases orgânicas reunidas a 20 °C uma vez com 412,10 g (400 mL) de solução a 5% de hidrogenocabonato de sódio. Concentrou-se, tanto quanto possível, a fase de diclorometano no evaporador rotativo, sob pressão reduzida, a uma temperatura de banho de 30 °C. Obtiveram-se 280,3 g de óleo amarelo. Recolheu-se em 240,60 g (280 mL) de uma mistura de isopropanol/água (2:1), arrefeceu-se até aos 0°C e agitou-se posteriormente durante 2 horas a 0 °C. A cristalização a partir da emulsão leitosa turva iniciou-se logo após aproximadamente 5 minutos a 0 °C. Filtrou-se o produto cristalino por sucção através de um funil filtrador de sucção e lavou-se com 128,60 g (150 mL) de uma mistura de isopropanol/água (2:1). Secou-se a substância sólida sob pressão reduzida, na estufa à TA sob cobertura com N2. Obtiveram-se 253,4 g (1,128 mole, 95,0% do valor teórico) de cristais incolores finos, em forma de flocos, pureza por HPLC 98,8%, ponto de fusão (p. f.) 38-39 °C. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 1,28 (d, 6H, 2 x CH3), 2,23 (qui, 2H, CH2) , 2,98 (sept, 1H, CH), 3,16 (t, 2H, CH2), 3,68 (t, 2H, CH2), 7,32 (~d, 2H, arom.-H), 7,91 (~d, 2H, arom.-H. MS (Cl+, solvente (solv.) metanol (MeOH): m/z = 227/225 (11% / 33%, M+H+) , 189 (10%, M+H+ - HC1), 162 (21%, M+H+ - CH2CH2C1), 147 (100%, M+H+ - CH2CH2CH2C1). IR (KBr): v = 1678 (C=0), 1600 (C=C do arilo), 1223 cm-1.

Exemplo de referência 2: Síntese de 4-cloro-l-(4-isopropil-fenil)-butan-l-ona (fórmula III, R1 = R2 = metilo, R3 = 4-clorobutirilo) a partir de isopropilbenzeno (cumol) 29

Carregou-se um balão de quatro tubuladuras de 2 L, com agitador de lâminas mecânico, sob atmosfera de N2, com 138,0 g (1,03 mole) de cloreto de alumínio e 1000 mL de diclorometano. Nesta suspensão doseou-se, ao longo de 10 minutos, a uma temperatura interna de +5 °C, sob arrefecimento com gelo, 142,4 g (113 mL, 1,25 mole) de cloreto do ácido 4-cloro-butírico. Adicionou-se subsequentemente, gota a gota, ao longo de 35 minutos, 120,2 g (139 mL, 1,00 mole) de cumol à solução amarela quase límpida. Quando, após metade do tempo, teve início uma formação crescente de gás de HC1, substituiu-se o banho de gelo por um banho de água, alcançando-se a TA após 20 min. Deixou-se ainda em agitação posterior durante 30 min. Doseou-se a solução reaccional amarela, sob agitação, ao longo de 90 minutos, em 1000 g de água gelada. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se novamente a fase aquosa com 2 x 200 mL de diclorometano. Lavou-se as fases orgânicas reunidas com 300 mL de solução a 5% de hidrogenocabonato de sódio. Concentrou-se a fase de diclorometano, tanto quanto possível, no evaporador rotativo a uma temperatura de banho de 30 °C, sob pressão reduzida, recolheu-se o óleo amarelo em 200 mL de n-heptano e concentrou-se novamente, tanto quanto possível, sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo, à TA, em 225 mL de n-heptano sob atmosfera de N2 até se formar uma solução límpida. Arrefeceu- se lentamente a solução e inoculou-se. A cristalização iniciou- se a aproximadamente 19 °C. Quando se alcançou os +2 °C, havia-se formado uma pasta cristalina espessa, que se agitou posteriormente durante mais 10 minutos e se filtrou subsequentemente por sucção através de um frita de vidro ligeiramente previamente arrefecida. Lavou-se posteriormente com n-heptano gelado, até a solução-mãe ter sido completamente eliminada dos cristais pela lavagem. Filtrou-se intensivamente por sucção e secou-se a substância sólida no AV. A partir da 30 concentração da solução-mãe obtiveram-se 182,8 g de cristais incolores (97,9% em área por CG, p. f. 38 °C) e 37,8 g de óleo amarelo. A cristalização do óleo a partir de 40 mL de n-heptano forneceu 12,7 g de cristais incolores adicionais (97,7% em área por CG, p. f. 38 °C) . Rendimento total: 195,5 g (870 mmole, 87% do valor teórico) . Os espectros eram idênticos ao do produto do exemplo de referência 1.

Sistema de CG (DIC): coluna capilar de silica fundida HPl de 30 m, 0,53 mm de Dl, espessura de camada da fase estacionária de 1,5 pm, taxa de fluxo da coluna: 8,5 mL de He/min; o programa de temperatura iniciou-se a 50 °C, 2 min isotérmico, depois com 20 °C/min até aos 275 °C; tret produto = 11,3 min, isómero 11,0 min, cumol 5,3 min

Exemplo IA:

Sintese de 1-[4-(1-bromo-l-metil-etil)-fenil]-4-cloro- butan-l-ona (fórmula VIII, Y = Cl) de elevada pureza com N-bromo-succinimida (NBS) sob iluminação

Num balão de sulfonação de três tubuladuras de 50 mL com barra agitadora, termómetro e refrigerador de refluxo dissolveu-se/suspendeu-se, sob N2, 2,30 g (10,0 mmole) de 4-cloro-l-(4- isopropil-fenil)-butan-l-ona (a 97,9%, do exemplo de referência 2) e 1,93 g (10,8 mmole) de N-bromo-succinimida (a 99%, firma ABCR) em 33 mL de tetracloreto de carbono (firma Merck

Darmstadt). Mergulhou-se o balão até aproximadamente metade da sua altura num banho de óleo, que havia sido previamente aquecido até aos 80 °C, e irradiou-se obliqua e superiormente com uma lâmpada Osram Ultra Vitalux que mantinha aproximadamente 31 10 cm de distância da superfície da suspensão. A partir de aproximadamente 60 °C, iniciou-se, sob formação de espuma, a reacção radicalar em cadeia nitidamente exotérmica. Iniciada a reacção em cadeia, reduziu-se imediatamente o banho de óleo quente. A manutenção da temperatura reaccional entre 60 °C e 75 °C efectuou-se através do calor da reacção e do calor irradiado pela lâmpada. A NBS pesada converteu-se na succinimida leve que flutuou como substância sólida branca para a superfície da suspensão. Após 5 min, o educto estava já transformado em >99% de acordo com a análise por CG de uma amostra. Após 15 min, desligou-se a lâmpada e deixou-se arrefecer a mistura reaccional até à TA. Filtrou-se a succinimida por sucção e lavou-se com pouco CCI4. Lavou-se o filtrado 3 x com 11 mL de água fria e concentrou-se sob pressão reduzida. Inoculou-se o resíduo oleoso com um cristal do produto, dando-se início à cristalização e secou-se adicionalmente no AV. Obtiveram-se 2,93 g (9,65 mmole, 96% do valor teórico) de cristais bege pálido, ponto de fusão entre 35,5 e 36,5 °C. Na análise por CG (sistema como no exemplo de referência 2) o produto dissociou extensivamente HBr e foi detectado como alceno da fórmula II (tret 11,6 min, 94,5% em área). A análise por CG é adequada para uma determinação grosseira da pureza. Na análise por HPLC do brometo ocorreu uma solvólise extensa, predominantemente para o álcool (X) (Y = Cl) e para o alceno da fórmula II. A magnitude da solvólise e composição exacta dos produtos da solvólise dependeram da preparação da amostra para a HPLC e do tempo de vida da solução antes da injecção. A análise por HPLC é, por esta razão, inadequada até mesmo para uma determinação grosseira da pureza. A determinação da pureza efectua-se de preferência por RMN de XH (CDCI3) por medição dos integrais intensificados do produto, dos protões de =CH2 do alceno (2 x s, 2 x 1H, δ = 5,21 e 5,49), bem como dos protões de CH2Br (2 x d, 2 x 1H, δ = 4,13 e 4,37) e dos 32 protões de CH3 (s, 3H, δ = 2,34) do dibrometo. Determinou-se assim que 97,5% em mole eram produto e estavam contidos 1,6% em mole de dibrometo, 0,9% em mole de alceno e 0% em mole do educto . Na RMN de 13C não se encontraram quaisquer impurezas. RMN de XH (CDC13) : δ = =2,20 (s, 6H, 2 x CH3), 2,23 (qui, 2H, CH2), 3,17 ( t, 2H, CH2), 3 ,68 (t, 2H, CH2), 7,71 (~dt, 2H, arom.-H), 7,94 ( ~dt, 2H, arom, .-H). RMN de 13C (CDC13) : δ = 26,87 (CH2), 35, 33 (2xCH3) , 35,47 (CH2CO), 44, 75 (CH2C1), 62,44 (C-Br), 126,25 (2 x arom.-CH), 128,22 (2 x arom.-CH), 135,99 (arom.-C), 151,89 (arom.-C), 198,39 (C=0). IR (substância sólida): v = 1679 (C=0), 1604(C=C do arilo), 1409, 1227, 1092, 842, 776, 738, 728, 612 cm-1.

