CN101381345A - 四氢喹啉衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及四氢喹啉衍生物及其制备方法，尤其是式(XIII－a)的非对映体混合物或其盐及其制备方法，其中R15’为氨基的光学活性保护基，R2为氢原子或任选被取代的烷基R3为氢原子或任选被取代的烷基；且R6、R7、R8和R9独立地为氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氰基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的烷基磺酰氧基或任选被取代的氨基；或者R6和R7、或R7和R8、或R8和R9可在末端组合形成亚烷基，该亚烷基可包含1到3个独立地选自氮、硫和氧原子的杂原子并且可具有取代基。

Description

四氢喹啉衍生物及其制备方法
本申请是申请号为200580010398.6，发明名称为“四氢喹啉衍生物及其制备方法”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及具有胆甾醇酯转移蛋白(CETP)抑制活性的新的四氢喹啉衍生物。
背景技术
通过许多流行病学调查，发现高胆固醇血症，特别是高血清水平的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇是动脉硬化疾病的危险因素。实际上，已经将能降低LDL胆固醇水平的药物如3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂用于预防冠状动脉疾病，并且在许多大规模的临床试验中表现出一些益处。然而，它们对冠状动脉疾病的预防效果在某种程度上受到限制，仍不令人十分满意。
最近，通过许多流行病学调查和大规模的临床试验，揭示了低血清水平的高密度脂蛋白(HDL)是动脉硬化疾病的强危险因素。已知HDL具有多种抗动脉硬化作用，并且注意力集中于增加HDL胆固醇水平的药物作为预防或治疗动脉硬化疾病的方法的可能性。然而，还没有药物以令人满意的方式用于此目的。贝特类和HMG-CoA还原酶抑制剂只有较低的HDL胆固醇增加活性；烟酸衍生物可以显著地增加HDL，但是具有严重的耐受性问题。因此，需要可以显著提高HDL胆固醇水平的有耐受性良好的药物，从而预防或逆转动脉粥样硬化的进展。
已知许多蛋白质参予多种脂蛋白分解代谢的调节机制。这其中，胆甾醇酯转移蛋白(CETP)的作用引起注意。CETP为负责在脂蛋白之间转移胆甾醇酯(CE)和甘油三酸酯和介导CE从HDL到LDL或到极低密度脂蛋白(VLDL)的转移的蛋白质。因此，CETP活性极大地影响脂蛋白颗粒中的脂质成分。例如，已知对兔或仓鼠给药CETP的中和性单克隆抗体提高HDL胆固醇水平并且降低LDL胆固醇水平。此外，由于基因突变已降低或消除CETP活性的人类表现出血HDL胆固醇水平升高和血LDL胆固醇水平降低。另一方面，已知使得表达CETP的转基因小鼠和大鼠表现出HDL胆固醇水平降低和LDL胆固醇水平升高。如此，认为CETP极大地有助于调节血清脂质，从而影响血清脂质模式的变化，如降低HDL胆固醇水平和增加LDL胆固醇。因此，高的CETP活性值将会诱导动脉硬化。
事实是，CETP活性随动物物种的不同而改变。众所周知，动脉硬化病变通过将胆固醇加载到高CETP活性的动物如兔中而容易地形成，而这种病变在具低CETP活性的动物如大鼠中几乎不发生。此外，已经证实，通过给药反义寡脱氧核苷酸持续抑制CETP活性例如在喂食胆固醇的兔中导致增加血HDL胆固醇水平和减少动脉硬化病变的作用。
上述发现表明，CETP活性与HDL胆固醇呈负相关，抑制CETP活性将会降低动脉硬化疾病的危险程度。因此，期望能够抑制CETP活性的化合物可以阻断胆固醇从HDL到LDL的转移，从而增加倾向于预防动脉硬化的HDL胆固醇，而降低倾向于促进动脉硬化的LDL胆固醇。这样，这种化合物可以作为动脉硬化疾病、高脂血症、或血脂异常(dyslipidemia)的有用的预防剂或治疗剂，并且首次提供有效的医疗处理。
具有CETP抑制活性的化合物的例子包括四氢喹啉衍生物。参见WO00/17164、WO00/17165、WO00/17166。
然而，这些化合物具有缺点。也就是说，它们的水溶性差，在体内不能被充分吸收，即使当作为常用的口服制剂给药时也很难达到获得医学作用的足够血液水平。参见WO03/63868。
因此，非常需要已克服上述缺点的新的化合物。
发明内容
本发明提供具有优异的CETP抑制活性的新的四氢喹啉衍生物，其中现有CETP抑制化合物的缺点得以克服。
因此，本发明提供下式(I)的化合物，或其可药用盐：
其中R1为氢原子、任选被取代的烷氧羰基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷酰基、包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基(杂环基任选被取代)、或包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环羰基(杂环基任选被取代)；
R2为氢原子或任选被取代的烷基；
R3为氢原子或任选被取代的烷基；
R4为任选被取代的亚烷基；
R5为包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基，其中杂环基被1到5个选自以下基团的取代基取代、或所述杂环基被1到5个选自以下基团的取代基取代并且进一步被卤素原子、氧和/或羟基取代：
氰基、硝基、羧基、磺基、C3-10烷基、取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、C3-10烷氧基、取代的烷氧基、任选被取代的环烷氧基、任选被取代的烷氧羰基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的脒基(carbamimidoyl)、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基亚硫酰基、任选被取代的烷基磺酰基、任选被取代的氨基、任选被取代的氨磺酰基、任选被取代的烷酰基、包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基(杂环基任选被取代)、包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基氧基(杂环基氧基任选被取代)和包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环羰基(杂环羰基任选被取代)；
R6、R7、R8和R9独立地为氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氰基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的烷基磺酰氧基或任选被取代的氨基；或
R6和R7、或R7和R8、或R8和R9可在末端组合形成亚烷基，该亚烷基可包含1到3个独立地选自氮、硫和氧原子的杂原子并且可具有取代基；并且
R10为任选包含1到3个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳香环(芳香环任选被取代)。
本发明的化合物(I)包括立体异构体的混合物、纯的或基本上纯的形式的各个立体异构体。例如，式(I)的化合物可具有一个或多个不对称碳原子，因此可作为单独的对映体或非对映体、或其混合物存在。本发明的化合物包括各个异构体及其混合物。另外，当化合物(I)有双键时，可存在几何异构体(顺式和反式)，当化合物(I)具有包含不饱和键如羰基的基团时，可存在互变异构形式，本发明的化合物包括各个异构体及其混合物。
另外，本发明的化合物(I)的可药用盐包括分子内的盐、水合物、溶剂合物等等。
如本文中使用的，优选术语“任选包含1到3个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳环”是指“任选包含1到3个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的5-到7-元单环芳环，具体地包括苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氮杂
Figure A200810145433D0008171828QIETU
基、氧杂
Figure A200810145433D0008171828QIETU
基和硫杂
Figure A200810145433D0008171828QIETU
基等等。
优选术语“包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基”是指“包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的5-到8-杂环基”，具体地包括以下基团。5-元杂环基的例子包括2H-吡咯基、3H-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、吡咯烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、四唑基、1，2-二硫杂环戊二烯基(dithiolyl)、1，3-二硫杂环戊二烯基、3H-1，2-氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、3H-1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、5H-1，2，5-噁噻唑基和1，3-氧硫杂环戊二烯基等等。
6-元杂环基的例子包括2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二氧杂芑基、1，3-二氧杂芑基、1，4-二氧杂环己基、吗啉基、1，4-二硫杂环己基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三硫杂环己基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，4-噁嗪基、邻异噁嗪基、对异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基(ozathiazinyl)、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基、1，3，5，2-噁二嗪基(oxadiazinyl)等等。
7-元杂环基的例子包括氮杂革基、氧杂
Figure A200810145433D0008171828QIETU
基、硫杂革基等等。
8-元杂环基的例子包括吖辛因基、噁辛因基(oxocinyl)和噻辛因基(thiocinyl)等等。
如本文中使用的，“包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基氧基”、“包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环羰基”和“包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基羰基氨基”的杂环部分是指上述的“包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基”。
在这些芳环、杂环基等的结合位置没有明确定义的情况中，该定义是指包括所有可能的结合位置。例如，术语“吡啶基”是指2-、3-、或4-吡啶基，术语“噻吩基”是指2-或3-噻吩基。同样的逻辑适用于其它芳环和杂环基。
当各自包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基、杂环基氧基、杂环羰基和杂环基羰基氨基具有取代基时，取代包括在各自基团的杂环中的杂原子的氧化。具体地，在所述基团的杂环中具有作为如N-氧化物、S-氧化物(SO)或S，S-二氧化物(SO2)的杂原子的化合物也在本发明的范围内。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基基团”或“烷基”是指具有1到10个碳原子的直链或支链饱和烃链，和具有3到10个碳原子的环状饱和烃链。对于直链或支链的烃链，优选具有2到10个碳原子的那些，更优选具有2到6个碳的那些。其它优选的例子为具有1到6个碳原子的直链烷基，特别是具有1到4个碳原子的那些。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基和异己基等。
术语“烷氧基基团”或“烷氧基”是指具有1到10个碳原子的直链或支链烷氧基，和具有3到10个碳原子的环状烷氧基。对于直链或支链的烃链，优选具有2到10个碳原子的那些，更优选具有2到6个碳的那些。其它优选的例子为具有1到6个碳原子的直链烷氧基，特别是具有1到4个碳原子的那些。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基和异己氧基等。
术语“亚烷基基团”或“亚烷基”是指其中从直链烃链的各未端碳原子去掉一个氢原子的饱和烃链。优选的例子包括具有1到6个碳原子的亚烷基，具体地，包括亚甲基、1，2-乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基等。当本文中使用的亚烷基包含1到3个独立地选自氮、硫和氧原子的杂原子时，术语“亚烷基”包括式：-O-(CH2)m-O-、-S-(CH2)m-S-、-NH-(CH2)m-NH-、或-O-(CH2)m-NH-(其中m为1到4的整数)等的基团。
术语“烷酰基基团”或“烷酰基”是指具有1到10个碳原子的烷基羰基，优选具有1到6个碳原子的烷基羰基，更优选具有1到4个碳原子的烷基羰基。烷酰基的例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和新戊酰基等。
术语“烯基基团”或“烯基”是指具有2到10个碳原子并且包含至少一个双键的直链或支链的烃链，优选具有2到6个碳原子的烯基，更优选具有2到4个碳原子的烯基。烯基的例子包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、丁间二烯基和戊烯基等。
如贯穿权利要求和说明书中使用的，当术语“单或二烷基”是指二烷基时，烷基部分为彼此独立的。另外，下式的化合物是指其为构型(2R＊，4S＊)，其中(2R＊，4S＊)是指(2R，4S)和(2S，4R)的混合物。
Figure A200810145433D00101
本发明的化合物具有CETP抑制活性并且对于提高HDL胆固醇和降低LDL胆固醇是有效的。因此，所述化合物可用于预防和/或治疗疾病如动脉硬化、高脂血症等。
实施本发明的最佳方式
优选的本发明的化合物为其中R5为包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基，其中杂环基被1到5个选自以下基团的取代基取代，或所述杂环基被1到5个选自以下基团的取代基以及卤素原子、氧和/或羟基取代：
氰基、硝基、羧基、磺基、C3-10烷基、取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、C3-10烷氧基、取代的烷氧基、任选被取代的环烷氧基、任选被取代的烷氧羰基、氨基甲酰基、任选被取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、任选被取代的脒基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基亚硫酰基、任选被取代的烷基磺酰基、氨基、任选被取代的单-或二-烷基氨基、任选被取代的烷酰基氨基、任选被取代的烷氧基羰基氨基、任选被取代的烷基磺酰基氨基、任选被取代的单-或二-烷基氨基甲酰基氨基、包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环羰基氨基(杂环羰基氨基任选被取代)、氨磺酰基、任选被取代的单-或二-烷基氨磺酰基、任选被取代的烷酰基、包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基(杂环基任选被取代)、包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基氧基(杂环基氧基任选被取代)和包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环羰基(杂环羰基任选被取代)；并且
R10为任选包含1到3个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳香环，其中芳香环任选被1到4个选自以下基团的取代基取代：卤素原子、羧基、任选被取代的烷氧羰基、氨基甲酰基、任选被取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、任选被取代的单-或二-烷基氨基、任选被取代的烷酰基、任选被取代的烷硫基和包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基(杂环基任选被取代)。
取代的烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、取代的烷氧基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的环烷氧基、任选被取代的烷氧羰基、任选被取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基亚硫酰基、任选被取代的烷基磺酰基、任选被取代的单-或二-烷基氨基、任选被取代的烷酰基氨基、任选被取代的烷氧基羰基氨基、任选被取代的烷基磺酰基氨基、任选被取代的单-或二-烷基氨基甲酰基氨基、任选被取代的单-或二-烷基氨磺酰基、任选被取代的烷酰基、任选被取代的亚烷基、包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环羰基氨基(杂环羰基氨基任选被取代)、包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基(杂环基任选被取代)、包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基氧基(杂环基氧基任选被取代)和包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环羰基(杂环羰基任选被取代)的取代基可为1-5个选自以下的基团：
卤素原子；氰基；羟基；硝基；羧基；氧代基团；硫代基团；磺基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的环烷基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷氧羰基；氨基甲酰基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基被取代的单-或二-烷基氨基甲酰基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷酰基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷氧基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷酰基氧基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷硫基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷基磺酰基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的烷基亚硫酰基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的单-或二-烷基氨磺酰基；氨基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的单-或二-烷基氨基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的单-或二-烷基氨磺酰基氨基；任选被羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、单-或二-烷基氨基、苯基或吗啉基取代的单-或二-烷基脲基；和下式的基团：
和
Figure A200810145433D00133
其中X1和X3独立地为CH2、NH、O、S、SO或SO2；X2和X5独立地为CH2、O、S、SO或SO2；X4为NH、O、S、SO或SO2；X6和X7独立地为O或S；X8为S或SO；并且n、o、p、q和r独立地为1到4的整数，其中上式的每个基团任选被1到3个选自以下基团的取代基取代：
卤素原子、羧基、羟基、氰基、氧代基团、硫代基团、烷基、羟基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、吗啉基烷基、苯基烷基、烷酰基、羟基烷酰基、烷氧基烷酰基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧羰基、苄氧羰基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基磺酰基和四唑基。
此外，优选“任选包含1到3个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的芳香环”为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、嘧啶基、三唑基、或噻吩基；
优选“包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基”为吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、六氢氮杂
Figure A200810145433D00141
基、吡咯啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、环氧乙烷基、嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、二氢嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑啉基、噁唑基、哒嗪基、咪唑啉基、咪唑基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、或二氢噁嗪基。
优选“包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基氧基”为吗啉基氧基、硫代吗啉基氧基、哌嗪基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、六氢氮杂
Figure A200810145433D0008171828QIETU
基氧基、吡咯啉基氧基、咪唑烷基氧基、噁唑烷基氧基、四氢吡喃基氧基、四氢呋喃基氧基、二氧杂环戊烷基氧基、环氧乙烷基氧基、嘧啶基氧基、吡啶基氧基、三唑基氧基、四唑基氧基、噁二唑基氧基、二氢嘧啶基氧基、吡嗪基氧基、噻唑基氧基、噁唑啉基氧基、噁唑基氧基、哒嗪基氧基、咪唑啉基氧基、咪唑基氧基、吡嗪基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、呋喃基氧基、或二氢噁嗪基氧基。
优选“包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环羰基”为吗啉基羰基、硫代吗啉基羰基、哌嗪基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、六氢氮杂
Figure A200810145433D0008171828QIETU
基羰基、吡咯啉基羰基、咪唑烷基羰基、噁唑烷基羰基、四氢吡喃基羰基、四氢呋喃基羰基、二氧杂环戊烷基羰基、环氧乙烷基羰基、嘧啶基羰基、吡啶基羰基、三唑基羰基、四唑基羰基、噁二唑基羰基、二氢嘧啶基羰基、吡嗪基羰基、噻唑基羰基、噁唑啉基羰基、噁唑基羰基、哒嗪基羰基、咪唑啉基羰基、咪唑基羰基、吡嗪基羰基、噻吩基羰基、吡咯基羰基、呋喃基羰基、或二氢噁嗪基羰基。
优选“包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环羰基氨基”为吗啉基羰基氨基、硫代吗啉基羰基氨基、哌嗪基羰基氨基、吡咯烷基羰基氨基、哌啶基羰基氨基、六氢氮杂
Figure A200810145433D0008171828QIETU
基羰基氨基、吡咯啉基羰基氨基、咪唑烷基羰基氨基、噁唑烷基羰基氨基、四氢吡喃基羰基氨基、四氢呋喃基羰基氨基、二氧杂环戊烷基羰基氨基、环氧乙烷基羰基氨基、嘧啶基羰基氨基、吡啶基羰基氨基、三唑基羰基氨基、四唑基羰基氨基、噁二唑基羰基氨基、二氢嘧啶基羰基氨基、吡嗪基羰基氨基、噻唑基羰基氨基、噁唑啉基羰基氨基、噁唑基羰基氨基、哒嗪基羰基氨基、咪唑啉基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡嗪基羰基氨基、噻吩基羰基氨基、吡咯基羰基氨基、呋喃基羰基氨基、或二氢噁嗪基羰基氨基。
在本发明优选的实施方案中，R1为氢原子；任选被1到5个取代基取代的烷氧羰基，所述取代基独立地选自氰基、羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任选被1到3个独立地选自羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、烷硫基、烷基磺酰基、烯基、氨基、单-或二-烷基氨基、四唑基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基(所述单-或二-烷基氨基甲酰基任选被1到3个独立地选自羧基和烷氧羰基的取代基取代)、烷酰基氨基(所述烷酰基氨基任选被1到3个独立地选自羧基、烷氧羰基、羟基和卤素原子的取代基取代)、卤素原子、环烷基(所述环烷基任选被1到3个独立地选自羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤素原子、氧代基团、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、苯基(所述苯基任选被1到3个独立地选自羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、任选被氧代基团取代的吗啉基、哌啶基(所述哌啶基任选被1到3个独立地选自羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤素原子、氧代基团、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、吡咯烷基(所述吡咯烷基任选被1到3个独立地选自羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤素原子、氧代基团、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)和嘧啶基(所述嘧啶基任选被1到3个独立地选自羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)；任选被烷氧基取代的氨基甲酰基；任选被1到2个独立地选自羧基、烷氧羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基取代基取代的二氢噁唑基；任选被1到3个独立地选自羧基、烷氧羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基的取代基取代的二氢咪唑基；任选被1到3个独立地选自羧基、烷氧羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基的取代基取代的二氢噁嗪基；任选被1到5个独立地选自卤素原子、羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、吗啉基、吡啶基、环烷基(所述环烷基任选被1到3个独立地选自羧基、烷氧羰基、卤素原子、氨基和羟基的取代基取代)和苯基(所述苯基任选被1到3个独立地选自羧基、烷氧羰基、卤素原子、氨基和羟基的取代基取代)取代基取代的单-或二-烷基氨基甲酰基；任选被1到5个独立地选自卤素原子、羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、吗啉基、吡啶基、环烷基(所述环烷基任选被1到3个独立地选自羧基、烷氧羰基、卤素原子、氨基和羟基的取代基取代)和苯基(所述苯基任选被1到3个独立地选自羧基、烷氧羰基、卤素原子、氨基和羟基的取代基取代)的取代基取代的烷基；任选被1到5个独立地选自卤素原子、羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、吗啉基、吡啶基、环烷基(所述环烷基任选被1到3个独立地选自羧基、烷氧羰基、卤素原子、氨基和羟基的取代基取代)和苯基(所述苯基任选被1到3个独立地选自羧基、烷氧羰基、卤素原子、氨基和羟基的取代基取代)的取代基取代的烷酰基；吗啉基羰基；任选被烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基取代的哌嗪基羰基；
任选被1到3个独立地选自羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代的吡咯烷基羰基；或任选被1到3个独立地选自羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代的哌啶基羰基；
R5为包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的5-到8-元杂环基；
其中所述杂环基被1到4个选自以下基团的取代基取代、或所述杂环基被1到4个选自以下基团的取代基以及卤素原子、氧和/或羟基取代：
氰基；
硝基；
羧基；
磺基；
任选被羧基或烷氧羰基取代的环烷基；
C3-10烷基；
被选自以下的基团取代的烷基：卤素原子、氰基、羟基、羧基、烷氧羰基、四唑基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷氧基(所述烷氧基任选被苯基、羧基或羟基取代)、烷酰基、烷酰基氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、氨基、任选被羧基或烷氧基取代的单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基取代的单-或二-烷基脲基、环氧乙烷基、任选被烷基取代的二氧杂环戊烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基、六氢氮杂
Figure A200810145433D0008171828QIETU
基、吗啉基和任选被烷基取代的哌啶基氧基；
任选被选自氰基、羟基、羧基、苄氧羰基和四唑基的基团取代的烯基；
任选被羧基取代的烯基氧基；
C3-10烷氧基；
被选自以下的基团取代的烷氧基：卤素原子、氰基、羟基、羧基、烷氧羰基、四唑基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基(所述单-或二-烷基氨基甲酰基任选被羧基、烷氧基羰基或羟基取代)、烷氧基(所述烷氧基任选被羧基、甲酰基或羟基取代)、烷酰基氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、氨基磺酰基、氨基、被羧基或烷氧基取代的单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基取代的单-或二-烷基脲基、任选被羧甲基取代的环烷基、环氧乙烷基、任选被烷氧基或羧基取代的苯基、吗啉基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的吡咯烷基、被氧代基团取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基、六氢氮杂
Figure A200810145433D0008171828QIETU
基、嘧啶基、吡啶基、任选被烷基取代的二氧杂环戊烷基、任选被氧代基团取代的噁二唑基、任选被氧代基团取代的噁噻二唑基、任选被羧基取代的吡咯烷基羰基、任选被烷基取代的哌啶基氧基和吗啉基羰基；
任选被苯基取代的烷氧羰基；
氨基甲酰基；
任选被选自羧基、吗啉基和烷氧基的基团取代的单-或二-烷基氨基甲酰基；
羟基脒基；
任选被选自羟基、羧基和单-或二-烷基氨基甲酰基的基团取代的烷硫基；
烷基亚硫酰基；
任选被选自羟基、羧基、烷氧羰基和单-或二-烷基氨基甲酰基的基团取代的烷基磺酰基；
氨基；
任选被选自羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、单-或二-烷基氨基和吗啉基的基团取代的单-或二-烷基氨基；
任选被选自羟基、烷氧基、羧基和氨基的基团取代的单-或二-烷酰基氨基；
任选被烷氧基取代的单-或二-烷基氨基甲酰基氨基；
吗啉基羰基氨基；
氨磺酰基；
单-或二-烷基氨磺酰基；
任选被选自羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、单-或二-烷基氨基和吗啉基的基团取代的烷酰基；或
选自以下的基团：
Figure A200810145433D00181
Figure A200810145433D00182
和
Figure A200810145433D00183
其中X1和X3独立地为CH2、NH、O、S、SO或SO2；X2和X5独立地为CH2、O、S、SO或SO2；X4为NH、O、S、SO或SO2；并且n、o、p、q和r独立地为1到4的整数，其中上式的每个基团任选被选自以下基团的取代基取代：
羧基、羟基、氰基、氧代基团、烷基、羟基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、吗啉基烷基、苯基烷基、烷酰基、羟基烷酰基、烷氧基烷酰基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧羰基、苄氧羰基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基磺酰基和四唑基；
R6、R7、R8和R9独立地为氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、或单-或二-烷基氨基，其中所述烷基、烷氧基和单-或二-烷基氨基任选被1到6个独立地选自卤素原子、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基团、羧基、烷氧羰基和单-或二-烷基氨基的取代基取代；或
R6和R7、或R7和R8、或R8和R9可在末端组合形成亚烷基，该亚烷基可包含1到3个独立地选自氮、硫和氧原子的杂原子；
R10为任选包含1到3个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的单环芳环；
其中单环芳香环任选被1到4个独立地选自卤素原子、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷酰基、烷硫基、四唑基和二氢噁唑基的取代基取代，其中烷基、烷氧基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷酰基和烷硫基任选被独立地选自卤素原子和羟基、烷氧基、氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、烷基哌嗪基和烷酰基哌嗪基的取代基取代。
另外，在优选的化合物中，“任选包含1到3个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的单环芳环”为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基；和“包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的5-到8-元杂环基”为嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、二氢嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、二氢噁嗪基、二氢吡嗪基、或吡唑基。
在更优选的化合物中，R1为氢原子；任选被1到5个取代基取代的烷氧羰基，所述取代基独立地选自氰基、羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任选被1到3个独立地选自羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、烷硫基、烷基磺酰基、烯基、氨基、单-或二-烷基氨基、四唑基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基(所述单-或二-烷基氨基甲酰基任选被1到3个独立地选自羧基和烷氧羰基的取代基取代)、烷酰基氨基(所述烷酰基氨基任选被1到3个独立地选自羧基、烷氧羰基、羟基和卤素原子的取代基取代)、卤素原子、环烷基(所述环烷基任选被1到3个独立地选自羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤素原子、氧代基团、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、苯基(所述苯基任选被1到3个独立地选自羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、任选被氧代基团取代的吗啉基、哌啶基(所述哌啶基任选被1到3个独立地选自羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤素原子、氧代基团、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)、吡咯烷基(所述吡咯烷基任选被1到3个独立地选自羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤素原子、氧代基团、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)和嘧啶基(所述嘧啶基任选被1到3个独立地选自羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基的取代基取代)；任选被1到2个独立地选自羧基、烷氧羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基的取代基取代的二氢噁唑基；或任选被1到5个独立地选自卤素原子、羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、吗啉基、吡啶基、环烷基(所述环烷基任选被1到3个独立地选自羧基、烷氧羰基、卤素原子、氨基和羟基的取代基取代)和苯基(所述苯基任选被1到3个独立地选自羧基、烷氧羰基、卤素原子、氨基和羟基的取代基取代)的取代基取代的单-或二-烷基氨基甲酰基；
R2为烷基；
