ES2348666T3

ES2348666T3 - Procedimiento para la carbonilaciã“n de derivados de fenilalquilo con monã“xido de carbono.

Info

Publication number: ES2348666T3
Application number: ES05760701T
Authority: ES
Inventors: Heiner Jendralla; Matthias Braun; Gerhard Korb
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2004-06-30
Filing date: 2005-06-15
Publication date: 2010-12-10
Anticipated expiration: 2025-06-15
Also published as: UY28992A1; IL180330A0; CA2572124A1; MXPA06014187A; EP1776330A2; AR049948A1; KR20070026680A; PL1776330T3; DK1776330T3; CY1110955T1; SI1776330T1; TW200621699A; WO2006002762A3; BRPI0512650A; US8269033B2; AU2005259632A1; US20100069661A1; EP1776330B1; WO2006002762A2; IL180330A

Abstract

Procedimiento para obtener el compuesto de la 5 y/o una sal del compuesto de la fórmula I, en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y representan, de modo independiente entre sí, -alquilo (C1-C4), R3 representa 1) -C(O)-alquilo (C1-C4), en donde el alquilo está monosustituido con Cl o Br, o 2) 10 representa -C(O)-cicloalquilo (C3-C6) y Z representa átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C10), que se caracteriza porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II, 15 en donde R1 y R3 tienen los mismos significados que en la fórmula I, X representa Cl, Br u -OH y R4 tiene el mismo significado que el radical R2 en la 20 fórmula I o junto con X forma un enlace doble C=C, con monóxido de carbono o un compuesto que libera monóxido de carbono en presencia de ácido sulfúrico concentrado, fluoruro de hidrógeno o un superácido o mezclas de ellos y luego 25 a) se añade agua, para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde Z representa átomo de carbono o b) se añade alquil (C1-C10)-OH, cuando X representa Cl o Br o R4 junto con X forma un enlace doble C=C, para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde Z representa -alquilo (C1-C10).

Description

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de ácido fenilalquilcarboxílico de la fórmula I con monóxido de carbono en presencia de superácidos. La invención se refiere también a derivados de halogen-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-alquil-1-ona de la fórmula X.

Los productos del procedimiento son compuestos buscados para la preparación de un sinnúmero de productos posteriores, por ejemplo, para la preparación de medicamentos de acción antialérgica tal como ácido 4-[4-[4(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]alfa,alfa-dimetilfenilacético, de ahora en más, mencionado fexofenadina (documento US 4 254 129). El componente central de síntesis en la preparación de fexofenadina es ácido 2-[4-(4-cloro-butanoil)-fenil]-2-metil-propiónico.

Los procedimientos conocidos para la preparación de ácido 2-[4-(4-cloro-butanoil)-fenil]-2-metil-propiónico (documentos EP0703902, WO95/00482, US4254129, WO97/23213, WO97/22344, WO95/00480, WO93/21156, US4254130, WO2003/000658) tienen un alto grado y llevan a isómeros de posición p y m que luego deben ser separados entre sí. El documento WO02/79134 describe la carbonilación de alcoholes bencílicos de núcleo sustituido de la fórmula IX en los correspondientes ácidos de la fórmula I por la vía de la reacción de Koch. Además, en los procedimientos conocidos, los intermediarios deben ser purificados con frecuencia por medio de cromatografía en columna, en donde la síntesis de grandes cantidades de sustancias se dificulta en la práctica o en la producción.

Ahora se halló que las desventajas mencionadas se pueden evitar por medio de una síntesis breve, eficaz y

libre de isómeros que prescinde de etapas costosas de purificación como cromatografía en columna. El objeto se resuelve carbonilando los compuestos de la fórmula II con monóxido de carbono en presencia de un

5 superácido. De esta manera, se evita la formación de isómeros de posición y los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar en sólo 2 a 4 etapas de síntesis con gran rendimiento y pureza.

Procedimiento para obtener el compuesto de la fórmula 10 I

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y/o una sal del compuesto de la fórmula I, en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y representan, de modo

15 independiente entre sí, -alquilo (C1-C4), R3 representa 1) -C(O)-alquilo (C1-C4), en donde el alquilo está monosustituido con Cl o Br, o 2) -C(O)-cicloalquilo (C3-C6) y 20 Z es

átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C10), que se caracteriza porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II,

imagen1

25 en donde R1 y R3

tienen los mismos significados que en la fórmula I, X representa

Cl, Br o -OH y R4

tiene el mismo significado que el radical R2 en la fórmula I o junto con X forma un enlace doble C=C, con monóxido de carbono o un compuesto que libera monóxido de carbono en presencia de ácido sulfúrico concentrado, fluoruro de hidrógeno o un superácido o mezclas de ellos y luego

1.: a) se añade agua, para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde Z representa átomo de carbono o

2.: b) se añade alquil (C1-C10)-OH, cuando X representa Cl o Br o R4 junto con X forma un enlace doble C=C, para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde Z representa -alquilo (C1-C10). La invención también se refiere a un procedimiento para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde R1 y R2 representan al mismo tiempo metilo, R3 representa

1.: -C(O)-propilo, en donde el propilo está monosustituido con Cl, o

2.: -C(O)-ciclopropilo y Z es átomo de hidrógeno o -(CH2)n-CH3, en donde n el número entero cero, 1, 2 ó 3.

Con preferencia, en la etapa de procedimiento b) se añaden metanol, etanol, 1-propanol o 1-butanol para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde Z representa (CH2)n-CH3 y en donde n es el número entero cero, 1, 2 ó 3.

La invención también se refiere a un procedimiento para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de disolventes que son suficientemente inertes respecto de los superácidos.

La invención también se refiere a un procedimiento para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde Z representa átomo de carbono, que se caracteriza porque se separa un compuesto de la fórmula I, en donde Z representa -alquilo (C1-C10), en los correspondientes alcohol y ácido carboxílico.

La invención también se refiere a un procedimiento para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de un aditivo que se convierte en presencia de monóxido de carbono en metalocarbonilos.

Por "alquilo (C1-C4)" se entienden radicales hidrocarbonados cuya cadena de carbonos es lineal o ramificada y contiene 1 a 4 átomos de carbono, es decir, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo o terc.-butilo.

Por "-(CH2)n-CH3, en donde n representa el número entero cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9" o "-alquilo (C1C10)" se entienden radicales hidrocarbonados, cuya cadena de carbonos es lineal o ramificada y contiene 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, pentanilo, hexanilo, heptanilo, octanilo, nonanilo o decanilo.

Para el caso de que n represente el número cero en el radical "-(CH2)n-CH3", resulta un radical metilo. Por "alquil (C1-C10)-OH" se entienden alcoholes como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, isobutanol, sec-butanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol, nonanol

o decanol.

Los radicales cicloalquilo (C3-C6) son, por ejemplo, compuestos que se derivan de monociclos de 3 a 6 miembros tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Por "compuesto que libera monóxido de carbono" se entienden compuestos que liberan en condiciones de reacción monóxido de carbono (CO), por ejemplo, ácido fórmico, sales de ácido fórmico (formiatos) con cationes inorgánicos u orgánicos, así como metalocarbonilos.

Por "superácidos" se entienden ácidos que presentan una mayor acidez que el ácido sulfúrico concentrado (Ho = 12). Los ejemplos de superácidos son ácidos protónicos como ácido perclórico, ácido clorosulfónico, ácido fluorosulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido perfluorobutan-1-sulfónico, ácidos de Lewis tales como SO3, tricloruro de aluminio o pentafluoruro de antimonio o complejos de ácido protónico-ácido de Lewis conjugados, por ejemplo, ácido sulfúrico con SO3 (óleo; ácidos polisulfúricos), ácido sulfúrico con ácido bórico [HB(HSO4)4], ácido fluorosulfónico con pentafluoruro de antimonio (ácido mágico), ácido trifluorometansulfónico con pentafluoruro de antimonio, fluoruro de hidrógeno con pentafluoruro de antimonio (HSbF6), HF con TaF5, BF3 con HF (HBF4, ácido tetrafluorobórico), H3PO4 con BF3, o ácido fluorosulfónico con SO3, o complejos conjugados de, por ejemplo, HSO3F con HF y SbF5, o HSO3F con SO3 y SbF5. Estos superácidos se describen, por ejemplo, en G. A. Olah, G.K. Surya Prakash, "Superacids", John Wiley & Sons, New York, 1985, páginas 33-51. La definición de superácidos se describe en G. A. Olah, G.K. Surya Prakash, "Superacids", John Wiley & Sons, New York, 1985, páginas 4 a 7; La definición del término superácido que se adoptó se halla allí en la página 7, la definición de la potencia del ácido Ho, en la página 4.

Como disolventes inertes se pueden usar, por ejemplo, dióxido de azufre líquido, dióxido de carbono supercrítico, sulfolano y n-alcanos con 4 a 12 átomos de carbono. En algunos de los superácidos, se pueden emplear también

5 clorobenceno, fluorobenceno, tolueno, cumeno, hidrocarburos halogenados, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-butilo y otros disolventes.

Por "aditivo" se entienden en primer lugar compuestos que se convierten rápidamente en metalocarbonilos por 10 contacto con monóxido de carbono, que, por un lado, son bien solubles en ácido sulfúrico concentrado o superácidos y, por otro lado, se disocian con facilidad. Los ejemplos de estos compuestos son óxido de cobre (I), óxido de plata

(I) o nitrato de plata. Como aditivos se tienen en cuenta

15 también metalocarbonilos económicos que pueden convertir ligandos de CO en carbocationes, con preferencia, con posterior retroformación del metalocarbonilo de partida por reacción con CO. Los ejemplos de estos metalocarbonilos son pentacarbonilo de hierro Fe(CO)5, tetracarbonilferrato

20 disódico (-2) Na2Fe(CO)4, octacarbonildicobalto (0) Co2(CO)8 y tetracarbonilo de níquel Ni(CO)4. Por "derivado de ciclopropil-ceto de la fórmula III" se entiende el siguiente compuesto:

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Los ácidos mencionados permiten la carbonilación del educto de la fórmula (II), al generar por protonación del grupo X, seguida de separación de HX (o bien en el caso del alqueno, en el que X y R4 representan juntos un enlace doble α,β-C=C, por protonación de este enlace doble), carbocationes de la fórmula (A). Ellos reaccionan con monóxido de carbono con formación de iones acilio de la fórmula (B), de los cuales se produce por reacción con agua el ácido carboxílico de la fórmula (I) o por reacción con un alcohol C1 a C10 el correspondiente éster del ácido carboxílico (I).

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La síntesis de los ácidos carboxílicos por carbonilación de los correspondientes alcoholes,

10 halogenuros o alquenos con monóxido de carbono en presencia de ácidos fuertes es conocida en principio. Se hallan síntesis de estas reacciones en:

H. Bahrmann in "New Syntheses with Carbon Monoxide",

E. Falbe Edit., Springer Verlag New York 1980, Cap. 5

15 "Koch Reactions", páginas 372 - 413; Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie", Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985, vol. E5 (ácidos carboxílicos y derivados de ácido carboxílico), páginas 315-322;

20 A. L. Lapidus, S. D. Pirozhkov "Catalytic synthesis of organic compounds by the carboxilation of unsaturated hydrocarbons and alcohols", Russian Chemical Reviews 1989, 58 (2), páginas117-137; "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", L.

25 A. Paquette Edit., John Wiley New York 1995, Vol. 2, Carbon Monoxide, Reactions with Carbocations, páginas

991.

Esta reacción se empleó hasta ahora no para la síntesis de ácidos carboxílicos de la fórmula (I) a partir de eductos de la fórmula (II) a través de iones α,αdialquilbencil-carbenio de la fórmula (A). En general, los ácidos α,α-dialquilarilacéticos no se podían preparar por carbonilación, ni por carbonilación catiónica ni por carbonilación radicálica o catalizada por metales de transición.

La reacción se puede llevar a cabo así de modo que el ácido fuerte actúa al mismo tiempo como promotor y como disolvente. En esta forma de realización, se prefieren aquellos ácidos que se pueden recuperar económica o sencillamente y que tienen una alta capacidad de solución por monóxido de carbono. Los ácidos particularmente económicos son, por ejemplo, ácido sulfúrico, óleo, ácido sulfúrico-ácido bórico, complejo de BF3-H3PO4 y HF-BF3, en donde los tres primeros son ventajosos desde puntos de vista medioambientales. El ácido trifluorometansulfónico o el ácido perfluorobutan-1-sulfónico son relativamente caros, pero se pueden recuperar a partir de residuos acuosos de procesamiento de manera simple prácticamente cuantitativa y tienen una capacidad de disolución esencialmente mayor por el monóxido de carbono. Según B. L. Boot et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1979, página 2443, se disuelven a 27 ºC y a presión normal 155 ml de CO por litro de ácido trifluorometansulfónico al 95%, mientras que en las mismas condiciones sólo se disuelven 21 ml de CO por litro de ácido sulfúrico al 95%.

La concentración de CO siete veces mayor en CF3SO3H lleva a mayores velocidades de carbonilación del carbocatión (A) y produce junto con la mayor potencia ácida (Ho aprox.-14 para CF3SO3H, Ho aprox. -12 para H2SO4 concentrado) mejores rendimientos de ácido carboxílico (I).

Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo también en un disolvente que sea inerte a los ácidos fuertes mencionados, en donde el ácido fuerte sólo se emplea como promotor. Como disolventes inertes se usan, por ejemplo, dióxido de azufre líquido, dióxido de carbono supercrítico, sulfolano y n-alcanos, en algunos de los superácidos se pueden usar también, por ejemplo, clorobenceno, fluorobenceno, tolueno, cumeno, hidrocarburos halogenados, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-butilo y otros disolventes.

Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en el caso de eductos líquidos (II) también sin disolventes y, en el caso de eductos sólidos (II), en suspensión. En el caso de eductos líquidos (II), esta es la forma de realización preferida.