Exemplo 1B: Síntese de 1-[4-(1-bromo-l-metil-etil)-fenil]-4-cloro-butan-l-ona (fórmula VIII, Y = Cl) com 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína em clorobenzeno sob iluminação

Num balão de sulfonação de 50 mL de três tubuladuras com barra agitadora, termómetro e refrigerador de refluxo dissolveu-se/suspendeu-se, sob N2, 2,30 g (10,0 mmole) de 4-cloro-l-(4-isopropil-fenil)-butan-l-ona (a 97,9%, do exemplo de referência 2) e 1,54 g (5,3 mmole) de 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína (a 98%, Aldrich) em 33 mL de clorobenzeno (firma Merck Darmstadt). Mergulhou-se o balão até aproximadamente metade da sua altura num banho de óleo, que havia sido previamente aquecido até aos 63 °C, e irradiou-se oblíqua e superiormente com uma lâmpada Osram Ultra Vitalux, que mantinha uma distância de aproximadamente 10 cm da superfície da suspensão. A partir de 33 aproximadamente 58 °C, teve início a reacção radicalar em cadeia nitidamente exotérmica que fez com que a temperatura interna subisse lentamente ao longo de aproximadamente 5 min, adicionalmente até aos 69 °C, para diminuir novamente em seguida. Após uma duração de reacção total de, aproximadamente, 10 minutos, eliminou-se o banho de óleo e desligou-se a lâmpada. De acordo com a análise por CG de uma amostra, o educto estava transformado quantitativamente e o alceno foi indicado com um valor de percentagem em área (% em área) de 92 por cento. Lavou-se a solução amarela ligeiramente turva, arrefecida até à TA, 3 x com 10 mL de água fria, concentrou-se sob pressão reduzida e secou-se no AV. Inoculou-se o resíduo oleoso com um cristal do produto bruto, dando-se início à cristalização. Secou-se adicionalmente o produto no AV. Obtiveram-se 3,04 g (10,0 mmole, 100% do valor teórico) de cristais bege pálido, ponto de fusão entre 35 °C e 36,5 °C. A análise por CG (sistema como no exemplo de referência 2) revelou 95,1% de área de alceno. A análise por RMN de ΧΗ, tal como descrita no exemplo 1, mostrou 94% em mole do produto desejado, 3% em mole do dibrometo e 3% em mole do alceno.

Exemplo 2A: Síntese de 1-[4-(1-bromo-l-metil-etil)-fenil]-4-cloro-butan-l-ona (fórmula VIII, Y = Cl) numa mistura difásica de cloreto de metileno / água sob iluminação e geração in situ do bromo, por comporcionamento de bromato de sódio e bromidrato. A reacção realizou-se num aparelho de iluminação de 4 tubuladuras de 250 mL (vidro), cilíndrico, concêntrico com cruz magnética, refrigerador intensivo, bomba peristáltica, sensor de 34 calor PT100 e cobertura com azoto. No centro do cilindro encontrava-se uma lâmpada de imersão de UV (TQ150, Original

Hanau) que foi arrefecida por meio de um criostato (Julabo Tipo FP 40, mistura de etanol/água 50:50).

Carregou-se o aparelho de iluminação com 5,21 g (33, 84 mmole) de bromato de sódio a 98% e 12,5 mL de água e dissolveu-se sob agitação. Cobriu-se a solução com azoto. Juntou-se 22,79 g (99,28 mmole) de 4-cloro-l-(4-isopropil-fenil)-butan-l-ona (97,9% em área) e 110 mL de diclorometano. Instalou-se a lâmpada de UV previamente arrefecida aos 0°C e ligou-se. Adicionalmente arrefeceu-se o aparelho de iluminação externamente com uma mistura de gelo seco/etanol. Depois de alcançada uma temperatura interna de 0 °C, iniciou-se o doseamento (através da bomba peristáltica) de 19,64 g (116,50 mmole) de solução aquosa de bromidrato a 48%. Doseou-se esta durante 23 minutos. A solução reaccional aqueceu com isto até aos 2 °C. As condutas da bomba peristáltica foram posteriormente enxaguadas com 5 mL de água. Terminado o doseamento de HBr, manteve-se a lâmpada em funcionamento durante mais 15 min adicionais para completar a reacção. A solução reaccional era turva e incolor. Transferiu-se para um funil separador e separou-se as fases após um tempo de separação de fases de 10 min. A fase inferior (DCM) pesava 173,3 g, a fase superior (água) pesava 32,4 g.

Lavou-se a fase orgânica 2 vezes com 50 mL de água. Concentrou-se a fase orgânica (163,7 g) no evaporador rotativo a uma temperatura do banho de água de 30 °C até ao vácuo final de 20 mbar. Simultaneamente efectuou-se também a secagem azeotrópica. Resultaram 29,04 g de um óleo límpido, quase incolor, que cristalizou por completo. 35

Análise por CG: 0,5% em área do educto (tret 14,54 min), 98,5% em área do produto (destes 97,8% em área detectados como alceno, tret 14,87 min e 0,7% em área como brometo, tret 15,45 min), 1,0% em área de dibrometo (tret 16,00 min). 29, 04 g (98,5% em área = 28,6 g de produto a 100%) correspondem a um rendimento de 94,9% do valor teórico. Os espectros corresponderam aos dados descritos no exemplo IA.

Exemplo 2B:

Sintese de 1-[4-(1-bromo-l-metil-etil)-fenil]-4-cloro-butan-l-ona (fórmula VIII, Y = Cl) numa mistura trifásica inicial (cloreto de metileno / água e bromato de sódio sólido, insolubilizado) sob iluminação e geração in situ do bromo, por comporcionamento de bromato de sódio e bromidrato. A reacção realizou-se num aparelho de iluminação de 4 tubuladuras de 250 mL (vidro), cilíndrico, concêntrico, com cruz magnética, refrigerador intensivo, bomba peristáltica, sensor de calor PT100 e cobertura com azoto. No centro do cilindro encontrava-se uma lâmpada de UV de imersão (TQ150, Original Hanau) que foi arrefecida até aos -6 até -10 °C por meio de um criostato (Lauda RM6, mistura de etanol/água 50:50).

No aparelho de iluminação, suspendeu-se 10,30 g (67,9 mmole) de bromato de sódio a 99,5% em 12,5 mL de água e dissolveu-se parcialmente sob agitação. Cobriu-se a suspensão com azoto. Adicionou-se 45,40 g (202,0 mmole) de 4-cloro-l-(4-isopropil-fenil)-butan-l-ona (98,4% em área, GC) e adicionou-se 85 mL de diclorometano, em que o educto se dissolveu imediatamente. Submeteu-se a emulsão/suspensão a borbulhamento 36 com árgon de modo a expelir o oxigénio dissolvido e arrefeceu-se depois até aos -7 °C com um banho de gelo/cloreto de sódio (-15 °C) . Ligou-se a lâmpada de UV e doseou-se ao longo de 15 minutos, 25,5 mL (225, 0 mmole) de solução aquosa a 48% de bromidrato, por meio da bomba peristáltica, em que a temperatura reaccional se elevou, no máximo, até aos +0,5 °C. imediatamente após a adição gota a gota, a substância sólida de bromato de sódio desapareceu completamente e as fases liquidas deixaram de apresentar uma coloração acastanhada. Após a adição gota a gota, iluminou-se ainda posteriormente durante 2 minutos e depois desligou-se a lâmpada. Transferiu-se a mistura bifásica líquida para um funil separador, separou-se as fases e lavou-se ainda a fase orgânica inferior 3 x com 25 mL de água. Concentrou-se a fase orgânica no evaporador rotativo sob pressão reduzida, sob secagem azeotrópica, secou-se o resíduo oleoso no alto vácuo. Aquando da inoculação ocorreu uma cristalização rápida, completa. Obtiveram-se 61,05 g de cristais incolores.

Análise por CG: 2,1% em área de educto, 95,0% em área de produto, 0,9% em área de dibrometo. 61,05 g (95,0% em área = 58,0 g de produto a 100%) correspondem a um rendimento de 94,6% do valor teórico. Os espectros corresponderam aos dados descritos no exemplo IA. A avaliação do integral da RMN de 1H mostrou 93,1% em mole do brometo desejado, 1,9% em mole de olefina, 2,7% em mole de dibrometo e 2,3% em mole de educto não transformado. 37

Exemplos 3-10: Síntese de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo; R3 = 4-clorobutirilo) por meio de carbonilação do brometo (VIII, Y = Cl) em superácido ou em ácido sulfúrico concentrado a 40 °C na presença de ião tricarbonilo de cobre(I) pré-formado como aditivo.

Pesou-se 3,0 mg (0,0419 mmole, 22,8% em mole relativamente ao educto) de Cu20 em cada uma das oito miniautoclaves (Al até A8). Instalou-se as miniautoclaves no bloco reactor e fechou-se. Submeteu-se as autoclaves a uma purga e encheu-se em contra-corrente de árgon, por meio de frascos de CG inertizados, com 0,5 mL do respectivo solvente (Al até A6 com ácido trifluorometanossulfónico CF3SO3H a 98% da firma Aldrich; A7 e A8 com ácido sulfúrico a 96% da firma Merck Darmstadt). Selou-se cada uma das miniautoclaves com um septo estanque a gás, submeteu-se novamente a uma purga e injectou-se o gás reaccional, monóxido de carbono, até à pressão desejada (5 bar na Al e na A2, 25 bar na A3 e na A4, 40 bar na A5 e na A6, 60 bar na A7 e na A8). Aqueceu-se o bloco reaccional, sob agitação magnética das miniautoclaves (200 rotações/min), até à temperatura reaccional de 40 °C. Na fase de pré-formação seguinte, que durou 30 minutos, formou-se o aditivo [Cu(CO)3]+ por reacção do Cu20 com CO in situ. Durante este período de tempo preparou-se a solução de educto. Para o efeito pesou-se 1,12 g (3,68 mmole) de 1-[4-(1-bromo-l-metil-etil)-fenil]-4-cloro-butan-l-ona (do exemplo 2) num balão graduado pequeno de 2,5 mL e encheu-se com aproximadamente 1,4 mL de tetracloreto de carbono até à marcação, formando-se uma solução límpida. Terminada a fase de pré-formação, injectou-se manualmente respectivamente 125 pL (0,184 mmole) da solução de educto, por 38 meio de uma seringa de vidro fixa por pressão, ao longo de respectivamente 1 minuto, através do septo em cada uma das oito miniautoclaves. Terminada a adição de educto, iniciou-se o tempo reaccional de 4,0 horas. Injectou-se o gás CO exactamente até ao valor de pressão pretendido, apenas no inicio da reacção. No decurso da carbonilação, a pressão interna da autoclave decresce um pouco em virtude do consumo de CO. O processo não é portanto conduzido em condições isobáricas. Terminado o tempo reaccional, arrefeceu-se o bloco reactor até aos 25 °C e descomprimiu-se. Desinstalou-se as autoclaves e recolheu-se respectivamente os lotes em 2,0 mL de água gelada. Extraiu-se a mistura aquosa turva 2 x com 2,0 mL de tetracloreto de carbono, respectivamente. Separou-se respectivamente a fase orgânica (inferior) de forma quantitativa e encheu-se com tetracloreto de carbono até aos 10 mL exactamente. Da solução límpida assim obtida, pipetou-se exactamente 1,0 mL para um frasco de CG. Secou-se a amostra na corrente de azoto à TA e dissolveu-se o resíduo obtido em acetonitrilo. Analisou-se a solução por HPLC (coluna: Zorbax Eclipse XDB-C8 150 x 4,6 mm; temperatura: 25 °C, solvente A: trietilamina 20 mM/tampão ácido acético pH 7,0; solvente B: 100% de acetonitrilo; programa linear de gradientes: t = 0 A:B = 90:10, t = 15 min A:B =10:90; t = 25 min A:B = 10:90; fluxo: 1 mL/min; detecção: UV a 254 nm; volume de injecção: 5,0 pL). Calculou-se os rendimentos a partir das áreas de pico do ácido carboxílico esperado (tret = 7,26 min), segundo o método do padrão externo, em que as áreas de pico medidas foram comparadas com uma recta de calibração. A recta de calibração foi determinada anteriormente a partir de quantidades definidas do ácido carboxílico autêntico. Os parâmetros da reacção e os rendimentos calculados estão resumidos na tabela: 39 N° da autoclave Educto [mmole] Aditivo [mmole] Ácido 0,5 mL Pressão de CO[bar] Temp. [°C] Rendimento(I) [% do valor teórico] Al Brometo 0,184 Cu20 0,0419 CF3SO3H 5 40 47 A2 Brometo 0,184 Cu20 0,0419 CF3SO3H 5 40 40 A3 Brometo 0,184 Cu20 0,0419 CF3SO3H 25 40 72 A4 Brometo 0,184 Cu20 0,0419 CF3SO3H 25 40 73 A5 Brometo 0,184 Cu20 0,0419 CF3SO3H 40 40 71 A6 Brometo 0,184 Cu20 0,0419 CF3SO3H 40 40 61 A7 Brometo 0,184 Cu20 0,0419 h2so4 60 40 0 A8 Brometo 0,184 Cu20 0,0419 h2so4 60 40 0