R3为氢原子；
R4为亚烷基；
R5为选自嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、二氢嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、二氢噁嗪基、吡唑基和二氢吡嗪基的杂环基，其中所述杂环基被1到4个选自以下基团的取代基取代，或被1到4个选自以下基团的取代基和氧代基团取代：
氰基；
硝基；
羧基；
磺基；
C3-10烷基；
被选自以下的基团取代的烷基：卤素原子、氰基、羟基、羧基、烷氧羰基、四唑基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷氧基(所述烷氧基任选被苯基、羧基或羟基取代)、烷酰基氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、氨基、任选被羧基或烷氧基取代的单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基取代的单-或二-烷基脲基、环氧乙烷基、任选被烷基取代的二氧杂环戊烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基、六氢氮杂
Figure A200810145433D0008171828QIETU
基、吗啉基和任选被烷基取代的哌啶基氧基；
任选被选自氰基、羟基、羧基、苄氧羰基和四唑基的基团取代的烯基；
任选被羧基取代的烯基氧基；
C3-10烷氧基；
被选自以下的基团取代的烷氧基：卤素原子、氰基、羟基、羧基、烷氧羰基、四唑基、氨基甲酰基、任选被羟基取代的单-或二-烷基氨基甲酰基、任选被羧基或羟基取代的烷氧基、烷酰基氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、氨基磺酰基、氨基、被羧基或烷氧基取代的单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基取代的单-或二-烷基脲基、任选被羧基甲基取代的环烷基、环氧乙烷基、任选被烷氧基或羧基取代的苯基、吗啉基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的吡咯烷基、任选被氧代基团取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任选被烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基、六氢氮杂
Figure A200810145433D0008171828QIETU
基、嘧啶基、吡啶基、任选被烷基取代的二氧杂环戊烷基、任选被氧代基团取代的噁二唑基、任选被氧代基团取代的噁噻二唑基、任选被羧基取代的吡咯烷基羰基、任选被烷基取代的哌啶基氧基和吗啉基羰基；
任选被苯基取代的烷氧羰基；
氨基甲酰基；
任选被选自羧基、吗啉基和烷氧基的基团取代的单-或二-烷基氨基甲酰基；
羟基脒基；
任选被选自羟基、羧基和单-或二-烷基氨基甲酰基的基团取代的烷硫基；
烷基亚硫酰基；
任选被选自羟基、羧基和单-或二-烷基氨基甲酰基的基团取代的烷基磺酰基；
氨基；
任选被选自羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、单-或二-烷基氨基和吗啉基的基团取代的单-或二-烷基氨基；
任选被选自羟基、烷氧基、羧基和氨基的基团取代的烷酰基氨基；
任选被烷氧基取代的单-或二-烷基脲基；
吗啉基羰基氨基；
氨磺酰基；
单-或二-烷基氨磺酰基；
任选被选自氧代基团和羧基的基团取代的吗啉基；
任选被氧化的硫代吗啉基；
任选被选自氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷酰基、羟基烷酰基、烷氧基烷酰基、苄氧羰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-烷基氨磺酰基、烷基磺酰基和四唑基的基团取代的哌嗪基；
任选被选自羧基、羟基、氧代基团、烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷酰基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧羰基和烷氧基羰基烷基的基团取代的哌啶基；
任选被选自氧代基团、羧基、烷酰基和单-或二-烷基氨基的基团取代的吡咯烷基；
任选被氧代基团取代的吡咯啉基；
任选被烷酰基取代的六氢二氮杂
Figure A200810145433D0008171828QIETU
基；
任选被氧代基团取代的二偶氮烷基；
任选被烷基取代的二氧杂环戊烷基；
任选被羧基、羟基或羟基烷基取代的吡啶基(所述吡啶基任选被进一步氧化)；
被羟基或任选被吗啉基取代的烷基取代的四唑基；
任选被氧代基团取代的二氢噁二唑基；
二氢咪唑基；
二氢噁唑基；
任选被氧代基团取代的噁唑烷基；
任选被苄基取代的四氢吡啶基；
嘧啶基；
四氢吡喃基；
任选被选自烷基、羧基、羧基烷基和烷酰基的基团取代的哌啶基氧基；
任选被选自烷基、羧基、羧基烷基和烷酰基的基团取代的吡咯烷基氧基；
四氢吡喃基氧基；
四氢呋喃基氧基；
任选被氧化的硫杂环己基(thianyl)氧基；
吗啉基羰基；
任选被选自烷酰基和烷基的基团取代的哌嗪基羰基；和
吡咯烷基羰基；
R6和R9各自为氢原子；
R7和R8独立地为氢原子、任选被卤素原子取代的烷基、烷氧基、单-或二-烷基氨基或卤素原子；或
R7和R8在末端组合形成亚烷基二氧基；并且
R10为苯基或吡啶基，该苯基或吡啶基任选被1到4个选自任选被卤素原子取代的烷基、烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、氨基和单-或二-烷基氨基的取代基取代。
在进一步优选的化合物中，R1为任选被1到5个取代基取代的烷氧羰基，所述取代基独立地选自羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任选被1到3个独立地选自羟基、卤素原子、羧基和烷氧羰基的取代基取代)、烯基、卤素原子、环烷基(所述环烷基任选被1到3个独立地选自羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)、苯基(所述苯基任选被1到3个独立地选自羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)、哌啶基(所述哌啶基任选被1到3个独立地选自羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)和吡咯烷基(所述吡咯烷基任选被1到3个独立地选自羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)；或任选被1或2个独立地选自羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基的取代基取代的二氢噁唑基；
R5为嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、二氢嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、二氢噁嗪基、吡唑基或二氢吡嗪基、所述基团被1到4个选自以下基团的取代基取代：
氰基；
硝基；
羧基；
磺基；
被选自以下的基团取代的烷基：卤素原子、氰基、羟基、羧基、烷氧羰基、任选被羧基或羟基取代的烷氧基、烷酰基氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基取代的单-或二-烷基脲基、环氧乙烷基、二-烷基二氧杂环戊烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基、六氢氮杂革基和吗啉基；
任选被羧基、氰基或苄氧羰基取代的烯基；
被选自以下的基团取代的烷氧基：卤素原子、氰基、羟基、羧基、烷氧羰基、任选被羧基或羟基取代的烷氧基、烷酰基氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基取代的单-或二-烷基脲基、环氧乙烷基、二-烷基二氧杂环戊烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基、六氢氮杂
Figure A200810145433D0008171828QIETU
基和吗啉基；
任选被苯基取代的烷氧羰基；
任选被羧基取代的单-或二-烷基氨基甲酰基；
羟基脒基；
烷硫基；
烷基亚硫酰基；
任选被羧基取代的烷基磺酰基；
任选被羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、单-或二-烷基氨基或吗啉基取代的单-或二-烷基氨基；
单-或二-烷基氨磺酰基；
吗啉基；
任选被氧化的硫代吗啉基；
任选被选自烷基、烷酰基和羟基烷酰基的基团取代的哌嗪基；
任选被选自羧基、烷基和烷氧羰基的基团取代的哌啶基；
任选被烷基取代的二氧杂环戊烷基；
任选被烷基、羟基烷基或吗啉基烷基取代的四唑基；
任选被氧代基团取代的二氢噁二唑基；
嘧啶基；或
四氢吡喃基；并且
R10为苯基或吡啶基，该苯基或吡啶基任选被1到4个选自任选被卤素原子取代的烷基、烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、氨基和单-或二-烷基氨基的取代基取代。
本发明的另一个实施方案包括其中R5为下式的式(I)的化合物：
Figure A200810145433D00251
其中环A为包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的5-到8-元杂环基，和
R11为选自以下基团的基团：
氰基；
硝基；
羧基；
磺基；
被选自以下的基团取代的烷基：卤素原子、氰基、羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任选被苯基、羟基或羧基取代)、烷酰基氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基取代的单-或二-烷基脲基、环氧乙烷基、二-烷基二氧杂环戊烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基、六氢氮杂
Figure A200810145433D0008171828QIETU
基和吗啉基；
任选被羧基、氰基或苄氧羰基取代的烯基；
被选自以下的基团取代的烷氧基：卤素原子、氰基、羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任选被苯基、羟基或羧基取代)、烷酰基氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基取代的单-或二-烷基脲基、环氧乙烷基、二-烷基二氧杂环戊烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基、六氢氮杂
Figure A200810145433D0008171828QIETU
基和吗啉基；
任选被苯基取代的烷氧羰基；
任选被羧基取代的单-或二-烷基氨基甲酰基；
羟基脒基；
烷硫基；
烷基亚硫酰基；
任选被羧基取代的烷基磺酰基；
任选被羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、单-或二-烷基氨基或吗啉基取代的单-或二-烷基氨基；
单-或二-烷基氨磺酰基；
吗啉基；
任选被氧化的硫代吗啉基；
任选被选自烷基、烷酰基和羟基烷酰基的基团取代的哌嗪基；
任选被羧基、羧基烷基、烷基、烷氧羰基或烷氧基羰基烷基取代的吡咯烷基；
任选被羧基、羧基烷基、烷基、烷氧羰基或烷氧基羰基烷基取代的哌啶基；
任选被烷基取代的二氧杂环戊烷基；
任选被烷基、羟基烷基或吗啉基烷基取代的四唑基；
任选被氧代基团取代的二氢噁二唑基；
嘧啶基；或
四氢吡喃基；
该化合物由式(I-A)表示：
Figure A200810145433D00271
其中各个符号具有与如上定义相同的含义。
更优选的实施方案包括以下的式(I)的化合物：
R1为氢原子；任选被1到5个独立地选自氰基、羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任选被独立地选自羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的1到3个取代基取代)、烷硫基、烷基磺酰基、烯基、氨基、单-或二-烷基氨基、四唑基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基(所述单-或二-烷基氨基甲酰基任选被独立地选自羧基和烷氧羰基的1到3个取代基取代)、烷酰基氨基(所述烷酰基氨基任选被独立地选自羧基、烷氧羰基、羟基和卤素原子的1到3个取代基取代)、卤素原子、环烷基(所述环烷基任选被独立地选自羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤素原子、氧代基团、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的1到3个取代基取代)、苯基(所述苯基任选被独立地选自羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的1到3个取代基取代)、任选被氧代基团取代的吗啉基、哌啶基(所述哌啶基任选被独立地选自羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤素原子、氧代基团、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基的1到3个取代基取代)、吡咯烷基(所述吡咯烷基任选被独立地选自羟基、氨基、单-或二-烷基氨基、卤素原子、氧代基团、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷氧基和烷氧基羰基烷氧基的1到3个取代基取代)和嘧啶基(所述嘧啶基任选被独立地选自羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基的1到3个取代基取代)的取代基取代的烷氧基羰基；任选被1到2个独立地选自羧基、烷氧羰基、烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基的取代基取代的二氢噁唑基；或任选被1到5个独立地选自卤素原子、羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、吗啉基、吡啶基、环烷基(所述环烷基任选被独立地选自羧基、烷氧羰基、卤素原子、氨基和羟基的1到3个取代基取代)和苯基(所述苯基任选被独立地选自羧基、烷氧羰基、卤素原子、氨基和羟基的1到3个取代基取代)的取代基取代的单-或二-烷基氨基甲酰基；
R2为烷基；
R3为氢原子；
R4为亚烷基；
环A和R＂为如上定义的相同基团；
R6和R9各自为氢原子；
R7和R8独立地为氢原子、任选被卤素原子取代的烷基、烷氧基、或单-或二-烷基氨基；或在末端组合形成亚烷基二氧基；并且
R10为苯基或吡啶基，该苯基或吡啶基任选被1到4个选自任选被卤素原子取代的烷基、烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、氨基和单-或二-烷基氨基的取代基取代。
另一个优选的实施方案包括定义如下的式(I)的化合物，其中：
环A为包含1到4个独立地选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的5-到8-元杂环基，并且
R11为选自以下的基团：
氰基；硝基；羧基；磺基；被选自卤素原子、羟基、羧基、烷氧羰基、任选被苯基或羟基取代的烷氧基、烷酰基氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基取代的单-或二-烷基脲基、环氧乙烷基、二-烷基二氧杂环戊烷基、任选被烷氧基羰基或羧基取代的吡咯烷基、任选被烷基取代的哌嗪基、六氢氮杂
Figure A200810145433D0008171828QIETU
基和吗啉基的基团取代的烷基；任选被羧基或苄氧羰基取代的烯基；被羧基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基或烷氧基苯基取代的烷氧基；任选被苯基取代的烷氧羰基；任选被羧基取代的单-或二-烷基氨基甲酰基；羟基脒基；烷硫基；烷基亚硫酰基；任选被烷氧羰基取代的烷基磺酰基；任选被羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、单-或二-烷基氨基或吗啉基取代的单-或二-烷基氨基；单-或二-烷基氨磺酰基；吗啉基；任选被氧化的硫代吗啉基；任选被选自烷基、烷酰基和羟基烷酰基的基团取代的哌嗪基；任选被羧基、烷基或烷氧羰基取代的哌啶基；任选被烷基取代的二氧杂环戊烷基；被烷基、羟基烷基或吗啉基烷基取代的四唑基；任选被氧代基团取代的二氢噁二唑基；嘧啶基；或四氢吡喃基。
本文中更优选的实施方案包括定义如下的式(I)的化合物，其中：
R1为任选被选自羟基和烷氧基的基团取代的烷氧羰基；或任选被羟基烷基取代的二氢噁唑基；
R2为烷基；
R3为氢原子；
R4为亚烷基；
环A和R11为如上定义的相同基团；
R6和R9各自为氢原子；并且
R7和R8独立地为氢原子、任选被1到9个卤素原子取代的烷基、烷氧基、或单-或二-烷基氨基；或在末端组合形成亚烷基二氧基；
R10为苯基或吡啶基，该苯基或吡啶基任选被1到4个选自任选被1到9个卤素原子取代的烷基、烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、氨基和单-或二-烷基氨基的取代基取代。
环A的例子包括嘧啶基、吡啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、二氢嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、二氢噁嗪基、咪唑基、吡唑基、二氢吡嗪基等等。
更优选的化合物包括以下的那些，其中：
环A为嘧啶基、吡啶基、四唑基、噁二唑基、吡嗪基、噻唑基或噁唑基；并且
R11为羧基；氰基；硝基；被选自羟基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、苯基烷氧基、羟基烷氧基、羧基烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基取代的单-或二-烷基脲基、环氧乙烷基、二-烷基二氧杂环戊烷基、任选被羧基取代的吡咯烷基、任选被羧基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基和吗啉基的基团取代的烷基；任选被羧基取代的烯基；被选自羟基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、苯基烷氧基、羟基烷氧基、羧基烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基取代的单-或二-烷基脲基、环氧乙烷基、二-烷基二氧杂环戊烷基、任选被羧基取代的吡咯烷基、任选被羧基取代的哌啶基、任选被烷基取代的哌嗪基和吗啉基的基团取代的烷氧基；烷氧羰基；羟基脒基；烷硫基；任选被羧基取代的烷基磺酰基；任选被羟基、羧基、烷氧基或单-或二-烷基氨基取代的单-或二-烷基氨基；吗啉基；任选被氧化的硫代吗啉基；任选被选自烷基、烷酰基和羟基烷酰基的基团取代的哌嗪基；任选被羧基、烷基、羧基烷基或烷氧羰基取代的吡咯烷基；任选被羧基、烷基、羧基烷基或烷氧羰基取代的哌啶基；任选被烷基、羟基烷基、或吗啉基烷基取代的四唑基；氧代二氢噁二唑基；嘧啶基；或四氢吡喃基。
更优选的化合物包括如下的那些，其中：
R1为任选被1到5个独立地选自羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基(所述烷氧基任选被1到3个独立地选自羟基、卤素原子、羧基和烷氧羰基的取代基取代)、烯基、卤素原子、环烷基(所述环烷基任选被1到3个独立地选自羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)、苯基(所述苯基任选被1到3个独立地选自羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)、哌啶基(所述哌啶基任选被1到3个独立地选自羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)和吡咯烷基(所述吡咯烷基任选被1到3个独立地选自羟基、卤素原子、羧基、烷氧羰基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基的取代基取代)的取代基取代的烷氧羰基；或任选被1或2个独立地选自羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基和羟基烷基的取代基取代的二氢噁唑基；
R10为被1到3个选自任选被卤素原子取代的烷基、烷氧基、卤素原子和氰基取代基取代的苯基；
环A为嘧啶基、吡啶基、四唑基、噁二唑基或噻唑基；并且
R11为羧基；氰基；硝基；被选自羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、苯基烷氧基、羧基烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基取代的单-或二-烷基脲基、环氧乙烷基、二-烷基二氧杂环戊烷基、任选被烷基取代的哌嗪基和吗啉基的基团取代的烷基；任选被羧基取代的烯基；被选自氰基、羟基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、苯基烷氧基、羧基烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨磺酰基氨基、任选被吗啉基取代的单-或二-烷基脲基、环氧乙烷基、二-烷基二氧杂环戊烷基、任选被烷基取代的哌嗪基和吗啉基的基团取代的烷氧基；羟基脒基；烷硫基；任选被烷氧羰基取代的烷基磺酰基；任选被羟基、羧基或烷氧基取代的单-或二-烷基氨基；吗啉基；任选被氧化的硫代吗啉基；任选被选自烷基、烷酰基和羟基烷酰基的基团取代的哌嗪基；任选被羧基、烷基、羧基烷基或烷氧羰基取代的吡咯烷基；任选被羧基、烷基、羧基烷基或烷氧羰基取代的哌啶基；任选被烷基、羟基烷基、或吗啉基烷基取代的四唑基；氧代二氢噁二唑基；嘧啶基；或四氢吡喃基。
更优选的化合物包括如下的那些，其中：
R1为任选被1或5个独立地选自羧基、烷氧羰基、卤素原子、羟基和环烷基的取代基取代的烷氧羰基；
R10为被1到3个选自氰基、任选被卤素原子取代的烷基和烷氧基取代基取代的苯基；
环A为嘧啶基、吡啶基、四唑基或噁二唑基；
R11为羧基；被羟基、羧基、烷氧基或烷基磺酰基取代的烷基；任选被羧基取代的烯基；被氰基、羧基、羟基、烷氧基、烷硫基或烷基磺酰基取代的烷氧基；任选被羧基或烷氧基取代的单-或二-烷基氨基；吗啉基；被羧基取代的哌啶基；或被羟基烷基取代的四唑基；
R7为烷基任选被取代的卤素原子、烷氧基、或单-或二-烷基氨基；并且
R8为氢原子。
特别优选的化合物为如下的那些，其中：
R1为乙氧羰基、羟基乙氧羰基、2-氟乙氧羰基、2，2-二氟乙氧羰基或2，2，2-三氟乙氧羰基；R2为乙基；R10为被1到2个选自氰基、三氟甲基和甲氧基的取代基取代的苯基；R7为三氟甲基或甲氧基。在这方面，特别优选的化合物的其它例子包括如下的那些：其中R1为羧基(C2-10烷氧基)羰基或烷氧基羰基(C2-10烷氧基)羰基，并且R2、R10和R7的定义与上述相同。
特别地，更优选的化合物包括如下的那些：其中R1为乙氧羰基或羟基乙氧羰基；R2为乙基；R10为被1到2个选自氰基、三氟甲基和甲氧基的取代基取代的苯基；R7为三氟甲基或甲氧基。
最优选的化合物包括下列的那些。
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-{[甲基-(2-甲氧基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{(3，5-二甲氧基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{(3，5-二氰基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R＊，4S＊)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2-甲磺酰基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羟基乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-{[甲基-(2-羧基乙基)]氨基]嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[3-(四唑-5-基)丙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基丁氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(5-羧基戊氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基丁氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(4-羧基丁氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羟基乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；或
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；或
其可药用盐。
最优选的化合物另外的例子包括：
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊基酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸3-羧基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁基酯；
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基-2-甲基丙基酯；
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6，7-亚乙二氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；或
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6，7-亚乙二氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯；
或其可药用盐。
本发明的化合物(I)或其可药用盐可以口服或肠胃外给药，并且可以与用于该目的的常规的可药用载体配制为药物制剂。
化合物(I)的可药用盐可包括例如碱金属盐，如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；与锌或铝的盐；与有机碱如胺、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羧甲基)氨基甲烷、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺或脱氢枞胺(abiethylamine)的盐；与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸的盐；与有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或甲苯磺酸的盐；或衍生自酸性氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸的盐。
另外，化合物(I)的可药用盐可包括例如式(I)的化合物与烷基卤化物或苯基烷基卤化物之间形成的季盐。
用于本发明的化合物(I)或其可药用盐的口服给药的优选药物制剂包括固体剂型如片剂、颗粒、胶囊或粉末；和液体制剂如溶液、悬浮液或乳剂。用于肠胃外给药的优选药物制剂包括用可注射的蒸馏水、生理盐水或葡萄糖水溶液配制的注射剂或输注剂；栓剂；或吸入制剂。
这些药物制剂包括本发明的化合物(I)或其可药用盐以及通常用于口服给药或肠胃外给药的可药用载体。用于口服给药的可药用载体包括例如粘合剂(糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮等)、赋形剂(乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钾、山梨醇、甘氨酸等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅等)、崩解剂(马铃薯淀粉等)和润湿剂(无水十二烷基硫酸钠等)。用于肠胃外给药的可药用载体包括例如可注射的蒸馏水、生理盐水和葡萄糖水溶液。
本发明的化合物(I)的剂量随给药途径、患者的年龄、体重、疾病和状况/严重程度的不同而变化。然而，其可通常为约0.001-1.000mg/kg/天，优选约0.01-100mg/kg/天，更优选约0.1-10mg/kg/天。
本发明的化合物具有CETP抑制活性并且表现出提高HDL胆固醇和降低LDL胆固醇的作用。因此，它们可用于预防或治疗患有动脉硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形术后的再狭窄、高血压、脑梗塞、脑卒中、糖尿病、糖尿病的血管并发症、血栓形成性疾病、肥胖症、内毒素血症等的主体(特别是哺乳动物，包括人)。
另外，本发明的化合物可用于与其它用于治疗这些疾病的药物联合使用。例如，本发明的化合物可用于与胆固醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂如阴离子交换树脂；贝特类；降甘油三酸酯药剂如烟酸或其它降胆固醇药剂如ACAT抑制剂联合使用。
本发明的化合物的特征在于将被具有如上定义的取代基的杂环取代的氨基引入到四氢喹啉骨架的4-位，从而它们可以表现出优异的CETP抑制活性并且具有改善的生物利用度。最主要的是，优选在各个取代基R1-R11的末端位置具有羧基的化合物，特别是在R1和/或R5、或R1和/或R11的末端位置具有羧基的那些化合物。
本发明的化合物(I)可通过以下方法制备。
方法1
本发明的化合物(I)可通过将式(II)的化合物：
Figure A200810145433D00401
其中各个符号的含义与上述定义相同，与式(III)的化合物缩合制备：
R10-R4-Z1    (III)
其中Z1为离去基团，其它符号的含义与上述定义相同。
缩合可以在碱的存在下在适当的溶剂中进行。
离去基团包括卤素原子，包括氯原子、溴原子、碘原子；和取代的磺酰基氧基，包括甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基。
可使用常规的碱作为碱，例如，可优选使用碱金属氢化物，包括氢化钠、氢化钾；碱金属氢氧化物，包括氢氧化钠、氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，包括氢氧化钡；碱金属醇盐，包括甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾；碱金属碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，包括碳酸氢钠、碳酸氢钾；胺类，包括三乙胺、二异丙基乙基胺、甲基哌啶、二甲基苯胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯；吡啶类，包括吡啶、二甲基氨基吡啶。
可优选使用任何不妨碍反应的溶剂，这种溶剂包括例如，烃类，包括戊烷、己烷；芳香族烃，包括苯、甲苯、硝基苯；卤代烃，包括二氯甲烷、氯仿；醚类，包括乙醚、四氢呋喃；酰胺类，包括二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基咪唑烷-2-酮；亚砜类，包括二甲基亚砜；醇类，包括甲醇、乙醇；酯类，包括乙酸乙酯、乙酸丁酯；酮类，包括丙酮、甲基乙基酮；腈类，包括乙腈；水，或其混合溶剂。
反应为在冷却到加热条件下进行，优选从-78℃到200℃，更优选从-30℃到100℃。
方法2
在式(I-A)的化合物中，各个符号的含义与上述定义相同的式(I-b)的化合物：
Figure A200810145433D00411
可以通过以下步骤制备：
(a)将式(IV)的化合物氰化：
Figure A200810145433D00412
其中各个符号的含义与上述定义相同，得到式(V)的化合物：
Figure A200810145433D00421
其中各个符号的含义与上述定义相同，
(b)使化合物(V)与羟胺或其盐反应，得到式(VI)的化合物：
Figure A200810145433D00422
其中各个符号的含义与上述定义相同，
(c)将化合物(VI)烷酰基化，得到式(VII)的化合物：
Figure A200810145433D00423
其中各个符号的含义与上述定义相同，和另外
(d)用碱使化合物(VII)环化。
步骤(a)中的氰化可以通过在碱的存在下在适当的溶剂中与卤化氰反应进行。
优选溴化氰作为卤化氰。
可优选使用常规的碱作为碱，并且可优选使用碱金属碳酸盐包括碳酸钾、或碱金属碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
可使用不妨碍反应的任何溶剂，可优选使用在方法1中使用的溶剂。
步骤(b)中与羟胺的反应可以在碱的存在下在适当的溶剂中进行。
可优选使用三烷基胺类如三乙胺、二异丙基乙基胺等作为碱。
可使用不妨碍反应的任何溶剂，可优选使用在方法1中使用的溶剂。
步骤(c)中的烷酰基化可以在碱的存在下在适当的溶剂中与烷酰基卤化物进行。
可使用常规的碱作为碱，可优选使用胺类，包括三乙胺或二异丙基乙基胺；或吡啶类，包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶。
可使用不妨碍反应的任何溶剂，可优选使用在方法1中使用的溶剂。
在步骤(d)的环化中，可使用常规的碱作为碱，可优选使用胺类，包括三乙胺或二异丙基乙基胺；吡啶类，包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶；或碱金属醇盐，包括甲醇钠。
可使用不妨碍反应的任何溶剂，可优选使用在方法1中使用的溶剂。
另外，也可在原地进行烷酰基化之后的环化。
反应为在冷却到加热条件下进行，优选从-50℃到100℃，更优选从0℃到50℃。
方法3
在式(I-A)的化合物中，各个符号的含义与上述定义相同的式(I-c)的化合物可通过以下方法制备：
Figure A200810145433D00431
使式(V)的化合物：
Figure A200810145433D00441
其中各个符号的含义与上述定义相同，与3-丁烯-1-醇反应，提供式(VIII)的化合物：
Figure A200810145433D00442
其中各个符号的含义与上述定义相同，随后在碘、N-碘代琥珀酰亚胺等的存在下将得到的化合物环化。
与3-丁烯-1-醇的反应可以在碱的存在下在适当的溶剂中进行。
可使用不妨碍反应的任何碱，可优选使用在方法1中使用的碱。
可使用不妨碍反应的任何溶剂，可优选使用在方法1中使用的溶剂。
在环化中，可使用不妨碍反应的任何溶剂，可优选使用在方法1中使用的溶剂。
反应为在冷却到加热条件下进行，优选从-50℃到100℃，更优选从0℃到50℃。
方法4
式(I-A)的化合物也可通过以下方法由式(IX)的化合物制备：
Figure A200810145433D00451
其中X10为氢原子、卤素原子或羟基，其它符号的含义与上述定义相同。
在以下(A)到(K)的各个方法中，除非另作说明，优选将方法1中使用的碱作为碱。
另外，在以下(A)到(K)的各个方法中，可使用常规的酸作为酸，并且除非另作说明，可优选使用无机酸，包括盐酸、硝酸、硫酸；和由磺酸类(如，甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等)代表的有机酸。
另外，在以下(A)到(K)的各个方法中，可使用不妨碍反应的任何溶剂作为溶剂，具体地，可优选使用在方法1中使用的溶剂。
离去基团包括卤素原子，包括氯原子、溴原子、碘原子；和取代的磺酰基氧基，包括甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基。
(A)其中环A为四唑基和R11为具有3到10个碳原子的烷基或取代烷基的化合物可通过将其中环A为四唑基和X10为氢原子的式(IX)的化合物烷基化制备。
烷基化可以通过使起始化合物与下式的化合物在适当的溶剂中在有或者没有碱的存在下反应进行：
R11A-Z2
其中R11A为具有3到10个碳原子的烷基或取代烷基，Z2是指离去基团，或者使起始化合物与下式的化合物在适当的溶剂中在膦和偶氮二羧酸酯的存在下反应：
R11A-OH
其中各个符号的含义与上述定义相同。
更优选反应在加入催化量的碱金属碘化物(如，碘化钾等)的情况下进行。
可优选使用通常用于Mitsunobu反应中的膦和偶氮二羧酸酯。膦包括例如三苯膦、三丁基膦、等，偶氮二羧酸酯包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯等。
(B)其中环A为2-氧代二氢嘧啶基和R11为具有3到10个羰原子的烷基或取代烷基的化合物可通过将其中环A为2-羟基嘧啶基和X10为氢原子的式(IX)的化合物用下式的化合物烷基化制备：
R11A-Z2
其中各个符号的含义与上述定义相同。
反应以与(A)同样的方式进行。
(C)其中R11为任选被取代的氨基或下式基团的化合物：
Figure A200810145433D00461
其中各个符号的含义与上述定义相同，可以通过使其中X10为卤素原子的式(IX)的化合物与相应的胺或下式的化合物反应制备：
其中各个符号的含义与上述定义相同。
反应可以在有或者没有碱的存在下、在有或者没有钯催化剂的存在下在适当的溶剂中进行。
作为钯催化剂，可使用常规的钯催化剂，包括乙酸钯、四(三苯膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯双(三苯膦)钯、二氯双(三-邻甲苯基膦)钯、双(三苯膦)乙酸钯等。
作为碱，可优选使用碱金属氢氧化物，包括氢氧化钠、氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，包括氢氧化钡；碱金属醇盐，包括甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾；碱金属碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，包括碳酸氢钠、碳酸氢钾；碱金属磷酸盐，包括磷酸钾；胺类，包括三乙胺、二异丙基乙基胺、甲基哌啶、二环己基甲基胺；和吡啶类，包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶。
