BRPI0509364B1 - Derivados de tetraidroquinolina, composição farmacêutica que os compreende e um processo por preparar os referidos derivados - Google Patents

Derivados de tetraidroquinolina, composição farmacêutica que os compreende e um processo por preparar os referidos derivados Download PDF

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Takano Mayumi
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Abstract

"derivados de tetraidroquinolina e um processo por preparar os mesmos". um novo composto da fórmula (i): em que r¹ é alcoxicarbonila ou similares, r² é alquila ou similares; r³ é hidrogênio ou similares; r4 é alquileno ou similares; r5 é grupo heterocíclico opcionalmente substituído; r6, r7, r8 e r9 são independentemente hidrogênio; alquila, alcóxi, ou similares; r10 é anel aromático opcionalmente substituído, ou similares; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, que tem uma atividade inibidora contra proteína de transferência de éster de colesteril (cetp).

Description

(54) Título: DERIVADOS DE TETRAIDROQUINOLINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE E UM PROCESSO POR PREPARAR OS REFERIDOS DERIVADOS (51) Int.CI.: C07D 491/04; C07D 401/14; C07D 401/04; A61K 31/47; A61K 31/4545; A61K 31/444; A61K 31/4439 (30) Prioridade Unionista: 02/04/2004 JP 2004-109550 (73) Titular(es): DEZIMA PHARMA B.V.
(72) Inventor(es): HITOSHI KUBOTA; MASAKATSU SUGAHARA; MARIKO FURUKAWA; MAYUMI TAKANO; DAISUKE MOTOMURA
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE TETRAIDROQUINOLINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE E UM PROCESSO POR PREPARAR OS REFERIDOS DERIVADOS.
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se e um novo derivado de tetraidroquinolina tendo uma atividade inibidora contra proteína de transferência éster de colesterila (CETP).
TÉCNICA ANTECEDENTE
A hipercolesterolemia, especialmente nível de soro elevado de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), revelou ser um fator de risco de doenças arterioscleróticas por vários exames epidemiológicos. Atualmente, drogas capazes de diminuir o nível do colesterol LDL tais como inibidores de 3-hidróxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) redutase foram empre15 gadas com o objetivo de prevenir doenças da artéria coronária, e demonstraram ter alguns benefícios em muitos testes clínicos em grande escala. Entretanto, seu efeito preventivo em doenças coronárias é limitado até certo ponto, e não é contudo satisfatório o bastante.
Recentemente, o nível de soro baixo de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) revelou ser um potente fator de risco de doenças arterioscleróticas por vários exames epidemiológicos e testes clínicos em grande escala. HDL é conhecido ter vários efeitos antiarterioscleróticos e a atenção é focalizada na potencialidade de drogas aumentando o nível de colesterol HDL como um meio para prevenção ou tratamento de doenças arterioscleróticas.
Entretanto, são existem drogas que possam ser empregadas de uma maneira satisfatória para este propósito. Os fibratos e inibidores de HMG-CoA redutase têm apenas baixa atividade de aumento de colesterol HDL; os derivados de ácido nicotínico podem significantemente aumentar o HDL, porém têm sérios problemas de tolerância. Conseqüentemente, houve uma demanda quanto a um agente bem tolerado que pode elevar significativamente o nível de colesterol HDL, desse modo prevenindo ou revertendo a progressão da aterosclerose.
É conhecido que muitas proteínas estão envolvidas no mecaPetição 870180010590, de 07/02/2018, pág. 8/22 progressão da aterosclerose.
É conhecido que muitas proteínas estão envolvidas no mecanismo de regulação de várias lipoproteínas. Entre elas, o papel da proteína de transferência de éster de colesterila (CETP) transformou-se para ganhar atenção. CETP é uma proteína responsável para transferência do éster de colesteril (CE) e triglicerídeo entre lipoproteínas, e mediar a transferência de CE a partir de HDL a LDL ou para lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL). Adequadamente, a atividade de CETP afeta grandemente a composição de lipídio em partículas de lipoproteína. Por exemplo, é conhecido que a administração de um anticorpo monoclonal neutralizante em CETP em coelho e hamster elevam os níveis de colesterol HDL e baixam os níveis de colesterol LDL. Além disso, o ser humano que tem atividade de CETP diminuída ou eliminada devido a mutação genética mostrou nível de coiesterol HDL no sangue aumentado e nível de coiesterol LDL no sangue diminuído. Por outro iado, é conhecido que ratos e camundongos transgênicos preparados para expressar CETP mostram nível de colesterol HDL diminuído e nível de coiesterol LDL aumentado. Desta maneira, é considerado que CETP grandemente contribui para a regulação de lipídios de soro, e desse modo afetando a alteração do perfil de lipídio de soro tal como diminuição do nível de colesterol HDL e aumento do colesterol LDL. Conseqüentemente, é assumido que um alto valor da atividade de CETP induziría a arteriosclerose.
Na realidade, a atividade de CETP varia, dependendo das espécies de animais. É conhecido que, lesões arterioscleróticas são facilmente formadas por carga de colesterol em animais com alta atividade de CETP tais como coelhos, considerando que tais lesões dificilmente ocorrem em animais com baixa atividade de CETP tais como ratos. Além disso, é confirmado que a supressão contínua da atividade de CETP por administração de oligodesoxinucleotídeo anti-sentido resultou nos efeitos tais como aumento de nível de colesterol HDL no sangue e redução nas lesões arterioscleróticas em coelhos alimentados com colesterol.
As descobertas acima indicam que a atividade de CETP está em correlação negativa com colesterol de HDL, e que a inibição de atividade de
CETP diminuiría o grau de risco para doenças arterioscleróticas. É esperado portanto que compostos capazes de inibir a atividade de CETP podem bloquear a transferência de colesteroí de HDL para LDL, e desse modo aumentando o colesteroí de HDL que tende a prevenir arteriosclerose enquanto diminuindo o colesteroí de LDL que tende a promover arteriosclerose. Desta maneira, tais compostos podem servir como um agente preventivo ou terapêutico útil para doenças arterioscleróticas, hiperlipemia ou dislipidemia e fornecer tratamento médico efetivo pela primeira vez.
Exemplos de compostos que têm atividade inibidora de CETP incluem derivados de tetraidroquinolina. Veja, WO 00/17164, WO 00/17165, WO 00/17166.
Entretanto, estes compostos têm defeitos. Isto é, eles são pobremente solúveis em água e não podem ser absorvidos suficientemente in vivo, um nível de sangue suficiente para produzir efeito medicinal pode quase ser alcançado até mesmo quando administrado como uma formulação ordinária para administração oral. Veja, W003/63868.
Conseqüentemente, os novos compostos em que os defeitos supracitados foram resolvidos são altamente exigidos.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece novos derivados de tetraidroquinolina que têm uma atividade inibidora de CETP excelente em que os defeitos de compostos inibidores de CETP existentes são retificados.
Desse modo, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I):
Figure BRPI0509364B1_D0001
em que R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído, um grupo carbamoíia opcionalmente substituído, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo alcanoíla opcionalmente substituído, um grupo heterocíciico, monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio (o grupo heterocíciico é opcionalmente substituído), ou um grupo carbonila monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, heterocíciico, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio (o grupo heterocíciico é opcionalmente substituído);
R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído; R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído;
R4 é um grupo alquileno opcionalmente substituído;
R5 é um grupo heterocíciico, monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados rndependentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio, em que o grupo heterocíciico é substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir dos seguintes grupos, ou o referido grupo heterocíciico é substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir dos seguintes grupos e também por um átomo de halogênio, um grupo oxo e/ou hidróxi:
grupo ciano, grupo nitro, grupo carboxiia, grupo sulfo, grupo C3-10 alquila, grupo alquila substituído, grupo cicloalquila opcionalmente substituído, grupo alquenila opcionalmente substituído, grupo C3-10 alcoxi, grupo alcóxi substituído, grupo cicloalcóxi opcionaimente substituído, grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído, grupo carbamoíla opcionalmente substituído, grupo carbamimidoíla opcionalmente substituído, grupo alquiltio opcionalmente substituído, grupo aíquilsulfinila opcionalmente substituído, grupo alquiisuifoniia opcionaimente substituído, grupo amino opcionalmente substituído, grupo suifamoíla opcionaimente substituído, grupo alcanoíla opcionálmente substituído, um grupo heterocíciico, monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio (o grupo heterocíciico é opcionaimente substituído), um grupo óxi saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, heterocíciico, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio (o grupo óxi heterocíclico é opcionalmente substituído) e um grupo carbonila saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, heterocíclico, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio (o grupo carbonila heterocíclico é opcionalmente substituído);
R6, R7, R8 e R9 são independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo alquila opcionaimente substituído, um grupo aicóxi opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfonilóxi opcionaimente substituído ou um grupo amino opcionaimente substituído; ou
R6 e R7 ou R7 e R8, ou R8 e R9 podem combinar nas extremidades para formar um grupo alquileno cujo grupo alquileno pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio, e pode ter um substituinte(s); e
R10 é um anel aromático opcionaimente contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio (o anel aromático é opcionaimente substituído), ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
O composto (I) da presente invenção abrange uma mistura de estereoisômeros, os respectivos estereoisômeros em uma forma purificada ou substancialmente purificada. Por exemplo, os compostos da fórmula (I) podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e portanto podem ocorrer como enantiômeros individuais ou diastereômeros, ou uma mistura destes. Os presentes compostos incluem respectivos isômeros e uma mistura destes. Além disso, quando o composto (I) tem uma ligação dupia, os isômeros geométricos podem ocorrer (formas cis e trans) e quando o composto (I) tem um grupo contendo uma ligação insaturada tal como carbonila, formas tautoméricas podem ocorrer, e os presentes compostos incluem respectivos isômeros e uma mistura destes.
Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (i) da presente invenção incluem um sal intramolecular, um hidrato, solvato, ou similares.
Quando aqui empregado, o termo anel aromático opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio11 se refere a preferivelmente um anel aromático monocíclico de 5 a 7 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente especificamente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio incluindo especialmente grupos fenila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazoIrla, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, azepinila, oxepinila e tienila, e similares.
O termo grupo saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, heterocíclico, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio se refere a preferivelmente um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros saturado ou insaturado contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio incluindo especificamente os seguintes grupos. Exemplos de grupo heterocíclico de 5 membros incluem grupos 2H-pirroliia, 3H-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirroliia, pirrolidinila, 1,3-dioxolanila, oxazolila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, isoxazolila, isotiazolila, tetrazoliia, 1,2-ditiolila, 1,3-ditiolila, 3H-1,2-oxatiolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4oxadiazoliia, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4triazolila, 1,3,4-tradiazolila, 1,2,3,4-oxatriazolila, 1,2,3,5-oxatriazolila, 3H1,2,3-dioxazoliía, 1,2,4-dioxazolila, 1,3,2-dioxazolila, 1,3,4-dioxazolila, 5H25 1,2,5-oxatiazoiiia e 1,3-oxatiolila, e similares.
Exemplos de grupo heterocíclico de 6 membros incluem grupos
2H-piranila, 4H-piraniia, piridila, piperidinila, 1,2-dioxiniía, 1,3-dioxiniia, 1,4dioxanila, morfolinila, 1,4-ditianila, tiomorfoliniía, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperazrnila, 1,3,5-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,2,3-triaziníla, 1,3,5-tritia30 nila, 4H-1,2-oxazinila, 2H-1,3-oxazinila, 6H-1,3-oxazinila, 6H-1,2-oxazinila,
1,4-oxazinila, 2H-1,2-oxazinila, 4H-1,4-oxazinila, 1,2,5-oxatiazinila, 1,4-oxazinila, o-isoxazinila, p-isoxazinila, 1,2,5-ozatiazinila, 1,2,6-oxatiazinila, 1,4,2-oxa7 diazinila e 1,3,5,2-oxa-diazinila, e similares.
Exemplos de grupo heterocíclico de 7 membros incluem azepinila, oxepinila e tiepinila, e similares.
Exemplos de grupo heterocíclico de 8 membros incluem azoctnila, oxocinila e tiocinila, e similares.
Quando aqui empregado, a porção heterocíclica do grupo óxi saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, heterocíclico, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio”, grupo carbonila saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, heterocíclico, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio e um grupo carbonilamino saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, heterocíclico, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio se refere ao grupo saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, heterocíclico, anteriormente mencionado contendo 1 a 4 heteroátomos seiecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio.
Em tais casos onde a posição de ligação para este anel aromático, grupo heterocíclico, e similares não é especificamente definida, a definição significa abrange todas as posições de ligação possíveis. Por exemplo, o termo grupo piridila significa grupo 2-, 3- ou 4-piridila, e o termo grupo tienila significa significa grupo 2- ou 3-tienila. O mesmo é aplicado a outros anéis aromáticos e grupos heterocíclicos.
Quando o grupo saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, heterocíclico, grupo óxi heterocíclico, grupo carbonila heterocíclico e grupo carbonilamino heterocíclico cada qual contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio têm um substituinte(s), a substituição inclui oxidação de heteroátomo(s) no heterociclo nos respectivos grupos. Especificamente, os compostos tendo heteroátomo(s) no heterociclo dos referidos grupos como N-óxido, Sóxido (SO) ou S,S-dióxido (SO2) da mesma forma cai dentro do escopo da presente invenção.
Ο termo “halogênio se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo grupo alquila ou “alquila significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada linear ou ramificada tendo 1 a 10 átomos de carbono e uma cadeia de hidrocarboneto saturada cíclica tendo 3 a 10 átomos de carbono. Como uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, aquelas tendo 2 a 10 átomos de carbono são preferidas e aquelas tendo 2 a 6 carbonos são mais preferidas. Outros exemplos preferidos são grupos alquila de cadeia linear tendo 1 a 6 átomos de carbono, especialmente aquelas tendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos do grupo alquila incluem grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, 1 -metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, hexila e isoexila, e similares.
O termo grupo alcóxi ou alcóxi significa um grupo alquilóxi de linear ou ramificado tendo 1 a 10 átomos de carbono e um grupo alcóxi cíclico tendo 3 a 10 átomos de carbono. Como uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, aquelas tendo 2 a 10 átomos de carbono são preferidas e aquelas tendo 2 a 6 carbonos são mais preferidas. Outros exemplos preferidos são grupos alcóxi de cadeia linear tendo 1 a 6 átomos de carbono, especialmente aquelas tendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos do grupo alcóxi incluem grupos metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, terc-butóxí, pentóxí, isopentóxi, neopentóxi, terc-pentóxi, hexóxi e isoexóxi, e similares.
O termo grupo alquileno ou alquileno significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada em que um átomo de hidrogênio é removido a partir de cada um dos carbonos terminais de uma cadeia de hidrocarboneto linear. Exemplos preferidos incluem um grupo alquileno tendo 1 a 6 átomos de carbono, especificamente, metileno, etileno, trimetíleno e tetrametileno, e similares. Quando um grupo alquileno aqui empregado contém 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio, o termo alquileno inclui um grupo da fórmula: -O-(CH2)m-O-, -S(CH2)m-S-, -NH-(CH2)m-NH-, ou -O-(CH2)m-NH- (em que m é um número inteiro de 1 a 4), ou similares.
O termo grupo alcanoíla ou alcanoíla significa um grupo alquilcarbonila reto ou ramificado tendo 1 a 10 átomos de carbono, preferivelmente um grupo alquilcarbonila tendo 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente um grupo alquilcarbonila tendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos do grupo alcanoíla incluem grupos acetila, propionila, butirila, valerila e pivaloíla, e similares.
O termo “grupo alquenila ou alquenila significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada tendo 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla, preferivelmente um grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente um grupo alquenila tendo 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupo alquenila incluem grupos vinila, 1-propenila, alila, isopropenila, buteniia, butadienila e pentenila, e similares.
Quando aqui empregado, por todas as reivindicações e especificação, quando o termo mono ou dialquila se refere a dialquila, as porções de alquila podem ser independentes umas das outras. Além disso, um composto da fórmula abaixo, significa que leva uma configuração (2R*,4S*), ern que (2R*,4S*) se refere a uma mistura de (2R,4S) e (2S,4R).
N.
Figure BRPI0509364B1_D0002
Os compostos da presente invenção têm atividade inibidora de CETP e são eficazes para aumentar o colesterol HDL e diminuir o colesterol LDL, Conseqüentemente, os referidos compostos são úteis na prevenção e/ou tratamento de doenças tais como arteriosclerose, hiperlipemia, e similares.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
Os compostos preferidos da presente invenção são aqueíes em que R5 é um grupo saturado ou ínsaturado, monocíclico ou bicíclico, heterocíclico, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio, em que o grupo heterocíclico é substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir dos seguintes
555 grupos, ou o referido grupo heterocíclico é substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir dos seguintes grupos juntamente com átomo de halogênio, grupo oxo e/ou hidróxi:
grupo ciano, grupo nitro, grupo carboxila, grupo sulfo, grupo C3-10 5 alquila, grupo alquila substituído, grupo cicloalquila opcionalmente substituído, grupo alquenila opcionalmente substituído, grupo C3-10 alcóxi, grupo alcóxi substituído, grupo cicloalcóxi opcionalmente substituído, grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído, grupo carbamoíla, grupo mono ou dialquilcarbamoíla opcionalmente substituído, grupo carbamimidoíla opcional10 mente substituído, grupo alquiltio opcionalmente substituído, grupo alquilsulfiniia opcionalmente substituído, grupo alquiisulfonila opcionalmente substituído, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído, opcionalmente substituído grupo alcanoilamino, grupo alcoxicarbonilamino opcionalmente substituído, grupo alquilsulfonilamino opcionalmente substitu15 ído, grupo mono ou di- alquilcarbamoilamino opcionalmente substituído, um grupo carbonilamino monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado heterocíclico contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio (o grupo carbonilamino heterocíciico é opcionalmente substituído), grupo sulfamoíla, grupo mono ou di20 alquilsulfamoíla opcionalmente substituído, grupo alcanoíla opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio (0 grupo heterocíclico é opcionalmente substituído), um grupo óxi monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, heterocíclico contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio (o grupo óxi heterocíclico é opcionalmente substituído), e um grupo carbonila monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, heterocíclico contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independente mente a partir de átomos de oxi30 gênio, enxofre e nitrogênio (o grupo carbonila heterocíclico é opcionalmente substituído); e
R10 é um anel aromático opcionalmente contendo 1 a 3 heteroá11
W tomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio, cujo anel aromático é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados a partir dos seguintes grupos: átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído, grupo carbamoíla, grupo mono ou dialquílcarbamoíla opcionalmente substituído, grupo alquila opcionalmente substituído, grupo alcoxi opcionalmente substituído, grupo hidroxi, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído, grupo alcanoíla opcionalmente substituído, grupo alquiltio opcionalmente substituído e um grupo heterocícli10 co monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio (o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído).
O(s) substituinte(s) para o grupo alquila substituído, grupo alquila opcionalmente substituído, grupo cicloalquila opcionalmente substituído, grupo alquenila opcionalmente substituído, grupo alcoxi substituído, grupo alcoxi opcionalmente substituído, grupo cicloalcóxi opcionalmente substituído, grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído, grupo mono ou dialquilcarbamoíla opcionalmente substituído, grupo alquiltio opcionalmente substituído, grupo alquilsulfinila opcionalmente substituído, grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído, grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído, grupo aícanoilamino opcionalmente substituído, grupo alcoxicarbonilamino opcionalmente substituído, grupo alquilsulfonilamino opcionalmente substituído, grupo mono ou dialquilcarbamoilamino opcionalmente substituído, grupo mono ou dialquilsulfamoíla opcionalmente substituído, grupo alcanoíla opcionalmente substituído, grupo alquileno opcionalmente substituído, um grupo carbonilamino monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, heterocíclico contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio (o grupo carbonilamino heterocíclico é opcionalmente substituído), um grupo hetero30 cíclico monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio (o grupo heterocíclico é substituído), um grupo óxi mo12 nocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, heterocíclico contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio (o grupo óxi heterocíclico é opcionalmente substituído), e um grupo carbonila monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, heterocíclico, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio (o grupo carbonila heterocíclico é opcionalmente substituído) pode ser 1-5 grupos selecionados a partir dos seguintes grupos:
átomo de halogênio; grupo ciano; grupo hidroxi; grupo nitro; grupo carboxila; grupo oxo; grupo tioxo; grupo sulfo; grupo cicloalquíla opcionalmente substituído por grupo hidroxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; grupo carbamoíla; grupo mono ou diaiquilcarbamoíla opcionalmente substituído por grupo hidroxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; grupo alquila opcionalmente substituído por grupo hidroxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; grupo alcanoíla opcionalmente substituído por grupo hidroxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; grupo alcoxi opcionalmente substituído por grupo hidroxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; grupo alcanoilóxi opcionalmente substituído por grupo hidroxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; grupo alquiltio opcionalmente substituído por grupo hidroxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído por grupo hidroxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; grupo alquilsuliinila opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; grupo mono ou dialquilsulfamoíla opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; grupo amino; grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; grupo mono ou dialquilsulfamoilamino opcionalmente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxícarboniia, grupo dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; grupo mono ou dialquilureído opcionaimente substituído por grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo mono ou dialquilamino, grupo fenila ou grupo morfolinila; e um grupo das fórmulas:
H
X‘ /'η
HN
-N i NN
Figure BRPI0509364B1_D0003
Figure BRPI0509364B1_D0004
x% r yCO— H
Xo
NH <4
X' /X'NH θ\ i\r em que X1 e X3 são independentemente CH2, NH, O, S, SO ou SO2; X2 e
X5 são independentemente CH2, O, S, SO ou SO2; X4 é NH,O, S,
SO ou SO2;
X6 e X7 são independentemente O ou S; X8 é S ou SO; e n, o, p, q e r são independentemente um número inteiro de 1 a 4, em que cada grupo da fórmula acima é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir dos seguintes grupos:
átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo hidroxi, grupo ciano, 5 grupo oxo, grupo tioxo, grupo alquila, grupo hidroxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila, grupo carboxialquila, grupo morfolinilalquila, grupo fenilalquila, grupo alcanoíla, grupo hidroxialcanoíla, grupo alcoxialcanoíla, grupo alcoxi, grupo fenilalcóxi, grupo alcoxicarbonila, grupo benziloxicarbonila, grupo mono ou dialquilamino, grupo mono ou díalquilcarbamoíla, grupo mono ou dial10 quilsulfamoíla, grupo alquilsulfonila e grupo tetrazolila.
Além disso, o anel aromático opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio é um grupo fenila, naftila, piridila, quinolila, isoquinolila, furila, pirimidinila, triazolila ou tienila;
O grupo saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, heterocíclico, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio é um grupo morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, pirrolidinila, piperidinila, hexaidroazepiniia, pirrolinila, imidazolídinila, oxazolidinila, tetraidropiranila, tetraidrofuranoíla, dioxola20 nila, oxiranila, pirimidinila, piridila, triazolila, tetrazolila, oxadiazoliia, diidropirimidinila, pirazinila, tiazolila,oxazolinila, oxazolila, piridazinila, imidazolinila, imidazolila, pirazinila, tienila, pirrolila, furila ou diidrooxazinila;
grupo óxi saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, heterocíclico, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemen25 te a partir de átomos átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio é um grupo morfolinilóxi, tiomorfoliniíóxi, piperazinilóxi, pirrolidinilóxi, piperidínilóxi, hexaidroazepinilóxi, pirrolinilóxi, imidazoiidinilóxi, oxazolidinilóxi, tetraidropiranilóxi, tetraidrofuranilóxi, dioxoianilóxi, oxiranilóxi, pirímidinílóxi, piridilóxi, triazolilóxi, tetrazolilóxi, oxadiazoliíóxi, diidropirimidinilóxi, pirazinilóxi, tiazolilóxi, oxazoli30 nilóxi, oxazolilóxi, piridazinilóxi, imidazolinílóxí, imidazolilóxi, pirazinilóxi, tienilóxi, pirrolilóxi, fulilóxi ou diidrooxazinilóxi;
O grupo carbonila saturado ou insaturado, monocíclico ou bicí15 clico, heterocíclico, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio é um grupo morfolinilcarbonila, tiomorfolinilcarbonila, piperazinilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, piperidinilcarbonila, hexaidroazepinilcarbonila, pirrolinilcarbonila, imidazolidiniicarbonila, oxazolidinilcarbonila, tetraidropiranilcarbonila, tetraidrofuranilcarbonila, dioxolanilcarbonila, oxiranilcarbonila, pirimidinilcarbonila, piridilcarbonila, triazolilcarbonila, tetrazolilcarbonila, oxadiazolilcarbonila, diidropirimidinilcarbonila, pirazinilcarbonila, tiazolilcarbonila, oxazolinilcarbonila, oxazolilcarbonila, piridazínilcarbonila, imidazolinilcarbonila, imidazolilcarboni10 Ia, pirazinilcarbonila, tienilcarbonila, pírrolilcarbonila, furilcarbonila ou diidrooxazinílcarbonila;
O grupo carbonilamino saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, heterocíclico, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio é um grupo morfolinilcarbonilamino, tiomorfolinilcarbonilamino, piperazinilcarboniiamino, pirrolidinilcarbonilamino, piperídinilcarbonilamino, hexaidroazepinilcarbonilamíno, pirrolinilcarbonilamino, imidazolidinilcarbonilamino, oxazolidinilcarbonilamino, tetraidropiranilcarbonilamino, tetraidrofuranilcarbonilamino, dioxolanilcarbonílamino, oxiraníícarbonilamino, pirimidinilcarbonilamino, piridilcarbonilamino, triazolilcarbonilamino, tetrazolilcarbonilamino, oxadiazolilcarbonilamino, diidropirimidinilcarbonilamino, pirazinilcarbonilamino, tiazolilcarbonilamino, oxazolinilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino, piridazinilcarbonilamino, imidazolinilcarbonilamino, imidazolilcarbonilamino, pirazinilcarbonilamino, tienilcarbonilamino, pirrolilcarbonilamino, furilcarbonilamino ou diidrooxaziniicarbonilamino;
Em uma modalidade preferida da presente invenção, R1 é um átomo de hidrogênio; um grupo anacoxicarbonila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo ciano, grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo alcóxi (o referido grupo alcóxi é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidróxi, grupo amino, grupo mono ou díalquilamino, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxi16 carbonila, grupo carboxialcóxi e grupo alcoxicarbonilalcóxi), grupo alquiltio, grupo alquilsulfonila, grupo alquenila, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, grupo tetrazolila, grupo carbamoíia, grupo mono ou dialquilcarbamoíla (o referido grupo mono ou dialquilcarbamoíla é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila e grupo alcoxicarbonila), grupo alcanoilamino (o referido grupo alcanoilamino é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo hidroxi e átomo de halogênio), átomo de halogênio, grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, átomo de halogênio, grupo oxo, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonílalquila, grupo carboxialcóxi e grupo aícoxicarboniiaicóxí), grupo fenila (o referido grupo fenila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonílalquila, grupo carboxialcóxi e grupo aícoxicarboniiaicóxí), grupo morfoliniia opcionalmente substituído por grupo oxo, grupo piperidinila (o referido grupo piperidiníla é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, átomo de halogênio, grupo oxo, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonílalquila, grupo carboxialcóxi e grupo alcoxicarbonilalcóxi), grupo pirrolidinila (o referido grupo pirrolidiniia é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, átomo de halogênio, grupo oxo, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonílalquila, grupo carboxialcóxi e grupo alcoxicarbonilalcóxi), e grupo pirimidinila (o referido grupo pirimidinila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonílalquila, grupo carboxialcóxi e grupo alco17 a¥í xicarbonilalcóxi); um grupo carbamoíla opcionafmente substituído por grupo alcoxi; um grupo diídrooxazolila opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo alquila, grupo carboxialquila, grupo alcoxicarboniialquila e grupo hidroxialquila; um grupo diidroímidazolila opcionaimente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo aiquiia, grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila e grupo hidroxialquila; um grupo diidrooxazinila opcionalmente substituído por 1 a 3 selecionado substituintes independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo alquila, grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila e grupo hidroxialquila; grupo mono ou dialquilcarbamoíla opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados independentemente a partir de átomo de halogênio, grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo alcoxi, grupo amino, grupo mono ou dialquilainino, grupo morfolinila, grupo piridila, grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, átomo de halogênio, grupo amino e grupo hidroxi) e grupo fenila (o referido grupo fenila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, átomo de halogênio, grupo amino e grupo hidroxi); um grupo alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados independentemente a partir de átomo de halogênio, grupo hidroxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo aicóxi, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, grupo morfolinila, grupo piridila, grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, átomo de halogênio, grupo amino e grupo hidroxi) e grupo fenila (o referido grupo fenila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, átomo de halogênio, grupo amino e grupo hidroxi); um grupo alcanoíla opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados independentemente a partir ^4 $ de átomo de halogênio, grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarboniia, grupo alcóxi, grupo amino, grupo mono ou dialquiiamino, grupo morfolinila, grupo pirídila, grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarboniia, átomo de halogênio, grupo amino e grupo hidróxi) e grupo fenila (o referido grupo fenila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarboniia, átomo de halogênio, grupo amino e grupo hidróxi); um grupo morfoliniicarbonila; um grupo piperaziniicarbonila opcionalmente substituído por grupo alquila, grupo carbonila ou grupo alcoxicarbonilalquila;
um grupo pirrolidiniícarbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarboniia, grupo carboxialquila e grupo aicoxicarbonilaiquila; ou um grupo piperidinilcarboníla opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila e grupo alcoxicarboniiamino
R5 é um grupo heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 8 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio;
em que o referido grupo heterocíclico é substituído por 1 a 4 substituintes selecionados a partir dos seguintes grupos, ou o referido grupo heterocíclico é substituído por 1 a 4 substituintes selecionados a partir dos seguintes grupos juntamente com a átomo de halogênio, um grupo oxo e/ou hidróxi:
grupo ciano; grupo nitro; grupo carboxila; grupo sulfo;
grupo cicloalquila opcionalmente substituído por carboxila ou grupo alcoxicarboniia;
grupo C3.10 alquila;
grupo alquila substituído por um grupo selecionado a partir de átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarboníia, grupo tetrazolila, grupo mono ou dialquilcarbamoíla, grupo alcóxi (o referido grupo alcóxi é opcionaimente substituído por grupo fenila, carboxila ou hidroxi), grupo alcanoíia, grupo aicanoilóxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonila, grupo alquilsulfinila, grupo amino, grupo mono ou dialquiiamino opcionaimente substituído por grupo carboxila ou alcóxi, grupo mono ou dialquiisulfamoilamino, grupo mono ou diaiquilureído opcionaimente substituído grupo morfoliniia, grupo oxiraniía, grupo dioxolanila opcionaimente substituído por grupo alquila, grupo pirrolidinila opcionaimente substituído por grupo alcoxicarbonila ou carbonila, grupo pirrolidinila opcionaimente substituído por alcoxicarbonilaiquila ou grupo carboxialquila, grupo piperidinila opcionaimente substituído por grupo alcoxicarbonila ou carboxila, grupo piperidinila opcionaimente substituído por grupo alcoxicarbonilaiquila ou carboxialquila, grupo piperazínila opcionaimente substituído por grupo alquila, grupo hexaidroazepinila, grupo morfoliniia e grupo piperidinilóxi opcionaimente substituído por grupo alquila; grupo alquenila opcionaimente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxila, grupo benziloxicarbonila e grupo tetrazolila;
grupo alquenilóxi opcionaimente substituído por grupo carboxila; grupo C3-w alcóxi;
grupo alcóxi substituído por um grupo selecionado a partir de átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo tetrazolila, grupo carbamoíla, grupo mono ou dialquilcarbamoíia (0 referido grupo mono ou dialquilcarbamoíla é opcionaimente substituído por grupo carboxila, alcoxicarbonila ou hidroxi), grupo alcóxi (o referido grupo alcóxi é opcionaimente substituído por grupo carboxila, formila ou hidroxi), grupo aicanoilóxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonila, grupo alquilsulfinila, grupo aminossulfonila, grupo amino, grupo mono ou dialquiiamino substituído por grupo carboxila ou alcóxi, grupo mono ou dialquilsulfamoilamino, grupo mono ou diaiquilureído opcionaimente substituído por grupo morfoliniia, grupo cicioalquila opcionaimente substituído por grupo carbo20 ximetila, grupo oxíraníla, grupo fenila opcionalmente substituído por grupo aicóxi ou carboxila, grupo morfolinila, grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou carboxila, grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilalquila ou carboxialquila, grupo pirrolidinila substituído por grupo oxo, grupo piperidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou carboxila, grupo piperidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilalquila ou carboxialquila, grupo piperazinila opcionalmente substituído por grupo alquila, grupo hexaidroazepinila, grupo pirimidinila, grupo piridila, grupo dioxolanila opcionalmente substituído por grupo alquila, grupo oxadiazolila opcionalmente substituído, por grupo oxo, grupo oxatiadiazolila opcionalmente substituído por grupo oxo, grupo pirrolidinilcarbonila opcionalmente substituído por grupo carboxila, grupo piperidinilóxi opcionalmente substituído por grupo alquila e grupo morfolinilcarbonila; grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído por grupo fenila;
grupo carbamoíla;
grupo mono ou dialquilcarbamoíla opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo carboxila, grupo morfolinila e grupo alcoxi; grupo hidroxicarbamimidoíla;
grupo alquiltio opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo hidróxi, grupo carboxila e grupo mono ou dialquilcarbamoíla;
grupo alquilsulfinila;
grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila e grupo mono ou dialquilcarbamoíla;
grupo amino;
grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo alcoxi, grupo mono ou dialquilamino e grupo morfolinila;
grupo mono ou di-aicanoilamino opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo hidróxi, grupo aicóxi, grupo carboxila
A·/ e grupo amino;
grupo mono ou dialquiicarbamoilamino opcionalmente substituído por grupo alcoxi; grupo morfolinilcarbonilamino;
grupo sulfamoíla;
grupo mono ou diaiquilsulfamoíla;
grupo alcanoíla opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo hidroxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo alcoxi, grupo mono ou dialquilamino e grupo morfolinila; ou um grupo selecionado a partir dos seguintes grupos:
Figure BRPI0509364B1_D0005
em que X1 e X3 são independentemente CH2, NH, O, S, SO ou SO2; X2 e
X5 são independentemente CH2, O, S, SO ou SO2; X4 é NH, O,
S, SO ou SO2; e n, o, p, q e r são independentemente um número inteiro de 1 a 4, em que cada grupo da fórmula acima é opcionalmente substituído por um substituinte(s) selecionado(s) a partir dos seguintes grupos:
grupo carboxila, grupo hidroxi, grupo ciano, grupo oxo, grupo alquila, grupo hidroxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila, grupo carboxialquila, grupo morfolinilalquila, grupo fenilalquila, grupo alcanoíla, grupo hidroxialcanoíla, grupo alcoxialcanoíla, grupo aicóxi, grupo fenilalcóxi, grupo alcoxicarbonila, grupo benziloxicarbonila, grupo mono ou dialquilamino, grupo mono ou dialquiicarbamoíla, grupo mono ou diaiquilsulfamoíla, grupo alquilsulfonila e grupo tetrazolila; R6, R7,R8 e R9 são independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo alcoxi ou um grupo mono ou dialquilamino, em que os referidos grupos alquila, alcoxi e mono ou diaiquilamino são opcionalmente substituídos por 1 a 6 substituintes selecionados independentemente a partir de átomo de halogênio, grupo hidróxi, grupo alcoxi, grupo alquiltio, grupo amino, grupo nitro, grupo ciano, grupo oxo, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila e grupo mono ou diaiquilamino; ou
R6 e R7, ou R7 e R8, ou R8 e R9 podem combinar nas extremidades para formar um grupo aiquileno cujo grupo alquileno pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio; e
R10 é um anel aromático monocíclico opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio;
em que o anel aromático monocíclico é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados independentemente a partir de átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carbamoíla, grupo mono ou dialquilcarbamoíla, grupo alquila, grupo alcoxi, grupo hidróxi, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo mono ou diaiquilamino, grupo alcanoíla, grupo alquiltio, grupo tetrazolila e grupo diidrooxazoiila, em que os grupos alquila, alcoxi, mono ou diaiquilamino, mono ou di- alquilcarbamoíla, alcanoíla e alquiltio são opcionalmente substituídos por substítuinte(s) selecionado(s) independentemente a partir de átomo de halogênio, e grupos hidróxi, alcóxr, amino, morfolinila, piperidiníla, pirrolidinila, piperaziniia, alquilpiperazinila e alcanoilpiperazinila.