En otra forma de realización, se realiza la reacción de carbonilación en un autoclave, su agitador garantiza un ingreso eficaz de la fase gaseosa (monóxido de carbono) en la fase líquida, por ejemplo, un agitador de gasificación. Además, este autoclave está provisto de un dispositivo que permite una dosificación contra la presión de CO. Se coloca el ácido y eventualmente un aditivo, eventualmente disuelto en un disolvente preferentemente inerte en el autoclave. Se empuja bajo agitación el aire en el autoclave con nitrógeno y se presiona luego monóxido de carbono con la presión deseada. Luego se dosifica a la temperatura de reacción deseada el educto (II), eventualmente disuelto en el disolvente inerte a ácido de modo lento. Se deja bajo agitación hasta que el producto intermediario (B) o (C) haya alcanzado su máximo y se empuja la mezcla de reacción, eventualmente después de previa relajación de la fase gaseosa, em im segundo reactor, en el que se colocó un exceso de agua o un exceso de alcohol C1 a C10 aprox. a 0 ºC bajo enfriamiento. Alternativamente, se puede realizar la neutralización / elaboración de la mezcla de reacción al menos después de usar una parte de los superácidos mencionados, incluso por directa dosificación de un exceso de agua o un exceso de alcohol C1 a C10, bajo enfriamiento, en el autoclave de reacción. Este método de elaboración es inapropiado para los superácidos cuya reacción con agua o los alcoholes mencionados es fuertemente exotérmica. En el caso del aditivo mencionado, se trata de compuestos que pasan rápidamente bajo contacto con CO a metalocarbonilos que son bien solubles, por un lado, en ácido sulfúrico concentrado o superácidos y, por otro lado, se disocian con facilidad. De esta manera, estos aditivos aumentan la disponibilidad de CO en la fase líquida. Un aditivo preferido es, por ejemplo, óxido de cobre (I) (Cu2O). Se convierte en ácido sulfúrico al <80% en contacto con CO en ion monocarbonilo de cobre (I) Cu(CO)+. En ácido sulfúrico al >80% y en superácidos se realiza, sin embargo, otra acumulación de CO con la formación de ion tricarbonilo de cobre (I) Cu(CO)3+, en donde el equilibrio se desplaza por mayor presión de CO, menor temperatura y mayor acidez en favor de Cu(CO)3+. En ácido sulfúrico al 100%, están presentes, por ejemplo, a -10 ºC bajo 1 atm de CO 2,2 ligandos de CO por ion Cu+, bajo 7 atm de CO 3,0 ligandos de CO por ion Cu+ [ver Y. Souma, H. Sano, J. lyoda J.Org.Chem. 1973, 38, 2016-2020]. En presencia de aceptores de CO con carbocationes (A) se transfiere CO del ion Cu(CO)3+, con recuperación de Cu(CO)+, a los carbocationes con formación de iones acilio (B). El Cu+ actúa en este caso como "portador de CO" de la fase gaseosa a los carbocationes que reaccionan en la solución. La lenta dosificación del educto (II) en la solución colocada de CO en ácido fuerte (más eventualmente disolvente inerte) sirve para minimizar la concentración estacionaria de los carbocationes (A). Cuando la concentración de los carbocationes (A) es demasiado alta, la reacción de (A) con CO se realiza relativamente lento en el ion acilio (B) y el superácido empleado no es suficiente para suprimir cualquier separación de protones, puede pasar una parte de los carbocationes (A) por eliminación de protones de la posición α en el alqueno de la fórmula (II) (X y R4 son juntos un enlace doble C=C), que luego puede reaccionar con los carbocationes (A) restantes en forma de una polimerización catiónica con formación de oligómeros y productos poliméricos. La dosificación del educto, el uso de aditivos apropiados y el uso de agitadores con un rendimiento gaseoso particularmente efectivo en la fase líquida producen mejoras significativas en el rendimiento del ácido carboxílico deseado (I), cuando:

•: el ácido promotor usado posee sólo un poder disolvente malo a moderado para CO,

•: la acidez del ácido promotor está en el margen inferior de la acidez necesaria para la generación de un carbocatión,

•: La carbonilación se realiza con una presión de CO particularmente baja.

Al usar ácidos promotores particularmente apropiados con alto poder disolvente de CO y alta acidez HO como, por ejemplo, ácido trifluorometansulfónico, con presiones de CO de a partir de aprox. 20 bar sin reducción del rendimiento, se puede prescindir de la dosificación del educto, el uso de aditivos y agitación especial. Esto lleva a los dos procedimientos siguientes que se pueden realizar técnicamente de manera especialmente sencilla:

A) Se coloca el superácido, ácido sulfúrico concentrado o fluoruro de hidrógeno, eventualmente disuelto en un disolvente inerte, en un autoclave. Se empuja bajo agitación el aire en el autoclave con nitrógeno y se presiona luego monóxido de carbono. Se deja bajo agitación durante aprox. 30 minutos para que la fase líquida se sature con CO. Se relaja la fase gaseosa, se añade la cantidad total del educto (II) de golpe excluyendo el aire y se aplica nuevamente de inmediato CO hasta la presión deseada. La neutralización / elaboración se realizan tal como se describió con anterioridad.

B) Se coloca en un reactor el educto (II), eventualmente disuelto en un disolvente inerte. En un segundo reactor, se desplaza el aire disuelto del superácido y se satura el superácido eventualmente con monóxido de carbono (CO). Se presiona luego el superácido de golpe en el reactor con el educto previamente colocado y se presiona luego de inmediato CO hasta la presión deseado. La neutralización / elaboración se realizan tal como se describió con anterioridad.

Las carbonilaciones se realizan a una presión de CO de 1 bar a 500 bar, con preferencia de 1 a 40 bar, con preferencia especial, de 5 a 25 bar.

La temperatura de reacción en la carbonilación es de 70 ºC a +100 ºC, con preferencia de -10 ºC a +50 ºC, con preferencia especial, de 0 ºC a +40 ºC.

El tiempo de reacción está en general en el intervalo de 5 minutos a 2 días, con preferencia de 15 minutos a 5 horas, según la composición de la mezcla de reacción, el intervalo de temperatura deseado y la presión de CO.

Cuando el superácido actúa al mismo tiempo como promotor de la reacción de carbonilación y como disolvente, se emplean por litro de superácido de 0,1 moles a 5,0 moles del educto (II), con preferencia de 0,3 moles a 3,0 moles, con preferencia especial, de 0,4 moles a 2,0 moles. Cuando el superácido sólo actúa como promotor, es decir, la reacción se lleva a cabo ya sea sin disolvente o usando un disolvente preferentemente inerte a los ácidos, se requiere menos superácido. Los superácidos preferidos son óleo, ácido sulfúrico con ácido bórico, HF con BF3, complejo de BF3 x H3PO4, tricloruro de aluminio, ácido clorosulfónico, ácido fluorosulfónico, ácido trifluorometansulfónico o ácido perfluorobutan-1-sulfónico, en especial ácido trifluorometansulfónico.

Los aditivos ("portadores de CO") se emplean en una cantidad del 5 % en moles al 100% en moles respecto del educto (II), con preferencia del 10 al 30% en moles, en especial aprox. el 20% en moles.

La invención también se refiere a un procedimiento que se caracteriza porque se hace reaccionar el compuesto de la fórmula II con monóxido de carbono o un compuesto que libera monóxido de carbono en presencia de agua, en donde se usa agua en una cantidad del 2% en moles al 800% en moles respecto del compuesto de la fórmula II, y un ácido sulfúrico concentrado o fluoruro de hidrógeno o un superácido o mezclas de ellos.

En la carbonilación del bromuro de la fórmula (II) [X = bromo, R1 = R2 = metilo, R3 = 4-clorobutirilo] en ácido trifluorometansulfónico, la terminación de la conversión del educto (II), así como el rendimiento y la pureza del ácido carboxílico deseado (I) obtenidos depende de la cantidad de agua del ácido trifluorometansulfónico. Es ventajoso añadir agua a la mezcla de reacción. El agua se añade en una cantidad del 50% en moles al 500% en moles respecto del educto (II), con preferencia del 90 al 300% en moles, en especial aprox. el 200% en moles.

La incorporación del agua en el autoclave se puede realizar según distintas formas de trabajo. El agua puede estar presente desde el principio en el autoclave. La cantidad de agua calculada se puede añadir, por ejemplo, al ácido trifluorometansulfónico. La reacción se puede realizar entonces tal como se indicó con anterioridad.

En preparaciones más grandes, puede ser ventajoso incorporar la cantidad de agua necesaria recién durante la carbonilación en curso. En este caso, se llena el autoclave primero con el ácido trifluorometansulfónico seco. Después de inertizar, regular la temperatura de reacción e inyectar la solución de educto, se puede dosificar una cantidad calculada de ácido trifluorometansulfónico con contenido de agua, por ejemplo, ácido trifluorometansulfónico monohidrato. Se consume el 100% en moles de agua por reacción del ion acilio (B) en el ácido carboxílico (I) e la mezcla de carbonilación.

La adición directa de agua en la solución de carbonilación es muy exotérmica y, por ello, se ha de evitar lo más posible.

El aislamiento del ácido carboxílico de la fórmula (I), o bien su éster metílico o etílico de la solución de carbonilación mezclada con un exceso de agua o un exceso del alcohol mencionado se realiza con métodos conocidos por el experto. El método de aislamiento óptimo depende de la presencia o la ausencia de disolventes orgánicos, de la naturaleza de los sustituyentes R1, R2 y R3, así como de la naturaleza del superácido utilizado y eventualmente del aditivo.

Principios del aislamiento son:

• En ausencia de disolventes orgánicos, cristalización directa del ácido carboxílico (I) de

la solución acuosa, estimulada por enfriamiento e

inoculación con ácido carboxílico auténtico.

• Extracción de la mezcla acuosa ácida con un disolvente orgánico apropiados, no miscible con agua, por ejemplo, tolueno, acetato de etilo, MTB-éter o diclorometano, seguido de lavado de los extractos orgánicos con agua para eliminar los restos de ácido promotor, seguido de filtración de la fase orgánica y evaporación del disolvente, por ejemplo, a presión reducida.

El aislamiento del ácido carboxílico (I) [R1 = R2 = metilo, R3 = 4-clorobutirilo] de las reacciones de carbonilación en ácido trifluorometansulfónico se describe en los ejemplos.

Las ventajas del procedimiento según la invención son, por ejemplo, al usar ácido trifluorometansulfónico, una limpia y cuantitativa reacción. La pureza ya de los ácidos carboxílicos crudos (compuesto de la fórmula I) era según análisis de HPLC de más del 95 al 99 por ciento en superficie, lo cual también fue confirmado por espectros de 1H-RMN de los ácidos carboxílicos crudos aislados.

La manipulación de superácidos líquidos agresivos (en especial en gran escala), la elaboración de los productos de la reacción de carbonilación y la recuperación del superácido se puede simplificar si se usan los últimos en forma inmovilizada en un soporte sólido. La preparación de politrifluorometansulfosiloxano sólido superácido en soportes como gel de sílice, óxido de aluminio o bentonita ya se describió en el estado de la técnica. Estos catalizadores inmovilizados se usaron con éxito para acilaciones de Friedel-Crafts de derivados de benceno y alquilaciones de hidrocarburos ramificados (condiciones de reacción moderadas, hasta un rendimiento del 98%, reutilización múltiple sin pérdida de actividad, ningún "sangrado" de ácido trifluorometansulfónico en la solución de reacción):

•: R.-J. Hu, B.-G. Li Catalysis Letters 2004, 98 (1), 43-47 ;

•: D.-Q. Zhou, Y.-H. Zhang, M.-Y. Huang, Y.-Y. Jiang Polymers for Advanced Technologies 2003, 14 (3-5), 360 - 363 ;

•: F. Boisson, L. Gambut, G. Mignani (Rhodia Chimie) WO 2003080710 A1

•: D.-Q. Zhou, C.-M. Wang, J.-H. Yang, M.-Y. Huang, Y.-Y. Jiang Polymers for Advanced Technologies 2002, 13 (3-4), 169 - 172;

•: de Angelis, C. Flego, P. Ingallina, L. Montanari,

M.G. Clerici, C. Carati, C. Perego Catalysis Today 2001, 65 (2-4), 363 - 371;

•: D.-Q. Zhou, J.-H. Yang, G.-M. Dong, M.-Y. Huang, Y.-Y. Jiang Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 2000,159 (1), 85 - 87;

•: F. J.-Y. Chen, C. Le Deore, T. Hamaide, A.M. Guyot,

V. Pinjala, J. D.-Y. Ou, US 6060633 A (2000);

•: R.L. Mehlberg, G.A. Huff, Jr. (Amoco Corp., USA) WO 9852887 A1 (1998).

La invención se refiere, por ello, también al uso de ácido trifluorometansulfónico inmovilizado o ácido fluorosulfónico inmovilizado para la carbonilación de eductos de la fórmula (II) en productos de la fórmula (I).

Como soportes para el ácido trifluorometansulfónico (CF3SO3H) o el ácido fluorosulfónico (FSO3H) son apropiados sólidos en los que se trata de óxidos inorgánicos que tienen grupos hidroxi libres en su superficie. En este caso, se puede tratar de óxidos simples como óxido de silicio (gel de sílice, sílice), óxido de aluminio (alúmina), óxido de titanio (titania) u óxido de magnesio (magnesia), pero también de óxidos múltiples y complejos tales como sílice-alúmina, sílice-alúmina-toria, zeolita o arcillas (Clays). Los ejemplos de estos óxidos inorgánicos contienen sílice, alúmina, magnesia, sílice-alúmina, sílice-titania, sílice-magnesia, sílice-alúmina-toria, sílice-alúmina-zirconia, aluminosilicatos cristalinos incluyendo zeolitas sintéticas como zeolitas A, X y ZSM-5, zeolitas naturales tales como faujasita y mordenita, así como arcillas como bentonita y montmorilonita.

El ácido trifluorometansulfónico o el ácido fluorosulfónico se pueden ligar químicamente con el portador sólido o se puede adsorber sólo físicamente con la superficie del soporte.

La unión química con el portador sólido se puede realizar con distintos métodos. Por ejemplo, se puede inmovilizar el ácido trifluorometansulfónico por formación de politrifluorometansiloxanos en la superficie del soporte, tal como fue descrito por:

a) R.-J. Hu, B.-G Li, Catalysis Letters 2004, 98 (1), 43-47

b) D.-Q. Zhou, Y.-H. Zhang, M.-Y. Huang, Y.-Y. Jiang, Polymers for Advanced Technologies 2003, 14 (3-5), 360-363

c) D.-Q. Zhou, J.-H. Yang, G.-M. Dong, M.-Y. Huang, Y.-Y. Jiang, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 2000, 159, 85-87

En este caso, el portador sólido, preferentemente un óxido de silicio de densidad muy baja y gran superficie (llamado "fumed silica") u óxido de aluminio con ortoetilsilicato, agua, CF3SO3H y etanol se hierve a reflujo, se destila el disolvente y el residuo sólido se calentó hasta aprox. 180 ºC. El principio de esta unión química se resume en el siguiente esquema:

imagen1

Alternativamente, la unión química del superácido

5 también puede seguir haciendo reaccionar el portador sólido deshidratado por calentamiento al vacío en un disolvente inerte con un halogenuro de alquilmetal XnMRm y el producto obtenido se hace reaccionar con el superácido. En este caso, X es un halogenuro, M es un metal, con preferencia

10 aluminio, boro, estaño o magnesio, y R es un radical hidrocarbonado monovalente. n y m son números enteros que equivalen a los requerimientos de valencia de M. Tanto n como también m pueden ser cero. En el primer caso, hay un compuesto de alquil-metal, en el último caso, un halogenuro

15 de metal. Los significados preferidos de XnMRm son AlCl3, C2H5AlCl2, (C2H5)2AlCl, (C2H5)3Al, BCl3, SnCl4 y MgBu2, en donde Bu representa radical butilo.