另外，在该反应中可加入膦。作为膦，可优选使用三苯膦、三丁基膦、三叔丁基鏻四氟硼酸盐、1，3-双(二苯基膦)丙烷、2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁、2-(二-叔丁基膦)联苯、2-二环己基膦-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯、2-(二环己基膦)联苯等作为膦。
(D)其中R11为任选被取代的氨基的化合物可以通过使其中X10为卤素原子的式(IX)的化合物与下式的化合物偶联制备：
(R20)3Sn-NR21R22
其中R20为烷基和NR21R22为任选被取代的氨基。
偶联反应可以在钯催化剂的存在下在有或者没有碱的存在下在适当的溶剂中进行。
在(C)中使用的钯催化剂、碱和膦可以如上述(C)中同样的方式使用。
(E)其中R11为氰基的化合物可以通过将其中X10为卤素原子的式(IX)的化合物氰化制备。
氰化可以通过将起始化合物与包括氰化钠、氰化钾、或氰化锌的金属氰化物在钯催化剂的存在下在适当的溶剂中反应进行。
可优选使用在(C)中描述的相同的钯催化剂。
(F)其中R11为任选被取代的烷氧羰基的化合物可以通过使其中X10为卤素原子的式(IX)的化合物与相应的烷基醇在一氧化碳下在适当的溶剂中在碱的存在下使用钯催化剂反应制备。
可优选使用在(C)中描述的相同的钯催化剂和碱。
另外，可优选通过加入配体进行反应，并且可优选使用在(C)中提及的膦作为配体。
(G)其中R11为任选被取代的烯基的化合物可以通过使其中X10为卤素原子的式(IX)的化合物与相应的烯偶联制备。
偶联反应可以在钯催化剂的存在下在有或者没有碱的存在下在适当的溶剂中进行。
可优选使用在(C)中描述的相同的钯催化剂。
可优选使用在(C)中使用的相同的钯催化剂，并且可也可用碳酸银。
另外，可优选通过加入配体进行反应，并且可优选使用在(C)中提及用的膦作为配体。
(H)其中R11为含3到10个碳原子的烷氧基或取代烷氧基的化合物可以通过将其中X10为卤素原子的式(IX)的化合物烷氧基化制备。
烷氧基化可以通过在适当的溶剂中或在无溶剂下在碱的存在下在任选加入铜催化剂条件下使起始化合物与相应的醇反应进行。
可优选使用在(C)中提及的相同的碱，特别是碳酸铯。
可优选使用铜催化剂，包括碘化铜、溴化铜、氯化铜、乙酸铜、三氟甲磺酸铜等。
另外，更优选反应在加入1，10-菲咯啉、2-氨基吡啶等的情况下进行。
(I)其中R11为任选被取代的杂环基的化合物可以通过使其中X10为卤素原子的式(IX)的化合物与相应的杂环硼酸或相应的杂环硼酸酯偶联制备。
偶联反应可以在钯催化剂的存在下在有或者没有碱的存在下在适当的溶剂中进行。
反应以与(C)同样的方式进行。
(J)其中R11为烷氧基羰基烷基磺酰基的化合物可以通过使其中X10为卤素原子的式(IX)的化合物与烷氧基羰基烷基磺酸碱金属盐反应制备。
烷氧基羰基烷基磺酸碱金属盐可以通过在例如Baskin等人的Tetrahedron Lett.，43、8479(2002)中所述的方法制备。
另外，反应可以根据在所述文献中描述的方法在铜催化剂的存在下在适当的溶剂中进行。
可使用在(H)中所述的相同的铜催化剂，特别是，可优选使用碘化铜。
(K)其中R11为下式的基团的化合物：
Figure A200810145433D00481
其中各个符号的含义与上述定义相同，可以通过将其中R11为羟基的化合物与下式的化合物缩合制备：
Figure A200810145433D00482
其中X11为O、SO、SO2或NRp(Rp为保护基)和q为1到4的整数，并且如果需要，除去氨基的保护基。
作为保护基，可使用常规的保护基，包括苄氧羰基、叔丁氧基羰基等等。
反应可以在适当的溶剂中，在膦和偶氮二羧酸酯的存在下进行。反应以与方法4-(A)同样的方式进行。
保护基的除去可以以常规的方式进行，包括催化还原、酸处理等，根据保护基的类型而定。
用于R11转化的反应(A)到(K)也可酌情适用于其它取代基(R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10)以同样的方式转化。
另外，本发明的化合物(I)的取代基可以根据以下方法酌情转化为处在化合物(I)范围内的不同的取代基。
在以下各个方法中，可使用常规的碱作为碱，并且除非另作说明，可优选使用在方法1中使用的碱。
另外，在以下各个方法中，可使用常规的酸作为酸，并且除非另作说明，可优选使用无机酸，包括盐酸、硝酸、硫酸；或由磺酸类(如，甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸)或羧酸类(如，乙酸、三氟乙酸)代表的有机酸。
再另外，在以下各个方法中，可使用不妨碍反应的任何溶剂，因而，可优选使用在方法1中使用的溶剂。
离去基团包括卤素原子，包括氯原子、溴原子、碘原子；和取代的磺酰基氧基，甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基和甲苯磺酰基氧基。
另外，在以下各个方法中，R5中的“具有1到4个独立地选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基”简称为“杂环基”。
(1)其中R5为被任选取代的氨基或下式的基团取代的杂环基的化合物：
Figure A200810145433D00491
其中各个符号的含义与上述定义相同，可以通过使其中R5为被任选取代的烷基磺酰氧基取代的杂环基的化合物(I)与相应的胺或下式的化合物在钯催化剂的存在下在有或者没有碱的存在下在适当的溶剂中或在无溶剂下进行反应制备：
Figure A200810145433D00501
其中各个符号的含义与上述定义相同。
反应以与方法4-(C)同样的方式进行。
(2)其中R5为被任选被取代的氨基或下式的基团取代的杂环基的化合物：
其中各个符号的含义与上述定义相同，也可通过使用其中R5为被卤素原子或任选被取代的烷基磺酰氧基取代的杂环基的化合物与相应的胺或下式的化合物反应制备：
Figure A200810145433D00503
其中各个符号的含义与上述定义相同。
反应可以通过任选加入铜催化剂在有或者没有碱的存在下在适当的溶剂中进行。
可优选使用碘化铜、溴化铜、氯化铜、乙酸铜、三氟甲磺酸铜等作为铜催化剂。
可优选使用在方法4-(C)中使用的相同的碱。
另外，更优选反应在加入N，N′-二甲基乙二胺、1，10-菲咯啉、乙二醇、苯基苯酚等的情况下进行。
(3)其中R5为被任选取代的烷硫基取代的杂环基的化合物可以通过使其中R5为被卤素原子或任选取代的烷基磺酰氧基取代的杂环基的化合物与相应的烷基硫醇反应制备。
反应可以与前述方法4-(H)中同样的方式进行并且通过加入1，10-菲咯啉或乙二醇促进。
(4)其中R5为被任选取代的杂环基取代的杂环基的化合物可以通过使其中R5为被卤素原子或任选取代的烷基磺酰氧基取代的杂环基与相应的杂环烷基锡化合物偶联制备。
反应以与方法4-(D)同样的方式进行。
(5)其中R5为被烷氧基或烷氧基苯基烷氧基取代的杂环基的化合物可以通过使其中R5为被烷基磺酰基取代的杂环基的化合物与相应的碱金属醇盐在适当的溶剂中反应制备。相应的碱金属醇盐可以通过在所述溶剂中用碱金属氢化物或碱金属处理相应的烷基醇得到。
(6)具有氨基烷基作为R5上的取代基的化合物可以通过催化还原具有氰基或氰基烷基作为R5上的取代基的化合物制备。
催化还原可以根据常规方法通过在氢气下使用催化剂在适当的溶剂中进行。催化剂包括钯催化剂(包括钯-炭)、镍催化剂(包括阮内镍)、铂催化剂(包括铂-碳)等等。
(7)具有任选被取代的单-或二-烷基氨磺酰基氨基烷基作为R5上的取代基的化合物可以通过使具有氨基烷基作为R5上的取代基的化合物与相应的卤代单-或二-烷基氨磺酰基反应制备。
反应可以在碱的存在下在适当的溶剂中进行。
(8)具有任选被取代的单-烷基氨基甲酰基氨基烷基作为R5上的取代基的化合物可通过使具有氨基烷基作为R5上的取代基的化合物与相应的烷基异氰酸酯在适当的溶剂中反应制备。
(9)具有下式的基团作为R5上的取代基的化合物：
其中R12为烷基，其它符号的含义与上述定义相同，可以通过使具有下式的基团作为R5上的取代基的化合物：
Figure A200810145433D00512
其中各个符号的含义与上述定义相同，与相应的烷基异氰酸酯(R12NCO)反应制备。反应以与(8)同样的方式进行。
(10)具有任选被取代的单-或二-烷基氨基甲酰基氨基烷基作为R5上的取代基的化合物可以通过在适当的溶剂中在有或者没有碱的存在下使用羰基化试剂将具有氨基烷基作为R5上的取代基的化合物与任选被取代的单-或二-烷基胺缩合制备。
可使用常规的羰基化试剂如羰基二咪唑、光气、三光气等。
(11)具有吗啉基羰基氨基作为R5上的取代基的化合物可通过使用羰基化试剂使具有氨基作为R5上的取代基的化合物与吗啉在适当的溶剂中缩合制备。反应以与(10)同样的方式进行。
(12)具有下式基团作为R5上的取代基的化合物：
Figure A200810145433D00521
其中X12为O或NH，可以通过在适当的溶剂中用羰基化试剂处理具有下式基团作为R5上的取代基的化合物制备：
H-X12-CH2-CONH-
其中各个符号的含义与上述定义相同。
反应以与(10)同样的方式进行。
(13)具有任选被取代的氨基甲酰基作为R5上的取代基的化合物可以通过将具有羧基作为R5上的取代基的化合物与所需的胺缩合制备。
缩合可以在缩合试剂的存在下在适当的溶剂中进行。可优选使用常规的缩合试剂如二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、羰基二咪唑等等。
另外，更优选通过加入活性剂进行缩合，包括1-羟基苯并三唑、1-羟基琥珀酰亚胺等等。
(14)具有下式基团作为R5上的取代基的化合物：
Figure A200810145433D00522
其中各个符号的含义与上述定义相同，可以通过使具有羧基作为R5上的取代基的化合物与下式的化合物缩合制备：
Figure A200810145433D00523
其中各个符号的含义与上述定义相同。
反应以与(13)同样的方式进行。
(15)具有四唑基作为R5上的取代基的化合物可通过在酸的存在下在适当的溶剂中使具有氰基作为R5上的取代基的化合物与碱金属叠氮化物反应制备。
碱金属叠氮化物包括叠氮化钠、叠氮化锂等等。
可优选使用卤化氢的铵盐(包括氯化铵)作为酸。
(16)具有任选被取代的烷基四唑基作为R5上的取代基的化合物可以通过将具有四唑基作为R5上的取代基的化合物烷基化制备。
烷基化可以与方法4-(A)同样的方式进行。
(17)具有任选被取代的氨基或下式的基团作为R5上的取代基的化合物：
Figure A200810145433D00531
其中各个符号的含义与上述定义相同，可以通过使具有卤素原子或任选被取代的烷基磺酰氧基作为R5上的取代基的化合物与相应的胺或下式的化合物反应制备：
Figure A200810145433D00532
其中各个符号的含义与上述定义相同。
优选反应在有或者没有碱的存在下在适当的溶剂中进行。
(18)具有任选被取代的氨基或下式的基团作为R5上的取代基的化合物：
Figure A200810145433D00533
其中R13为任选被羟基、烷氧羰基、吗啉基或苯基取代的烷基，n具有如上定义相同的含义，可以通过使具有氨基或下式基团作为R5上的取代基的化合物：
Figure A200810145433D00541
其中各个符号的含义与上述定义相同，与相应的烷基卤化物或相应的磺酸烷基酯反应制备。
可优选使用包括甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等的磺酸烷基酯。
可优选反应在有或者没有碱的存在下在适当的溶剂中进行。
(19)具有下式的基团作为R5上的取代基的化合物：
Figure A200810145433D00542
其中X13为O或NH，其它符号的含义与上述定义相同，可以通过使具有下式的基团作为R5上的取代基的化合物闭环制备：
Z3-(CH2)n-X13-CH2-CONH-
其中Z3为离去基团，其余的符号的含义与上述定义相同。
优选反应在有或者没有碱的存在下在适当的溶剂中进行。
(20)具有羧基作为R5上的取代基的化合物可以通过将具有烷氧羰基作为R5上的取代基的化合物水解制备。
水解可以根据常规的方法在适当的溶剂中通过用碱或酸处理起始化合物进行。优选使用碱金属氢氧化物作为碱。
(21)包含羧基作为R5上的取代基的化合物可以通过将包含氰基作为R5上的取代基的化合物水解制备。
水解可以通过在适当的溶剂中用酸处理起始化合物进行。
(22)包含氨基甲酰基作为R5上的取代基的化合物可以通过将包含氰基作为R5上的取代基的化合物水解制备。
水解可以通过在适当的溶剂中用酸处理起始化合物进行。
(23)具有羧基烷基作为R5上的取代基的化合物也可通过催化还原具有羧基烯基、苄氧羰基烯基或苄氧羰基烷基作为R5上的取代基的化合物制备。
催化还原可以与(6)同样的方式进行。
(24)具有羟基作为R5上的取代基的化合物可以通过将其中R5具有烷酰基氧基的化合物水解制备。
水解可以与(20)同样的方式进行。
(25)在R5上的取代基中包含亚砜(SO)或砜(SO2)的化合物可以通过将在R5上的取代基中具有S的化合物(如，具有硫代吗啉基或烷硫基烷基作为R5上的取代基的化合物)氧化制备。
氧化可以通过在适当的溶剂中用氧化剂处理起始化合物进行。
优选使用过氧化物如过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、乙酰化过氧化氢等作为氧化剂。
(26)在R5上的取代基中包含N-氧化物的化合物可以通过将在R5上的取代基中具有N的化合物(如，具有吡啶基作为R5上的取代基的化合物)氧化制备。
氧化可以与(25)同样的方式进行。
(27)具有1，2-二羟基烷基作为R5上的取代基的化合物可以通过在适当的溶剂中用酸处理具有被单-或二-烷基二氧杂环戊烷基取代的烷基作为R5上的取代基的化合物制备。
优选也可使用除前述那些之外的强酸性树脂作为酸。
(28)具有被羟基和任选被取代的烷氧基取代的烷基作为R5上的取代基的化合物可通过在适当的溶剂中使具有环氧乙烷基烷基作为R5上的取代基的化合物与相应的醇的碱金属盐反应制备。
醇的碱金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐等等。
(29)具有被羟基和氨基取代的烷基、或被羟基和任选被取代的单-或二-烷基氨基取代的烷基作为R5上的取代基的化合物可以通过使具有环氧乙烷基烷基作为R5上的取代基的化合物与氨或相应的单-或二-烷基胺在适当的溶剂中反应制备。
(30)具有羟基脒基作为R5上的取代基的化合物可通过在适当的溶剂中使具有氰基作为R5上的取代基的化合物与羟胺或其盐反应制备。该方法可以与前述方法2-(b)中同样的方法进行。
(31)具有氧代二氢噁二唑基作为R5上的取代基的化合物可通过在适当的溶剂中在有或者没有碱的存在下使具有羟基脒基作为R5上的取代基的化合物与羰基化试剂反应制备。
可使用如(10)中所述相同的羰基化试剂。
(32)具有磺基作为R5上的取代基的化合物可以通过将具有烷氧基羰基烷基磺酰基作为R5上的取代基的化合物水解制备。
水解可以与(20)同样的方式进行。
(33)具有氨磺酰基作为R5上的取代基的化合物可以通过将具有磺基作为R5上的取代基的化合物与所需的胺缩合制备。
缩合可以通过在适当的溶剂中用卤化剂处理具有磺基作为R5上的取代基的化合物、随后在有或者没有碱的存在下使得到的化合物与所需的胺反应进行。
可使用常规的卤化剂，包括卤化亚砜、卤氧化磷等。
(34)具有羟基烷基作为R5上的取代基的化合物可以通过还原具有羧基烷基作为R5上的取代基的化合物、或通过将羧基转化为酸酐或酯并将得到的化合物还原制备。
转化为酸酐的方法可以通过在适当的溶剂中在碱的存在下使起始化合物与卤化甲酸烷基酯反应进行。
转化为酯的方法可以通过在适当的溶剂中在缩合试剂的存在下使起始化合物与醇反应进行。该方法可以与(33)中同样的方法进行，不同之处在于使用所需的醇代替胺。
可以通过在适当的溶剂中用还原剂处理得到的化合物进行还原。
可优选使用硼氢化物(硼氢化钠等)、铝氢化物(氢化铝锂、二异丁基氢化铝锂等)作为还原剂。
(35)其中R10为被氰基取代的、任选具有一到三个独立地选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的芳基(以下称为“芳基”)的化合物可以通过将其中R10为被卤素原子取代的芳基的化合物氰基化制备。
烷基化可以与方法4-(E)同样的方式进行。
(36)其中R1为氢原子的化合物可以通过其中R1为叔丁氧基羰基或苄氧羰基的化合物进行酸处理或还原制备。
酸处理可以与如(27)同样的方法进行，还原可以与如(23)同样的方法进行。
其中R1为任选被取代的烷氧羰基、或任选被取代的氨基甲酰基的化合物可以通过使其中R1为氢原子的化合物与羰基化试剂、或所需的醇或所需的胺在适当的溶剂中反应制备。
反应以与(10)同样的方式进行。
(38)具有氨基作为R5上的取代基的化合物可以通过使具有羧基作为R5上的取代基的化合物在Curtius重排反应条件下反应制备。
Curtius重排反应可以使用常规的叠氮化试剂(如，二苯基磷酰基叠氮化物)在适当的溶剂中在碱的存在下进行。
反应也可通过加入醇以提供具有任选被取代的烷氧基羰基氨基作为R5上的取代基的化合物、随后除去烷氧羰基进行。
烷氧羰基的除去可以常规方法进行，如酸处理或还原，根据要被除去的烷氧羰基的类型而定。酸处理可以与如(27)同样的方法进行，还原可以与如(23)同样的方法进行。
(39)具有羟基作为R5上的取代基的化合物可以通过催化还原具有苄氧基作为R5上的取代基的化合物制备。还原可以与(23)同样的方进行。
具有氧代基团作为R5上的取代基的化合物可以通过将具有羟基作为R5上的取代基的化合物氧化制备。
氧化可以通过在适当的溶剂中使用氧化剂进行。
可使用常规的氧化剂作为氧化剂，如铬酸盐-吡啶络合物、氯代铬酸吡啶、重铬酸吡啶盐、Dess-Martin试剂(1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘代环戊烷(benziodoxol)-3-(1H)-酮)、二甲基亚砜等。
(41)包含任选被取代的烷氧基作为R5上的取代基的化合物可以通过将包含羟基作为R5上的取代基的化合物烷基化制备。
烷基化可以通过使用相应的化合物以与方法4-(A)中同样的方法进行。
(42)具有任选被取代的烷酰基氨基作为R5上的取代基的化合物可以通过将具有氨基作为R5上的取代基的化合物与相应的羧酸或其活性衍生物缩合制备。
与相应羧酸的缩合可优选在适当的溶剂中在缩合试剂的存在下进行。反应以与(13)同样的方式进行。
另外，与相应羧酸的活性衍生物缩合可以在适当的溶剂中或无溶剂下在有或者没有碱的存在下进行。
活性衍生物包括酰基卤、酸酐、活化酯、活化酰胺等等。
(43)具有下式基团作为R5上的取代基的化合物：
Figure A200810145433D00571
其中R14为任选被羟基或烷氧基取代的烷酰基，n具有如上所述相同的含义，可以通过将具有下式基团作为R5上的取代基的化合物：
Figure A200810145433D00581
其中各个符号的含义与上述定义相同，与相应的羧酸或其活性衍生物缩合制备。
反应以与(42)同样的方式进行。
(44)具有马来酰亚胺基团作为R5上的取代基的化合物可以通过使具有氨基作为R5上的取代基的化合物与马来酸酐反应制备。反应可以在适当的溶剂中进行。
(45)具有被吡啶基和羟基取代的烷基作为R5上的取代基的化合物可以通过使具有被其中氮原子被氧化的吡啶基取代的烷基作为R5上的取代基的化合物与三氟乙酸酐反应制备。反应可以在适当的溶剂中进行。
(46)具有卤素原子作为R5上的取代基的化合物可以通过用卤化剂处理具有羟基作为R5上的取代基的化合物制备。
作为卤化剂，可优选使用常规的卤化剂，包括二氯亚砜、三氯氧化磷、以及四卤化碳(如，四氯化碳、四溴化碳等)和膦(如，三苯膦、三甲苯基膦、三乙基膦等)。
(47)具有氰基烷基作为R5上的取代基的化合物可以通过将具有氰基烯基作为R5上的取代基的化合物还原制备。
还原可以通过用还原剂处理起始化合物或通过在适当的溶剂中催化还原进行。
可使用任何还原剂，只要其仅还原双键而不影响氰基。例如，可优选在溴化铜的存在下使用双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
催化还原可以与(23)同样的方式进行。
(48)具有羟基烷基作为R5上的取代基的化合物可以通过将具有甲酰基作为R5上的取代基的化合物还原制备。
可以通过在适当的溶剂中用还原剂处理起始化合物进行还原。
反应可以与(34)中同样的还原方法进行。
(49)其中R7为羟基的化合物可以通过将其中R7为甲氧基的化合物脱甲基化制备。
脱甲基化可以通过在适当的溶剂中用脱甲基化试剂处理起始化合物进行。
可使用常规试剂作为脱甲基化试剂，包括碘化三甲基硅烷、溴化氢/乙酸、三溴化硼、浓硫酸等。
(50)其中R7为任选被取代的烷氧基的化合物可以通过将其中R7为羟基的化合物烷基化制备。
烷基化可以与方法4-(A)同样的方式进行。
(51)其中R7为任选被取代的烷基磺酰氧基的化合物可以通过将其中R7为羟基的化合物烷基磺酰基化制备。
烷基磺酰基化可以通过在适当的溶剂中在有或者没有碱的存在下与相应的烷基磺酰基卤化物或相应的烷基磺酸酐反应进行。
(52)其中R7为氰基的化合物可以通过将其中R7为任选被取代的烷基磺酰氧基的化合物氰化制备。
烷基化可以与方法4-(E)同样的方式进行。
(53)其中R7为氨基烷基的化合物可以通过将其中R7为氰基的化合物还原制备。
催化还原可以与(6)同样的方式进行。
(54)其中R7为烷基的化合物可以通过将其中R7为任选被取代的烷基磺酰氧基的化合物烷基化制备。
烷基化可以通过在钯催化剂、银催化剂和铜催化剂的存在下在适当的溶剂中与烷基铝反应进行。
可优选使用四(三苯膦)钯作为钯催化剂、碳酸银作为银催化剂、氯化铜(I)作为铜催化剂。
(55)具有咪唑啉基或噁唑啉基作为R5上的取代基的化合物可以通过以下步骤制备：(i)使包含氰基作为R5上的取代基的化合物与所需的醇在酸的存在下在适当的溶剂中或无溶剂下反应以提供包含烷氧基羰亚胺酰基(alkoxycarbonimidoyl)作为R5上的取代基的化合物，和(ii)使包含烷氧基羰亚胺酰基作为R5上的取代基的化合物与2-氨基乙醇或乙二胺在适当的溶剂中或在无溶剂下反应。
(56)具有羧基作为R1上的取代基的化合物可以通过以下步骤制备：(i)以与(40)同样的方法将包含羟基烷基作为R1上的取代基的化合物氧化以提供包含氧代基团作为R1上的取代基的化合物，和(ii)将包含氧代基团作为R1上的取代基的化合物氧化。
第二步骤的氧化可以通过在适当的溶剂中使用氧化剂进行。可优选使用亚氯酸钠、氧化银(I)、高碘酸钠等作为氧化剂。
(57)具有羧基作为R1上的取代基的化合物可通过将包含羟基烷基作为R1上的取代基的化合物氧化直接制备。
氧化可以通过使用Jones试剂、高锰酸钾等作为氧化剂进行。
(58)其中R1为氢原子的化合物可以通过用甲硅烷基卤化物或碱处理其中R1为乙氧羰基的化合物制备。可优选使用碘化三甲基硅烷作为甲硅烷基卤化物。可优选使用氢氧化钠作为碱。
在上述用于制备式(I)的化合物的各个方法中，当任何化合物中包含的官能团需要保护时，可以以常规方式随意进行保护。涉及保护基及其应用的全面叙述由Greene、Protective Groups in OrganicSynthesis、John Wiley and Sons、New York、1991提供。
当氨基被苄氧羰基保护时，保护基可以通过在适当的溶剂中在氢气下催化还原除去。
当羟基由苄基保护时，保护基也可通过上述类似的方式催化还原除去。
当氨基由叔丁氧基羰基保护时，保护基可以通过在适当的溶剂中用酸(如，盐酸、三氟乙酸、甲苯磺酸等)处理起始化合物除去。
当羟基由四氢吡喃基保护时，保护基也可以上述类似方式用酸处理起始化合物除去。
用于R1、R5、R7或R10转化的反应(1)到(58)也可酌情应用于本发明的化合物(I)的其它取代基的相同转化。
起始化合物(II)为新的化合物，其可以通过将式(X)的化合物：
Figure A200810145433D00601
其中各个符号的含义与上述定义相同，与式(XI)的化合物缩合制备：
R5-Z4    (XI)
其中Z4为离去基团，R5具有与上述定义相同的含义。
作为离去基团，优选使用卤素原子，包括氯原子、溴原子、碘原子；和取代的磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基。
反应可以在适当的溶剂(如，1，4-二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、1，3-二甲基咪唑烷酮等)中在有或者没有碱(如，二异丙基乙基胺等)的存在下在室温到加热条件下进行。
如果期望，反应也可通过加入钯催化剂(如，三(二亚苄基丙酮)二钯)和膦[例如三苯膦、三丁基膦、或2-(二-叔丁基膦)联苯]在室温下在碱(如，叔丁醇钠)的存在下进行。
式(X)的化合物可以根据WO00/17165或US 6313142中所述的方法制备。
或者，化合物(X)可以根据以下方案制备：
Figure A200810145433D00611
其中R15为氨基保护基，其它符号的含义与上述定义相同。
可使用常规的保护基，包括苄氧羰基作为氨基保护基。另外，可以通过用光学活性的氨基保护基(如，在苄基位置具有手性中心的光学活性α-取代的苄氧羰基，例如α-甲基苄氧羰基)、在制备化合物(XII)或化合物(XIII)的方法中拆分非对映体和除去保护基制备光学活性化合物(X)。
式(XV)的化合物可以通过使苯并三唑、式(XVI)的化合物和式(XVII)的化合物在适当的溶剂(如，甲苯)中在室温下反应制备。
式(XIII)的化合物可以通过使式(XIV)的化合物与式(XV)的化合物在酸性催化剂(如，有机酸，包括对甲苯磺酸、乙酸、甲磺酸；或路易斯酸，包括三氟化硼-乙醚络合物、四氯化钛、氯化铝)的存在下在适当的溶剂(如，甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷等)中在加热下或在室温下(如，0℃到150℃，优选25℃到120℃)反应制备。
式(XII)的化合物可以通过将式(XIII)的化合物酌情进行烷酰基化、烷氧基羰基化、烷基化等制备。
式(X)的化合物可以通过除去式(XII)的化合物的氨基保护基制备。保护基的除去可以以常规方式进行，包括酸处理、碱处理、还原等，根据保护基的类型而定。当使用苄氧羰基或α-取代的苄氧羰基时，它们可以通过在适当的溶剂(如，乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸等)中在氢气下催化还原除去。式(XIII)的化合物的氨基保护基的除去可以与除去式(XII)的化合物的氨基保护基同样的方法进行。
当使用光学活性保护基如α-取代的苄氧羰基作为氨基保护基时，非对映体的拆分可以以常规方式进行，如重结晶或柱色谱法。
式(XIII)的化合物也可通过将式(XIV)的化合物与式(XVIII)的化合物反应制备。
Figure A200810145433D00621
该反应可以与式(XIV)化合物与式(XV)化合物的反应的同样方法进行。
另外，各个取代基R1、R5、R6、R7、R8和R9可以根据方法4-(A)到(K)和(1)到(58)中的任一种方法转化为所需的取代基。
式(IV)的化合物可以通过将式(X)的化合物与式(III)的化合物缩合制备：
R10-R4-Z1    (III)
其中各个符号的含义与上述定义相同。
缩合可以如WO00/17165或上述方法1中所述同样的方法进行。
式(IX)的化合物可以通过使式(IV)的化合物与下式的化合物缩合制备：
Figure A200810145433D00631
其中Z5为离去基团，其它符号的含义与上述定义相同。
作为离去基团，可优选使用卤素原子，包括溴原子、碘原子；和取代的磺酰基氧基，甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基。
缩合可以如所述化合物(X)与化合物(XI)的缩合的同样方法进行。
另外，其中环A为四唑基和X10为氢原子的式(IX)的化合物可以通过使式(V)的化合物与烷基金属叠氮化物反应制备。反应可以与上述(15)同样的方式进行。
另外，其中X10为羟基的式(IX)的化合物可以通过以下步骤制备：(i)使其中X10为卤素原子的化合物与乙硼烷或硼烷反应以得到其中X10为硼酸酯的化合物，和(ii)使其中X10为硼酸酯的化合物与过氧化物反应。
可优选使用过氧化氢溶液、间氯过氧苯甲酸或OXONETM(由DuPont生产)作为过氧化物。
用于制备上述式I的化合物的许多起始原料和试剂都是市售的或在文献中公开，或者可以通过在文献中公开的或通常用于有机合成中的方法容易地制备。
如本文中使用的，“3，4-二氢-2H-喹啉”表示与“1，2，3，4-四氢喹啉”相同的结构。
实验
在本实验中试验本发明的化合物的CETP抑制活性。
受体微乳剂的制备
将1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸(3.5mg)、胆甾醇油酸酯(3mg)和三油酸甘油酯(0.7mg)的氯仿溶液混合并将脂质在氮气下进行空气干燥以除去溶剂。然后加入1，4-二氧杂环己烷(0.25ml)并将混合物搅拌以溶解。在冰浴中超声处理下用Hamilton注射器将得到的脂质溶液(0.2ml)慢慢地注射到Tris-盐水-EDTA(TSE)缓冲溶液[10mMTris/HCl(pH7.4)、0.15M NaCl、2mM EDTA](10ml)的表面下。在冰浴中超声处理1小时之后，将溶液在4℃储存。
供体微乳剂的制备
将卵PC(卵磷脂)(0.33mg)和BODIPY-CE(0.62mg)的氯仿溶液混合。在氮气下空气干燥脂质以除去溶剂之后，加入TSE缓冲溶液(3ml)并将溶液在冰浴中超声处理。将溶液过滤通过0.22μm过滤器以灭菌并且在4℃下储存。
体外的CETP抑制活性
使用二甲基亚砜作为溶剂制备试验溶液。用TSE缓冲液将得自健康志愿者的血浆稀释到0.64％，并且向得到的血浆溶液(187μl)中加入试验溶液(3μl)或单独的溶剂，随后在37℃下培养24小时。在加入包含5％供体微乳剂和5％受体微乳剂的TSE缓冲溶液(10μL)之后，将混合物在37℃培养3小时。在培养之前和之后，在Ex.550nm/Em.600nm测量荧光强度。CETP活性的定义是在培养之前和培养之后得到测量值之间的差异。样品中差异的降低速率被定义为是CETP活性的抑制速率。从CETP活性的抑制速率计算每个样品的IC50。
结果
 
实施例编号 IC50(nM)
1 0.17
16 4.2
127 0.89
174 0.23
198 0.66
231 0.53
275 0.18
实施例
通过实施例和参考例更详细地说明本发明，但是不应看作是本发明受其限制。
在实施例中，具有下式结构的化合物：
表示其构型为(2R＊，4S＊)。另外，Me表示甲基。
实施例1
(1)将(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3g)和5-溴-2-氯嘧啶(3.7g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，并将混合物在150℃搅拌5小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝8:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.2g)。MS(m/z)：473/475[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.2g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，并在冰冷却下向其中加入氢化钠(62.7％、223mg)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下向混合物加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(1.3ml)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将饱和盐水和乙酸乙酯加入到混合物并将有机层用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝10:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.75g)。MS(m/z)：699/701[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(94mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(2.5mg)、叔丁醇钠(19mg)、2-(二-叔丁基膦)联苯(3mg)、吗啉(18μl)溶解于甲苯(1ml)，并将混合物在室温下在氮气氛下搅拌60小时。向反应溶液加入乙酸，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝19:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(40mg)。MS(m/z)：706[M+H]+
实施例2-6
将相应的起始化合物以与实施例1-(3)相类似的方式处理，得到表1中所列的化合物。
Figure A200810145433D00661
表1
Figure A200810145433D00662
实施例7
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(硫代吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(75mg)溶解于氯仿(3ml)，向其中加入间氯过氧苯甲酸(25mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液加入水和氯仿并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；氯仿:丙酮＝10:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(1-氧代硫代吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(34mg)。MS(m/z)：738[M+H]+
实施例8
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(250mg)和二氯双(三-邻甲苯膦)钯(5.9mg)溶解于甲苯(2ml)，并将混合物在氮气氛下在100℃下加热。向反应溶液加入(二甲基氨基)三甲基锡(118mg)，并将混合物搅拌2小时。使混合物冷却到室温，并将反应溶液减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(NH-硅胶；己烷:乙酸乙酯＝5:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(18mg)。MS(m/z)：664[M+H]+
实施例9
(1)将(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(600mg)和2-氯-5-丙基嘧啶(1.5g)溶解于1，3-二甲基咪唑烷酮(10ml)，并将混合物在135℃搅拌72小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝6:1→4:1)，得到(2R，4S)-2-乙基-4-(5-丙基嘧啶-2-基)氨基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(250mg)。MS(m/z)：437[M+H]+
(2)将(2R，4S)-2-乙基-4-(5-丙基嘧啶-2-基)氨基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(240mg)和3，5-双(三氟甲基)苄基溴(337mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，在室温下向其中加入氢化钠(62.7％、32mg)，并将混合物在相同的温度下搅拌2小时。向反应溶液加入乙酸，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝49:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-丙基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(130mg)。MS(m/z)：663[M+H]+
实施例10
向(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1g)加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、四(三苯膦)钯(催化量)和氰化锌(176mg)，并将混合物在110℃在氮气氛下搅拌4小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝10:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-氰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(760mg)。MS(m/z)：646[M+H]+
实施例11
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-氰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于乙醇(3ml)，向其中加入催化量的阮内镍，并将混合物在氢气氛下在室温下搅拌过夜。通过过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝1:1)，得到(2R，4S)-4-{(5-氨基甲基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(142mg)。MS(m/z)：650[M+H]+
实施例12
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-氨基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(92mg)和过量的三乙胺溶解于二氯甲烷(2ml)，并在冰冷却下向其中加入过量的N，N-二甲基氨磺酰氯。将混合物在室温下搅拌2小时，并向反应溶液加入饱和盐水和乙酸乙酯。有机层用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝4:1→67:33)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(N，N-二甲基氨磺酰基)氨基甲基-嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(54mg)。MS(m/z):757[M+H]+
实施例13
将乙酸(88μl)溶解于甲苯(3ml)，向其中加入三乙胺(236μl)和二苯基磷酰基叠氮化物(466μl)。将混合物在0℃搅拌1.5小时。向反应溶液加入(2R，4S)-4-{(5-氨基甲基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)，并将混合物在相同的温度下搅拌4小时。使混合物冷却到室温，并向反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(NH-硅胶；己烷:乙酸乙酯＝1:2)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[(3-甲基脲基)甲基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(63mg)。MS(m/z)：707[M+H]+