Além disso, nos compostos preferidos, o anel aromático monocíclico opcíonalmente contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio'1 é um grupo fenila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo furila ou um grupo tienila; e o grupo heterocíclico saturado ou insaturado de5 a 8 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de
AY?
átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio é um grupo pirimidinila, um grupo piridila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo oxadíazolila, um grupo diidiropirimidiníía, um grupo pirazinila, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo imidazoliia, um grupo díidrooxazinila, um grupo diidropirazínila ou um grupo pirazolila.
Em compostos mais preferidos, R1 é um átomo de hidrogênio; um grupo alcoxicarbonila opcionaimente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo ciano, grupo hidróxi, grupo carboxiia, grupo alcoxicarbonila, grupo alcoxi (o referido grupo alcoxi é opcionaimente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidróxi, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, átomo de halogênio, grupo carboxiia, grupo carboxiia, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialcóxi e grupo alcoxicarbonilalcóxi), grupo alquiltio, grupo alquiisulfonila, grupo alquenila, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, grupo tetrazolila, grupo carbamoíla, grupo mono ou dialquilcarbamoíla (o referido grupo mono ou dialquilcarbamoíla é opcionaimente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila e grupo alcoxicarbonila), grupo alcanoilamino (o referido grupo alcanoilamino é opcionaimente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxiia, grupo alcoxicarbonila, grupo hidróxi e átomo de halogênio), átomo de halogênio, grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcionaimente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidróxi, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, átomo de halogênio, grupo oxo, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila, grupo carboxialcóxi e grupo alcoxicarbonilalcóxi), grupo fenila (o referido grupo fenila é opcionaimente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidróxi, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, átomo de halogênio, grupo carboxiia, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila, grupo carboxialcóxi e grupo alcoxicarbonilalcóxi), grupo morfolinila opcionaimente substituído por grupo oxo, grupo piperidinila (o referido grupo piperidinila é opcionaimente substitu24
A 6 Úído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidróxi, grupo amino, grupo mono ou diaiquilamino, átomo de halogênio, grupo oxo, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila e grupo carboxialcóxi, grupo alcoxicarbonilalcóxi), grupo pirrolidinila (o referido grupo pirrolidintla é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidróxi, grupo amino, grupo mono ou diaiquilamino, átomo de halogênio, grupo oxo, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila, grupo carboxialcóxi e grupo alcoxicarbonilalcóxi) e grupo pirimidinila {o referido grupo pirimidinila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila e grupo carboxialcóxi, grupo alcoxicarbonilalcóxi); grupo diidrooxazolila opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo alquila, grupo carboxalquila, grupo alcoxicarbonilalquila e grupohidroxialquila; ou um grupo mono ou dialquilcarbamoíla opcionaimente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados independentemente a partir de átomo de halogênio, grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo alcóxi, grupo amino, grupo mono ou diaiquilamino, grupo morfolinila, grupo piridila, grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, átomo de halogênio, grupo amino e grupo hidróxi) e grupo fenila (o referido grupo fenila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, átomo de halogênio, grupo amino e grupo hidróxi);
R2 é um grupo alquila;
R3 é a átomo de hidrogênio;
R4 é um grupo alquileno;
R5 é um grupo heterocíclico selecionado a partir do grupo pirimidinila, grupo piridila, grupo triazolila, grupo tetrazolila, grupo oxadiazolila, grupo diidropirímidinila, grupo pirazinila, grupo tiazolila, grupo oxazolila, gru25 ρο imidazolila, grupo diidrooxazinila, grupo pirazolila e grupo diidropirazíníla, em que o referido grupo heterocíclico é substituído por 1 a 4 substituintes selecionados a partir dos seguintes grupos, ou 1 a 4 substituintes selecionados a partir dos seguintes grupos e grupo oxo:
grupo ciano; grupo nitro; grupo carboxila; grupo sulfo; grupo C3.10 alquila;
grupo alquila substituído por um grupo selecionado a partir de átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo tetrazoiila, grupo mono ou diaiquilcarbamoíla, grupo alcoxi (o referido grupo alcoxi é opcionalmente substituído por grupo fenila, carboxila ou hidroxi), grupo alcanoilóxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonila, grupo alquilsulfinila, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído por grupo carboxila ou alcoxi, grupo mono ou dialquilsulfamotlamino, grupo mono ou dialquilureído opcionalmente substituído por grupo morfolinila, grupo oxiranila, grupo dioxolanila opcionalmente substituído por grupo alquila, grupo pirrolidinila opcionaimente substituído por grupo alcoxicarbonila ou carboxila, grupo pirrolidinila opcionaimente substituído por grupo alcoxicarbonilalquila ou carboxialquila, grupo piperidinila opcionaimente substituído por grupo alcoxicarbonila ou carboxila, grupo piperidinila opcionaimente substituído por grupo alcoxicarboxialquila ou carboxialquila, grupo piperazinila opcionaimente substituído por grupo alquila, grupo hexaidroazepinila, grupo morfolinila e grupo piperidinrlóxi opcionaimente substituído por grupo alquila; grupo alquenila opcionaimente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxila, grupo benziloxicarbonila e grupo tetrazoiila;
grupo alquenilóxi opcionaimente substituído por grupo carboxila;
grupo C3-10 alcóxi;
grupo alcóxi substituído por um grupo selecionado a partir de átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxila, grupo alco26 xicarbonila, grupo tetrazolila, grupo carbamoíla, grupo mono ou dialquilcarbamoíla opcionalmente substituído por grupo hidróxi, grupo alcoxi opcionalmente substituído por grupo carboxila ou hidróxi, grupo aicanoilóxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonila, grupo alquilsulfinila, grupo aminossulfonila, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino substituído por grupo carboxila ou alcoxi, grupo mono ou dialquilsulfamoilamino, grupo mono ou dialquilureído opcionalmente substituído por grupo morfolinila, grupo cicloalquila opcionalmente substituído por grupo carboximetila, grupo oxiranila, grupo fenila opcionalmente substituído por grupo alcoxi ou carboxila, grupo morfolinila, grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou carboxila, grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilalquila ou carboxialquila, grupo pirrolidinila substituído por grupo oxo, grupo piperidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou carboxila, grupo piperidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonilalquila ou carboxialquila, grupo piperazinila opcionalmente substituído por grupo alquila, grupo hexaidroazepinila, grupo pirimidinila, grupo piridila, grupo dioxolanila opcionalmente substituído por grupo alquila, grupo oxadiazolila opcionalmente substituído por grupo oxo, grupo oxatiadiazoliia opcionalmente substituído por grupo oxo, grupo pirrolidinilcarbonila opcionalmente substituído por grupo carboxila, grupo piperidinilóxi opcionalmente substituído por grupo alquila e grupo morfolinilcarbonila; grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído por grupo fenila;
grupo carbamoíla;
grupo mono ou dialquílcarbamoíla opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo carboxila, grupo morfolinila e grupo alcoxi;
grupo hidroxicarbamimidoíla;
grupo alquiltio opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo hidróxi, grupo carboxila e grupo mono ou dialquilcarbamoíla; grupo alquilsulfinila;
grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo hidróxi, grupo carboxila e grupo mono ou diai27 quilcarbamoíla; grupo amino;
grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo hidroxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo alcóxi, grupo mono ou dialquilamino e grupo morfolinila; grupo alcanoilamino opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo hidroxi, grupo alcóxi, grupo carboxila e grupo amino; grupo mono ou dialquilureído opcionalmente substituído por grupo alcóxi;
grupo morfolinilcarbonilamino;
grupo sulfamoíla;
grupo mono ou diaiquilsulfamoíla;
grupo morfolinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo oxo e grupo carboxila;
grupo tiomorfolinila opcionalmente oxidado;
grupo piperazinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo ciano, grupo alquila, grupo hidroxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila, grupo carboxialquila, grupo alcanoíla, grupo hidroxialcanoíla, grupo alcoxialcanoíla, grupo benziloxicarbonila, grupo mono ou dialquil-carbamoíla, grupo mono ou diaiquilsulfamoíla, grupo alquilsulfonila e grupo tetrazolila;
grupo piperidinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo carboxila, grupo hidroxi, grupo oxo, grupo alquila, grupo hidroxialquila, grupo carboxialquila, grupo alcanoíla, grupo alcóxi, grupo fenilalcóxi, grupo alcoxicarbonila e grupo alcoxicarbonilalquila;
grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo oxo, grupo carboxila, grupo alcanoíla e grupo mono ou dialquilamino;
grupo pirrolinila opcionalmente substituído por grupo oxo; grupo hexaidrodiazepinila opcionalmente substituído por grupo alcanoíla; grupo diazolidinila opcionalmente substituído por grupo oxo;
grupo dioxolanila opcionalmente substituído por grupo alquila;
grupo piridila opcionalmente substituído por grupo carboxila, grupo hidroxi ou grupo hidroxialquila (o referido grupo piridila é opcionalmente também oxida28
Figure BRPI0509364B1_D0006
do);
grupo tetrazolila substituído por grupo hidroxi ou grupo alquila que é opcionalmente substituído por grupo morfolinila;
grupo diidrooxadíazoliia opcionalmente substituído por grupo oxo;
grupo diidroimidazolila grupo diidrooxazolila;
grupo oxazoiidínila opcionalmente substituído por grupo oxo; grupo tetraidropiridila opcionalmente substituído por grupo benzila;
grupo pirimidiniía; grupo tetraidropiranila;
grupo piperidinilóxi opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo alquila, grupo carboxila, grupo carboxialquiia e grupo alcanoíla;
grupo pirroiidinilóxi opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo alquila, grupo carboxila, grupo carboxialquiia e grupo alcanoíla;
grupo tetraidropiranilóxi; grupo tetraidrofuraniióxi; grupo tianilóxi opcionalmente oxidado; grupo morfoliniicarbonila;
grupo piperaziniicarbonila opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo alcanoíla e grupo alquila; e grupo pirrolidinilcarbonila;
R6 e R9 são cada qual um átomo de hidrogênio;
R7 e R8 são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído por átomo de halogênio, um grupo alcóxi, um grupo mono ou dialquilamino ou átomo de halogênio; ou
R7 e R8 combinam nas extremidades para formar um grupo alquiienodióxi; e R10 é um grupo fenila ou piridila, cujo grupo fenila ou piridila é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados a partir do grupo alquila opcionalmente substituído por átomo de halogênio, grupo alcóxi, grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino e grupo mono ou dialquilamino.
Em outros compostos preferidos, R1 é um grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo alcóxi (o referido grupo alcóxi é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila e grupo alcoxicarbonila), grupo alquenila, átomo de halogênio, grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila e grupo alcoxicarbonilalquila), grupo fenila (o referido grupo fenila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila e grupo alcoxicarbonilalquila), grupo piperidinila (o referido grupo piperidinila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo alcoxicarbonilalquila), e grupo pirrolidinila (o referido grupo pirrolidinila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila e grupo alcoxicarbonilalquiia), ou um grupo diidrooxazolila opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila e grupo hidroxialquila;
R5 é um grupo pirimidinila, um grupo piridíla, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo oxadiazolila, grupodiidropirimidinila, um grupo pirazinila, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo diidrooxazinila, um grupo pirazolila ou um grupo diidropirazinila, o referido grupo sendo substituído por 1 a 4 substituintes selecionados a partir dos seguintes gru30 pos:
grupo ciano; grupo nitro; grupo carboxila;
grupo sulfo;
grupo alquila substituído por um grupo selecionado a partir de átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo alcóxi opcionalmente substituído por grupo carboxila ou hidróxi, grupo alcanoilóxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonila, grupo alquil10 sulfinila, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, grupo mono ou dialquilsulfamoilamino, grupo mono ou dialquilureído opcionalmente substituído por grupo morfolinila, grupo oxiranila, grupo dialquiidioxolanila, grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou carboxila, grupo piperidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou carboxila, grupo piperazinila opcionalmente substituído por grupo alquila, grupo hexaidroazepinila e grupo morfolinila;
grupo alquenila opcionalmente substituído por grupo carboxila, grupo ciano ou grupo benziloxicarbonila;
grupo alcóxi substituído por um grupo selecionado a partir de átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo alcóxi opcionalmente substituído por grupo carboxila ou hidróxi, grupo alcanoilóxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonila, grupo alquilsuliiniia, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, grupo mono ou dialquilsulfamoilamino, grupo mono ou dialquilureído opcionalmente substituído por grupo morfolinila, grupo oxiranila, grupo dialquiidioxolanila, grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou carboxila, grupo piperidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou carboxila, grupo piperazinila opcionalmente substituído por grupo alquila, grupo hexaidroazepinila e grupo morfolinila;
grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído por grupo fenila;
grupo mono ou dialquilcarbamoíla opcionalmente substituído por grupo carboxila;
grupo hidroxicarbamimidoíla; grupo alquiltio; grpo aiquilsulfinila grupo afquilsulfonila opcionalmente substituído por grupo carboxila;
grupo mono ou dialquiiamino opcionalmente substituído por grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarboniia, grupo alcóxi, grupo mono ou di- alquilamino ou grupo morfolinila;
grupo mono ou dialquilsulfamoíla; grupo morfolinila;
grupo tiomorfolinila opcionalmente oxidado; grupo piperazinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo alquila, grupo alcanoíla e hidroxialcanoíla;
grupo piperidinila opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo carboxila, grupo alquila e grupo alcoxicarboniia;
grupo dioxolanila opcionalmente substituído por grupo alquila; grupo tetrazolila opcionalmente substituído por grupo alquila, grupo hidroxialquila ou grupo morfolinilalquila;
grupo diidrooxadiazolila opcionalmente substituído por grupo oxo;
grupo pirimidinila; ou grupo tetraidropiranila; e
R10 é um grupo fenila ou piridila, cujo grupo fenila ou piridila é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados a partir do grupo alquila opcionalmente substituído por átomo de halogênio, grupo alcóxi, grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino e grupo mono ou dialquiiamino.
Outra modalidade da presente invenção inclui compostos da fórmula (I) em que R5 é um grupo da fórmula:
Figure BRPI0509364B1_D0007
em que o Anel A é um grupo heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 8 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio,
R11 é um grupo selecionado a partir dos seguintes grupos:
grupo ciano;
grupo nitro;
grupo carboxila;
grupo sulfo;
grupo alquila substituído por um grupo selecionado a partir de átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo aicóxi (o referido grupo aicóxi é opcionalmente substituído por grupo fenila, hidroxi ou carboxila), grupo alcanoiióxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonila, grupo alquilsulfinila, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, grupo mono ou dialquilsulfamoilamino, grupo mono ou dialquilureído opcionalmente substituído por grupo morfolinila, grupo oxiranila, grupo dialquildioxoianiia, grupo pirrolidinila opcionaimente substituído por grupo alcoxicarbonila ou carboxila, grupo piperidinila opcionaimente substituído por grupo alcoxicarbonila ou carboxila, grupo piperazinila opcionaimente substituído por grupo alquila, grupo hexaidroazepinila e grupo morfolinila;
grupo alquenila opcionaimente substituído por grupo carboxila, grupo ciano ou grupo benziloxicarbonila;
grupo aicóxi substituído por um grupo selecionado a partir de átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo aicóxi (o referido grupo aicóxi é opcionaimente substituído por grupo fenila, hidroxi ou carboxila), grupo alcanoiióxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonila, grupo alquilsulfinila, grupo amino, grupo mono ou diaiquilamino, grupo mono ou dialquilsulfamoilamino, grupo mono ou dialquilureído opcionaimente substituído por grupo morfolinila, grupo oxiranila, grupo dialquildioxolanila, grupo pirrolidinila opcionaimente substituído por grupo alcoxicarbonila ou carboxila, grupo piperidinila opcionaimente substituído por grupo alcoxicarbonila ou carboxila, grupo piperazinila opcionaimente substituído por grupo alquila, grupo hexaidroazepinila e grupo morfolinila;
grupo alcoxicarbonila opcionaimente substituído por grupo fenila;
grupo mono ou dialquilcarbamoíla opcionaimente substituído por grupo car33
Ή É/O boxila;
grupo hidroxicarbamimidoíla; grupo alquiltio; grupo alquílsulfinila;
grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído por grupo carboxila;
grupo mono ou dialquilamino opcionalmente substituído por grupo hidroxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo aicóxi, grupo mono ou grupo dialquilamino ou grupo morfolinila;
grupo mono ou diaiquilsulfamoíla; grupo morfolinila;
grupo tiomorfolinila opcionalmente oxidado;
grupo piperazinila opcionaimente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo alquila, grupo alcanoíla e grupo hidroxialcanoíla; grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por grupo carboxila, grupo carboxialquila, grupo alquila, grupo alcoxicarbonila ou grupo alcoxicarbonilalquila;
grupo piperidinila opcionalmente substituído por grupo carboxila, grupo carboxialquila, grupo alquila, grupo alcoxicarbonila ou grupo alcoxicarbonílalquila;
grupo dioxolanila opcionalmente substituído por grupo alquila; grupo tetrazolila opcionalmente substituído por grupo alquila, grupo hidroxialquila ou grupo morfolinilalquila;
grupo diidrooxadiazolila opcionalmente substituído por grupo oxo;
grupo pirimidinila; ou grupo tetraidropiranila;
cujo composto é mostrado pela fórmula (l-A):
Figure BRPI0509364B1_D0008
em que cada símbolo tem o mesmo significado como definido acima.
Modalidades mais preferidas incluem compostos da fórmula (I) em que R1 é um átomo de hidrogênio; um grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo alcóxi (o referido grupo alcóxi é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialcóxi e grupo alcoxicarbonilalcóxi), grupo alquiltio, grupo alquilsulfonila, grupo alquenila, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, grupo tetrazolila, grupo carbamoíia, grupo mono ou dialquilcarbamoíla (o referido grupo mono ou dialquilcarbamoíla é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila e grupo alcoxicarbonila), grupo alcanoilamino (o referido grupo alcanoilamino é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo hidroxi e átomo de halogênio), átomo de halogênio, grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, átomo de halogênio, grupo oxo, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonílalquila, grupo carboxialcóxi e grupo alcoxicarbonilalcóxi), grupo fenila (o referido grupo fenila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonílalquila, grupo carboxialcóxi e grupo alcoxicarbonilalcóxi), grupo morfolinila opcionalmente substituído por grupo oxo, grupo piperidinila (o referido grupo píperidinila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidróxi, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, átomo de halogênio, grupo oxo, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila e grupo carboxialcóxi, grupo alcoxicarbonilalcóxi), grupo pirrolidinila (o referido grupo pirrolidinila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidróxi, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, átomo de halogênio, grupo oxo, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila, grupo carboxialcóxi e grupo alcoxicarbonilalco), e grupo pirimidinila (o referido grupo pirimidinila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila e grupo carboxialcóxi, grupo alcoxicarbonilalcóxi); grupo diidrooxazolila opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo alquila, grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila e grupo hidroxialquila; ou um grupo mono ou dialquilcarbamoíla opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados independentemente a partir de átomo de halogênio, grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo aicóxi, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, grupo morfolinila, grupo piridila, grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, átomo de halogênio, grupo amino e grupo hidróxi) e grupo fenila (o referido grupo fenila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, átomo de halogênio, grupo amino e grupo hidróxi);
Ft2 é um grupo alquila;
R3 é um átomo de hidrogênio;
R4 é um grupo alquileno;
Anel A e R são os mesmos grupos como definidos acima;
R6 e R9 são cada qual um átomo de hidrogênio;
R7 e R9 são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo aiquila opcionalmente substituído por átomo de halogênio, grupo alcóxi ou grupo mono ou dialquilamino ou combinam nas extremidades para formar um grupo alquilenodióxi; e
R10 é um grupo fenila ou piridila, cujo grupo fenila ou piridila é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados a partir do grupo alquila opcionalmente substituído por átomo de halogênio, grupo alcóxi, grupo hidroxi, átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino e grupo mono ou dialquilamino.
Outra modalidade preferida inclui compostos da fórmula (I), em que o Anel A é um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros saturados ou insaturados contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, e
R11 é um grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: grupo ciano; grupo nitro; grupo carboxila; grupo sulfo; grupo alquila substituído por um grupo selecionado a partir de átomo de halogênio, grupo hidroxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo alcoxi opcionaimente substituído por fenila ou grupo hidroxi, grupo alcanoilóxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonila, grupo alquilsulfinila, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, grupo mono ou dialquilsulfamoilamino, grupo mono ou dialquilureído opcionalmente substituído por grupo morfolinila, grupo oxiranila, grupo dialquildioxolanila, grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonila ou carboxila, grupo piperazinila opcionalmente substituído por grupo alquila, grupo hexaidroazepiniia e grupo morfolinila; grupo alquenila opcionalmente substituído por grupo carboxila ou grupo benziloxicarbonila; grupo alcoxi substituído por grupo carboxila, grupo hidroxi, grupo alcoxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonila ou grupo alcoxifenila; grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído por grupo fenila; grupo mono ou dialquilcarbamoíla opcionalmente substituído por grupo carboxila; grupo hidroxicarbamimidoíla; grupo alquiltio; grupo alquilsulfinila; grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído por grupo alcoxicarbonila; grupo mono ou dialquilamino opcio37 nalmente substituído por grupo hidroxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarboníla, grupo alcóxi, grupo mono ou dialquiiamino ou grupo morfoliniia; grupo mono ou dialquilsuifamoíla; grupo morfoliniia; grupo tiomorfolinila opcionaimente oxidado; grupo piperazínila opcionaimente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo alquila, grupo alcanoíia e grupo hidroxialcanoíla; grupo piperidinila opcionaimente substituído por grupo carboxila, grupo alquila ou grupo alcoxicarbonila; grupo dioxolanila opcionaimente substituído por grupo alquila; grupo tetrazolila substituído por grupo alquila, grupo hidroxialquila ou grupo morfolinilalquila; grupo diidrooxadiazolila opcionaimente substituído por grupo oxo; grupo pirimidinila; ou grupo tetraidropiraniia.
Modalidade mais preferida aqui inclui compostos da fórmula (I) em que R1 é um grupo alcoxicarbonila opcionaimente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo hidroxi e grupo alcóxi; ou um grupo diidrooxazolila opcionaimente substituído por grupo hidroxialquila;
R2 é um grupo alquila;
R3 é um átomo de hidrogênio;
R4 é um grupo alquileno;
Anei A e R11 são os mesmos grupos como acima definidos;
R6 e R9 são cada qual um átomo de hidrogênio; e
R7 e R8 são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionaimente substituído por 1 a 9 átomos de halogênio, um grupo alcóxi, ou um grupo mono ou dialquiiamino; ou combinam nas extremidades para formar um grupo alquilenodióxi;
R10 é um grupo fenila ou piridila, cujo grupo fenila ou piridila é opcionaimente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados a partir do grupo alquila opcionaimente substituído por 1 a 9 átomos de halogênio, grupo alcóxi, grupo hidroxi, átomo de halogênio, grupo ciano, grupo amino e grupo mono ou dialquiiamino.
Exemplos de Anel A incluem um grupo pirimidinila, um grupo piridila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo dirdropirimidinila, um grupo piraziniia, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo diidrooxazinila, um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um grupo diidropirazinila, e similares.
Compostos mais preferidos incluem aqueles em que o Anel A é um grupo pirimidinila, um grupo piridila, um grupo tetrazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo pirazinila, um grupo tiazolila ou um grupo oxazolila; e
R11 é um grupo ciano; um grupo carboxiia; um grupo nitro; um grupo alquila substituído por um grupo selecionado a partir do grupo hidróxi, grupo ciano, grupo carboxiia, grupo alcoxicarbonila, grupo alcoxi, grupo fenilalcóxi, grupo hidroxialcóxi, grupo carboxialcóxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonila, grupo aíquilsulfinila, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, grupo mono ou dialquilsulfamoilamino, grupo mono ou dialquilureído opcionaimente substituído por grupo morfolinila, grupo oxiranila, grupo dialquiidioxolaniia, grupo pirrolidinila opcionaimente substituído por grupo carboxiia, grupo piperidinila opcionaimente substituído por grupo carboxiia, grupo piperazinila opcionaimente substituído por grupo alquila e grupo morfolinila; um grupo alquenila opcionaimente substituído por grupo carboxiia; um grupo alcoxi substituído por um grupo selecionado a partir do grupo hidróxi, grupo ciano, grupo carboxiia, grupo alcoxicarbonila, grupo fenilalcóxi, grupo hidroxialcóxi, grupo aicóxi, grupo carboxalcóxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonila, grupo aíquilsulfinila, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, grupo mono ou dialquilsulfamoilamino, grupo mono ou dialquilureído opcionaimente substituído por grupo morfolinila, grupo oxiranila, grupo diaiquildioxolaniia, grupo pirrolidinila opcionaimente substituído por grupo carboxiia, grupo piperidinila opcionaimente substituído por grupo carboxiia, grupo piperazinila opcionaimente substituído por grupo alquila e grupo morfolinila; um grupo alcoxicarbonila; um grupo hidroxicarbamimidoíla; grupo alquiltio; um grupo alquilsulfonila opcionaimente substituído por grupo carboxiia; um grupo mono ou dialquilamino opcionaimente substituído por grupo hidróxi, grupo carboxiia, grupo aicóxi ou grupo mono ou dialquilamino; um grupo morfolinila; um grupo tiomorfolinila opcionaimente oxidado; um grupo piperazinila opcionaimente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo alquila, grupo alcanoíla e grupo hidroxialcanoíla; um grupo pirrolidinila opcionaimente substituído por grupo carboxiia, grupo alquila, grupo carboxialquila ou grupo alco39 xícarbonila; um grupo piperidinila opcionalmente substituído por grupo carboxila, grupo alquila, grupo carboxialquila ou grupo alcoxicarbonila; um grupo tetrazolila opcionalmente substituído por grupo alquila, grupo hidroxiaiquila ou grupo morfolinilalquila; um grupo oxodiidrooxadiazolila; um grupo pirimidinila; ou um grupo tetraidropiranila.
Compostos ainda mais preferidos incluem esses em que R1 é um grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo alcóxi (o referido grupo alcóxi é opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila e grupo alcoxicarbonila), grupo alquenila, átomo de halogênio, grupo cicloalquila (o referido grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila e grupo alcoxicarbonilalquila), grupo fenila (o referido grupo fenila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila e grupo alcoxicarbonilalquila), grupo piperidinila (o referido grupo piperidinila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila e grupo alcoxicarbonilalquila) e grupo pirrolidinila (o referido grupo pirrolidinila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de grupo hidróxi, grupo halogênio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila e grupo alcoxicarbonilalquila); ou um grupo diidrooxazolila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente de grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carboxialquila, grupo alcoxicarbonilalquila e grupo hidroxialquila;
R10 é um grupo fenila substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo alquila opcionalmente substituído por átomo de halogênio, grupo alcóxi, átomo de halogênio e grupo ciano;
Anel A é um grupo pirimidinila, um grupo piridila, um grupo tetrazolila, um grupo oxadiazolila ou um grupo tiazolila; e
R11 é um grupo carboxila; um grupo ciano; um grupo nitro; um grupo alquiia substituído por um grupo selecionado de grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo alcóxi, grupo fenilalcóxi, grupo carboxialcóxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonila, grupo alquilsulfinila, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, grupo mono ou dialquilsulfamoilamino, grupo mono ou dialquilureído opcionaimente substituído por grupo morfolinila; grupo oxiranila, grupo dialquildioxolanila, grupo piperazinila opcionaimente substituído por grupo alquila e grupo morfolinila; um grupo alquenila opcionaimente substituído por grupo carboxila; um grupo alcóxi substituído por um grupo selecionado a partir de grupo ciano, grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo alcóxi, grupo fenilalcóxi, grupo carboxialcóxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonila, grupo alquilsulfinila, grupo amino, grupo mono ou dialquilamino, grupo mono ou dialquilsulfamoilamino, grupo mono ou dialquilureído opcionaimente substituídos por grupo morfolinila, grupo oxiranila, grupo dialquildioxolanila, grupo piperazinila opcionaimente substituídos por grupo alquila e grupo morfolinila; um grupo hidroxicarbamimidoíla; um grupo alquiltio; um grupo alquilsulfonila opcionaimente substituídos por grupo alcoxicarbonila; um grupo mono ou dialquilamino opcionaimente substituídos por grupo hidróxi, grupo carboxila ou grupo alcóxi; um grupo morfolinila; grupo tiomorfolinila opcionaimente oxidado; um grupo piperazinila opcionaimente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo alquila, grupo alcanoíia e grupo hidroxialcanoíla; um grupo pirrolidinila opcionaimente substituído por grupo carboxila, grupo alquila, grupo carboxialquila ou grupo alcoxicarbonila; um grupo piperidinila opcionaimente substituído por grupo carboxila, grupo alquila, grupo carboxialquila ou grupo alcoxicarbonila; um grupo tetrazolila opcionaimente substituído por grupo alquila, grupo hidroxialquila ou grupo morfolinilalquila; um grupo oxodiidrooxadiazolila; um grupo pirimidinila; ou um grupo tetraidropiranila.
Além disso grupos ainda preferidos incluem aqueles em que R1 é um grupo alcoxicarbonila opcionaimente substituído por 1 ou 5 substituin41 tes selecionados independentemente a partir de grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, átomo de halogênio, grupo hidróxi e grupo cicloalquila;
R10 é um grupo fenila substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de grupo ciano, grupo alquila opcíonalmente substituído por átomo de halogênio e grupo alcóxi;
Anel A é um grupo pirimidinila, um grupo piridila, um grupo tetrazolila ou um grupo oxadiazolila;
R11 é um grupo carboxila; grupo alquila substituído por grupo hidróxi, grupo carboxila, grupo alcóxi ou grupo alquilsulfonila; um grupo alquenila opcionalmente substituído por grupo carboxila; um grupo alcóxi substituído por grupo ciano, grupo carboxila, grupo hidróxi, grupo alcóxi, grupo alquiltio ou grupo alquilsulfonila; um grupo mono ou diaiquilamino opcionalmente substituído por grupo carboxila ou grupo alcóxi; um grupo morfolinila; um grupo piperidiníla substituído por grupo carboxila; ou um grupo tetrazolila substituído por grupo hidroxialquila;
R7 é um grupo alquila opcionalmente substituído por átomo de halogênio, grupo alcóxi, ou grupo mono ou diaiquilamino; e
R8 é um átomo de hidrogênio.
Compostos especialmente preferidos incluem aqueles em que R1 é um grupo etoxicarbonila, um grupo hidroxietoxicarbonila, um grupo 2fíuoroetoxicarbonila, um grupo 2,2-difluoroetoxicarbonila ou um grupo 2,2,2trifluoroetoxicarbonila; R2 é um grupo etila, R10 é um grupo fenila substituído por 1 a 2 substituintes selecionados a partir de grupo ciano, grupo trifluorometila e grupo metóxi; R7 é um grupo trifluorometila ou um grupo metóxi. Neste respeito, outros exemplos de compostos especialmente preferidos incluem aqueles em que R1 é um grupo carbóxi(C2-ioalcóxi)carbonila ou um grupo alcoxicarbonil{C2-ioalcóxi) carbonila, e R2, R10 e R7 são os mesmos acima.
Compostos especialmente mais preferidos incluem aqueles em que R1 é um grupo etoxicarbonila ou um grupo hidroxietoxicarbonila; R2 é um grupo etila; R10 é um grupo fenila substituído por 1 a 2 substituintes selecionados a partir de grupo ciano, grupo trifluorometila e grupo metóxi; R7 é um grupo trifluorometila ou um grupo metóxi.
Compostos mais preferidos incluem aqueles listados abaixo.