Este método fue descrito por: d) F. J. Chen, C. LeDeore, T. Hamaide, A.M. Guyot, V. 20 Pinjala, J.D.-Y. Ou, US 6,060,633 (2000) El principio de esta unión química se resume, por ejemplo, en el siguiente esquema:

imagen1

iBu representa el radical isobutilo

Alternativamente, se puede calentar el superácido también 24 horas con el portador sólido, con preferencia Kieselgel 60, excluyendo la humedad casi por debajo del punto de ebullición (en caso de CF3SO3H a 150 ºC).

5 Este método fue descrito por:

e) A. de Angelis, C. Flego, P. Ingallina, L. Montanari, M.G. Clerici, C. Carati, C. Perego, Catalysis Today 2001, 65, 363-371

En las condiciones de reacción, se produce claramente

10 una separación del agua y la inmovilización de CF3SO3H H2O en la superficie del soporte. Pero tampoco se pudo aclarar si el hidrato de ácido trifluorometansulfónico está en forma altamente dispersa sólo unido físicamente (muy adsorbido) sobre la superficie del soporte o si el ácido

15 trifluorometansulfónico reacciona con grupos vecinos silanol con formación de uniones químicas reales. El principio se resume en el siguiente esquema:

imagen1

El portador sólido, con preferencia gel de sílice,

20 también se puede impregnar a temperatura ambiente con el superácido, con preferencia ácido trifluorometansulfónico o ácido fluorosulfónico. En este caso, el superácido sólo está unido (adsorbido) físicamente a la superficie del soporte. Pero

la adsorción es tan sólida que en un reactor de flujo que está lleno con un lecho fijo de gel de sílice el superácido está unido directamente detrás de la entrada con introducción del lado de la entrada al reactor sólo dentro de una zona de adsorción delgada. Esta zona de adsorción actúa entonces como zona de reacción catalítica. Si se añade una corriente de educto continua del lado de la entrada en el reactor, entonces esta zona de superácido catalítico en el lecho fijo se pasa sólo lentamente en el sentido de la corriente de educto, esencialmente más lento que la corriente de educto en sí, que se convierte en la zona catalítica en la corriente de producto. Este método fue descrito por:

f) R. Mehlberg, R.A. Kretchmer (Amoco Corp.) WO 98/52887

g) Hommeltoft et al. (Topsoe Haldor AS) US 5,245,100 h) Hommeltoft et al. (Topsoe Haldor AS) US 5,220,095

Otras variantes de la inmovilización de superácidos, en especial de ácido trifluorometansulfónico, fueron descritas por:

i) E. Benazzi, J.F. Joly (Institut Francais Du Petrole) EP 0 761 306 (1996)

j) F. Chen, A. Guyot, T. Hamaide, C. LeDeore (Exxon) WO 95/26814

k) L.R. Kallenbach, M.M. Johnson (Phillips Petroleum Company) US 5,349,116 (1994)

Los eductos de carbonilación de la fórmula (II) se pueden preparar, tal como se resume en el siguiente esquema, en dos a tres etapas del isoalquilbenceno de la fórmula (V), que se obtiene en comercios (R1 = R4 = CH3 , así como R1 = etilo, R4 = metilo) o simplemente por alquilación de Friedel-Crafts de benceno de cloruro de alquilo disponible en comercios de la fórmula (VI) o alternativamente por adición electrofílica catalizada por ácido del alqueno de la fórmula (VII) en benceno.

imagen1

Los compuestos de la fórmula (III) son conocidos (WO

5 95/00480 reivindicación 7, página 179). Un ejemplo para una acilación de Friedel-Crafts de un isoalquilbenceno de la fórmula (V) (cumeno) con un halogenuro de acilo de la fórmula (IV) (cloruro de ácido 4-clorobutírico) se halla en el documento WO 95/00480 (Ejemplo 1, página 39). La

10 reacción se realiza con un buen rendimiento con una muy alta para-selectividad. La proporción de isómeros de posición en (III) es sólo del 0 al 0,2 % (ver también en los ejemplos de referencia 1 y 2). Los bromuros de la fórmula (II) (X = Br) son conocidos

15 (WO 95/00480, reivindicación 7, página 179). Tres formas de realización para la bromación bencílica de (III) (R1 = R2 = metilo, R3 = 4-clorobutirilo) están contenidas en el documento WO 95/00480 (Ejemplo 4, páginas 47-49). En el "método A" de allí (página 47) se calentó a reflujo (III)

con 1,05 equivalentes de N-bromosuccinimida (NBS) en tetracloruro de carbono en presencia de cantidades catalíticas de dibenzoilperóxido (0,13% en moles) durante una hora. En el "método B" de allí (página 48) se calentó 5 (III) con 1,045 equivalentes de NBS en tetracloruro de carbono en presencia de cantidades catalíticas de 2,2'azobisisobutironitrilo (AIBN, 8,2% en moles) bajo una atmósfera de nitrógeno hasta 80 ºC, hasta que se inició la reacción exotérmica en cadena de radicales. Después de 30 10 minutos a reflujo, se añadieron otros 0,025 equivalentes de NBS y se calentó a reflujo durante otros 15 minutos. En el "método C" de allí (página 48) se mezcló una solución de

(III) en diclorometano con una solución acuosa de bromato de sodio (NaBrO3, 0,35 equivalentes) y se iluminó bajo

15 agitación a 10 ºC. Se añadieron lentamente otros 0,70 equivatentes de solución acuosa de bromato de sodio, se agitó durante otras 2 horas y se iluminó durante otros 30 minutos.

Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos 20 de la fórmula X,

imagen1

en donde Y es átomo de cloro o de bromo, y

R1 y R5 son iguales o diferentes y representan, de

modo independiente entre sí, -alquilo (C1-C4).

La invención se refiere también a compuestos de la

fórmula X, en donde

Y es un átomo de cloro y R1 y R5 representan cada uno

metilo.

La invención se refiere también a un procedimiento para obtener compuestos de la fórmula X, que se caracteriza porque se hace reaccionar

a) un compuesto de la fórmula III,

imagen2

en donde Y es un átomo de cloro o de bromo, y R1 y R4 son iguales o diferentes y representan, de modo independiente entre sí, -alquilo (C1-C4), con oxígeno en presencia de acetato de cobalto (II) tetrahidrato y N

10 hidroxiftalimida, o b) un compuesto de la fórmula XI,

imagen1

en donde Y es átomo de cloro o de bromo, X representa átomo de cloro o de bromo, 15 R1 y R4 son iguales o diferentes y representan, de

modo independiente entre sí, -alquilo (C1-C4) o R4 y X representan juntos un enlace doble C=C, con agua. Los alcoholes bencílicos de la fórmula (II) (X = OH)

20 son nuevos. Se pueden preparar según el esquema anterior por oxidación radicálica bencílica directa de compuestos de la fórmula (III), en donde se usan oxígeno a presión normal como agente oxidante, acetato de cobalto (II) tetrahidrato y N-hidroxiftalimida como catalizadores (ver también el

25 Ejemplo 27).

La oxidación bencílica muy afín de cumeno según el mismo método fue descrito por F. Minisci et al, Proc. Res. & Dev. 2004, 8, 163 - 168.

Alternativamente, se pueden preparar los alcoholes de la fórmula (II) (X = OH) también hidrolíticamente a partir de los bromuros de la fórmula (II) (X = Br) (ver también el Ejemplo 28). Análogamente se pueden obtener los alcoholes de la fórmula (II) (X=OH) también a partir de los cloruros de la fórmula (II) (X = CI), ya sea por hidrólisis directa

o a través del alqueno como producto intermediario. A continuación se detalla la invención por medio de ejemplos.

Los productos finales se determinan, por lo general, por 1H-RMN (400 MHz, en CDCl3 o DMSO-d6). Los datos de temperatura se dan en grados Celsius, TA es temperatura ambiente (22 ºC a 26 ºC), min es minuto. Las abreviaturas utilizadas están explicadas o bien responden a las convenciones usuales. Los experimentos de control de carbonilación se realizaron en un bloque de reactores que estaba compuesto por ocho autoclaves de acero fino de 2 ml. Los ocho miniautoclaves de un bloque se caracterizan en los siguientes ejemplos con A1 a A8. Cada uno de estos miniautoclaves estaba equipado con una varilla de agitación magnética de 9 x 9 mm en forma de cruz. El desplazamiento del aire de la fase gaseosa y líquida se realizó de manera completamente automática, controlado por software. En este caso, el gas de reacción CO se aplicó tres veces con 5 bar y el autoclave se evacuó en un vacío débil (a aprox. 0,5 bar). Los experimentos preparativos de carbonilación se realizaron en un autoclave Büchl de 500 ml Hasteloy que contenía un agitador de gasificación. El agitador de gasificación se reguló en una velocidad de 1000 revoluciones/minuto.

Ejemplo de referencia 1:

Síntesis de 4-cloro-1-(4-isopropil-fenil)-butan-1-ona (fórmula III, R1 = R2 = metilo, R3 = 4-clorobutirilo) de isopropilbenceno (cumeno)

En un matraz de cuatro bocas de 2 L con agitador mecánico se dispusieron bajo una atmósfera de N2 166,70 g (1,25 Mol) de cloruro de aluminio y 605,14 g (455 ml) de diclorometano. A esta suspensión, se dosificó a una temperatura interna de +10 ºC en un lapso de 30 minutos 176,33 g (139,9 ml, 1,25 Mol) de cloruro de ácido 4-clorobutírico. Luego se añadieron en un lapso de 40 minutos 142,73 g (166 ml, 1,187 Mol) de cumeno a 10 ºC. En este caso, se escapó gas HCl. A +10 ºC se agitó durante 45 minutos. Ya después de 5 minutos la conversión estaba completa. La solución de reacción amarilla se dosificó en un lapso de 90 minutos en 1000 g de ácido acético glacial. Se agitó a 0 - +5 ºC durante 30 minutos. Durante otro tiempo de agitación posterior de 90 minutos se calentó la mezcla hasta TA. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo posteriormente dos veces con 532 g (400 ml) de diclorometano a TA. Las fases orgánicas combinadas se lavaron a 20 ºC una vez con 412,10 g (400 ml) de solución de hidrógeno-carbonato de sodio al 5%. La fase de diclorometano se concentró en el evaporador rotativo a 30 ºC de temperatura del baño a presión reducida lo más posible. Se obtuvieron 280,3 g de aceite amarillo. Se extrajeron en 240,60 g (280 ml) de mezcla de isopropanol / agua (2:1), se enfrió hasta 0 ºC y se agitó durante 2 horas a 0 ºC. Ya después de aprox. 5 minutos comenzó a 0 ºC la cristalización en la emulsión turbia lechosa. El producto cristalino se filtró por succión a través de una nucha filtrante y se lavó con 128,60 g (150 ml) de mezcla de isopropanol / agua (2:1). El sólido se secó en estufa de secado a presión reducida a TA bajo superposición de N2. Se obtuvieron 253,4 g (1,128 Mol, 95,0 % de la teoría (d. t.)) cristales finos, incoloros, en forma de copos, pureza de HPLC 98,8%, punto de fusión 38-39 ºC. 1H-RMN (CDCl3): δ = 1,28 (d, 6H, 2 x CH3), 2,23 (qui, 2H, CH2), 2,98 (sept, 1H, CH), 3,16 (t, 2H, CH2), 3,68 (t, 2H, CH2), 7,32 (�d, 2H, arom.-H), 7,91 (~d, 2H, arom.-H). MS (Cl+, disolvente metanol (MeOH): m/z = 227/225 (11% / 33%, M+H+), 189 (10%, M+H+ - HCl), 162 (21%, M+H+ - CH2CH2Cl), 147 (100%, M+H+ -CH2CH2CH2Cl). IR (KBr): ν = 1678 (C=O), 1600 (C=C de arilo), 1223 cm-1.

Ejemplo de referencia 2:

En un matraz de cuatro bocas de 2 L con agitador mecánico se dispusieron bajo atmósfera de N2 138,0 g (1,03 Mol) de cloruro de aluminio y 1000 ml de diclorometano. A esta suspensión, se dosificó a una temperatura interna de +5 ºC bajo enfriamiento con hielo en un lapso de 10 minutos 142,4 g (113 ml, 1,25 Mol) de cloruro de ácido 4-clorobutírico. A la solución amarilla casi clara se añadieron gota a gota luego en un lapso de 35 minutos 120,2 g (139 ml, 1,00 Mol) de cumeno. Como después de la mitad del tiempo se produjo una mayor producción de gas HCl, se reemplazó el baño de hielo por un baño de agua, de modo que a los 20 min se alcanzó la TA. Se dejó agitar durante otros 30 min. La solución de reacción amarilla se dosificó bajo agitación en un lapso de 90 minutos en 1000 g de agua helada. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo nuevamente con 2 x 200 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 300 ml de solución de hidrógeno-carbonato de sodio al 5%. La fase de diclorometano se concentró en el evaporador rotativo a 30 ºC de temperatura del baño a presión reducida lo más posible, el aceite amarillo se extrajo en 200 ml de nheptano y nuevamente se concentró a presión reducida lo más posible. El residuo se disolvió a TA en 225 ml de n-heptano bajo atmósfera de N2. La solución se enfrió lentamente y se inoculó. A aprox. 19 ºC comenzó la cristalización. Tras alcanzar +2 ºC se había formado una pasta cristalina espesa que se agitó durante otros 10 minutos y luego se filtró por succión a través de una frita de vidrio ligeramente preenfriada. Se lavó posteriormente con n-heptano helado hasta que el agua madre se había lavado por completo de los cristales. Se filtró por succión y el sólido se secó a HV. Se obtuvieron 182,8 g de cristales incoloros (97,9% en sup según CG, punto de fusión 38 ºC) y 37,8 g de aceite amarillo de la concentración del agua madre. La cristalización del aceite de 40 ml de n-heptano proporcionó otros 12,7 g de cristales incoloros (97,7% en sup según CG, punto de fusión 38 ºC). Rendimiento total: 195,5 g (870 mmol, 87% d. t.). Los espectros eran idénticos con el producto del Ejemplo de referencia 1.

