CN101528181A - 制造医用纳米颗粒悬浮液的方法 - Google Patents

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Abstract

为了提供一种使低水溶性或水不溶性的药物的药效成分能够被处理为纳米颗粒的方法，在防止杂质污染的同时，使得适合于人体的药效成分的纳米颗粒扩散。一种产生药效成分的纳米颗粒的扩散方法包括：将低水溶性或水不溶性的药物的药效成分和不良溶剂混合为悬浮液，用激光照射合成悬浮液，因此将悬浮液中的药效成分沉淀为纳米颗粒。

Description

制造医用纳米颗粒悬浮液的方法
技术领域
本发明涉及一种制造医用纳米颗粒悬浮液的方法。本发明尤其涉及一种通过无杂质污染的低水溶性或水不溶性的药物的药效成分的纳米颗粒制造医用纳米颗粒悬浮液的方法。
背景技术
目前，平均直径小于1微米的纳米级别的颗粒(纳米颗粒)被应用在不同技术领域。在药物领域中，所期望的是纳米级颗粒提供有益的效果。
作为有益效果的例子，一种低水溶性或水不溶性药效成分被转化为纳米颗粒。据发现，分散在水中的纳米颗粒的静脉注射不会形成血栓。另外，注射可以增强药效成分在体内的吸收。因此，所期望的是医用纳米颗粒被用于药物释放系统(Drug Delivery System；以下简称：DDS)，其中药物制剂或基因被释放到有效部分，作为癌症治疗或基因治疗的有效措施。
传统地，极少制备药物的医用纳米颗粒的方法被了解。传统方法包括，例如湿磨法(参见专利文件1)，其中湿磨机用于研磨表面活性药剂形式的药效成分，以使药效成分转化为纳米颗粒；高压均化法(参见专利文件2)，其中施加高压使药效成分均匀化以制造药效成分的纳米颗粒；以及流化床喷雾干燥法(参见专利文件3)，其中，在有机溶剂从有机溶液中去除的条件下，低水溶性或水不溶性化合物的有机溶液被喷在载体附加颗粒的流化床上，以得到医用纳米颗粒和载体附加颗粒的混合物。
然而，在上述提到的传统方法中存在几个问题。
在第一个方法或湿磨法中，来自于研磨过程所用的金属球的金属杂质易混合在药效成分中。因此，难于得到仅包含医用纳米颗粒的悬浮液。
第二个方法或高压均化法用于最小化乳状液和脂质液的液珠的大小，且其在固态物质上的适用性依赖于物质的物理属性。因此，该方法仅适用于药效成分的有限类型。
当采用第三种方法或流化床喷雾干燥法时，有机溶剂可以残留在得到的混合物中。因此，难于得到仅包含医用纳米颗粒的悬浮液。
正如上面描述的，采用传统的方法，可以将药效成分转化为医用纳米颗粒。然而，为了安全地将医用纳米颗粒用到人体中，一些关键的问题必须被解决。
[专利文件1]美国专利号5,145,684
[专利文件1]美国专利号5,510,118
[专利文件1]日本专利公开号2003-518038
发明内容
为了克服现有技术中的这些问题，本发明提供了一种获取适用于人体的医用纳米颗粒悬浮液的方法。本发明的方法使得在防止杂质污染的同时，制备低水溶性或水不溶性药效成分的纳米颗粒成为可能。
根据权利要求1的本发明涉及一种制造医用纳米颗粒溶液的方法，其中在将不良溶剂中加入低水溶性或水不溶性的药物的药效成分，以形成一悬浮溶液之后，通过激光照射悬浮溶液将悬浮溶液中的药物的药效成分碎裂以形成药效成分的纳米颗粒。
根据权利要求2的本发明涉及权利要求1所述的制造医用纳米颗粒溶液的方法，其中在所述激光照射所述悬浮溶液之前，超声波被作用到其中混合有所述药效成分的所述不良溶剂中。
根据权利要求3的本发明涉及权利要求1或2所述的制造医用纳米颗粒溶液的方法，其中在所述激光照射时，搅拌其中混合有所述药效成分的所述不良溶剂。
根据权利要求4的本发明涉及权利要求1-3中任一项所述的制造医用纳米颗粒溶液的方法，其中在所述激光被照射之后，所述悬浮溶液被静止放置或被离心分离。
根据权利要求5的本发明涉及权利要求1-4中任一项所述的制造医用纳米颗粒溶液的方法，其中一脉冲激光被用作所述激光。
根据权利要求6的本发明涉及权利要求5所述的制造医用纳米颗粒溶液的方法，其中所述脉冲激光具有从几十飞秒到几百纳秒范围内的脉冲宽度。