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzii]-[5(morfolin-4-il)pirimidin-2-i[]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinoi i na-1-carboxílico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[[3,5-bis(trifluorometÍI)benzil]-(5{[metíl-(2-metoxietil)]-amino}pirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometíl-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster etíiico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5(2-metoxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-qu!nolína-1 -carboxílico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5carboxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3J4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico;
Éster etílico de ácido {2RJ4S)-4-{[3,5-bis(trifiuorometil)benzii]-[5(2-carboxietil)pinmidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)benzil]-{5[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometi!-3,4diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster etílico de ácido (2RI4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzilH5(morfolin-4-il)pirimidín-2-il]}amino-2-etil-6-metóxi-3!4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dimetoxibenzil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-9-il]}amino-2-eti!-6-trifluorometi!-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dicianobenzil)-[5-(morfolin4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-cianobenzil)-[5-(morfolin-4iI)pirimidin-2~i[]}amino-2-etil-6-trifiuorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
W
Éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]{5-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-iI]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-metóxi-3J4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{t3!5-bis(trifluorometil)benzil]-[2(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster etílico de ácido {2R,4S)-4-{[3,5-bis(trífluorometil)benzil]-[2(2-metanossuifoniletil)-2H-tetrazol-5-il}-amino-2-etil-6-trifluorometi!-3,4-diidro2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-cíano-5-trifluorometrlbenzil)[5-(morfolin-4~il)pirimidin-2-il]}arnino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 2-hidroxietila de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-íl)pirimídin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometi[-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5(4-carboxÍpiperÍdin-1-il)pirimidin-2-ilJ}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometiibenzil)[5-(2-carboxietil)pirimÍdin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluoromettl-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis{trifluorometil)benzil]-(5{[meti[-(2-carboxietil)]-amino}pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d'ridro-2H- quinolina-1 -carboxílico;
Éster etílico de ácido {2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil3-[5(3-carboxipropóxi)pirimidin-2-ii]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2l-|-quinolina-1-carboxílico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-{5[3-(tetrazol-5-il)-propóxi]pirimidin-2-iÍ}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dÍidro2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster etílico de ácido (2R;4S)-4-{[315-bis(trifluorometil)benzii]-[5(4-carboxibutóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometi[-3,4-diidro-2H-qui44 nolina-1 -carboxíiico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifIuorometil)benzil]-[5{5-carboxipentilóxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1 -carboxíiico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoronnetil)benzíl}-[5(2-carboxietóxi)pirimidin-2-i!]}amino-2-etii-6-trifluorometiI-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxíiico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzilH5(4-carboximetilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tnfluorometil)benzil]-[5(3-carboxipropóxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-tnfluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxíiico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifiuorometil)benzil]-[5(4-carbobutóxi)pirídin-2-ii]}amíno-2-etil-6-trifluorometii-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxíiico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)[5-(4-carboxibutóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1 -carboxíiico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5(3-carboxipropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro-2H-quinolina1 -carboxíiico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5(3-carboxipropóxi)pirimídin-2-il]}amino-2-etil-6-dimetiiamino-3,4-díidro-2Hquinolina-1 -carboxíiico;
Éster de 2,2,2-trifluoroetila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifiuorometil)benzil]-[5-(4-carboxipiperidin-1 -il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxíiico;
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5(4-carboxipiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro2H-quinolina-1 -carboxíiico;
Éster de 2,2,2-trifluoroetila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluo45 rometii)benzii]-[5-(3-carboxipropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etií-6-trifluorometi]3.4- diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster 2,2,2-trifluoroetiia de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-[5-(3-carboxipropóxi)pinmidin-2-il}amino-2-etil-6-trífluorometil3.4- diidro-2H-quinoíina-1-carboxílico;
Éster de 2-hidroxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometií)benzil]-[5-(4-carboxipiperidin-1 -il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3!4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 3-carboxipropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometÍI)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pir!midin-2-il]}amino-2-etif-6-trif[uorometiI-3,4diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzd]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-qutnolina-1-carboxílico;
Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pinmidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil -3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 5-carboxipentila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirirnídin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinoiina-1-carboxílico;
Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzi!]-[5-(2-hidroxietóxi)pirimidin-2-iI]}arnino-2-etíl-6-tnfluorometi!-3,4-diidro2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 5-carboxipentiia de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-hidroetóxi)pirÍmidm-2-ilj}amino-2-etil-6-trifiuorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 3-carboxipropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifíuorometil)benzii]-[5-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-metoxietoxipirimidin-2-ilJ}amino-2-etil-6-trifluorometil-3(4diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 2-carboxietila de ácido {2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzií]-[5-(3-cianopropóxi)pirímidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico; ou • Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzií]-(5-dimetilaminopirimidin-2-iI)}amino-2-eti!-6-trífluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico; ou um ou a sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outros exemplos de ácido de compostos mais preferidos incluem:
Éster de 3-carboxipropila de ácido (2R;4S)-4-{[3,5-bis{trifluorometil)benzil]-[5-(2-hidroxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinoiina-1-carboxílico;
Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometií)benzíi]-[5-(2-hidroxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-[5-(2-hidroxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2RJ4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometii)benzil]-[5-(2-metoxietóxí)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3;4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 5-carboxipentila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-il]amino-2-etil-6-trifiuorometil-3,4diidro-2H-quinolÍna-1 -carboxílico;
Éster de 3-carboxípropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-Cfanopropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,447 diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoroΓηβίϊ!^θηζίΙΗ5-(3-οΐ3ηορΓορόχί)ρίπιτ^ίη-2-ΪΙ]}3[τιΐηο-2-θΐί1-6-ίπίΙυοΓοηΊθΐϊΙ-3,4diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometii)benzil]-[5-(3-cianopropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-tnfiuorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 5-carboxipentila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzi]]-[5-(3-cianopropóxi)pirimidin-2-ÍI]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,.410 diidro-2H-quinoüna-1 -carboxílico;
Éster de 3-carboxipropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoro15 metil)benzil]-(5-dimetiiaminopirimidin-2-il)}amÍno-2-etil-6-trifluorometii-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 2-carbóxí-2-metilpropiia de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-(5-dimeti!aminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-tnfiuorometii-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 5-carboxipentila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-dimetiIaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-[5-(morfolin-4-!l)pirimidin-2-i1]}amino-2-etU-6-trifluorometil-3,425 diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 3-carboxipropila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-[5-(morfo[in-4-Íi)pirimidin-2-il]}amino-2-etii-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluo30 rometilbenzil)-[5-(morfoíin-4-il)pirimidÍn-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolína-1-carboxílico;
Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-54%^ trifluorometilbenzil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-tr!fluorometil3.4- diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometiIbenzil)-[5-(2-metoxietóxi)pirirnidin-2-i[]}amino-2-etil-6-trifluorometi[-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 3-carboxipropiIa de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometiIbenzíl)-[5-(2-metolietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etii-6-trifiuorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-[5-(2-metoxíetóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifiuorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5trifluorometilbenzil)-[5-(2-metoxietóxi)pÍrimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil3-[5-(morfo]in-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 3-carboxipropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)píridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinoiina-1-carboxílico;
Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzll]-[5-(morfoiin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-tNfluorometii-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil3.4- diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis {trifluorometií)benzil]-[5-(2-hidroxietóxi)piridin-2-Íl]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometii)benzil]-[5-(2-metoxietóxi)piridin-2-iI]}amino-2-etii-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinoIína-1-carboxílico;
Éster de 3-carboxipropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-metoxietóxi)piridin-2-il]}amino-2-etii-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quino[ina-1-carboxílico;
Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzi]]-[5-(2-metoxietóxi)piridin-2-il}amino-2-etil-6-trifluorometíi-3!4-diidro2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-[5-(2-metoxietóxi)pindin-2-i[]amino-2-etil-6-trifluorometil3.4- diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 2-carboxietiia de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometi]) benzi!]-[5-(3-cianopropóxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-(5-dimetÍiamÍnopiridin-2-il)}amino-2-etil-6-trifiuorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1 -carboxílico;
Éster de 3-carboxipropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzi!]-(5-dimetilaminopiridin-2-il)}amino-9-etil-6-trifIuorometil-3,4-diidro2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-dimeti!aminopiridin--24l)}amino-2-etil-6-trifÍuorometil-3,4-diidro2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 2-carbóxÍ-2-metÍlpropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-(5-dimetilairiinopiridin-2-ÍI)}amino-2-etil-6-tnfluorometi]-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifiuorometilbenzil)-[5-{morfo!in-4-il)piridin-2-il]}amíno-2~etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 3-carboxipropila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5triíluorometiibenzi!)-[5-(morfolin-4-il)piridín-2-i!]}amino-2-etiÍ-6-trifluorometil3.4- diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluo~ rometilbenzil)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-iS]}amino-2-etil-6-trifiuorometii-3,450 d i id ro -2 H-q u i η ο I i η a -1 -carbox íl ico;
Éster de 2-carbóxi-2-metiipropila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5trifluorometilbenzil)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil3.4- diidro-2H-quinolina-1-carboxíiico;
Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifiuorometilbenzil)-[5-(2-metoxietóxi)piridÍn-2-ÍI]}amino-2-etil-6-trifíuorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-i!]}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro2H-quinolina-1-carboxíIico;
Éster de 3-carboxipropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometií)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-eti!-6-metóxi-3,4-diidro2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro2H-quinoiina-1 -carboxílico;
Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metóxi3.4- diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 4-carboxibutila de ácido (2Rí4S)-4-{(3-ctano-5tnfluorometilbenzÍI)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metóxi-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 2-carbóxi-2-metiípropila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5trifluorometilbenzil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metóxi-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometiObenzilj-ÍS-ímorfoíin^-iOpirídin^-iljJamino^-etil-e-metóxi-Sq-diidro^Hquinolina-1 -carboxílico;
Éster de 3-carboxipropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzii]-[5-(morfolin-4-il)pÍridin-2-il]}amino-2-etíl-6-metóxi-3,4-diidro2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluo51 rometil)benzd]-[5-(morfolin-4-ií)piridin-2-íl]}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido {2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-[5-{morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-metóxi-3,4diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenzi!)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etÍl-6-metóxi-3,4-diidro-2Hquinolina-1 -carboxílico;
Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5trifluorometilbenzii)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-metóxi-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6,7-etilenodióxi-3,4-diidro2H-quÍnolina-1-carboxílico; ou
Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-[5-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6,7-et!lenodióxÍ-3,4diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico.
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
O presente composto (I) ou um sal farmaceuticamente deste pode ser administrado oralmente ou parenteralmente, e pode ser formulado em preparações farmacêuticas com os veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais empregados por isto.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (l) podem incluir, por exemplo, sais de metal alcalino tal como sal de lítio, sódio ou potássio; sais de metal alcalino-terroso tais como sal de cálcio ou magnésio; sais com zinco ou alumínio; sais com bases orgânicas tal como amônio, colina, dietanolamina, lisina, etilenodiamina, terc-butilamina, terc-octilamina, tris(hidrometii)aminometano, N-metilglicosamina, trietanolaminà ou deidroabietilamina; sais com ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico; sais com ácidos orgânicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossutfônico ou ácido toluenossulfônico; ou sais derivados de aminoácidos acídicos tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico.
Adicionalmente, os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (I) podem incluir, por exemplo, sais quaternários formados entre um composto da fórmula (I) e um haleto de alquila ou haleto de fenilalquila.
Preparações farmacêuticas preferidas para administração oral do composto presente (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste incluem formulações sólidas tal como comprimidos, grânulos, cápsulas ou pós; e formulações líquidas tal como soluções, suspensões ou emulsões. Preparações farmacêuticas preferidas para administração parenteral incluem injeções ou infusões formuladas com água destilada injetável, salina fisiológica ou solução de glicose aquosa; supositório; ou preparação de inalação.
Estas preparações farmacêuticas compreendem um composto (I) da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo farmaceuticamente aceitável que é normalmente empregado para administração oral ou parenteral. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis para administração oral incluem, por exemplo, uma aglutinante (xarope, goma acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona e similares), um excipiente (lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de potássio, sorbitol, glicina e similares), um lubrificante (estearato de magnésio, talco, polietileno glicol, sílica e similares), um desintegrante (amido de batata e similares) e um agente de umectação (lauril sulfato de sódio anidroso e similares). Os veículos farmaceuticamente aceitáveis para administração parenteral incluem, por exemplo, água destilada injetável, solução salina fisiológica e solução de glicose aquosa.
A dose de um composto (I) da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste varia dependendo da rotina de administração, idade, peso corporal, doença e condição/gravidade do paciente. Entretanto pode normalmente estar na faixa de cerca de 0,001 - 1.000 mg/kg/dia, preferivelmente na faixa de cerca de 0,01 - 100 mg/kg/dia, mais preferível53 mente na faixa de cerca de 0,1 -10 mg/kg/dia.
Os compostos da presente invenção têm uma atividade inibidora contra CETP e mostra efeitos de colesterol de HDL crescente e colesterol de LDL decrescente. Adequadamente, eles são úteis na profilaxia ou tratamento de um indivíduo (particularmente, mamífero incluindo ser humano) sofrendo de arteriosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteínemia, hipercolesteremia, hipertriglíceridemia, hiperco leste remia familiar, cardiopatias, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular, infarto do miocárdio, lesão de reperfusão, reestenose depois da angioplastia, hipertensão, infarto cerebral, acidente vascular cerebral, diabetes, complicação vascular de diabetes, doenças trombóticas, obesidade, endotoxemia ou similares.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser empregados em combinação com outras drogas úteis para o tratamento destas doenças. Por exemplo, compostos da presente invenção podem ser empregados em combinação com um inibidor de síntese de colesterol tal como inibidor de HMG-CoA redutase, um inibidor de absorção de colesterol tal como resina de troca de ânion, fibratos, um agente redutor de triglicerídeo tal como níacina ou outro redutor de colesterol tal como inibidor de ACAT.
Os compostos da presente invenção são caracterizados porque um grupo amino substituído por um heterociclo tendo um(ns) substituinte(s) como definido acima é introduzido na posição 4 do esqueleto de tetraidroquinolina, por meio do qual eles podem exibir uma atividade inibidora excelente contra CETP e ter uma biodisponibilidade melhorada. Acima de tudo, os compostos tendo um grupo carboxila na posição terminal de substituintes respectivos R1-R11, especialmente aqueles tendo um grupo carboxila na posição terminal de R1 e/ou R5 ou R1 e/ou R11 são preferidos.
O composto (I) da presente invenção pode ser preparado pelos seguintes métodos.
PROCESSO 1
O composto (I) da presente invenção pode ser preparado condensando-se um composto da fórmula (II):
Figure BRPI0509364B1_D0009
em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima com um composto da fórmula (III):
' R10-R4-Z1 (III) em que Z1 é um grupo de saída e os outros símbolos têm o mesmo significado como definido acima.
A condensação pode ser realizada na presença de uma base em um solvente adequado.
O grupo de saída inclui um átomo de halogênio incluindo átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, e um grupo sulfonilóxi substituído incluindo grupo metanossuifonilóxi, grupo p-toluenossulfonilóxi, grupo trifluoro-metanossulfonilóxi.
Uma base convencional pode ser empregada como a base e por exemplo, hidreto de metal alcalino incluindo hidreto de sódio, hidreto de potássio; hidróxido de metal alcalino incluindo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio; hidróxido de metal alcalino-terroso incluindo hidróxido de bário; alcóxido de metal-alcalino incluindo metóxido de sódio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio; carbonato de metal alcalino incluindo carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio; bicarbonato de metal alcalino incluindo bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio; aminas incluindo trietilamina, diisopropiletilamina, metilpiperidina, dimetilanilina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno, piridinas incluindo piridina, dimetilaminopiridina podem ser preferivelmente empregadas.
Qualquer solvente cuja dose não interrompe a reação pode ser empregado preferivelmente, e um tal solvente inclui, por exemplo, hidrocarbonetos incluindo pentano, hexano; hidrocarbonetos aromáticos incluindo benzeno, tolueno, nitrobenzeno; hidrocarbonetos halogenados incluindo di55 clorometano, clorofórmio; éteres incluindo dietiléter, tetraidrofurano; amidas incluindo dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1,3-dimetilimidazolidin-2-ona; sulfóxidos incluindo dimetilsulfóxido; álcoois incluindo metanol, etanol; ésteres incluindo acetato de etila, acetato de butila; cetonas incluindo acetona, metil etil cetona; nitrilos incluindo acetonitrilo; água ou um solvente misturado deste.
A reação é realizada sob resfriamento até sob aquecimento, preferivelmente de -78°C a 200°C, mais preferivelmente de -30°C a 100°C. PROCESSO 2
Entre o composto da fórmula (l-A), um composto da fórmula Cib)
Figure BRPI0509364B1_D0010
em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima pode ser preparado (a) cianando-se um composto da fórmula (IV):
Figure BRPI0509364B1_D0011
(W) em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima para fornecer um composto da fórmula (V);
Figure BRPI0509364B1_D0012
em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima, (b) reagindo-se o composto (V) com hidroxilamina ou um sal deste para fornecer um composto da fórmula (VI):
Figure BRPI0509364B1_D0013
(VI) em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima, (c) alcanoilando-se o composto (VI) para fornecer um composto da fórmula(VII):
Figure BRPI0509364B1_D0014
em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima, e também (d) ciclizando-se o composto (VII) com uma base.
A cianação no processo (a) pode ser realizado reagindo-se um cianogênio halogenado na presença de uma base em um solvente adequado.
Brometo de cianogênio é preferível como o cianogênio halogenado.
Uma base convencional pode ser preferivelmente empregada como a base, e carbonato de metal alcalino incluindo carbonato de potássio ou bicarbonato de metal alcalino incluindo bicarbonato de sódio pode ser preferivelmente empregado.
Qualquer solvente cuja dose não interrompe a reação pode ser empregado e o solvente se referido no PROCESSO 1 pode ser preferivelmente empregado.
A reação com hidroxilamina no processo (b) pode ser realizada na presença de uma base em um solvente adequado.
Alqutlaminas terciárias incluindo trietilamina, diisopropiletilamina e similares pode ser preferivelmente empregado como a base.
Qualquer solvente cuja dose não interrompe a reação pode ser empregado e o solvente referido no PROCESSO 1 pode ser preferivelmente
Figure BRPI0509364B1_D0015
empregado.
A alcanoilação no processo (c) pode ser realizada com um haleto de alcanoíla na presença de uma base em um solvente adequado.
Uma base convencional pode ser empregada como a base, e aminas incluindo trietilamina ou diisopropiietilamina ou piridinas incluindo piridina, 4-dimetilaminopiridina podem ser preferivelmente empregadas.
Qualquer solvente cuja dose não interrompe a reação pode ser empregado e o solvente referido no PROCESSO 1 pode ser preferivelmente empregado.
Na ciclização no processo (d), uma base convencional pode ser empregada como a base e aminas incluindo trietilamina ou diisopropiletilamina; piridinas incluindo piridina, 4-dimetilaminopiridina; ou alcóxido de metal alcalino incluindo metóxido de sódio podem ser preferivelmente empregados.
Qualquer solvente cuja dose não interrompe a reação pode ser empregado e o solvente referido no PROCESSO 1 pode ser preferivelmente empregado.
Adicionalmente, a ciclização seguindo a alcanoilação pode da mesma forma ser realizada in situ.
A reação é realizada a partir de sob resfriamento até sob aquecimento, preferivelmente -50°C a 100°C, mais preferivelmente de 0°C a 50°C.
PROCESSO 3
Entre o composto da fórmula <!-A), um composto da fórmula (l-c):
Figure BRPI0509364B1_D0016
em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima podem ser preparados reagíndo-se um composto da fórmula (V):
nc R-R10 R6 3 JL A. ^R
YiT (V)
R8' r2
em que os símbolos têm RS R o mesmo significado como definido acima com 3-
buten-1-ol para fornecer um composto da fórmula (VIII):
Figure BRPI0509364B1_D0017
em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima, seguindo por ciclização do composto resultante na presença de iodo, N-iodossucinimida ou similares.
A reação com 3-buten-1-ol pode ser realizada na presença de uma base em um solvente adequado.
Qualquer base cuja dose não interrompe a reação pode ser empregada e a base referida no PROCESSO 1 pode ser preferivelmente empregada.
Qualquer solvente cuja dose não interrompe a reação pode ser empregado e o solvente referido no PROCESSO 1 pode ser preferivelmente empregado.
Na ciclização qualquer solvente cuja dose não interrompe a reação pode ser empregado e o solvente referido no PROCESSO 1 pode ser preferivelmente empregado.
A reação é realizada a partir de sob resfriamento a sob aquecimento, preferivelmente de -50°C a 100°C, mais preferivelmente de 0°C a 50°C.
PROCESSO 4
O composto da fórmula (l-A) pode da mesma forma ser preparado pelos métodos seguintes com um composto da fórmula (IX):
Figure BRPI0509364B1_D0018
em que X10 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo hidróxi e os outros símbolos têm o mesmo significado como definido acima.
Em cada processo dos seguintes (A) a (K), a menos que de outra maneira especificado, a base referida no PROCESSO 1 pode ser preferivelmente empregado como a base.
Adicionaimente, em cada processo dos seguintes (A) a (K) um ácido convencional pode ser empregado como um ácido e a menos que de outra maneira especificado, um ácido mineral incluindo ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico; um ácido orgânico representado por ácidos sulfônicos (por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico e similares) pode ser preferivelmente empregado.
Adicionalmente, em cada processo dos seguintes (A) a (K), qualquer solvente cuja dose não interrompe a reação pode ser empregado como o solvente, e especificamente, o solvente referido no PROCESSO 1 pode ser preferivelmente empregado.
O grupo de saída inclui um átomo de halogênio incluindo átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo e um grupo sulfonilóxi substituído incluindo grupo metanossulfonilóxi e grupo trifluorometanossulfonilóxi, grupo toluenossulfonilóxi.
(A) O composto em que Anel A é um grupo tetrazoliia e R11 é um grupo alquila tendo 3 a 10 átomos de carbono ou um grupo alquila substituído pode ser preparado alquilando-se um composto da fórmula (IX) em que Anel A é um grupo grupo tetrazoliia e X10 é um átomo de hidrogênio.
A alquilação pode ser realizado reagindo-se um composto de partida com um composto da fórmula:
R11A-Z2
A// em que R11A é um grupo alquila tendo 3 a 10 átomos de carbono ou um grupo alquila substituído e Z2 se refere a um grupo partida em um solvente adequado na presença ou ausência de uma base, ou reagindo-se com um composto da fórmula:
R11A-OH em que o símbolo tem o mesmo significado como definido acima em um solvente adequado na presença de fosfinas e ésteres azodicarboxílicos.
A reação procede mais preferivelmente quando uma quantidade catalítica de um iodeto de metal alcalino (por exemplo, iodeto de potássio e similares) é adicionada.
Tanto as fosfinas quanto os ésteres azodicarboxílicos que normalmente empregados na reação de Mitsunobu podem ser preferivelmente empregados. Fosfinas incluem, por exemplo, trifenilfosfina, tríbutilfosfina e similares, ésteres azodicarboxílicos incluem azodicarboxilato de dietila, azodiformato de diisopropila, e similares.
(Β) O composto em que o Anel A é grupo 2-oxodiidropirimidinila e R11 é um grupo alquila tendo 3 a 10 átomos de carbono ou um grupo alquila substituído pode ser preparado por alquilação de um composto da fórmula (IX) em que o Anel A é grupo 2-hidroxipirimidinila e X10 é um átomo de hidrogênio com um composto da fórmula:
R11A-Z2 em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como (A).
(C) O composto em que R11 é um grupo amino opcíonalmente substituído ou um grupo da fórmula:
Figure BRPI0509364B1_D0019
I em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima pode ser preparado reagindo-se um composto da fórmula (IX) em que X10 é um átomo de halogênio com uma amina correspondente ou um composto da fórmula:
Figure BRPI0509364B1_D0020
em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima.
A reação pode ser realizada na presença ou ausência de uma base e na presença ou ausência de um catalisador de paládio em um solvente adequado.
Como o catalisador de paládio, um catalisador de paládio convencional incluindo acetato de paládio, tetracis(trifenilfosfina)paládio, trís(dibenzilidenoacetona) dipaládio, diclorobis(trifenilfosfina)-paládio, diclorobis(trio-tolilfosfina)paládio, acetato de bis-(trífenilfosfina)paládio ou similares pode ser empregado.
Como a base, hidróxido de metal alcalino incluindo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio; hidróxido de metal alcalino-terroso incluindo hidróxido de bário; alcóxido de metal alcalino incluindo metóxido de sódio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio; carbonato de meta! alcalino incluindo carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio; bicarbonato de metal alcalino incluindo bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio; fosfato de metal alcalino incluindo fosfato de potássio; aminas incluindo trietilamina, diisopropiletilamina, metilpiperidina, dicicloexiimetilamina; e piridinas incluindo piridina, 4-dimetilaminopiridina podem ser empregados.
Adicionalmente, fosfinas podem ser adicionadas na reação presente. Como as fosfinas, trifenilfosfina, tributilfosfina, tetrafluoroborato de triterc-butilfosfônio, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 binaftila, 1 ,T-bis(difenilfosfino)-ferroceno, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila, 2dicicloexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila, 2-(dicicloexi!fosfino)bifenila e similares podem ser preferivelmente empregados como as fosfinas.
(D) O composto em que R11 é um grupo amino opcionaimente substituído pode ser preparado acoplando-se um composto da fórmula (IX) em que X10 é um átomo de halogênio com um composto da fórmula:
(R20)3Sn-NR21R22 em que R20 é um grupo alquila e NR21R22 é um grupo amino opcionalmente substituído.
A reação de acoplamento pode ser realizada na presença de um catalisador de paládio na presença ou ausência de uma base em um solvente adequado.
Os catalisadores de paládio, bases e fosfinas referidos em (C) podem ser empregados da mesma maneira como (C) acima.
(E) O composto em que R11 é um grupo ciano pode ser preparado cianando-se um composto da fórmula (IX) em que X10 é um átomo de haíogênio.
A cianação pode ser realizada reagindo-se um composto de partida com um cianeto de metal incluindo cianeto de sódio, cianeto de potássio ou cianeto de zinco na presença de um catalisador de paládio em um solvente adequado.
O mesmo catalisador de paládio como aquele descrito em (C) pode ser preferivelmente empregado.
(F) O composto em que R11 é um grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído pode ser preparado reagindo-se um composto da fórmula (IX) em que X10 é um átomo de halogênio com um álcool de alquila correspondente sob monóxido de carbono empregando um catalisador de paládio na presença de uma base em um solvente adequado.
O mesmo catalisador de paládio e base como aqueles descritos em (C) pode ser preferivelmente empregado.
Adicionalmente, a reação pode ser mais preferivelmente realizada adicionando-se um ligante e fosfinas referidas em (C) pode ser preferivelmente empregada como o ligante.
(G) O composto em que R11 é um grupo alquenila opcionalmente substituído pode ser preparado acoplando-se um composto da fórmula (IX) em que X10 é um átomo de halogênio com um alceno correspondente.
A reação de acoplamento pode ser realizada na presença de um catalisador de paládio na presença ou ausência de uma base em um solvente adequado.
O mesmo catalisador de paládio como aquele descrito em (C) pode ser preferivelmente empregado.
A mesma base como referida em (C) pode ser preferivelmente empregada e carbonato de prata pode ser da mesma forma empregado.
Adicionalmente, a reação pode ser mais preferivelmente realizada adicionando-se um ligante e fosfinas referidas em (C) podem ser preferivelmente empregadas còmo o ligante.
(Η) O composto em que R11 é um grupo alcóxi tendo 3 a 10 átomos de carbono ou um grupo alcóxi substituído pode ser preparado alcoxilando-se um composto da fórmula (IX) em que X10 é um átomo de halogênio.
A alcoxilação pode ser realizada por opcionalmente adicionandose um catalisador de cobre para reagir um composto de partida com um álcool correspondente em um solvente adequado ou líquido na presença de uma base.
A mesma base como referida em (C), em particular, carbonato de césio, pode ser preferivelmente empregada.
O catalisador de cobre incluindo iodeto de cobre, brometo de cobre, cloreto de cobre, acetato de cobre, trifluorometanossulfonato de cobre e similares pode ser preferivelmente empregado.
Adicionalmente, a reação procede mais preferivelmente quando 1,10-fenantrolina, 2-aminopiridina ou similares é adicionada.
(I) O composto em que R11 é um grupo heterocíclico opcíonalmente substituído pode ser preparado acoplando-se um composto da fórmula (IX) em que X10 é um átomo de halogênio com um ácido borônico heterocíclico ou um éster borônico heterocíclico correspondente.
O acoplamento pode ser realizado na presença de um catalisador de paládio, e na presença ou ausência de uma base em um solvente adequado.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como (C).
(J) O composto em que R11 é um grupo alcoxicarbonilalquilsulfonila pode ser preparado reagindo-se um composto da fórmula (IX) em que X10 é um átomo de halogênio com um sai de metal alcalino de ácido alcoxi64 carbonilalquilsulfínico.
O sal de metal alcalino de ácido alcoxicarbonilalquilsulfínico pode ser preparado de acordo com o método descrito, por exemplo, em Baskin e outros, Tetrahedron Lett., 43, 8479 (2002).
Adicionalmente, a reação pode ser realizada na presença de um catalisador de cobre em um solvente adequado de acordo com o método descrito na referida bibliografia.
O mesmo catalisador de cobre como descrito em (H) pode ser empregado, e em particular, iodeto de cobre pode ser preferivelmente empregado.
(K) O composto em que R11 é um grupo da fórmula:
X4 (O-°_ em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima pode ser preparado cóndensando-se um composto em que R11 é um grupo hidróxi com um composto da fórmula:
Figure BRPI0509364B1_D0021
em que X11 é O, SO, SO2 ou NRP (Rp é um grupo proteção) e q é um número inteiro de 1 a 4, e se necessário, removendo um grupo proteção para grupo amino.
Como um grupo proteção, um grupo proteção convencional incluindo grupo benziloxicarbonila, grupo terc-butoxicarbonila e similares pode ser empregado.
A reação pode ser realizada em um solvente adequado na presença de fosfinas e ésteres azodicarboxílicos. A reação pode ser realizada da mesma maneira como o PROCESSO 4-(A).
A remoção de um grupo proteção pode ser realizada de uma maneira convencional incluindo redução catalítica, tratamento com ácido e similares, dependendo do tipo de um grupo proteção.
As reações (A) a (K) para conversões de R11 podem ser aplicadas da mesma forma para conversão da mesma maneira de um outro substi65 tuinte (R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 ou R10) quando apropriado.
Adicionalmente, um(ns) substituinte(s) de um composto (I) da presente invenção pode{m) ser convertido(s) em substituinte(s) diferente(s) dentro do escopo do composto (I) de acordo com os métodos seguintes quando apropriado.
Seguindo cada processo, uma base convencional pode ser empregada como uma base, e a menos que de outra maneira indicado, a base referida no PROCESSO 1 pode ser preferivelmente empregada.
Adicionalmente, seguindo cada processo, um ácido convencional pode ser empregado como um ácido e a menos que de outra maneira especificado, um ácido mineral incluindo ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico ou um ácido orgânico representado por ácidos sulfônicos (por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico) ou ácidos carboxííicos (por exemplo, ácido acético, ácido trifiuoroacético) podem ser preferivelmente empregados.
Além disso adicionalmente, seguindo cada processo, qualquer solvente cuja dose não interrompe a reação pode ser empregado, e como tal, o solvente referido no PROCESSO 1 pode ser preferivelmente empregado.
O grupo de saída inclui um átomo de halogênio incluindo átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo e um grupo sulfonilóxi substituído incluindo grupo metanossulfonilóxi, grupo trifluorometanossulfonilóxi e grupo toluenossulfonilóxi.
Além disso, seguindo cada processo, um grupo heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico tendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio em R5 é simplesmente referido como um grupo heterocíclico.
(1) O composto em que R5 é que um grupo heterocíclico substituído por um grupo amino opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula:
Figure BRPI0509364B1_D0022
em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima pode ser preparado reagindo-se um composto (I) em que R5 é um grupo heterocíclico substituído por um grupo alquilsulfonilóxi opcionalmente substituído com uma amina correspondente ou um composto da fórmula:
Figure BRPI0509364B1_D0023
H em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima na presença de um catalisador de paládio e na presença ou ausência de uma base em um solvente ou líquido adequado.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como o PROCESSO 4-(C).
(2) O composto em que R5 é um grupo heterocíclico substituído por um grupo amino opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula:
Figure BRPI0509364B1_D0024
em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima pode da mesma forma ser preparado reagindo-se um composto em que R5 é um grupo heterocíclico substituído por um átomo de halogênio ou um alquilsulfonilóxi opcionalmente substituído com uma amina correspondente ou um composto da fórmula:
Figure BRPI0509364B1_D0025
H em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima.
A reação pode ser realizada opcionalmente adicíonando-se um catalisador de cobre na presença ou ausência de uma base em um solvente adequado.
lodeto de cobre, brometo de cobre, cloreto de cobre, acetato de cobre, trifluorometanossulfonato de cobre e similares podem ser preferivelmente empregados como o catalisador de cobre.
A mesma base como referida no PROCESSO 4-(C) pode ser preferivelmente empregada.
Adicionalmente, a reação procede mais preferivelmente quando Ν,Ν'-dimetiletilenodiamina, 1,10-fenantrolina, etileno glicol, fenilfenol e similares são adicionados.
(3) O composto em que R5 é um grupo heterocíclico substituído por um grupo alquiltio opcionalmente substituído pode ser preparado reagindo-se um composto em que R5 é um grupo heterocíclico substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alquilsulfonilóxi opcionalmente substituído com um alquiltiol correspondente.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como previamente descrito no PROCESSO 4-(H) e facilitada adicionando-se 1,10fenantrolina ou etileno glicol.
(4) O composto em que R5 é um grupo heterocíclico substituído por um grupo heterocíclico opcionalmente substituído pode ser preparado acoplando-se um composto em que R5 é um grupo heterocíclico substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alquilsulfonilóxi opcionalmente substituído com um composto de estanho de aiquila heterocíclico correspondente.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como o PROCESSO 4-(D).
-(5) O composto em que R5 é um grupo heterocíclico substituído por um grupo alcoxi ou um grupo alcoxifenilalcóxi pode ser preparado reagindo-se um composto em que R5 é um grupo heterocíclico substituído por um grupo alquilsulfonila com um alcóxido de metal alcalino correspondente em um solvente adequado. O alcóxido de metal alcalino correspondente pode ser obtido tratando-se um alquilálcool correspondente com hidreto de metal alcalino ou metal alcalino no referido solvente.
(6) O composto tendo um grupo aminoalquila como um substitu68 inte em R5 pode ser preparado cataliticamente reduzindo-se um composto tendo um grupo ciano ou um grupo cianoaiquila como um substituinte em R5.
A redução catalítica pode ser realizada empregando-se um catalisador sob hidrogênio em um solvente adequado de acordo com uma ma5 neira convencional. O catalisador inclui um catalisador de paládio incluindo paládio-carbono, um catalisador de níquel incluindo níquel de Raney, um catalisador de platina incluindo platina-carbono e similares.
(7) O composto tendo um grupo mono- ou dialquilsulfamoilaminoalquila opcíonalmente substituído como um substituinte em R5 pode ser preparado reagindo-se um composto tendo um grupo aminoalquila como um substituinte em R5 com uma mono ou dialquilsulfamoíla halogenada correspondente.
A reação pode ser realizada em um solvente adequado na presença de uma base.
(8) O composto tendo um grupo monoalquilcarbamoilaminoalquila opcíonalmente substituído como um substituinte em R5 pode ser preparado reagindo-se um composto tendo um grupo amínoalquifa como um substituinte em R5 com um isocianato de alquila correspondente em um solvente adequado.
(9) O composto tendo um grupo da fórmula:
Figure BRPI0509364B1_D0026
o=Z
NHR12 em que R12 é um grupo alquila e o outro símbolo tem o mesmo significado como definido acima como um substituinte em R5 pode ser preparado reágindo-se um composto tendo um grupo da fórmula:
Figure BRPI0509364B1_D0027
H em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima como um substituinte em R5 com um isocianato de alquila correspondente (R12NCO).
A reação pode ser realizada da mesma maneira como (8).
Figure BRPI0509364B1_D0028
(10) O composto tendo um grupo mono- ou dialquilcarbamoilaminoalquila opcionaimente substituído como um substituinte em R5 pode ser preparado condensando-se um composto tendo um grupo aminoalquiia como um substituinte em R5 com uma mono- ou dialquilamina opcionaimente substituída empregando um agente de carbonilação em um solvente adequado na presença ou ausência de uma base.
Agente de carbonilação convencional tahcomo carbonildiimidazol, fosgênio, trifosgênio e similares podem ser empregados.
(11) O composto tendo um grupo morfolinilcarbonilamino como um substituinte em R5 pode ser preparado condensando-se um composto tendo um grupo amino como um substituinte em R5 com morfoiina empregando um agente de carbonilação em um solvente adequado. A reação pode ser realizada da mesma maneira como (10).
(12) O composto tendo um grupo da fórmula: o
Figure BRPI0509364B1_D0029
Ό em que X12 é O ou NH como um substituinte em R5 pode ser preparado tratando-se um composto tendo um grupo da fórmula
H-X12-CH2-CONHem que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima como um substituinte em R5 com um agente de carbonilação em um solvente adequado.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como (10).
(13) O composto tendo um grupo carbamoíla opcionaimente
A condensação pode ser realizada empregando um agente de substituído como um substituinte em R5 pode ser preparado condensandose um composto tendo um grupo carboxila como um substituinte em R5 com uma amina desejável.
condensação em um solvente adequado. Um agente de condensação convencional tal como dicícloexilcarbodiimida, 1-eti!-3-(3-dimetílaminopropil) carbodiimida, carbonitdíimidazol e similares pode ser preferivelmente empre70 gado.
Adicionalmente, a condensação pode ser realizada mais preferivelmente adicionando-se um agente de ativação incluindo 1 -hidroxibenzotriazol, 1-hidroxissuccinimida e similares.
(14) O composto tendo um grupo da fórmula:
LJ em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima como um substituinte em R5 pode ser preparado condensando-se um composto tendo um grupo carboxila como um substituinte em R5 com um composto da fórmula:
em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como (13).
(15) O composto tendo um grupo tetrazolila como um substituinte em R5 pode ser preparado reagindo-se um composto tendo um grupo ciano como um substituinte em R5 com uma azida de metal alcalino na presença de um ácido em um solvente adequado.
A azida de metal alcalino inclui azida de sódio, azida de lítio e similares.
Um sal de amônio de um hidrogênio halogenado incluindo cloreto de amônio pode ser preferivelmente empregado como o ácido.
(16) O composto tendo um grupo tetrazolil alquila opcionalmente substituído como um substituinte em R5 pode sen, preparado alquiiandó-se um composto tendo um grupo tetrazolila como um substituinte em R5.
A alquilação pode ser realizada da mesma maneira como o PROCESSO 4-(A).
(17) O composto tendo um grupo amino opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula:
Figure BRPI0509364B1_D0030
Figure BRPI0509364B1_D0031
em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima como um substituinte em R5 pode ser preparado reagindo-se um composto tendo um átomo de halogênio ou um grupo alquilsulfonilóxi opcionalmente substituído como um substituinte em R5 com uma amina correspondente ou um composto da fórmula:
H em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima.
A reação pode ser preferivelmente realizada na presença ou ausência de uma base em um solvente adequado.