实施例14
将4-(2-氨基乙基)吗啉(100mg)溶解于四氢呋喃(3ml)，向其中加入N，N’-羰基二咪唑(125mg)，并将混合物在70℃搅拌1小时。向反应溶液加入(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-氨基甲基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)，并将混合物在相同的温度下搅拌4小时。使混合物冷却到室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(NH-硅胶；乙酸乙酯)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-[3-(2-吗啉-4-基乙基)脲基甲基]嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(118mg)。MS(m/z)：806[M+H]+
实施例15
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-l)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)、乙酸钯(12mg)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(55mg)、苄醇(970mg)和三乙胺(625μl)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，并将混合物在室温下在一氧化碳气氛下搅拌3分钟。随后，将混合物在90℃加热并搅拌过夜。将反应溶液冷却到室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝24:1→3:1)，得到(2R，4S)-4-{(5-苄氧羰基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(250mg)。MS(m/z)：755[M+H]+
实施例16
(2R，4S)-4-{(5-苄氧羰基嘧啶-2-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(220mg)溶解于甲醇(2ml)和四氢呋喃(6ml)的混合物中，向其中加入10％钯-炭(100mg)，并将混合物在室温下在氢气氛下搅拌30分钟。通过过滤除去催化剂(10％钯-炭)，并将滤液减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；乙酸乙酯)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(178mg)。MS(m/z)：665[M+H]+
实施例17
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)和过量的1-羟基苯并三唑水合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，向其中加入过量的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，并将混合物在室温下搅拌10分钟。向反应溶液加入甘氨酸叔丁基酯盐酸盐(50mg)和过量的三乙胺，并将混合物在室温下搅拌10分钟。向反应溶液加入柠檬酸水溶液和乙酸乙酯，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝9:1→1:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-叔丁氧基羰基甲基氨基甲酰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯。然后，在室温下向混合物加入含4N盐酸的1，4-二氧杂环己烷(2ml)，并将混合物搅拌过夜。将反应溶液减压浓缩，并将浓缩的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝1:1→氯仿:甲醇＝19:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基甲基氨基甲酰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(13mg)。MS(m/z)：722[M+H]+
实施例18
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)、丙烯酸苄基酯(125mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(12mg)、二异丙基乙基胺(90μl)、四氟硼酸三叔丁基磷鎓(7.5mg)溶解于1，4-二氧杂环己烷(3.5ml)，并将混合物在氮气氛下在室温下搅拌3天。向反应溶液加入柠檬酸水溶液和乙酸乙酯，并将有机层用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝97:3→13:7)，得到(2R，4S)-4-{[5-(2-苄氧羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(186mg)。MS(m/z):781[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[5-(2-苄氧羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(180mg)溶解于甲醇(5ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物中，向其中加入10％钯-炭(300mg)。将混合物在室温下在氢气氛下搅拌3小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(40mg)。MS(m/z):693[M+H]+
实施例19
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-氰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(880mg)、叠氮化钠(886mg)和氯化铵(729mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，并将混合物在100℃搅拌4小时。使混合物冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(四唑-5-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(920mg)。MS(m/z):689[M+H]+
实施例20
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(四唑-5-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(150mg)、碳酸钾(60mg)和过量的碘甲烷溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，并将混合物在50℃搅拌4小时。使混合物冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝9:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(107mg)。MS(m/z):703[M+H]+
实施例21-22
将相应的起始化合物以与实施例20相类似的方式处理，得到表2中所列的化合物。
表2
Figure A200810145433D00722
实施例23
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(四唑-5-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(127mg)、4-(2-羟基乙基)吗啉(35μl)和三苯膦(76mg)溶解于四氢呋喃(3ml)，并在冰冷却下向其中滴加40％的偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(113μl)，并将混合物在室温下搅拌4小时。向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(NH-硅胶；己烷:乙酸乙酯＝9:1→67:33)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(2-吗啉-4-基乙基)-2H-四唑-5-基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(136mg)。MS(m/z):802[M+H]+
实施例24
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.00g)溶解于1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)，向其中加入碘化钠(857mg)、碘化铜(27mg)和反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(43mg)，并将混合物在110℃在氮气氛下搅拌过夜。使混合物冷却到室温，向其中加入稀氨水，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝97:3→70:30)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(969mg)。MS(m/z):747[M+H]+
(2)向(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)中加入2-甲氧基乙醇(1.0ml)、碳酸铯(350mg)、碘化铜(23mg)和1，10-菲咯啉(44mg)，并将混合物在110℃搅拌4天。使混合物冷却到室温，向其中加入水，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝10:1和NH-硅胶；己烷:乙酸乙酯＝10:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(90mg、MS(m/z)：695[M+H]+)和(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]碘代嘧啶-2-基}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-甲氧基乙酯(28mg、MS(m/z)：725[M+H]+).
实施例25
(1)将(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1g)、6-氯烟甲酰腈(1.76g)、二异丙基乙基胺(804μl)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，并将混合物在100℃搅拌过夜。将反应溶液冷却到室温，向其中加入柠檬酸水溶液和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；氯仿:己烷:乙酸乙酯＝5:5:1)，得到(2R，4S)-4-(5-氰基吡啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(800mg)。MS(m/z):419[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-(5-氰基吡啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(790mg)和3，5-双(三氟甲基)苄基溴(1.159g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(9ml)，并在室温下向其中加入氢化钠(62.7％、108mg)，将混合物另外搅拌15分钟。向反应溶液加入乙酸，向其中加入饱和盐水和乙醚。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝19:1→17:8)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-氰基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(700mg)。MS(m/z):645[M+H]+
实施例26
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-氰基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(127mg)、叠氮化钠(300mg)和氯化铵(300mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，并将混合物在95℃搅拌过夜。使混合物冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且减压浓缩，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(四唑-5-基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(128mg)。MS(m/z):688[M+H]+
实施例27
(1)将(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.5g)和2-氯-5-硝基吡啶(3.795g)溶解于1，3-二甲基咪唑烷酮(25ml)，并将混合物在140℃搅拌74小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；氯仿→己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到(2R，4S)-2-乙基-4-(5-硝基吡啶-2-基)氨基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(991mg)。MS(m/z):439[M+H]+
(2)将(2R，4S)-2-乙基-4-(5-硝基吡啶-2-基)氨基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(980mg)和3，5-双(三氟甲基)苄基溴(1.372g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，并在室温下向其中加入氢化钠(62.7％、171mg)，并将混合物搅拌15分钟。向反应溶液加入乙酸，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层再次用水洗涤，并将有机层用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝49:1→13:7)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-硝基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(650mg)。MS(m/z):665[M+H]+
实施例28
(1)将(2R，4S)-4-[3，5-双(三氟甲基)苄基]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(600mg)溶解于乙醇(5.0ml)，向其中加入溴化氰(129mg)和碳酸氢钠(283mg)，并将混合物在室温下搅拌23小时15分钟。向混合物加入蒸馏水，并将混合物用乙醚提取。有机层用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-氰基}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(581mg)。MS(m/z):585[M+H2O]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-氰基}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(50mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，向其中加入叠氮化钠(57.2mg)和氯化铵(47.1mg)，并将混合物在100℃搅拌16.5小时。使混合物冷却到室温，向其中加入蒸馏水，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；氯仿:甲醇＝9:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(四唑-5-基)氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(45mg)。MS(m/z):611[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(四唑-5-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(150mg)溶解于四氢呋喃(2.5ml)，向其中加入氢化钠(62.7％、9.6mg)，并将混合物搅拌10分钟。向混合物加入1-溴丙烷(23μl)，并将混合物搅拌27小时。向混合物加入蒸馏水，并将混合物用乙酸乙酯提取。提取液用饱和盐水洗涤，并将有机层用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝10:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(2-丙基-2H-四唑-5-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(26mg)。MS(m/z):653[M+H]+
实施例29-30
将相应的起始化合物以与实施例28-(3)相类似的方式处理，得到表3中所列的化合物。
Figure A200810145433D00761
表3
Figure A200810145433D00762
实施例31
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(四唑-5-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，向其中加入3-溴丙酸甲酯(103.6μl)、三乙胺(2ml)和催化量的碘化钾，并将混合物在70℃搅拌48小时。向混合物加入蒸馏水，并将混合物用乙醚提取。提取液用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝9:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2-甲氧基羰基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(581mg)。MS(m/z):697[M+H]+
实施例32-34
将相应的起始化合物以与实施例31相类似的方式处理，得到表4中所列的化合物。
表4
实施例35
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(四唑-5-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于四氢呋喃(5ml)，向其中加入2-二甲基氨基乙醇(50μl)、40％的偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(220μl)和三苯膦(131.1mg)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。向其中加入蒸馏水，并将混合物用乙酸乙酯提取。提取液用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝9:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2-二甲基氨基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(155mg)。MS(m/z):682[M+H]+
实施例36-45
将相应的起始化合物以与实施例35相类似的方式处理，得到表5中所列的化合物。
Figure A200810145433D00781
表5
Figure A200810145433D00782
实施例46
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2-甲氧基羰基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)溶解于乙醇(3ml)和蒸馏水(0.5ml)的混合物中，并在冰冷却下向其中加入氢氧化锂一水合物(34.7mg)。将混合物在室温下搅拌4天，向其中加入饱和柠檬酸水溶液，并将混合物用二氯甲烷提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝2:1→1:2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2-羧基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(262mg)。MS(m/z):709[M-H]-
实施例47-49
将相应的起始化合物以与实施例46相类似的方式处理，得到表6中所列的化合物。
Figure A200810145433D00791
表6
Figure A200810145433D00792
实施例50
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(3-甲基硫丙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(175mg)溶解于氯仿(2ml)，向其中加入间氯过氧苯甲酸(422.8mg)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。向混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝7:3→1:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(3-甲磺酰基丙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(180mg)。MS(m/z):731[M+H]+
实施例51
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2-甲基硫乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于氯仿(2ml)，向其中加入间氯过氧苯甲酸(100.1mg)，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用二氯甲烷提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；氯仿:甲醇＝49:1→19:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2-甲烷亚硫酰基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(91.9mg、MS(m/z):701[M+H]+)和(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2-甲磺酰基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(118.6mg、MS(m/z):717[M+H]+).
实施例52
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2，2-二甲基-[1、3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(260mg)溶解于乙醇(2ml)，向其中加入Dowex[H+-型](由The Dow Chemical Company生产)(4g)，并将混合物在室温下搅拌39.5小时。使用甲醇将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝9:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2、3-二羟基丙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)。MS(m/z):685[M+H]+
实施例53
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(2-氧杂戊烷基(oxolanyl)甲基-2H-四唑-5-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)溶解于预先通过将氢化钠(62.7％、0.6mg)加入到乙醇(2ml)中并且在室温下搅拌5分钟制备的溶液中，并将混合物搅拌18小时持续40分钟。向其中加入蒸馏水，并将混合物用乙醚提取。有机层用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝9:1→3:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(3-乙氧基-2-羟基丙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(92.7mg)。MS(m/z):713[M+H]+
实施例54
(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(2-氧杂戊烷基甲基-2H-四唑-5-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(120mg)溶解于乙醇(1ml)，向其中加入28％的氨水溶液(1ml)。将混合物在室温下搅拌18.5小时。将反应溶液减压浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；氯仿:甲醇＝49:1→19:1)，得到(2R，4S)-4-{[2-(3-氨基-2-羟基丙基)-2H-四唑-5-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(51.2mg)。MS(m/z):684[M+H]+
实施例55-58
将相应的起始化合物以与实施例54相类似的方式处理，得到表7中所列的化合物。
Figure A200810145433D00811
表7
Figure A200810145433D00821
实施例59
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]氰基}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(15g)溶解于乙醇(150ml)，向其中加入盐酸羟胺(2.1g)和三乙胺(4.2ml)，并将混合物在室温下搅拌18小时。将蒸馏水加入到混合物中，并将混合物用乙醚提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝19:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-{[氨基(羟基亚胺基)甲基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(5.02g)。MS(m/z):601[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[氨基(羟基亚胺基)甲基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(60mg)溶解于二氯甲烷(1ml)，向其中加入二异丙基乙基胺(35μl)和己酰氯(18μl)，并将混合物搅拌16小时。向混合物加入蒸馏水，并将混合物用乙醚提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝19:1→9:1)，得到(2R，4S)-4-[(氨基{[(1-氧代己基)氧基]亚胺基}甲基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(60.6mg)。MS(m/z):699[M+H]+
(3)(2R，4S)-4-[(氨基{[(1-氧代己基)氧基]亚胺基}甲基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(37mg)溶解于乙醇(1ml)，向其中加入甲醇钠(0.3mg)，并将混合物搅拌1小时。向混合物中加入蒸馏水，并将混合物用乙醚提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝9:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-戊基-[1，2，4]噁二唑-3-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(60.6mg)。MS(m/z):681[M+H]+
实施例60
将(2R，4S)-4-{[氨基(羟基亚胺基)甲基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(154mg)溶解于二氯甲烷(1.5ml)，向其中加入二异丙基乙基胺(89μl)和甲氧基乙酰氯(30μl)，并将混合物搅拌18小时。向混合物加入蒸馏水，并将混合物用乙醚提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝2:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-甲氧基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(118.3mg)。MS(m/z):655[M+H]+
实施例61-63
将相应的起始化合物以与实施例60相类似的方式处理，得到表8中所列的化合物。
Figure A200810145433D00831
表8
Figure A200810145433D00841
实施例64
将(2R，4S)-4-{(5-乙酰氧基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(30mg)溶解于乙醇(1ml)，向其中加入碳酸钾(60.8mg)，并将混合物搅拌30分钟。加入蒸馏水，并将混合物用乙醚提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝4:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(22mg)。MS(m/z):641[M+H]+
实施例65
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)溶解于甲醇(0.5ml)和四氢呋喃(0.5ml)的混合物，向其中加入吗啉(0.1ml)。将混合物在45℃搅拌2小时。使混合物冷却到室温，向其中加入1N盐酸，并将混合物用乙醚提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝4:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(69mg)。MS(m/z):710[M+H]+
实施例66-67
将相应的起始化合物以与实施例65相类似的方式处理，得到表9中所列的化合物。
Figure A200810145433D00851
表9
实施例68
将(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{[5-((2S)-2-叔丁氧基羰基吡咯烷-1-基)甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(55mg)溶解于含4N盐酸的1，4-二氧杂环己烷溶液(0.5ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液减压浓缩并将得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝4:1→氯仿)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{[5-((2S)-2-羧基吡咯烷-1-基)甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(27.5mg)。MS(m/z):738[M+H]+
实施例69
(1)将(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1g)、4、6-二氯嘧啶(1.9g)和二异丙基胺(824mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，并将混合物在80℃搅拌3小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝19:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-(6-氯嘧啶-4-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.088g)。MS(m/z):429/431[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-(6-氯嘧啶-4-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)、3，5-双(三氟甲基)苄基溴(143mg)和氢化钠(62.7％、18mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，并将混合物在55℃搅拌15分钟。将反应溶液冷却到室温，向其中加入柠檬酸水溶液和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝49:1→3:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(6-氯嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(75mg)。MS(m/z):655/657[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(6-氯嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(220mg)和吗啉(4ml)的混合物在70℃搅拌20分钟。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝19:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(110mg)。MS(m/z):706[M+H]+
实施例70-75
将相应的起始化合物以与实施例69-(3)相类似的方式处理，得到表10中所列的化合物。
Figure A200810145433D00861
表10
Figure A200810145433D00871
实施例76
(1)将(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1g)、4-氯-2-甲硫基嘧啶(2.04g)和二异丙基乙基胺(890μl)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，并将混合物在100℃搅拌过夜。将反应溶液冷却到室温，向其中加入柠檬酸水溶液和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝9:1→3:2)，得到(2R，4S)-2-乙基-4-(2-甲基硫嘧啶-4-基)氨基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.07g)。MS(m/z):441[M+H]+
(2)将(2R，4S)-2-乙基-4-(2-甲硫基嘧啶-4-基)氨基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.05g)和3，5-双(三氟甲基)苄基溴(1.465g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，并在室温下向其中加入氢化钠(62.7％、137mg)，并将混合物搅拌1小时。向反应溶液加入乙酸，向其中加入水和乙醚。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝9:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(2-甲硫基嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.35g)。MS(m/z):667[M+H]+
实施例77
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(2-甲硫基嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(133.2mg)溶解于氯仿(3ml)，并在室温下向其中加入间氯过氧苯甲酸(64.5mg)，将混合物搅拌5分钟。向反应溶液加入NH-硅胶，并将NH-硅胶通过过滤除去，并将滤液减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝4:1→0:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(2-甲基亚硫酰基嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(53mg、MS(m/z):683[M+H]+)和(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(66mg、MS(m/z):699[M+H]+).