根据权利要求7的本发明涉及权利要求5或6中任一项所述的制造医用纳米颗粒溶液的方法，其中所述脉冲激光以激振光强为1到1000mJ/cm2发射。
根据权利要求8的本发明涉及所述制造医用纳米颗粒溶液的方法，其中所述药效成分包括抗癌药物、维他命、止痛剂和抗炎药物其中的一种组分。
根据权利要求1的本发明，一药物的低水溶性或水不溶性的一药效成分被加入到一不良溶剂中，以形成一悬浮溶液。然后，一激光被照射到所述悬浮溶液，以使在所述悬浮溶液中的所述药效成分碎裂为纳米颗粒。因此，可以获得不掺杂质，相对于人体具有高安全性的医用纳米颗粒悬浮液。
根据权利要求2所述的本发明，在激光照射之前，超声波被作用到其中混合有所述药效成分的所述不良溶剂中。因此，可以在药效成分上照射激光，并进一步利用超声波形成微小颗粒，从而高效地且安全地获得医用纳米颗粒悬浮液。
根据权利要求3所述的本发明，添加有所述药效成分的所述不良溶剂在被连续搅拌的同时，被所述激光照射。因此，可以在药效成分均匀分散在不良溶剂中的状态时照射激光，从而高效地获得带有高分散稳定性的医用纳米颗粒悬浮液。
根据权利要求4所述的本发明，所述悬浮溶液在激光照射后被静止放置或被离心分离。该过程使得将医用纳米颗粒悬浮液分离和恢复为上清溶液变得容易。
根据权利要求5所述的本发明，所述脉冲激光被用作激光。因此，与连续激光相比，可以增加峰值输出。从而，脉冲激光使得药效成分颗粒确定地被压碎。
根据权利要求6所述的本发明，所述脉冲激光具有从几十飞秒到几百纳秒范围内的脉冲宽度。因此，可以高效地且确定地压碎药效成分颗粒。
根据权利要求7所述的本发明，所述脉冲激光以激振光强为1到1000mJ/cm2发射。因此，可以确定地压碎药效成分颗粒，且防止药效成分被破坏。
根据权利要求8所述的本发明，所述药效成分为抗癌药物、维他命、止痛剂和抗炎药物之一的组分。因此，可以获得作为抗癌药物、维他命、止痛剂或抗炎药物的药效成分的具有高适用性的医用纳米颗粒悬浮液。
附图说明
以下将结合附图对本发明制造医用纳米颗粒悬浮液的方法实施例进行描述。
图1为本发明用在制造医用纳米颗粒悬浮液的方法中的制造装置的举例说明示意图；
图2为通过本发明方法得到的医用纳米颗粒悬浮液的扫描电镜(ScanningElectron Microscopy；以下简称：SEM)图像；以及
图3为显示通过本发明方法得到的医用纳米颗粒悬浮液的颗粒尺寸的测量结果的直方图。
标号说明
(1)容器
(2)搅拌装置
(3)激光
(4)药效成分悬浮溶液
具体实施方式
在本发明的制造医用纳米颗粒悬浮液的方法中，药物的低水溶性或水不溶性药效成分被添加在不良溶剂中，形成悬浮溶液。然后，悬浮溶液被激光照射，以使悬浮溶液中的药效成分碎裂，形成药效成分的纳米颗粒。
术语“水不溶性药效成分”此处指在室温下水中的溶解性位10-5％或者更少(权重比)的药效成分。术语“低水溶性药效成分”此处指在室温下水中的溶解性位10-3％或者更少(权重比)的药效成分。
在解释本发明制造医用纳米悬浮颗粒方法之前，将对本发明方法中所用的制造装置进行简要说明。
图1为本发明用在制造医用纳米颗粒悬浮液的方法中的制造装置的举例说明示意图。
制造装置包括用于存放添加有药效成分的不良溶剂的容器(1)，用于搅拌添加有药效成分的不良溶剂，制造药效成分悬浮溶液(4)的搅拌装置(2)，用于将超声波应用到药效成分悬浮溶液(4)中的超声波发生器(未示出)，以及用于将激光(3)照射到含在容器(1)中的不良溶剂中的药效成分的激光照射设备(未示出)。
容器(1)由激光能够穿过的材料制成。例如，容器(1)由如玻璃和石英的透明材料制成。
在本发明中，与容器(1)中的药效成分混合的不良溶剂可能包含水、甲醇、乙醇和缓冲剂(例如生理盐水)。最典型的不良溶剂可以为水。在下述描述中，水被用作不良溶剂，且上述描述的不良溶剂的其他类型(在光下稳定，且药效成分显示为低溶解性或不溶性)也可以用来代替水。
搅拌装置(2)用于搅拌容器(1)中水(或其他类型的不良溶剂)和药效成分的混合物。磁力搅拌器被作为图1中所示的搅拌装置(2)的例子，且其他机械方法，如搅拌叶片也可以被使用。