Sistema CG (FID): 30m de columna capilar de sílice fundida HP1, 0,53 mm ID, 1,5 µm de espesor de capa de la fase estacionaria, flujo de columna: 8,5 ml he / min ; programa de temperaturas arrancó a 50 ºC, 2 min isotérmico, luego con 20 ºC / min a 275 ºC; tret producto = 11,3 min, isómero 11,0 min, cumeno 5,3 min

Ejemplo 1A:

Síntesis de 1-[4-(1-bromo-1-metil-etil)-fenil]-4cloro-butan-1-ona (fórmula VIII, Y = CI) de alta pureza con N-bromo-succinimida (NBS) bajo iluminación

En un matraz de sulfatación de tres bocas de 50 ml con varilla de agitación, termómetro y refrigerador a reflujo se disuelven / suspenden bajo N2 2,30 g (10,0 mmol) de 4cloro-1-(4-isopropil-fenil)-butan-1-ona (al 97,9%, del Ejemplo de referencia 2) y 1,93 g (10,8 mmol) de N-bromosuccinimida (al 99%, empresa ABCR) en 33 ml de tetracloruro de carbono (empresa Merck Darmstadt). El matraz se sumergió hasta aprox. la mitad en un baño de aceite que estaba precalentado hasta 80 ºC, y se irradió desde arriba hacia abajo con una lámpara Osram Ultra Vitalux, que tenía aprox. 10 cm de distancia a la superficie de la suspensión. A partir de aprox. 60 ºC, se inició bajo espumeo la reacción en cadena radicálica claramente exotérmica. Después de inicio posterior de la cadena, se redujo el baño caliente de aceite de inmediato. La conservación de la temperatura de reacción de 60 ºC a 75 ºC se realizó por medio del calor de la reacción y el calor irradiado por la lámpara. El NBS pesado se convirtió en la succinimida liviana que nadaba como sólido blanco en la superficie de la suspensión. Después de 5 min, el educto ya se había convertido según el análisis de GC en una muestra de >99%. Después de 15 min, se apagó la lámpara y se dejó enfriar la mezcla de reacción a TA. La succinimida se filtró por succión y se lavó con un poco de CCl4. El filtrado se lavó con 3 x 11 ml de agua fría y se concentró a presión reducida. El residuo oleoso se inoculó con un cristal del producto, con lo cual se inició la cristalización y se siguió secando a HV. Se obtuvieron 2,93 g (9,65 mmol, 96% d. t.) de cristales de color beige pálido, punto de fusión 35,5 a 36,5 ºC. En el análisis de GC (sistema como en el Ejemplo de referencia 2), el producto separó lo más posible el HBr y se detectó como alqueno de la fórmula II (tret 11,6 min, 94,5% en sup). El análisis de GC es apropiado para una determinación burda de la pureza. En el análisis de HPLC del bromuro, se realizó una amplia solvólisis, sobre todo en el alcohol (X) (Y = Cl) y en el alqueno de la fórmula II. La dimensión de la solvólisis y la precisa composición de los productos de solvólisis dependían de la preparación de la muestra de HPLC y del tiempo de reposo de la solución antes de la inyección. El análisis de HPLC es inapropiado por ello para una determinación burda de la pureza. Lo mejor es llevar a cabo al determinación de la pureza por 1H-RMN (CDCl3) por medición de la integral incrementada del producto, los protones =CH2 del alqueno (2 x s, 2 x 1H, δ = 5,21 y 5,49), así como los protones CH2Br (2 x d, 2 x 1H, δ = 4,13 y 4,37) y los protones CH3 (s, 3H, δ = 2,34) del dibromuro. De esta manera, se calculó que el producto contenía 97,5% en moles, 1,6% en moles del dibromuro, 0,9% en moles del alqueno y 0% en moles del educto. En el 13C-RMN no se hallaron impurezas.

1H-RMN (CDCl3): δ = 2,20 (s, 6H, 2 x CH3), 2,23 (qui, 2H, CH2), 3,17 (t, 2H, CH2), 3,68 (t, 2H, CH2), 7,71 (�dt, 2H, arom.-H), 7,94 (dt, 2H, arom.-H). 13C-RMN (CDCl3): δ = 26,87 (CH2), 35,33 (2xCH3), 35,47 (CH2CO), 44,75 (CH2Cl), 62,44 (C-Br), 126,25 (2 x arom.-CH), 128,22 (2 x arom.-CH), 135,99 (arom.-C), 151,89 (arom.-C), 198,39 (C=0). IR(sólido): v = 1679 (C=0), 1604(C=C de arilo), 1409, 1227, 1092, 842, 776, 738, 728, 612 cm-1.

Ejemplo 1B:

Síntesis de 1-[4-(1-bromo-1-metil-etil)-fenil]-4cloro-butan-1-ona (fórmula VIII, Y = CI) con 1,3-dibromo5,5-dimetilhidantoína en clorobenceno bajo iluminación

En un matraz de sulfatación de tres bocas de 50 ml con varilla de agitación, termómetro y refrigerador a reflujo se disuelven / suspenden bajo N2 2,30 g (10,0 mmol) de 4cloro-1-(4-isopropil-fenil)-butan-1-ona (al 97,9%, del Ejemplo de referencia 2) y 1,54 g (5,3 mmol) 1,3-5,5de Nbromo-succinimida (al 98%, empresa ABCR) en 33 ml de tetracloruro de carbono (empresa Merck Darmstadt). El matraz se sumergió hasta aprox. la mitad en un baño de aceite que estaba precalentado hasta 63 ºC, y se irradió desde arriba hacia abajo con una lámpara Osram Ultra Vitalux, que tenía aprox. 10 cm de distancia a la superficie de la suspensión. A partir de aprox. 58 ºC se inició la reacción de cadenas de radicales claramente exotérmica, que dejó aumentar la temperatura interna en un lapso de aprox. 5 min lentamente hasta 69 ºC, para luego volver a reducirse. Después de aprox. 10 minutos de reacción, se retiró el baño de aceite y se desconectó la lámpara. Según el análisis de una muestra, el educto se hizo reaccionar cuantitativamente y el alqueno se visualizó con 92) en superficie (% en sup). La solución enfriada hasta TA, turbia, ligeramente amarilla se lavó con 3 x 10 ml de agua fría, se concentró a presión reducida y se secó a HV. El residuo oleoso se inoculó con un cristal del producto puro, con lo cual se inició la cristalización. El producto se siguió secando a HV. Se obtuvieron 3,04 g (10,0 mmol, 100% d. t.) cristales de color beige pálido, punto de fusión 35 ºC a 36,5 ºC. El análisis de GC (sistema como en el Ejemplo de referencia 2) mostró el 95,1% en sup de alqueno. El análisis por 1H-RMN, como se describió en el Ejemplo 1, dio 94% en moles del producto deseado, 3% en moles de dibromuro y 3% en moles del alqueno.

Ejemplo 2A:

Síntesis de 1-[4-(1-bromo-1-metil-etil)-fenil]-4cloro-butan-1-ona (fórmula VIII, Y = Cl) en una mezcla bifásica de cloruro de metileno / agua bajo iluminación y generación in situ del bromo por comproporcionamiento de bromato de sodio y bromhidrato.

La reacción se realizó en un aparato de iluminación de 4 bocas de 250 ml cilíndrico, concéntrico (vidrio) con cruz magnética, enfriador intensivo, bomba flexible, sensor de calor PT100 y superposición de nitrógeno. En el centro del cilindro se hallaba una lámpara de inmersión UV (TQ150, Original Hanau) que se enfrió por medio de criostato (Julabo Typ FP 40, mezcla de etanol /agua 50:50).

En el aparato de iluminación, se dispusieron 5,21 g (33,84 mmol) de bromato de sodio al 98% y 12,5 ml de agua y de disolvieron bajo agitación. La solución se cubrió con nitrógeno. Se añadieron

22,79 g (99,28 mmol) de 4-cloro-1-(4-isopropil-fenil)butan-1-ona (97,9% en sup) y 110 ml de diclorometano. Se montó la lámpara UV preenfriada hasta 0 ºC y se conectó. Adicionalmente, se enfrió el aparato de iluminación desde afuera con una mezcla de hielo seco y etanol. Después de alcanzar una temperatura interna de 0 ºC se inició la dosificación (por bomba flexible) de 19,64 g (116,50 mmol) de solución acuosa al 48% de bromhidrato. Se dosificaron en 23 minutos. Aquí se calentó la solución de reacción hasta 2 ºC. Las tuberías de la bomba flexible se enjuagaron con 5 ml de agua. La lámpara siguió operando después de terminada la dosificación de HBr durante otros 15 min para terminar la reacción. La solución de reacción era turbia e incolora. Se pasó a un embudo de separación y las fases se separaron después de un tiempo de separación de fases de 10 min. La fase inferior (DCM) pesaba 173,3 g, la fase superior (agua) pesaba 32,4 g.

La fase orgánica se lavó 2 veces con 50 ml de agua. La fase orgánica (163,7 g) se concentró en el evaporador rotativo a 30 ºC de temperatura del baño de agua hasta vacío final de 20 mbar. Aquí se realizó también un secado azeotrópico. Resultaron 29,04 g de un aceite claro, casi incoloro que se cristalizó por completo.

Análisis GC: 0,5% en sup. de educto (tret 14,54 min), 98,5% en sup. de producto (97,8% en sup. detectado como alquen, tret 14,87 min y 0,7% en sup. como bromuro, tret 15,45 min), 1,0% en sup. de dibromuro (tret 16,00 min).

29,04 g (98,5% en sup. = 28,6 g de producto al 100%) equivalían a un rendimiento del 94,9% d.t.. Los espectros equivalían a los datos descritos en el Ejemplo 1A.

Ejemplo 2B:

Síntesis de 1-[4-(1-bromo-1-metil-etil)-fenil]-4cloro-butan-1-ona (fórmula VIII, Y = CI) en una mezcla trifásica inicial (cloruro de metileno / agua y bromato de sodio sólido sin diluir) bajo iluminación y generación in situ del bromo por comproporcionamiento de bromato de sodio y bromhidrato.

La reacción se realizó en un aparato de iluminación de 4 bocas de 250 ml cilíndrico, concéntrico (vidrio) con cruz magnética, enfriador intensivo, bomba flexible, sensor de calor PT100 y superposición de nitrógeno. En el centro del cilindro se hallaba una lámpara de inmersión UV (TQ150, Original Hanau) que se enfrió por medio de criostato (Julabo Typ FP, mezcla de etanol /agua 50:50)-6 -10.

En el aparato de iluminación, se suspendieron 10,30 g (67,9 mmol) de bromato de sodio al 99,5% en 12,5 ml de agua y se disolvieron parcialmente bajo agitación. La solución se cubrió con nitrógeno. Se añadieron 45,40 g (202,0 mmol) de 4-cloro-1-(4-isopropil-fenil)-butan-1-ona (98,4% en sup, GC) y 85 ml de diclorometano, disolviéndose el educto de inmediato. La emulsión suspensión agitada se perló con argón para expulsar el oxígeno disuelto y luego se enfrió con un baño de hielo / cloruro de sodio (-15 ºC) a -7 ºC. La lámpara UV se conectó y se dosificó por bomba flexible 25,5 ml (225,0 mmol) de solución acuosa al 48% de bromhidrato en un lapso de 15 minutos, en donde la temperatura de reacción aumentó a un máximo de +0,5 ºC. Directamente después de terminar el goteo, el bromato de sodio sólido desapareció por completo y las fases líquidas ya no estaban coloreadas de marrón. Una vez terminado el goteo, se irradió durante otros 2 minutos, luego se desconectó la lámpara. La mezcla bifásica líquida se pasó a un embudo de separación, las fases se separaron y la fase orgánica inferior se lavó con 3 x 25 ml de agua. La fase orgánica se concentró en el evaporador rotativo a presión reducida bajo secado azeotrópico, el residuo oleoso se secó a alto vacío. En la inoculación, se realizó una cristalización completa rápida. Se obtuvieron 61,05 g de cristales incoloros.

Análisis GC: 2,1% en sup. de educto, 95,0% en sup. de producto, 0,9% en sup. de dibromuro.

61,05 g (95,0% en sup. = 58,0 g de producto al 100%) equivalen a un rendimiento del 94,6% d.t. Los espectros equivalían a los datos descritos en el Ejemplo 1A.

La evaluación de la integral de 1H-RMN dio 93,1% en moles de bromuro deseado,1,9% en moles de olefina, 2,7% en moles de dibromuro y 2,3% en moles de educto sin reaccionar.

Ejemplos 3 -10:

Síntesis de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo; R3 = 4clorobutirilo) por carbonilación del bromuro (VIII, Y = Cl) en superácido o en ácido sulfúrico concentrado a 40 ºC en presencia de ion preformado de tricarbonilo de cobre (I) como aditivo.