实施例78
将盐酸羟胺(269mg)悬浮在二甲基亚砜(3ml)，向其中加入三乙胺(0.54ml)。通过过滤收集不溶性物质，并用四氢呋喃洗涤。通过在减压下蒸发从滤液除去四氢呋喃，得到羟胺的二甲基亚砜溶液。向该溶液中加入(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-氰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(500mg)，并将混合物在75℃搅拌30分钟。使混合物冷却到室温，并向反应溶液加入乙酸乙酯和饱和盐水。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(N-羟基脒基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(520mg)。MS(m/z):679[M+H]+
实施例79
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)和过量的2-氨基乙醇溶解于1，3-二甲基咪唑烷酮(2ml)，并将混合物在90℃搅拌1小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝3:2→1:4)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2-羟基乙基氨基)嘧啶-4-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(72mg)。MS(m/z):680[M+H]+
实施例80-82
将相应的起始化合物以与实施例79相类似的方式处理，得到表11中所列的化合物。
Figure A200810145433D00891
表11
Figure A200810145433D00892
实施例83
将4-甲氧基苄醇(136mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，并在室温下向其中加入氢化钠(62.7％、42mg)，并将混合物搅拌30分钟。向反应混合物另外加入(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(686mg)，并将混合物搅拌5小时。向反应溶液中加入乙酸，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝9:1→1:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(4-甲氧基苄基氧基)嘧啶-4-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(600mg)。MS(m/z):757[M+H]+
实施例84
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(4-甲氧基苄基氧基)嘧啶-4-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(570mg)溶解于1，4-二氧杂环己烷(4ml)，并在室温下向其中加入浓盐酸(4ml)。将反应溶液搅拌15分钟并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。向反应溶液中加入乙酸乙酯，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝1:1→0:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(2-羟基嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(410mg)。MS(m/z):637[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(2-羟基嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(376mg)、2-碘代乙醇(305mg)和碳酸铯(1.152g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，并将混合物在60℃搅拌3小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(NH-硅胶；己烷:乙酸乙酯＝1:1→0:1)，进一步通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝3:7→0:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[1-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(240mg、MS(m/z)：681[M+H]+)和(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(7mg、MS(m/z)：725[M+H]+).
实施例86
(1)将(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(5g)溶解于甲苯(50ml)，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(293mg)、叔丁醇钠(3.8g)、2-(二-叔丁基膦)联苯(376mg)和2，6-二氯吡嗪(4.7g)。将混合物在室温下在氮气氛下搅拌23小时。向混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙醚提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝6:1→3:1)，得到(2R，4S)-4-(6-氯吡嗪-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(5.3g)。MS(m/z)：429[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-(6-氯吡嗪-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(35ml)，向其中加入氢化钠(62.7％、348mg)和3，5-双(三氟甲基)苄基溴(9mL)，并将混合物在室温下搅拌48小时。向混合物加入蒸馏水，并将混合物用乙醚提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝9:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(6-氯吡嗪-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.6g)。MS(m/z)：655[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(6-氯吡嗪-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于1，3-二甲基咪唑烷酮(2ml)，向其中加入二异丙基乙基胺(80μl)和吗啉(140μl)。将混合物在80℃搅拌51小时，并使其冷却到室温。向混合物加入饱和柠檬酸水溶液，并将混合物用乙醚提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝4:1→13:7)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[6-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(132.8mg)。MS(m/z):706[M+H]+
实施例87
Figure A200810145433D00911
将相应的起始化合物以与实施例86相类似的方式处理，得到实施例87的化合物。MS(m/z)：708[M+H]+
实施例88
(1)(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)和2-氯-5-硝基噻唑(416mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，并将混合物在100℃搅拌3小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入柠檬酸水溶液和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到(2R，4S)-2-乙基-4-(5-硝基噻唑-2-基)氨基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(148mg)。MS(m/z)：445[M+H]+
(2)将(2R，4S)-2-乙基-4-(5-硝基噻唑-2-基)氨基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(133mg)和3，5-双(三氟甲基)苄基溴(179mg)溶解于四氢呋喃(3ml)，向其中加入氢化钠(62.7％、34mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液加入乙酸，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝4:1→2:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-硝基噻唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(58mg)。MS(m/z)：671[M+H]+
实施例89
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-氰基}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(327.9mg)溶解于四氢呋喃(3ml)，向其中加入氢化钠(62.7％、13.9mg)。将混合物在冰冷却下在氮气氛下搅拌1小时。在冰冷却下向反应溶液缓慢滴加3-丁烯-1-醇(41.8mg)的四氢呋喃(4ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌29小时。在冰冷却下加入蒸馏水，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝4:1)，得到(2R，4S)-4-{1-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-2-(3-丁烯-1-基)}异脲基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(186.3mg)。MS(m/z):640[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{1-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-2-(3-丁烯-1-基}异脲基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(172mg)溶解于氯仿(3ml)，向其中加入N-碘代琥珀酰亚胺(72.5mg)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液。混合物用乙醚提取，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(4-碘代甲基-5、6-二氢-4H-[1、3]oxadin-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(211mg)。MS(m/z):766[M+H]+
实施例90
(1)将(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，向其中加入氢化钠(62.7％、10.3mg)，并将混合物在氮气氛下在冰冷却下搅拌10分钟。在冰冷却下向混合物加入3，5-二甲氧基苄基溴(74mg)，并将混合物在室温下搅拌16.5小时。在冰冷却下向混合物加入蒸馏水，并将混合物用乙醚提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝9:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3，5-二甲氧基苄基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(95.1mg)。MS(m/z):623/625[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3，5-二甲氧基苄基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(290mg)溶解于甲苯(4ml)，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(8.5mg)、叔丁醇钠(68.2mg)、2-(二-叔丁基膦)联苯(11mg)和吗啉(62μl)。将反应混合物在氮气氛下在室温下搅拌4天。将反应溶液在80℃搅拌5.5小时，使其冷却到室温。向混合物加入蒸馏水，并将混合物用乙醚提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(NH-硅胶；己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-{(3，5-二甲氧基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(141.5mg)。MS(m/z):630[M+H]+
实施例91-94
将相应的起始化合物以与实施例90相类似的方式处理，得到表12中所列的化合物。
Figure A200810145433D00941
表12
Figure A200810145433D00942
实施例95
(1)6-溴代吡啶-2-甲醛(5g)溶解于甲醇(10ml)和四氢呋喃(15ml)的混合物中，在0℃向其中加入硼氢化钠(3.05g)，并将混合物搅拌10分钟。向反应溶液加入柠檬酸水溶液和乙酸乙酯，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝9:1→2:3)，得到(6-溴代吡啶-2-基)甲醇(3.92g)。MS(m/z):188/190[M+H]+
(2)将(6-溴代吡啶-2-基)甲醇(3.9g)和三苯膦(7.6g)溶解于二氯甲烷(50ml)，并在冰冷却下向其中加入四溴化碳(8.25g)。将反应溶液减压浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝49:1→47:3)，得到2-溴-6-溴代甲基吡啶(2.96g)。MS(m/z):250/252[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(400mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，并在10℃下向其中加入氢化钠(62.7％、42mg)。将混合物在相同的温度下搅拌10分钟，并向反应溶液加入2-溴-6-溴代甲基吡啶(318mg)。将混合物在相同的温度下搅拌15分钟，向其中加入乙酸。向混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝48:2→3:2)，得到(2R，4S)-4-[(6-溴代吡啶-2-基)甲基-(5-溴代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(470mg)。MS(m/z):642/644[M+H]+
(4)将(2R，4S)-4-[(6-溴代吡啶-2-基)甲基-(5-溴代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(150mg)、四(三苯膦)钯(28mg)和氰化锌(71.2mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，并将混合物在氮气氛下在95℃搅拌过夜。将反应溶液冷却到室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。有机层用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝47:3→2:3)，得到(2R，4S)-4-[(6-氰基吡啶-2-基)甲基-(5-氰基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(105mg)。MS(m/z):536[M+H]+
实施例96-97
(2R＊，4S＊)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯以与实施例1相类似的方式处理，得到表13中所列的化合物。
Figure A200810145433D00961
表13
Figure A200810145433D00971
实施例98
Figure A200810145433D00972
将相应的起始化合物以与实施例10相类似的方式处理，得到实施例98的化合物。MS(m/z):608[M+H]+
实施例99
将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(284mg)、丙烯酸苄基酯(125mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(292mg)、二环己基甲基胺(110μl)和四氟硼酸三(叔丁基)磷鎓(308mg)溶解于1，4-二氧杂环己烷(4ml)中，并将混合物在氮气氛下在室温下搅拌过夜。将反应溶液减压浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝9:1→4:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[5-(2-苄氧羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(266mg)。MS(m/z):743[M+H]+
实施例100
将(2R＊，4S＊)-4-{[5-(2-苄氧羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(265mg)溶解于甲醇(4ml)和四氢呋喃(1ml)的混合物中，向其中加入催化量的10％钯-炭，并将混合物在室温下在氢气氛下搅拌3小时。通过过滤除去催化剂(10％钯-炭)，并将滤液减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝4:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(176mg)。MS(m/z):653[M+H]+
实施例101
将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(120mg)溶解于甲醇(4ml)和四氢呋喃(1ml)和混合物中，向其中加入催化量的10％钯-炭，并将混合物在室温下在氢气氛下搅拌过夜。催化剂通过过滤除去，并将滤液减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝4:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(35mg)。MS(m/z):655[M+H]+
实施例102
(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯以与实施例1相类似的方式处理，得到实施例102的化合物。MS(m/z):668[M+H]+
实施例103
Figure A200810145433D00991
将相应的起始化合物以与实施例19相类似的方式处理，得到实施例103的化合物。MS(m/z):651[M+H]+
实施例104-105
将相应的起始化合物以与实施例20相类似的方式处理，得到表14中所列的化合物。
Figure A200810145433D00992
表14
Figure A200810145433D00993
实施例106-109
将相应的起始化合物以与实施例35相类似的方式处理，得到表15中所列的化合物。
表15
Figure A200810145433D01002
实施例110
将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2-甲基硫乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(226mg)溶解于二氯甲烷(3ml)，并在室温下向其中加入间氯过氧苯甲酸(75mg)，并将混合物搅拌过夜。向反应溶液加入碳酸钾水溶液，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；氯仿:甲醇＝1:0→20:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2-甲基亚硫酰基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(176mg)。MS(m/z)：663[M+H]+
实施例111
将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2-甲基亚硫酰基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(117mg)溶解于二氯甲烷(2ml)，并在室温下向其中加入间氯过氧苯甲酸(76mg)。将混合物搅拌过夜，并向反应溶液加入碳酸钾水溶液。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝2:1→1:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2-甲基磺酰基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(108mg)。MS(m/z):679[M+H]+
实施例112
将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2，2-二甲基-[1、3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(129mg)溶解于甲醇(3ml)和水(0.3ml)的混合物中，并在室温下向其中加入强酸性树脂(IR-120，由Organo Corporation生产)(50mg)和6N盐酸(2ml)，并将混合物搅拌过夜。通过过滤除去树脂，并向滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2、3-二羟基丙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(123mg)。MS(m/z):647[M+H]+
实施例113
将相应的起始化合物以与实施例46相类似的方式处理，得到下式的化合物。MS(m/z):673[M+H]+
Figure A200810145433D01011
实施例114-115
将相应的起始化合物以与实施例60相类似的方式处理，得到表16中所列的化合物。
Figure A200810145433D01021
表16
Figure A200810145433D01022
实施例116
将相应的起始化合物以与实施例64相类似的方式处理，得到下式的化合物。MS(m/z):620[M+H2O]+
实施例117
将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-溴代嘧啶-2-基]}氨基-6-溴-2-乙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.48g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(190mg)、叔丁醇钠(401mg)、2-(二-叔丁基膦)联苯(124mg)和吗啉(197μl)溶解于甲苯(15ml)，并将混合物在氮气氛下在室温下搅拌96小时。向反应溶液加入饱和盐水和乙酸乙酯，并将有机层用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(NH-硅胶；己烷:乙酸乙酯＝9:1→67:33)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-(吗啉-4-基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(320mg、MS(m/z):723[M+H]+)和(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-6-溴-2-乙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(568mg、MS(m/z):716/718[M+H]+)。
实施例118
将相应的起始化合物以与实施例1相类似的方式处理，得到下式的化合物。MS(m/z):696[M+H]+
实施例119
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(N-羟基脒基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)和1，1’-羰基二咪唑(72mg)溶解于乙腈(5ml)，并将混合物回流2小时。使混合物冷却到室温，并向反应溶液加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(5-氧代-4、5-二氢-[1，2，4]-噁二唑-3-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(60mg)。MS(m/z):705[M+H]+
实施例120
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.83g)、碘化铜(I)(150mg)、碘化钠(2.36g)和N，N’-二甲基乙二胺(168μl)溶解于1，4-二氧杂环己烷(8ml)中，并将混合物在105℃在氮气氛下搅拌23小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→6:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.70g)。MS(m/z):747[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.69g)、3-甲氧基-3-氧代丙烷-1-亚磺酸钠(1.58g)和碘化铜(I)(1.72g)溶解于二甲基亚砜(20ml)中，并将混合物在110℃在氮气氛下搅拌2.5小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯。通过过滤通过CeliteTM除去沉淀的不溶性物质，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→2:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙烷磺酰基)-嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.41g)。MS(m/z):771[M+H]+
实施例121-123
将相应的起始化合物以与实施例1-(3)相类似的方式处理，得到表17中所列的化合物。
表17
Figure A200810145433D01051
实施例124
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(265mg)溶解于乙醇(3ml)，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.342ml)，并将混合物在50℃搅拌1小时。将混合物冷却到室温，并将反应溶液用1N盐酸酸化。混合物用乙酸乙酯提取，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝1:0→9:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(241mg)。MS(m/z):748[M+H]+
实施例125
Figure A200810145433D01052
将相应的起始化合物以与实施例124相类似的方式处理，得到实施例125的化合物。MS(m/z):762[M+H]+
实施例126
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙烷磺酰基)-嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(700mg)和2N氢氧化钠水溶液(1.8ml)溶解于乙醇(10ml)中，并将混合物在50℃搅拌30分钟。将反应溶液冷却到室温，并在冰冷却下向其中加入2N盐酸水溶液(1.8ml)和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝99:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-磺基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(384mg)。MS(m/z):699[M-H]-
实施例127
Figure A200810145433D01061
将相应的起始化合物以与实施例68相类似的方式处理，得到实施例127的化合物。MS(m/z):722[M+H]+
实施例128
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-磺基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(225mg)溶解于二氯亚砜(5ml)中，并将混合物在80℃搅拌2小时。将反应溶液冷却到室温，并减压浓缩。向得到的残余物加入氯仿(3ml)，并在冰冷却下向其中加入2N的甲胺/四氢呋喃溶液(3ml)。将混合物在室温下搅拌2小时，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→2:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-甲基氨磺酰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(68mg)。MS(m/z):714[M+H]+
实施例129
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-磺基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(584mg)溶解于二氯亚砜(5ml)中，并将混合物在80℃搅拌2小时。将反应溶液冷却到室温，和减压浓缩。向得到的残余物加入氯仿(3ml)，并在冰冷却下向其中另外加入7N的氨-甲醇溶液(3ml)。将混合物在室温下搅拌2小时，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→2:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-甲氧基亚硫酰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(340mg、MS(m/z):699[M+H]+)和(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-氨磺酰基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(22mg、MS(m/z):700[M+H]+).
实施例130-133
将相应的起始化合物以与实施例90相类似的方式处理，得到表18中所列的化合物。
Figure A200810145433D01071
表18
Figure A200810145433D01081
实施例134
将(2R，4S)-4-{(3，5-二溴苄基)-[(5-吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，向其中加入氰化锌(71mg)和催化量的四(三苯膦)钯，并将混合物在110℃在氮气氛下搅拌2.5小时。使混合物冷却到室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-{(3，5-二氰基苄基)-[(5-吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(124mg)。MS(m/z):620[M+H]+
实施例135-136
将相应的起始化合物以与实施例99相类似的方式处理，得到表19中所列的化合物。
Figure A200810145433D01091
表19
实施例137
(1)将(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(18g)溶解于四氢呋喃(180ml)，向其中加入二-叔丁基二碳酸酯(12.4g)和催化量的4-二甲基氨基吡啶，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝8:1)，得到(2R，4S)-4-[(叔丁氧基羰基)-(5-溴代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(22.5g)。MS(m/z):473/475[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-[(叔丁氧基羰基)-(5-溴代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(5g)溶解于1，4-二氧杂环己烷(60ml)，向其中加入丙烯酸苄基酯(2.83g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.2g)、四氟硼酸三(叔丁基)磷鎓(760mg)和N，N-二环己基甲基胺(1.87g)。将混合物在氮气氛下在室温下搅拌2.5小时，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用乙酸乙酯提取，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-{(叔丁氧基羰基)-[5-(2-苄氧羰基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.65g)。MS(m/z):655[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{(叔丁氧基羰基)-[5-(2-苄氧羰基乙烯基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.65g)溶解于二氯甲烷(10ml)，向其中加入三氟乙酸(1ml)。将混合物在室温下搅拌过夜，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(NH-硅胶；己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-[5-(2-苄氧羰基乙烯基)嘧啶-2-基]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.38g)。MS(m/z):555[M+H]+
(4)将(2R，4S)-4-[5-(2-苄氧羰基乙烯基)嘧啶-2-基]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.41g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，并在冰冷却下向其中加入氢化钠(62.7％、360mg)。就混合物在冰冷却下搅拌30分钟，向其中加入3，5-二溴苄基溴(3g)。就混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝9:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-{[5-(2-苄氧羰基乙烯基)嘧啶-2-基]-(3，5-二溴苄基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.84g)。MS(m/z):801/803/805[M+H]+
实施例138
Figure A200810145433D01101
将相应的起始化合物以与实施例134相类似的方式处理，得到实施例138的化合物。MS(m/z):695[M+H]+
实施例139-141
将相应的起始化合物以与实施例18-(2)相类似的方式处理，得到表20中所列的化合物。
表20
Figure A200810145433D01112
实施例142
将(2R，4S)-4-{[5-(2-羧基乙基)嘧啶-2-基]-(3，5-二甲氧基苄基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(145mg)和三乙胺(98μl)溶解于四氢呋喃(3ml)，并在0℃下向其中滴加氯甲酸乙酯(67μl)。将混合物在相同的温度下搅拌30分钟，向其中加入硼氢化钠(44mg)。混合物进一步在相同的温度下搅拌3小时。向反应溶液加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到(2R，4S)-4-{(3，5-二甲氧基苄基)-[5-(3-羟基丙基)-嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(68mg)。MS(m/z):603[M+H]+
实施例143
将(2R，4S)-4-[(3，5-二甲氧基苄基)-(5-碘代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(302mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)，向其中加入四(三苯膦)钯(104mg)、嘧啶-5-硼酸(112mg)和碳酸钠(114mg)。将混合物在100℃在氮气氛下搅拌4小时。使混合物冷却到室温，向其中加入水。混合物用乙酸乙酯提取，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过NH-硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1)，得到(2R，4S)-4-[([5，5’]二吡啶-2-基)-(3，5-二甲氧基苄基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(106mg)。MS(m/z):623[M+H]+
实施例144
(1)将(2R，4S)-4-[(3，5-二甲氧基苄基)-(5-碘代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.89g)溶解于甲苯(12ml)，向其中加入苄醇(1.2ml)、碘化铜(I)(221mg)、碳酸铯(1.89g)和1，10-菲咯啉(418mg)，并将混合物在100℃搅拌一天。向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将混合物通过CeliteTM过滤以除去不溶性物质。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将得到的残余物溶解于甲苯(12ml)，向其中加入苄醇(0.3ml)、碘化铜(I)(221mg)、碳酸铯(1.89g)和1，10-菲咯啉(418mg)。将混合物在100℃搅拌一天，并且使其冷却到室温。向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将混合物通过CeliteTM过滤，以除去不溶性物质。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-[(3，5-二甲氧基苄基)-(5-苄基氧基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.09g)。MS(m/z):651[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-[(3，5-二甲氧基苄基)-(5-苄基氧基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.05g)溶解于甲醇(10ml)，向其中加入10％钯-炭(1g)。将混合物在室温下在氢气氛下搅拌1小时。将反应溶液过滤，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到(2R，4S)-4-[(3，5-二甲氧基苄基)-(5-羟基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.84g)。MS(m/z):561[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-[(3，5-二甲氧基苄基)-(5-羟基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于四氢呋喃(2ml)，向其中加入2-甲基硫烷基乙醇(0.05ml)、三苯膦(150mg)、40％的偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(0.25ml)，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。向混合物加入水，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-{(3，5-二甲氧基苄基)-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(224mg)。MS(m/z):635[M+H]+
实施例145
Figure A200810145433D01131
将相应的起始化合物以与实施例50相类似的方式处理，得到实施例145的化合物。MS(m/z):667[M+H]+
实施例146-149
将相应的起始化合物以与实施例96相类似的方式处理，得到表21中所列的化合物。
Figure A200810145433D01141
表21
Figure A200810145433D01142
实施例150
将(2R，4S)-4-{[5-(4-苄氧羰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.78g)溶解于乙醇(50ml)，向其中加入10％钯-炭(300mg)。将混合物在室温下在氢气氛下搅拌3小时。通过过滤除去催化剂(10％钯-炭)，并将滤液减压浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱法纯化(NH-硅胶；己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(470mg)。MS(m/z):667[M+H]+
实施例151
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)和吡啶(18μl)溶解于二氯甲烷(1ml)，并在室温下向其中加入乙酰氧基乙酰氯(19.4μl)。将混合物搅拌过夜，并用1N盐酸洗涤。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝7:3→2:3)，得到(2R，4S)-4-({5-[4-(2-乙酰氧基乙酰基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基}-[3，5-双(三氟甲基)苄基])氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(110mg)。MS(m/z):767[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-({5-[4-(2-乙酰氧基乙酰基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基}-[3，5-双(三氟甲基)苄基])氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(87mg)溶解于乙醇(1ml)，并在室温下向其中加入碳酸钾(23mg)，将混合物搅拌过夜。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(83mg)。MS(m/z):725[M+H]+
实施例152
Figure A200810145433D01151
将相应的起始化合物以与实施例124相类似的方式处理，得到实施例152的化合物。MS(m/z):710[M+H]+
实施例153
Figure A200810145433D01161
将相应的起始化合物以与实施例68相类似的方式处理，得到实施例153的化合物。MS(m/z):684[M+H]+
实施例154-156
将相应的起始化合物以与实施例90相类似的方式处理，得到表22中所列的化合物。
Figure A200810145433D01162
表22
Figure A200810145433D01163
实施例157
Figure A200810145433D01171
将相应的起始化合物以与实施例134相类似的方式处理，得到实施例157的化合物。MS(m/z):582[M+H]+
实施例158
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(6-氯嘧啶-4-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)、过量的三乙胺和氨基乙酸叔丁酯(501mg)溶解于1，3-二甲基咪唑烷酮(4ml)，并将混合物在90℃搅拌3天。将反应溶液冷却到室温，向其中加入饱和柠檬酸水溶液和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝19:1→13:7)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[6-(叔丁氧基羰基甲基氨基)嘧啶-4-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(22mg)。MS(m/z):750[M+H]+
实施例159-161
将相应的起始化合物以与实施例158相类似的方式处理，得到表23中所列的化合物。
Figure A200810145433D01172
表23
Figure A200810145433D01181
实施例162-163
将相应的起始化合物以与实施例68相类似的方式处理，得到表24中所列的化合物。
表24
Figure A200810145433D01183
实施例164
Figure A200810145433D01191
将相应的起始化合物以与实施例124相类似的方式处理，得到实施例164的化合物。MS(m/z):722[M+H]+
实施例165
(1)将(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.5g)和3-溴代苯甲醛(974mg)溶解于1，2-二氯乙烷(15ml)，并在室温下向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.14g)。将混合物搅拌3小时，向其中加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝19:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-(3-溴代苄基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.45g)。MS(m/z):485/487[M+H]+
(2)(2R，4S)-4-(3-溴代苄基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.32g)、bromocyane(609mg)和碳酸氢钠(1.22g)悬浮在乙醇(30ml)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩，得到(2R，4S)-4-[氰基-(3-溴代苄基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.43g)。MS(m/z):527/529[M+H2O]+
(3)将(2R，4S)-4-[氰基-(3-溴代苄基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.43g)、叠氮化钠(3.12g)和氯化铵(2.56g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，并将混合物在95℃搅拌过夜。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩，得到(2R，4S)-4-[(3-溴代苄基)-(四唑-5-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.58g)。MS(m/z):553/555[M+H]+
(4)将(2R，4S)-4-[(3-溴代苄基)-(四唑-5-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(500mg)、2-溴代乙醇(271mg)和碳酸钾(375mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，并将混合物在50℃搅拌过夜。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→2:3)，得到(2R，4S)-4-{(3-溴代苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(394mg)。MS(m/z):597/599[M+H]+
实施例166
Figure A200810145433D01201
将相应的起始化合物以与实施例165-(4)相类似的方式处理，得到实施例166的化合物。MS(m/z):611/613[M+H]+
实施例167
(1)将(2R，4S)-4-[(3-溴代苄基)-(四唑-5-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(500mg)、缩水甘油(89μl)和三苯膦(711mg)溶解于四氢呋喃(3ml)，并在室温下向其中加入含40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯(1180mg)，并将混合物搅拌15分钟。向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝19:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-[(3-溴代苄基)-(2-环氧乙烷基甲基-2H-四唑-5-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(347mg)。MS(m/z):609/611[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-[(3-溴代苄基)-(2-环氧乙烷基甲基-2H-四唑-5-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(330mg)和吗啉(1ml)溶解于乙醇(3ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:3→0:1)，得到(2R，4S)-4-{(3-溴代苄基)-[2-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(315mg)。MS(m/z):696/698[M+H]+
实施例168
(1)将(2R，4S)-4-[(3-溴代苄基)-(四唑-5-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(500mg)以与实施例167-(1)相类似的方式处理，得到(2R，4S)-4-{(3-溴代苄基)-[2-(2-甲基硫烷基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(524mg)。MS(m/z):627/629[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{(3-溴代苄基)-[2-(2-甲基硫烷基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(520mg)以与实施例50相类似的方式处理，得到(2R，4S)-4-{(3-溴代苄基)-[2-(2-甲基磺酰基乙基)-2H-四唑-5-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(474mg)。MS(m/z):659/661[M+H]+
实施例169-172
将相应的起始化合物以与实施例10相类似的方式处理，得到表25中所列的化合物。
Figure A200810145433D01211
表25
Figure A200810145433D01221
实施例173
(1)将(2R＊，4S＊)-(4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(112.8g)溶解于乙醇(1000ml)，向其中加入10％钯-炭(5.64g)，并将混合物在室温下在氢气氛下搅拌过夜。通过过滤除去催化剂(10％钯-炭)并将滤液减压浓缩。向残余物中加入己烷、并通过过滤收集沉淀的晶体，得到(2R＊，4S＊)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(70.3g)。MS(m/z):245[M+H]+
(2)将(2R＊，4S＊)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(70.0g)溶解于四氢呋喃(500ml)，向其中加入二-叔丁基二碳酸酯(68.2g)。将混合物在室温下搅拌过夜，并且减压浓缩。向残余物加入己烷，并通过过滤收集沉淀的晶体，得到(2R＊，4S＊)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(90.7g)。MS(m/z):345[M+H]+
(3)将(2R＊，4S＊)-4-叔丁氧基羰基氨基(2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(90.58g)和三乙胺(44ml)溶解于二氯甲烷(900ml)，并在冰冷却下向其中加入三光气(31.2g)。将反应溶液在室温下搅拌1小时，并且减压浓缩。将得到的残余物溶解于四氢呋喃(900ml)，并在冰冷却下向其中加入苄醇(54.4ml)和氢化钠(60％、20.2g)。将混合物在相同的温度下搅拌3小时。向反应混合物加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残余物从二异丙基醚结晶，得到(2R＊，4S＊)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(104.7g)。MS(m/z):496[M+H2O]+
(4)将(2R＊，4S＊)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(104.5g)溶解于氯仿(500ml)，并在室温下向其中加入含4N盐酸的乙酸乙酯(500ml)。将混合物搅拌30分钟，并且减压浓缩。向残余物中加入二异丙基醚，并通过过滤收集沉淀的晶体，得到(2R＊，4S＊)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯盐酸盐(88.0g)。MS(m/z):379[M+H]+
(5)将(2R＊，4S＊)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯盐酸盐(25.0g)溶解于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将得到的残余物(23g)和5-溴-2-氯嘧啶(29.3g)溶解于1，4-二氧杂环己烷(100ml)，向其中加入N，N-二异丙基乙基胺(32ml)，并将混合物回流过夜。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙醚，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝6:1→2:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(24.0g)。MS(m/z):535/537[M+H]+
(6)将(2R＊，4S＊)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(13g)以与实施例1-(2)相类似的方式处理，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(20.6g)。MS(m/z):761/763[M+H]+
(7)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(18.3g)以与实施例1-(3)相类似的方式处理，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-3，4-二氢-6-三氟甲基-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(11.2g)。MS(m/z):768[M+H]+
(8)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(11.2g)以与实施例150相类似的方式处理，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(8.9g)。MS(m/z):634[M+H]+
实施例174
将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(500mg)和三乙胺(132μl)溶解于二氯甲烷(5ml)，并在室温下向其中加入三光气(94mg)，将混合物搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩，并将得到的残余物悬浮在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将得到的残余物溶解于四氢呋喃(5ml)中，向其中加入乙二醇(0.5ml)、三乙胺(295ml)和4-二甲基氨基吡啶(26mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液分离为乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝3:1→2:3)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羟基乙酯(430mg)。MS(m/z):722[M+H]+