所用的一种激光照射设备可以包括固体激光器，如YAG激光器、钛-宝石激光器和红宝石激光器；半导体激光器，如砷化镓激光器；气体激光器，如分子激光器、氩离子激光器和二氧化碳激光器；以及液体激光器，如染料激光器。
所用的一种振荡可以包括脉冲振荡。
下述将对本发明制造医用纳米颗粒悬浮液的方法进行详细描述。
首先，低水溶性或水不溶性药效成分在容器(1)中与水混合。无需添加分散剂，因此防止了分散剂在水中的污染。本发明使用的药物的药效成分包括日本制药事法第2条第1款限定的药物成分中的低水溶性或水不溶性药物组分。药物的药效成分包括处方药和非处方药的药效成分。
一种药效成分可以包括，但不限于包括抗癌药物、维他命、止痛药和抗炎药物的药效成分。
包括抗癌药物的药效成分的例子包括玫瑰树碱和喜树碱。
除上述之外，药物包括抗过敏药、抗心律不齐药、抗生素、抗凝血剂、抗惊厥药/抗癫痫药、酶斯卡灵抗菌剂、抗分枝菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺药物、抗病毒药物、抗焦虑镇静剂、收敛剂、β-肾上腺受体阻断剂、造影剂、糖皮质激素、诊断造影剂、利尿剂、多巴胺兴奋剂、调血脂药、肌松药、类副交感神经剂、甲状旁腺抗体、前列腺素、黄嘌呤、放射剂、性激素、安眠药、兴奋剂、类交感神经剂、甲状腺制剂、血管扩张剂、止血剂、免疫调节药物、咳嗽药、诊断试剂和驱虫药。本发明应用于包含这些药物的药效成分。
与水混合的药效成分可以被合成粗粉，但最好使用预处理研磨颗粒(微晶体)。在这种情况下，微晶体的平均颗粒直径最好为约1-100微米。这是由于研磨大于100微米的颗粒以形成纳米颗粒需要较长的时间。因此，降低了处理效率。而且在预处理过程中研磨颗粒直到其尺寸小于1微米是不切实际的。
从由激光照射纳米颗粒制备的效率角度，最好确定与水混合的药效成分的合适数量。合适数量随药效成分类型而变化。例如，药效成分的数量可以为每1毫升水10-1000微克。
在下一步中，通过将超声波应用到药效成分的水混合物中将水中的药效成分最小化为几百纳米。水混合物然后通过搅拌装置(2)，例如磁力搅拌器，搅拌来制备悬浮溶液。然后，在悬浮溶液被持续搅拌时，悬浮溶液中的药效成分利用激光照射设备被激光照射。
当水中的药效成分用激光照射时，药效成分粉吸收激光光线，且药效成分粉的光线吸收区域发生温度快速且区域化地增加。
在光线吸收区域中，激光照射时温度立即增加。同时，在光线吸收区域周围，由于热传导产生温度增加。因此，当药效成分粉具有相对大的颗粒尺寸时，在光线吸收区域和其周边产生显著的内部压力，因此颗粒爆裂，然后被压碎。
当药效成分颗粒相对于激光光线的波长显示高吸收性时，光吸收大部分发生在颗粒表面，因此产生光照射表面和内部区域之间的温差。在这种情况下，周围的水冷却颗粒表面。这导致表面和内部区域之间的温度梯度，在颗粒中产生压力且将其压碎。
因此，不良溶剂(例如水)和混合在其中的药效成分流入由激光照射产生的粉的裂缝中，便于压碎颗粒。另外，不良溶剂将药效成分粉冷却，且使得容易恢复制造的纳米颗粒。
所照射的激光可以包括，但不限于具有紫外光、可见光、近红外光和远红外光的波长的激光。激光的类型可以从上述描述的公知的固态激光、半导体激光、气体激光和液体激光中选择。
具有大约200-800纳米波长的激光为优选的。当波长小于200纳米时，激光的光子能量容易被水吸收。特别地，不可忽略的是，小于200纳米的激光的波长可以被玻璃和石英制成的容器吸收。大于800纳米的波长可能导致颗粒的低效率粉碎。由于药效成分在此波长范围内一般不吸收光线。
在本发明中使用的激光的例子包括Nd3+的二次谐波(波长532纳米)：YAG激光(基本波长1064纳米)、其三次谐波(波长355纳米)、其四次谐波(波长266纳米)、准分子激光(波长193纳米、248纳米、308纳米和351纳米)、氮分子激光(波长337纳米)和氩离子激光(波长488纳米或514纳米)。
照射的激光的振荡类型可以优选地包括脉冲振荡。在考虑压碎药效成分的效率时，较佳地使用具有几十飞秒到几百纳秒的脉冲激光。