En cada uno de los ocho miniautoclaves (A1 a A8) se pesaron 3,0 mg (0,0419 mmol, 22,8% en moles respecto del educto) de Cu2O. Los miniautoclaves se montaron en el bloque de reactores y se cerraron. Los autoclaves se aseguraron y se llenaron en la contracorriente de argón, por medio de viales de GC inertizados, con 0,5 ml del correspondiente disolvente (A1 a A6 con ácido trifluorometansulfónico al 98% de CF3SO3H de la empresa Aldrich; A7 y A8 con ácido sulfúrico al 96% de la empresa Merck Darmstadt). Los miniautoclaves se sellaron con un septo a prueba de gases, nuevamente se aseguraron y el gas de reacción monóxido de carbono se comprimió hasta la presión deseada (5 bar a A1 y A2, 25 bar a A3 y A 4, 40 bar a A5 y A6, 60 bar a A7 y A8). El bloque de reacción se calentó bajo agitación magnética de los miniautoclaves (200 revoluciones/min) hasta la temperatura de reacción de 40 ºC. En la siguiente fase de preformación de 30 minutos, se formó por reacción de Cu2O con CO in situ el aditivo [Cu(CO)3]+. En este período, se preparó la solución de educto. Para ello, se pesaron 1,12 g (3,68 mmol) de 1-[4(1-bromo-1-metil-etil)-fenil]-4-cloro-butan-1-ona (del Ejemplo 2) en un matraz graduado de 2,5 ml y se llenó con aprox. 1,4 ml de tetracloruro de carbono hasta la marca, formándose una solución clara. Después de la fase preformada, se inyectaron 125 µl (0,184 mmol) de la solución de educto por medio de una inyección de vidrio a presión de forma manual en un lapso de 1 minuto a través del septo en cada uno de los ocho miniautoclaves. Después de terminar la adición de educto, comenzó el tiempo de reacción de 4,0 horas. Sólo al comienzo de la reacción se comprimió el gas CO precisamente hasta la presión teórica. En el curso de la carbonilación, la presión interna del autoclave se redujo algo por el consumo de CO. Por lo tanto, la realización del ensayo no es isobárica. Una vez terminado el tiempo de reacción, el bloque de reactores se enfrío hasta 25 ºC y se relajó. Los autoclaves se desmontaron y las preparaciones se extrajeron en 2,0 ml de agua helada. La mezcla turbia acuosa se extrajo en cada caso con 2 x 2,0 ml de tetracloruro de carbono. La fase

orgánica (abajo) se separó cuantitativamente y se completó con tetracloruro de carbono hasta justo 10 ml. De la solución clara obtenida de esta manera, se pipetearon precisamente 1,0 ml en un vial de GC. La muestra se secó en 5 corriente de nitrógeno a TA y el residuo obtenido se disolvió en acetonitrilo. La solución se analizó por medio de HPLC (columna: Zorbax Eclipse XDB-C8 150 x 4,6 mm; temperatura:25 ºC, Solvente A: 20 mM de trietilamina / tampón de ácido acético pH 7,0 ; Solvente B: 100% de 10 acetonitrilo; programa de gradiente lineal: t = 0 A:B = 90:10, t = 15 min A:B =10:90; t = 25 min A:B = 10:90; flujo: 1 ml/min; Detección: UV a 254 nm; volumen de inyección: 5,0 µl). Los rendimientos se calcularon a partir de las superficies de los picos del ácido carboxílico 15 esperado (tret = 7,26 min) según el método del estándar externo, en donde las superficies de los picos medidas se compararon con una recta de calibración. La recta de calibración se calculó previamente a partir de las cantidades definidas del ácido carboxílico auténtico. Los 20 parámetros de reacción y los rendimientos calculados se

resumen en la tabla:

Autoclave N.º

A1

A2

Educto: Aditivo Ácido Presión Temp. Rendimiento

[mmol]
[mmol]: 0,5 ml de CO [ºC] (I) [%

[bar]: d.t.]

bromuro: Cu2O CF3SO3H 5 40 47

0,184

0,0419

bromuro: Cu2O CF3SO3H 5 40 40

0,184

0,0419

Autoclave

N.º

A3

A4

A5

A6

A7

A8

Educto [mmol]

bromuro 0,184

bromuro 0,184 Aditivo [mmol]

Cu2O

0,0419

Cu2O

0,0419

Cu2O

0,0419

Cu2O

0,0419

Cu2O

0,0419

Cu2O

0,0419

Ácido 0,5 ml

CF3SO3H

H2SO4

H2SO4Presión

de CO [bar]

25

40

60

Temp. [ºC]

40

Rendimiento

(I) [% d.t.]

72

73

71

61

0

Ejemplos 11 -18:

Síntesis de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo; R3 = 4clorobutirilo) por carbonilación del bromuro (VIII, Y = Cl) en superácido o bien en ácido sulfúrico concentrado a 40 ºC en presencia o ausencia de ion preformado de tricarbonilo de cobre como aditivo

Las carbonilaciones se realizaron como en los Ejemplos 3-10. En los autoclaves A1-A4, se incluyeron ácido sulfúrico al 96%, en el A5-A8, ácido trifluorometansulfónico al 98%. En los autoclaves A1, A2, A5 y A6, se trabajó sin adición de Cu2O. En todas las preparaciones, se añadió el educto, disuelto en CCl4, a la temperatura de reacción y presión de CO. Los resultados se resumen en la tabla:

Autoclave N.º

A1

A2

A3

A4

A5

A6

A7

Educto [mmol]

bromuro 0,184

bromuro 0,184 Aditivo [mmol]

Cu2O

0,0419

Cu2O

0,0419

Cu2O

0,0419

Ácido 0,5 ml

H2SO4

CF3SO3H

CF3SO3H Presión de CO [bar]

40

60

Temp. [ºC]

40

Rendimiento (I) [% d. t.]

0

60

62

66

Autoclave: Educto Aditivo

N.º: [mmol] [mmol]

A8: bromuro Cu2O

0,184

0,0419

Ácido 0,5 ml

CF3SO3H Presión de CO [bar]

60

Temp.

Rendimiento [ºC]

(I) [% d. t.]

40 56

Ejemplos 19 - 26: Síntesis de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2metil-propiónico (fórmula 1, R1 = R2 = metilo; R3 = 4

5 clorobutirilo) por carbonilación del bromuro (VIII, Y = Cl) en superácido a 0 ºC en presencia o ausencia de de ion preformado de tricarbonilo de cobre (1) como aditivo

Las carbonilaciones se realizaron como en los Ejemplos 3 -10, pero bajo enfriamiento del bloque de reactor hasta 0

10 ºC. En los autoclaves A1, A2, A5 y A6, se trabajó sin adición de Cu2O. En todas las preparaciones, se añadió el educto disuelto en CCl4, a 0 ºC y presión de CO. Los resultados se resumen en la tabla:

Autoclave N.º

A1

A2

A3

Educto Aditivo Ácido Presión Temp.

[mmol]
[mmol]: 0,5 ml de CO [ºC]

[bar]

bromuro: --- CF3SO3H 25 0

0,184

bromuro: --- CF3SO3H 25 0

0,184

bromuro: Cu2O CF3SO3H 25 0

0,184

0,0419

Rendimiento (I) [% d. t.]

69

60

70

Autoclave

N.º

A4

A5

A6

A7

A8

Educto [mmol]

bromuro 0,184

bromuro 0,184 Aditivo [mmol]

Cu2O

0,0419

Cu2O

0,0419

Cu2O

0,0419

Ácido 0,5 ml

CF3SO3H

CF3SO3H Presión

de CO [bar]

25

40

Temp. [ºC]

0

Rendimiento (I) [% d. t.]

52

75

74

60

50

En todas las preparaciones, el pico de HPLC del ácido carboxílico deseado era >95% en sup de todos los picos. En el caso del producto en los autoclaves A5 y A6 el pico de

5 HPLC del ácido carboxílico deseado era de >98% en sup de todos los picos.

Los extractos reunidos de CCl4 de las reacciones de carbonilación extraídas en agua de los autoclaves A1 a A8 se lavaron con agua, el disolvente orgánico se eliminó a

10 presión reducida y el residuo se secó a HV. Se obtuvieron 250 mg (0,93 mmol, 64% d. t.) de sólido cristalino, cuyo espectro de 1H-RMN, retención de HPLC y espectro UV eran idénticos a los de la sustancia de referencia auténtica. 1H-RMN (CDCl3): δ = 1,63 (s, 6H, 2 x CH3), 2,23 (qui, 2H, CH2), 3,16 (t, 2H, CH2), 3,67 (t, 2H, CH2), 7,50 (�d, 2H, arom.-H), 7,96 (d, 2H, ar m.-H). UV (espectro de haz de diodos): λmax = 261 y 207 nm.

Ejemplo 27:

Síntesis de 1-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-4cloro-butan-1-ona (fórmula X, Y = Cl) por oxidación bencílica de (III) (R1 = R2 = metilo, R3 = 4-clorobutirilo) con oxígeno

En un matraz redondo de tres bocas de 100 ml con agitador mecánico [cantos y eje de agitación sellados con poli(monoclorotrifluoroetileno)], refrigerador a reflujo con un balón relleno de oxígeno (látex natural), así como un termómetro interno, se disolvieron 4,500 g (19,6 mmol) de 4-cloro-1-(4-isopropil-fenil)-butan-1-ona (al 97,9%, del Ejemplo de referencia 2), 659 mg (3,92 mmol, 0,2 equivalentes) de N-hidroxiftalimida (NHP, al 97%, Aldrich) y 99 mg (0,392 mmol, 0,02 equiv.) de acetato de cobalto

(II) tetrahidrato (al 99%, Merck) en 25 ml de acetonitrilo (rojo). La mezcla de reacción se coloreó al agitar bajo la atmósfera cerrada de oxígeno de color márron con rapidez. Se calentó en un baño de aceite hasta 40 ºC. Después de 7 horas, la solución de coloreó de color verde.

HPLC (sistema como en los Ejemplos 3 -10) de una muestra mostró en este momento además de NHP (tret 3,9 min) 44% en sup del alcohol esperado (tret 11,0 min), 43% en sup del correspondiente hidroperóxido (tret 11,8 min), 4% en sup del educto (tret = 15,1 min) y 7% en sup de un subproducto (tret 17,2 min). Después de una agitación de 9 horas a 40 ºC, se detuvo el calentamiento y la agitación y la mezcla de reacción se dejó reposar durante la noche a TA. HPLC de una muestra indicó ahora, además de NHP, 59% en sup del alcohol, 32% en sup del hidroperóxido, 0,5% en sup del educto y 7% en sup del subproducto. La solución se vertió en la tiple cantidad de agua y se extrajo con 3 x 30 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 2 x 15 ml de agua, se concentraron a presión reducida y el residuo oleoso se secó a HV. Se cromatografió a través de 434 g de Kieselgel 60 (Merck, 0,04 - 0,063 mm) con cromatografía a presión media (flujo 80 ml/min), en donde primero se desarrolló con 1,8 L de n-heptano /acetato de etilo 90:10 y luego con 1 L 85:15, seguido 1 L 80:20, primero se eluyeron 100 mg (0,4 mmol) del hidroperóxido, seguido después de algunas fracciones de mezcla, por 2,98 g (12,38 mmol, 63% d. t.) del alcohol deseado. Los espectros y propiedades físicas del alcohol eran idénticos a los del producto del Ejemplo 28.

El hidroperóxido tiene los siguientes datos espectrales:

1H-RMN (CDCl3): δ = 1,62 (s, 2 x CH3, 6H), 2,22 (t, 2H, CH2), 3,17 (t, 2H, CH2), 3,67 (t, 2H, CH2), 7,57 (~d, 2H, arom.-H), 7,75 (br s, 1H, OOH), 7,97 (�d, 2H, arom.-H). 13C-RMN (CDCl3): δ = 26,10 (2 x CH3), 26,78 (CH2), 35,33 (CH2-CO), 44,65 (CH2-Cl), 83,79 (C-OOH), 125,74 (2 x arom.CH), 128,32 (2 x arom.-CH), 135,76 (arom.-C), 140,27 (arom.-C), 150,55 (C=0). IR (película líquida): ν = 3600 -3200 (br, OO-H), 1673 (C=O), 1266,1227,907,730 cm-1. MS (ESI+): m/z = 259,12 (M+H+ con 37Cl), 257,10 (M+H+ con 35Cl).

Ejemplo 28:

Síntesis de 1-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-4cloro-butan-1-ona (fórmula X; Y = Cl) por hidrólisis del bromuro (fórmula VIII, Y = Cl) en tampón pH7

Una solución tampón pH 7 se preparó disolviendo 2,02 g (20 mmol) de trietilamina en 1 L de agua Millipor y luego se añadió ácido acético glacial a pH 7,00.

En un matraz redondo de 2 L se disolvieron bajo nitrógeno 19,1 g (61,4 mmol) de 1-[4-(1-bromo-1-metiletil)-fenil]-4-cloro-butan-1-ona (fórmula VIII, Y = Cl) (al 97,5%, Ejemplo 1) en 765 ml de acetonitrilo, luego se añadieron 383 ml de la solución tampón. Se dejó reposar la solución en un matraz cerrado durante 1 día a TA y 2 días en refrigerador a +3 ºC. Luego se concentró a presión reducida hasta un tercio del volumen original y se extrajo con 1 x 100 y 2 x 50 ml de diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con 50 ml de agua y la fase acuosa se reextrajo con 50 ml de diclorometano. Las fases combinadas de diclorometano se concentraron a presión reducida y el aceite residual se secó a HV. Se vertió disuelto en 30 ml de n-heptano / acetato de etilo 8:2 más 2 ml de diclorometano en una columna cromatográfica de presión media (diámetro 9,5 cm, longitud 48 cm), que contenía 1,9 kg de Kieselgel 60 (Merck, 0,04 - 0,063 mm) que previamente se había acondicionado con 6 L de heptano / acetato de etilo 9:1. El desarrollo y la elución se realizaron con un flujo de 160 ml / min con un gradiente de heptano / acetato de etilo (2L 90:10, 6L 80:20, 5 L 75:25, 3 L 70:30,1 L 60:40, 3 L 55:45, 5 L 50:50). Se recogieron fracciones de 150 ml. El producto puro se eluyó en fracciones 54 - 75. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se secó a HV bajo agitación. Rendimiento: 11,1 g (46,1 mmol, 75% d. t.) de un aceite.

De acuerdo con HPLC (sistema como en los Ejemplos 310) el alcohol tenía una pureza del 99,2% en sup (tret 10,9 min). GC (sistema como en el Ejemplo de referencia 2): tret

12.0 min El alcohol también es en estado puro un aceite incoloro ligeramente turbio, que cristaliza en congelador, pero al calentar, vuelve a fundirse cerca de la temperatura ambiente. Se deja en reposo bajo argón en congelador. Al almacenar a temperatura ambiente se tiñe de amarillo después de algunos días. 1H-RMN (CDCl3): δ = 1,60 (s, 6H, 2 x CH3), 2,03 (br s, 1H, OH), 2,22 (qui, 2H, CH2), 3,17 (t, 2H, CH2), 3,67 (t, 2H, CH2), 7,59 (�d, 2H, arom.-H), 7,94 (�d, 2H, arom.-H). 13C-RMN (CDCl3): d = 26,81 (CH2), 31,68 (2 x CH3), 35,29 (CH2-CO), 44,67 (CH2-Cl), 72,54 (C-OH), 124,76 (2 x arom.-CH), 128,12 (2 x arom.-CH), 135,21 (arom.-C), 154,62 (arom.-C-CO), 198,69 (C=O).