实施例175
(1)将(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.28g)、2-氯噁唑-4-羧酸乙酯(1.44g)和二异丙基乙基胺(1.42ml)溶解于1，4-二氧杂环己烷(10ml)中，并将混合物在130℃搅拌过夜。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到(2R，4S)-4-(4-乙氧基羰基噁唑-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.13g)。MS(m/z):456[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-(4-乙氧基羰基噁唑-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.12g)以与实施例1-(2)相类似的方式处理，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(4-乙氧基羰基噁唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(928mg)。MS(m/z):682[M+H]+
实施例176
将相应的起始化合物以与实施例124相类似的方式处理，得到实施例176的化合物。MS(m/z):654[M+H]+
实施例177
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(32.25g)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(1.012g)、乙酸钾(13.6g)和双(频哪醇)乙硼烷(17.56g)溶解于二甲基亚砜(200ml)，并将混合物在80℃在氮气氛下搅拌1小时。钾反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯。钾有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物溶解于四氢呋喃(100ml)，并在冰冷却下向其中滴加30％的过氧化氢水溶液(70ml)。一小时之后，向混合物加入饱和硫代硫酸钠水溶液，并将过量的过氧化氢消耗掉。将混合物分离为水和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝5:1→3:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(19.22g)。MS(m/z):637[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(6.5g)和4-溴代丁酸乙酯(2.19g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，向其中加入碳酸钾(1.69g)，并将混合物在45℃搅拌过夜。向混合物加入乙酸乙酯和水并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝95:5→3:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(6.52g)。MS(m/z):751[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(6.5g)溶解于乙醇(65ml)，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(13ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液减压浓缩，并向残余物中加入乙酸乙酯和1N盐酸，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝1:0→95:5)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(6.16g)。MS(m/z):723[M+H]+
实施例178
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)溶解于乙醇(3ml)，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(207μl)。将反应溶液在减压下浓缩到干燥，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯钠盐(308mg)。MS(m/z):721[M-Na]-
实施例179
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯那样(258mg)悬浮在水(10ml)中，向其中加入氯化钙(154mg)的水溶液(0.6ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物加入氯仿和水，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯，向其中加入正己烷。通过过滤收集沉淀的晶体，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯半钙盐(169mg)。MS(m/z):721[M-1/2Ca]-
实施例180
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(250mg)溶解于乙醇(2ml)，向其中加入2N氢氧化钾水溶液(173μl)。将反应溶液在减压下浓缩到干燥，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯钾盐(266mg)。MS(m/z):721[M-K]-
实施例181-186
将相应的起始化合物以与实施例177(2)相类似的方式处理，得到表26中所列的化合物。
Figure A200810145433D01271
表26
Figure A200810145433D01272
实施例187
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.0g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，向其中加入溴代乙酸乙酯(520μl)、碳酸钾(650mg)。将混合物在室温下搅拌3.5小时。向混合物加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝19:1→41:9)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-乙氧基羰基甲氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.07g)。MS(m/z):723[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-乙氧基羰基甲氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.07g)溶解于乙醇(30ml)，向其中滴加1N氢氧化钠水溶液。将混合物搅拌2.5小时，向其中加入6N盐酸和乙酸乙酯。混合物分层，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝1:0→9:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基甲氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.83g)。MS(m/z):695[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基甲氧基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于四氢呋喃(4ml)，向其中加入氨基乙酸乙酯盐酸盐(48mg)、1-羟基苯并三唑二水合物(47mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(66mg)和三乙胺(49μl)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟-甲基)苄基]-{5-[(乙氧基羰基甲基氨基甲酰基)甲氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(165mg)。MS(m/z):780[M+H]+
实施例188-190
将相应的起始化合物以与实施例187(3)相类似的方式处理，得到表27中所列的化合物。
Figure A200810145433D01291
表27
Figure A200810145433D01292
实施例191
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)溶解于四氢呋喃(4ml)，向其中加入(2S，4R)-1-苄氧羰基-2-甲氧基羰基-4-羟基吡咯烷(395mg)和三苯膦(740mg)。在冰冷却下向混合物滴加40％的偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(1.23ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[(S)-2-((S)-甲氧基羰基)-1-苄氧羰基吡咯烷-4-基氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(543mg)，为粗产物。MS(m/z):898[M+H]+
(2)将粗品(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[(S)-2-((S)-甲氧基羰基)-1-苄氧羰基吡咯烷-4-基氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.39g)溶解于甲醇(15ml)，向其中加入10％钯-炭(300mg)。将混合物搅拌在氢气氛下3小时，过滤，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝3:2→2:3→0:1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[(S)-2-((S)-甲氧基羰基)吡咯烷-4-基]嘧啶-2-基氧基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(667mg)。MS(m/z):764[M+H]+
实施例192
将(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[(S)-2-((S)-甲氧基羰基)吡咯烷-4-基氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于四氢呋喃(5ml)，并在冰冷却下向其中加入乙酰氯(44μl)和三乙胺(88μl)。将混合物在室温下搅拌4小时，并且分离为饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝3:2→2:3)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[(S)-2-((S)-甲氧基羰基)-1-乙酰基吡咯烷-4-基氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(212mg)。MS(m/z):806[M+H]+
实施例193
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.5g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，向其中加入2-溴代乙醇(1.25ml)和碳酸钾(490mg)，并将混合物在60℃搅拌过夜。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(493mg)。MS(m/z):681[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(493mg)溶解于二氯甲烷(10ml)，向其中加入三苯膦(380mg)和四溴化碳(480mg)。将混合物在室温下搅拌30分钟，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，并将混合物分层。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-溴代乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(298mg)。MS(m/z):743/745[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-溴代乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(298mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，向其中加入哌啶-4-羧酸乙酯(185μl)和碳酸钾(166mg)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物在60℃搅拌2.5小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:1→1:4)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)乙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(245mg)。MS(m/z):820[M+H]+
实施例194
Figure A200810145433D01311
将相应的起始化合物以与实施例177(3)和实施例178相类似的方式处理，得到实施例194的化合物。MS(m/z):790[M-Na]-
实施例195
Figure A200810145433D01321
将相应的起始化合物以与实施例177(2)-(3)相类似的方式处理，得到实施例195的化合物。MS(m/z):721[M+H]+
实施例196
将相应的起始化合物以与实施例187(3)和实施例177(3)相类似的方式处理，得到实施例196的化合物。MS(m/z):794[M+H]+
实施例197-208
将相应的起始化合物以与实施例177(3)相类似的方式处理，得到表28中所列的化合物。
Figure A200810145433D01323
表28
Figure A200810145433D01331
Figure A200810145433D01341
实施例209
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)溶解于四氢呋喃(3ml)，并在室温下向其中加入叔丁醇钾(53mg)和β-丙内酯(30μl)。将反应溶液在室温下搅拌过夜，向其中加入乙酸乙酯和1N盐酸，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的残余物溶解于四氢呋喃和甲醇的混合物中(5:1、2ml)，向其中加入含2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(353μl)。三十分钟之后，将反应溶液减压浓缩，并将得到的残余物通过NH-硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝95:5→3:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基羰基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(27mg)。MS(m/z):723[M+H]+
实施例210
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(900mg)溶解于四氢呋喃(9ml)，并在室温下向其中加入叔丁醇钾(158mg)和β-丙内酯(89μl)。将反应溶液在室温下搅拌过夜，向其中加入乙酸乙酯和1N盐酸，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝1:0→9:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(178mg)。MS(m/z):709[M+H]+
实施例211
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(500mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，向其中加入2-(2-氯乙氧基)乙醇(830μl)和碳酸钾(1.09g)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在60℃搅拌过夜。将反应溶液冷却到室温，并将混合物分离为水和乙酸乙酯。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(710mg)，为粗产物。MS(m/z):725[M+H]+
(2)将粗品(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(706mg)溶解于二氯甲烷(10ml)，向其中加入1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘代环戊烷(iodoxol)-3-(1H)-酮(826mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲酰基甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(190mg)。MS(m/z):723[M+H]+
实施例212
将(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[2-(2-氧代乙氧基)乙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(160mg)溶解于叔丁醇(3ml)和水(0.8ml)的混合物，向其中加入磷酸二氢钾二水合物(41.4mg)、亚氯酸钠(85mg)和2-甲基-2-丁烯(103μl)，并将混合物在室温下搅拌2小时。在冰冷却下向反应溶液加入1N盐酸和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝1:0→9:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羧基甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(132mg)。MS(m/z):739[M+H]+
实施例213
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(500mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，向其中加入2-氯乙基氨基甲酸苄基酯(402mg)和碳酸钾(260mg)，并将混合物在80℃搅拌过夜。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过NH-硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[5-(2-苄氧羰基氨基乙氧基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(249mg)。MS(m/z):814[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[5-(2-苄氧羰基氨基乙氧基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(240mg)溶解于甲醇(5ml)，向其中加入10％钯-炭(100mg)，并将混合物在氢气氛下搅拌2小时。将反应溶液过滤并减压浓缩。得到的残余物通过NH-硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝7:3→2:3)，得到(2R，4S)-4-{[5-(2-氨基乙氧基)嘧啶-2-基]-[3，5-双(三氟甲基)苄基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(167mg)。MS(m/z):680[M+H]+
实施例214
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(975mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4.5ml)，并在冰冷却下向其中加入氢化钠(62.7％、70mg)，并将混合物搅拌10分钟。向反应溶液加入4-溴代丁腈(0.2ml)，并将混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.1g)。MS(m/z):704[M+H]+
实施例215
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)、叠氮化钠(462mg)和氯化铵(380mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，并将混合物在120℃搅拌27小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入1N盐酸和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝1:0→9:1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[3-(四唑-5-基)丙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(169mg)。MS(m/z):747[M+H]+
实施例216
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(700mg)、盐酸羟胺(140mg)和碳酸钠(212mg)溶解于乙醇(3ml)，并将混合物回流41小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝7:3→1:1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[3-(N-羟基脒基)丙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(502mg)。MS(m/z):737[M+H]+
实施例217
将(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[3-(N-羟基脒基)丙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)和1，1′-羰基二咪唑(66mg)溶解于乙腈(1.5ml)，并将混合物在60℃搅拌16.5小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝7:3→1:1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[3-(5-氧代-4、5-二氢[1，2，4]噁二唑-3-基)丙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(115mg)。MS(m/z):763[M+H]+
实施例218
将(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[3-(N-羟基脒基)丙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(240mg)和吡啶(106μl)溶解于四氢呋喃(7.5ml)，向其中滴加的二氯亚砜(48μl)的二氯甲烷溶液(3ml)、并将混合物搅拌2小时40分钟。将反应溶液减压浓缩，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到(2R，4S)-4-([3，5-双(三氟甲基)苄基]-{5-[3-(2-氧代-3H-[1、2、3、5]氧代噻唑-4-基)丙氧基]嘧啶-2-基})氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(181mg)。MS(m/z):783[M+H]+
实施例219
将3-氯丙烷-1-磺酰氯(0.38ml)溶解于二氯甲烷(15ml)，并将氨气鼓泡通入混合物中15分钟。将反应溶液搅拌过夜，并将产生的氯化铵通过过滤除去。将滤液浓缩，并将得到的3-氯丙烷-1-磺酰胺与(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(500mg)、碘化钾(1.3g)和氢氧化钾(352mg)溶解于二甲基亚砜(4ml)中，并将混合物在60℃搅拌24小时。将混合物冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→1:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氨磺酰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(22mg)。MS(m/z):758[M+H]+
实施例220
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)溶解于四氢呋喃(5ml)，向其中加入4-(羟基甲基)环己基乙酸乙酯(141mg)和三苯膦(370mg)。在冰冷却下向混合物滴加40％的偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(600μl)，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。向混合物加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过NH-硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝19:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基甲基环己基甲氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(275mg)。MS(m/z):819[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基甲基环己基甲氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(220mg)溶解于乙醇(5ml)，向其中滴加1N氢氧化钠水溶液(1ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物加入1N盐酸和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝1:0→9:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基甲基环己基甲氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(181mg)。MS(m/z):791[M+H]+
实施例221
Figure A200810145433D01391
将相应的起始化合物以与实施例178相类似的方式处理，得到实施例221的化合物。MS(m/z):746[M-Na]-
实施例222-224
将相应的起始化合物以与实施例1(3)相类似的方式处理，得到表29中所列的化合物。
Figure A200810145433D01392
表29
Figure A200810145433D01401
实施例225-226
将相应的起始化合物以与实施例177(3)相类似的方式处理，得到表30中所列的化合物。
Figure A200810145433D01402
表30
实施例227
将(2R，4S)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-{[乙基-(2-叔丁氧基羰基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(70mg)溶解于含4N盐酸的乙酸乙酯(0.5ml)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到(2R，4S)-4-[[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-{[乙基-(2-羧基乙基)]氨基}嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(65mg)。MS(m/z):736[M+H]+
实施例228
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-碘代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.0g)、碘化铜(13mg)、碳酸钾(370mg)、乙二醇(0.15ml)和4-巯基丁醇(0.14ml)溶解于异丙醇(1.5ml)，并将混合物在80℃在氮气氛下搅拌15小时。将混合物冷却到室温，向其中加入乙酸乙酯。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羟基丁基硫烷基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(705mg)。MS(m/z):725[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羟基丁基硫烷基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(500mg)溶解于氯仿(2ml)，并在冰冷却下向其中加入间氯过氧苯甲酸(75％、636mg)。将混合物在室温下搅拌1小时，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过NH-硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝7:3→1:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羟基丁基磺酰基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(309mg)。MS(m/z):757[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羟基丁基磺酰基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)和1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘代环戊烷-3-(1H)-酮(269mg)溶解于二氯甲烷(2ml)，并将混合物搅拌2.5小时。向混合物中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→1:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙基磺酰基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(103mg)。MS(m/z):771[M+H]+
实施例229
(1)将(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3g)、2-氯-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(5.85g)和二异丙基乙基胺(3.3ml)溶解于1，4-二氧杂环己烷(25ml)，并将混合物在130℃搅拌一周。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝6:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-(5-乙氧基羰基-4-甲基噻唑-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.93g)。MS(m/z):486[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-(5-乙氧基羰基-4-甲基噻唑-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.9g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，并在冰冷却下向其中加入氢化钠(62.7％、282mg)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并在冰冷却下向其中加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(1.56ml)。混合物在室温下搅拌3小时，向其中加入饱和柠檬酸水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-乙氧基羰基-4-甲基噻唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.62g)。MS(m/z):712[M+H]+
实施例230
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-乙氧基羰基-4-甲基噻唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(250mg)和氢氧化锂一水合物(147mg)溶解于乙醇(5ml)和2N氢氧化钠水溶液(703μl)的混合物，并将混合物在70℃搅拌2小时。将反应溶液冷却到室温，并用2N盐酸酸化。随后，向混合物加入乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝1:0→19:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羧基-4-甲基噻唑-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(189mg)。MS(m/z):684[M+H]+
实施例231
(1)将(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(10.0g)、2，5-二溴吡啶(15g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(2.9g)、2-二环己基膦-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(2.5g)和叔丁醇钠(6.1g)溶解于甲苯(100ml)，并将混合物在氮气氛下在80℃搅拌15小时。将混合物冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用洗涤水和饱和盐水，向其中加入NH-硅胶，将混合物过滤。将滤液减压浓缩，并将得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-(5-溴代吡啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.56g)。MS(m/z):472/474[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-(5-溴代吡啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.4g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，并在冰冷却下向其中加入氢化钠(40％、335mg)。将混合物在室温下搅拌30分钟，向其中加入3，5-双(三氟甲基苄基溴(1.1ml)。将混合物在室温下搅拌5小时。在冰冷却下向混合物加入水和乙醚，并将混合物分层。有机层用1N盐酸、水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.72g)。MS(m/z):698/700[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.72g)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(54mg)、乙酸钾(725mg)和双(频哪醇)乙硼烷(938mg)溶解于经脱气的二甲基亚砜(7ml)，并将混合物在80℃搅拌1小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物溶解于四氢呋喃(7.5ml)，并在冰冷却下向其中加入30％过氧化氢水溶液(2.8ml)，将混合物搅拌3小时。在冰冷却下向混合物加入饱和硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(851mg)。MS(m/z):636[M+H]+
(4)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基吡啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)，并在冰冷却下向其中加入氢化钠(15mg)。将混合物搅拌15分钟，向其中加入4-溴代丁酸乙酯(69μl)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(132mg)。MS(m/z):750[M+H]+
(5)(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(120mg)溶解于乙醇(0.8ml)，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.24ml)，并将混合物搅拌3小时。向反应溶液加入2N盐酸(0.24ml)和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝7:3→1:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)吡啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(105mg)。MS(m/z):722[M+H]+
实施例232
Figure A200810145433D01441
将相应的起始化合物以与实施例231(4)-(5)相类似的方式处理，得到实施例232的化合物。MS(m/z):736[M+H]+
实施例233
(1)将(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(18g)溶解于四氢呋喃(180ml)，向其中加入二-叔丁基二碳酸酯(24.8g)和催化量的二甲氨基吡啶，并将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过NH-硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝8:1)，得到(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-叔丁氧基羰基]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(22.5g)。MS(m/z):573/575[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-叔丁氧基羰基]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(22.5g)溶解于1，4-二氧杂环己烷(110ml)，向其中加入碘化铜(I)(375mg)、碘化钠(11.8g)和N，N’-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.42ml)，并将混合物在氮气氛下回流过夜。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1)，得到(2R，4S)-4-[叔丁氧基羰基-(5-碘代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(21.6g)。MS(m/z):621[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-[叔丁氧基羰基-(5-碘代嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.0g)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(35mg)、乙酸钾(475mg)和双(频哪醇)乙硼烷(615mg)溶解于经脱气的二甲基亚砜(8ml)中，并将混合物在80℃搅拌18小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的残余物溶解于四氢呋喃(8ml)，并在冰冷却下向其中加入过量的30％过氧化氢水溶液，并将混合物搅拌6小时。在冰冷却下向混合物加入饱和硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝1:0→19:1)，得到(2R，4S)-4-[叔丁氧基羰基-(5-羟基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.7g)。MS(m/z):511[M+H]+
(4)将(2R，4S)-4-[叔丁氧基羰基-(5-羟基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(800mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，并在冰冷却下向其中加入氢化钠(62.7％、72mg)。将混合物在室温下搅拌15分钟，向其中加入1-氯-2-甲基硫烷基乙烷(259mg)，并将混合物在室温下搅拌24小时。在冰冷却下向反应混合物加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:7)，得到(2R，4S)-4-{叔丁氧基羰基-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)。MS(m/z):585[M+H]+
(5)将(2R，4S)-4-{叔丁氧基羰基-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(200mg)溶解于含4N盐酸的1，4-二氧杂环己烷(1.5ml)，并将混合物在室温下搅拌17.5小时。向反应溶液加入2N氢氧化钠水溶液(3ml)和乙醚，并将混合物分层。将有机层减压浓缩，并将得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到(2R，4S)-2-乙基-4-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]氨基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(170mg)。MS(m/z):485[M+H]+
(6)将(2R，4S)-2-乙基-4-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]氨基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(160mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)，并在冰冷却下向其中加入氢化钠(62.7％、15mg)。混合物在室温下搅拌30分钟，向其中加入3，5-二溴苄基溴(141mg)，并将混合物在室温下搅拌19小时。在冰冷却下向混合物加入0.5N盐酸和乙醚，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-{(3，5-二溴苄基)-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(110mg)。MS(m/z):733[M+H]+
(7)将(2R，4S)-4-{(3，5-二溴苄基)-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，向其中加入氰化锌(35.3mg)和催化量的四(三苯膦)钯，并将混合物在110℃搅拌17.5小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙醚，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-{(3-溴-5-氰基苄基)-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(28mg、MS(m/z):678/680[M+H]+)和(2R，4S)-4-{(3，5-二氰基苄基)-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(50mg、MS(m/z):625[M+H]+)。
(8)将(2R，4S)-4-{(3-溴-5-氰基苄基)-[5-(2-甲基硫烷基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(25mg)溶解于氯仿(0.5ml)，向其中加入间氯过氧苯甲酸(75％、17mg)，并将混合物在室温下搅拌35分钟。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。将有机层减压浓缩，并将得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝7:3→1:1)，得到(2R，4S)-4-{(3-溴-5-氰基苄基)-[5-(2-甲基磺酰基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(29mg)。MS(m/z)：710/712[M+H]+
实施例234
Figure A200810145433D01471
将相应的起始化合物以与实施例233(8)相类似的方式处理，得到实施例234的化合物。MS(m/z)：657[M+H]+
实施例235
(1)将(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.0g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，并在冰冷却下向其中加入氢化钠(62.7％、89mg)。将混合物在室温下搅拌15分钟，向其中加入3-氰基-5-三氟甲基苄基溴(669mg)，并将混合物在室温下搅拌20小时。向混合物中加入水和乙醚，并将混合物分层。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.08g)。MS(m/z):656/658[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(250mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(35mg)、2-(二-叔丁基膦)联苯(45mg)、叔丁醇钠(55mg)和哌啶-4-羧酸乙酯(88μl)溶解于甲苯(2ml)，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应溶液在80℃搅拌15小时。向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和水、饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(126.8mg)。MS(m/z):733[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(120mg)溶解于乙醇(4ml)，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(1ml)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物加入2N盐酸(1ml)和乙酸乙酯，并将混合物分层。将有机层减压浓缩，并将得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝7:3→1:1)和通过LC/MS(CAPCELPAK MG II(Shiseido Co.、Ltd.)、水:甲醇＝60:40→甲醇、40ml/min)纯化，得到(2R，4S)-4-{[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(18.6mg)。MS(m/z):719[M+H]+
实施例236
Figure A200810145433D01491
将相应的起始化合物以与实施例235(2)-(3)相类似的方式处理，得到实施例236的化合物。MS(m/z):719[M+H]+
实施例237
(1)将(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(10g)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(395mg)、乙酸钾(5.3g)和双(频哪醇)乙硼烷(6.8g)溶解于经脱气的二甲基亚砜(50ml)，并将混合物在80℃搅拌30分钟。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的残余物溶解于四氢呋喃(50ml)，并在冰冷却下向其中加入30％过氧化氢水溶液(9ml)，并将混合物搅拌16小时。在冰冷却到下向混合物加入饱和硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-(5-羟基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(7.7g)。MS(m/z):594[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-(5-羟基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(500mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)，并在冰冷却下向其中加入氢化钠(62.7％、119mg)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应溶液加入4-溴代丁酸乙酯(185μl)，并将混合物在室温下搅拌17小时。在冰冷却下向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用1N盐酸、水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(380mg)。MS(m/z):708[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(370mg)溶解于乙醇(1.5ml)和四氢呋喃(1ml)的混合物中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.79ml)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应溶液加入2N盐酸(0.8ml)，并将混合物减压浓缩。向得到的残余物加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→7:3)和LC/MS(CAPCEL PAK MG II(Shiseido Co.Ltd.)、水:甲醇＝50:50→甲醇、40ml/min)，得到(2R，4S)-4-{[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(167mg)。MS(m/z):680[M+H]+
实施例238
Figure A200810145433D01501
将相应的起始化合物以与实施例237(2)-(3)相类似的方式处理，得到实施例238的化合物。MS(m/z):694[M+H]+
实施例239
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(330mg)溶解于二甲基亚砜(2.5ml)，向其中加入[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(11mg)、乙酸钾(147mg)和双(频哪醇)乙硼烷(190mg)，并将混合物在80℃在氮气氛下搅拌1小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入饱和盐水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的残余物溶解于四氢呋喃(3ml)，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.3ml)，并且另外在冰冷却下向其中滴加30％过氧化氢水溶液(3ml)。将混合物在室温下搅拌1小时，并在冰冷却下向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液。然后，向混合物中加入10％的柠檬酸水溶液和乙酸乙酯，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(144mg)。MS(m/z):599[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(141mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)，向其中加入碳酸钾(65mg)和4-溴代丁酸乙酯(44μl)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入饱和盐水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(141mg)。MS(m/z):713[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(137mg)溶解于1，4-二氧杂环己烷(1ml)，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(1ml)，并将混合物在40℃搅拌1小时。将反应溶液冷却到室温，并用10％柠檬酸水溶液酸化。随后向混合物加入乙酸乙酯，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝19:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(123mg)。MS(m/z):685[M+H]+
实施例240
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.28g)溶解于四氢呋喃(7ml)，并在冰冷却下向其中加入氢化钠(63％、107mg)，将混合物在0℃在氮气氛下搅拌30分钟。在冰冷却下向反应混合物加入氯代甲基甲基醚(0.40ml)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝10:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.95g)。MS(m/z):693/691[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.93g)溶解于二甲基亚砜(8ml)，并将混合物为脱气。向混合物加入[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(61mg)、乙酸钾(822mg)和双(频哪醇)乙硼烷(1.06g)，并将混合物在80℃在氮气氛下搅拌45分钟。将反应溶液冷却到室温，向其中加入饱和盐水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的残余物溶解于四氢呋喃(24ml)，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(14ml)，并另外在冰冷却下滴加30％过氧化氢水溶液(10ml)。将混合物在相同的温度下搅拌30分钟，并在冰冷却下向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，并另外向其中加入10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.49g)。MS(m/z):629[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.49mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)，并在冰冷却下向其中加入氢化钠(62.7％、109mg)，并将混合物在室温下搅拌40分钟。向反应溶液加入4-溴代丁酸乙酯(0.52mL)，并将混合物在室温下搅拌3小时。在冰冷却下向反应溶液加入水和乙酸乙酯-己烷＝4:1，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.29g)。MS(m/z):743[M+H]+
(4)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-甲氧基甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(1.29g)溶解于四氢呋喃(5.2mL)，并在冰冷却下向其中加入6N盐酸(0.58mL)，并将混合物在50℃搅拌2.5小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→7:3→氯仿:甲醇＝9:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(614mg、MS(m/z):699[M+H]+)和(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(550mg、MS(m/z):671[M+H]+).