激光的激振光强依赖于药效成分的类型。例如，激振光强的较佳范围为1-1000mJ/cm2。低于1mJ/cm2的激振光强对于压碎药效成分可能不是足够高。高于1000mJ/cm2的激振光强可能降解药效成分。
脉冲重复频率的合适范围可以为0.1-1000赫兹。在处理效率方面，高重复频率较佳。然而，高重复频率使得水温加热，在水和药效成分颗粒碎屑之间产生温差，导致压碎效率降低。
因此，较佳地将高重复频率设置到水温不过分增加的程度。当使用YAG激光时，重复频率被设置在1-100赫兹范围内。
在本发明中，冷却设备可以用来冷却容器(1)，用于将容器(1)中的药效成分悬浮溶液的温度控制为低于预设温度(例如10摄氏度或更低)。因此，可能避免由于如上述所述的激光照射引起的水温增加而导致的效率降低。
如上所述，当水温维持在低于一定温度时，可能产生如药效成分颗粒表面和其内部区域之间一样的，水和药效成分颗粒表面之间的显著温差。药效成分颗粒然后很容易在激光照射下被压碎。
在激光照射后，药效成分悬浮溶液(4)在一定时间内被静止放置或被离心分离。
该过程使得将医用纳米颗粒悬浮液从包含由激光照射形成的药效成分的纳米颗粒的悬浮溶液(4)中恢复为上清溶液变得更容易。
下面的例子显示来说明本发明的效果，且本发明不限于此。
医用纳米颗粒悬浮液采用图1所示的制造装置来制造。
作为原材料的玫瑰树碱微晶体(4毫克)加入到容器(1)中的水(1000毫升)中。然后将超声波应用到容器中的水中15分钟，以使玫瑰树碱形成几百纳米的微颗粒。
在这种状态(在激光照射之前)下，大多数玫瑰树碱微颗粒在短时间内被沉淀在容器底部，使得上清溶液几乎为透明的。
在下一步中，利用磁性搅拌器搅拌容器中的水。然后，分散在水中的玫瑰树碱微颗粒被纳秒Nd3+的三次谐波(波长：355纳米，半脉冲宽度：7纳秒，重复频率：10赫兹)照射：利用激光照射设备在激振光强为100mJ/cm2时发射YAG激光持续10秒，以引起烧蚀。玫瑰树碱微颗粒碎裂在水中，以获得黄色且透明的胶体溶液。
获得的胶体溶液被静止放置1天。上清溶液被收集且滴注在疏水性处理的硅基板上。在干燥过程之后，通过扫描电子显微镜(Scanning ElectronMicroscopy；以下简称：SEM)观察玫瑰树碱微颗粒，且测量玫瑰树碱微颗粒的尺寸。图2所示为一SEM图像，且图3所示为玫瑰树碱微颗粒的尺寸直方图。
作为SEM观察和测量的结果，可以确定获得具有平均颗粒尺寸约为100纳米的玫瑰树碱微颗粒。
因此，本发明获取的医用纳米颗粒悬浮液非常安全，没有杂质污染，且适用于人体。因此，所期望的是将医用纳米颗粒悬浮液使用在药物释放系统中。

Claims (8)

1、一种制造医用纳米颗粒悬浮液的方法，其中包括步骤：
在一不良溶剂中加入低水溶性或水不溶性的一药物的药效成分，以形成一悬浮溶液；以及
用激光照射所述悬浮溶液，以将所述药效成分碎裂在所述悬浮溶液中形成纳米颗粒。
2、根据权利要求1所述的方法，其中在用所述激光照射所述悬浮溶液步骤之前，还包括步骤：将超声波作用到其中混合有所述药效成分的所述不良溶剂中。
3、根据权利要求1所述的方法，其中在用所述激光照射所述悬浮溶液的步骤中，搅拌其中混合有所述药效成分的所述不良溶剂。
4、根据权利要求1所述的方法，其中在用所述激光照射所述悬浮溶液步骤之后，还包括：静止放置所述悬浮溶液或离心分离所述悬浮溶液。
5、根据权利要求1所述的方法，其中在用所述激光照射所述悬浮溶液的步骤中，使用一脉冲激光。
6、根据权利要求5所述的方法，其中在用所述激光照射所述悬浮溶液的步骤中，所述脉冲激光具有从几十飞秒到几百纳秒范围内的脉冲宽度。
7、根据权利要求5所述的方法，其中在用所述激光照射所述悬浮溶液的步骤中，所述脉冲激光以激振光强为1到1000mJ/cm2发射。
8、根据权利要求1所述的方法，其中在形成所述悬浮溶液的步骤中，所述药效成分包括抗癌药物、维他命、止痛剂和抗炎药物其中的一种组分。
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