(18) O composto tendo um grupo alquilamino opcionalmente substituído ou um grupo da fórmula:
Figure BRPI0509364B1_D0032
em que R13 é um grupo alquila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, um grupo alcoxicarbonila, um grupo morfolinila ou um grupo fenila, e n tem o mesmo significado como definido acima como um substituinte em R5 pode ser obtido reagindo-se um composto tendo um grupo amino ou um grupo da fórmula:
HN r A_/ em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima como um substituinte em R5 com um haleto de alquila correspondente ou um éster de alquila sulfônico correspondente.
O éster alquil sulfônico incluindo éster metanossulfônico, éster toluenossulfônico, éster trifluorometanossulfônico e similares pode ser preferivelmente empregado.
A reaçao pode ser preferivelmente realizada na presença ou au72 sência de uma base em um solvente adequado.
(19) O composto tendo um grupo da fórmula: O
Figure BRPI0509364B1_D0033
em que X13 é O ou NH, e os outros símbolos têm o mesmo significado como definido acima como um substituinte em R5 pode ser preparado por fechamento de anel de um composto tendo um grupo da fórmula:
Z3-(CH2)n-X13-CH2-CONHem que Z3 é um grupo de saída e os outros símbolos têm o mesmo significado como definido acima como um substituinte em R5.
A reação pode ser preferivelmente realizada na presença ou ausência de uma base em um solvente adequado.
(20) O composto tendo um grupo carboxiia como um substituinte em R5 pode ser preparado hidro!isando-se um composto tendo um grupo alcoxicarbonila como um substituinte em R5.
A hidrólise pode ser realizada tratando-se um composto de partida com uma base ou um ácido em um solvente adequado de acordo com uma maneira convencional. Um hidróxido de metal alcalino pode ser preferivelmente empregado como a base.
(21) O composto contendo um grupo carboxiia como um substituinte em R5 pode ser preparado hidrolisando-se um composto contendo um grupo ciano como um substituinte em R5.
A hidrólise pode ser realizada tratando-se um composto de partida com um ácido em um solvente adequado.
(22) O composto contendo um grupo carbamoíla como um substituinte em R5, pode ser preparado hidrolisando-se um composto contendo um grupo ciano como um substituinte em R5.
A hidrólise pode ser realizada tratando-se um composto de partida com um ácido em um solvente adequado.
(23) O composto tendo um grupo carboxialquila como um substituinte em R5 pode da mesma forma ser preparado reduzindo-se catalítica73
06$ mente um composto tendo um grupo carboxialquenila, um grupo benziloxicarbonílafquenila ou um grupo benziloxicarbonilalquila como um substituinte em R5.
A redução catalítica pode ser realizada da mesma maneira como (6)· (24) O composto tendo um grupo hidróxi como um substituinte em R5 pode ser preparado hidrolisando-se um composto em que R5 tem um grupo aicanoiióxi.
A hidrólise pode ser realizada da mesma maneira como (20).
(25) O composto contendo sulfina (SO) ou sulfóxido (SO2) em um substituinte em R5 pode ser preparado oxidando-se um composto tendo S em um substituinte em R5 (por exemplo, um composto tendo um grupo tiomorfolinila ou um grupo alquiltioalquila como um substituinte em R5).
A oxidação pode ser realizada tratando-se um composto de partida com um agente de oxidação em um solvente adequado.
Peróxidos tais como peróxido de hidrogênio, ácido m-cloroperbenzóico, hidroperóxido de acetila e similares podem preferivelmente ser empregados como 0 agente de oxidação.
(26) O composto contendo N-óxido em um substituinte em R5 pode ser preparado oxidando-se um composto tendo N em um substituinte em R5 (por exemplo, um composto tendo um grupo piridila como um substituinte em R5)·
A oxidação pode ser realizada da mesma maneira como (25).
(27) O composto tendo um grupo 1,2-diidroxialquiía como um substituinte em R5 pode ser preparado tratando-se um composto téndo um grupo alquila substituído por grupo mono- ou dialquildioxolanila como um substituinte em R5 com um ácido em um solvente adequado.
Uma resina fortemente acídica pode da mesma forma ser preferivelmente empregada como 0 ácido, além daqueles previamente descritos.
(28) O composto tendo um grupo alquila substituído por um grupo hidróxi e um grupo alcóxi opcionalmente substituído como substituintes em R5 pode ser preparado reagindo-se um composto tendo um grupo oxila74 nilaíquila como um substituinte em R5 com um sal de metal alcalino do álcool correspondente em um solvente adequado.
O sal de metal alcalino de álcool inclui um sal de lítio, um sal de sódio, um sal de potássio e similares.
(29) O composto tendo um grupo alquila substituído por um grupo hidróxi e um grupo amino, ou um grupo alquila substituído por um grupo hidróxi e um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituído como substituintes em R5 pode ser preparado reagindo-se um composto tendo um grupo oxilanilalquila como um substituinte em R5 com amônia ou mono- ou dialquilaminas correspondentes em um solvente adequado.
(30) O composto tendo um grupo hidroxicarbamimidoíla como um substituinte em R5 pode ser preparado reagindo-se um composto tendo um grupo ciano como um substituinte em R5 com hidroxilamina ou um sal destes em um solvente adequado. Este processo pode ser realizado da mesma maneira como o PROCESSO 2-(b) previamente descrito.
(31) O composto tendo um grupo oxodiidrooxadiazolila como um substituinte em R5 pode ser preparado reagindo-se um composto tendo um grupo hidroxicarbamimidoíla como um substituinte em R5 com um agente de carbonilação em um solvente adequado na presença ou ausência de uma base.
O mesmo agente de carbonilação como aquele descrito em (10) pode ser empregado.
(32) O composto tendo um grupo sulfo como um substituinte em R5 pode ser preparado hídrolisando-se um composto tendo um grupo alcoxiearbonilalquilsulfoníla como um substituinte em Rh
A hidrólise pode ser realizada da mesma maneira como (20).
(33) O composto tendo um grupo sulfamoíla como um substituinte em R5 pode ser preparado condensando-se um composto tendo um grupo sulfo como um substituinte em R5 com uma amina desejável.
A condensação pode ser realizada tratando-se um composto tendo um grupo sulfo como um substituinte em R5 com um agente de halogenação em um solvente adequado, seguido reagindo-se o composto resul75 tante com um amina desejável na presença ou ausência de uma base.
Um agente de halogenação convencional incluindo haleto de tionila, oxialeto de fósforo ou similar pode ser empregado.
(34) O composto tendo um grupo hidroxialquila como um substituinte em R5 pode ser preparado reduzindo-se um composto tendo um grupo carboxialquila como um substituinte em R5, ou convertendo-se o grupo carboxila em um anidrido ácido ou um éster e reduzindq-se o composto resultante.
Um processo para conversão em um anidrido ácido pode ser realizado reagindo-se um composto de partida com um formiato de alquila halogenado em um solvente adequado na presença de uma base.
Um processo para conversão em um éster pode ser realizado reagindo-se um composto de partida com um álcool na presença de um agente de condensação em um solvente adequado. Este processo pode ser realizado da mesma maneira como (33) exceto que um álcool desejável é empregado no lugar de amina.
A redução pode ser realizada tratando-se o composto resultante com um agente de redução em um solvente adequado.
Hidretos de boro (boroidreto de sódio, e similares), hidretos de alumínio (hidreto de alumínio de lítio, hidreto de diisobutilalumínio, e similares) podem ser preferivelmente empregados como o agente de redução.
(35) O composto em que R10 é um grupo aromático substituído por um grupo ciano, opcionalmente tendo um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio (em seguidã, referido como um grupo aromático1'), pode ser preparado cianando-se um composto em que R10 é um grupo aromático substituído por um átomo de halogênio.
A cianação pode ser realizada da mesma maneira como o PROCESSO 4-(E).
(36) O composto em que R1 é um átomo de hidrogênio pode ser preparado por redução ou tratamento de ácido de um composto em que R1 é um grupo terc-butoxicarbonila ou um grupo benziloxicarbonila.
Figure BRPI0509364B1_D0034
O tratamento de ácido pode ser reaiizado da mesma maneira como (27) e a redução pode ser realizada da mesma maneira como (23).
(37) O composto em que R1 é um grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído, ou um grupo carbamoíla opcionaimente substituído pode ser preparado reagindo-se um composto em que R1 é um átomo de hidrogênio com um agente de carbonílação ou um álcool desejável ou uma amina desejável em um solvente adequado.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como (10).
(38) O composto tendo um grupo amino como um substituinte em R5 pode ser preparado reagindo-se um composto tendo um grupo carboxiia como um substituinte em R5 sob condição de reação de redisposição de Curtius.
A reação de redisposição de Curtius pode ser realizada empregando um agente de azidação convencional (por exemplo, difenilfosforilazida) em um solvente adequado na presença de uma base.
A reação pode da mesma forma ser realizada adicionando-se um álcool para fornecer um composto tendo um grupo alcoxicarbonilamino substituído como um substituinte em R5, seguido removendo-se o grupo alcoxicarbonila.
A remoção do grupo alcoxicarbonila pode ser realizada de uma maneira convencional tal como um tratamento de ácido ou uma redução dependendo do tipo de grupo alcoxicarbonila a ser removido. O tratamento de ácido pode ser realizado da mesma maneira como (27) e a redução pode ser realizada da mesma maneira como (23).
(39) O composto tendo um grupo hidróxi como um substituinte em R5 pode ser preparado reduzindo-se cataliticamente um composto tendo um grupo benzilóxi como um substituinte em R5. A redução pode ser realizada da mesma maneira como (23).
(40) O composto tendo um grupo oxo como um substituinte em R5 pode ser preparado oxidando-se um composto tendo um grupo hidróxi como um substituinte em R5.
A oxidação pode ser realizada empregando-se um agente de
Figure BRPI0509364B1_D0035
oxidação em um solvente adequado.
Um agente de oxidação convencional pode ser empregado como o agente de oxidação, tal como complexo de cromato-piridina, clorocromato de piridínio, dicromato de piridínio, reagente de Dess-Martin (1,1,15 tris(acetóx)-1,1-diidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona), dimetilsulfóxido e similares.
(41) O composto contendo um grupo alcóxi opcionaimente substituído como um substituinte em Ft5 pode ser preparado alquilando-se um composto contendo um grupo hidróxi como um substituinte em R5.
A alquilação pode ser realizada empregando-se um composto correspondente da mesma maneira como o PROCESSO 4-(A).
(42) O composto tendo um grupo alcanoílamino opcionaimente substituído como um substituinte em R5 pode ser preparado condensandose um composto tendo um grupo amino como um substituinte em R5 com um ácido carboxílico correspondente ou um derivado reativo deste.
A condensação com o ácido carboxílico correspondente pode ser preferivelmente realizada em um solvente adequado na presença de um agente de condensação. A reação pode ser realizada da mesma maneira como (13).
Adicíonalmente, a condensação com o derivado reativo do ácido carboxílico correspondente pode ser realizada em um solvente ou líquido adequado na presença ou ausência de uma base.
O derivado reativo inclui um haleto de ácido, um anidrido de ácido, um éster ativado, uma amida ativada, e similares.
25' ... (43) Composto tendo um grupo da fórmula:
N N _t em que R14 é um de grupo alcanoíia opcionaimente substituído por um grupo hidróxi ou um grupo alcóxi, e n tem o mesmo significado como definido acima como um substituinte em R5 pode ser preparado condensando-se um composto de um grupo da fórmula:
ΗΝ Ν' em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima como um substituinte em R5 com um ácido carboxílico correspondente ou um derivado reativo deste.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como (42).
(44) O composto tendo um grupo maleimida como um substituinte em R5 pode ser preparado reagindo-se um composto tendo um grupo amino como um substituinte em R5 com um anidrido maiéico. A reação pode ser realizada em um solvente adequado.
(45) O composto tendo um grupo alquila substituído por um grupo piridila e um grupo hidróxi como substituintes em R5 pode ser preparado reagindo-se um composto tendo um grupo alquila substituído por um grupo piridila do qual o átomo de nitrogênio é oxidado como um substituinte em R5 com um anidrido trifluoroacético. A reação pode ser realizada em um solvente adequado.
(46) O composto tendo um átomo de halogênio como um substituinte em R5 pode ser preparado tratando-se um composto tendo um grupo hidróxi como um substituinte em R5 com um agente de halogenação.
Como o agente de halogenação, o agente de halogenação convencional incluindo cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, bem como tetraaleto de carbono (por exemplo, tetracioreto de carbono, tetrabrometo de carbono, e similares) e fosfinas (por exemplo, trifenilfosfina, tritolilfosfina, trietilfosfina, e similares) pode ser preferivelmente empregado.
(47) O composto tendo um grupo cianoaiquila cómo um subçtituinte em R5 pode ser preparado reduzindo-se um composto tendo um grupo cíanoalquenila como um substituinte em R5.
A redução pode ser realizada tratando-se um composto de partida com um agente redutor ou reduzindo-se cataliticamente em um solvente adequado.
Qualquer agente redutor pode ser empregado ao indivíduo que reduz apenas uma ligação dupla sem afetar um grupo ciano. Por exemplo, hidreto de bis(2-metoxietóxi)alumínio de sódio na presença de um brometo de cobre pode ser preferivelmente empregado.
A redução catalítica pode ser realizada da mesma maneira como (23).
(48) O composto tendo um grupo hidroxialquila como um substituinte em R5 pode ser preparado reduzindo-se um composto tendo um grupo formila como um substituinte em R5. , • I
A redução pode ser realizada tratando-se um composto de partida com um agente redutor em um solvente adequado.
A reação pode ser realizada da mesma maneira como o processo para reduzir em (34).
(49) O composto em que R7 é que um grupo hidroxi pode ser preparado desmetilando-se um composto em que R7 é um grupo metóxi.
A desmetilação pode ser realizada tratando-se um composto de partida com um agente de desmetilação em um solvente adequado.
Um agente convencional incluindo iodeto de trimetilsilila, brometo de hidrogênio/acético acético, tribrometo de boro, ácido sulfúrico concentrado, e similares pode ser empregado como o agente de desmetilação.
(50) O composto em que R7 é um grupo alcóxi opcionaimente substituído pode ser preparado aiquílando-se um composto em que R7 é um grupo hidroxi.
A alquilação pode ser realizada da mesma maneira como o PROCESSO 4-(A).
(51) O composto em que R7 é um grupo alquilsulfonilóxi opcionaimente substituído pode ser preparado aíquilsulfonilando-se um composto em que R7 é um grupo hidroxi.
A alquilsulfonilação pode ser realizada reagindo-se um haleto de alquilsulfonila correspondente ou um anidrido alquilsulfônico correspondente em um solvente adequado na presença ou ausência de uma base.
(52) O composto em que R7 é um grupo ciano pode ser preparado cianando-se um composto em que R7 é um grupo alquilsulfonilóxi opcionaimente substituído.
Figure BRPI0509364B1_D0036
A cianação pode ser realizada da mesma maneira como o PROCESSO 4-(E).
(53) O composto em que R7 é um grupo aminoalquila pode ser preparado reduzindo-se um composto em que R7 é um grupo ciano.
A redução pode ser realizada da mesma maneira como (6).
(54) O composto em que R7 é um grupo alquila pode ser preparado aiquilando-se um composto em que R7 é um grupo aiquilsulfonilóxi opcionalmente substituído.
A alquilação pode ser realizada reagindo-se alumínios de alquila na presença de um catalisador de paládio, de um catalisador de prata e de um catalisador de cobre em um solvente adequado.
Tetracis(trifenilfosfina)paládio como o catalisador de paládio, carbonato de prata como o catalisador de prata, cloreto de cobre (I) como o catalisador de cobre pode ser preferivelmente empregado.
(55) O composto tendo um grupo imidazolinila ou um grupo oxazolila como um substituinte em R5 pode ser preparado (i) reagindo-se um composto contendo um grupo ciano como um substituinte em R5 com um álcool desejável na presença de um ácido em um solvente ou líquido adequado para fornecer um composto contendo um grupo alcoxicarbonimidoíla como um substituinte em R5, e (ii) reagindo-se o composto contendo um grupo aicoxícarbonimidoíla como um substituinte em R5 com 2-aminoetanol ou etileno diamina em um solvente ou líquido adequado.
(56) O composto tendo um grupo carboxila como um substituinte em R1 pode ser preparado (i) oxidando-se um composto contendo um grupo hidroxialquila como um substituinte em R1 da mesma maneira como (40) para fornecer um composto contendo um grupo oxo como um substituinte em R1, e (ii) oxidando-se o composto contendo um grupo oxo como um substituinte em R1.
A oxidação para a segunda etapa pode ser realizada empregando-se um agente de oxidação em um solvente adequado. Clorito de sódio, óxido de Prata(l), periodato de Sódio e similares podem ser preferivelmente empregados como o agente de oxidação.
7©^ (57) O composto tendo um grupo carboxiia como um substituinte em R1 pode ser diretamente preparado oxidando-se um composto contendo um grupo hidroxialquila como um substituinte em R1.
A oxidação pode ser realizada empregando-se o reagente de Jones, permanganato de potássio e similares como o agente de oxidação.
(58) O composto em que R1 é átomo de hidrogênio pode ser preparado tratando-se um composto em que R1 é grqpo etoxicarbonila com um haleto de silila ou uma base. Iodeto de trimetilsilila pode ser preferivelmente empregado como os haletos de silila. Hidróxido de sódio pode ser preferivelmente empregado como a base.
Em cada processo para preparar um composto da fórmula (I) descrita acima, quando a proteção de um grupo funcional contido em qualquer composto é necessária, a proteção pode ser realizada de uma maneira convencional ad libitum. A declaração geral relacionada aos grupos proteção e seu uso é fornecida por Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley e Sons, New York, 1991.
Quando um grupo amino é protegido por um grupo benziloxicarbonila, o grupo proteção pode ser removido por uma redução catalítica sob hidrogênio em um solvente adequado.
Quando um grupo hidróxi é protegido por um grupo benzila, o grupo proteção pode da mesma forma ser removido por uma redução catalítica de uma maneira similar como acima.
Quando um grupo amino é protegido por um grupo tbutoxicarbonila, o grupo proteção pode ser removido tratando-se um composto de partida com um ácido (por exemplo, ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ácido toluenossulfônico e similares) em um solvente adequado.
Quando um grupo hidróxi é protegido por um grupo tetraidropiranila, o grupo proteção pode da mesma forma ser removido tratando-se um composto de partida com um ácido de uma maneira similar como acima.
As reações (1) a (58) para conversão de R1, R5, R7 ou R10 podem da mesma forma ser aplicadas para a conversão da mesma maneira de um outro substituinte do presente composto (I) quando apropriado.
composto de partida (II) é um novo composto, e pode ser preparado condensando-se um composto da fórmula (X):
Figure BRPI0509364B1_D0037
em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima com um composto da fórmula (XI):
R5-Z4 (XI) em que Z4 é um grupo saída e R5 tem o mesmo significado como definido acima.
Como o grupo saída, um átomo de halogênio incluindo átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo e um grupo sulfonilóxi substituído in10 cluindo grupo metanossulfonilóxi, grupo p-toluenossulfonilóxi, grupo trifluorometanossulfonilóxi são preferivelmente empregados.
A reação pode ser realizada em um solvente adequado (por exemplo, 1,4-dioxano, dimetilformamida, 1,3-dimetilimidazolidinona e similares) na presença ou ausência de uma base (por exemplo, diisopropíietilami15 na e similares) a partirda temperatura ambiente até sob aquecimento.
A reação pode da mesma forma ser realizada adicionando-se um catalisador de paládio (por exemplo, trís(dibenzilidonacetona)dipaládio) e uma fosfina [por exemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina ou 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil] em temperatura ambiente na presença de uma base (por e20 xemplo, terc-butóxido de sódio), se desejado.
Um composto da fórmula (X) pode ser preparado de acordo com o método descrito em WOOO/17165 ou US 6313142.
Alternativamente, o composto (X) pode ser preparado de acordo com o seguinte esquema:
φ
Figure BRPI0509364B1_D0038
em que R15 é um grupo proteção para o grupo amino e os outros símboios têm o mesmo significado como definido acima.
Um grupo proteção convencional incluindo um grupo benziloxicarbonila pode ser empregado como o grupo proteção para o grupo amino. Adicionalmente, um composto opticamente ativo (X) pode ser preparado protegendo-se o grupo amino com um grupo proteção oticamente ativo para o grupo amino (por exemplo, um grupo benziloxicarbonila α-substituído oticamente ativo tendo um centro quiraf na posição de benzila, tal como grupo ametifbenziloxícarbonila), resolvendo diastereômeros no processo para preparação do composto (XII) ou composto (XIII) e removendo o grupo proteção.
Um composto da fórmula (XV) pode ser preparado reagindo-se benzotriazol, um composto da fórmula (XVI) e um composto da fórmula (XVII) em um solvente adequado (por exemplo, tolueno) em temperatura ambiente.
Um composto da fórmula (XIII) pode ser preparado reagindo-se um composto da fórmula (XIV) com um composto dá fórmula (XV) na presença de um catalisador de ácido (por exemplo, um ácido orgânico incluindo ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido metanossulfônico ou ácido de Lewis incluindo complexo de trifluoreto de boro-dietíiéter, tetracloreto de titânio, cloreto de alumínio) em um solvente adequado (por exemplo, tolueno, tetraidrofurano, cloreto de metileno e similares) sob aquecimento ou em temperature ambiente (por exemplo, 0°C a 150°C, preferivelmente 25°C a 120°C).
Figure BRPI0509364B1_D0039
Um composto da fórmula (XII) pode ser preparado por afcanoílação, alcoxicarbonilação, alquilação e similares de um composto da fórmula (XIII) quando apropriado.
Um composto da fórmula (X) pode ser preparado removendo-se um grupo proteção para grupo amino de um composto da fórmula (XII). A remoção do grupo proteção pode ser realizada de uma maneira convencional incluindo tratamento com ácido, tratamento com base, redução e similares dependendo do tipo do grupo proteção. Quando um grupo benziloxicarboniia ou um grupo benziloxicarbonila α-substituído é empregado, ele pode ser removido por uma redução catalítica em um solvente adequado (por exemplo, etanol, metanol, tetraidrofurano, ácido acético e similares) sob hidrogênio. A remoção de um grupo proteção para o grupo amino de um composto da fórmula (XIII) pode ser realizado da mesma maneira como a remoção do grupo proteção para o grupo amino de um composto da fórmula (XII).
Quando um grupo proteção oticamente ativo tal como grupo benziloxicarbonila α-substituído é empregado como um grupo proteção para o grupo amino, a resolução de um diastereômero pode ser realizada de uma maneira convencional tal como recristalização ou cromatografia de coluna.
Um composto da fórmula (XIII) pode da mesma forma ser preparado reagindo-se um composto da fórmula (XIV) com um composto da fórmula (XVIII).
Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como a reação de um composto da fórmula (XIV) com um composto da fórmula (XV).
Adicionalmente, substituintes respectivos R1, R5, R6, R7, R8 e R9 podem ser convertidos em um substituinte desejável de acordo com qualquer um dos processos do PROCESSO 4-(A) a (K) e de (1) a (55).
Um composto da fórmula (IV) pode ser preparado condensandose um composto da fórmula (X) com um composto da fórmula (III)
R10-R4-Z1 (III) em que os símbolos têm o mesmo significado como definido acima.
A condensação pode ser realizada da mesma maneira como descrito em WOOO/17165 ou o PROCESSO 1 acima.
Um composto da fórmula (IX) pode ser preparado condensando5 se um composto da fórmula (IV) com um composto da fórmula:
X10-^^-25 em que Z5 é um grupo saída e os outros símbolos têm o mesmo significado como definido acima.
Como o grupo saída, um átomo de halogênio incluindo átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo; um grupo sulfonilóxi substituído inclu10 indo grupo metanossulfonilóxi, grupo p-toluenossulfonilóxi, grupo trifluorometanossulfonilóxi pode ser preferivelmente empregado.
A condensação pode ser realizada da mesma maneira como aquela do referido composto (X) com o composto (XI).
Adicionalmente, o composto da fórmula (IX) em que o Anel A é 15 um grupo tetrazoliia e X10 é um átomo de hidrogênio pode ser preparado reagindo-se um composto da fórmula (V) com uma azida de metal de alquila. A reação pode ser realizada da mesma maneira como (15) descrito acima.
Além disso, o composto da fórmula (IX) em que X10 é grupo hídroxila pode ser preparado (i) reagindo-se um composto em que X10 é um átomo de halogênio com diboro ou borano para fornecer um composto em que X10 é um éster borônico, e (ri) reagindo-se o composto em que X10 é um éster borônico com peróxidos.
Solução de peróxido de hidrogênio, ácido m-cloroperbenzóico ou OXONE® (Fabricado por DuPont) pode ser preferivelmente empregada co25 mo os peróxidos.
Qualquer dos materiais de partida e reagentes para preparação do composto anteriormente mencionado da fórmula I são comercialmente disponíveis ou descritos nas bibliografias ou podem ser facilmente preparados por um método que é descrito nas bibliografias ou geralmente emprega30 dos na síntese orgânica.
Quando aqui empregado, 3,4-diidro-2H-quinolina'' representa a mesma estrutura como 1,2,3,4-tetraidroquinolina.
Experiência
A atividade inibitória dos compostos da presente invenção contra CETP foi testada nesta experiência.
Preparação de Microemulsão Aceptora
Uma solução de 1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (3,5 mg), ofeato de colesterila (3 mg) e trioleína (0,7 mg) em clorofórmio foi misturada e lipídio foi secado a ar sob gás de nitrogênio para remover o solvente.
1,4-dioxano (0,25 ml) foi em seguida adicionado e a mistura foi agitada para dissolução. A solução de lipídio resultante (0,2 ml) foi lentamente injetada sob a superfície de solução de tampão de Tris-solução salina-EDTA (TSE) [10 mM de Tris/HCl (pH 7,4), 0,15 M de NaCi, 2 mM de EDTA] (10 ml) com seringa Hamilton, enquanto sonicação em banho de gelo. Depois da sonicação de 1 hora em banho de gelo, a solução foi armazenada a 4 °C. Preparação de Microemulsão Doadora
Uma solução de PC de ovo (fosfatidilcolina) (0,33 mg) e BODIPY-CE (0,62 mg) em clorofórmio foi misturada. Depois de remover o solvente secando-se a ar lipídio sob gás de nitrogênio, solução de tampão de TSE (3 ml) foi adicionada e a solução foi sonicada em banho de gelo. Esta solução foi filtrada para esterilizar através de um filtro de 0,22 pm e armazenada a 4 °C.
Atividade Inibitória contra CETP in vitro
Uma solução de teste foi preparada empregando dimetil sulfóxido como um solvente. O plasma de um voluntário saudável foi diluído em 0,64 % com tampão de TSE, e à solução de plasma resultante (187 μΙ) foi adicionada uma solução de teste (3 μΙ) ou apenas o solvente seguido por incubação a 37°C durante 24 horas. Depois da adição de solução de tampão de TSE (10 μΙ_) contendo 5% de microemulsão doadora e 5% de microemulsão aceptora, a mistura foi incubada a 37°C durante 3 horas. Antes e depois da incubação, a intensidade de fluorescência foi medida em Ex.550nm/ •y .
Em.600nm. A atividade de CETP foi definida como a diferença entre as medidas obtidas antes da incubação e depois da incubação. A taxa de diminui87 ção da diferença na amostra foi definida como a taxa de inibição da atividade de CETP. IC50 para cada amostra foi calculada a partir da taxa de inibição da atividade de CETP.
Resultados
Exemplo N2 iC50 (nM)
1 0,17
16 4,2
127 0,89
174 0,23
198 0,66
231 0,53
275 0,18
EXEMPLOS
A presente invenção é ilustrada em mais detalhes por Exemplos e Exemplos de Referência, porém a presente invenção não deveria ser construída para ser limitada a isso.
Nos Exemplos, os compostos tendo uma estrutura da fórmula;
N
Figure BRPI0509364B1_D0040
indicam que a configuração destes é (2R*,4S*)· Além disso, Me significa um grupo metila.
Exemplo 1 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil~
3,4-diÍdro-2H-quinoíína-1 -carboxílico (3 g) e 5-bromo~2-cloro-pirimÍdina (3,7 g) são dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida (30 ml) e a mistura é agitada a 150°C durante 5 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e também são adicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano;acetato de etila = 8:1-^4:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometíl-3,4-diidro2H-quinolina-1 -carboxílico (2,2 g). MS (m/z): 473/475 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopirímídin-2-ii)amino88 ã $
2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (2,2 g) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (20 ml) e também é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 223 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura é adicionado brometo de
3,5-bis(trifluoro-metil) benzila (1,3 ml) sob resfriamento com gelo e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A salmoura saturada e acetato de etila são adicionados à mistura, e a camada orgânica é secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 10:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometii)benzil]-(5-bromopirimidin-2-ii)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro2H-quinolina-1 -carboxílico (2,75g). MS (m/z): 699/701 [M+H]+ (3) éster etílico de ácido (2R, 4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzíl]-(5-bromopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (94 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (2,5 mg), tercbutóxido de sódio (19 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (3 mg), morfolina (18 μΙ) são dissolvidos em tolueno (1 ml), e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio durante 60 horas. À solução de reação é adicionado ácido acético, e a isso são adicionados água e acetato de etila. A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 19:1 -> 3 : 2) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bís(trifluorometil)benzrl]-[5-(morfolin-4il)-pirimidin-2-il]}amjno-2-eti[-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quino!ina-1carboxílico (40 mg). MS (m/z): 706 [M+H]+ ...
Exemplos 2-6
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 1-(3) para produzir os compostos como listados na Tabela 1.
Figure BRPI0509364B1_D0041
Tabela 1
Exemplo R11 Propriedades físicas, etc.
2 sC3n— MS (m/z): ,722 [M+H]+ í
3 Me-l·/ — MS (m/z): 719 [M+H]+
4 Me H MS (m/z): 694 [M+H]+
5 x°\/\ / 1 Me MS (m/z): 708 [M+H]+
6 ! Me MS (m/z): 763 [M+H]+
Exemplo 7
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5(tiomorfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifiuorometil-3,4-cliidro-2H-qui5 noiina-1-carboxílico (75 mg) é dissolvido em clorofórmio (3 ml), e a isso é adicionado ácido m-cioroperbenzóico (25 mg), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação são adicionados água e clorofórmio, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; clorofórmio : acetona = 10 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4{[3;5-bis(trifluorometil)benzfl]-[5-(1-oxotic-inorfolin-4-il)pirirTiidin-2-ÍI]}amino-2etil-6-trifiuorometi!-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (34 mg). MS (m/z): 738 [M+H]+
Exemplo 8
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5^θΓηορίπη^!η-2-ί1)}3ΐ·ηϊηο-2-βίΐΙ-6-ΐπίΙυθΓθΐτιβίϊΙ-3,4<Ι^Γθ-2Η^υίηο1ίη3-1carboxílico (250 mg) e diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio (5,9 mg) são dissolvidos em tolueno (2 ml), e a mistura é aquecido a 100°C sob atmosfera de
Figure BRPI0509364B1_D0042
nitrogênio. À solução de reação é adicionado (dimetil-amino)trimetilestanho (118 mg), e a mistura é agitada durante 2 horas. A mistura é permitida resinar em temperatura ambiente, e a solução de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (NH-sílica-gel; hexano : acetato de etila = 5:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzíl]-(5-dimetilaminopirimidin-2-ii)} amino-2-etil-6-trifiuorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (18 mg). MS (m/z): 664 [M+H]+
Exemplo 9 (1) Éster etílico de ácido ^R^S^-amino-e-trifluorometil-SAdiidro-2H-quinolina-1-carboxílico (600 mg) e 2-cloro-5-propilpirimidina (1,5 g) são dissolvidos em 1,3-dimetilimidazolidinona (10 ml), e a mistura é agitada a 135°C durante 72 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 6:1 -» 4 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-4-(5-propilpirimidin-2il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (250 mg). MS (m/z): 437 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-4-(5-propilpirimidin-2-il) amino-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (240 mg) e brometo de S^-bisítrifluorometiObenzila (337 mg) são dissolvidos em N,Ndimetil-formamida (3 ml), e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 32 mg) em temperatura âmbiente, e a mistura é agitada à mesma temperatura durante 2 horas. À solução de reação é adicionado ácido acético, e água é acetato de etila são adicionados a isso. A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 49 : 1 7 : 3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometi!)benzii]-(5-propilpirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifiuorometil··
3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (130 mg). MS (m/z): 663 [M+H]+
Exemplo 10
Em éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil](5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (1 g) são adicionados N,N-dimetilformamida (10 ml), tetracis(trifenilfosfina)paládío (uma quantidade catalítica), e cianeto de zinco (176 mg), e a mistura é agitada a 110°C sob atmosfera de nitrogênio durante 4 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de sódio, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano ; acetato de etila = 10 : 1 -> 4 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trÍfluoro-metil)benzií-(5-cianopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-l-carboxílico (760 mg). MS (m/z): 646 [M+H]+
Exemplo 11
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5cÍanopirimidin-2-iI)}amino-2-etii-6-trifluorometii-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -car- . boxílico (200 mg) é dissolvido em etanol (3 ml), e a isso é adicionada uma quantidade catalítica de níquel de Raney, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a norte sob atmosfera de hidrogênio. O catalisador é removido por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 1 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(5-aminometílpirimidin-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]}amÍno-2-etÍI-6-trrfluorometil·
3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (142 mg). MS (m/z): 650 [M+H]+ '
Exemplo 12
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5aminometÍI-pirimidin-2-if)}amino-2-etil-6-trífluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina1-carboxílico (92 mg) e uma quantidade em excesso de trietil-amina são dissolvidos em cloreto de metileno (2 ml), e a isso é adicionada uma quantidade em excesso de cloreto de Ν,Ν-dimetilsulfamoíla sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e à solução
Figure BRPI0509364B1_D0043
de reação são adicionados uma salmoura saturada e acetato de etila. A camada orgânica é secada em sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 4 : 1 67 : 33) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoro-metii)benzil]-[5-(N,N-dimetilsulfamoil) amÍnometilpirimÍdín-2-il]}-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinoiina1-carboxílico (54 mg). MS (m/z): 757 [M+HJ+
Exemplo 13
Ácido acético 88 pi) é dissolvido em tolueno (3 ml), e a isso são adicionados trietilamina (236 pi) e azida de difenilfosforila (466 pi). A mistura é agitada a 70°C durante 1,5 hora. À solução de reação é adicionado éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(5-aminornetiÍpírimidin-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]}amino-2-etil-6-trif)uorometil-3,4-diidro-2H-quino[ina-1 -carboxílico (100 mg), e a mistura é agitada à mesma temperatura durante 4 horas. A mistura é permitida resfriar em temperatura ambiente, e à solução de reação são adicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (NH-sílica-gel; hexano : acetato de etila = 1:2) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5bis(trifluorometil)benzil]-{5-[(3-metilureído)metií]-pirimidin-2-il})amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (63 mg). MS (m/z): 707 [M+Hf
Exemplo 14
4-(2-Aminoetil)morfolÍna (100 mg) é dissolvido em tetraidjpfurano (3 ml), e a isso é adicionado Ν,Ν'-carboniidiimidazoi (125 mg), e a mistura é agitada a 70°C durante uma hora. À solução de reação é adicionado éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-aminometiipirimidin-2il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (100 mg), e a mistura é agitada à mesma temperatura durante 4 horas. A mistura é permitida resfriar em temperatura ambiente, e a isso é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etiia. A camada orgâ93 nica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (NH-sílica-gel; acetato de etila) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4~[[3,5-bis(trifluoro-metil) benzil]-[5-[3-(2-morfolin-4iletil)ureidometil] pírimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorométil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (118 mg). MS (m/z): 806 [M+Hf
Exemplo 15
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5bromopirimidÍn-2-ÍI)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (300 mg), acetato de paládio (12 mg), 1,1 -bis(difenil-fosfino) ferroceno (55 mg), álcool benzílico (970 mg) e trietilamina (625 pl) são dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida (1 ml), e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de monóxido de carbono durante 3 minutos. Subseqüentemente, a mistura é aquecida a 90°C e agitada durante a noite. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 24 : 1 -> 3 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(5-benzil-oxicarbonilpirimidin-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil)benzii]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinoíina-1 -carboxílico (250 mg). MS (m/z): 755 [M+H]+ Exemplo 16
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(5-Benziloxicarbonilpírimidin-2il)-[3,5-bis(trifluoro-metil)benzil]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (220 mg) é dissolvido em uma mistura de metanol (2 ml) e tetraidrofurano (6 ml), e a isso é adicionado 10% de paládio-carbono (100 mg), e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 30 minutos. O catalisador (10% de paládio-carbono) é removido por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; acetato de etila) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoro94
Figure BRPI0509364B1_D0044
metil)-benzil]-(5-carboxipirimidin-2-Íl)}amino-2-etil-6-trifluorometÍI-3,4-diidro2H-quinolina-1 -carboxílico (178 mg). MS (m/z): 665 [M+H]+
Exemplo 17
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5carboxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinoiina-1carboxílico (100 mg) e uma quantidade em excesso de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol são dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 ml), e a isso é adicionada uma quantidade em excesso de cloridrato de 1 -etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiímida, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. À solução de reação é adicionado cloridrato de éster de terc-butílico de glicina (50 mg) e uma quantidade em excesso de trietilamina, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. À solução de reação são adicionados uma solução de ácido cítrico aquosa e acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 9 : 1 —»1 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil](5-terc-butoxicarbonilmetilcarbamoii-pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometii-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico. Em seguida, à mistura é adicionado um ácido clorídrico de 4N em 1,4-dioxano (2 ml) em temperatura ambiente, e a mistura é agitada durante a noite. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo concentrado é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila =1:1-» cloro-fomn:metanol = 19 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trífluorometil)benzil]-(5-carboxímetilcarbamoilpirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinoiina-1-carboxílico (13 mg). MS (m/z): 722 [M+H]+
Exempio 18 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzíl]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (300 mg), éster benzílico de ácido acrílico (125 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaiádio (12 mg), diisopropiietilamina (90 pl), tetrafluorobo-
Figure BRPI0509364B1_D0045
rato de tri-terc-butílfosfônio (7,5 mg) são dissolvidos em 1,4-dioxano (3,5 ml), e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 3 dias. À solução de reação são adicionados uma solução de ácido cítrico aquosa e acetato de etila, e a camada orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 97 : 3 -> 13 : 7) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(2benzilóxi-carbonilvinil)pirimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (186 mg). MS (m/z): 781 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S) 4-{[5-(2-benziloxicarbonilvinil) pirimidin-2-i[]-[3,5-bis-(trifluorometil)benzií]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (180 mg) é dissolvido em uma mistura de metanol (5 ml) e tetraidrofurano (10 ml), e a isso é adicionado 10% de paládío-carbono (300 mg). A mistura é agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. O catalisador é removido por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-carboxietil) pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (40 mg). MS (m/z): 693 [M+Hf
Exemplo 19
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5cianopirimidin-24l)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 carboxílico (880 mg), azida de sódio (886 mg) e cloreto de amônio (729 mg) são dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida (5 ml), e a mistura é agitada a 100°C durante 4 horas. A mistura é permitida resfriar em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)4-{[3,5-bis(trifluoro-metil)benzil]-[5-(tetrazol-5-il)pirimidin-2-íl]}amino-2-etil-6triflúor-metil-3,4-diidro-2H-quinoíína-1-carboxílico (920 mg). MS (m/z): 689 [M+Hf
Figure BRPI0509364B1_D0046
Exemplo 20
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5(tetrazol-5-il)pirimidin-2-il3}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (150 mg), carbonato de potássio (60 mg), e uma quantidade em excesso de iodeto de metila é dissolvida em N,N-dimetilformamida (2 ml), e a mistura é agitada a 50°C durante 4 horas. A mistura é permitida resfriar em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resul10 tante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 9 : 1 —> 4 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-i!)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (107 mg). MS (m/z): 703 [M+H]+
Exemplos 21-22
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 20 para produzir os compostos como listados na Tabela 2.