(5)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(610mg)和吡啶(424μl)溶解于二氯甲烷(4mL)，并在冰冷却下向其中滴加三氟甲磺酸酐(354μl)。将反应溶液搅拌3.5小时，向其中加入饱和柠檬酸水溶液和乙醚，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲磺酰基氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(555mg)。MS(m/z):831[M+H]+
(6)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(220mg)、二甲胺(2N的四氢呋喃溶液，0.16mL)、乙酸钯(0.6mg)、2-(二-叔丁基膦)联苯(3.3mg)和叔丁醇钠(36mg)溶解于甲苯(0.52mL)，并将混合物在密封容器中在80℃在氮气氛下搅拌21小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-6-二甲基氨基-2-乙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(53mg)。MS(m/z):726[M+H]+
(7)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-6-二甲基氨基-2-乙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(48mg)溶解于乙醇(0.3mL)，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.1mL)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应溶液加入饱和柠檬酸水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-6-二甲基氨基-2-乙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(29mg)。MS(m/z):698[M+H]+
实施例241
(1)将(2R＊，4S＊)-4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(112.8g)溶解于甲醇(1000ml)向其中加入10％钯-炭(5.64g)，并将混合物在室温下在氢气氛下搅拌过夜。通过过滤除去钯炭，并将滤液减压浓缩。向得到的残余物加入正己烷、并通过过滤收集沉淀的晶体和洗涤，得到(2R＊，4S＊)-(4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(70.3g)。MS(m/z):245[M+H]+
(2)将(2R＊，4S＊)-(4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(70g)和二-叔丁基二碳酸酯(68.2g)溶解于四氢呋喃(500ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液减压浓缩，向其中加入正己烷。通过过滤收集沉淀的晶体，得到(2R＊，4S＊)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(90.7g)。MS(m/z):345[M+H]+
(3)将(2R＊，4S＊)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(90.58g)和三乙胺(44ml)溶解于二氯甲烷(900ml)，并在冰冷却下向其中加入三光气(31.2g)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩，并将得到的残余物和苄醇(54.4ml)溶解于四氢呋喃(900ml)，并在冰冷却下向其中加入氢化钠(20.2g)，并将混合物在相同的温度下搅拌3小时。向混合物中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残余物从结晶异丙醚，得到(2R＊，4S＊)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(104.7g)。MS(m/z):496[M+H2O]+
(4)将(2R＊，4S＊)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(104.5g)溶解于氯仿(500ml)，向其中加入含4N盐酸的乙酸乙酯(500ml)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液减压浓缩，并向得到的残余物加入异丙醚，并通过过滤收集沉淀的晶体和洗涤，得到(2R＊，4S＊)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯盐酸盐(88.0g)。MS(m/z):379[M-HCl]+
(5)将(2R＊，4S＊)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯盐酸盐(12g)溶解于2N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯的混合物，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的残余物和5-溴-2-氯嘧啶(16.8g)和二异丙基乙基胺(15ml)溶解于1，4-二氧杂环己烷(100ml)，并将混合物在130℃搅拌24小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→4:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(9.39g)。MS(m/z):535/537[M+H]+
(6)将(2R＊，4S＊)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(5g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.71g)、叔丁醇钠(1.35g)、2-(二-叔丁基膦)联苯(2.22g)和吗啉(1.22ml)溶解于甲苯(50ml)，并将混合物在50℃在氮气氛下搅拌5小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1→1:1)，然后通过NH-硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1→1:1)，得到(2R＊，4S＊)-2-乙基-4-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]氨基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(2.58g)。MS(m/z):542[M+H]+
(7)将(2R＊，4S＊)-2-乙基-4-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]氨基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(2.57g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，并在冰冷却下向其中加入氢化钠(62.7％、257mg)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下向混合物加入3，5-二溴苄基溴(2.64g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝6:1→4:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{(3，5-二溴苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(2.41g)。MS(m/z):788/780[M+H]+
(8)将(2R＊，4S＊)-4-{(3，5-二溴苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(2.38g)、催化量的四(三苯膦)钯和氰化锌(779mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)，并将混合物在110℃在氮气氛下搅拌4小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→2:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{(3，5-二氰基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(1.66g)。MS(m/z):682[M+H]+
实施例242
(1)将(2R＊，4S＊)-4-{(3，5-二氰基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(1.6g)溶解于甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物，向其中加入催化量的10％钯-炭，并将混合物在室温下在氢气氛下搅拌1小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1→1:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{(3，5-二氰基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(1.07g)。MS(m/z):548[M+H]+
(2)将(2R＊，4S＊)-4-{(3，5-二氰基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(150mg)和三乙胺(76μl)溶解于二氯甲烷(1.5ml)，并在冰冷却下向其中加入三光气(33mg)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的残余物和乙二醇(1ml)溶解于四氢呋喃(2.5ml)，并在冰冷却下向其中加入三乙胺(400μl)和催化量的4-二甲基氨基吡啶，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:2→1:4)，得到(2R＊，4S＊)-4-{(3，5-二氰基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羟基乙酯(156mg)。MS(m/z):636[M+H]+
实施例243
将(2R＊，4S＊)-4-{(3，5-二氰基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(200mg)和2-溴代乙基异氰酸酯(200μl)溶解于甲苯(2ml)，并将混合物在90℃搅拌8小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，并在冰冷却下向其中加入氢化钠(62.7％、100mg)。将混合物在90℃搅拌30分钟。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:4→0:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{(3，5-二氰基苄基)-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-(4、5-二氢噁唑-2-基)-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(97mg)。MS(m/z):617[M+H]+
实施例244
(1)将4-氨基三氟甲苯(100g)和苯并三唑(74g)溶解于甲苯(1200ml)，并在冰冷却下向其中滴加丙醛(49.3ml)，并将反应溶液在室温下搅拌过夜。加入庚烷(600ml)，并将混合物另外搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀物，并用庚烷洗涤，得到{[1-(苯并三唑1-基)丙基]-(4-三氟甲基苯基)}胺(140.9g)。
(2)将{[1-(苯并三唑1-基)丙基]-(4-三氟甲基苯基)}胺(140g)、(S)-乙烯基氨基甲酸1-苯基乙酯(83.5g)和对甲苯磺酸(1.66g)溶解于甲苯(1500ml)，并将混合物在80℃搅拌3小时。向混合物加入2N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物从异丙醚结晶，得到(2R，4S)-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(36.4g)。MS(m/z):393[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(2.25g)溶解于甲醇(15ml)和四氢呋喃(5ml)的混合物，向其中加入10％钯-炭(200mg)。将混合物在室温下在氢气氛下搅拌4小时。通过过滤除去钯-炭，并将滤液减压浓缩，以得到(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉。MS(m/z):245[M+H]+。将得到的化合物溶解于四氢呋喃(15ml)，向其中加入二-叔丁基二碳酸酯(1.25g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液减压浓缩，并将得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝95:5→7:3)，得到(2R，4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(2.0g)。MS(m/z):345[M+H]+
(4)将(2R，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(2.0g)和三乙胺(972μl)溶解于二氯甲烷(20ml)，并在冰冷却下向其中加入三光气(690mg)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。将残余物和苄醇(1.2ml)溶解于四氢呋喃(30ml)，并在冰冷却下向其中加入氢化钠(446mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物溶解于氯仿(10ml)，向其中加入含4N盐酸的乙酸乙酯(10ml)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和减压浓缩，得到(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(1.73g)。MS(m/z):379:[M+H]+
(5)将(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(1.73g)和5-溴-2-氯嘧啶(2.21g)溶解于1，4-二氧杂环己烷(20ml)，向其中加入N，N-二异丙基乙基胺(1.99ml)，并将混合物回流过夜。向反应溶液加入饱和盐水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝95:5→3:1)，得到(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(2.02g)。MS(m/z):535/537[M+H]+
(6)在冰冷却下将(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(2.0g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，向其中加入氢化钠(177mg)。将混合物在相同的温度下搅拌20分钟，向其中加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(1.03ml)，并将混合物在相同的温度下搅拌1小时。向反应溶液加入乙酸乙酯和水，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝95:5→3:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(2.19g)。MS(m/z)：761/763[M+H]+
(7)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(2.15g)、4-哌啶甲酸乙酯(634μl)、叔丁醇钠(407mg)和2-(二-叔丁基膦)联苯(337mg)溶解于甲苯(20ml)，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(258mg)。将混合物在室温下在氮气氛下搅拌过夜。向反应溶液加入乙酸乙酯和水，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝95:5→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(1.30g)。MS(m/z)：838[M+H]+
(8)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(1.28g)溶解于乙醇(15ml)，向其中加入10％钯-炭(200mg)，并将混合物在室温下在氢气氛下搅拌1.5小时。通过过滤除去钯-炭，并将得到的滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝95:5→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(1.02g)。MS(m/z):704[M+H]+
(9)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(250mg)和三乙胺(60μl)溶解于二氯甲烷(3ml)，并在冰冷却下向其中加入三光气(42mg)。将混合物在室温下搅拌30分钟，向其中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物溶解于四氢呋喃(1ml)，向其中加入2-氟乙醇(0.5ml)、三乙胺(0.5ml)和4-二甲基氨基吡啶(10mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝95:5→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-氟乙酯(215g)。MS(m/z):794[M+H]+
实施例245-247
将相应的起始化合物以与实施例244(9)相类似的方式处理，得到表31中所列的化合物。
Figure A200810145433D01601
表31
实施例248
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(4.87g)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(140mg)、乙酸钾(1.88g)和双(频哪醇)乙硼烷(3.25g)溶解于二甲基亚砜(45ml)，并将混合物在80℃在氮气氛下搅拌1小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的残余物溶解于四氢呋喃(50ml)，并在冰冷却下向其中滴加30％过氧化氢水溶液(10ml)。一小时之后，在冰冷却下向反应混合物加入饱和硫代硫酸钠水溶液，并将饱和的过氧化氢消耗掉。向反应混合物加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝95:5→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(2.73g)。MS(m/z):699[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(2.71g)和4-溴代丁酸乙酯(617μl)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，向其中加入碳酸钾(644mg)，并将混合物在45℃搅拌过夜。向混合物中加入乙酸乙酯和饱和盐水，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝95:5→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(2.78g)。MS(m/z):813[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(2.77g)溶解于乙醇(30ml)，向其中加入10％钯-炭(500mg)，并将混合物在室温下在氢气氛下搅拌3小时。通过过滤除去钯-炭，并将得到的滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝95:5→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(2.23g)。MS(m/z):679[M+H]+
(4)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(319mg)和三乙胺(79μl)溶解于二氯甲烷(2ml)，并在冰冷却下向其中加入三光气(56mg)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。向混合物加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(1ml)，向其中加入2-氟乙醇(0.5ml)、三乙胺(0.5ml)和4-二甲基氨基吡啶(10mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝95:5→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-氟乙酯(173mg)。MS(m/z)：769[M+H]+
实施例249-253
将相应的起始化合物以与实施例248(4)相类似的方式处理，得到表32中所列的化合物。
Figure A200810145433D01631
表32
Figure A200810145433D01632
实施例254-261
将相应的起始化合物以与实施例177(3)相类似的方式处理，得到表33中所列的化合物。
Figure A200810145433D01641
表33
Figure A200810145433D01642
实施例262
Figure A200810145433D01651
将相应的起始化合物以与实施例248(4)和实施例177(3)相类似的方式处理，得到实施例262的化合物。MS(m/z)：791[M+H]+
实施例263
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羟基乙酯(215mg)溶解于四氢呋喃(2ml)，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2ml)和混合物搅拌在50℃2小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入乙酸乙酯和1N盐酸，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:4)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羟基乙酯(47mg、MS(m/z):764[M+H]+)和(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(4-羧基哌啶-1-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(90mg、MS(m/z):676[M+H]+)。
实施例264
将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸3-羟基丙酯(165mg)溶解于乙醇(2ml)，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(317μl)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物加入乙酸乙酯和1N盐酸，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过薄层硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝1:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸3-羟基丙酯(37mg、MS(m/z)：753[M+H]+)和(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸3-乙酰氧基丙酯(116mg、MS(m/z)：795[M+H]+)。
实施例265
(1)将(2R，4S)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(7.9g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(35ml)，在冰冷却下向其中加入氢化钠(737mg)。将混合物在相同的温度下搅拌20分钟，向其中加入3-溴代甲基-5-氰基三氟甲苯(5.85g)，并将混合物在相同的温度下搅拌1小时。向反应溶液加入乙酸乙酯和饱和盐水，并将混合物分层。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝95:5→3:1)，得到(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(4.84g)。MS(m/z)：718/720[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(4.82g)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(147mg)和乙酸钾(1.98g)和双(频哪醇)乙硼烷(2.56g)溶解于二甲基亚砜(30ml)，并将混合物在80℃在氮气氛下搅拌1小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入乙酸乙酯和饱和盐水，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物溶解于四氢呋喃(80ml)，在冰冷却下向其中滴加30％过氧化氢水溶液(50ml)。一小时之后，在冰冷却下向混合物加入饱和硫代硫酸钠水溶液，并将过量的过氧化氢消耗掉。向混合物加入乙酸乙酯和水，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-(5-羟基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(2.47g)。MS(m/z):656[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-(5-羟基嘧啶-2-基)]氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(2.46g)和4-溴代丁酸乙酯(597μl)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，向其中加入碳酸钾(622mg)，并将混合物在50℃搅拌5小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入乙酸乙酯和水，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝95:5→3:2)，得到(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(2.29g)。MS(m/z):770[M+H]+
(4)将(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(2.28g)溶解于乙醇(25ml)，向其中加入10％钯-炭(500mg)，并将混合物在室温下在氢气氛下搅拌1小时。通过过滤除去钯-炭，并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝95:5→3:1)，得到(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(1.77g)。MS(m/z):636[M+H]+
(5)将(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(500mg)和三乙胺(132μl)溶解于二氯甲烷(5ml)，在冰冷却下向其中加入三光气(93mg)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(5ml)，向其中加入2，2，2-三氟乙醇(0.5ml)和三乙胺(0.5ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝95:5→7:3)，得到(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙酯(457mg)。MS(m/z):762[M+H]+
(6)将(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基苄基)-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙酯(436mg)溶解于乙醇(2ml)，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(859μl)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物加入乙酸乙酯和饱和柠檬酸水溶液，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→3:2)和LC/MS(CAPCEL PAK MG II(Shiseido Co.Ltd.)、水:甲醇＝60:40→甲醇、40ml/min)，得到(2R，4S)-4-{[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]-(3-氰基-5-三氟甲基苄基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙酯(82mg、MS(m/z):734[M+H]+)和(2R，4S)-4-{(3-羧基-5-三氟甲基苄基)-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙酯(70mg、MS(m/z):781[M+H]+)。
实施例266
(1)将(2R＊，4S＊)-4-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(13g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)，在冰冷却下向其中加入氢化钠(62.7％、1.2g)，随后加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(6.68ml)，并将混合物在室温下搅拌17.5小时。向混合物中加入水和乙醚，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(20.6g)。MS(m/z):761/763[M+H]+
(2)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(18.3g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(439.5mg)、2-(二-叔丁基膦)联苯(572.3mg)、叔丁醇钠(3.46g)和吗啉(3.14ml)溶解于甲苯(120ml)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应溶液在80℃搅拌1小时。向反应溶液加入NH-硅胶，并将混合物过滤。向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙醚，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→6:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(11.2g)。MS(m/z):768[M+H]+
(3)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸苄基酯(11.2g)溶解于四氢呋喃(90ml)和甲醇(30ml)的混合物，向其中加入10％钯-炭(5g)，并将混合物在氢气氛下搅拌21小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩。残余物通过NH-硅胶柱色谱法(氯仿)和硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1→7:3)纯化，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(8.9g)。MS(m/z):634[M+H]+
(4)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(300mg)溶解于二氯甲烷(2.5ml)，向其中加入三乙胺(197μl)和三光气(147mg)，并将混合物在室温下搅拌2小时40分钟。将反应溶液浓缩，并将残余物溶解于四氢呋喃(2.5ml)，向其中加入三乙胺(0.6ml)、催化量的4-(二甲氨基)吡啶和戊烷-1，5-二醇(0.6ml)，并将混合物在室温下搅拌14小时。向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→1:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-羟基戊酯(261mg)。MS(m/z):764[M+H]+
实施例267
(1)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(500mg)溶解于二氯甲烷(3ml)，向其中加入三乙胺(212μl)和三光气(150mg)，并将混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液减压浓缩，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的残余物溶解于四氢呋喃(5ml)，向其中加入4-羟基甲基-1-叔丁氧基羰基哌啶(204mg)和氢化钠(30mg)，并将混合物在室温下搅拌3天。向混合物加入饱和盐水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→3:2)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲酯(282mg)。MS(m/z):875[M+H]+
(2)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲酯(282mg)溶解于乙酸乙酯(3ml)，向其中加入含4N盐酸的乙酸乙酯(1ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝9:1→7:3)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸哌啶-4-基甲酯(38mg)。MS(m/z):775[M+H]+
实施例268
(1)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(13.7g)溶解于二氯甲烷(100ml)，并将混合物冷却到-70℃，在氮气氛下向其中滴加三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，41.4ml)。在搅拌下在1.5小时内使反应溶液逐渐回温到室温。将混合物另外在室温下搅拌21小时。向反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝19:1→1:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.1g)。MS(m/z):647/649[M+H]+
(2)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.1g)、咪唑(0.98g)和叔丁基二甲基氯硅烷溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25ml)，并将混合物在室温下搅拌15.5小时。向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用洗涤水和饱和盐水用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→4:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-6-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.88g)。MS(m/z):761/763[M+H]+
(3)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-6-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.85g)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(111mg)、乙酸钾(1.5g)和双(频哪醇)乙硼烷(1.9g)溶解于经脱气的二甲基亚砜(50ml)，并将混合物在80℃搅拌30分钟。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将得到的残余物溶解于四氢呋喃(15ml)，在冰冷却下向其中加入30％过氧化氢水溶液(3.4ml)，并将混合物搅拌1小时45分钟。在冰冷却下向混合物加入饱和硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层、有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.0g)。MS(m/z):585[M+H]+
(4)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(2.0g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，在冰冷却下向其中加入氢化钠(62.7％、144mg)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应溶液加入4-溴代丁酸乙酯(502μl)，并将混合物在室温下搅拌6小时。在冰冷却下向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→1:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-6-(3-乙氧基羰基丙氧基)-2-乙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(578mg)。MS(m/z):813[M+H]+
(5)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-乙氧基羰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-6-(3-乙氧基羰基丙氧基)-2-乙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(300mg)溶解于乙醇(1.75ml)，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.55ml)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物加入2N盐酸(0.55ml)和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝1:0→9:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-6-(3-羧基丙氧基)-2-乙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(207mg)。MS(m/z)：757[M+H]+
实施例269
(1)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(1.0g)和三乙胺(424μl)溶解于二氯甲烷(6.5ml)，在冰冷却下向其中加入三光气(300mg)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液减压浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的残余物和2-溴代乙醇(1ml)溶解于四氢呋喃(10ml)，向其中加入三乙胺(460μl)和催化量的4-二甲基氨基吡啶，并将混合物在室温下搅拌3天。向反应溶液加入饱和盐水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→7:3)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-溴代乙酯(1.51g)，为粗产物。MS(m/z)：784/786[M+H]+
(2)将粗品(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-溴代乙酯(750mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，向其中加入哌啶-4-羧酸乙酯(442μl)和碳酸钾(400mg)，并将混合物在60℃搅拌过夜。向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝7:3→1:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)乙酯(439mg)。MS(m/z)：861[M+H]+
(3)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)乙酯(439mg)溶解于乙醇(8ml)，向其中滴加1N氢氧化钠水溶液(4ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液加入1N盐酸和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝1:0→9:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-(4-羧基哌啶-1-基)乙酯(307mg)。MS(m/z):833[M+H]+
实施例270
Figure A200810145433D01731
将相应的起始化合物以与实施例269相类似的方式处理，得到实施例270的化合物。MS(m/z):847[M+H]+
实施例271
(1)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-羟基戊酯(200mg)溶解于二氯甲烷(1.5ml)，向其中加入[1，1，1-三(乙酰基氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘代环戊烷-3-(1H)-酮](124mg)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。将有机层减压浓缩，并将得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→3:2)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-甲酰基丁酯(104mg)。MS(m/z):762[M+H]+
(2)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-甲酰基丁酯(100mg)溶解于叔丁醇:水的混合物(4:1，1.5ml)，在室温下向其中加入2-甲基-2-丁烯(77μl)、磷酸二氢钠二水合物(28mg)和亚氯酸钠(47mg)，并将混合物搅拌1.5小时。向反应溶液加入1N盐酸和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝1:0→19:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁酯(43.1mg)。MS(m/z):778[M+H]+
实施例272
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3g)溶解于四氢呋喃:乙醇(1:1、30ml)，向其中加入氢氧化钠(858mg)，并将混合物在80℃搅拌9小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入1N盐酸(22ml)，并将混合物减压浓缩。向得到的残余物加入水和乙醚，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→3:1)和NH-硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1→3:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(1.79g)。MS(m/z):626/628[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(800mg)溶解于二氯甲烷(6ml)，向其中加入三乙胺(444μl)和三光气(303mg)，并将混合物在室温下搅拌5小时。将反应溶液减压浓缩，并通过与乙醚过滤除去不溶性物质。将滤液减压浓缩，并将得到的残余物溶解于四氢呋喃(6ml)，在冰冷却下向混合物加入60％氢化钠(92mg)和1，5-戊二醇(400mg)。将混合物在室温下搅拌30分钟，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用1N盐酸、水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-羟基戊酯(643.6mg)。MS(m/z):757/759[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-羟基戊酯(640mg)溶解于丙酮(5ml)，在冰冷却下向其中加入1.94M Jones试剂(1.38ml)，并将混合物搅拌1.5小时。在冰冷却下向反应溶液加入硫酸氢钠和水，并将混合物减压浓缩。向得到的残余物加入1N盐酸和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁酯(517.2mg)。MS(m/z):771/773[M+H]+