Exemplos 11 - 18: Síntese de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo; R3 = 4-clorobutirilo) por meio de carbonilação do brometo (VIII, Y = Cl) em superácido ou em ácido sulfúrico concentrado a 40 °C na presença e ausência, respectivamente, de ião tricarbonilo de cobre(I) pré-formado como aditivo 40

As carbonilações foram realizadas como nos exemplos 3-10. Introduziu-se ácido sulfúrico a 96% nas autoclaves A1-A4 e ácido trifluorometanossulfónico a 98% nas autoclaves A5-A8. Nas autoclaves Al, A2, A5 e A6 trabalhou-se sem adição de Cu20. Em todos os lotes, o educto foi doseado, dissolvido em CC14, à temperatura reaccional e à pressão de CO. Os resultados estão resumidos na tabela: N° da autoclave Educto [mmole] Aditivo [mmole] Ácido 0,5 mL Pressão de CO [bar] Temp. [°C] Rendimento (I) [% do valor teórico] Al Brometo 0,184 — H2S04 40 40 0 A2 Brometo 0,184 — h2so4 40 40 0 A3 Brometo 0,184 Cu20 0,0419 h2so4 40 40 0 A4 Brometo 0,184 Cu20 0,0419 h2so4 40 40 0 A5 Brometo 0,184 — CF3S03H 60 40 60 Αβ Brometo 0,184 — CF3S03H 60 40 62 A7 Brometo 0,184 Cu20 0,0419 CF3S03H 60 40 66 A8 Brometo 0,184 Cu20 0,0419 CF3S03H 60 40 56 41

Exemplos 19 - 26: Síntese de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo; R3 = 4-clorobutirilo) por meio de carbonilação do brometo (VIII, Y = Cl) em superácido a 0 °C na presença e ausência, respectivamente, de pré-formado de ião de tricarbonilo de cobre(I)como aditivo

As carbonilações foram realizadas como nos exemplos 3 -10, contudo sob arrefecimento do bloco reactor até aos 0 °C. Nas autoclaves Al, A2, A5 e A6 trabalhou-se sem adição de CU2O. Em todos os lotes, o educto foi doseado, dissolvido em CC14, à temperatura reaccional e à pressão de CO. Os resultados estão resumidos na tabela: N° da autoclave Educto [mmole] Aditivo [mmole] Ácido 0,5 mL Pressão de CO [bar] Temp. [°C] Rendimento (I) [% do valor teórico] Al Brometo 0,184 CF3SO3H 25 0 69 A2 Brometo 0,184 CF3SO3H 25 0 60 A3 Brometo 0,184 Cu20 0,0419 CF3SO3H 25 0 70 A4 Brometo 0,184 Cu20 0,0419 CF3SO3H 25 0 52 A5 Brometo 0,184 CF3SO3H 40 0 75 Αβ Brometo — CF3SO3H 40 0 74 42 (continuação) N° da autoclave Educto [mmole] Aditivo [mmole] Ácido 0,5 mL Pressão de CO [bar] Temp. [°C] Rendimento (I) [% do valor teórico] 0,184 A7 Brometo 0,184 Cu20 0,0419 CF3SO3H 40 0 60 A8 Brometo 0,184 Cu20 0,0419 CF3SO3H 40 0 50

Em todos os lotes, o pico da HPLC do ácido carboxílico desejado tinha >95% em área de todos os picos. No produto nas autoclaves A5 e A6 o pico da HPLC do ácido carboxílico desejado tinha >98% em área de todos os picos.

Lavou-se com água os extractos de CC14 agrupados das reacções de carbonilação, recolhidos em água, das autoclaves AI até A8, eliminou-se o solvente orgânico sob pressão reduzida e secou-se o resíduo no AV. Obtiveram-se 250 mg (0,93 mmole, 64% do valor teórico) de substância sólida cristalina, cujo espectro de RMN de XH, retenção de HPLC e espectro de UV eram idênticos aos da substância de referência autêntica. RMN de 1H (CDCI3) : δ = 1,63 (s, 6H, 2 x CH3), 2,23 (qui, 2H, CH2), 3,16 (t, 2H, CH2), 3,67 (t, 2H, CH2), 7,50 (~d, 2H, arom.-H), 7,96 (~d, 2H arom.-H). UV (espectro de arranjo de diodos) : AmáX = 261 e 207 nm. 43

Exemplo 27: Síntese de 1-[4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-4-cloro-butan-l-ona (fórmula X, Y = Cl) por meio de oxidação benzílica de (III) (R1 = R2 = metilo, R3 = 4-clorobutirilo) com oxigénio

Num balão de fundo redondo de três tubuladuras de 100 mL com agitador mecânico [junta e eixo agitador vedados com poli(monoclorotrifluoroetileno)], refrigerador de refluxo com um balão (látex natural) cheio de oxigénio inserido na extremidade, bem como um termómetro interno, dissolveu-se 4,500 g (19,6 mmole) de 4-cloro-l-(4-isopropil-fenil)-butan-l-ona (a 97,9%, do exemplo de referência 2), 659 mg (3,92 mmole, 0,2 equivalentes) de N-hidroxiftalimida (NHP, a 97%, Aldrich) e 99 mg (0,392 mmole, 0,02 equivalentes) de acetato de cobalto(II) tetra-hidrato (a 99%, Merck) em 25 mL de acetonitrilo (Roth) . Com a agitação sob a atmosfera de oxigénio fechada, a mistura reaccional adquiriu rapidamente uma coloração castanha. Aqueceu-se num banho de óleo até aos 40 °C. Após 7 horas, a solução adquiriu uma coloração verde.

Neste momento, a HPLC (sistema como nos exemplos 3-10) de uma amostra revelou, a par de NHP (tret 3,9 min), 44% em área do álcool esperado (tret 11/0 min), 43% em área do hidroperóxido correspondente (tret 11,8 min), 4% em área do educto (tret = 15,1 min) e 7% em área de um produto secundário (tret 17,2 min) . Após um total de 9 horas de agitação a 40 °C, desligou-se o aquecimento e a agitação e deixou-se a mistura reaccional durante a noite em repouso à TA. A HPLC de uma amostra revelava agora, a par de NHP, 59% em área do álcool, 32% em área do hidroperóxido, 0,5% em área do educto e 7% em área do produto secundário. Verteu-se a solução sobre o triplo da quantidade de 44 água e extraiu-se 3 x com 30 mL de diclorometano. Lavou-se os extractos orgânicos reunidos 2 x com 15 mL de água, concentrou-se sob pressão reduzida e secou-se o resíduo oleoso no AV. Submeteu-se este a uma cromatografia de média pressão através de 434 g de sílica gel 60 (Merck, 0,04 - 0, 063 mm) (fluxo 80 mL/min), em que foram eluídos, em primeiro lugar, 100 mg (0,4 mmole) do hidroperóxido, seguido, após algumas fracções mistas, de 2,98 g (12,38 mmole, 63% do valor teórico) do álcool desejado, tendo sido o desenvolvimento realizado, em primeiro lugar, com 1,8 L de n-heptano/acetato de etilo a 90:10 e depois com 1 L a 85:15, seguido de 1 L a 80:20. Os espectros e propriedades físicas do álcool eram idênticos aos do produto do exemplo 28. O hidroperóxido tem os seguintes dados de espectro: RMN de 1H (CDC13) : δ = 1,62 (s, 2 x CH3, 6H), 2,22 (t, 2H, CH2), 3,17 (t, 2H, CH2), 3,67 (t, 2H, CH2), 7,57 (~d, 2H, arom.-H), 7,75 (br s, 1H, OOH), 7,97 (~d, 2H, arom.-H). RMN de 13C (CDC13) : δ = 26,10 (2 x CH3), 26, 78 (CH2), 35, 33 (CH2-CO), 44, 65 (CH2-C1), 83,79 (C-OOH), 125,74 (2 x arom.-CH), 128,32 (2 x arom.-CH), 135,76 (arom.-C), 140,27 (arom.-C), 150,55 (C=0). IR (película líquida): v = 3600 - 3200 (br, OO-H), 1673 (C=0), 1266, 1227, 907, 730 cm'1. MS (ESI+) : m/z = 259,12 (M+H+ com 37C1), 257,10 (M+H+ com 35C1) . 45

Exemplo 28: Síntese de 1-[4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-4-cloro-butan-l-ona (fórmula X; Y = Cl) por hidrólise do brometo (fórmula VIII, Y = Cl) em tampão pH 7

Preparou-se uma solução de tampão pH7, dissolvendo 2,02 g (20 mmole) de trietilamina em 1 L de água Millipore e adicionando depois ácido acético glacial até ao pH 7,00.