Figure BRPI0509364B1_D0047
Tabela 2
Exemplo R1 Propriedades físicas, etc.
21 MS (m/z): 733 [M+H]+
22 MS (m/z): 747 [M+H]+
Exemplo 23
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5(tetrazol-5-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (127 mg), 4-(2-hidroxietil)morfolina (35 (l), e trifenilfosfina (76 mg) são dissolvidos em tetraidrofurano (3 ml), e a isso é adicionado em
Figure BRPI0509364B1_D0048
gotas solução a 40% de éster dietílico de ácido azodicarboxílico em tolueno (113 (I) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (NH-sílica-gel; hexano : acetato de etila = 9:1 (67 : 33) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)4-([3,5-bis(trifluorometil)benzil]-{5-[2-(2-morfolin-4-iletil)-2H-tetrazoi-5il]pirimidin-2-il})amino-2-etiÍ-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (136 mg). MS (m/z): 802 [M+H]+
Exemplo 24 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (1,00 g) é dissolvido em 1,4-dioxano (4,0 ml), e a isso é adicionado iodeto de sódio (857 mg), iodeto de cobre (27 mg) e trans-Ν,Ν'dimetilcicloexano-1,2-diamina (43 mg), e a mistura é agitada a 11O°C sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura é permitida resfriar em temperatura ambiente, e a isso é adicionada uma amônia aquosa diluída, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila =97 : 3 -» 70 : 30) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bÍs(trifluorometil)benzil]-(5-iodopirimidin2-il)}-amino-2-etÍI-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (969 mg). MS (m/z): 747 [M+H]+ (2) Em éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5~bis(trifluorometil) benzil]-(5-íodopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (200 mg) são adicionados 2-metoxietanol (1,0 ml), carbonato de césio (350 mg), iodeto de cobre (23 mg) e 1,10-fenantrolina (44 mg), e a mistura é agitada a 110°C durante 4 dias. A mistura é permitida resfriar em temperatura ambiente, e a isso é adicionada água, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura satu-
Figure BRPI0509364B1_D0049
rada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano ; acetato de etila = 10 : 1, e NH-sílica-gel; hexano : acetato de etiia 10:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)5 benzil]-[5-(2-metoxretóxi)pirimidín-2-il]}amino-2-etil-6-triflúor-metil-3,4-diidro2H-quinolina-1-carboxílico (90 mg, MS (m/z): 695 [M+H]+) e éster de 2metoxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-il]iodopirimidin-2-il}amino-2-etil-6-trifluorometii-3,4-diidro-2Hquinolína-1-carboxílico (28 mg, MS (m/z): 725 [M+H]+)·
Exemplo 25 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometÍI3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (1 g), 6-cloronicotinonítrila (1,76 g), diisopropiletilamina (804 pl) são dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida (15 ml), e a mistura é agitada durante a noite a 100°C. A solução de reação é resfri15 ada em temperatura ambiente, e a isso é adicionada uma solução de ácido cítrico aquosa e acetato de etiia. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; clorofórmio : hexano : acetato de etila = 5:5:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-cíanopiridin-2-i[)amino-2-etii-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (800 mg). MS(m/z): 41,9 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-cianopiridin-2-il)amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (790 mg) e brometo de 3,5-bis-(trífluorometil)benziia (1,159 g) são dissolvidos em Ν,Ν-dimetil25 formamida (9 ml), e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 108 mg) em temperatura ambiente, e a mistura é também agitada durante 15 minutos. À solução de reação é adicionado ácido acético, e a isso é adicionada uma salmoura saturada e éter. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão redu30 zida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílicagel; hexano : acetato de etila = 19:1-»17: 8) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis-(trifluorometil)benzil-(5-cianopiridin-2-il)}amino-299
7>
etil-6-triflúor-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxíiico (700 mg). MS (m/z):
645 [M+H]+
Exemplo 26
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5cianopiridin-2-il)}-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (127 mg), azida de sódio (300 mg) e cloreto de amônio (300 mg) são dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mi), e a mistura é agitada a 95°C durante a noite. A mistura é permitida resfriar em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)4-{[3,5-bis(trifluoro-meti[)benzif]-[5-(tetrazol-5-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6triflúor-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxíiico (128 mg). MS (m/z): 688 [M+Hf
Exemplo 27 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxíiico (1,5 g) e 2-cloro-5-nitropiridina (3,795 g) são dissolvidos em 1,3-dimetiiimidazolidÍnona (25 ml), e a mistura é agitada a 140°C durante 74 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; clorofórmio hexano : acetato de etila = 3:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-4-(5-nitropiridÍn-2ÍI)amino-6-trifluorometi[-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxíiico (991 mg). MS (m/z): 439 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-4-(5-nitropiridin-2-il) amino-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quínolina-1 -carboxíiico (980 mg) e brometo de 3,5-bis(trifluorometil)benzila (1,372 g) são dissolvidos em N,N-dimetilformamida (10 ml), e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 171 mg) em temperatura ambiente, e a mistura é agitada durante 15 minutos. À solução de reação é adicionado ácido acético, e a isso são adicionados água e
100 acetato de etiia. A camada orgânica é lavada novamente com água, e a camada orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano ; acetato de etiia = 49 :1 ->13:7) para produzir éster etílico de ácido (2R;4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometi!)benzil]-(5-nitropiridin-2-ií)}amino-2etíl-6-trifluorometií-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (650 mg). MS (m/z); 665 [M+H]+
Exemplo 28 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[3,5-bis(trifluorometil) ben10 zil]amÍno-2-etil-6-triflúor-metil-3,4-diÍdro-2H-quinolina-1 -carboxílico (600 mg) é dissolvido em etanol (5,0 ml), e a isso são adicionados brometo de cianogênio (129 mg) e bicarbonato de sódio (283 mg), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 23 horas e 15 minutos. Àgua destilada é adicionada à mistura, e a mistura é extraída com éter. A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 4:1 -> 3 : 2) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]cíano}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro2H-quinolina-1-carboxílico (581 mg). MS (m/z): 585 [M+H2O]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]ciano)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (50 mg) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (1 ml), e a isso é adicionado azida de sódio (57,2 mg) e cloreto de amônio (47,1 mg), e a mistura é agitada a 100°C durante 16,5 horas. A mistura é permitida resfriar em temperatura ambiente, e a isso é adicionado água destilada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; clorofórmio: metanol = 9:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometÍl)benzil]-(tetrazol-530 il)amino}-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (45 mg).
MS (m/z): 611 [M+H]+ (3) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) ben101
Figure BRPI0509364B1_D0050
zil-(tetrazol-5-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolÍna-1 -carboxílico (150 mg) é dissolvido em tetraidrofurano (2,5 ml), e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 9,6 mg), e a mistura é agitada durante 10 minutos. À mistura é adicionado 1-brometo de propano (23 μΙ), e a mistura é agitada durante 27 horas. Àgua destilada é adicionada à mistura, e a mistura é extraída com acetato de etila. O extrato é lavado com uma salmoura saturada, e a camada orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 10 : 1 -» 4 : 1) para produzir éster etíli10 co de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(2-propil-2H-tetrazol-5il)}amino-2-etil-6-trifluorornetil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (26 mg). MS (m/z): 653 [M+H]+
Exemplos 29-30
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 28-(3) para produzir os compostos como listados na Tabeia 3.
Figure BRPI0509364B1_D0051
Tabela 3
Exemplo R11 Propriedades físicas, etc.
29 HOX'X/ MS (m/z): 655 [M+H]+
30 MS (m/z): 669 [M+H]+
Exemplo 31
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]20 (tetrazol-5-i!)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxí102 íico {100 mg) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (1 ml), e a isso é adicionado éster metílico de ácido 3-bromopropiônico (103,6 pi), trietilamina (2 ml) e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio, e a mistura agitada a
70°C durante 48 horas. Àgua destilada é adicionada à mistura, e a mistura é extraída com éter. O extrato é secado em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 9 : 1->4 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometii)benzil]-[2-(2-metóxicarboniletil)-2H-tetrazol-5-ίl]}amíno-2-etil·6-trifluorometil·3,4-diidro-2H-quino10 lína-1-carboxílico (581 mg). MS (m/z): 697 [M+H]+
Exemplos 32-34
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 31 para produzir os compostos como listados na Tabela 4.
Figure BRPI0509364B1_D0052
Tabela 4
Exemplo R11 Propriedades físicas, etc.
32 Me Me HOÃ/ MS (m/z): 683 [M+H]*
33 Me Me O MS (m/z): 725 [M+H]+
34 O MS (m/z): 697 [M+H]+
Exemplo 35
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometíl)benzil]103 (tetrazol-5-il)}amino-2-etil-6-trifluorometíl-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (200 mg) é dissolvido em tetraidrofurano (5 ml), e a isso é adicionado 2dimetilamínoetanol (50 μΙ), uma solução a 40% de azodicarboxilato de dietila em tolueno(220 μΙ) e trífenilfosfína (131,1 mg), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Água destilada é adicionada a isso, e a mistura é extraída com acetato de etila. O extrato é secado em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 9:1 —» 4: 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoro10 metil)benzil]-[2-(2-dimetilaminoetil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quÍnolina-1 -carboxílico (155 mg). MS (m/z): 682 [M+H]+ Exemplos 36-45
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 35 para produzir os compostos como listado na
TabelaS.
Figure BRPI0509364B1_D0053
Tabela 5
Exemplo R11 Propriedades físicas, etc.
36 MS (m/z): 724 [M+H]+
37 MS (m/z): 708 [M+Hf
38 MS (m/z): 736 [M+H]+
39 MS (m/z): 683 [M+H]+
104
40 o MS (m/z): 695 [M+H]+
41 Me Me Μθ'θγ^' O MS (m/z): 725 [M+H]+
42 Me. λ. / S MS (m/z): 685 [M+H]+
43 Mexo1 MeúrsZ MS (m/z): 725 [M+H]+
44 MS (m/z): 667 [M+H}+
45 Me. S MS (m/z): 699 [M+H]+
Exemplo 46
Éster etílico de ácido (2R:4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil-[2(2-metoxicarbonil-2-metilpropil)-2H-tetrazol-5-il] amino-2-eti[-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (300 mg) é dissolvido em uma mistura de etanol (3 ml) e água destilada (0,5 ml), e a isso é adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (34,7 mg) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 4 dias, e a isso é adicionada uma solução de ácido cítrico aquosa saturada, e a mistura é extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 2 : 1 —>1 : 2) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifIuorometil)-benzjl]-[2-(2-carbóxi-2-metilpropil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (262 mg). MS (m/z):
709 [M-H]' '
Exemplos 47-49
105
Figure BRPI0509364B1_D0054
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 46 para produzir os compostos como listados na
Tabela 6.
Figure BRPI0509364B1_D0055
Tabela 6
Exemplo R5 * * * * 10 11 Propriedades físicas, etc.
47 ΗΟγ-χ^ O MS (m/z):683 [M+H]+
48 H°Y^ 0 MS (m/z):669 [M+H]+
49 Me Me ΟγΚ. O MS (m/z):697 [M+H]+
Exemplo 50
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometii)benzil]-[2(3-metiltiopropil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (175 mg) é dissolvido em clorofórmio (2 ml), e a isso á adicionado ácido m-cloroperbenzóico (422,8 mg), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano :
acetato de etila = 7 : 3 -> 1 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[2-(3-metanossulfonilpropil)-2H-tetrazol-5il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (180 mg).
MS (m/z): 731 [M+H]+
106
Figure BRPI0509364B1_D0056
Exemplo 51
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[2(2-metiltioetÍI)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etii-6-trif!uorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (200 mg) é dissolvido em clorofórmio (2 ml), e a isso é adicionado ácido m-cloroperbenzóico (100,1 mg), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. À mistura é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura é extraída com cloreto de metileno, A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; clorofórmio: metanol = 49 : 1 -> 19: 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[2-(2-metanossulfiniletil)-2H-tetrazol5-il]}amino-2-etíl-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (91,9 mg, MS (m/z); 701 [M+H]+) e éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-[2-(2-metanossulfoniletil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (118,6 mg, MS (m/z): 717 [M+H]+). Exemplo 52
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[2(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etiI-6-triflu0rometil-3,4-díidro-2H-quinolina-1-carboxílico (260 mg) é dissolvido em etanol (2 ml), e a isso é adicionado Dowex [tipo H*] (fabricado por The Dow Chemical Company) (4 g), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 39,5 horas. A mistura é filtrada empregando-se metanol, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 9:1-44:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[2-(2,3diidroxipropil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinoiina-1-carboxílico (200 mg). MS (m/z): 685 [M+H]+
Exemplo 53
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(2oxo!anilmetil-2H-tetrazol-5-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (100 mg) é dissolvido em uma solução que é prevíamen107 rí te preparada adicionando-se hidreto de sódio {62,7%, 0,6 mg) em etanol (2 ml), e agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos, e a mistura é agitada durante 18 horas e 40 minutos. Água destilada é adicionada a isso, e a mistura é extraída com éter. A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 9:1 —> 3 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil-[2-(3-etóxi-2-hidroxipropil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinoh'na-1 -carboxílico (92,7 mg). MS (m/z): 713 [M+H]+ Exemplo 54
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometii)benzil]-(2oxoianilmetil-2H-tetrazol-5-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (120 mg) é dissolvido em etanol (1 ml), e a isso é adicionada uma amônia aquosa a 28% (1 ml). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 18,5 horas. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; clorofórmio : metanol = 49:1-»19:1) para produzir éster etílico de ácido (2RI4S)-4-{[2-(3-amino-2-hidroxipropil)-2H-tetrazol-5-il]-[3,5bis(trifluoro-metil)benzil]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina1-carboxílico (51,2 mg). MS (m/z): 684 [M+H]+
Exemplos 55-58
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 54 para produzir os compostos como listados na Tabela 7.
Figure BRPI0509364B1_D0057
108
Tabela 7
Exemplo R Propriedades físicas, etc.
55 H Me—N— MS (m/z): 698 [M+H]+
56 Μθχ N—~ Me MS (m/z): 712[M+H]+
57 /Λ 0\^N— MS (m/z): 754 [M+H]*
58 /—\ Me-N_— MS (m/z): 767 [M+H]+
Exemplo 59 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometii) benzil3ciano}amino-2-etií-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (15 g) é dissolvido em etanol (150 ml), e a isso são adicionados cloridrato de hidroxilamina (2,1 g) e trietilamina (4,2 ml), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Água destilada é adicionada à mistura, e a mistura é extraída com éter. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 19:1 -» 7 : 3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[amino(hidroxiimino)metil]-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]} amino-2-etil·6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-qυinolina~1 -carboxílico (5,02 g). MS (m/z): 601 [M+H3+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[amino(hidroxiimino)metil][3,5-bis(trifluorometil)-benzila]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (60 mg) é dissolvido em cloreto de metileno (1 ml) e a isso é adicionada diísopropiletilamina (35 μΙ) e cloreto de ácido hexanóico (18 μΙ), e a mistura é agitada durante 16 horas. Água destilada é adicionada à mistura, e a mistura é extraída com éter. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 19:1--^9:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(amÍno{[(1-oxoexil)oxi3imino}metil)-[3,5bts(trif!uoro-meti[)benzilj)arnino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina109
1-carboxílico (60,6 mg). MS (m/z): 699 [Μ+Η]+ (3) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(amino{[(1-oxoexil) óxi] imino}metil)-[3,5-bis(trifluoro-metii)benzil]]amíno-2-etíl-6-trífluorometÍl-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (37 mg) é dissolvido em etanol (1 ml), e a isso é adicionado metóxido de sódio (0,3 mg), e a mistura é agitada durante uma hora. Água destilada é adicionada à mistura, e a mistura é extraída com éter. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 9:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)-benzi[]-(5-pentil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4díidro-2H-quinolina-1-carboxílico (60,6 mg). MS (m/z): 681 [M+H]+
Exemplo 60
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[amino(hidroxiimino)metil]-[3,5bis(trifluorometil)-benzil]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina1-carboxílico (154 mg) é dissolvido em cloreto de metileno (1,5 ml), e a isso é adicionada diisopropiletilamina (89 μΐ) e cloreto de ácido metóxi-acético (30 μΐ), e a mistura é agitada durante 18 horas. Água destilada é adicionada à mistura, e a mistura é extraída com éter. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 2:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometÍl)-benzil]-(5-metoximetil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)}amino-2-etil-6-triflúor-metii-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (118,3 mg). MS (m/z): 655 [M+H]+
Exemplos 61-63
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 60 para produzir os compostos como listados na Tabela 8.
110
Figure BRPI0509364B1_D0058
Figure BRPI0509364B1_D0059
Tabela 8
Exemplo R11 Propriedades físicas, etc.
61 O MS (m/z): 683 [M+H]+
62 MS (m/z): 731 [M+H]*
63 Br\X MS (m/z): 703/705 [M+H]*
Exemplo 64
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(5-acetoximetil-[1,2,4]oxadiazol3-il)-[3,5-bis(trifluoro-metii)benzil]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H5 quinolina-1-carboxílico (30 mg) é dissolvido em etanol (1 ml), e a isso é adicionado carbonato de potássio (60,8 mg), e a mistura é agitada durante 30 minutos. Água destilada é adicionada, e a mistura é extraída com éter. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 4 : 1 —> 7 : 3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)-benzil]-(5-hidroximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)}amino-2-etil-6-tnflúormetil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (22 mg). MS (m/z): 641[M+H]+ Exemplo 65
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tnfluorometil)benzil]-(5bromometil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (100 mg) é dissolvido em uma mistura de metanol (0,5 ml) e tetraidrofurano (0,5 ml), e a isso é adicionada morfolina (0,1 ml). A mistura é agitada a 45°C durante 2 horas. A mistura é permitida resfriar em temperatura ambiente, e a isso é adicionado ácido clorídrico de 1N, e a mis111 tura é extraída com éter. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna {sílicagel; hexano : acetato de etila = 4 : 1 -> 7 : 3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-ii)metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (69 mg). MS (m/z): 710 [M+H]+
Exemplos 66-67
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma 10 maneira similar ao Exemplo 65 para produzir os compostos como listados na
Tabela 9.
Figure BRPI0509364B1_D0060
Tabela 9
Exemplo R1i Propriedades físicas, etc.
—66 Me'N^X Me MS (m/z): 668 [M+H]+
67 Me £ MS (m/z): 794 [M+H]+
Exemplo 68
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)benzil]-{[515 ((2S)-2-terc-butóxi-carbonilpirrolidin-1 -il) m eti l]-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il})amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dÍídro-2H-quinolina-1 -carboxílico (55 mg) é dissolvido em uma solução de clorrdrato de 1,4-droxano de 4N (0,5 ml), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 4:1-» cloro112 fórmio) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil) benzíl]-{[5-((2S)-2-carboxipirrolidin-1-il)metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il})amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (27,5 mg). MS (m/z): 738 [M+H]+
Exemplo 69 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (1 g), 4,6-dicloropirimidina (1,9 g) e diisopropilamina (824 mg) são dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida (15 ml), e a mistura é agitada a 80°C durante 3 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 19 : 1 -> 7 : 3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(6cloropirimidin-4-il)amino-2-etil-6-trifiuorometil-3,4-diidro-2H-quinoiina-1carboxílico (1,088 g). MS (m/z): 429/431 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(6-cloropirimidin-4-Íl)amino2-etil-6-trifluorornetil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (100 mg), brometo de 3,5-bis-(trifluorometíi)benzila (143 mg) e hidreto de sódio (62,7%, 18 mg) são dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida (2 ml), e a mistura é agitada a 55°C durante 15 minutos. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso é adicionada uma solução de ácido cítrico aquosa e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 49 : 1 —> 3 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)4-{[3,5-bis(trifluoro-metil)benzil]-(6-cloropirimidin-4-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (75 mg). MS (m/z): 655/657 [M+H]+ (3) Uma mistura de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-(6-cloro-pirirrlidin-4-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolína-1 -carboxílico (220 mg) e morfolina (4 ml) é agitada a
113 o
70°C durante 20 minutos. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 19:1 -> 3 : 2) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzií][6-(morfolin-4-il)-pirirr!idin-4-il]}amino-2-etiÍ-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1 -carboxílico (110 mg). MS (m/z): 706 [M+H]+
Exemplos 70-75
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 69-(3) para produzir os compostos como listados na Tabela 10.
Figure BRPI0509364B1_D0061
Tabela 10
Exemplo R11 Propriedades físicas, etc.
70 / \ Me—— MS (m/z): 719 [M+H]+
71 H 1 Me MS (m/z): 707 [M+H]+
72 Me 1 Me MS (m/z): 721 [M+H]+
73 H MS (m/z): 708 [M+H]+
74 HO. / N H MS (m/z): 680 [M+H]+
75 HO / 1 Me MS (m/z): 694 [M+H]+
114
Figure BRPI0509364B1_D0062
Exemplo 76 (1) Ester etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil3.4- diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (1 g), 4-cloro-2-metiltio-pirimidina (2,04 g), e diisopropiletilamina (890 μΙ) são dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida (15 ml), e a mistura é agitada a 100°C durante a noite. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso é adicionada uma solução de ácido cítrico aquosa e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 9 : 1 -> 3 : 2) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-4-(2-metiltiopirimidin-4-íl)amino-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (1,07 g). MS (m/z): 441 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-4-(2-metiltiopirimidin-4il)amino-6-triflúor-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (1,05 g) e brometo de 3,5-bis(trifluorometil)benzila (1,465 g) são dissolvidos em Ν,Νdimetilformamida (10 ml), e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 137 mg) em temperatura ambiente, e a mistura é agitada durante uma hora. À solução de reação é adicionado ácido acético, e a isso são adicionados água e éter. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 9:1^7:3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trif]uoro-metil)benzil]-(2-metiitiopirimidin-4-il))amino-2-etil-6-triflúor-metil3.4- diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (1,35 g). MS (m/z): 667 [M+H]+
Exemplo 77
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(2metiltÍopirimidin-4-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (133,2 mg) é dissolvido em clorofórmio (3 ml), e a isso é adicionado ácido m-cloroperbenzóico (64,5 mg) em temperatura ambiente, e a mistura é agitada durante 5 minutos. À solução de reação é adicionado NHsílica-gel, e a NH-sílica-gel é removida por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia
115
Figure BRPI0509364B1_D0063
de coluna {sílica-gel; hexano : acetato de etila = 4:1 —^0:1) para produzir éster etílico de ácido {2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(2-metilsulfinilpirimidin-4-ÍI)}amino-2-etil-6-trifiuorometil-3:4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (53 mg, MS (m/z): 683 [M+H]4) e éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluoromet!l)benzil]-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinoiina-1 -carboxílico (66 mg, MS (m/z): 699 [M+H]+). Exemplo 78
Cloridrato de hidroxilamina (269 mg) é suspenso em dimetilsulfóxido (3ml), e a isso é adicionada trietilamina (0,54 ml). Os materiais insolúveis são coletados por filtração, e lavadoa com tetraidrofurano. Tetraidrofurano é removido a partir do filtrado por evaporação sob pressão reduzida para produzir uma solução de hidroxilamina em dimetilsulfóxido. Nesta solução é adicionado éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-(5-cianopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (500 mg), e a mistura é agitada a 75°C durante 30 minutos. A mistura é permitida resfriar em temperatura ambiente, e à solução de reação são adicionados acetato de etila e uma salmoura saturada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (520 mg). MS (m/z): 679 [M+H]+
Exemplo 79
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometii)benzil]-(2metiísulfonil-pirimidin-4-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (100 mg) e uma quantidade em excesso de 2-amino-etanol é dissolvida em 1,3-dimetilimidazoiidinona (2 mi), e a mistura é agitada a 90°C durante uma hora. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila =3 : 2 —> 1 : 4)
116 para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil][2-(2-hidróxi-etilamino)pirimÍdin-4-il]}arnino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro2H-quinolina-1 -carboxílico (72 mg). MS (m/z): 680 [M+H]+
Exemplos 80-82
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 79 para produzir os compostos como listados na Tabela 11.
Figure BRPI0509364B1_D0064
Tabela 11
Exemplo R11 Propriedades físicas, etc.
80 HO. / 1 Me MS (m/z): 694 [M+HÇ
81 ΗΟγΎ HO^ Me MS (m/z): 724 [M+H]+
82 MS (m/z): 724 [M+H]+
Exemplo 83
Álcool de 4-metoxibenzila (136 mg) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (3 ml), e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 42 mg) em temperatura ambiente, e a mistura é agitada durante 30 minutos. À mistura de reação é também adicionado éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifiuorometil)-benzil-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)}amÍno-2-etil-6-trifluoro15 metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (686 mg), e a mistura é agitada durante 5 horas. Ácido acético é adicionado à solução de reação, e a isso são adicionados água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com
117
Figure BRPI0509364B1_D0065
uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 9 : 1 1 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[2-(4-metoxíbenzilóxi)-pÍrimidin-4-ii]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (600 mg). MS (m/z): 757 [M+H]+
Exemplo 84 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzÍl]-[2-(4-metoxibenzilóxi)-pirimidin-4-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro2H-quinolina-1 -carboxílico (570 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (4 ml), e a isso é adicionado ácido clorídrico concentrado (4 mi) em temperatura ambiente. A solução de reação é agitada durante 15 minutos, e neutralizada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. Acetato de etila é adicionado à solução de reação, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila — 1:1 “A 0:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(2-hidroxipirimidin-4-il)} amino-2-etil-6-trífluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (410 mg). MS (m/z): 637 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometii) benzÍI]-(2-hidroxipirimidin-4-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolÍna-1-carboxílico (376 mg), 2-iodoetanol (305 mg) e carbonato de césio (1,152 g) são dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida (5 ml), e a mistura é agitada a 60°C durante 3 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (NH-sílica-gel; hexano : acetato de etila = 1:1 -> 0:1), também por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 3 : 7 -» 0 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trif]uorometil)benzií]-[1-(2-hidróxi-etÍi)-2-oxo-1,2-diidropirimidin-4-il]}amino-2118 etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (240 mg, MS (m/z): 681 [M+H]+) e éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)benzil]{1-[2-(2-hidroxietóxi)etil]-2-oxo-1,2-diidropirimidin-4-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (7 mg, MS (m/z): 725 [M+H]+)· Exemplo 86 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometÍI3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (5 g) é dissolvido em tolueno (50 ml), e a isso é adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (293 mg), tercbutóxido de sódio (3,8 g), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (376 mg), e 2,6dicloropirazina (4,7 g). A mistura é agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio durante 23 horas. À mistura é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura é extraída com éter. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 6 : 1 —> 3.: 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(6cloropirazin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (5,3 g). MS (m/z): 429 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(6-cloropirazin-2-il)amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-dÍidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (3 g) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (35 ml), e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 348 mg) e brometo de 3,5-bis(trifluorometil)benzila (9 mL), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. Água destilada é adicionada à mistura, e a mistura é extraída com éter. A camada orgânica é lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 9 : 1 —> 7 : 3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(6-cloropirazin-2il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolÍna-1-carboxílico (1,6 g). MS (m/z): 655 [M+H]+ (3) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-(6-cloropirazin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1119 carboxílico (200 mg) é dissolvido em 1, 3-dimetilimÍdazolidinona (2 mi), e a isso é adicionada diisopropiletilamina (80 μΙ) e morfolina (140 μΙ). A mistura é agitada a 80°C durante 51 horas, e permitida resfriar em temperatura ambiente. Uma solução de ácido cítrico aquosa saturada é adicionada à mistura, e a mistura é extraída com éter. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 4:1 —>13:7) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[6-(morfoíÍn-4-il) pirazin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (132,8 mg). MS (m/z): 706 [M+H]+
Exemplo 87
Figure BRPI0509364B1_D0066
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 86 para produzir o composto do Exemplo 87. MS (m/z): 708 [M+Hf
Exemplo 88 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etih6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (200 mg) e 2-cloro-5-nitro-tiazol (416 mg) são dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1 ml), e a mistura é agitada a 100°C durante 3 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso é adicionada uma solução de ácido cítrico aquosa e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 4 :1 —> 1 :1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-2etil-4-(5-nitortiazoi-2-il)amino-6-trifluorometil-3,4-díidro-2H-quinolina-1-carboxílico (148 mg). MS (m/z): 445 [M+Hf
120 (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-4-(5-nitrotiazol-2-il) amino-6-trifluorometil-3,4-diÍdro-2H-quino[ina-1 -carboxílico (133 mg) e brometo de 3,5-bís(trifiuorometil)benzila (179 mg) são dissolvidos em tetraidrofurano (3 ml), e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 34 mg), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação é adicionado ácido acético, e a isso são adicionados água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 4:1 -—>2:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometii)benzil]-(5-nitrotiazol-2-i[)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (58 mg). MS (m/z): 671 [M+H]+
Exemplo 89 (1) Éster etílico de ácido (2RI4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]ciano}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diÍdro-2H-quinolÍna-1-carboxílico (327,9 mg) é dissolvido em tetraidrofurano (3 ml), e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 13,9 mg). A mistura é agitada com resfriamento com gelo sob atmosfera de nitrogênio durante uma hora. À solução de reação é lentamente adicionada em gotas uma solução de 3-buten-1-ol (41,8 mg) em tetraidrofurano (4 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 29 horas. Água destilada é adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 4:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{1-[3,5-bis(trifluorometíi)benzil]-2-(3-buten-1-il)}isoureído-2-etii-6trifluorometii-334-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (186,3 mg). MS (m/z): 640 [M+Hf (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{1-[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-2-(3-buten-1-il}isoureído-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina1-carboxílico (172 mg) é dissolvido em clorofórmio (3 ml), e a isso é adicionado N-iodossuccimida (72,5 mg). A mistura é agitada em temperatura am121
Figure BRPI0509364B1_D0067
biente durante 1,5 hora, e a isso é adicionada uma solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada. A mistura é extraída com éter, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trrfluorometil)benzil-(4-iodometil-5,6-diidro-4H-[1,3]oxadin2-il)}-amÍno-2-etil-6-trif]uorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (211 mg). MS (m/z): 766 [M+Hf
Exemplo 90 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopirimidin-2-il) amino-2-eti[-6-trifluorometi]-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (100 mg) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (1 ml), e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 10,3 mg), e a mistura é agitada com resfriamento com gelo sob atmosfera de nitrogênio durante 10 minutos. Brometo de 3,5-dimetoxibenzila (74 mg) é adicionado à mistura sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 16,5 horas. Água destilada é adicionada à mistura sob resfriamento com gelo, e a mistura é extraída com éter. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 9 :1 —> 4: 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4[(5-bromopirimidin-2-il)-(3,5-dimetóxi-benzil)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (95,1 mg). MS (m/z): 623/625 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)(3,5-dimetoxibenzil)jamino-2-etil·6-trifíuorometi!-3J4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (290 mg) é dissolvido em tolueno (4 ml) e tris(dibenziiidenoacetona)dipaládio (8,5 mg), terc-butóxido de sódio (68,2 mg), 2-(di-tercbutilfosfino)bifenila (11 mg) e morfolina (62 μΙ) são adicionados a isso. A mistura de reação é agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 4 dias. A solução de reação é agitada a 80°C durante 5,5 horas, e permitida resfriar em temperatura ambiente. Água destilada é adicionada à mistura, e a mistura é extraída com éter. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada
122 sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (NH-sílica-gel; hexano : acetato de etila = 4:1 —> 3 : 2) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dimetoxibenzil)-[5-(morfolin-4-il)pinmidin-2-il]}-amino-2-eti[-6-trifluorometii-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (141,5 mg). MS (m/z): 630 [M+H]+
Exemplos 91-94
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 90 para produzir os compostos como listados na Tabela 12.
Figure BRPI0509364B1_D0068
Tabela 12
Exemplo R11 R4-R1° Propriedades físicas, etc.