Ejemplos 29 - 36:

Síntesis de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo; R3 = 4clorobutirilo) por carbonilación del alcohol (fórmula X, Y = Cl) en superácido a 30 ºC en presencia de ion tricarbonilo de cobre (I) preformado como aditivo

En cada uno de los ocho miniautoclaves (A1 a A8) se pesaron 3,0 mg (0,0419 mmol, 20,1% en moles respecto del educto) de Cu2O. Los miniautoclaves se montaron en el bloque de reactores y se cerraron. Los autoclaves se aseguraron y se llenaron en la contracorriente de argón, por medio de viales de GC inertizados, con 0,5 ml de ácido trifluorometansulfónico al 98% CF3SO3H (Aldrich). Los miniautoclaves se sellaron con un septo a prueba de gases, nuevamente se aseguraron y el gas de reacción monóxido de carbono se comprimió hasta la presión deseada (5 bar a A1 y A2, 25 bar a A3 y A 4, 40 bar a A5 y A6, 60 bar a A7 y A8). El bloque de reacción se calentó bajo agitación magnética de los miniautoclaves (200 revoluciones/min) hasta la temperatura de reacción de 30 ºC. En la siguiente fase de preformación de 30 minutos, se formó por reacción de Cu2O con CO in situ el aditivo [Cu(CO)3]+. En este período, se preparó la solución de educto. Para ello, se pesaron 1,00 g (4,15 mmol) de 1-[4-(1-bromo-1-metil-etil)-fenil]-4-clorobutan-1-ona (del Ejemplo 28) en un matraz graduado de 2,5 ml y se llenó con aprox. 1,5 ml de tetracloruro de carbono hasta la marca, formándose una solución clara. Después de

la fase preformada, se inyectaron 125 µl (0,208 mmol) de la solución de educto por medio de una inyección de vidrio a presión de forma manual en un lapso de 1 minuto a través del septo en cada uno de los ocho miniautoclaves. Después 5 de terminar la adición de educto, comenzó el tiempo de reacción de 4,0 horas. Sólo al comienzo de la reacción se comprimió el gas CO precisamente hasta la presión teórica. En el curso de la carbonilación, la presión interna del autoclave se redujo algo por el consumo de CO. Por lo 10 tanto, la realización del ensayo no es isobárica. Una vez terminado el tiempo de reacción, el bloque de reactores se enfrío hasta 25 ºC y se relajó. La elaboración y el análisis se realizaron tal como se describió para los Ejemplos 3 -10. Los parámetros de reacción y los

15 rendimientos calculados se resumen en la tabla:

Autoclave N.º

A1

A2

A3

A4

Educto [mmol]

alcohol 0,208

Aditivo [mmol]

Cu2O

0,0419

Cu2O

0,0419

Cu2O

0,0419

Cu2O Ácido 0,5 ml

CF3SO3H

CF3SO3H Presión de CO [bar]

5

25

Temp. [ºC]

30

Rendimiento (I) [% d. t.]

53

54

58

56

Autoclave

N.º

A5

A6

A7

A8

Educto [mmol]

alcohol 0,208

alcohol 0,208 Aditivo [mmol]

0,0419

Cu2O

0,0419

Cu2O

0,0419

Cu2O

0,0419

Cu2O

0,0419

Ácido

Presión 0,5 ml

de CO [bar]

40

CF3SO3H 40

60

CF3SO3H 60

Temp. [ºC]

30

Rendimiento (I) [% d. t.]

59

54

58

52

Ejemplos 37 - 44:

Síntesis de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo; R3 = 45 clorobutirilo) por carbonilación del alcohol (fórmula X; Y

= Cl) en superácido a 40 ºC en ausencia de aditivo

Las carbonilaciones se realizaron como en los Ejemplos 29 - 36, pero a 40 ºC y en ausencia de aditivo. Los resultados se resumen en la tabla:

10

Autoclave N.º: Educto [mmol] Aditivo [mmol] Ácido 0,5 ml Presión de CO [bar] Temp. [ºC] Rendimiento (I) [% d.t.]

Autoclave

N.º

A1

A2

A3

A4

A5

A6

A7

A8

Educto [mmol]

alcohol 0,208

alcohol 0,208 Aditivo [mmol] Ácido 0,5 ml

CF3SO3H

CF3SO3H Presión

de CO [bar]

5

25

40

60

Temp. [ºC]

40

Rendimiento (I) [% d.t.]

43

47

51

52

53

51

50

Ejemplos 45 - 52: Síntesis de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo; R3 = 4

5 clorobutirilo) por carbonilación del alcohol (fórmula X, Y = Cl) en superácido o en ácido sulfúrico concentrado a 40 ºC bajo 87 bar de presión de CO

En los miniautoclaves A3, A4, A7 y A8, se pesaron 3,0 mg (0,0419 mmol, 20,1 mol respecto del educto) de Cu2O, los 10 miniautoclaves A1, A2, A5 y A6 se dejaron sin aditivo. Los ocho miniautoclaves se montaron en el bloque de reactores y se cerraron. Los autoclaves se aseguraron, se enfriaron hasta 0 ºC y se llenaron en contracorriente de argón, por medio de viales de GC inertizados, con 0,5 ml del correspondiente disolvente (ácido sulfúrico al 96% a A1-A4, 5 ácido trifluorometansulfónico al 98% CF3SO3H a A5-A8) y con 125 µl (0,208 mmol) de la solución de educto (en CCl4). La preformación de las preparaciones que contenían Cu2O no se realizó en estas preparaciones debido al curso de la reacción automatizado rígido. Los miniautoclaves se 10 cerraron, nuevamente se aseguraron y se comprimieron 87 bar del gas de reacción monóxido de carbono. El bloque de reacción se calentó bajo agitación magnética de los miniautoclaves (200 revoluciones/min) hasta 40 ºC. El tiempo de calentamiento era de 15 minutos. Luego se agitó 15 durante 4 horas a 40 ºC. En el curso de la carbonilación, la presión interna del autoclave se redujo algo por el consumo de CO. Por lo tanto, la realización del ensayo no es isobárica. Una vez terminado el tiempo de reacción, el bloque de reactores se enfrío hasta 25 ºC y se relajó. La

20 elaboración y el análisis se realizaron tal como se describió para los Ejemplos 3 -10. Los parámetros de reacción y los rendimientos calculados se resumen en la tabla:

Autoclave N.º

A1

A2

Educto: Aditivo Ácido Presión Temp. Rendimiento

[mmol]
[mmol]: 0,5 ml de CO [ºC] (I) [% d.

[bar]: t.]

alcohol: --- H2SO4 87 40 0

0,208

alcohol: --- H2SO4 87 40 0

0,208

Autoclave

N.º

A3

A4

A5

A6

A7

A8

Educto [mmol]

alcohol 0,208

alcohol 0,208 Aditivo [mmol]

Cu2O

0,0419

Cu2O

0,0419

Cu2O

0,0419

Cu2O

0,0419

Ácido 0,5 ml

H2SO4

CF3SO3H

CF3SO3H Presión

de CO [bar]

87

Temp. [ºC]

40

Rendimiento (I) [% d. t.]

0

53

52

53

51

Ejemplo 53:

Aislamiento del producto ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)fenil]-2-metil-propiónico (fórmula I, R1= R2 = metilo; R3 = 5 4-clorobutirilo) de las carbonilaciónen de los Ejemplos 29

-52

Los extractos reunidos de CCl4 29-44, 49, 52 de las reacciones de carbonilación extraídas en agua de los autoclaves A1 a A8 se lavaron con agua, el disolvente

10 orgánico se eliminó a presión reducida y el residuo se secó a HV. Se obtuvieron 622 mg (2,31 mmol, 56% d. t.) de sólido cristalino, cuyo espectro de 1H-RMN, retención de HPLC y espectro UV eran idénticos a los de la sustancia de referencia auténtica.

Ejemplo 54:

Síntesis del alqueno 1-[4-(2-propenil)-fenil]-4-clorobutan-1-ona [fórmula II, R1 = metilo, R3 = 4-clorobutirilo, R4 = metileno] por deshidrobromación del bromuro bencílico

20,6 g (67,8 mmol) de 1-[4-[1-bromo-1-metil-etil)fenil]-4-cloro-butan-1-ona [fórmula VIII, Y = Cl) (al 97,5%, Ejemplo 1) se añadieron a una mezcla de 14,8 g (170 mmol) de bromuro de litio y 7,6 g (102 mmol) de carbonato de litio en 60 ml de DMF y se agitó durante 1 día a TA. A la suspensión se añadió agua, hasta que se formó una solución clara. Se extrajo con 4 x 50 ml de n-heptano y los extractos de heptano combinados se lavaron con 3 x 50 ml de agua. La fase de heptano se concentró a presión reducida y el residuo se secó a HV (16,6 g de producto crudo). Cromatografía de presión media por 900 g de Kieselgel 60 (Merck, 0,04 - 0,063 mm) con un gradiente de n-heptano / éter dietílico (99:1 a 90:10) dio 10,7 g (48,0 mmol, 71% d. t.) de cristales incoloros en escamas, punto de fusión 5455 ºC. 1H-RMN (CDCl3): δ = 2,19 (s, 3H, CH3), 2,22 (qui, 2H, CH2), 3,18 (t, 2H, CH2), 3.69 (t, 2H, CH2), 5,21 (s, 1H, =CH), 5,48 (s, 1H, =CH), 7,55 (�d, 2H, arom.-H), 7,94 (�d, 2H, arom.-H).

Ejemplos 55 - 70

Síntesis de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo; R3 = 4clorobutirilo) por carbonilación del bromuro (VIII, Y = Cl) en ácido trifluorometansulfónico en presencia de cantidades de agua definidas añadidas

Los miniautoclaves utilizados, recipientes, viales de HPLC y jeringas se secaron en estufa de secado a 60 ºC a presión reducida. Los 8 viales de HPLC se llenaron en una Glovebox con 75 mg del bromuro (VIII, Y = Cl; al 98,5%) disueltos en 150 µl de CCl4. En ocho recipientes de vidrio, se añadieron ácido trifluorometansulfónico de la empresa Central Glass (pureza >99,5% en peso, contenido de agua 160 ppm, equivalente a un contenido de agua del 4% en moles respecto del educto VIII (Y = Cl) exactamente tanta agua que luego tenían contenidos de agua del 4% en moles, 23% en moles, 45% en moles, 90% en moles, 100% en moles, 200% en moles, 500% en moles o 2000% en moles respecto del educto VIII (Y = Cl). Los correspondientes % en peso de agua se pueden extraer de la siguiente tabla. En una Glovebox se envasaron bajo argón por medio de una jeringa 500 µl de este ácido acuoso en ocho viales de HPLC.

El rack con los ocho miniautoclaves de 2 ml (A1 a A8) se inertizó con argón y el ácido de los ocho viales de HPLC se sobrepresionó con argón y contra corriente de argón en los ocho miniautoclaves. A -5 ºC se aseguraron, luego se comprimió CO y se reguló la temperatura de reacción de 0 ºC. La presión se reguló en 40 bar. Las soluciones de CCl4 del bromuro se inyectaron por medio de una jeringa a prueba de gases (tiempo de adición de aprox. 30 seg para cada solución) y luego se dejó reaccionar durante 20 horas. Se llenaron 8 vasos de reacción con 5 ml de CCl4. Los miniautoclaves se relajaron y abrieron. Se vertió en contenido de cada uno de los miniautoclaves por medio de un embudo en cada uno de los vasos de reacción. Se enjuagó con 2 ml de agua helada y luego se enjuagaron con 10 ml de CCl4 el autoclave y el embudo. Las fases se agitaron y se separaron. Luego se extrajeron 0,5 ml de la fase orgánica y se evaporaron en corriente de nitrógeno. El residuo se extrajo en 2,5 ml de acetonitrilo y se analizó en HPLC con una dilución de 1:30. El rendimiento se calculó por superficie de pico del ácido carboxílico usando una curva de calibración.

Autoclave N.º: Educto [mmol] Ácido 0,5 ml % en peso de H2O Contenido total de agua [respecto del educto] Presión de CO [bar] Temp. [ºC] Rendimiento (I) [% d. t.]

A1: bromuro 0,243 CF3SO3H 4% en moles 40 0 16

0,0296 H2O

A2: bromuro 0,243 CF3SO3H 23% en moles 40 0 50

0,118% H2O

A3: bromuro 0,243 CF3SO3H 45% en moles 40 0 74

0,235% H2O

A4: bromuro 0,243 CF3SO3H 90% en moles 40 0 93

0,471% H2O

A5: bromuro 0,243 CF3SO3H 100% en moles 40 0 95

0,522% H2O

A6: bromuro 0,243 CF3SO3H 200% en moles 40 0 99

1,044% H2O

A7: bromuro 0,243 CF3SO3H 500% en moles 40 0 87

2,610% H2O

A8: bromuro 0,243 CF3SO3H 2000% en moles 40 0 0

10,44% H2O

Con otro rack de 8 miniautoclaves se realizó un experimento idéntico con la única diferencia que las carbonilaciónes ya se habían interrumpido a las 5 horas, en lugar de a las 20 horas. Los resultados se resumen en la siguiente tabla. Por un defecto, no se pudieron calcular los rendimientos en los autoclaves A5, A7 y A8.

A1: bromuro 0,243 CF3SO3H 4% en moles 40 0 19

0,02% H2O

A2: bromuro 0,243 CF3SO3H 23% en moles 40 0 45

0,118% H2O

A3: bromuro 0,243 CF3SO3H 45% en moles 40 0 67

0,235% H2O

A4: bromuro 0,243 CF3SO3H 90% en moles 40 0 91

0,471% H2O

A5: bromuro 0,243 CF3SO3H 100% en moles 40 0 no

0,522% H2O

A6: bromuro 0,243 CF3SO3H 200% en moles 40 0 94

1,044%

H2O

A7: bromuro 0,243 CF3SO3H 500% en moles 40 0 no

2,610% H2O

A8: bromuro 0,243 CF3SO3H 2000% en moles 40 0 no

10,44% H2O

En la carbonilación del bromuro de la fórmula (II) X = bromo, R1 R2 metilo, R3 -clorobutiriloen ácido trifluorometansulfónico, la terminación de la conversión

5 del educto (II), así como el rendimiento y la pureza del ácido carboxílico deseado (I) obtenidos depende de la cantidad de agua del ácido trifluorometansulfónico.