Num balão de fundo redondo de 2 L, dissolveu-se, sob azoto, 19,1 g (61,4 mmole) de 1-[4-(1-bromo-l-metil-etil)-fenil]-4-cloro-butan-l-ona (fórmula VIII, Y = Cl) (a 97,5%, exemplo 1) em 765 mL de acetonitrilo, adicionou-se então 383 mL da solução tampão. Deixou-se a solução em repouso no balão fechado durante 1 dia à TA e 2 dias no frigorífico a +3 °C. Concentrou-se depois a mesma, sob pressão reduzida, até um terço do volume original e extraiu-se 1 x com 100 e 2 x com 50 mL de diclorometano. Lavou-se os extractos reunidos com 50 mL de água e extraiu-se de novo a fase aquosa com 50 mL de diclorometano. Concentrou-se as fases de diclorometano reunidas sob pressão reduzida e secou-se o óleo remanescente no AV. Deitou-se o mesmo, dissolvido em 30 mL de n-heptano/acetato de etilo 8:2, mais 2 mL de diclorometano, sobre uma coluna de cromatografia de média pressão (diâmetro 9,5 cm, comprimento 48 cm), que continha 1,9 kg de sílica gel 60 (Merck, 0,04 - 0,063 mm), a qual havia sido anteriormente condicionada com 6 L de heptano/acetato de etilo 9:1. O desenvolvimento e eluição efectuaram-se com um fluxo de 160 mL/min com um gradiente de heptano/acetato de etilo (2 L de 90:10, 6 L de 80:20, 5 L de 75:25, 3 L de 70:30, 1 L de 60:40, 3 L de 55:45, 5 L de 50:50). Reuniram-se fracções de 150 mL. O produto puro foi eluído nas fracções 54 - 75. Eliminou-se os 46 solventes sob pressão reduzida e secou-se o resíduo no AV sob agitação. Rendimento: 11,1 g (46,1 mmole, 75% do valor teórico) de um óleo.

De acordo com a HPLC (sistema como nos exemplos 3-10), o álcool tinha uma pureza de 99,2% em área (tret 10,9 min) . GC (sistema como no exemplo de referência 2): tret 12,0 min. O álcool no estado puro é também um óleo incolor ligeiramente turvo que cristaliza no congelador, mas que, ao ser aquecido, se funde novamente na proximidade da temperatura ambiente. Este é armazenado sob árgon no congelador. Quando armazenado à temperatura ambiente, este adquire uma coloração amarela ao fim de alguns dias. RMN de ΧΗ (CDC13) : δ = 1,60 (s, 6H, 2 x CH3), 2,03 (br s, 1H, OH), 2,22 (qui, 2H, CH2) , 3,17 (t, 2H, CH2), 3,67 (t, 2H, CH2), 7,59 (~d, 2H, arom.-H), 7,94 (~d, 2H, arom.-H). RMN de 13C (CDC13) : d = 26,81 (CH2), 31,68 (2 x CH3), 35,29 (CH2-CO), 44,67 (CH2-C1), 72,54 (C-OH), 124,76 (2 x arom.-CH), 128,12 (2 x arom.-CH), 135,21 (arom.-C), 154, 62 (arom.-C-CO), 198,69 (C=0).

Exemplos 29 - 36: Síntese de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo; R3 = 4-clorobutirilo) por meio de carbonilação do álcool (fórmula X, Y = Cl) em superácido a 30 °C na presença de ião tricarbonilo de cobre (I) pré-formado como aditivo

Pesou-se 3,0 mg (0,0419 mmole, 20,1% em mole relativamente ao educto) de Cu20 em cada uma das oito miniautoclaves (Al até A8). Instalou-se as miniautoclaves no bloco reactor e fechou-se. 47

Submeteu-se as autoclaves a uma purga e encheu-se, em contracorrente de árgon, por meio de frascos de CG inertizados, com, respectivamente, 0,5 mL de ácido trifluorometanossulfónico CF3SO3H a 98% (Aldrich) . Fechou-se cada uma das miniautoclaves com um septo estanque a gás, submeteu-se novamente a uma purga e injectou-se o gás de reacção, monóxido de carbono, até à pressão desejada (5 bar na Al e na A2, 25 bar na A3 e na A 4, 40 bar na A5 e na A6, 60 bar na A7 e na A8). Aqueceu-se o bloco reaccional sob agitação magnética das miniautoclaves (200 rotações/min) até à temperatura reaccional de 30 °C. Na fase de pré-formação seguinte, que durou 30 minutos, formou-se in situ o aditivo [Cu(CO)3]+ por reacção do CU2O com CO. Durante este período de tempo preparou-se a solução de educto. Para o efeito pesou-se 1.00 g (4,15 mmole) de 1-[4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-4-cloro-butan-l-ona (do exemplo 28) num balão graduado pequeno de 2,5 mL e encheu-se com aproximadamente 1,5 mL de tetracloreto de carbono até à marca formando-se uma solução límpida. Terminada a fase de pré-formação, injectou-se manualmente respectivamente 125 pL (0,208 mmole) da solução de educto, por meio de uma seringa de vidro fixa por pressão, ao longo de respectivamente 1 minuto, através do septo em cada uma das oito miniautoclaves. Terminada a adição de educto, iniciou-se o tempo reaccional de 4.0 horas. Injectou-se o gás de CO exactamente até ao valor de pressão pretendido, apenas no início da reacção. No decurso da carbonilação, a pressão interna da autoclave decresce um pouco em virtude do consumo de CO. O processo não é portanto conduzido em condições isobáricas. Terminado o tempo reaccional, arrefeceu-se o bloco reactor até aos 25 °C e descomprimiu-se. O processamento e análise efectuaram-se como descrito para os exemplos 3-10. Os parâmetros da reacção e os rendimentos calculados estão resumidos na tabela: 48 N° da autoclave Educto [mmole] Aditivo [mmole] Ácido 0,5 mL Pressão de CO [bar] Temp. [°C] Rendimento (I) [% do Valor teórico] AI Álcool 0,208 Cu20 0,0419 CF3SO3H 5 30 53 A2 Álcool 0,208 Cu20 0,0419 CF3SO3H 5 30 54 A3 Álcool 0,208 Cu20 0,0419 CF3SO3H 25 30 58 A4 Álcool 0,208 Cu20 0,0419 CF3SO3H 25 30 56 A5 Álcool 0,208 Cu20 0,0419 CF3SO3H 40 30 59 Αβ Álcool 0,208 Cu20 0,0419 CF3SO3H 40 30 54 A7 Álcool 0,208 Cu20 0,0419 CF3SO3H 60 30 58 A8 Álcool 0,208 Cu20 0,0419 CF3SO3H 60 30 52

Exemplos 37 - 44: Síntese de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo; R3 = 4-clorobutirilo) por meio de carbonilação do álcool (fórmula X; Y = Cl) em superácido a 40 °C na ausência de aditivo. 49

As carbonilações foram realizadas como nos exemplos 29 - 36, contudo, a 40 °C e na ausência de aditivo.Os resultados estão resumidos na tabela: N° da autoclave Educto [mmole] Aditivo [mmole] Ácido 0,5 mL Pressão de CO [bar] Temp. [°C] Rendimento (I) [% do valor teórico] Al Álcool 0,208 — CF3SO3H 5 40 43 A2 Álcool 0,208 — CF3SO3H 5 40 47 A3 Álcool 0,208 — CF3SO3H 25 40 51 A4 Álcool 0,208 — CF3SO3H 25 40 52 A5 Álcool 0,208 — CF3SO3H 40 40 53 A6 Álcool 0,208 — CF3SO3H 40 40 53 A7 Álcool 0,208 — CF3SO3H 60 40 51 A8 Álcool 0,208 — CF3SO3H 60 40 50 50

Exemplos 45 - 52:

Síntese de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo; R3 = 4-clorobutirilo) por meio de carbonilação do álcool (fórmula X, Y = Cl) em superácido ou em ácido sulfúrico concentrado a 40 °C sob 87 bar pressão de CO

Nas miniautoclaves A3, A4, A7 e A8) pesou-se, respectivamente, 3,0 mg (0,0419 mmole, 20,1% em mole relativamente ao educto) de Cu20. Deixou-se as miniautoclaves Al, A2, A5 e A6 sem aditivo. Instalou-se as oito miniautoclaves no bloco reactor e fechou-se. Submeteu-se as autoclaves a uma purga, arrefeceu-se até aos 0 °C e encheu-se em contra-corrente de árgon, por meio de frascos de CG inertizados, com 0,5 mL do respectivo solvente (ácido sulfúrico a 96% nas A1-A4, ácido trifluorometanossulfónico CF3S03H a 98% nas A5-A8) e com 125 pL (0,208 mmole) da solução de educto (em CC14). Nestes lotes, dispensou-se a pré-formação dos lotes que contêm Cu20, devido ao decurso rígido automatizado da reacção. Fechou-se as miniautoclaves, submeteu-se novamente a uma purga e injectou-se novamente 87 bar do gás de reacção, monóxido de carbono. Aqueceu-se o bloco reaccional, sob agitação magnética das miniautoclaves (200 rotações/min), até aos 40 °C. O tempo de aquecimento perfez 15 minutos. Agitou-se depois durante 4 horas a 40 °C. No decurso da carbonilação, a pressão interna das autoclaves decresce um pouco em virtude do consumo de CO. O processo não é portanto conduzido em condições isobáricas. Terminado o tempo reaccional, arrefeceu-se o bloco reactor até aos 25 °C e descomprimiu-se. O processamento e a análise foram efectuados como descrito para os exemplos 3-10. Os parâmetros da reacção e os rendimentos calculados estão resumidos na tabela: 51 N° da autoclave Educto [mmole] Aditivo [mmole] Ácido 0,5 mL Pressão de CO [bar] Temp. [°C] Rendimento (I) [% do valor teórico] AI Álcool 0, 208 — h2so4 87 40 0 A2 Álcool 0, 208 — h2so4 87 40 0 A3 Álcool 0, 208 Cu20 0,0419 h2so4 87 40 0 A4 Álcool 0, 208 Cu20 0,0419 h2so4 87 40 0 A5 Álcool 0, 208 — CF3SO3H 87 40 53 A6 Álcool 0, 208 — CF3SO3H 87 40 52 A7 Álcool 0,208 Cu20 0,0419 CF3SO3H 87 40 53 A8 Álcool 0, 208 Cu20 0,0419 CF3SO3H 87 40 51 52

Exemplo 53:

Isolamento do produto ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 metilo; R3 = 4-clorobutirilo) a partir das carbonilações dos exemplos 29 - 52

Lavou-se com água os extractos de CCI4 agrupados das reacções de carbonilação, recolhidos em água, dos exemplos 29 -44 e 49 - 52, eliminou-se o solvente orgânico sob pressão reduzida e secou-se o resíduo no AV. Obtiveram-se 622 mg (2,31 mmole, 56% do valor teórico) de substância sólida cristalina, cujo espectro de RMN de 3Η, retenção na HPLC e espectro de UV eram idênticos com os da substância de referência autêntica.