91 O N— \_/ Me Me MS (m/z): 598 [M+H]+
92 — O—Me MS (m/z): 600 [M+H]+
93 /—v 0 N— \_t CN rÓ MS (m/z): 595 [M+H]+
94 Me 1 Me N O CN PÓ MS (m/z): 597 [M+H]+
Exemplo 95 (1) 6-Bromopiridin-2-carbaldeído (5 g) é dissolvido em uma mistura de metanol (10 ml) e tetraidrof urano (15 ml), e a isso é adicionado boroidreto de sódio (3,05 g) a 0°C, e a mistura é agitada durante 10 minutos.
À solução de reação é adicionada uma solução de ácido cítrico aquosa e acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada,
123 secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano :
acetato de etila = 9:1-^2:3) para produzir (6-bromopiridin-2-il)metanol (3,92 g). MS (m/z): 188/190 [M+H]+ (2) (6-Bromopiridin-2-ii)metanol (3,9 g) e trifenilfosfina (7,6 g) são dissolvidos em cloreto de metileno (50 ml), e a Isso é adicionado tetrabrometo de carbono (8,25 g) sob resfriamento com gelo. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 49 : 1 -> 47 : 3) para produzir 2-bromo-6-bromometilpiridina (2,96 g). MS (m/z): 250/ 252 [Μ+Η]+ (3) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopirimidin-2-il) amino-2-etil-6-trífluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxíiico (400 mg) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (4 ml), e a isso é adicionado a 10°C hidreto de sódio (62,7%, 42 mg). A mistura é agitada à mesma temperatura durante 10 minutos, e à solução de reação é adicionado 2-bromo-6-bromometilpiridina (318 mg). A mistura é agitada à mesma temperatura durante 15 minutos, e a isso é adicionado ácido acético. Uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila são adicionados à mistura. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 48 : 2-43:2) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(6-bromo-piridin-2il)metil-(5-bromopirimidin-2-il)3amino-2-etii-6-trifiúor-metil-3,4-diidro-2Hquinolina-1 -carboxíiico (470 mg). MS (m/z): 642/644 [M+H]+ (4) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(6-bromopÍridin-2-il)metil(5-bromopirimidin-2-il)]amÍno-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dÍidro-2H-quinolina-1carboxílico (150 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (28 mg) e cianeto de zinco (71,2 mg) são dissolvidos em N,N-dimetilformamida (3 ml), e a mistura é agitada a 95°C sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila. A camada
124
Figure BRPI0509364B1_D0069
orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílicagel; hexano : acetato de etila = 47 : 3 -> 2 : 3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(6-cianopiridin-2-il)metil-(5-cianopirimidin-2-il)]amino-2-etil5 6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (105 mg). MS (m/z): 536 [M+H]+
Exemplos 96-97
Éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-amino-2-etil-6-metóxi-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico é tratado de uma maneira similar ao Exem10 pio 1 para produzir os compostos como listados na Tabela 13.
Figure BRPI0509364B1_D0070
Tabela 13
Exemplo Configuração R11 Propriedades físicas, etc.
96 (2R’,4Sj O N— \_/ MS (m/z): 668[M+H]+
97 (2R’,4Sj Me 1 Me. 0 MS (m/z): 670 [M+H]+
Exemplo 98
Figure BRPI0509364B1_D0071
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 10 para produzir o composto do Exemplo 98. MS (m/z): 608 [M+Hf
I
125
Figure BRPI0509364B1_D0072
Exemplo 99
Éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(3,5-bis(trifluorometil)benzil](5-bromopirimidin-2-i[)}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (284 mg), éster benzílico de ácido acrílico (125 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (292 mg), dicicloexilmetilamina (110 μΐ) e tetrafluoroborato de tri(terc-butil)fosfônio (308 mg) são dissolvidos em 1,4-dioxano (4 ml), e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 9 :1 -» 4 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[5-(2-benziloxicarbonilvinil)pirimidin-2-il]-3,5-bis(trifluoro-metil) benzil]}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-düdro-2H-quínolina-1 -carboxílico (266 mg). MS (m/z): 743 [M+H]+
Exemplo 100
Éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[5-(2-benziloxicarbonilvinil) pirimidin-2-il]-3,5-bis(trifluorometil)benzii]}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (265 mg) é dissolvido em uma mistura de metanol (4 ml) e tetraidrofurano (1 mi), e a isso é adicionada uma quantidade catalítica de 10% de paládio-carbono, e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio.durante 3 horas. O catalisador (10% de paládiocarbono) é removido por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 4:1) para produzir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-carboxivinil)pirimidin-2-il]} amíno-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro-2H-quinolrna-1-carboxílico (176 mg). MS (m/z): 653 [M+H]+
Exemplo 101
Éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil][5-(2-carboxrvinil)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro-2H-quinolina1-carboxílico (120 mg) é dissolvido em uma mistura de metanol (4 ml) e tetraidrofurano (1 ml), e uma quantidade catalítica de 10% de paládio-carbono é adicionada a isso, e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob at126 mosfera de hidrogênio durante a noite. O catalisador é removido por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila =
4:1) para produzir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-[5-(2-carboxietil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (35 mg). MS (m/z): 655 [M+Hf Exemplo 102
Figure BRPI0509364B1_D0073
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro2H-quino!ina-1-carboxílico é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 1 para produzir o composto do Exemplo 102. MS (m/z): 668 [M+Hf Exemplo 103
Figure BRPI0509364B1_D0074
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 19 para produzir o composto do Exemplo 103. MS (m/z): 651 [M+Hf
Exemplos 104-105
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 20 para produzir os compostos como listados na Tabela 14.
127
Figure BRPI0509364B1_D0075
Tabela 14
Exemplo Confiquração R11 Propriedades físicas, etc.
104 (2R’,4S) ch3- MS (m/z): 665 [M+H]+
105 (2R,4S) MS (m/z): 695 [M+H]+
Exemplos 106-109
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 35 para produzir os compostos como listado na
Tabeia15.
Figure BRPI0509364B1_D0076
Tabela 15
Exemplo Configuração Propriedades físicas, etc.
106 (2R’,4S’) Me. λ, / MS (m/z): 647 [M+Hf
107 (2R,4S) Me^ x HCl μθ MS (m/z): 644 [M+H]+
108 (2R',4S) Mex°'i Me MS (m/z): 687 [M+H]+
109 (2R*,4S) Me Me Μβ-'θν^ O MS (m/z): 687 [M+H]+
Exemplo 110
Éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifiuorometil)benzil-[2(2-metiltioetiI)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro-2H-quinolina128
Figure BRPI0509364B1_D0077
1-carboxílico (226 mg) é dissolvido em cloreto de metileno (3 ml), e a isso é adicionado ácido m-cloroperbenzóico (75 mg) em temperatura ambiente, e a mistura é agitada durante a noite. À solução de reação é adicionada uma solução de carbonato de potássio aquosa, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (síiica-gel; clorofórmio : metanol = 1 : 0, 20 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifiuorometil)benzíl]-[2-(2-metiisulfiniletil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etii-6-metóxi-3,4-diidro-2H-quinoiina-1carboxílico (176 mg). MS (m/z): 663 [M+H]+
Exemplo 111
Éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil][2-(2-metiisu[finil-etil)-2H-tetrazoI-5-il]}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (117 mg) é dissolvido em cloreto de metileno (2 ml), e a isso é adicionado ácido m-cloroperbenzóico (76 mg) em temperatura ambiente. A mistura é agitada durante a noite, e à solução de reação é adicionada uma solução de carbonato de potássio aquosa. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 2:1-1 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzii]-[2-(2metilsulfoniletii)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (108 mg). MS (m/z): 679 [M+H]+
Exemplo 112
Éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bÍs(trifluorometil)benzil][2-(2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-metóxi3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (129 mg) é dissolvido em uma mistura de metanol (3 ml) e água (0,3 ml), e a isso são adicionados em temperatura ambiente uma resina fortemente acídica (IR-120, fabricada por Organo Corporation) (50 mg) e um ácido clorídrico de 6N (2 ml), e a mistura é agitada durante a noite. A resina é removida por filtração, e ao filtrado são adicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de eti-
Figure BRPI0509364B1_D0078
129
Ia. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[2-(2,3~diidroxipropil)2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (123 mg). MS (m/z): 647 [M+H]+
Exemplo 113
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 46 para produzir o composto da fórmula seguinte. MS (m/z): 673 [M+H]+
Figure BRPI0509364B1_D0079
Exemplos 114-115
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 60 para produzir os compostos como listado na Tabela 16.
Figure BRPI0509364B1_D0080
Tabela 16
Exemplo Configuração R11 Propriedades físicas, etc.
114 (2R*,4Sj MS (m/z): 634 [M+H2O]+
115 (2R’,4Sj 0 MS (m/z): 662 [M+H2O]+
Figure BRPI0509364B1_D0081
130
Exemplo 116
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 64 para produzir o composto da fórmula seguinte. MS (m/z): 620 [M+H2O]+
Figure BRPI0509364B1_D0082
Exemplo 117
Éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil][5-bromopirimidin-2-iI]amino-6-bromo-2-etil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (1,48 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (190 mg), terc-butóxido de sódio (401 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (124 mg) e morfolina (197 μΙ) são dissolvidos em tolueno (15 ml), e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 96 horas. À solução de reação são adicionados uma salmoura saturada e acetato de etila, e a camada orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (NH-sílicagel; hexano : acetato de etila = 9 : 1 -> 67 : 33) para produzir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometiI)benzil]-[5-(morfolín-4-il)pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-(morfolin-4-il)-3,4-diidro-2H-quino!ina-1 -carboxílico (320 mg, MS (m/z): 723 [M+H]*) e Éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifiuorometiI)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-6-bromo-2-etil-3,4-diidro2H-quinolina-1 -carboxílico (568 mg, MS (m/z): 716/718 [M+H]+).
Exemplo 118
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 1 para produzir o composto da fórmula seguinte. MS (m/z): 696 [M+H]+
131
Figure BRPI0509364B1_D0083
Exemplo 119
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trif!uorometil)benzil]-[5(N-hidróxi-carbamimidoií)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro2H-quinolina-1-carboxílico (200 mg) e 1,1'-carbonildimidazol (72 mg) são dissolvidos em acetonitrilo (5 ml), e a mistura é refluxada durante 2 horas. A mistura é permitida resfriar em temperatura ambiente, e à solução de reação são adicionados acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1 —> 1 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]-oxadiazoí3-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (60 mg). MS (m/z): 705 [M+H]+
Exemplo 120 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bÍs(trifluorometil) benzil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d!Ídro-2H-quinolina-1-carboxílico (1,83 g), iodeto de cobre (I) (150 mg), iodeto de sódio (2,36 g) e N,N'-dimetiletilenodiamina (168 μ!) são dissolvidos em 1,4-dioxano (8 ml) e a mistura é agitada a 105°C sob atmosfera de nitrogênio durante 23 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e são adicionados água e acetato de etila a isso, A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9:1-+6:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifIuorometil)benzil]-(5-iodopirimidin-2-il)}amino132
2-etil-6-trif[úor-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (1,70 g). MS (m/z):
747 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-(5-iodopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-trifíuorometil-3,4-diidro-2H-quinoíina5 1-carboxílico (1,69 g), 3-metóxi-3-oxopropano-1-sulfinato de sódio (1,58 g) e iodeto de cobre (!) (1,72 g) são dissolvidos em dimetilsulfóxido (20 ml) e a mistura é agitada a 110°C sob atmosfera de nitrogênio durante 2,5 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila. Os materiais insolúveis precipitados são re10 movidos por filtração através de Celite®, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 —> 2 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil3-[5-(2-metorcar15 boniíetanossulfonil)-pirimidin-2-il]}amino-2-eti[-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (1,41 g). MS (m/z): 771 [M+H]+
Exemplos 121-123
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 1 -(3) para produzir os compostos como listado na Tabela 17.
Figure BRPI0509364B1_D0084
Tabela 17
Exemplo R11 Propriedades físicas, etc.
121 , /Ό Me MS (m/z): 776 [M+H]+
122 0 MS (m/z): 790 [M+Hf
123 Me Me θ MS (m/z): 778 [M+Hf
Figure BRPI0509364B1_D0085
133
Exemplo 124
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5(4-etoxicarbonil-piperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifiuorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (265 mg) é dissolvido em etanol (3 ml) e a isso é adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquosa de 2N (0,342 ml) e a mistura é agitada a 50°C durante uma hora. A mistura é resfriada em temperatura ambiente, e a solução de reação é acidificada com ácido clorídrico de 1N. A mistura é extraída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em síiica-gel (clorofórmio : metanol = 1 :0-49:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil][5-(4-carboxipiperidin-1 -il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro2H-quinolina-1-carboxílico (241 mg). MS (m/z): 748 [M+H]+
Exemplo 125
Figure BRPI0509364B1_D0086
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 124 para produzir o composto do Exemplo 125. MS (m/z): 762 [M+H]*
Exemplo 126
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5(2-metoxicarbonil-etanossuifoni!)-pirimidin-2-il]}amino-2-etÍi-6-trifíuorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (700 mg) e uma. solução de hidróxido de sódio aquosa de 2N (1,8 ml) são dissolvidos em etanol (10 ml) e a mistura é agitada a 50°C durante 30 minutos. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso é adicionada uma solução de ácido clorídrico aquosa de 2N (1,8 ml) e acetato de etila sob resfriamento com gelo, A ca-
Figure BRPI0509364B1_D0087
134 mada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio : metanol = 99 : 1 —> 4 ; 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifíuorometil)benz!l-(5-sulfopirimÍdÍn-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometÍI-3,4-diidro-2Hquinolína-1-carboxílico (384 mg). MS (m/z): 699 [M-H]'
Exemplo 127
Figure BRPI0509364B1_D0088
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 68 para produzir o composto do Exemplo 127. MS (m/z): 722 [M+H]+
Exemplo 128
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5sulfopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (225 mg) é dissolvido em cloreto de tionila (5 ml) e a mistura é agitada a 80°C durante 2 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante é adicionado clorofórmio (3 ml) e a isso é adicionada uma solução de 2 N de metilamina em tetraidrofurano (3 ml) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e a isso são adicionados água e acetato de etila, A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 —> 2 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trif!uorometil)benzi[-(5-metilsulfamoilpirimidin-2-il)}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-diídro-2H-quinolina-1-carboxílico (68 mg). MS (m/z): 714[M+H]+
Exemplo 129
I
Figure BRPI0509364B1_D0089
135
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometii)benzil]-(5sulfopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (584 mg) é dissolvido em cloreto de tionila (5 ml) e a mistura é agitada a 80°C durante 2 horas. A solução de reação é resfriada em temperatu5 ra ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante é adicionado clorofórmio (3 ml) e a isso é também adicionada uma solução de 7N de amônia em metanol (3 ml) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e são adicionados água e acetato de etila a isso. A camada orgânica é lavada com uma salmoura satu10 rada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1 -> 2 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bís(trifluoro-metil)benzil]-(5-metoxisulfinilpirimidin-2-il)}amino2-eti!-6-trif!uorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (340 mg, MS (m/z):
699 [M+Hf) e éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil(5-sulfamoilpirimidin-2-il)}amÍno-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina1-carboxílico (22 mg, MS (m/z): 700 [M+Hf).
Exemplos 130-133
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 90 para produzir os compostos como listado na Tabela 18.
Figure BRPI0509364B1_D0090
abela 18
Exemplo R11 R4-R10 Propriedades físicas, etc.
130 °CZ/N— Br MS (m/z): 726/728/730
Br [M+H]+
131 °CZyN— cf3 CN MS (m/z): 663 [M+Hf
Figure BRPI0509364B1_D0091
136
132 °λ /—\ y-N N— Me x' 0—Me /7 0—Me MS (m/z): 671 [M+H]+
133 Q j n— Me —f CF, CN MS (m/z): 704 [M+H]+
Exemplo 134
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dibromobenzil)-[(5-morfolin4-i!)pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-trifÍuorometi[-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (200 mg) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (4 ml) e a isso são adicionados cianeto de zinco (71 mg) e uma quantidade catalítica de tetracis-(trifenilfosfina)paládio, e a mistura é agitada a 110°C sob atmosfera de nitrogênio durante 2,5 horas. A mistura é permitida resfriar em temperatura ambiente, e a isso é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 3 :
2) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dicianobenzil)-[(5morfolin-4-il)-pirimidin-2-iÍ]}amino-2-etil-6-trifluorometi[-3,4-dÍidro-2Hquinolina-1-carboxílico (124 mg). MS (m/z): 620 [M+A]+
Exemplos 135-136
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 99 para produzir os compostos como listado na Tabela 19.
Figure BRPI0509364B1_D0092
137 *7
Tabela 19
Exemplo Rn r4-r10 Propriedades físicas, etc.
135 q—-Me O—Me MS (m/z): 705 [M+H]+
136 CFg CN MS (m/z): 738 [M+H]+
Exemplo 137 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopirimidin-2-il)amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (18 g) é dissolvido em tetraidrof urano (180 ml) e a isso é adicionado dicarbonato de diterc-butila (12,4 g) e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 8:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)-(5-bromopirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (22,5 g). MS (m/z): 473/475 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)-(5bromopirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (5 g) é dissolvido em 1,4-dioxano (60 ml) e a isso são adicionados éster benzílico de ácido acrílico (2,83 g), tris(dibenziiidenoacetona) dipaládio (1,2 g), tetrafluoroborato de tri(terc-butil)fosfônio (760 mg) e dicicloexilmetilamina (1,87 g). A mistura é agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio durante 2,5 horas, e a isso é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura é extraída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila =
Figure BRPI0509364B1_D0093
138 : 1 -> 3 : 2) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(terc-butoxicarbonil)-[5-(2-benziloxicarbonilvinil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (3,65 g). MS (m/z): 655 [M+H]+ (3) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(terc-butoxicarbonil)-[5-{2benziloxicarbonilvinil)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinoiina-1 -carboxílico (1,65 g) é dissolvido em cloreto de metileno (10 ml) e a isso é adicionado ácido trifiuoroacético (1 ml). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (NH-sílica-gel; hexano : acetato de etila = 4 : 1 -> 3 : 2) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[5-(2-benziloxicarbonil-vínil)pirimidin-2-il]amino-2-etii-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (1,38 g). MS (m/z): 555 [M+H]+ (4) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[5-(2-benziloxicarboniívinil) pirimidin-2-il3amino-2-etii-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quino]ina-1-carboxílico (3,41 g) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (30 ml) e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 360 mg) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada sob resfriamento com gelo durante 30 minutos, e a isso é adicionado brometo de 3,5-dibromobenzila (3 g). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. À solução de reação é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 9 : 1 -» 7 : 3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-benziloxicarbonilvinil)pirimidin-2-il]-(3,5-dibromobenzil)}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (1,84 g). MS (m/z): 801/803/805 [M+H]+ Exemplo 138
Figure BRPI0509364B1_D0094
139
Ο composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 134 para produzir o composto do Exemplo 138. MS (m/z): 695 [M+H]+
Exemplos 139-141
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 18-(2) para produzir os compostos como listado na Tabela 20.
Figure BRPI0509364B1_D0095
Tabela 20
Exemplo r4 rw Propriedades físicas, etc.
139 O—Me O—Me MS (m/z): 617 [M+H]+
140 cf3 A CN MS (m/z): 650 [M+H]+
141 CN CN MS (m/z): 607 [M+H]+
Exemplo 142
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-carboxietí])pirimidin-2-il](3,5-dimetóxi-benzií)}amino-2-etil-6-trifluorometii-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (145 mg) e trietilamina (98 pl) são dissolvidos em tetraidrofurano (3 ml) e a isso é adicionado em gotas ciorocarbonato de etila (67 μΙ) a 0°C. A mistura é agitada à mesma temperatura durante 30 minutos, e a isso é adi15 cionado borohidreto de sódio (44 mg). A mistura é também agitada à mesma temperatura durante 3 horas, À solução de reação são adicionados uma so140
Figure BRPI0509364B1_D0096
lução de bicarbonato de sódio aquosa e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1^1: 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dimetóxi-benziI)-[5-(3hidroxipropil)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-triflúor-metil-3,4-diidro-2Hquinoiina-1-carboxíiico (68 mg). MS (m/z): 603 [M+H]+
Exemplo 143
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3,5-dimetoxibenzil)-(5-iodopirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxíiico (302 mg) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (2,5 ml) e a isso são adicionados tetracis(trifenilfosfina)paládio (104 mg), ácido pirimidina-5-borônico (112 mg) e carbonato de sódio (114 mg). A mistura é agitada a 100°C sob atmosfera de nitrogênio durante 4 horas. A mistura é permitida resfriar em temperatura ambiente, e água é adicionada a isso. A mistura é extraída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por NH-cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 2 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5,5']bipirimidin-2-i!]-(3,5-dimetoxibenzil)}amino-2-etil-6-triflúormetil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxíiico (106 mg), MS (m/z): 623 [M+H]+ Exemplo 144 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3,5-dimetoxibenzil)-(5iodopírimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quÍnolína-1-carboxílico (3,89 g) é dissolvido em tolueno (12 ml) e a isso são adicionados álcool benzílico (1,2 ml), iodeto de cobre (I) (221 mg), carbonato de césio (1,89 g) e 1,10-fenantrolina (418 mg) e a mistura é agitada a 100°C durante um dia. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é filtrada atrvés de Celite® para remover os materiais insolúveis. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tolueno (12 ml) e a isso são adicionados álcool benzílico (0,3
141 /Η ml), iodeto de cobre (I) (221 mg), carbonato de césio (1,89 g) e 1,10íenantrolina (418 mg). A mistura é agitada a 100°C durante um dia, e permitida resfriar em temperatura ambiente. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é filtrada através de Celite® para remo5 ver os materiais insolúveis. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílicagel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 —> 4 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3,5-dimetoxibenzil)-(5-benziloxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-610 trifluorometii-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (3,09 g). MS (m/z): 651 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3,5-dimetoxibenzil)-(5benziloxipirimidin-2-il)]amino-2-eti]-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinoiina-1carboxílico (3,05 g) é dissolvido em metanol (10 m!) e a isso é adicionado
1% de paládio-carbono (1 g). A mistura é agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante uma hora. A solução de reação é filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 -> 1:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3,5-dimetoxibenzil)-(520 hidroxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (1,84 g). MS (m/z): 561 [M+H]+ (3) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3,5-dimetoxibenzil)-(5hidroxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifiuorometil-3,4-diidro-2H-quinoiina-1carboxílico (200 mg) é dissolvido em tetraidrofurano (2 ml) e a isso são adi25 cionados 2-metílsuífaniletanol (0,05 ml), trifenilfosfina (150 mg), uma solução a 40% de azodicarboxilato de dietila em tolueno (0,25 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. Água é adicionada à mistura, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concen30 trada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1 -^>3:2) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dimetoxibenzi!)-[5-(2-metilsu[I
142
Figure BRPI0509364B1_D0097
faniletóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etiI-6-trifluorometi[-3,4-düdro-2H-quinolina-1 carboxílico (224 mg). MS (m/z): 635 [M+H]+
Exemplo 145
Figure BRPI0509364B1_D0098
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei5 ra similar ao Exemplo 50 para produzir o composto do Exemplo 145. MS (m/z): 667 [M+H]+
Exemplos 146-149
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 96 para produzir os compostos como listado na
Tabela 21.
Figure BRPI0509364B1_D0099
Tabela 21
Exemplo Propriedades físicas, etc.
146 Me—N— MS (m/z): 681 [M+H]+
147 0 /_K ü-|\| |SJ- íT° MS (m/z): 801 [M+H]+
148 Me MS (m/z): 738 [M+Hf
149 Me Me 0 MS (m/z): 740 [M+H]+
143
Exemplo 150
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-benziloxicarbonilpiperazin1-il)pirimidÍn-24l]-[3,5-bÍs(trifluorometil)benzil]}amino-2-etil-6-metóxÍ-3,4diidro-2H-quino!ina-1 -carboxílico (1,78 g) é dissolvido em etanol (50ml) e a isso são adicionados 10% de paiádio-carbono (300 mg). A mistura é agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. O catalisador (10% de paiádio-carbono) é removido por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (NH-sílica-gel; hexano : acetato de etila = 4 : 1 -> 1 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4~{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-(5-piperazin-1-ilpirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (470 mg). MS (m/z): 667 [M+Hf
Exemplo 151 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trif!uorometil) benzil]-(5-piperazin-1-il-pirimidin-2-ÍI)}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (100 mg) e piridina (18 μΐ) são dissolvidos em cloreto de metileno (1 ml) e a isso é adicionado cloreto de ácido acetoxiacétíco (19,4 μΙ) em temperatura ambiente. A mistura é agitada durante a noite, e lavada com um ácido clorídrico de 1N. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílicagel; hexano : acetato de etila = 7 : 3 —> 2 : 3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-({5-[4-(2-acetoxiacetil)piperazin-1-il]pirimidin-2-il}-(3,5-bistrifluorometil-benzil))amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (110 mg). MS (m/z): 767 [M+Hf (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-({5-[4-(2-acetoxiacetil) piperazin-1-ilJpirimidin-2-il}-(3,5-bistrifluorometÍlbenzil))amino-2-eti]-6-metóxi-3r4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (87 mg) é dissolvido em etanol (1 ml) e a isso é adicionado carbonato de potássio (23 mg) em temperatura ambiente, e a mistura é agitada durante a noite. Os materiais insolúveis são removidos por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para produzir éster etílico de ácido (2R[4S)-4-([3J5-bis(trifíuorometil)benzil]-{5-[4-(2-hidroI
144 xiacetil) piperazin-1-i,]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-metóxi-3:4-cliidro-2H-quinolina-1-carboxílico (83 mg). MS (m/z): 725 [M+H]+
Exemplo 152
Figure BRPI0509364B1_D0100
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei5 ra similar ao Exemplo 124 para produzir o composto do Exemplo 152. MS (m/z): 710 [M+H]+
Exemplo 153
Figure BRPI0509364B1_D0101
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 68 para produzir o composto do Exemplo 153. MS (m/z): 684 [M+H]*
Exemplos 154-156
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 90 para produzir os compostos como listado na Tabela 22.
Figure BRPI0509364B1_D0102
145
Tabela 22
Exemplo Configuração R4-R1ü Propriedades físicas, etc.
154 (2R,4S) 0—Me /“0 o—Me MS (m/z): 592[ M+H]+
155 (2R,4S) Me Me MS (m/z): 560 [M+H]+
156 (2R ,4S j Br Br MS (m/z): 688/690/692 [M+H]+
Exemplo 157
Figure BRPI0509364B1_D0103
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 134 para produzir o composto do Exemplo 157. MS (m/z): 582 [M+H]+
Exemplo 158
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(6cloropirimidin-4-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (200 mg), uma quantidade em excesso de trietilamina e éster terc10 butílico de ácido aminoacético (501 mg) são dissolvidos em 1,3-dimetilimidazolidinona (4 ml) e a mistura é agitada a 90°C durante 3 dias. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados uma solução de ácido cítrico aquosa saturada e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purifi146
Figure BRPI0509364B1_D0104
cado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 19 : 1 —> 13 : 7) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-[6-(terc-butoxicarbonil-metilamino)pirimidin-4-í]]} amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (22 mg). MS (m/z): 750 [M+H]+
Exemplos 159-161
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exempio 158 para produzir os compostos como listado na Tabela 23.
Figure BRPI0509364B1_D0105
Tabela 23
Exemplo R11 Propriedades físicas, etc.
159 :y°y^ Me θ MS (m/z): 764 [M+H]+
160 MS (m/z): 750 [M+H]+
161 H MS (m/z): 694 [M+H]+
Exemplo 162-163
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 68 para produzir os compostos como listado na
Tabela 24.
147
Tabela 24
Figure BRPI0509364B1_D0106
Exemplo Rn Propriedades físicas, etc.
162 ϊ H MS (m/z): 694 [M+H]+
163 ΗΟγ\Α 0 MS (m/z): 708 [M+Hf
Exemplo 164
Figure BRPI0509364B1_D0107
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 124 para produzir o composto do Exemplo 164. MS (m/z): 722 [M+Hf
Exemplo 165 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometíl3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (1,5 g) e 3-bromobenzaldeído (974 mg) são dissolvidos em 1,2-dicloroetano (15 ml) e a isso é adicionado boroidreto de sódio de triacetóxi (2,14 g) em temperatura ambiente. A mistura é agitada durante 3 horas, e a isso é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquosa e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão redu148 zida. O resíduo resuitante é purificado por cromatografia de coluna em sílicageí (hexano : acetato de etila = 19:1 -» 7 : 3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(3-bromobenzil)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (2,45 g). MS (m/z): 485/487 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(3-bromobenzii)amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (2,32 g), bromociano (609 mg) e bicarbonato de sódio (1,22 g) são suspensos em etanol (30 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação são adicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[ciano-(3-bromobenzil)]amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (2,43 g). MS (m/z): 527/ 529 [M+H2O]+ (3) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[ciano-(3-bromobenzil)] amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (2,43 g), azida de sódio (3,12 g) e cloreto de amônio (2,56 g) são dissolvidos em N,Ndimetilformamida (20 ml) e a mistura é agitada a 95°C durante a noite. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-bromobenzil)(tetrazol-5-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (2,58 g). MS (m/z): 553/555 [M+H]+ (4) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-bromobenzil)-(tetrazoí-5il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (500 mg), 2-bromoetanol (271 mg) e carbonato de potássio (375 mg) são dissolvidos em N,N-dimetilformamida (3 ml) e a mistura é agitada a 50°C durante a noite. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resuitante é purificado por cromatografia de coluna
149 em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9:1 -> 2: 3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-bromobenzil)-[2-(2-hidróxi-etil)-2H-tetrazol-5i!]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quino!ina-1 -carboxílico (394 mg).
MS (m/z): 597/599 [M+H]+
Exemplo 166
Figure BRPI0509364B1_D0108
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 165-(4) para produzir o composto do Exemplo 166. MS (m/z): 611/613 [M+H]+
Exemplo 167 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-bromobenzil)-(tetrazol-5il))amino-2-etil-6-trifluorometil-3.4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (500 mg), glicidol (89 μ!) e trifenilfosfina (711 mg) são dissolvidos em tetraidrofurano (3 ml) e a isso é adicionado éster dietílico de ácido azodicarboxílico a 40% em tolueno (1180 mg) em temperatura ambiente, e a mistura é agitada durante 15 minutos. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 19 : 1 -» 3 : 2) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3bromobenzil)-(2-oxiranilmetil-2H-tetrazol-5-ÍI)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolína-1-carboxílico (347 mg). MS (m/z): 609/611 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-bromobenzil)-(2οχϊΓ3ηϋηιβίϋ-2Η-ΐβίΓ3ζοΙ-5-ϊΙ)]3Γηϊηο-2-θίϋ-6-ΐπΐΙυοΓθηΊβίϊΙ-3Α<^Γθ-2Η<|υίηοIina-1-carboxílico (330 mg) e morfolina (1 ml) são dissolvidos em etanol (3 m!) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e
I
150 ι
concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etiia = 2 : 3 —» 0 :
1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-bromobenzil)-[2-(2hidróx!-3-morfoiin-4-ilpropil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifíuorometil-3,45 diidro-2H-quinoiina-1-carboxílico (315 mg). MS (m/z): 696/698 [M+H]+ Exemplo 168 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-bromobenzil)-(tetrazol-5il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-düdro-2H-quinolina-1 -carboxílico (500 mg) é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 167-(1) para produzir éster etíii10 co de ácido (2R,4S)-4-{(3-bromobenzil)-[2-(2-metilsulfaniletil)-2H-tetrazol-5iinamino^-etjl-e-trifluorometil-S^-diidro^H-quinolina-l -carboxílico (524 mg). MS (m/z): 627/629 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-bromobenzil)-[2-(2metilsulfaniletil)-2H-tetrazoi-5-il]}amino-2-etil-6-trifiuorometil-3,4-diidro-2H15 quinolina-1-carboxílico (520 mg) é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 50 para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-bromobenzil)-[2-(2metiisulfoniletil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diÍdro-2Hquinolina-1-carboxílico (474 mg). MS (m/z): 659/661 [M+H]+
Exemplos 169-172
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 10 para produzir os compostos como listado na Tabela 25.
Figure BRPI0509364B1_D0109
I
151
Tabela 25
Exemplo R11 Propriedades físicas, etc.