Cuando se utilizó ácido trifluorometansulfónico seco [contenido de agua 160 ppm, equivalente a un contenido de 10 agua del 4% en moles respecto del educto (VIII)] sin otra adición de agua para la carbonilación (0 ºC, 40 bar CO), resultó una conversión inferior al 50 % del educto (II). El ácido carboxílico (I) se formó con un rendimiento del 16 % al 19 % y el análisis de HPLC de la solución no purificada 15 de carbonilación mostró un curso de reacción no limpio. Bajo otros parámetros de reacción en sí idénticos, se pudo

aumentar con un mayor contenido de agua del ácido trifluorometansulfónico la conversión y el rendimiento de la reacción de carbonilación de modo continuo y se obtuvo un curso limpio de la reacción. La siguiente tabla resumen nuevamente el rendimiento en función de la cantidad de agua:

% en moles de agua, respecto al educto empleado (VIII), en ácido trifluorometansulfónico: 4 23 45 90 100 200 500 2000

Rendimiento (% d.t.) de ácido carboxílico (I),: 20 h 16 50 74 93 95 99 87 0

respecto del educto (II) empleado: 5 h 19 45 67 91 94

% d. t. es % de la teoría, h significa horas

En presencia del 100 - 200% en moles de agua se logró

10 una conversión de hasta el 99% del educto (VIII), un curso muy limpio de la reacción y hasta el 99% de rendimiento del ácido carboxílico (I). Mientras que el rendimiento en presencia del 500% en moles de agua sólo se reducía hasta el 87%, claramente mayores contenidos de agua producían una

15 interrupción completa de la reacción de carbonilación. Con un contenido de agua del 2000% en moles, que equivale a aprox. el uso de ácido trifluorometansulfónico monohidrato, ya no se formaba ningún ácido carboxílico (I). Ejemplo 71

20 Síntesis de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2metil-propiónico (fórmula I, R1 R2 = metilo; R3 = 4clorobutirilo) por carbonilación preparativa del bromuro (VIII, Y = Cl) en ácido trifluorometansulfónico en presencia de 200% en moles de agua respecto del educto.

Dosificación del educto en solución concentrada de CCl4; elaboración de la reacción de carbonilación con solución acuosa de carbonato de sodio.

En un autoclave Büchi de 500 ml Hasteloy con agitador de gasificación, se incorporaron 100 ml de ácido trifluorometansulfónico (empresa Central Glass Co., al 99,5%, 0,02% de agua), al que previamente se habían añadido 1,72 ml de agua. El contenido de agua del ácido era así del 200% en moles respecto del educto [bromuro de la fórmula (VIII)]. El autoclave se cerró herméticamente, se comprimió nitrógeno y se relajó, luego se comprimió tres veces CO, se agitó con fuerza y se volvió a relajar. Luego se comprimieron 40 bar de CO, el agitador se reguló a una velocidad de 1000 revoluciones / min. y la temperatura de reacción se reguló a 0 ºC. Por medio de una bomba de HPLC se dosificó una solución de 15,7 g de 1-[4-(1-bromo-1metil-etil)-fenil]-4-cloro-butan-1-ona al 94,9% (49,07 mmol) en 19,0 ml de tetracloruro de carbono en un lapso de 3 minutos a 0 ºC y luego se agitó durante otras 22 horas a 0 ºC bajo 40 bar de CO. El autoclave se relajó y el contenido (150 ml de solución clara amarilla sobre cuya superficie se hallaba una fase de CCl4) se evacuó. El autoclave se enjuagó con 150 ml de CCl4 bajo agitación y esta solución de lavado se descartó.

La solución de ácido trifluorometansulfónico se vertió gota a gota en un lapso de 15 minutos bajo agitación en 400 g de hielo, por lo cual la solución de reacción se decoloró, la temperatura se redujo a menos de 0 ºC y se formó un precipitado incoloro. Se añadieron 50 ml de diclorometano bajo agitación. La fase inferior, orgánica amarilla pálida se separó de la fase superior acuosa incolora (pH 0,1). La fase acuosa se extrajo con otros 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas (177,37 g) se lavaron 2 veces con 50 ml de agua helada por 1 minuto (última solución de lavado tenía pH 3,7). La fase orgánica se extrajo a 0 ºC con 50 ml y luego otra vez con 25 ml de solución acuosa helada 1 M de carbonato de sodio. El último extracto acuoso tenía un pH de 10,5. Los extractos acuosos combinados (pH 9,4) se liberaron por medio de nitrógeno perlado del resto de diclorometano y luego se acidificaron a 0 a +5 ºC (enfriamiento con hielo) con 18 ml de ácido clorhídrico al 30%bajo agitación, produciéndose el ácido carboxílico de modo cristalino. El valor del pH se fue durante un tiempo prolongado de pH 6,7 a 6,5. Se agitó durante 0,5 horas en baño de hielo. El precipitado se filtró por succión, se lavó con 50 ml de agua helada y se secó a temperatura ambiente durante la noche a alto vacío sobre pentóxido de fósforo en el desecador. Se obtuvieron 12,7 g de cristales incoloros (47,26 mmol, 96,3% d.t.). El análisis de HPLC del ácido carboxílico dio una pureza del 99,4% en sup.

Ejemplo 72

Síntesis de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2metil-propiónico (fórmula I, R1 R2 = metilo; R3 = 4clorobutirilo) por carbonilación preparativa del bromuro (VIII, Y = Cl) en ácido trifluorometansulfónico en presencia de 200% en moles de agua respecto del educto.

Dosificación del educto en solución de CH2Cl2; elaboración de la reacción de carbonilación con solución acuosa de carbonato de sodio.

En un autoclave Büchi de 500 ml Hasteloy con agitador de gasificación, se incorporaron 100 ml de ácido trifluorometansulfónico (empresa Central Glass Co., al 99,5%, 0,02% de agua), al que previamente se habían añadido 1,72 ml de agua. El contenido de agua del ácido era así del 200% en moles respecto del educto [bromuro de la fórmula (VIII)]. El autoclave se cerró herméticamente, se comprimió nitrógeno y se relajó, luego se comprimió tres veces CO, se agitó con fuerza y se volvió a relajar. Luego se comprimieron 40 bar de CO, el agitador se reguló a una velocidad de 1000 revoluciones / min. y la temperatura de reacción se reguló a 0 ºC. Por medio de una bomba de HPLC se dosificó una solución de 15,08 g de 1-[4-(1-bromo-1metil-etil)-fenil]-4-cloro-butan-1-ona al 94,9% (47,13 mmol) en 19,0 ml de tetracloruro de carbono en un lapso de 3 minutos a 0 ºC y luego se agitó durante otras 22 horas a 0 ºC bajo 40 bar de CO. El autoclave se relajó y el contenido (150 ml de solución clara amarilla) se evacuó. El autoclave se enjuagó con 170 ml de CCl4 bajo agitación y esta solución de lavado se descartó.

La solución de ácido trifluorometansulfónico se elaboró como en el Ejemplo 71. Se obtuvieron 11,8 g de cristales incoloros (43,91 mmol, 93,2% d.t.). El análisis de HPLC del ácido carboxílico dio una pureza del 98,7% en sup.

Ejemplo 73

Posibilidad de elaboración de preparaciones de carbonilación con soda cáustica en lugar de solución de carbonato de sodio. Estabilidad de ácido 2-[4-(4-clorobutiril)-fenil]-2-metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo; R3 = 4-clorobutirilo) contra soda cáustica 1 M bajo estricto control del pH a pH 10.

Se sabe que el ácido cloroceto (fórmula I, R3 = 4clorobutirilo) ya se convierte en condiciones ligeramente básicas en el ácido ciclopropilceto (fórmula I, R3 = ciclopropilo). Se investigó si el ácido cloroceto bajo estricto control del pH a pH 10 se puede extraer sin cierre del anillo en soda cáustica 1 M de modo que es posible una elaboración de la solución de carbonilación con soda cáustica 1 M en lugar de solución de carbonato de sodio.

2,71 g (10 mmol) de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)fenil]-2-metil-propiónico (pureza de HPLC 99,4% en sup., producto del Ejemplo 71) se disolvió en 24 ml de diclorometano. 1 ml de agua se añadió y luego se reguló en baño de hielo a 0 a +5 ºC de temperatura interna con 10,3 ml de soda cáustica 1 M primero a mano, luego por bomba de inyección, en un lapso de 25 minutos exactamente a pH 10,0. El valor del pH era de 7,65 y aumentó después de la adición de un equivalente de soda cáustica (10,0 ml) rápidamente. En esta última fase de la titulación, la soda cáustica se tuvo que añadir gota a gota para evitar un derrame a más de pH 10,0. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se liberó por medio de nitrógeno perlado del resto del diclorometano, luego se acidificó a 0 a +5 ºC bajo enfriamiento con hielo con 2 ml de ácido clorhídrico al 30% a pH 1. La suspensión se agitó durante otros 30 minutos en baño de hielo, el sólido se filtró por succión, se lavó con 5 ml de agua helada y se secó a alto vacío sobre pentóxido de fósforo. Se obtuvieron 2,60 g (9,67 mmol, 96,7% de la teoría) de cristales incoloros que tenían según el análisis por HPLC una pureza del 99,0% en sup. La impureza del ácido ciclopropilceto era sólo del 0,3%% en sup. La impureza del ácido hidroxiceto (fórmula I, R3 = 4-hidroxibutirilo) de sólo el 0,2% en sup..

Por ello, la elaboración de soluciones de carbonilación con soda cáustica 1 M también es posible.

Ejemplos 74 - 81

Síntesis de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo; R3 = 4

clorobutirilo) por carbonilación del bromuro (VIII, Y = CI) en superácidos alternativos El procedimiento de ensayo era análogo al de los Ejemplos 55-70. El tiempo de reacción era de 4 horas. El

5 tricloruro de aluminio sólo se convirtió como sólido en los reactores A7 y A8, luego se añadió diclorometano, en el reactor A8 luego adicionalmente 4,5 µl de agua. El complejo de trifluoruro de boro y ácido fosfórico comercial utilizado en los reactores A5 y A6 (CAS-N.': 13669-76-6)

10 tenía un p. eb. de 147 ºC y d = 1,840. En el reactor A6 se añadió además 4,5 µl de agua.

Autoclave N.º: Educto [mmol] Ácido 0,5 ml Contenido total de agua [respecto del educto] Presión de CO [bar] Temp. [ºC] Rendimiento (I) [% d. t.]

A1: bromuro CF3SO3H aprox.50 40 0 67

0,206: 98 % % en moles

A2: bromuro FSO3H 98% no 40 0 36

0,206: conocido

A3: bromuro CH3SO3H no 40 0 1

0,206: conocido

A4: bromuro 40%CH3SO3H no 40 0 16

0,237: 60 % conocido

CF3SO3H

A5: bromuro BF3 x no 40 0 5

H3PO4

0,206: conocido

A6: bromuro BF3 x H3PO4 100% en moles 40 0 17

0,243

A7: bromuro 10% AlCl3 no 40 0 0

0,206: en CH2Cl2 conocido

A8: bromuro 10% AlCl3 100% en moles 40 0 3

0,243: en CH2Cl2

Ejemplo 82 Síntesis de ciclopropil-(4-isopropil-fenil)-metanona (fórmula III, R1 = R4 = metilo, R3 = ciclopropilcarbonilo)

5 En un matraz de cuatro bocas de 4L con eje de agitación de vidrio, hoja de agitación de PTFE, termómetro Pt 100 y electrodo de pH se disolvieron 457,9 g (2,037 mol) de 4-cloro-1-(4-isopropil-fenil)-butan-1-ona (fórmula III, R1 = R2 = metilo, R3 = 4-clorobutirilo) en 1832 g de metanol

10 a 40 ºC bajo agitación (valor pH 0,7). Se añadieron 250 ml de agua (valor pH 2,17) y el valor del pH se reguló con soda cáustica acuosa al 32% a 12,6. Durante el tiempo de reacción de 2,5 horas se regresó el valor decreciente del pH con soda cáustica a pH 12,5. El consumo total de soda cáustica era de 272,0 g. A fin de disolver el cloruro de sodio producido, se añadieron durante la reacción en porciones 200 ml de agua. El refrigerador a reflujo se reemplazó por un puente corto Claisen y luego se destiló al vacío (aprox. 60 mbar) a 30 ºC metanol / agua. Durante la destilación, comenzó a precipitarse el sólido. Para mantener agitable la suspensión, se añadieron nuevamente 450 ml de agua. Después de que la masa del destilado fuera de 980 g, se filtró el sólido por succión (húmedo 352 g, seco 325 g), el agua madre se enfrió hasta +2 ºC y después de 30 minutos se filtró asimismo el sólido nuevamente precipitado (húmedo 35 g, seco 33 g). La masa del agua madre era luego de 827 g. Rendimiento total: 358 g (1,902 mol, 93,3% d.t.). La pureza de este producto crudo era del >99,7% en sup. según 100% de análisis en GC y HPLC. En 1H-y 13C-RMN, las impurezas no estaban visibles. El producto contenía componentes inorgánicos menores y tenía un contenido de agua del 0,89% en peso (titulación de Karl-Fischer), que al vacío sobre pentóxido de fósforo no se pudo reducir en un período considerable al contenido de agua pretendido en la siguiente reacción del <0,1%. Se disolvieron 212,7 g del producto crudo en un matraz de Erlenmeyer de 1 L en 500 ml de n-heptano a 20 ºC turbia, donde se compensó el enfriamiento surgido con un baño de agua caliente. La solución se filtró por una capa clara y se lavó con n-heptano. El filtrado claro incoloro se concentró al vacío. Se obtuvo un aceite incoloro que cristalizó al enfriar con hielo seco al vacío casi por completo. El disolvente residual se eliminó por secado a alto vacío. Se obtuvieron 207,3 g de cristales incoloros (97,4% de recuperación p./p.), GC: 99,9% en sup, contenido de agua (Karl-Fischer): 0,06%. 1H-RMN (CDCl3): δ = 1,02 (ddd, 2H, 2 x CH), 1,22 (ddd, 2H, 2 x CH), 1,27 (d, 6H, 2 x CH3), 2,66 (tt,1H, CH), 2,97 (sept., 1H, CH), 7,32 (�d, 2H, arom.-H), 7,96 (�d, 2H, arom.-H). 13C-RMN (CDCl3): δ =11,48 (2 x CH2), 17,09 (CH), 23,84 (2 x CH3), 34,36 (CH), 126,70 (2 x arom.-CH), 128,39 (2 x arom.-CH), 136,02 (arom.-C), 154,31 (arom.-H), 200,31 (C=O).