Exemplo 54: Síntese do alceno 1-[4-(2-propenil)-fenil]-4-cloro-butan-l-ona [fórmula II, R1 = metilo, R3 = 4-clorobutirilo, R4 = metileno] por desidrobromação do brometo benzílico

Adicionou-se 20,6 g (67,8 mmole) de 1-[4-[1-bromo-l-metil-etil)-fenil]-4-cloro-butan-l-ona [fórmula VIII, Y = Cl) (a 97,5%, exemplo 1) a uma mistura de 14,8 g (170 mmole) de brometo de lítio e 7,6 g (102 mmole) de carbonato de lítio em 60 mL de DMF e agitou-se durante 1 dia à TA. Adicionou-se água à suspensão até se ter formado uma solução límpida. Extraiu-se esta 4 x com 50 mL de n-heptano e lavou-se os extractos de heptano reunidos 3 x com 50 mL de água. Concentrou-se a fase de heptano sob pressão reduzida e secou-se o resíduo no AV 53 (16,6 g de produto bruto). A cromatografia de média pressão através de 900 g de sílica gel 60 (Merck, 0,04 - 0, 063 mm) com um gradiente de n-heptano/éster dietílico (99:1 até 90:10) forneceu 10,7 g (48,0 mmole, 71% do valor teórico) de cristais incolores, escamosos , p. f. 54 -55 °C . RMN de 2H (CDC13): δ = 2,19 (s, 3H, CH3), 2,22 (qui , 2H, CH2) , 3,18 (t, 2H, CH2), 3,69 (t, 2H, CH2), 5,21 (s, 1H, =CH), 5, 48 (s, 1H, =CH) , 7,55 (~d, 2H, arom.-H). 7,94 (~d, 2H, arom.-H).

Exemplos 55 - 70 Síntese de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo; R3 = 4-clorobutirilo) por meio de carbonilação do brometo (VIII, Y = Cl) em ácido trifluorometanossulfónico na presença de quantidades definidas de água adicionadas

Secou-se as miniautoclaves, recipientes, frasquinhos de HPLC e seringas utilizadas na estufa a 60 °C, sob pressão reduzida. Numa câmara de luvas, encheu-se 8 frasquinhos de HPLC com respectivamente 75 mg do brometo (VIII, Y = Cl; a 98,5%) dissolvidos em respectivamente 150 pL de CC14. Em oito recipientes de vidro, adicionou-se a quantidade de água exactamente necessária ao ácido trifluorometanossulfónico da firma Central Glass (pureza >99,5% em peso, teor em água 160 ppm, correspondendo a um teor em água de 4% em mole relativamente ao educto VIII (Y = Cl)), para que estes tivessem, subsequentemente, teores em água de 4% em mole, 23% em mole, 45% em mole, 90% em mole, 100% em mole, 200% em mole, 500% em mole ou 2000% em mole relativamente ao educto VIII (Y = Cl). As % em peso de água correspondentes podem ser inferidas da tabela 54 seguinte. Numa câmara de luvas, encheram-se, sob árgon, oito frascos de HPLC com, respectivamente, 500 pL deste ácido aquoso, por meio de uma seringa.

Inertizou-se a grade com as oito miniautoclaves de 2 mL (Al até A8) com árgon e forçou-se o ácido dos oito frascos de HPLC, com árgon e contra uma corrente de árgon, para as oito miniautoclaves. Submeteu-se a uma purga a -5 °C, injectou-se depois CO e ajustou-se uma temperatura reaccional de 0 °C. Ajustou-se a pressão a 40 bar. injectou-se as soluções de CC14 do brometo através de uma seringa estanque a gás (tempo de adição de aproximadamente 30 segundos para cada solução) e deixou-se depois reagir durante 20 horas. Encheu-se 8 tubos de ensaio com, respectivamente, 5 mL de CC14. Descomprimiu-se as miniautoclaves e abriu-se. Verteu-se o conteúdo de cada uma das miniautoclaves através de um funil em cada um dos tubos de ensaio. Passou-se por respectivamente 2 mL de água gelada e enxaguou-se posteriormente, autoclave e funil, com respectivamente 10 mL de CC14. Agitou-se bem as fases e deixou que se separassem. Removeu-se depois, respectivamente, 0,5 mL da fase orgânica e concentrou-se por evaporação na corrente de azoto. Recolheu-se o resíduo em, respectivamente, 2,5 mL de acetonitrilo e analisou-se na HPLC numa diluição de 1:30. Calculou-se o rendimento a partir da área do pico do ácido carboxílico utilizando-se uma curva de calibração. 55 N° da autoclave Educto [mmole] Ácido 0,5 mL % em peso h2o Teor total em água [relativamente ao educto] Pressão de CO [bar] Temp. [°C] Rendimento (I) [% do valor teórico] AI Brometo 0,243 CF3SO3H 0,02% h20 4% em mole 40 0 16 A2 Brometo 0,243 CF3S03H 0,118% h20 23% em mole 40 0 50 A3 Brometo 0,243 CF3S03H 0,235% h20 45% em mole 40 0 74 A4 Brometo 0,243 CF3S03H 0, 471% h2o 90% em mole 40 0 93 A5 Brometo 0,243 CF3SO3H 0,522% H20 100% em mole 40 0 95 A6 Brometo 0,243 CF3S03H 1, 044% H20 200% em mole 40 0 99 A7 Brometo 0,243 CF3SO3H 2,610% H20 500% em mole 40 0 87 A8 Brometo 0,243 CF3SO3H 10,44% h2o 2000% em mole 40 0 0

Realizou-se uma experiência idêntica com uma grade adicional de 8 miniautoclaves, com a única diferença de as carbonilações terem sido interrompidas logo após 5 horas e não 56 após 20 horas. Os resultados estão resumidos na tabela seguinte. Os rendimentos nas autoclaves A5, A7 e A8 não puderam ser aqui determinados devido a um defeito. N° da autoclave Educto [mmole] Ácido 0,5 mL % em peso H20 Teor total em água [relativamente ao educto] Pressão de CO [bar] Temp. [°C] Rendimento (I) [% do valor teórico] AI Brometo 0,243 CF3SO3H 0, 02% h2o 4% em mole 40 0 19 A2 Brometo 0,243 CF3SO3H 0,118% h2o 23% em mole 40 0 45 A3 Brometo 0,243 CF3SO3H 0,235% h2o 45% em mole 40 0 67 A4 Brometo 0,243 CF3S03H 0,471% h2o 90% em mole 40 0 91 A5 Brometo 0,243 CF3SO3H 0,522% h2o 100% em mole 40 0 não determinado A6 Brometo 0,243 CF3SO3H 1, 044% h2o 200% em mole 40 0 94 A7 Brometo 0,243 CF3SO3H 2,610% h2o 500% em mole 40 0 não determinado A8 Brometo 0,243 CF3SO3H 10,44% h2o 2000% em mole 40 0 não determinado 57

Na carbonilação do brometo da fórmula (VIII) (Y = Cl) em ácido trifluorometanossulfónico a integridade da transformação do educto (VIII), bem como o rendimento e pureza do ácido carboxilico (I) desejado alcançados, depende em larga escala do teor em água do ácido trifluorometanossulfónico.

Quando, para a carbonilação (0 °C, 40 bar de CO), se empregou ácido trifluorometanossulfónico seco [teor em água de 160 ppm, correspondendo a um teor em água de 4% em mole relativamente ao educto (vni)], sem adição adicional de água, originou-se uma transformação de menos de 50% do educto (II) . O ácido carboxilico (I) formou-se com um rendimento entre 16% e 19% e a análise por HPLC da solução de carbonilação não purificada revelou uma reacção contaminada. Com um teor em água do ácido trifluorometanossulfónico crescente e parâmetros de reacção de resto idênticos, foi possível aumentar continuamente a transformação e o rendimento da reacção de carbonilação e obteve-se uma reacção limpa. A tabela seguinte resume novamente o rendimento em função da quantidade de água: % em mole de água, relativamente ao educto (VIII) empregue, em ácido trifluorometanossulfónico 4 23 45 90 100 200 500 2000 Rendimento (% do v. t.) em ácido carboxilico (I), relativamente ao educto (II) empregue 20 h 16 50 74 93 95 99 87 0 5 h 19 45 67 91 94 % do v. t. significa % do valor teórico h significa horas 58

Na presença de 100 - 200% em mole de água alcançou-se até 99% de transformação do educto (VIII), uma reacção muito limpa e até 99% de rendimento do ácido carboxílico (I) . Enquanto o rendimento na presença de 500% em mole de água caiu apenas para 87%, teores em água manifestamente superiores acarretam novamente uma falha completa da reacção de carbonilação. Para um teor em água de 2000% em mole, o qual corresponde aproximadamente ao emprego de ácido trifluorometanossulfónico mono-hidrato, já não se formou qualquer ácido carboxílico (I).