169 MS (m/z): 544 [M+H]+
170 MS (m/z): 558 [M+H]+
171 OH MS (m/z): 643 [M+H]+
172 0, /° X/K Me \ MS (m/z): 606 [M+H]+
Exemplo 173 (1) (2R*,4S*)-(4-Benziloxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina (112,8 g) é dissolvido em etanol (1000 ml) e a isso são adicionados 10% de paládio-carbono (5,64 g) e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante a noite. O catalisador (10% de paládio-carbono) é removido por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo é adicionado hexano, e os cristais precipitados são coletados por filtração para produzir (2R*,4S*)’4-amino10 2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina (70,3 g). MS (m/z): 245 [M+H]+ (2) (2R*,4S*)-4-Amino-2-etil-6~trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina (70,0 g) é dissolvido em tetraidrofurano (500 ml) e a isso é adicionado dicarbonato de di-terc-butila (68,2 g). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. Hexano é adicionado ao resíduo, e os cristais precipitados são coletados por filtração para produzir (2R*,4S*)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina (90,7 g). MS (m/z): 345 [M+H]+ (3) (2R*,4S*)-4-terc-Butoxicarbonilamino(2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina (90,58 g) e trietilamina (44 ml) são dissolvidos em cloreto de metileno (900 ml) e a isso é adicionado trifosgênio (31,2 g) sob resfriamento com gelo. A solução de reação é agitada em temperatura am152 biente durante uma hora e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (900 ml) e a isso é adicionado álcool benzílico (54,4 ml) e hidreto de sódio (60%, 20,2 g) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada à mesma temperatura durante 3 horas. Água e acetato de etila são adicionados à mistura de reação, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é cristalizado a partir de éter diisopropílico para produzir éster benzílico ácido (2R*,4S*)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquino!ina-1-carboxílico (104,7 g). MS (m/z): 496 [M+H2O]+ (4) Éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinoltna-1 -carboxílico (104,5 g) é dissolvido em clorofórmio (500 ml) e a isso é adicionado um ácido clorídrico de 4N em acetato de etila (500 ml) em temperatura ambiente. A mistura é agitada durante 30 minutos e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo é adicionado éter diisopropílico, e os cristais precipitados são coletados por filtração para produzir cloridrato de éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4amino-2-etil-6-trifiuorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (88,0 g). MS (m/z): 379 [M+H]+ (5) Cloridrato de éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-amino-2eti!-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (25,0 g) é dissolvido em uma mistura de acetato de etila e um solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante (23 g) e 5-bromo-2-cloropirimidina (29,3 g) são dissolvidos em 1,4-dioxano (100 ml) e a isso é adicionada N,N-diisopropiletilamina (32 ml) e a mistura é refluxada durante a noite. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e éter dietílico, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 6:1-+2:1) para produzir éster benzílico de
153 ácido (2R*,4S*)-4-(5-bromopirimÍdin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (24,0 g), MS (m/z): 535/537 [M+H]·*· (6) Éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-(5-bromopírimidÍn-2il)amino-2-etiÍ-6-trifluorometfl-3,4-díidro-2H-quinolina-1-carboxílico (13 g) é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 1-(2) para produzir éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-bromopÍrimidin-2il)}amino-2-etil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (20,6 g). MS (m/z): 761/763 [M+H]+ (7) Éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometii) benzil]-(5-bromopirimidin-2-il))-amino-2-etil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (18,3 g) é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 1-(3) para produzir éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil-[(5morfolin-4-il)pirimidin-2-i!]}amino-2-etil-3,4-diidro-6-trifiuorometil-2H-quinolina1-carboxílico (11,2 g). MS (m/z): 768 [M+H]+ (8) Éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifiuorometil) benzil-[(5-morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etii-6-trifluorometil-3,4-diidro2H-quinolina-1-carboxílico (11,2 g) é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 150 para produzir (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[(5morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina (8,9 g). MS (m/z): 634 [M+H]+
Exempio 174 (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(Trifluorometil)benzil3-[(5-morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina (500 mg) e trietilamina (132 μΙ) é dissolvido em cloreto de metileno (5 ml) e a isso é adicionado trifosgênio (94 mg) em temperatura ambiente, e a mistura é agitada durante uma hora. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante é separado em acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (5 ml) e etileno glicol (0,5 ml), trietilamina (295 ml) e 4-dimetiíaminopiridina (26 mg) são adicionados a isso. A mistura é agitada em temperatura ambiente duran-
Figure BRPI0509364B1_D0110
154 te a noite. A solução de reação é separada em acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 3:1-^2:3) para produzir éster de 2-hidroxietÜa de ácido (2R*,4S*)“4-{[3,5-bis(trifluorometií)benzil-[(5-morfolin4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil·3,4-diídro-2H-quinolina-1carboxílico (430 mg). MS (m/z): 722 [M+H]+
Exemplo 175 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-thfiuorometil·
3.4- diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (1,28 g), éster etílico de ácido 2cioroxazol-4-carboxílico (1,44 g) e diisopropiíetiiamina (1,42 ml) são dissolvidos em 1,4-dioxano (10 ml) e a mistura é agitada a 130°C durante a noite. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e são adicionados água e acetato de etila a isso. A camada orgânica é iavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1 -> 1 :1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4~(4-etoxicarboniloxazol-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil3.4- diidro-2H-quinolina-1-carboxíiico (1,13 g). MS (m/z): 456 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(4-etoxicarboniloxazol-2il)amÍno-9-etil-6-triflúor-metil-3,4-diidro-2H-quinolrna-1-carboxílico (1,12 g) é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 1-(2) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis-(trifluorometil)benzil]-(4-etoxícarboniioxazol-2il)}amino-2-etil-6-tr!f1uorometil-3.4-diidro-2H-qu!nolina-1 -carboxílico (928 mg). MS (m/z): 682 [M+H]+
Exemplo 176
Figure BRPI0509364B1_D0111
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei-
Figure BRPI0509364B1_D0112
155 ra similar ao Exemplo 124 para produzir o composto do Exemplo 176. MS (m/z): 654 [M+H]+
Exemplo 177 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etíl-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (32,25 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dic]oropaládio (1,012 g), acetato de potássio (13,6 g) e bis-(pinacoiato)diboro (17,56 g) são dissolvidos em dimetilsulfóxido (200 ml) e a mistura é agitada a 80°C sob atmosfera de nitrogênio durante uma hora. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (100 ml) e a isso é adicionada em gotas uma solução de peróxído de hidrogênio aquosa a 30% (70 ml) sob resfriamento com gelo. Depois de uma, uma solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada é adicionada à mistura, e o peróxido de hidrogênio em excesso é consumido. A mistura é separada em água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 5:1 —> 3 : 1) para produzir éster etíiico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-hidroxipirimidin-2-jl)}amÍno-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (19,22 g). MS (m/z): 637 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bÍs(trifluorometil) benzil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolína-1-carboxílico (6,5 g) e éster etílico de ácido 4-bromobutírico (2,19 g) são dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (50 ml) e a isso é adicionado carbonato de potássio (1,69 g) e a mistura é agitada a 45°C durante a noite. Acetato de etila e água são adicionados à mistura, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 95:5 -> 3 : 1) para produzir
156 éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3etoxicarbonilpropóxi)-pirimidin-2-il])amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1 -carboxílico (6,52 g). MS (m/z): 751 [M+H]+ (3) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-[5“(3-etoxicarbonii-propóxi)pirimidin-2-il])amino-2-etil-6-trifluorometil~3,4diidro-2H-quinolína-1-carboxílico (6,5 g) é dissolvido em etanol (65 ml) e a isso é adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquosa de 2N (13 ml). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e ao resíduo são adicionados acetato de etila e um ácido clorídrico aquoso de 1N, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio : metanol = 1 : 0 -> 95 : 5) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-carboxipropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (6,16 g). MS (m/z): 723 [M+H]+
Exemplo 178
Éster etílico de ácido (2RJ4S)-4-{[3,5-bis(trif]uorometil)benzil]-[5(3-carboxipropóxi)-pirimidin-2-il]}amÍno-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (300 mg) é dissolvido em etanol (3 ml) e a isso é adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquosa de 2N (207 μΙ). A solução de reação é concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir sal de sódio de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifiuorometil) benzil]-[5-(3-carboxipropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (308 mg). MS (m/z): 721 [M-Na]
Exemplo 179
Sal de sódio de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil) benzil]-[5-(3-carboipropóxi)-pirimidin-2-il])amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (258 mg) é suspenso em água (10 mi) e a isso é adicionada solução de cloreto de cálcio (154 mg) em água (0,6 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. Clorofórmio e
I
157
Ή água são adicionadas à mistura, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetato de etila, e a isso é adicionado n-hexano. Os cristais precipitados são coletados por filtração para produzir sal de hemicálcio de éster etílico de ácido (2R,4S)4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzii]-[5-(3-carboxipropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2etii-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (169 mg). MS (m/z): 721 [M-1/2Ca]'
Exemplo 180
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5(3-carboxipropóxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometiI-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (250 mg) é dissolvido em etanol (2 ml) e a isso é adicionada uma solução de hidróxido de potássio aquosa de 2N (173 μΙ). A solução de reação é concentrada até a secura sob pressão reduzida para pro15 duzir saí ácido de potásio de éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-carboxipropóxi)-pirimidin-2-ilj}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-qurnolina-1-carboxílico (266 mg). MS (m/z): 721 [M-K]‘
Exemplos 181-186
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 177 (2) para produzir os compostos como listado na Tabela 26.
Figure BRPI0509364B1_D0113
158
Tabela 26
Exemplo Ns R11 Propriedades físicas, etc.
181 O MS (m/z): 723 [M+H]+
182 0 MS (m/z): 765 [M+H]+
183 0 /\ .0 Me O V \ MS (m/z): 779 [M+H]+
184 0 MS (m/z): 793 [M+H]+
185 ‘ÁXa MS (m/z): 785 [M+H]+
186 o MS (m/z): 785 [M+H]+
Exemplo 187 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-(5-hidroxipirimidin-2-ii)}amino-2-etíl-6-trifluorometil-3,4-dirdro-2H-quinoli5 na-1-carboxílico (2,0 g) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (30 mi) e a isso é adicionado bromoacetato de etila (520 μΙ), carbonato de potássio (650 mg). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas. Água e acetato de etila são adicionados à mistura, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 19 :1 —> 41 : 9) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-etóxi-carbonilmetoxipirimidin-2-il)}amÍno-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (2,07 g). MS (m/z): 723 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5etoxicarbonil-metoxipirimidin-2-ií)}amino-2-etif-6-trífluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (2,07 g) é dissolvido em etanol (30 ml) e a isso é adicionada em gotas uma solução de 1N de hidróxido de sódio aquosa. A mis159 tura é agitada durante 2,5 horas, e a isso é adicionado um ácido clorídrico de 6N e acetato de etila. A mistura é separada, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida, O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio : metanol = 1 : 0 -> 9 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-carbóxi-metoxipirimidin-2’il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (1,83 g). MS (m/z): 695 [M+H]+ (3) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometÍI) benzil]-(5-carboximetóxi-pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (200 mg) é dissolvido em tetraidrofurano (4 ml) e a isso é adicionado cloridrato de aminoacetato de etila (48 mg), diidrato de 1hidroxibenzotriazol (47 mg), cloridrato de dicloreto de 1 -etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodíimidaetileno (66 mg) e trietilamina (49 I) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Água e acetato de etila são adicionados à mistura, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografra de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila =4:1 -> 3 : 2) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifíuoro-metil)benzií]{5-[(etoxicarbonilmetilcarbamoif)metóxi]pirimidin-2-il}}amino-2-etil-6trifiuorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (165 mg). MS (m/z): 780 [M+H]+
Exemplos 188-190
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 187 (3) para produzir os compostos como listado na Tabela 27.
Figure BRPI0509364B1_D0114
160
Figure BRPI0509364B1_D0115
Tabela 27
Exempío Ns R11 Propriedades físicas, etc.
188 O 0 ώβ MS (m/z): 794 [M+H]+
189 'Ά°γΤ> O MS (m/z): 834 [M+H]+
190 0 °^Me MS (m/z): 806 [M+H]+
Exemplo 191 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-(5-hidroxipirimidin-2-i^)}amino-2-etil·6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolί5 na-1-carboxílico (300 mg) é dissolvido em tetraidrofurano (4 ml) e a isso são adicionados (2S,4R)-1-benziloxicarbonil-2-metoxicarbonil-4-hidróxi-prrrolidina (395 mg) e trifenilfosfina (740 mg). À mistura é adicionada em gotas uma solução de azodicarboxilato de dietila a 40% em tolueno (1,23 ml) sob resfriamento com gele,- e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água e acetato de etila são adicionados à mistura, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 :1 a 4 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,515 bis(trifluoro-metil)benzil]-{5-[{S)-2-((S)-metoxicarbonil)-1 -benziloxicarboniipirrolidin-4-ilóxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (543 mg) como um produto bruto. MS (m/z): 898 [M+Hf (2) O éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil) benzil]-{5-[(S)-2-((S)-metoxicarbonil)-1-benziloxicarbonilpirrolidin-4-iíóxi]pirimidin-2-il})-amino-2-etil-6-trifIuorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico
161 bruto (1,39 g) é dissolvido em metanol (15 ml) e a isso são adicionados 10% de paládio-carbono (300 mg). A mistura é agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 3 horas, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 3:2->2:3->0: 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)benzil]-{5-[(S)-2-((S)-metoxicarbonil)pirrolidin-4-il] pirimídin-2-ilóxi})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina1 -carboxílico (667 mg). MS (m/z): 764 [M+H]+
Exemplo 192
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)benzil]-{5[(S)-2-((S)-metóxi-carbonil)pirrolidin-4-ilóxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinoIina-1 -carboxílico (200 mg) é dissolvido em tetraidrofurano (5 ml) e a isso são adicionados cloreto de acetila (44 μΙ) e trietilamina (88 μΙ) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, e separada em uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 3 : 2 —> 2 : 3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometÍÍ)benzil]-5-{5-[(S)-2-((S)-metoxicarboníl)-1-acetilpirrolidin-4-i!óxi]pirimidin-2~il))amirío-2-eti]-6-trif!uorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (212 mg). MS (m/z): 806 [M+H]+ Exemplo 193 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometii) benzil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluosometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (1,5 mg) é dissolvido em Ν,Ν-dimetiiformamida (20 ml), e a isso são adicionados 2-bromoetanol (1,25 ml) e carbonato de potássio (490 mg), e a mistura é agitada a 60°C durante a noite. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e água e acetato de etila são adicionados a isso e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna
162
Figure BRPI0509364B1_D0116
em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1-+1:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trífluorometil)benzil]-[5-(2-hidroxietóxi) pjrimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (493 mg). MS (m/z): 681 [M+Hf (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzÍI]-[5-(2-hidroxietóxi)-pirimidin-2-ilfamino-2-etil-6-trifluorometil-314-diidro-2Hquinolina-1 -carboxílico (493 mg) é dissolvido em cloreto de metileno (10 ml), e a isso são adicionados trifenilíosfina (380 mg) e tetrabrometo de carbono 480 mg). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e a isso são adicionados uama solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e clorofórmio, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 95 :1 —> 4 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-bromoetóxi) pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trífluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (298 g). MS (m/z): 743/745 [M+Hf (3) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4Rf3,5-bis(trifluorometÍI) benzil]-[5-(3-bromoetóxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1 -carboxílico (298 g) eé dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) e éster etílico de ácido piperidina-4-carboxílico (1,85 μ!) e carbonato de potássio (166 mg) são adicionados a isso, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura agitada a 60°C durante 2,5 horas.Uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila são adicionados à mistura, a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 1:1-+1:4) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)benzi1]{5-[2-(4-etoxicarboni]piperidin-1-ila)etóxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (245 mg). MS (m/z): 820 [M+Hf Exemplo 194
163
Figure BRPI0509364B1_D0117
CF,
O' 'cr Me
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneiI ra similar aos Exemplo 177 (3) e Exemplo 178 para produzir o composto do Exemplo 194. MS (m/z): 790 [M-Na]‘ .
Exemplo 195
Figure BRPI0509364B1_D0118
CF,
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 177 (2)-(3) para produzir o composto do Exemplo 195. MS (m/z): 721 [M+H]+
Exemplo 196
HO
Figure BRPI0509364B1_D0119
CF,
A.
Ο' Ό 'Me
O composto de partida correspondente é tratado de uma manei10 ra similar aos Exemplo 187 (3) e Exemplo 177 (3) para produzir o composto do Exemplo 196. MS (m/z): 794 [M+H]+
Exemplos 197-208
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 177 (3) para produzir os compostos como lista164
Figure BRPI0509364B1_D0120
do na Tabela 28.
Figure BRPI0509364B1_D0121
Tabela 28
Exemplo Na R11 Propriedades físicas, etc.
197 MS (m/z): 695 [M+H]+
198 0 MS (m/z): 737 [M+Hf
199 0 MS (m/z): 751 [M+H]+
200 0 MS (m/z): 765 [M+H]+
201 Z MS (m/z): 771 [M+H]+
202 o / MS (m/z): 771 [M+H]*
203 H°^nU°x 0 H MS (m/z): 752 [M+Hf
204 ^Ν^θχ ô ώβ MS (m/z): 766 [M+Hf
205 HtW 0 MS (m/z): 805 [M+Hf .
206 0 Ζ'Ν'^'0^ w° OH MS (m/z): 792 [M+H]+
Figure BRPI0509364B1_D0122
165
207 H MS (m/z): 750 [M+H]+
208 9 (S)/->>°x ÃL/ ](S) H° V Me-^0 MS (m/z): 792 [M+H]+
Exemplo 209
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5hídroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (300 mg) é dissolvido em tetraidrofurano (3 ml) e a isso são adicionados terc-butóxido de potássio (53 mg) e β-propiolactona (30 μΙ) em temperatura ambiente. A solução de reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite, e a isso são adicionado acetato de etila e ácido clorídrico de 1N, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano e metanol (5:1, 2 ml) e a isso é adicionada uma solução de 2M de trimetilsilildiazometano em hexano (353 μΙ). Trinta minutos depois, a solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante é purificadcrpor cromatografia de coluna em NH-sílica-gel (hexano : acetato de etila = 95 : 5 -» 3 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-metoxicarboniletóxi)pirimidin-2-il]}-amino-2-etii-6trifluorometil-SA-djidro^H-quinoIrna-l-carboxílico (27 mg). MS (m/z): 723 [M+H]+ ' .
Exemplo 210
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (900 mg) é dissolvido em tetraidrofurano (9 m!) e são adicionados a isso terc-butóxido de potássio (158 mg) e β-propiolactona (89 μΙ) em temperatura ambiente. A solução de reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite, e a isso são adicionados acetato de etila e 1N ácido clorídri166 co, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílicagel (clorofórmio : metanol = 1 : 0 -> 9 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2RJ4S)-4-{[3,5-bis{trifluorometil)benzil]-[5-(2-carboxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trÍfluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (178 mg). MS (m/z): 709 [M+H]+
Exemplo 211 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzíl]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (500 mg) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mi) e a isso são adicionados 2-(2-cloroetóxi)etanol (830 μΙ) e carbonato de potássio (1,09 g) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação é agitada a 60°C durante a noite. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a mistura é separada em água e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 —> 3 : 2) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifiuorometil)benzil]-{5-[2-(2-hidroxietóxi)etóxi]pirimidin-2ii})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (710 mg) como um produto bruto. MS (m/z): 725 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil) benzil]-{5-[2-(2-hidroxietóxi)etóxi]pirimidin-2-iI})amino-2-etil-6-trifluorometii-3,4diidro-2H-quinofina-1-carboxílico bruto, (706 mg) é dissolvido em cloreto de metileno (10 ml) e a isso é adicionado 1,1,1-trís(acetóxi)-1,1 -diidro-1,2benziodoxol-3-(1 H)-ona (826 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. Uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila são adicionados, e a mistura é separada, A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1-»
Figure BRPI0509364B1_D0123
167 : 2) para produzir éster etílico de ácido (2RJ4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-formilmetoxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifiuorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (190 mg). MS (m/z): 723 [M+H]+ Exemplo 212
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3J5-bis(trifluorometil)benzil]-{5[2-(2-oxoetóxi)-etóxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dÍidro-2Hquinolina-1-carboxílico (160 mg) é dissolvido em uma mistura de terc-butanol (3 ml) e água (0. 8 ml) e a isso são adicionados diídrato de fosfato de diidrogênio de potássio (41,4 mg), clorito de sódio (85 mg) e 2-metil-2-buteno (103 pl) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À solução de reação são adicionados ácido clorídrico de 1N e acetato de etila sob resfriamento com gelo, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1 : 0 -> 9 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tnfluorometil)benzil]-[5-(2-carboximetoxietóxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (132 mg). MS (m/z): 739 [M+H}+
Exemplo 213 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifiuorometil) benzil]-(5-hidroxipirÍmidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3J4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (500 mg) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) e a isso são adicionados éster benzílico de ácido 2-cloroetilcarbâmico (402 mg) e carbonato de potássio (260 mg) e a mistura é agitada a 80°C durante a noite. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em NH-sílíca-gel (hexano : acetato de etila = 9 :
1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-benziloxicarbonilaminoetóxi)pirimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]}amÍno-2-etil6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (249 mg). MS (m/z): 814
Figure BRPI0509364B1_D0124
168 [M+Hf (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-benziloxicarbonilaminoetóxi) pirimidin-2-ilj-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (240 mg) é dissolvido em metanol (5 ml) e a isso são adicionados 10% de paládio-carbono (100 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. A solução de reação é filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coiuna em NH-sílica-gel (hexano : acetato de etila = 7 : 3 —> 2 : 3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(210 aminoetóxi)-pirimidin-2-il]-[3;5-bis(trifluoromeíÍI)benzil]}amino-2-etil-6-triflLiormetil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (167 mg). MS (m/z): 680 [M+H]+ Exemplo 214
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometi!)benzi!]-(5hídroxipirÍmidin-2-il)}amino-2-etil-6-trífluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-115 carboxílico (975 mg) é dissolvido em N,N-dimetiiformaldeído (4,5 ml) e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 70 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada durante 10 minutos. À solução de reação é adicionado 4bromobutironitrrlo (0,2 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila sob resfriamento com gelo, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 :1 -> 3 : 2) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) ben25 ziíj;[5-(3-cianopropóxi)pírimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometii-3,4-diidro2H-quinolina-1 -carboxílico (1,1 g). MS (m/z): 704 [M+H]+
Exemplo 215
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trif!uorometii)benzil]-[5(3-cianopropóxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-eti!-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-qui30 nolina-1-carboxílico (300 mg), azida de sódio (462 mg) e cloreto de amônio (380 mg) são dissolvidos em N,N-dimetilformaldeído (1 ml) e a mistura é agitada a 120°C durante 27 horas. A solução de reação é resfriada em tempe169 ratura ambiente, e a isso são adicionados ácido clorídrico de 1N e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio : metanol = 1 : 0 —> 9 :1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)benzil]-{5-[3-(tetrazol-5-il)propóxi] pirimidin-2-il})amino-2-etíl-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-q!Uinolina-1-carboxílico (169 mg). MS (m/z): 747 [M+Hf
Exemplo 216
Ester etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benziJ]-[5(3-cianopropóxi)-pirimidin-2-i[]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (700 mg), cloridrato de hidroxilamina (140 mg) e carbonato de sódio (212 mg) são dissolvidos em etanol (3 ml) e a mistura é refluxada durante 41 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 7:3-^1:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5bis(trifluoro-metil)benzil]-{5-[3-(N-hidroxicarbamimidoil)propóxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometi]-3,4-diidro-2H-quino[ina-1 -carboxílico (502 mg). MS (m/z): 737 [M+H]+
Exemplo 217 . Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)benzil]-{5[3-(N-hidróxi-carbamimidoil)propóxi]pirimidin-2-i!})amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (200 mg) e 1,1'-carbonildiimidazol (66 mg) são dissolvidos em acetonitrilo (1,5 ml) e a mistura é agitada a 60°C durante 16,5 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de
Figure BRPI0509364B1_D0125
170 etila = 7 : 3 -> 1 : 1) para produzir éster etíiico de ácido (2R,4S)-4-([3,5bis(trifluoro-metil)benzil]-{5-[3-(5-oxo-4,5-dÍidro[1,2,4]oxadiazol-3-ii)propóxi] pirimidin-2-il})amino-2-etÍi-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolÍna-1-carboxíiico (115 mg). MS (m/z): 763 [M+Hf
Exemplo 218
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)benzÍI]-{5[3-(N-hidróxi-carbamimidoil)proposz]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-düdro-2H-quinolina-1-carboxílico (240 mg) e piridina (106 pi) são dissolvidos em tetraidrofurano (7,5 ml) e a isso é adicionada em gotas uma solução de cloreto de tioniia (48 pl) em cloreto de metileno (3 mi) e a mistura é agitada durante 2 horas e 40 minutos. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e a isso são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 —> 1 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-({3,5-bis(trifluorometil)benzil]-{5-[3-(2-oxo-3H-[1,2,3,5]-oxotiazol-4i[)propóxi]pirimidin-2-il})amino-2-etíl-6-trifluorometil-3,4-dÍidro-2H-quÍnolina-1carboxílico (181 mg), MS (m/z): 783 [M+Hj+
Exemplo 219
Cloreto de 3-cloropropano-1-sulfonila (0,38 ml) é dissolvido em cloreto de metileno (15 ml) e gás amoníaco é soprado na mistura durante 15 minutos. A solução de reação é agitada durante a noite, e o cloreto de amônio resultante é removido por filtração. O filtrado é concentrado, e o 3cloropropano-1 -sulfonamida resultante e éster etílico de ácido (2R,4S)-4{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etií-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (500 mg), iodeto de potássio (1,3 g) e hidróxido de potássio (352 mg) são dissolvidos em dimetilsuifóxido (4 mi) e a mistura é agitada a 60°C durante 24 horas. A mistura é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O
171 resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 —» 1 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-sulfamoilpropóxi)-pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trif[uorometil-3,.4-diidro-2H-quinoiina-1 -carboxílico (22 mg). MS (m/z): 758 [M+H]+
Exemplo 220 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzÍI(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dridro-2H-quinoiina-1carboxílico (300 mg) é dissolvido em tetraidrofurano (5 ml) e a isso são adicionados 4-(hidroximetil)cÍcloexilacetato de etila (141 mg) e trifenilfosfina (370 mg). À mistura é adicionada em gotas uma solução a 40% de dietilazodicarboxilato em tolueno (600 μΙ) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. Água e acetato de etila são adicionados à mistura, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em NH-sílica-gel (hexano : acetato de etila = 19 : 1 —4 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-[5-(4-eíóxi-carbonilmetilcicloexilmetóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etií-6-trifluorometi!-3,4-diidro-2H-qu'tnolina-1-carboxílico (275 mg). MS (m/z): 819 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-[5-(4-etoxicarbonil-metilcicloexrlmetóxi)pirímidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinorina-1-carboxílico (220 mg) é dissolvido em etanol (5 ml) e a isso é adicionado em gotas uma solução de 1N de hidróxido de sódio aquosa (1 ml) e a mistura;é agitada em temperatura ambiente durante a noite, À mistura são adicionados ácido clorídrico de 1N e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1 : 0 -> 9 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzilH5-(4-carboxiimetilcÍcloexiimetóxi) pirimídin-2-il]}amino-2-etil-6-trifiuorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxí172 lico (181 mg). MS (m/z): 791 [M+H]+ Exemplo 221
Figure BRPI0509364B1_D0126
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 178 para produzir o composto do Exemplo 221. MS (m/z): 746 [M-Na]'
Exemplos 222-224
O composto de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 1 (3) para produzir os compostos como iistado na Tabela 29.
Figure BRPI0509364B1_D0127
Tabefa29
Exemplo Ns Propriedades físicas, etc.
222 Me—4 0 MS (m/z): 790 [M+H]+
223 MS (m/z): 790 [M+Hf
224 Me. Me 0 MS (m/z): 792 [M+H]+
Exemplos 225-226
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 177 (3) para produzir os compostos como lista173 do na Tabela 30..
Figure BRPI0509364B1_D0128
Exemplo Ne R11 Propriedades físicas, etc.
225 HO— O MS (m/z): 762[M+H]+
226 ηοΛΛ MS (m/z): 762[M+H]+
Exemplo 227
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(55 {[etil-(2-terc-butóxi-carboniletil)]amino}pirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometíl-3,4-diídro-2H-quinolina-1 -carboxílico (70 mg) é dissolvido em um cloreto de hidrogênio de 4N em acetato de etila (0,5 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À solução de reação são adicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[[3,5-bis(trifluorometil)benzil](5-{[etil-(2-carboxietil)]amíno}pirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4. diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (65 mg). MS (m/z): 736 [M+H]+
Exemplo 228 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzrl]-{5-iodopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina1-carboxílico (1,0 g), iodeto de cobre (13 mg), carbonato de potássio (370 mg), etileno glícoí (0,15 ml) e 4-mercaptobutanol (0,14 ml) são dissolvidos em álcool isopropílico (1,5 ml) e a mistura é agitada a 80°C sob atmosfera de nitrogênio durante 15 horas. A mistura é resfriada em temperatura ambiente,
174 e a isso é adicionado acetato de etila. Os materiais insolúveis são removido por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 —> 7 : 3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4{[3,5-bÍs-(trifluorometil)benzil]-[5-(4-hidroxibutilsulfanil)pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (705 mg). MS (m/z): 725 [M+Hf ;
(2) (2R,S)-4-{[3s5-bis(trifluorometil)benzÍI]-[5-(4-hidroxibutil-sulfanil) pirimidin-2-il]}amino-2-etií-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 carboxílico (500 mg) é dissolvido em clorofórmio (2 ml) e a isso é adicionado ácido m-cloroperbenzóico (75%, 636 mg) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora, e a isso são adicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em NH-sílrca-gel (hexano : acetato de etila = 7 : 3 -> 1 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzi!]-[5-(4-hidroxibutÍlsulfonil)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifiuorometil-3,4-dÍidro-2H-quinolina-1-carboxílico (309 mg). MS (m/z): 757 [M+H]+ (3) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-[5-(4-hidroxÍbutilsulfonil)pirimidín-2-il]}amino-2-etil-6-trifiuorometil-3J4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (300 mg) e 1,1,1 ,tris(acetóxi)-1,1-diidro-1,2benziodoxol-3-(1 H)-ona (269 mg) são dissolvidos em cloreto dé metileno (2 mi) e a mistura é agitada durante 2,5 hora-7. Água e acetato de etila são adicionados à mistura, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 1 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-carbóxipropilsulfonil)pirimidin-2-il]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina1-carboxílico (103 mg). MS (m/z); 771 [M+H]+
175 te 2j
Exemplo 229 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometi[3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (3 g), éster etílico de ácido 2-cloro-4metiltiazol-5-carboxíiico (5,85 g) e diisopropiletilamina (3,3 ml) são dissolvidos em 1,4-dioxano (25 ml) e a mistura é agitada a 130°C durante uma semana. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e água e acetato de etila são adicionados a isso, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em síiica-ge! (hexano : acetato de etila = 6 :1 -> 4:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-etoxicarbonil-4metiltiazol-2-il)amino-2-etil-6-trif!uorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxíiico (1,93 g). MS (m/z): 486 [M+Hf (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-etoxicarbonil-4-metiltiazol2-il)amino-2-etil-6-trif!uorometil-3,4-dÍidro-2H-quinolína-1-carboxílico (1,9 g) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (20 ml) e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 282 mg) sob resfriamento com gelo. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e a isso é adicionado brometo de 3,5-bis(trifluorometil)benzila (1,56 ml) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, e uma solução de ácido cítrico aquosa saturada e acetato de etila são adicionados a isso, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9:1-+4:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trífluoro-metil)benzil-(5-etoxicarbonil-4-metiltiazol-2-il)}amino-2-etíl-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (1,62 g). MS (m/z): 712 [M+Hf
Exemplo 230
Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzilf(5etoxicarbonil-4-metiltiazol-2-i])}amino-2-etil-6-trifluorometi!-3,4-diidro-2Hquinoiina-1-carboxílico (250 mg) e monoidrato de hidróxido de lítio (147 mg)
Figure BRPI0509364B1_D0129
Figure BRPI0509364B1_D0130
176 são dissolvidos em uma mistura de etanoi (5 mi) e uma solução de 2N de hidróxido de sódio aquosa (703 pi) e a mistura é agitada a 70°C durante 2 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e acidificada com um ácido clorídrico aquoso de 2N. Subseqüentemente, à mistura é adicionado acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílíca-gel (clorofórmio: metanol = 1 : 0 —> 19 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzilf(5carbóxi-4-metiitiazol-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina1-carboxíiico (189 mg). MS (m/z): 684 [M+Hf
Exemplo 231 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quínolina-1-carboxíiico (10,0 g), 2,5-dibromopiridina (15 g), tris (dibenzílidenoacetona)dipaládio (2,9 g), 2-dicicloexilfosfino-2'-(N,N-dimetiiamino) bifenila (2,5 g) e terc-butóxido de sódio (6,1 g) são dissolvidos em tolueno (1 OOml) e a mistura é agitada a 80°C durante 15 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura é resfriada em temperatura ambiente, e são adicionados água e acetato de etila a isso, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com água e uma salmoura saturada, e a isso é adicionado NH-sílica-gel, e a mistura é filtrada. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9:1-+4:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopiridin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro2H-quinoiina-1-carboxíiico (3,56 g). MS (m/z): 472/474 [M+Rf ,, (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopiridin-2-il)amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxíiico (2,4 g) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (15 ml) e a isso é adicionado hidreto de sódio (40%, 335 mg) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e a isso é adicionado brometo de 3,5bis(trifluorometilbenzila (1,1 ml). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. À mistura água e éter dietíiico são adicionados sob
Figure BRPI0509364B1_D0131
177 resfriamento com gelo, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com ácido clorídrico de 1N, água e uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9:1 -+7:3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bÍs(trifluorometil)benz!l]-(5~bromo-piridin-2-il)}amíno-2-etÍI-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (1,72 g). MS (m/z): 69,8/700 [M+Hf (3) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-(5-bromopiridin-2-il)}-amino-2-etil-6-triffuorometÍI-3,4-diidro-2H-quinolina1-carboxífico (1,72 g), [1,1!-bis(difeniifosfino)ferroceno]dicloro-paládio (54 mg), acetato de potássio (725 mg) e bis(pinacolato)diboro (938 mg) são dissolvidos em dimetilsulfóxido desaerado (7 ml) e a mistura é agitada a 80°C durante uma hora. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e são adicionados água e acetato de etila a isso, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (7,5 ml) e a isso é adicionada uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30% (2,8 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada durante 3 horas. Uma solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada e acetato de etila são adicionados à mistura sob resfriamento com gelo, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com água e uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 -> 3 : 2) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(írifluorometil)benzil]-(5hidroxipiridin-2-il)}amino-2-etÍI-6-trifluoromet'rl-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (851 mg). MS (m/z): 636 [M+Hf (4) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-(5-hidroxipÍridin-2-ii)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina1-carboxílico (200 mg) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (1,5 ml) e a isso é adicionado hidreto de sódio (15 mg) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada durante 15 minutos, e a isso é adicionado éster etílico de
178 ácido 4-bromobutírico (69 μΙ) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 —» 4 :1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis-(trifluorometil)benzil]-[5(3-etoxicarbonilpropóxi) piridÍn-2-i[]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (132 mg). MS (m/z): 750 [M+H]+ (5) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benζίΙ]-[5-(3-6ίοχίθ3ήοοηίΙ-ρΓορόχϊ)ρί^ίη-2-ίΙ]}3ηΊϊηο-2-βίίΙ-6-ίπίΙυθΓθΓηβ1ί1-3,4<ϋidro-2H-quinolina-1-carboxílico (120 mg) é dissolvido em etanol (0,8 ml) e a isso é adicionada uma solução de 2N de hidróxido de sódio aquosa (0,24 ml) e a mistura é agitada durante 3 horas. À solução de reação são adicionados uma solução de 2N de ácido clorídrico (0,24 ml) e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com água e uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 7 ; 3 1 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-carboxipropóxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (105 mg). MS (m/z): 722 [M+H]+ .
Exemplo 232
Figure BRPI0509364B1_D0132
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 231(4)-(5) para produzir o composto do Exemplo 232.
MS (m/z): 736 [M+H]+
179
Exemplo 233 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopirimidin-2il)amino-2-etii-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (18 g) é dissolvido em tetraidrofurano (180 mi) e a isso são adicionados dicarbonato de diterc-butila (24,8 g) e uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura são adicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etiia, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resuitante é purificado por cromatografia de coluna em NH-sílica-gel (hexano : acetato de etila = 8:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)-terc-butoxicarbonil]amino2-βΐϋ-6-ίπίΙυοΓθηΊβίΐΙ-3,4^^Γθ-2Η-ρυίηοϋη3-1 -carboxílico (22,5 g). MS (m/z): 573/575 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)-tercbutocarbonii]amino-2-etil-6-trifluometil-3,4-diidro-2H-quinoiina-1 -carboxílico (22,5 g) é dissolvido em 1,4-dioxano (110 ml) e a isso é adicionado iodeto de cobre (I) (375 mg), iodeto de sódio (11,8 g) e N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (0,42 ml) e a mistura é refluxada durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna, em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1) para' produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[terc-butoxicarbonil-(5Íodopirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (21,6 g). MS (m/z): 621 [M+Hf (3) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[terc-butoxicarbonil-(5iodop^rimidin-2-il)]amίno-2-etil·6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (1,0 g), [1,1'-bis(drfenilfosfino)ferroceno]drcloropaládio (35 mg), acetato de potássio (475 mg) e bis(pinacolato)diboro (615 mg) são dissolvidos em dimetilsulfóxido desaerado (8 ml) e a mistura é agitada a 80°C durante
180 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e são adicionados água e acetato de etila a isso, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (8 ml) e a isso é adicionada uma quantidade em excesso de uma 30% solução de peróxido de hidrogênio aquosa sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada durante 6 horas. Uma solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada e acetato de etila são adicionados à mistura sob resfriamento com gelo, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1 : 0 -> 19 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[terc-butoxicarbonil-(5-hidroxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolÍna-1carboxílico (1,7 g). MS (m/z): 511 [M+H]+ (4) Éster etílico de ácido (2R,4 S) 4-[terc-butoxicarbonil-(5hidroxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometíl-3,4-diidro-2H-quÍnolina-1~ carboxílico (800 mg)-é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (5 ml) e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 72 mg) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, e a isso é adicionado 1-cloro-2-metilsulfaniletano (259 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Água e acetato de etila são adicionados à mistura de reação sob resfriamento com gelo, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 :1 -> 3 : 7) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{tercbutoxicarbonil-[5-(2-metilsulfanil-etóxi)pirimídin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (200 mg). MS (m/z): 585 [M+H)+ (5) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{terc-butoxicarbonil-[5-(2metilsulfaniletóxi)-pirímidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (200 mg) é dissolvido em um cloreto de hidrogênio de
181
4N em 1,4-dioxano (1,5 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 17,5 horas. À solução de reação é adicionada uma solução de 2N de hidróxido de sódio aquosa (3 ml) e éter dietílico, e a mistura é separada. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1-^-1:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil4-[5-(2-metjlsulfaniletóxi)pirimidin-2-il]amino-6-trrfluorometiI-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (170 mg). MS (m/z): 485 [M+H]+ (6) Éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-4-[5-(2-metilsulfaniletóxi) pirimidin-2-il]amino-6-trifíuorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (160 mg) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (1,5 ml) e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 15 mg) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e a isso é adicionado brometo de 3,5-dibromobenzila (141 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. À mistura são adicionados um ácido clorídrico de 0,5N e éter dietílico sob resfriamento com gelo, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 :1 -» 7 :3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5dibromobenzil)-[5-(2-metilsulfanil-etóxi)pirrmidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (110 mg). MS (m/z): 733 [Μ+ΗΓ (7) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dibromobenzil)-[5-(2metilsulfaniletóxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifIuorómetil-3,4-diÃdro-2Hquinolina-1-carboxílico (100 mg) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (2 ml) e a isso são adicionados cianeto de zinco (35,3 mg) e uma quantidade catalítica de tetracis(trifenilfosfina)paládio, e a mistura é agitada a 110°C durante 17,5 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e são adicionados água e éter dietílico a isso, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado
182 por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9:1-4 7 : 3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-bromo-5-cianobenzil)[5-(2-metiisuJfaniletóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etií-6-trifJuorometil-3,4-dücíro2H-quinolina-1 -carboxílico (28 mg, MS (m/z): 678/680 [M+H]+) e éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dicianobenzil)-[5-(2-metilsulfaniletóxi)pirimidin-2il]}amino-2-etif-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (50 mg, MS (m/z): 625 [M+H]+).