Ejemplo 83

Síntesis de [4-(1-cloro-l-metil-etil)-fenil]ciclopropil-metanona [fórmula II, X= CI, R1 = R4 = metilo, R3 = ciclopropilcarbonilo) por cloración bencílico con terc.-butilhipoclorito bajo iluminación

En un matraz de cuatro bocas de 1L con agitador mecánico, termómetro, refrigerador a reflujo con contador de burbujas y tubo de introducción de gas para gas inerte, se disolvieron 47,5 g (250 mmol) de ciclopropil-(4isopropil-fenil)-metanona (del Ejemplo 82) en 475 ml de clorobenceno (Merck Darmstadt) y se perló la solución con nitrógeno durante 15 min. para expulsar el oxígeno disuelto. Luego se enfrió con un baño de hielo y cloruro de sodio en un recipiente espejado de Dewar a -9 ºC y luego se detuvo el ingreso de gas inerte. Se añadieron 43,5 ml (375 mmol, 1,5 equiv.) de terc.-butilhipoclorito y se reemplazó el tubo de introducción de nitrógeno por un tapón. Luego se irradió bajo agitación intensa con una lámpara Osram Ultra Vitalux 300 W ("Sunlamp"). Bajo enfriamiento completo, la temperatura de reacción aumentó en un lapso de los primeros 5 minutos a un valor máximo de 26 ºC, decolorándose por completo la solución inicialmente amarilla. En los siguientes 4 minutos, también bajo enfriamiento completa, la temperatura de reacción cayó luego a +5 ºC y se mantuvo, bajo ligero enfriamiento, durante otros 6 minutos a 0 - +1 ºC. La lámpara se desconectó. Después de otros 20 minutos en baño de enfriamiento, se concentró la solución incolora en buen vacío y el residuo oleoso se secó bajo agitación magnética a alto vacío. El producto no completamente seco se dejó reposar durante la noche bajo gas de protección en refrigerador, en donde se cristalizó. Se siguió secando a alto vacío, por lo cual se obtuvieron 57,3 g de una pasta espesa parcialmente cristalina. Se filtró por succión sobre una frita de vidrio con superposición de nitrógeno. Los cristales se lavaron con un poco de n-heptano helado 2 veces y se filtraron en seco bajo nitrógeno. Se obtuvieron 25,2 g de cristales gruesos incoloros, punto de fusión 37,5 ºC. Del agua madre, se cristalizaron después de eliminar el disolvente al vacío y posterior reposo durante la noche en refrigerador otros 12,4 g. Rendimiento total: 37,6 g (168,8 mmol, 67,5% d.t.). La pureza de GC era del 98,2% en sup, el contenido residual de educto 0,5% en sup, el contenido de cloruro homobencílico 0,4% en sup y el contenido de dicloruro 0,9% en sup. 1H-RMN (CDCl3): δ = 1,05 (ddd, 2H, 2 x CH), 1,25 (ddd, 2H, 2 x CH), 2,01 (s, 6H, 2 x CH3), 2,66 (tt,1H, CH), 7,68 (�d, 2H, arom.-H), 7,99 (�d, 2H, arom.H). 13C-RMN (CDCl3): δ = 11,77 (2 x CH2), 7,31 (CH), 34,25 (2 x CH3), 68,95 (C-Cl), 125,81 (2 x arom.-CH), 128,21 (2 x arom.-CH), 137,18 (arom.-C), 150,92 (arom.-C), 200,06 (C=0).

Una fotorreacción análoga con 380 mg (2 mmol) de ciclopropil-(4-isopropil-fenil)-metanona (del Ejemplo 82) en 3,8 ml de clorobenceno con 0,35 ml (3 mmol) de terc.butilhipoclorito dio el cloruro bencílico sin previa purificación por cristalización con una pureza de GC del 91% en sup. con un rendimiento del 100% (p./p.).

Una fotorreacción análoga con 380 mg (2 mmol) de ciclopropil-(4-isopropil-fenil)-metanona (del Ejemplo 82) en 3,8 ml de clorobenceno con 0,35 ml (3 mmol) de terc.butilhipoclorito dio el cloruro bencílico sin previa purificación por cristalización con una pureza de GC del

88% en sup. con un rendimiento del 97% (p./p.).

Ejemplo 84

Síntesis de 1-[4-(1-cloro-1-metil-etil)-fenil]-4cloro-butan-1-ona (fórmula IX, R1 = R4 = metilo) por apertura de ciclopropilo con cloruro de hidrógeno

En un matraz de tres bocas de 50 ml con agitador magnético, termómetro y refrigerador a reflujo se fundieron bajo nitrógeno 23,7 g (105 mmol) de [4-(1-cloro-1-metiletil)-fenil]-ciclopropilmetanona (del Ejemplo 83) a 38 ºC y se perló durante 5 minutos con nitrógeno, luego se calentó con posterior perlado de nitrógeno hasta 115 ºC de temperatura interna. A esta temperatura se perló lentamente gas cloruro de hidrógeno de una botella Lecture. El control de reacción por GC mostró 6% de educto restante después de 4 horas y 2% de educto restante después de 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió bajo introducción continua de HCl en baño de hielo, luego se perló nitrógeno para desplazar el resto del HCl. La ponderación de la botella de Lectura de cloruro de hidrógeno dio como resultado que se habían incorporado un total de 53,2 g (1,47 mol) de gas HCl. El producto de reacción se desgasificó a alto vacío, con lo cual el aceite se hizo esencialmente más claro. Se obtuvieron 26,9 g (103,8 mmol, 98,8% d.t. p./p.) de aceite amarillo, que comenzó a cristalizar después de días en el congelador y finalmente se cristalizó. El análisis de GC del aceite amarillo dio como resultado una pureza del 95,0% en sup. El aceite contenía 1,7% en sup. de educto sin reaccionar y 3,3% en sup. de impurezas. 1H-RMN (CDCl3): δ = 2,00 (s, 6H, 2 x CH3), 2,23 (qui, 2H, CH2), 3,18 (t, 2H, CH2), 3,68 (t, 2H, CH2), 7,68 (�d, 2H, arom.-H), 7,96 (�d, 2H, arom.-H).

Ejemplos 85 y 86

Síntesis de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo, R3 = 4clorobutirilo) por carbonilación del cloruro (fórmula IX, R1 = R4 = metilo) en ácido trifluorometansulfónico con un contenido de agua de aprox. el 50% en moles respecto del educto

Las carbonilaciones se realizaron paralelamente en dos autoclaves de 2 ml como se describió en los Ejemplos 23 y 24 para el correspondiente bromuro. En este caso, se hicieron reaccionar 0,206 mmol del cloruro (del Ejemplo 84) en 0,5 ml de ácido trifluorometansulfónico al 98% (contenido de agua aprox. 50% en moles respecto del educto) bajo una presión de 40 bar de CO a 0 ºC durante 4 horas. El análisis de HPLC dio después del método del estándar externo (descrito en el Ejemplo 3 - 10) un rendimiento del ácido carboxílico deseado del 67% o del 69% d.t.. Rendimiento y composición de la solución de carbonilación cruda eran comparables con el resultado logrado en las mismas condiciones de reacción con el bromuro como educto (comparar el Ejemplo 74).

Ejemplos 87 y 88

Síntesis de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo, R3 = 4clorobutirilo) por carbonilación del cloruro (fórmula IX, R1 = R4 = metilo) en ácido fluorosulfónico

Las carbonilaciones se realizaron paralelamente en dos autoclaves de 2 ml como se describió en los Ejemplos 23 y 24 para el correspondiente bromuro. En este caso, se hicieron reaccionar 0,206 mmol del cloruro (del Ejemplo 84) en 0,5 ml de ácido trifluorometansulfónico al 98% (contenido de agua aprox. % en moles respecto del educto) bajo una presión de 40 bar de CO a 0 ºC durante 4 horas. El análisis de HPLC dio después del método del estándar externo (descrito en el Ejemplo 3 - 10) un rendimiento del ácido carboxílico deseado del 29% o del 31% d.t.. Rendimiento y composición de la solución de carbonilación cruda eran comparables con el resultado logrado en las mismas condiciones de reacción con el bromuro como educto (comparar el Ejemplo 75).

Ejemplos 89 y 90

Síntesis de ácido 2-[4-(4-cloro-butiril)-fenil]-2metil-propiónico (fórmula I, R1 = R2 = metilo, R3 = 4clorobutirilo) por carbonilación del cloruro (fórmula IX, R1 = R4 = metilo) en ácido trifluorometansulfónico con un contenido de agua de aprox. el 200% en moles respecto del educto

Las carbonilaciones se realizaron paralelamente en dos autoclaves de 2 ml como se describió en los Ejemplos 23 y 24 para el correspondiente bromuro. En este caso, se hicieron reaccionar 0,206 mmol del cloruro (del Ejemplo 84) en 0,5 ml de ácido trifluorometansulfónico al 98% (contenido de agua aprox. 200% en moles respecto del educto) bajo una presión de 40 bar de CO a 0 ºC durante 20 horas. El análisis de HPLC dio después del método del estándar externo (descrito en el Ejemplo 3 - 10) un rendimiento del ácido carboxílico deseado del 94% o del 95% d.t.. t.. Rendimiento y composición de la solución de carbonilación cruda eran comparables con el resultado logrado en las mismas condiciones de reacción con el bromuro como educto (comparar el Ejemplo 68).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para obtener el compuesto de la fórmula I

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5 y/o una sal del compuesto de la fórmula I, en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y representan, de modo independiente entre sí, -alquilo (C1-C4),

R3 representa 1) -C(O)-alquilo (C1-C4), en donde el alquilo está monosustituido con Cl o Br, o 2) 10 representa -C(O)-cicloalquilo (C3-C6) y

Z representa átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C10), que se caracteriza porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II,

imagen1

15 en donde R1 y R3 tienen los mismos significados que en la

fórmula I, X representa Cl, Br u -OH y R4 tiene el mismo significado que el radical R2 en la

20 fórmula I o junto con X forma un enlace doble C=C, con monóxido de carbono o un compuesto que libera monóxido de carbono en presencia de ácido sulfúrico concentrado, fluoruro de hidrógeno o un superácido o mezclas de ellos y luego

25 a) se añade agua, para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde Z representa átomo de carbono o b) se añade alquil (C1-C10)-OH, cuando X representa Cl

o Br o R4 junto con X forma un enlace doble C=C, para obtener el compuesto de la fórmula I, en donde Z representa -alquilo (C1-C10).
2.

Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se obtiene un compuesto de la fórmula I, en donde

R1 y R2 representan al mismo tiempo metilo, R3 representa 1. -C(O)-propilo, en donde el propilo está monosustituido con Cl, o 2. -C(O)-ciclopropilo y Z representa átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-C4).
3.

Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque como compuesto que libera monóxido de carbono se usa al menos un compuesto del grupo de ácido fórmico, sales de ácido fórmico con cationes inorgánicos u orgánicos o metalocarbonilos.
4.

Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque como superácido se usa un ácido del grupo de ácido perclórico, ácido clorosulfónico, ácido fluorosulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido perfluorobutan-1-sulfónico o ácidos de Lewis tales como SO3, tricloruro de aluminio o pentafluoruro de antimonio o complejos conjugados de ácido protónico-ácido de Lewis como ácido sulfúrico con SO3, ácido sulfçúrico con ácido bórico, ácido fluorosulfónico con pentafluoruro de antimonio, ácido trifluorometansulfónico con pentafluoruro de antimonio, fluoruro de hidrógeno con pentafluoruro de antimonio, HF con TaF5, BF3 con HF (HBF4, ácido tetrafluorobórico), complejo de BF3 x H3PO4, o ácido fluorosulfónico con SO3, o complejos conjugados de HSO3F con HF y SbF5, o HSO3F con SO3 y SbF5.
5.

Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque se usa un superácido inmovilizado, en especial ácido trifluorometansulfónico inmovilizado o ácido fluorosulfónico inmovilizado.
6.

Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción en presencia de disolventes que son suficientemente inertes respecto de los superácidos del grupo de dióxido de azufre líquido, dióxido de carbono supercrítico, sulfolano, n-alcanos con 4 a 12 átomos de carbono, clorobenceno, fluorobenceno, tolueno, cumeno, hidrocarburos halogenados, acetato de metilo, acetato de etilo o acetato de n-butilo.
7.

Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción en presencia de un aditivo que se convierte rápidamente bajo contacto con monóxido de carbono en metalocarbonilos como óxido de cobre (I), óxido de plata (I), nitrato de plata, pentacarbonilo de hierro Fe(CO)5, tetracarbonilferrato disódico (-2) Na2Fe(CO)4, octacarbonildicobalto(O) Co2(CO)8 o tetracarbonilo de níquel Ni(CO)4.
8.

Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se separa el compuesto de la fórmula I, en donde Z representa -alquilo (C1-C10), en el correspondiente alcohol y ácido carboxílico de la fórmula I (Z=H).
9.

Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción a una presión de CO de 1 bar a 500 bar, con preferencia, de 1 a 40 bar, con preferencia especial, de 5 a 25 bar, y a una temperatura de reacción de -70 ºC a

+100 ºC, con preferencia de -10 ºC a +50 ºC, con preferencia especial, de 0 ºC a +40 ºC.
10.

Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se emplea por litro de superácido de 0,1 moles a 5,0 moles de compuesto de la fórmula II, en especial de 0,3 moles a 3,0 moles, con preferencia de 0,4 moles a 2,0 moles.
11.

Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se usa el aditivo en una cantidad del 5% en moles a 100% en moles respecto del compuesto de la fórmula II, con preferencia del 10 al 30% en moles, en especial de aprox. el 20% en moles.
12.

Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de la fórmula II con monóxido de carbono o un compuesto que libera monóxido de carbono en presencia de agua, en donde el agua está presente en una cantidad del 2% en moles al 800% en moles respecto del compuesto de la fórmula II, y un ácido sulfúrico concentrado o fluoruro de hidrógeno o un superácido o mezclas de ellos.
13.

Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque un compuesto de la fórmula II, en donde X representa bromo, R1 representa metilo, R2 representa metilo y R3 representa 4clorobutirilo, con monóxido de carbono en presencia de ácido trifluorometansulfónico y agua, en donde el agua está presente en una cantidad del 50% en moles al 500% en moles respecto del compuesto de la fórmula II.
14.

Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque se usa agua en una cantidad del 90% en moles al 300% en moles, en especial

aprox. el 200% en moles, respecto del compuesto de la fórmula II.
15. Compuesto de la fórmula X,

imagen1

5 en donde Y es átomo de cloro o de bromo, y R1 y R5 son iguales o diferentes y representan, de modo independiente entre sí, -alquilo (C1-C4).
16. Compuesto de la fórmula X de acuerdo con la

reivindicación 15, en donde 10 Y es un átomo de cloro y R1 y R5 representan cada uno

metilo.
17. fórmula

Procedimiento para obtener X de acuerdo con la r compuestos eivindicación de la 15,

caracterizado porque se hace reaccionar a) un compuesto de la fórmula III,15

imagen1

en donde Y es un átomo de cloro o de bromo, y R1 y R4 son iguales o diferentes y representan, de modo independiente entre sí, -alquilo (C1-C4), con oxígeno en

20 presencia de acetato de cobalto (II) tetrahidrato y Nhidroxiftalimida, o b) un compuesto de la fórmula XI,

imagen1

en donde Y es átomo de cloro o de bromo, X representa átomo de cloro o de bromo, R1 y R4 son iguales o diferentes y representan, de modo independiente entre sí, -alquilo (C1-C4) o

R4 y X representan juntos un enlace doble C=C, con agua.