Exemplo 71 Síntese de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo; R3 = 4-clorobutirilo) por meio de carbonilação preparativa do brometo (VIII, Y = Cl) em ácido trif luorometanossulfónico na presença de 200% em mole de água relativamente ao educto. O doseamento do educto em solução concentrada de CC14; processamento da reacção de carbonilação com solução aquosa de carbonato de sódio.

Encheu-se uma autoclave Buchi em Hasteloy de 500 mL com agitador vaporizador com 100 mL de ácido trifluorometanossulfónico (firma Central Glass Co., a 99,5%, 0,02% de água), ao qual haviam sido anteriormente adicionados 1,72 mL de água. O teor em água do ácido perfez assim 200% em mole relativamente ao educto [brometo da fórmula (vni)]. Fechou-se a autoclave de forma estanque a gás, injectou-se azoto e descomprimiu-se, injectou-se depois três vezes CO, respectivamente, agitou-se vigorosamente e descomprimiu-se 59 novamente. Injectou-se depois 40 bar de CO, ajustou-se o agitador a uma velocidade rotacional de 1000 rotações/min e a temperatura reaccional a 0 °C. Por meio de uma bomba de HPLC, doseou-se uma solução de 15,7 g a 94,9% de 1-[4-(1-bromo-l-metil-etil)-fenil]-4-cloro-butan-l-ona (49,07 mmole) em 19,0 mL de tetracloreto de carbono ao longo de 3 minutos a 0 °C e agitou-se depois 22 horas adicionais a 0 °C sob 40 bar de CO. Descomprimiu-se a autoclave e descarregou-se o conteúdo (150 mL de solução límpida amarela sobre cuja superfície se encontrava uma fase CC14) . Enxaguou-se a autoclave, sob agitação, com 150 mL de CC14 e eliminou-se esta solução de enxaguamento.

Deitou-se, gota a gota, a solução de ácido trifluorometanossulfónico, ao longo de 15 minutos, sob agitação, sobre 400 g de gelo, em que a solução reaccional sofreu uma descoloração, a temperatura desceu abaixo de 0 °C e formou-se um precipitado incolor. Adicionou-se, sob agitação, 50 mL de diclorometano. A fase inferior orgânica, amarelo-pálido separou-se da fase superior aquosa, incolor, (pH 0,1). Extraiu-se a fase aquosa com 50 mL adicionais de diclorometano. Lavou-se as fases orgânicas reunidas (177,37 g) 2 vezes com, respectivamente, 50 mL de água gelada durante, respectivamente, 1 minuto (a última solução de lavagem tinha um pH 3,7). Extraiu-se a fase orgânica a 0 °C com 50 mL e depois uma vez mais com 25 mL de solução aquosa 1M gelada de carbonato de sódio. O último extracto aquoso tinha um pH 10,5. Libertou-se os extractos aquosos reunidos (pH 9,4) de diclorometano residual através de azoto borbulhante e acidificou-se depois, sob agitação, entre 0 e +5 °C (arrefecimento com gelo) com 18 mL de ácido clorídrico a 30%, em que o ácido carboxílico precipitou na forma cristalina. O valor de pH persistiu enquanto isto durante um período de tempo prolongado entre pH 6,7 e 6,5. Agitou-se 60 posteriormente 0,5 horas no banho de gelo. Filtrou-se o precipitado por sucção, lavou-se com 50 mL água gelada e secou-se, à temperatura ambiente, durante a noite, no alto vácuo sobre pentóxido de fósforo no dessecador. Obtiveram-se 12,7 g de cristais incolores (47,26 mmole, 96,3% do valor teórico). Análise por HPLC do ácido carboxilico mostrou uma pureza de 99, 4% em área.

Exemplo 72 Síntese de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo; R3 = 4-clorobutirilo) por meio de carbonilação preparativa do brometo (vm, Y = Cl) em ácido trifluorometanossulfónico na presença de 200% em mole de água relativamente ao educto. O doseamento do educto em solução CH2C12; processamento da reacção de carbonilação com solução aquosa de carbonato de sódio.

Encheu-se uma autoclave Buchi em Hasteloy de 500 mL com agitador vaporizador com 100 mL de ácido trifluorometanossulfónico (firma Central Glass Co., a 99,5%, 0,02% de água), ao qual haviam sido anteriormente adicionados 1,72 mL de água. O teor em água do ácido perfez assim 200% em mole relativamente ao educto [brometo da fórmula (VIII)]. Fechou-se a autoclave de forma estanque a gás, injectou-se azoto e descomprimiu-se, injectou-se depois três vezes CO, respectivamente, agitou-se vigorosamente e descomprimiu-se novamente. Depois injectou-se 40 bar de CO, ajustou-se o agitador a uma velocidade rotacional de 1000 rotações/min e a 61 temperatura reaccional a 0 °C. Doseou-se, ao longo de 3 minutos, a 0 °C, por meio de uma bomba de HPLC, uma solução a 94,9% de 15,08 g de 1-[4-(1-bromo-l-metil-etil)-fenil]-4-cloro-butan-l-ona (47,13 mmole) em 19,0 mL de diclorometano, e agitou-se depois durante 22 horas adicionais a 0 °C sob 40 bar de CO. Descomprimiu-se a autoclave e descarregou-se o conteúdo (150 mL de solução límpida amarela). Enxaguou-se a autoclave, sob agitação, com 170 mL de diclorometano e eliminou-se esta solução de enxaguamento.

Processou-se a solução de ácido trifluorometanossulfónico como no exemplo 71. Obtiveram-se 11,8 g de cristais incolores (43,91 mmole, 93,2% do valor teórico). A análise por HPLC do ácido carboxílico mostrou uma pureza de 98,7% em área.

Exemplo 73

Possibilidade do processamento de lotes de carbonilação preparativos com lixívia sódica em vez de solução de carbonato de sódio. Estabilidade do ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 metilo; R3 = 4-clorobutirilo) face à lixívia sódica 1 M sob rigoroso controlo de pH a pH 10. É sabido que o clorocetoácido (fórmula I, R3 = 4-clorobutirilo) se converte facilmente, mesmo sob condições fracamente básicas, no ciclopropilcetoácido (fórmula I, R3 = ciclopropilo). Analisou-se a possibilidade de se extrair o ácido clorocético, sob rigoroso controlo de pH a pH 10, sem fecho de anel, em lixívia sódica 1 M, de modo que seja possível 62 um processamento da solução de carbonilação com lixívia sódica 1 M, em vez de solução de carbonato de sódio.

Dissolveu-se 2,71 g (10 mmole) de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico (pureza segundo a HPLC 99,4% em área, produto do exemplo 71) em 24 mL de diclorometano. Adicionou-se 1 mL de água e depois, no banho de gelo com uma temperatura interna entre 0 e +5 °C, ajustou-se exactamente a pH 10,0, ao longo de 25 minutos, com 10,3 mL de lixívia sódica 1 M, inicialmente à mão, mais tarde por meio de uma bomba de seringa. O valor de pH persistiu, enquanto isto, muito tempo a 7,65 e subiu depois, muito rapidamente, após adição de um equivalente de lixívia sódica (10,0 mL) . Nesta última fase de titulação, a lixívia sódica teve de ser adicionada gota a gota, de modo a evitar um ultrapassar repentino do pH 10,0. Separou-se a fase orgânica. Libertou-se a fase aquosa de diclorometano residual através de azoto borbulhante, acidificou-se depois até pH 1 com 2 mL de ácido clorídrico a 30%, entre 0 e +5 °C sob arrefecimento com gelo. Agitou-se posteriormente a suspensão durante 30 minutos adicionais no banho de gelo, filtrou-se a substância sólida por sucção, lavou-se com 5 mL de água gelada e secou-se no alto vácuo sobre pentóxido de fósforo. Obtiveram-se 2,60 g (9,67 mmole, 96,7% do valor teórico) de cristais incolores que, de acordo com a análise por HPLC, tinham uma pureza de 99,0% em área. A impureza contida no ciclopropilcetoácido era apenas de 0,3% de % em área, a impureza no hidroxicetoácido (fórmula I, R3 = 4-hidroxibutirilo) apenas de 0,2% em área.

Processamento de soluções de carbonilação com lixívia sódica 1 M é, por esta razão, possível. 63

Exemplos 74 - 81 Síntese de 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico ácido (fórmula I, R1 = R2 = metilo; R3 = 4-clorobutirilo) por meio de carbonilação do brometo (VIII, Y = Cl) em superácidos alternativos 0 procedimento do ensaio foi análogo ao dos exemplos 55-70. O tempo reaccional perfez 4 horas. Transferiu-se tricloreto de alumínio como substância sólida para os reactores A7 e A8, adicionou-se depois o diclorometano e adicionalmente 4,5 pL de água no reactor A8 subsequentemente. O complexo trifluoreto de boro-ácido fosfórico comercial (n° CAS 13669-76-6) utilizado nos reactores A5 e A6 tinha um ponto crítico de 147 °C e d = 1,840. No reactor A6 adicionou-se adicionalmente 4,5 pL de água. N° da autoclave Educto [mmole] Ácido 0,5 mL Teor total em água [relativamente ao educto] Pressão de CO [bar] Temp. [°C] Rendimento (I) [% do valor teórico] AI Brometo 0,206 CF3SO3H 98% aprox. 50% em mole 40 0 67 A2 Brometo 0, 206 FSO3H 98% não conhecido 40 0 36 A3 Brometo 0,206 CH3SO3H não conhecido 40 0 1 A4 Brometo 0,237 40% ch3so3h 60% cf3so3h não conhecido 40 0 16 A5 Brometo 0,206 BF3 x H3PO4 não conhecido 40 0 5 64 (continuação) N° da autoclave Educto [mmole] Ácido 0,5 mL Teor total em água [relativamente ao educto] Pressão de CO [bar] Temp. [°C] Rendimento (I) [% do valor teórico] A6 Brometo 0,243 BF3 x H3PO4 100% em mole 40 0 17 A7 Brometo 0,206 10% AICI3 em CH2C12 não conhecido 40 0 0 A8 Brometo 0, 243 10% AICI3 em ch2ci2 100% em mole 40 0 3