(4)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁酯(510mg)溶解于四氢呋喃:甲醇(5:1、6ml)，在冰冷却下向其中加入2M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(0.86ml)，并将混合物搅拌1小时40分钟。将反应溶液减压浓缩，并将得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-甲氧基羰基丁酯(466mg)。MS(m/z):785/787[M+H]+
(5)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-甲氧基羰基丁酯(460mg)溶解于甲苯(3.5ml)，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(54mg)、2-(二-叔丁基膦)联苯(36mg)、叔丁醇钠(112mg)和吗啉(102μl)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和柠檬酸水溶液、水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝1:0→9:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁酯(72.5mg)。MS(m/z):778[M+H]+
实施例273
Figure A200810145433D01751
将相应的起始化合物以与实施例272相类似的方式处理，得到实施例273的化合物。MS(m/z):764M+H]+
实施例274
(1)将通过以与实施例272(1)-(4)类似的方法处理相应的起始化合物得到的(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸6-甲氧基羰基己基酯(574mg)溶解于甲苯(4.5ml)，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(65mg)、2-(二-叔丁基膦)联苯(84mg)、吗啉(123μl)和叔丁醇钠(136mg)，并将混合物在室温下在氮气氛下搅拌5小时。将反应混合物用10％柠檬酸水溶液中和，向其中加入饱和盐水，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→2:1→氯仿:甲醇＝100:1→19:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸6-甲氧基羰基己基酯(119mg)。MS(m/z):820[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸6-甲氧基羰基己基酯(116mg)溶解于四氢呋喃(2ml)和甲醇(1ml)的混合物，向混合物加入1M氢氧化钠水溶液(1ml)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用10％柠檬酸水溶液酸化，向其中加入饱和盐水，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸6-羧基己基酯(85mg)。MS(m/z):806[M+H]+
实施例275
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.01g)溶解于氯仿(20ml)，向其中加入碘化三甲基硅烷(5g)，并将混合物在氮气氛下在55℃搅拌过夜。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过NH-硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(2.22g).MS(m/z):626/628[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(500mg)溶解于二氯甲烷(4ml)，向其中加入三乙胺(556μl)和三光气(380mg)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应溶液减压浓缩，向其中加入乙醚，并通过过滤除去不溶性物质。将滤液减压浓缩，并将得到的残余物溶解于四氢呋喃(4ml)，向其中加入6-羟基己酸乙酯(156μl)和三乙胺(167μl)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下向混合物加入60％氢化钠(38mg)，并将混合物搅拌30分钟。向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用1N盐酸、水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯(380mg)。MS(m/z):813/815[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯(370mg)溶解于甲苯(2.5ml)，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(42mg)、2-(二-叔丁基膦)联苯(27mg)、叔丁醇钠(87mg)和吗啉(79μl)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在80℃搅拌1小时45分钟。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用1N盐酸、水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→1:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯(90.3mg、MS(m/z):820[M+H]+)和(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊酯(67.7mg、MS(m/z):792[M+H]+)。
(4)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯(90mg)溶解于乙醇(1ml)，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.16ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液加入1N盐酸(0.32ml)和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊酯(53mg)。MS(m/z):792[M+H]+
实施例276
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(1g)溶解于甲苯(3.5ml)，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(137mg)、2-(二-叔丁基膦)联苯(95mg)、叔丁醇钠(460mg)和吗啉(0.28ml)和混合物在室温下搅拌17小时。向反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(780.3mg)。MS(m/z):634[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(300mg)溶解于二氯甲烷(2ml)，向其中加入三乙胺(310μl)和三光气(208mg)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩，向其中加入乙醚，并通过过滤除去不溶性物质。将滤液减压浓缩，并将得到的残余物溶解于四氢呋喃(2ml)，在冰冷却下向其中加入60％氢化钠(36mg)和3-羟基丙酸叔丁酯(131μl)。将混合物在室温下搅拌16小时，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(207mg)。MS(m/z):806[M+H]+
(3)向(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(200mg)加入含4N盐酸的1，4-二氧杂环己烷(2mL)，并将混合物搅拌2小时。将反应溶液浓缩并将得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝1:0→19:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯(176.3mg)。MS(m/z):750[M+H]+
实施例277
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(250mg)溶解于二氯甲烷(3ml)，向其中加入三乙胺(111μl)，并在冰冷却下另外加入三光气(316mg)。在氮气氛下，将混合物在相同的温度下搅拌1小时，并将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入乙醚，并通过过滤除去不溶性物质。将滤液减压浓缩，并向得到的残余物加入四氢呋喃(4ml)、乙醇酸甲酯(62μl)和氢化钠(62.7％、30mg)，并将混合物在氮气氛下在室温下搅拌2小时。将反应混合物用10％柠檬酸水溶液中和，向其中加入饱和盐水，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸甲氧基羰基甲酯(166mg)。MS(m/z):750[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸甲氧基羰基甲酯(163mg)溶解于四氢呋喃(2ml)和甲醇(2ml)的混合物，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(1ml)，并将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用10％柠檬酸水溶液酸化，向其中加入饱和盐水，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝1:0→19:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸羧基甲酯(125mg)。MS(m/z):736[M+H]+
实施例278-282
将相应的起始化合物以与实施例277相类似的方式处理，得到表34中所列的化合物。
表34
Figure A200810145433D01801
实施例283
向通过以与实施例277(1)类似的方法处理相应的起始化合物得到的(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸[(2S，4R)-(1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基)吡咯烷-4-基]酯(230mg)加入含4N盐酸的1，4-二氧杂环己烷(1.5ml)，并将混合物在室温下搅拌1小时40分钟。将反应溶液减压浓缩，并将得到的粗产物(223mg)溶解于甲醇(3ml)，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.4ml)，并将混合物在室温下搅拌3.5小时。向反应溶液加入1N盐酸(0.14ml)，并将混合物减压浓缩。向得到的残余物加入乙醚，并通过过滤除去不溶性物质。将滤液减压浓缩，并向得到的残余物加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。将有机层减压浓缩，并向残余物加入己烷和乙醚，并将混合物通过加热溶解。将混合物冷却到室温，并将得到的粉末状产物在减压下干燥，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸[(2S，4R)-2-羧基吡咯烷-4-基]酯(116mg)。MS(m/z):791[M+H]+
实施例284
(1)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(2.0g)溶解于四氢呋喃(30ml)，在冰冷却下向其中加入丙烯酰氯(770μl)和三乙胺(1.4ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→3:2)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-丙烯酰基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(1.52g)。MS(m/z):688[M+H]+
(2)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-丙烯酰基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(500mg)溶解于四氢呋喃(5ml)，向其中加入哌啶-4-羧酸乙酯(1.1ml)，并将混合物在45℃搅拌3天。向反应溶液加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过NH-硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:2)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-[2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)乙基]羰基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(539mg)。MS(m/z):845[M+H]+
(3)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-[2-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)乙基]羰基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(150mg)溶解于乙醇(4ml)，向其中滴加1N氢氧化钠水溶液(2ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液加入1N盐酸和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝49:1→17:3)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-[2-(4-羧基哌啶-1-基)乙基]羰基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(128mg)。MS(m/z):817[M+H]+
实施例285
Figure A200810145433D01821
将相应的起始化合物以与实施例284相类似的方式处理，得到实施例285的化合物。MS(m/z):831[M+H]+
实施例286
(1)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(670mg)溶解于二氯甲烷(5ml)，向其中加入吡啶(342μl)和4-氯羰基丁酸甲酯(440μl)，并将混合物在室温下搅拌24小时。向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-(3-甲氧基羰基丙基)羰基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(460.3mg)。MS(m/z):762[M+H]+
(2)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-(3-甲氧基羰基丙基)羰基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(100mg)溶解于四氢呋喃:甲醇的混合物(1:1，2ml)，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.2ml)，并将混合物搅拌7.5小时。向应溶液加入2N盐酸(0.2ml)，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝1:0→9:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-1-(3-羧基丙基)羰基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(92.6mg)。MS(m/z):748[M+H]+
实施例287
(1)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-(3-甲氧基羰基丙基)羰基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(450mg)溶解于四氢呋喃(6ml)，在冰冷却下向其中加入1M硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(2.95ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液加入含水乙醚，并将混合物搅拌30分钟。向混合物加入乙酸乙酯和水，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-(4-甲氧基羰基丁基)-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(90.0mg)。MS(m/z):747[M+H]+
(2)将(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-(4-甲氧基羰基丁基)-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(85mg)溶解于四氢呋喃:甲醇的混合物(1:1，2ml)，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.16ml)，并将混合物搅拌4.5小时。向反应溶液加入2N盐酸(0.16ml)，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝1:0→19:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-1-(4-羧基丁基)-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉(82mg)。MS(m/z):732[M-H]-
实施例288
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(1g)溶解于甲苯(5ml)，向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(147mg)、2-(二-叔丁基膦)联苯(95mg)、叔丁醇钠(307mg)和2N的二甲胺的四氢呋喃溶液(1.6ml)，并将混合物在密封容器中在室温下搅拌1小时。向反应溶液加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(500mg)。MS(m/z):592[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(470mg)以与实施例276(2)-(3)相类似的方式处理，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-二甲基氨基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯(195.5mg)。MS(m/z):708[M+H]+
实施例289
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(7.00g)溶解于二氯甲烷(80ml)，向其中加入三乙胺(4.2ml)，并且另外在冰冷却下加入三光气(2.99g)。在氮气氛下，将混合物在相同的温度下搅拌1.5小时并且减压浓缩，向其中加入乙醚。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。向得到的残余物加入四氢呋喃(80ml)、3-羟基丙酸叔丁酯(2.64ml)和氢化钠(62.7％、680mg)，并将混合物在室温下在氮气氛下搅拌过夜。反应混合物用10％柠檬酸水溶液中和，向其中加入饱和盐水。混合物用乙酸乙酯提取，和有机层用饱和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝10:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(6.10g)。MS(m/z):801/799[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(5.00g)溶解于二甲基亚砜(20ml)，并将混合物脱气。向混合物加入[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(177mg)、乙酸钾(1.84g)和双(频哪醇基)乙硼烷(2.38g)，并将混合物在氮气氛下在80℃搅拌1小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入饱和盐水和乙酸乙酯，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的残余物溶解于四氢呋喃(30ml)，在冰冷却下向其中滴加30％过氧化氢水溶液(10ml)，并将混合物在相同的温度下搅拌1小时。在冰冷却下向反应混合物加入饱和硫代硫酸钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(2.94g)。MS(m/z):737[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(300mg)溶解于四氢呋喃(2.5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合物，向其中加入4-溴代丁腈(244μl)和碳酸钾(281mg)，并将混合物在60℃搅拌1.5小时。向反应混合物加入饱和盐水，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过薄层硅胶色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(107mg)。MS(m/z):804[M+H]+
(4)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(103mg)溶解于二氯甲烷(1ml)，在冰冷却下向其中加入含4N盐酸的1，4-二氧杂环己烷(1ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，向其中加入少量的饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物中和。然后，用10％柠檬酸水溶液将混合物调节为弱酸性并用乙酸乙酯提取，有机层用饱和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝19:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-氰基丙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯(71mg)。MS(m/z):748[M+H]+
实施例290
Figure A200810145433D01851
将相应的起始化合物以与实施例289相类似的方式处理，得到实施例290的化合物。MS(m/z):725[M+H]+
实施例291
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(220mg)溶解于四氢呋喃(1.5ml)，向其中加入2-甲氧基乙醇(35μl)和三苯膦(118mg)，并另外在水冷却下滴加40％的偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(195μl)。将混合物在室温下搅拌1小时，向反应混合物加入饱和盐水，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝17:3→4:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(193mg)。MS(m/z):795[M+H]+
(2)向(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-叔丁氧基羰基乙酯(190mg)加入含4N盐酸的1，4-二氧杂环己烷(2ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，向其中加入饱和盐水，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝19:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸2-羧基乙酯(168mg)。MS(m/z):739[M+H]+
实施例292
Figure A200810145433D01861
将相应的起始化合物以与实施例291相类似的方式处理，得到实施例292的化合物。MS(m/z):769[M+H]+
实施例293
Figure A200810145433D01871
将相应的起始化合物以与实施例50相类似的方式处理，得到实施例293的化合物。MS(m/z):801[M+H]+
实施例294
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-甲氧基羰基丁酯(1.08g)溶解于二甲基亚砜(4ml)，向其中加入与二氯甲烷络合的[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(1:1、30mg)、乙酸钾(403mg)和双(频哪醇基)乙硼烷(522mg)，并将混合物在80℃搅拌2小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙醚，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的残余物溶解于四氢呋喃(4ml)，在冰冷却下向其中加入30％过氧化氢水溶液(1.0ml)，并将混合物在室温下搅拌7.5小时。在冰冷却下向反应溶液加入饱和硫代硫酸钠水溶液，然后另外加入乙醚，并将混合物分层。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-甲氧基羰基丁酯(1.06mg)。MS(m/z):723[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-甲氧基羰基丁酯(200mg)溶解于四氢呋喃(3ml)，向其中加入40％的偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(255ml)、三苯膦(147mg)和2-甲氧基乙醇(44μl)，并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→63:37)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-甲氧基羰基丁酯(171.4mg)。MS(m/z):781[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-甲氧基羰基丁酯(163mg)溶解于四氢呋喃:甲醇(1:-1，4ml)，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.315ml)，并将混合物在室温下搅拌15.5小时。向反应溶液加入1N盐酸(0.63ml)，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝1:0→24:1)并且另外通过渗透柱色谱发纯化(JAIGEL-1H和JAIGEL-2H，由Japan Analytical Industry Co.、Ltd.生产；4ml/min.、氯仿)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-羧基丁酯(36.5mg)。MS(m/z):767[M+H]+
实施例295
Figure A200810145433D01881
将相应的起始化合物以与实施例294相类似的方式处理，得到实施例295的化合物。MS(m/z):753[M+H]+
实施例296
(1)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-溴代嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯(400mg)溶解于二甲基亚砜(1.5ml)，向其中加入与二氯甲烷络合的[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(1:1，11mg)、乙酸钾(145mg)和双(频哪醇基)乙硼烷(187mg)，并将混合物在80℃搅拌2小时20分钟。将反应溶液冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的残余物溶解于四氢呋喃(1.5ml)，在冰冷却下向其中加入30％过氧化氢水溶液(0.56ml)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。在冰冷却下向反应混合物加入饱和硫代硫酸钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→7:3)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯(319mg)。MS(m/z):751[M+H]+
(2)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-(5-羟基嘧啶-2-基)}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯(310mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，向其中加入碳酸钾(340mg)和2-溴代乙醇(160μl)，并将混合物在室温下搅拌23.5小时。向反应溶液加入饱和柠檬酸水溶液和乙酸乙酯、己烷，并将混合物分层。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→3:2)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯(146mg)。MS(m/z):795[M+H]+
(3)将(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-乙氧基羰基戊酯(130mg)溶解于乙醇(1.6ml)，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(0.25ml)，并将混合物在室温下搅拌4小时。向反应溶液加入2N盐酸，并将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:甲醇＝1:0→19:1)，得到(2R，4S)-4-{[3，5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]}氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸5-羧基戊酯(119mg)。MS(m/z):767[M+H]+
参考例1
在冰冷却下向叠氮化钠(19.2g)的水溶液(75ml)中滴加丙烯酰氯(20ml)的甲苯(75ml)溶液，并将混合物在相同的温度下搅拌3小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将有机层用饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。将得到的甲苯溶液滴加到在85℃受热的(S)-1-苯基乙醇(38.6ml)、吡啶(9.9ml)和氢醌(1.49g)的混合物中，并将混合物在相同的温度下搅拌2小时。使混合物冷却到室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝8:1)，得到乙烯基氨基甲酸(S)-1-苯基乙酯(28.9g)。MS(m/z):191[M]+
参考例2
(1)在冰冷却下向对甲氧基苯胺(50g)和苯并三唑(48.4g)的甲苯溶液中(700ml)滴加丙醛(32.2ml)的甲苯溶液(40ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物加入庚烷(700ml)，并将混合物另外搅拌1小时。通过过滤收集沉淀物，用庚烷洗涤，得到{[(1-苯并三唑1-基)丙基]-(4-甲氧基苯基)}胺(105.8g)。
(2)将{[1-(苯并三唑1-基)丙基]-(4-甲氧基苯基)}胺(45.8g)、乙烯基氨基甲酸(S)-1-苯基乙酯(31g)和对甲苯磺酸(616mg)溶解于甲苯(500ml)，并将混合物在80℃搅拌4小时。向混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝6:1→3:1)，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-1，2，3，4-四氢喹啉和(2S，4R)-2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-1，2，3，4-四氢喹啉的混合物(46.4g)。MS(m/z):355[M+H]+
(3)将(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-1，2，3，4-四氢喹啉和(2S，4R)-2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-1，2，3，4-四氢喹啉的混合物(45.1g)从异丙醚(150ml)结晶，得到(2R，4S)-(2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-1，2，3，4-四氢喹啉(9.56g)。MS(m/z):355[M+H]+
(4)将(2R，4S)-(2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-1，2，3，4-四氢喹啉(7.5g)和吡啶(8.56ml)溶解于二氯甲烷(75ml)，在冰冷却下向其中滴加氯甲酸乙酯(10.1ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液用1M氢氧化钠水溶液、1N盐酸和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷:乙酸乙酯＝90:10→60:40)，得到(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(7.61g)。MS(m/z):444[M+NH4]+
(5)向(2R，4S)-2-乙基-6-甲氧基-4-((S)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(9.32g)的乙醇(100ml)溶液中加入10％钯-炭，并将混合物在氢气氛下搅拌3小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩，得到(2R，4S)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(6.09g)。MS(m/z):279[M+H]+
参考例3
(1)将3，4-亚乙二氧基苯胺(17.68g)和苯并三唑(13.93g)溶解于甲苯(200ml)，在冰冷却下向其中滴加丙醛(9.2ml)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。向混合物加入庚烷(200ml)，并将混合物另外搅拌1小时。通过过滤收集沉淀物，并用庚烷洗涤，得到{[1-(苯并三唑1-基)丙基]-(3，4-亚乙二氧基苯基)}胺(35.48g)。
(2)将{[1-(苯并三唑1-基)丙基]-(3，4-亚乙二氧基苯基)}胺(30.00g)、乙烯基氨基甲酸苄基酯(17.13g)和对甲苯磺酸(184mg)溶解于甲苯(310ml)，并将混合物在70℃搅拌3小时。向混合物加入1N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿:丙酮＝20:1)，得到(2R＊，4S＊)-4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6，7-亚乙二氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(5.63g)。MS(m/z):369[M+H]+
(3)((2R＊，4S＊)-4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6，7-亚乙二氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(5.62g)和吡啶(6.2ml)溶解于二氯甲烷(45ml)，在冰冷却下向其中滴加氯甲酸乙酯(7.3ml)的二氯甲烷(15ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应溶液加入1N氢氧化钠水溶液(83ml)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物分层并将有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物溶解于乙醇(40ml)，向其中滴加水(17ml)。通过过滤收集沉淀的晶体，并用乙醇-水＝7:3的混合物洗涤，得到(2R＊，4S＊)-2-乙基-6，7-亚乙二氧基-4-苄氧羰基氨基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(5.98g)。MS(m/z):458[M+H2O]+
(4)将(2R＊，4S＊)-4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6，7-亚乙二氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(5.97g)溶解于甲醇(60ml)，向其中加入10％钯-炭(0.5g)和甲酸铵(2.14g)，并将混合物在37℃搅拌1小时。通过过滤除去钯-炭，并将滤液减压浓缩。将残余物溶解于氯仿(65ml)，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。向得到的残余物加入庚烷(20ml)，并将混合物搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的晶体并用庚烷洗涤，得到(2R＊，4S＊)-4-氨基-2-乙基-6，7-亚乙二氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3.54g)。MS(m/z):307[M+H]+
参考例4
向通过以与参考例3(1)-(3)类似的方法处理相应的起始化合物得到的(2R＊，4S＊)-6-溴-2-乙基-4-(苄氧羰基氨基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(28.36g)加入含25％溴化氢的乙酸溶液(140ml)，并将混合物在室温下搅拌45分钟。将反应溶液减压浓缩，并向残余物中加入乙醚(200ml)，并通过过滤收集沉淀物并用乙醚洗涤。将沉淀物加入到饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)并浓缩。向残余物中加入庚烷(150ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。沉淀物通过过滤收集并用庚烷洗涤，得到(2R＊，4S＊)-4-氨基-6-溴-2-乙基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(18.46g)。MS(m/z):327/329[M+H]+
参考例5
(1)将溴代丙酮酸乙酯(29.9g)和脲(13.8g)溶解于乙醇(110ml)并将混合物回流24小时。将反应溶液冷却到室温，并减压浓缩。向残余物加入水和乙醚，并通过加入2N氢氧化钠水溶液调节混合物的pH到10。有机层用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物从异丙醚结晶，得到2-氨基噁唑-4-羧酸乙酯(7.53g)。MS(m/z):157[M+H]+
(2)将2-氨基噁唑-4-羧酸乙酯(7.3g)、叔丁腈(9.4ml)和氯化铜(II)(9.4g)溶解于乙腈(210ml)，并将混合物在60-80℃搅拌2小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入2N盐酸水溶液和二氯甲烷。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→2:1)，得到2-氯噁唑-4-羧酸乙酯(5.57g)。MS(m/z):176/178[M+H]+
参考例6
将2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(8.72g)、叔丁腈(9.4ml)和氯化铜(II)(9.4g)溶解于乙腈(210ml)，并将混合物在80℃搅拌2小时。将反应溶液冷却到室温，向其中加入2N盐酸水溶液和二氯甲烷，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝99:1→23:2)，得到2-氯-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(8.83g)。MS(m/z):206/208[M+H]+
参考例7
(1)将4-氧代环己基羧酸乙酯(5g)溶解于乙醇(20ml)，向其中加入氢氧化钠(1.29g)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物加入二乙基磷酰基乙酸乙酯(6.4ml)并在冰冷却下在30分钟内向其中另外滴加含21％乙醇钠的乙醇溶液(12ml)。将反应溶液在冰冷却下搅拌3.5小时，并且减压浓缩。向得到的残余物加入2N盐酸和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝9:1→1:1)，得到4-(乙氧基羰基甲叉基)环己基羧酸(2.05g)，为粗产物。MS(m/z):213[M+H]+
(2)将粗品4-(乙氧基羰基亚甲基)环己基羧酸(2.05g)溶解于乙醇(20ml)，向其中加入10％钯-炭(500mg)、甲酸铵(3.7g)和乙酸(4.2ml)，并将混合物在60℃搅拌过夜。将反应溶液冷却到室温，将反应溶液过滤。向滤液中加入2N盐酸和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝7:3→1:1)，得到4-(乙氧基羰基甲基)-环己基羧酸(1.97g)。MS(m/z):215[M+H]+
(3)将4-(乙氧基羰基甲基)环己基羧酸(1.97g)溶解于四氢呋喃(20ml)，在冰冷却下向其中加入氯甲酸乙酯(650μl)和三乙胺(950μl)，并将混合物在冰冷却下搅拌30分钟。将反应溶液过滤，并将滤液加入到硼氢化钠(515mg)在四氢呋喃(10ml)中的悬浮液中并将混合物在冰冷却下搅拌1小时。向混合物中加入1N盐酸和乙酸乙酯，并将混合物分层。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到4-(羟基甲基)环己基乙酸乙酯(360mg)。MS(m/z):201[M+H]+
参考例8
将相应的起始化合物以与参考例3相类似的方式处理，得到(2R＊，4S＊)-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯。

Claims (4)

1.式(XIII-a)的非对映体混合物，或其盐:
Figure A200810145433C00021
其中R15′为氨基的光学活性保护基，
R2为氢原子或任选被取代的烷基；
R3为氢原子或任选被取代的烷基；且
R6、R7、R8和R9独立地为氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氰基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的烷基磺酰氧基或任选被取代的氨基；或
R6和R7、或R7和R8、或R8和R9可在末端组合形成亚烷基，该亚烷基可包含1到3个独立地选自氮、硫和氧原子的杂原子并且可具有取代基。
2.制备式(XIII-a)的非对映体混合物的方法:
Figure A200810145433C00022
其中R15′为氨基的光学活性保护基，符号R2、R3、R6、R7、R8和R9具有与权利要求1中的定义相同的含义，该方法包括使式(XV)的化合物:
其中各个符号具有与权利要求1中的定义相同的含义，与式(XIV-a)的化合物反应，
Figure A200810145433C00031
其中各个符号具有与权利要求1中的定义相同的含义。
3.制备式(XIII-b)的光学活性化合物的方法:
Figure A200810145433C00032
其中符号R2、R3、R6、R7、R8和R9具有与权利要求1中的定义相同的含义，该方法包括使式(XV)的化合物:
Figure A200810145433C00033
其中各个符号具有与权利要求1中的定义相同的含义，与式(XIV-a)的化合物反应:
Figure A200810145433C00034
其中R15′为氨基的光学活性保护基，R3具有与权利要求1中的定义相同的含义，拆分得到的式(XIII-a)的非对映体混合物:
Figure A200810145433C00035
其中各个符号具有与权利要求1中的定义相同的含义，并且除去氨基的光学活性保护基。
4.权利要求2或3的方法，其中使用式(XVIII)的化合物:
Figure A200810145433C00041
其中符号R2、R6、R7、R8和R9具有与权利要求1中的定义相同的含义，代替式(XV)的化合物:
Figure A200810145433C00042
其中各个符号具有与权利要求1中的定义相同的含义。
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