Exemplo 82 Síntese de ciclopropil-(4-isopropil-fenil)-metanona (fórmula III, R1 = R4 = metilo, R3 = ciclopropilcarbonilo)

Num balão de fundo redondo de quatro tubuladuras de 4 L com eixo agitador de vidro, lâmina agitadora de PTFE, termómetro Pt 100 e eléctrodo de pH, dissolveu-se, a 40 °C, sob agitação (valor de pH 0,7), 457,9 g (2,037 mole) de 4-cloro-l-(4- isopropil-fenil)-butan-l-ona (fórmula III, R1 = R2 = metilo, R3 = 4-clorobutirilo) em 1832 g de metanol. Adicionou-se 250 mL de água (valor de pH 2,17) e ajustou-se o valor de pH a 12,6 com lixívia sódica aquosa a 32%. Durante o tempo reaccional que durou 2,5 horas, reajustou-se repetidamente o valor de pH em queda a pH 12,5 com lixívia sódica. O consumo total de lixívia sódica perfez 272,0 g. Durante a reacção adicionou-se 200 mL de água em porções de modo a dissolver o cloreto de sódio que se 65 formava. Substituiu-se o refrigerador de refluxo por um adaptador curto em forma de ponte tipo Claisen e separou-se depois o metanol/água por destilação no vácuo (cerca de 60 mbar) a 30 °C. Durante a destilação, a substância sólida começou a precipitar. Adicionou-se novamente 450 mL de água de modo a manter a suspensão agitável. Quando a massa do destilado perfez por fim 980 g, filtrou-se a substância sólida por sucção (húmida 352 g, seca 325 g), arrefeceu-se a solução-mãe até aos +2 °C e após 30 minutos, filtrou-se novamente, por sucção, a substância sólida igualmente precipitada (húmida 35 g, seca 33 g) . Depois disto, a massa da solução-mãe perfez 827 g. Rendimento total: 358 g (1,902 mole, 93,3% do valor teórico). A pureza deste produto bruto perfez >99,7% em % em área de acordo com a análise a 100% por GC e HPLC. Na RMN de XH e de 13C não eram visíveis quaisquer impurezas. O produto continha contudo ainda poucos constituintes inorgânicos e tinha um teor em água de 0,89% em peso (titulação de Karl-Fischer), que não foi possível reduzir no vácuo, sobre pentóxido de fósforo, num período de tempo razoável, para o teor em água de <0,1% pretendido para a reacção subsequente. Num balão de Erlenmeyer de 1 L, dissolveu-se, a 20 °C, 212,7 g do produto bruto em 500 mL de n-heptano formando uma solução turva, em que o arrefecimento que teve lugar foi compensado com um banho de água quente. Filtrou-se a solução através de uma camada de clarificação e lavou-se posteriormente com n-heptano. Concentrou-se o filtrado límpido, incolor no vácuo. Obteve-se um óleo incolor, que cristalizou quase completamente com gelo seco no vácuo. Eliminou-se o solvente residual por secagem no alto vácuo. Obtiveram-se 207,3 g de cristais incolores (97,4% recuperação peso/peso), GC: 99,9% em área, teor em água (Karl-Fischer): 0,06%. RMN de (CDCI3) : δ = 1,02 (ddd, 2H, 2 x CH), 1,22 (ddd, 2H, 2 x CH), 1,27 (d, 6H, 2 x CH3), 2,66 (tt, 1H, CH), 2,97 (sept., 1H, CH), 7,32 (~d, 2H, 66 arom.-H), 7,96 (~d, 2H, arom.-H). RMN de 13c (CDC13) δ = 11,48 (2 x CH2), 17,09 (CH), 23,84 (2 x CH3) , 34,36 (CH) , 126,70 (2 x arom.-CH), 128,39 (2 x arom.-CH), 136,02 (arom.-C), 154,31 (arom.-H), 200,31 (C=0).

Exemplo 83 Síntese de [4-(1-cloro-l-metil-etil)-fenil]-ciclopropil-metanona [fórmula II, X = Cl, R1 = R4 metilo, R3 = ciclopropilcarbonilo) por meio de cloração benzílica com hipoclorito de terc-butilo sob iluminação

Num balão de quatro tubuladuras de 1 L com agitador mecânico, termómetro, refrigerador de refluxo com contador de bolhas e tubo de entrada de gás para gás inerte, dissolveu-se 47.5 g (250 mmole) de ciclopropil-(4-isopropil-fenil)-metanona (do exemplo 82) em 475 mL de clorobenzeno (Merck Darmstadt) e submeteu-se a solução durante 15 min a borbulhamento com azoto de modo a expelir o oxigénio dissolvido. Subsequentemente arrefeceu-se até aos -9 °C com um banho de gelo-cloreto de sódio num frasco de Dewar espelhado e desligou-se depois o fornecimento de gás inerte. Adicionou-se 43,5 mL (375 mmole, 1.5 equivalente) de hipoclorito de terc-butilo e substituiu-se o tubo de entrada de azoto por um tampão. Subsequentemente irradiou-se com uma lâmpada Osram Ultra Vitalux 300 W ("lâmpada solar"), sob agitação intensiva. Sob arrefecimento máximo, a temperatura reaccional subiu ao longo dos primeiros 5 minutos até um valor máximo de 26 °C, em que a solução inicialmente amarela sofreu uma descoloração completa. Dentro dos 4 minutos seguintes, ainda sob arrefecimento máximo, a temperatura reaccional caiu depois novamente para os +5 °C e foi depois 67 mantida, sob arrefecimento fraco, durante 6 minutos adicionais entre 0 - +1 °C. Desligou-se a lâmpada. Após 20 minutos adicionais no banho de frio, concentrou-se a solução incolor num bom vácuo e secou-se o resíduo oleoso sob agitação magnética no alto vácuo. O produto ainda não completamente seco permaneceu no frigorífico, durante a noite, sob gás de protecção, cristalizando. Secou-se adicionalmente no alto vácuo, obtendo-se 57,3 g de uma pasta espessa parcialmente cristalizada. Esta foi filtrada por sucção intensa através de uma frita de vidro sob cobertura com azoto. Lavou-se 2 vezes os cristais com pouco n-heptano gelado e secou-se por sucção sob azoto. Obtiveram-se 25,2 g de cristais grosseiros incolores, p. f. 37,5 °C. A partir da solução-mãe cristalizaram 12,4 g adicionais, após a eliminação do solvente no vácuo e subsequente repouso durante a noite no frigorífico. Rendimento total: 37,6 g (168,8 mmole, 67,5% do valor teórico). A pureza segundo a CG perfez 98,2% em % em área, o teor residual em educto 0,5% em % em área, o teor em cloreto homobenzílico 0,4% em % em área e o teor em dicloreto 0,9% em % em área. RMN de (CDCI3) : δ = 1,05 (ddd, 2H, 2 x CH), 1,25 (ddd, 2H, 2 x CH), 2,01 (s, 6H, 2 x CH3), 2,66 (tt, 1H, CH), 7,68 (~d, 2H, arom.-H), 7,99 (~d, 2H, arom.-H. RMN de 13C (CDCI3) : δ 11,77 (2 x CH2), 17,31 (CH), 34,25 (2 x CH3), 68,95 (C-Cl), 125,81 (2 x arom.-CH), 128,21 (2 x arom.-CH), 137,18 (arom.-C), 150,92 (arom.-C), 200,06 (C=0).

Uma fotorreacção análoga com 380 mg (2 mmole) de ciclopropil-(4-isopropil-fenil)-metanona (do exemplo 82) em 3,8 mL de clorobenzeno com 0,35 mL (3 mmole) de hipoclorito de terc-butilo forneceu o cloreto benzílico, sem prévia purificação por cristalização, com uma pureza segundo a CG de 91% em área em rendimento a 100% (peso/peso). 68

Uma fotorreacção análoga com 380 mg (2 mmole) de ciclopropil-(4-isopropil-fenil)-metanona (do exemplo 82) em 3,8 mL de benzotrifluoreto (a,a,a-trifluorotolueno) com 0,35 mL (3 mmole) de hipoclorito de terc-butilo forneceu o cloreto benzílico, sem purificação prévia por cristalização, com uma pureza segundo a CG de 88% em área em rendimento a 97% (peso/peso).

Exemplo 84

Sintese de 1-[4-(1-cloro-l-metil-etil)-fenil]-4-cloro-butan-l-ona (fórmula IX, R1 = R4 = metilo) por abertura de ciclopropilo com cloridrato

Num balão de três tubuladuras de 50 mL com barra agitadora magnética, termómetro e refrigerador de refluxo, fundiu-se, sob azoto, 23,7 g (105 mmole) de [4-(1-cloro-l-metil-etil)-fenil]-ciclopropil-metanona (do exemplo 83) a 38 °C e submeteu-se a borbulhamento com azoto durante 5 minutos, aqueceu-se depois sob borbulhamento adicional com azoto, até uma temperatura interna de 115 °C. A esta temperatura, submeteu-se lentamente o gás de cloridrato de uma garrafa de leitura a borbulhamento. A monitorização da reacção por meio de CG revelava 6% de educto residual após 4 horas e 2% de educto residual após 7 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, sob introdução continuada de HC1 no banho de gelo, submeteu-se depois a borbulhamento de modo a deslocar o HC1 residual. A pesagem da garrafa de leitura do cloridrato mostrou que haviam sido introduzidos, no total, 53,2 g (1,47 mole) de gás HC1. Desgaseificou-se o produto reaccional no alto vácuo, em que o óleo se tornou significativamente mais claro. Obtiveram-se 26,9 g (103,8 mmole, 98,8% do valor teórico 69 peso/peso) de óleo amarelo, que começou a cristalizar após uns dias no congelador e que, por fim, cristalizou completamente. A análise de CG do óleo amarelo mostrou uma pureza de 95,0% em área. O óleo continha 1,7% em área de educto não transformado e 3,3% em área de impurezas. RMN de 4Η (CDC13) : δ = 2,00 (s, 6H, 2 x CH3), 2,23 (qui, 2H, CH2), 3,18 (t, 2H, CH2), 3,68 (t, 2H, CH2), 7,68 (~d, 2H, arom.-H), 7,96 (~d, 2H, arom.-H).

Exemplos 85 e 86 Síntese de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo, R3 = 4-clorobutirilo) por meio de carbonilação do cloreto (fórmula ix, R1 = R4 = metilo) em ácido trifluorometanossulfónico com um teor em água de aproximadamente 50% em mole relativamente ao educto

Realizaram-se as carbonilações em lotes duplos paralelamente em duas autoclaves de 2 mL, tal como descrito nos exemplos 23 e 24 para o brometo correspondente. Neste caso, deixou-se reagir, respectivamente, 0,206 mmole do cloreto (do exemplo 84) em 0,5 mL de ácido trifluorometanossulfónico a 98% (teor em água de aproximadamente 50% em mole relativamente ao educto) sob 40 bar de pressão de CO a 0 °C, durante 4 horas. A análise por HPLC mostrou, segundo o método do padrão externo (descrito no exemplo 3 - 10), um rendimento do ácido carboxílico desejado de 67% e 69%, respectivamente, do valor teórico. O rendimento e a composição da solução de carbonilação bruta eram comparáveis ao resultado que havia sido alcançado, sob as mesmas condições reaccionais, com o brometo como educto (comparar exemplo 74). 70

Exemplos 87 e 88 Síntese de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo, R3 = 4-clorobutirilo) por meio de carbonilação do cloreto (fórmula IX, R1 = R4 = metilo) em ácido fluorossulfónico

Realizaram-se as carbonilações em lotes duplos paralelamente em duas autoclaves de 2 mL, tal como descrito nos exemplos 23 e 24 para o brometo correspondente. Neste caso, deixou-se reagir, respectivamente, 0,206 mmole do cloreto (do exemplo 84) em 0,5 mL de ácido fluorossulfónico a 98% (teor em água não determinado) sob 40 bar de pressão de CO a 0 °C durante 4 horas. A análise por HPLC mostrou, segundo o método do padrão externo (descrito no exemplo 3 - 10), um rendimento do ácido carboxílico desejado de 29% e 31%, respectivamente, do valor teórico. O rendimento e a composição da solução de carbonilação bruta eram comparáveis ao resultado que havia sido alcançado, sob as mesmas condições reaccionais, com o brometo como educto (comparar exemplo 75).

Exemplos 89 e 90 Síntese de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo, R3 = 4-clorobutirilo) por meio de carbonilação do cloreto (fórmula IX, R1 = R4 = metilo) em ácido trifluorometano-sulfónico com um teor em água de aproximadamente 200% em mole relativamente ao educto

Realizaram-se as carbonilações em lotes duplos paralelamente em duas autoclaves de 2 mL, tal como descrito nos 71 exemplos 23 e 24 para o brometo correspondente. Neste caso, deixou-se reagir, respectivamente, 0,206 mmole do cloreto (do exemplo 84) em 0,5 mL de ácido trifluorometanossulfónico a 98% (teor em água de aproximadamente de 200% em mole relativamente ao educto) sob 40 bar de pressão de CO a 0 °C durante 20 horas. A análise por HPLC mostrou, segundo o método do padrão externo (descrito no exemplo 3 - 10), um rendimento do ácido carboxilico desejado de 94% e 95%, respectivamente, do valor teórico. O rendimento e a composição da solução de carbonilação bruta eram comparáveis com o resultado que havia sido alcançado, sob as mesmas condições reaccionais, com o brometo como educto (comparar exemplo 68).

Lisboa, 29 de Outubro de 2010 72

Claims (17)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a obtenção do composto da fórmula I

   e/ou um sal do composto da fórmula I, em que Rl e R2 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, -alquilo(C1-C4), R3 representa 1) -C(0)-alquilo(C1-C4), onde alquilo está monossubstituído com Cl ou Br, ou 2) -C(0)-cicloalquilo(C3-C6), e Z representa átomo de hidrogénio ou -alquilo(Ci—Cio), que é caracterizado por se transformar um composto da fórmula II,

   em que Rl e R3 têm os mesmos significados que na fórmula I, X representa Cl, Br ou -OH e 1 R4 tem o mesmo significado que o resíduo R2 na fórmula I ou representa, em conjunto com X, uma ligação dupla C=C, com monóxido de carbono, ou um composto libertador de monóxido de carbono, na presença de ácido sulfúrico concentrado, fluoreto de hidrogénio ou um superácido, ou misturas dos mesmos e subsequentemente a) se adicionar água, de modo a obter-se o composto da fórmula I, onde Z representa átomo de hidrogénio ou b) se adicionar alquilo(Ci—Cio)-OH, quando X representa Cl ou Br ou R4 representa, em conjunto com X, uma liqação dupla C=C, de modo a obter-se o composto da fórmula I, onde Z representa -alquilo (C1-C10) .
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser obtido um composto da fórmula I, em que Rl e R2 representam simultaneamente metilo, R3 representa 1. -C(0)-propilo, onde propilo está monossubstituído com Cl, ou 2. -C(0)-ciclopropilo, e Z representa átomo de hidrogénio ou -alquilo(Ci—C4) · 2
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por, como composto libertador de monóxido de carbono, ser empregue, pelo menos, um composto do grupo ácido fórmico, sais do ácido fórmico com catiões inorgânicos ou orgânicos ou carbonilos metálicos.
4. 4. Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 3, caracterizado por, como superácido, ser empregue um ácido do grupo ácido perclórico, ácido clorossulfónico, ácido fluorossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido perfluorobutano-l-sulfónico ou ácidos de Lewis, tais como S03, tricloreto de alumínio ou pentafluoreto de antimónio ou complexos conjugados de ácido prótico-ácido de Lewis, tais como ácido sulfúrico com S03, ácido sulfúrico com ácido bórico, ácido fluorossulfónico com pentafluoreto de antimónio, ácido trifluorometanossulfónico com pentafluoreto de antimónio, fluoreto de hidrogénio com pentafluoreto de antimónio, HF com TaF5, BF3 com HF (HBF4, ácido tetrafluorobórico), complexo BF3 x H3PO4, ou ácido fluorossulfónico com S03, ou complexos conjugados de HS03F com HF e SbF5, ou HS03F com S03 e SbF5.
5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por ser empregue um superácido imobilizado, em particular ácido trifluorometanossulfónico imobilizado ou ácido fluorossulfónico imobilizado.
6. 6. Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a transformação ser realizada na presença de solventes que são suficientemente inertes face a superácidos, do grupo do dióxido de enxofre liquido, dióxido de carbono supercrítico, sulfolano, n-alcanos com 4 3 até 12 átomos de carbono, clorobenzeno, fluorobenzeno, tolueno, cumol, hidrocarbonetos halogenados, acetato de metilo, acetato de etilo ou acetato de n-butilo.
7. 7. Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 6, caracterizado por a transformação ser realizada na presença de um aditivo que, quando em contacto com monóxido de carbono, se converte rapidamente em carbonilos metálicos, tais como o óxido de cobre(I), óxido de prata(I), nitrato de prata, pentacarbonilo de ferro Fe(CO)5, tetracarbonilferrato(-2) dissódico Na2Fe (C0)4, octacarbonildicobalto(0) Co2(CO)8 ou niquel tetracarbonilo Ni(C0)4.
8. 8. Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 7, caracterizado por o composto da fórmula I, onde Z representa -alquilo(Ci-Ci0) ser dissociado nos álcool e ácido carboxílico da fórmula I (Z=H) correspondentes.
9. 9. Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 8, caracterizado por a transformação ser realizada a uma pressão de CO entre 1 bar e 500 bar, de um modo preferido, entre 1 e 40 bar, de um modo particularmente preferido, entre 5 e 25 bar, e ser realizada a uma temperatura reaccional entre -70 °C e +100 °C, de um modo preferido entre -10 °C e +50 °C, de um modo particularmente preferido entre 0 °C e +40 °C.
10. 10. Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 9, caracterizado por, por cada litro de superácido, serem empregues entre 0,1 mole e 5,0 mole do composto da fórmula 4 II, em particular entre 0,3 mole e 3,0 mole, de um modo preferido entre 0,4 mole e 2,0 mole.
11. 11. Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 10, caracterizado por o aditivo ser empregue numa quantidade entre 5% em mole e 100% em mole, relativamente ao composto da fórmula II, de um modo preferido entre 10 e 30% em mole, em particular de aproximadamente 20% em mole.
12. 12. Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 11, caracterizado por o composto da fórmula II ser transformado com monóxido de carbono, ou com um composto libertador de monóxido de carbono, na presença de água, em que a água está presente numa quantidade entre 2% em mole e 800% em mole, relativamente ao composto da fórmula II, e de um ácido sulfúrico concentrado ou fluoreto de hidrogénio ou de um superácido ou misturas dos mesmos.
13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por um composto da fórmula II, em que X representa bromo, Rl representa metilo, R2 representa metilo e R3 representa 4-clorobutirilo ser transformado com monóxido de carbono na presença de ácido trifluorometanossulfónico e água, em que a água está presente numa quantidade entre 50% em mole e 500% em mole, relativamente ao composto da fórmula II.
14. 14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por a água ser empregue numa quantidade entre 90% em mole e 300% em mole, em particular de aproximadamente 200% em mole, relativamente ao composto da fórmula II. 5
15. 15. Composto da fórmula X Q Y

    R1 OH (X) R5 em que Y é um átomo de cloro ou bromo, e Rl e R5 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, -alquilo(C1-C4) .
16. 16. Composto da fórmula X de acordo com a reivindicação 15, onde Y é um átomo de cloro e Rl e R5 representam, respectivamente, metilo.
17. 17. Processo para a obtenção de compostos da fórmula X de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por se transformar a) um composto da fórmula III,

    R4 (III) em que Y é átomo de cloro ou bromo, e Rl e R4 são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, -alquilo(C1-C4), com oxigénio, na presença de tetra-hidrato de acetato de cobalto(II) e N-hidroxiftalimida, ou 6 b) um composto da fórmula XI,

    R1 —X (XI) R4 em que Y é átomo de cloro ou bromo, X representa átomo de cloro ou bromo, e representam, 4) ou dupla C=C, Rl e R4 são iguais ou diferentes independentemente um do outro, -alquilo(Ci-C R4 e X representam, em conjunto, uma ligação com água. Lisboa, 29 de Outubro de 2010 7