(8) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-bromo-5-cianobenzil)-[5(2-metilsulfaniletóxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (25 mg) é dissolvido em clorofórmio (0,5 ml) e a isso é adicionado ácido m-cloroperbenzóico (75%, 17 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 35 minutos. Uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila são adicionados à mistura, e a mistura é separada. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílicagel (hexano : acetato de etila = 7 * 3 —1:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-bromo-5-cianobenzil)-[5-(2-metilsulfonÍletóxi)-pirimidin-2ií]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (29 mg). MS (m/z): 710/712 [M+H]+
Exemplo 234
Figure BRPI0509364B1_D0133
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 233 (8) para produzir o composto do Exemplo 234. MS (m/z): 657 [M+H]+
Exemplo 235 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopirimidin-2-il)amino2-etil-6-trifluorometiÍ-3,4-diídro-2H-quinolina-1-carboxíiico (1,0 g) é dissolvido
I
183 em Ν,Ν-dimetifformamida (10 ml) e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 89 mg) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, e a isso é adicionado brometo de 3-ciano5-trifluorometilbenzila (669 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Água e éter dietílico são adicionados à mistura, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com água e uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílicagel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 —> 4 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)-(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)]-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4~diidro-2H-quinolína-1 -carboxílico (1,08 g). MS (m/z): 656/658 [M+Hf (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)-(3ciano-5-trifluorometil-benzil)]amino-2-et!l-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (250 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (35 mg), 2(di-terc-butilfosfino)difenila (45 mg), terc-butóxido de sódio (55 mg) e éster etílico de ácido piperidina-4-carboxílico (88 pl) são dissolvidos em tolueno (2 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A solução de reação é agitada a 80°C durante 15 horas. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma solução bicarbonato aquosa saturada e água, uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila 4:1^3:2) para produzir éster etílico ' de ácido,. (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-[5-(4etoxicarbonilpiperidin-1 -il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trrfluorometil-3,4-diidro2H-quinolina-1-carboxílico (126,8 mg). MS (m/z): 733 [M+H]+ (3) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-[5-(4-etoxicarboni[-piperidin-1-i!)pirimidin-2-if]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (120 mg) é dissolvido em etanol (4 mi) e a isso é adicionado solução de hidróxido de sódio aquosa de 2N (1 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura
I
184 são adicionados ácido clorídrico de 2N (1 ml) e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 7 : 3 -> 1 : 1) e purificado por LC/MS (CAPCEL PAK MG II (Shiseido Co, Ltd.), água : metanol = 60 : 40 -> metanol, 40 ml/minutos) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-carboxipiperidin1-il)pirimidin-2-il]-(3-ciano-5-trifluorometiibenzil)}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinoiina-1 -carboxílico (18,6 mg). MS (m/z): 719 [M+H]+ Exemplo 236
Figure BRPI0509364B1_D0134
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 235(2)-(3) para produzir o composto do Exemplo 236. MS (m/z): 719 [M+Hf
Exemplo 237 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)-(3ciano-5-trifiuorometil-benzií)]amÍno-2-etil-6-trifluorometil-3.4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (10 g), [1 ,l'-bis(difenilfosfino) ferroceno]~dicloropaládio (395mg), acetato de potássio (5,3 g) e bis(pinacolato)-diboro (6,8 g) são dissolvidos em dimetilsulfóxido desaerado(50 ml) e a mistura é agitada a 80°C durante 30 minutos. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a ísso são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (50 ml) e a isso é adicionada uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30% (9 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada durante 16 horas. Uma solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada e acetato de etila são adicionados à mistura sob resfriamento com gelo, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada
185 com uma salmoura saturada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel {hexano : acetato de etila = 9:1-+7:3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-ciano-5-trrfiuorometilbenzil)-(5-hidróxi5 pÍrimidin-2-il)]amino-2-etií-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolína-1carboxílico (7,7 g). MS (m/z): 594 [M+Hf (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-ciano-5-trífluorometilbenzil)-(5-hidroxipirimídin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H~quinolina-1-carboxílico (500 mg) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml) e hidreto de sódio (62,7%, 119 mg) é adicionado a isso sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. À solução de reação é adicionado éster de etila ácido 4-bromobutírico (185 μΙ) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. À . solução de reação são adicionados água e acetato de etila sob resfriamento com gelo, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com ácido clorídrico de 1N, água e uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9:1-+ 7 : 3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluoro20 meti[benzil)-[5-(3-etoxicarbonilpropóxi)pirimidÍn-2-il]}amÍno-2-etil-6-trifluorometif-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (380 mg). MS (m/z): 708 [M+Hf (3) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-[5-(3-etoxicarbonil-propóxi)pirímidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (370 mg) é dissolvido em uma mistura /- 25 de etanol (1,5 ml) e tetraidrofurano (1 ml) e a isso é adicionada uma solução de 2N de hidróxido de sódio aquosa (0,79 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À solução de reação é adicionado um ácido clorídrico de 2N (0,8 ml) e a mistura é concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante são adicionados água e acetato de etila, e a mis30 tura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (he-
Figure BRPI0509364B1_D0135
186 xano : acetato de etila = 9 : 1 -> 7 : 3) e LC/MS {CAPCEL PAK MG II (Shiseido Co. Ltd.), água : metanol = 50 : 50 metanol, 40 ml/minuto) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[5-(3-carboxipropóxi)pirimidin-2-il]-(3ciano-5-trÍflúor-metilbenzil)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dÍidro-2H~quinolina-1-carboxílico (167 mg). MS (m/z): 680 [M+H]+
Exemplo 238
Figure BRPI0509364B1_D0136
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 237(2)-(3) para produzir o composto do Exemplo 238. MS (m/z): 694 [M+H]+
Exemplo 239 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-díidro-2H-quinolina-1carboxílico (330 mg) é dissolvido em dimetiisulfóxido (2,5 ml) e a isso são adicionados [1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicioropaiádio (11 mg), acetato de potássio (147 mg) e bis(pinacolato)diboro (190 mg) e a mistura é agitada a 80°C sob atmosfera de nitrogênio durante uma hora. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso é adicionada uma salmoura saturada e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é XJissolvido em tetraidrofurano (3 ml) e a isso é adicionada uma solução de 2N de hidróxido de sódio aquosa (0,3 ml) e também a isso é adicionada em gotas uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30% (3 ml) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora, e uma solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada é adicionada a isso sob resfriamento com gelo. Em seguida, uma solução de ácido cítrico aquosa a 10% e acetato de etila são adicionados à mistura, e a camada orgânica é lavada
I ·
Figure BRPI0509364B1_D0137
187 com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coiuna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 -> 3 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoro-metil)benzil]-(5-hidroxipirimidin-2-ii)}amino-2-etii-6-metóxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (144 mg). MS (m/z): 599 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bís(trifiuorometil)benzil(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (141 mg) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (1,5 mi) e a isso é adicionado carbonato de potássio (65 mg) e éster etílico de ácido 4bromobutírico (44 μΙ). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. Uma satmoura saturada e acetato de etila são adicionados à mistura, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílicagel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 -> 3 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)-benzil]-[5-(3-etoxicarbonilpropóxi) pirimidin-2-il]}amino-2-etii-6-metóxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (141 mg). MS (m/z): 713 [M+H]+ (3) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-[5-(3-etoxicarbonii-propóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etii-6-metóxi-3,4-diidro2H-quinoiina-1 -carboxílico (137 mg) é dissolvido em 1,4-dioxano (1 ml) e a isso é adicionada uma solução de 2N de hidróxido de sódio aquosa (1 ml) e a mistura é agitada a 40°C durante uma hora. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e acidifichda com uma solução de ácido cítrico aquosa a 10%. Subseqüentemente, acetato de etila é adicionado à mistura, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio : metanol = 19:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trif[uorometil) benzil]-[5-(3-carbóxi-propóxí)pirimidin-2-i!]}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro2H-quino!ina-1 -carboxílico (123 mg). MS (m/z): 685 [M+H]+
188
Exemplo 240 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-(5-bromopÍrimidin-2-il)}amino-2-eti[-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxíiico {2,28 g) é dissolvido em tetraidrofurano (7 ml) e a isso é adicionado hidreto de sódio (63%, 107 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada a 0°C sob atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. À mistura de reação é adicionado éter metílico de clorometila (0,40 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Uma soiução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila são adicionados à mistura, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 10:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-(5bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-metoximetóxi-3,4-diidro-9H-quino]ina-1carboxíiico (1,95 g). MS (m/z): 693/691 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-metoximetóxi-3,4-diÍdro-2H-quinolina-1-carboxílico (1,93 g) é dissolvido em dimetilsulfóxido (8 mi) e a mistura é desaerada. À mistura são adicionados [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno] dicloropaládio (61 mg), acetato de potássio (822 mg) e bis(pinacolato)diboro (1,06 g) e a mistura é agitada a 80°C sob atmosfera de nitrogênio durante 45 minutos. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados uma salmoura saturada e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (24 ml) e a isso é adicionada uma soiução de 2N de hidróxido de sódio aquosa (14 ml) e também adicionada em gotas uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30% (10 ml) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada à mesma temperatura durante 30 minutos, e a isso é adicionada uma solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada sob resfriamento com gelo, e também a isso é adicionada uma so189 lução de ácido cítrico aquosa a 10% e acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1 -> 3 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil](5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-metoximetóxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxíiico (1,49 g). MS (m/z): 629 [M+H]+ (3) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-(5-hidroxipirimidin-2-ií)}amino-2-etil-6-metoximetóxi-3,4-diÍdro-2H-quinolina-1-carboxíiico (1,49 mg) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (7 mL) e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 109mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. À solução de reação é adicionado éster etílico de ácido 4-bromobutírico (0,52 mL) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila - hexano = 4:1 sob resfriamento com gelo, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1 -+ 7 : 3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometií)benzil]-[5-(3-etoxicarbonilpropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metoximetóxi-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxíiico (1,29 g). MS (m/z): 743 [M+Hf (4) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifiuorometil) benzil]-[5-(3-etoxicarbonil-propóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metoximetóxi-3,4diidro-2H-quinolina-1 -carboxíiico (1,29 g) é dissolvido em tetraidrofurano (5,2 mL) e a isso é adicionado um ácido clorídrico de 6N (0,58 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada a 50°C durante 2,5 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila 4:1-+7:3-+ clorofórmio :
190 metanol = 9:1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifíuoro-metil)benzil]-[5-(3-etoxicarbonilpropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etii6-hldróxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (614 mg, MS (m/z): 699 [M+H]+) e éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3carboxipropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (550 mg, MS (m/z): 671 [M+HJj.
(5) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-[5-(3-etoxicarbonil-propóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-hidróxi-3,4-diidro2H-quinolina-1-carboxílico (610 mg) e piridina (424 μΐ) são dissolvidos em cloreto de metileno (4 mL) e a isso é adicionado em gotas anidrido trifluorometanossulfônico (354 μΙ) sob resfriamento com gelo. A solução de reação é agitada durante 3,5 horas, e a isso são adicionados uma solução de ácido cítrico aquosa saturada e éter dietílico, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9:1-» 7 : 3) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzi[]-[5-{3-etóxi-carbonilpropóxi)pirímidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometanossulfonilóxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (555 mg). MS (m/z): 831 [M+Hf (6) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-[5-(3-etoxicarbonil-propóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-eti!-6-trifluorometanossulfonilóxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (220 mg), dimetilamina (uma solução de 2N de tetraidrofurano, 0,16 mL), acetato de paládio (0,6 mg), 2(di-terc-butilfosfino)difenila (3,3 mg) e terc-butóxido de sódio (36 mg) são dissolvidos em tolueno (0,52 mL) e a mistura é agitada a 80°C durante 21 horas sob atmosfera de nitrogênio em um vaso selado. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 —» 7 : 3) para produzir éster
191 etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometi[)benzil]-[5-(3-etoxicarbonilpropóxi) pirimidin-2-i[]}amino-6-dimetilamino-2-etil-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (53 mg). MS (m/z): 726 [M+Hf (7) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-[5-(3-etoxicarbonil-propóxÍ)pirimidÍn-2-il]}amino-6-dimetiiamino~2-etÍI-3I4diidro-2H-quinoiina-1-carboxílico (48 mg) é dissolvido em etanol (0,3 mL) e a isso é adicionado uma solução de hidróxido de sódio aquosa de 2N (0,1 mL), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. À solução de reação são adicionados uma solução de ácido cítrico aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com água e uma salmoura saturada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1-+1 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzií]-[5-(3carboxípropóxi) pirimidin-2-il]}amino-6-dimetilamino-2-etil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (29 mg). MS (m/z): 698 [M+Hf
Exemplo 241 (1) (2R*,4S*)-4-benziloxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometÍI-1,2, 3,4-tetraidroquinolina (112,8 g) é dissolvido em metanol (1000 ml) e a isso é adicionado 10% de paiádio-carbono (5,64 g) e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante a noite. O paiádiocarbono é removido por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante é adicionado n-hexano, e os cristais precipitados são coletados por filtração e lavados para produzir (2R*,4S*)-(4-amino2-etíl-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (70,3 g). MS (m/z): 245 [M+Hf (2) (2R*,4S*)-(4-amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4tetraidroquinolina (70 g) e dicarbonato de di-terc-butila (68,2 g) são dissolvidos em tetraidrofurano (500 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e a isso é adicionado n-hexano. Os cristais precipitados são coletados por filtração para produzir (2R*,4S*)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-etil-6trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (90,7 g). MS (m/z): 345 [M+Hf
192 (3) (2R*,4S*)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil1,2,3,4-tetraidroquinolina (90,58 g) e trietilamina (44 ml) são dissolvidos em cloreto de metileno (900 ml) e a isso é adicionado trifosgênio (31,2 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante e álcool benzílico (54,4 ml) são dissolvidos em tetraidrofurano (900 ml) e a isso é adicionado hidreto de sódio (20,2 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada à mesma temperatura durante 3 horas. Água e acetato de etila são adicionados à mistura, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é cristalizado a partir de éter de isopropila para produzir éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (104,7 g). MS (m/z): 496[M+H2O]+ (4) Éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (104,5 g) é dissolvido em clorofórmio (500 ml) e a isso é adicionado um ácido clorídrico de 4N em acetato de etila (500 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e ao resíduo resultante é adicionado éter isopropílico, e os cristais precipitados são coletados por filtração e lavados para produzir cloridrato de éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (88,0 g). MS (m/z): 379 [M-HCI]+ (5) Cloridrato de éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (12 g) é dissolvido em uma mistura de uma solução de 2N de hidróxido de sódio aquosa e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante e 5-bromo-2-cloropírimidina (16,8 g) e diisopropiletilamina (15 ml) são dissolvidos em 1,4-dioxano (100 ml) e a mistura é agitada a 130°C durante 24 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e água e acetato de etila são adicionados a isso, e a
193 mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 :1 —» 4 :1) para produzir éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-(5-bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diÍdro-2Hquinolina-1-carboxílico (9,39 g). MS (m/z): 535/537 [M+H]+ (6) Éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-(5-bromopirimidin-2-il) amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dirdro-2H-quinolina-1 -carboxílico (5 g), trisfdibenzilidenoacetona)dipaládio (1,71 g), terc-butóxido de sódio (1,35 g), 2-(diterc-butilfosfino)bífenila (2,22 g) e morfolina (1,22 ml) são dissolvidos em tolueno (50 ml) e a mistura é agitada a 50°C sob atmosfera de nitrogênio durante 5 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila ~ 2 : 1 1 : 1), em seguida por cromatografia de coluna em NH-sílica-gel (hexano : acetato de etila = 2 : 1 —> 1 : 1) para produzir éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-2-etÍI-4-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]amino-6-trifiuorometii-3,4diidro-2H-quinoIina-1-carboxílico (2,58 g). MS (m/z): 542 [M+H]+ (7) Éster benzílico de ácido (2R*,4S*) -2-etil-4-[5-(morfoiin-4-il) pirimidin-2-il]amino-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (2,57 g) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (20 ml) e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 257 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura é adicionado brometo de 3,5-dibromobenzila (2,64 g) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 6:1 —> 4 : 1) para produzir éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(3,5194 dibromobenzil)-(5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (2,41 g). MS (m/z): 788/780 [M+H]+ (8) Éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(3,5-dibromobenzil)-[5(morfolin-4-il)pirimidin-2-i[]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (2,38 g), uma quantidade catalítica de tetracis (trifenilfosfina)paládio e cianeto de zinco (779 mg) são dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida (40 ml) e a mistura é agitada a 110°C sob atmosfera de nitrogênio durante 4 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1 a 2 : 1) para produzir éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(3,5-dicianobenzil)-[5(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometiI-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (1,66 g). MS (m/z): 682 [M+H]+
Exemplo 242 (1) Éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-{(3,5-dicianobenzil)-[5(morfolin-4-il)pÍNmidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (1,6 g) é dissolvido em uma mistura de metanol (10 ml) e tetraidrofurano (10 ml) e a isso é adicionada uma quantidade catalítica de 10% paládio-carbono, e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante uma hora. O catalisador é removido por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 2 : 1 -> 1 : 1) para produzir (2R*,4S*)-4-{(3,5-dicianobenzil)-[5(morfolin-4-il)pÍrimidin-2-il]}amino-2-etil~6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (1,07 g). MS (m/z): 548 [M+H]4 (2) (2R*,4S*)“4-{(3,5-dicianobenzi[)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2il]}-amino-2-etil-6-trifluorometiI-1,2,3,4-tetraidroquinolina (150 mg) e trietilamina (76 μ!) são dissolvidos em diclorometano (1,5 ml) e a isso é adicionado trifosgênio (33 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À solução de reação são adicionados
195 água e acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante e etileno glicol (1 ml) é dissolvido em tetraidrofurano (2,5 ml) e a isso são adicionados trietilamina (400 μΙ) e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 1 :2 —> 1 : 4) para produzir éster de 2-hidroxietila de ácido (2R*,4S*)-4-{(3,5-dicianobenzil)-[5-(morfolin4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolÍna-1 -carboxílico (156 mg). MS (m/z): 636 [M+Hf
Exemplo 243 (2R*,4S*)-4-{(3,5-Dicianobenzil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquÍnolina (200 mg) e isocianato de 2-bromoetrla (200 μΙ) são dissolvidos em tolueno (2 ml) e a mistura é agitada a 90°C durante 8 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (2 ml) e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 100 mg) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada a 90°C durante 30 minutos. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 1 : 4 0 : 1) para produzir (2R*,4S*)-4-{(3,5dicianobenzii)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-1-(4,5-diidrooxazol-2-il)-2etil-6-trrfluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (97 mg). MS (m/z): 617 [M+Hf
Exemplo 244
Figure BRPI0509364B1_D0138
196 (1) 4-Aminobenzotrifluoreto (100 g) e benzotriazol (74 g) são dissolvidos em tolueno (1200 ml) e a isso é adicionado propionaldeído de em gotas (49,3 ml) sob resfriamento com gelo, e a solução de reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite. Heptano (600 ml) é adicionado, e a mistura é também agitada durante 30 minutos. Os precipitados são coletados por filtração, e lavados com heptano para produzir {[1-(benzotriazol-1ÉI)propil]-(4-trifluorometilfenif)}amina (140,9 g).
(2) {[1-(Benzotriazol-1-il)propil]-(4-trifiuorometilfenil)}amina (140 g), éster de 1-feniletila de ácido (S)-vinilcarbâmico (83,5 g) e ácido ptoluenossulfônico (1,66 g) são dissolvidos em tolueno (1500 ml) e a mistura é agitada a 80°C durante 3 horas. À mistura são adicionados uma solução de 2N de hidróxido de sódio aquosa e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é recristalizado a partir de éter isopropílico para produzir (2R,4S)-4((S)-1 -feniletoxicarboniiamino)-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (34,6 g). MS (m/z): 393 [M+H]+ (3) (2R,4S)-4-((S)-1-Feniletoxicarbonilamino)-6-trif[uorometil-1,2,3,4tetraidroquinolina (2,25 g) é dissolvido em uma mistura de metanol (15 ml) e tetraidrofurano (5 ml) e a isso é adicionado paládio-carbono (200 mg). A mistura é agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 4 horas. O paládio-carbono é removido por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetraídrofurano (15 ml), e a isso é adicionado dicarbonato de di-terc-butila (1,25 g), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 95 : 5 7 : 3) para produzir (2R,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-etil-6trifiuorometil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (2,0 g). MS (m/z): 345 [M+H]+ (4) (2R,4S)-4-terc-Butoxicarbonilamino-2-etíl-6-trifluorometil-1,2,3,4tetraidroquinolina (2,0 g) é trietiíamina (972 μΙ) são dissolvidos em cloreto de metileno (20 ml), e a isso é adicionado trifosgênio (690 mg) sob resfriamento
Figure BRPI0509364B1_D0139
197 com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada são adicionados à mistura, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo e áicool benzílico (1,2 ml) são dissolvidos em tetraidrofurano (30 ml) e a isso é adicionado hidreto de sódio (446 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água e acetato de etila são adicionados à mistura, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em clorofórmio (10 ml) e a isso é adicionado um cloreto de hidrogênio de 4N em acetato de etila (10 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. À solução de reação são adicionados acetato de etiía e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir éster benzílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (1,73 g). MS (m/z): 379 : [Μ+Η]+ (5) Éster benzílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (1,73 g) e 5-bromo-2-cloro-pirimidina (2,21 g) são dissolvidos em 1,4-dioxano (20 ml) e a isso é adicionado N,Ndiisopropiletilamina (1,99 ml) e a mistura é refluxada durante a noite. À solução de reação são adicionados uma salmoura saturada e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é íavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 95 : 5 -4 3 : 1) para produzir éster benzílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopirimidin-2-il)amrno-2-etil-6-trifluorometii-3,4-diidro-2Hquinolína-1-carboxílico (2,02 g). MS (m/z): 535/537 [M+H]+ (6) Éster benzílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopirimidin-2-il)amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (2,0 g) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (15 ml) e a isso é adicionado hidreto de sódio (177
198 mg) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada à mesma temperatura durante 20 minutos, e a isso é adicionado brometo de 3,5-bis (trifluorometil)benzila (1,03 mi) e a mistura é agitada à mesma temperatura durante uma hora. À solução de reação são adicionados acetato de etila e água, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 95 : 5 -» 3 : 1) para produzir éster benzílico de ácido (2R,4S)-4{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometii-3,4-diidro-2H-quino[ina-1-carboxílico (2,19 g). MS (m/z): 761/763 [M+H]+ (7) Éster benzílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trif[uorometil)benzi[](5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (2,15 g), éster etílico de ácido isonipecótico (634 μΙ), tercbutóxído de sódio (407 mg) e 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (337 mg) são dissolvidos em tolueno (20 ml) e a isso é adicionado tris(dibenzílidenoacetona)dipaiádio (258 mg) e a mistura é separada. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. À solução de reação são adicionados acetato de etila e água, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 95 : 5 -> 4 : 1) para produzir éster benzílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometi[)benzil]-[5-(4-etoxÍcarbonilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino2-eti[-6-triflúormetil-3,4-diidro-2H-quinol!na-1-carboxílico (1,30 g). MS (m/z): 838 [M+H]* (8) Éster benzílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil][5-(4-etoxicarbonil-piperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometÍI-3,4diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (1,28 g) é dissolvido em etanol (15 ml) e a isso é adicionado 10% de paládio-carbono (200 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 1,5 hora. O paládio-carbono é removido por filtração, e o filtrado obtido é concentrado
199 sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 95 : 5 4 : 1) para produzir (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(4-etoxicarbonilpÍperidin-1-il)pinmidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (1,02 g). MS (m/z); 704 [M+Hf (9) (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-[5-(4-etoxicarbonil-piperidin-1-iJ)pirimjdin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (250 mg) e trietilamina (60 μΙ) são dissolvidos em cloreto de metileno (3 ml) e a isso é adicionado trifosgênio (42 mg) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e a isso são adicionados acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por tetraidrofurano (1 ml) e a isso são adicio15 nados um 2-fluoroetanol (0,5 ml), trietilamina (0,5 mi) e 4-dimetilaminopiridina (10 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida; O resíduo é purifi20 cado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 95 : 5 -ã 4 : 1) para produzir éster de 2-fluoroetila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-[5-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)-pirimidin-2-ÍI]}amino2-etri-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (215 g). MS (m/z): 794 [M+H]+
Exemplos 245-247
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 244 (9) para produzir os compostos como listado na Tabela 31.
Figure BRPI0509364B1_D0140
β
200
Tabela 31
Exemplo Ne R11 rA Propriedades físicas, etc.
245 Me F MS (m/z): 812 [M+H]+
246 Me Ύ MS (m/z): 830 [M+H]+
247 Me MS (m/z): 792 [M+H]+
Exemplo 248 (1) Éster benzílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-(5-bromopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-qui5 nolina-1-carboxílico (4,87 g), [1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (140 mg), acetato de potássio (1,88 g) e bis(pinacolato)diboro (3,25 g) são dissolvidos em dimetilsulfóxido (45 ml) e a mistura é agitada a 80°C sob atmosfera de nitrogênio durante uma hora. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (50 ml) e a isso é adicionada em gotas uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30% (10 ml) sob resfriamento com gelo. Uma hora depois, uma solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada é adicionada à mistura de reação sob resfriamento com gelo, e a quantidade em excesso de peróxido de hidrogênio é consumida. Água e acetato de etila são adicionados à mistura de reação, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílíca-gel (hexano : acetato de etila = 95 : 5 -> 4 : 1) para produzir éster benzílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trif[uorometÍ1)benzil]-(5-hidroxipÍrimidin-2-il)amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (2,73 g). MS (m/z):
699 [M+H]+.
201
Ó1A (2) Éster benzílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-trif]uorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (2,71 g) e éster etílico de ácido 4-bromobutírico (617 μΙ) são dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida (10 ml) e a isso é adicionado carbonato de potássio (644 mg) e a mistura é agitada a 45°C durante a noite. Acetato de etila e uma salmoura saturada são adicionados à mistura, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 95 ; 5 -> 4 : 1) para produzir éster benzílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bís(trifluorometil)benzil]-[5-(3-etoxicarbonilpropóxi) pirimrdin-2-il]}amino-2-etil·6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (2,78 g). MS (m/z): 813 [M+H]+.
(2) Éster benzílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bÍs(trifluorometil) benzil]-[5-(3-etoxicarbonilpropóxi)pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (2,77 g) é dissolvido em etanol (30 ml), e a isso é adicionado 10% de paládio-carbono (500 mg), e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. O paládio-carbono é removido por filtração, e o filtrado obtido é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 95 : 5 —> 4 : 1) para produzir (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-etoxicarbonilpropóxÍ)-pirimidin2-i[]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (2,23 g). MS (m/z): 679 [M+H]+ (4) (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-etoxicarbonilpropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinoíma (319 mg) e trietiiamina (79 μΙ) são dissolvidos em cloreto de metileno (2 mi) e a isso é adicionado trifosgênio (56 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura são adicionados acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa satürada, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pres-
Figure BRPI0509364B1_D0141
202 são reduzida, O resíduo é dissolvido em tetraidrofurano (1 ml) e a isso são adicionados 2-fluoroetanol (0,5 ml), trietilamina (0,5 ml) e 4-dimetilaminopiridina (10 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água e acetato de etila são adicionados à mistura, e a mistura é sepa5 rada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-ge! (hexano : acetato de etila = 95 : 5 -> 4 : 1) para produzir éster de 2-fluoroetila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometi1)benzil]-[5-(3-etoxicarbonilpropóxi)pirimidin-2-ii]}amino-2-etil10 6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (173 mg). MS (m/z): 769 [M+H]+
Exemplos 249-253
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 248 (4) para produzir os compostos como lista15 do na Tabela 32.
Figure BRPI0509364B1_D0142
Tabela 32
Ex. Ns R11 Ra Propriedades físicas, etc.
249 O MeAÀ/XAx MS (m/z): 805 [M+H]+
250 O aaaa /X/Me Me MS (m/z): 779 [M+H]+
251 0 'Z^XT/^Me Me MS (m/z): 793 [M+H]+
252 0 mZ^cÂ-^A ^Me Me MS (m/z): 765 [M+H]+
253 O MS (m/z): 781 [M+H]+
Figure BRPI0509364B1_D0143
203
Exemplos 254-261
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 177 (3) para produzir os compostos como listado na Tabela 33.
Figure BRPI0509364B1_D0144
Tabela 33
Exemplo N2 R11 Ra Propriedades física, etc.
254 MS (m/z): 766 [M+H]+
255 o , \ F MS (m/z): 784 [M+H]+
256 HO λ' Τ' MS (m/z): 802 [M+H]+
257 0 MS (m/z): 741 [M+H]+
258 O -γ: MS (m/z): 777 [M+H]+
259 0 HOA/\x-°\ Me MS (m/z): 751 [M+H]+
260 ΗΟλ^οχ Me MS (m/z): 765 [M+H]+
261 o Me —< Me MS (m/z): 737 [M+H]+
Exemplo 262
204
Figure BRPI0509364B1_D0145
Figure BRPI0509364B1_D0146
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar aos Exemplo 248 (4) e Exemplo 177 (3) para produzir o composto do Exemplo 262. MS (m/z): 791 [M+H]+
Exemplo 263
Ester de 2-hidroxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzi]]-[5-(4-etoxicarbonil-piperidin-1-il)pírimidin-2-il]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (215 mg) é dissolvido em tetraidrofurano (2 ml) e a isso é adicionada uma solução de 1N de hidróxido de sódio aquosa (2 ml) e a mistura é agitada a 50aC durante 2 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados acetato de etila e ácido clorídrico de 1N, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resídu& resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1-+ 1 : 4) para produzir éster de 2-hidroxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-[5-(4-carbóxi-piperidin-1-ii)pirimidin-2-il]}amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-díidro-2H-quinolina-1-carboxílico (47 mg, MS (m/z): 764 [M+Hf) e (2R,4S)-4-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(4-carboxipiperidin-1 -il) pirimidin-2-il])-amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (90 mg, MS (m/z): 676 [M+Hf).
Exemplo 264
Éster de 3-hidroxipropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-[5-(3-etoxcarbonil-propóxi)pirimidin-2-il]}aminO“2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (165 mg) é dissolvido em etanol (2 ml) e a isso é adicionada uma solução de 2N de hidróxido de sódio aquosa
205 (317 μ!) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura são adicionados acetato de etila e ácido clorídrico de 1N, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel em camada fina (hexano : acetato de etila = 1:1) para produzir éster de 3hidroxipropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-carboxipropóxi)pirimÍdín-2-il]}-amino-2-etil-6-trifluorometi!-3,4-diidro-2H-quinoíina-1carboxílico (37 mg, MS (m/z): 753 [M+H]+) e éster 3-acetoxipropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-carboxipropóxi)pirimidin-2-ií]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (116 mg, MS (m/z): 795 [M+H]+).
Exemplo 265 (1) Éster benzílico de ácido (2R,4S)-4-(5-bromopirimidin-2-il)amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (7,9 g) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (35 ml) e a isso é adicionado hidreto de sódio (737 mg) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada à mesma temperatura durante 20 minutos, e a isso é adicionado 3-bromometil-5-ciano-benzotrifluoreto (5,85 g) e a mistura é agitada à mesma temperatura durante uma hora. À solução de reação são adicionados acetato de etila e uma salmoura saturada, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílícagel (hexano : acetato de etila = 95 : 5 —> 3 : 1) para produzir éster benzílico de ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)-(3-ciano-5-trifluorometilbenzÍl)] amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (4,84 g). MS (m/z): 718/720 [M+H]+ (2) Éster benzílico de ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)-(3ciano-5-trifluorometil-benzil)]amino-2-etil-6-trifluorometÍI-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (4,82 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno] dicloropaládio (147 mg) e acetato de potássio (1,98 g) e bis(pinacolato)diboro (2,56 g) são dissolvidos em dimetilsulfóxido (30 ml) e a mistura é agitada a 80°C sob at206
6¼ mosfera de nitrogênio durante uma hora. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados acetato de etila e uma salmoura saturada, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (80 ml) e a isso é adicionada em gotas uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30% (50 ml) sob resfriamento com gelo. Uma hora depois, uma solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada é adicionada à mistura sob resfriamento com gelo, e uma quantidade em excesso de peróxido de hidrogênio é consumida. À mistura são adicionados acetato de etila e água, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 —> 7 : 3) para produzir éster benzílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-(5-hidroxipirimidin-2-il)]amino-2-etil6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxíiico (2,47 g). MS (m/z): 656 [M+H]+ (3) Éster benzílico de ácido (2R,4S)-4-[(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-(5-hidroxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxíiico (2,46 g) e éster etílico de ácido 4-bromobutírico (597 μΙ) são dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida (20 μΙ) e a isso é adicionado carbonato de potássio (622 mg) e a mistura é agitada a 50°C durante 5 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados acetato de etila e água, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 95 : 5 -> 3 : 2) para produzir éster benzílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-[5-(3-etoxicarbonilpropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifiuorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxíiico (2,29 g). MS (m/z): 770 [M+H]+ (4) Éster benzílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-[5-(3-etoxicarbonil-propóxi)pirímidin-2-i[]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4207 díidro-2H-quinolina-1-carboxílico {2,28 g) é dissolvido em etanol (25 ml) e a isso são adicionados 10% de paládio-carbono (500 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante uma hora. O paládio-carbono é removido por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 95 : 5 -» 3 :1) para produzir (2R,4S)-4{(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-[5-(3-etoxicarboniIpropóxi)-pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (1,77 g). MS (m/z): 636 [M+H]+ (5) (2R,4S)-4-{(3-Ciano-5-trifluorometilbenzil)-[5-(3-etoxicarbonilpropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometii-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (500 mg) e trietilamina (132 pl) é dissolvido em cloreto de metileno (5 ml) e a isso é adicionado trifosgênio (93 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. À mistura são adicionados acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em tetraidrofurano (5 ml) e a isso são adicionados 2,2,2-trifluoroetanol (0,5 ml) e trietilamina (0,5 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 95 : 5 -» 7 : 3) para produzir éster de 2,2,2-trifluoroetila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometi1benzil)-[5(3-etoxicarbonilpropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro2H-qutnolina-1-carboxílico (457 mg). MS (m/z): 762 [M+H]+ (6) Éster de 2,2,2-trifluoroetila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-[5-(3-etoxicarbonilpropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (436 mg) é dissolvido em etanol (2 ml) e a isso é adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquosa de 2N (859 μ[), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante
208 uma hora. À mistura são adicionados acetato de etila e uma solução de ácido cítrico aquosa saturada, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila =9 : 1 -+ 3 : 2) e LC/MS (CAPCEL PAK MG II (Shiseido Co. Ltd.), água : metanol = 60 : 40 -» metanol, 40 ml/minuto) para produzir éster de 2,2,2-trifluoroetila de ácido (2R,4S)-4-{[5-(3-carboxipropóxi)-pirimidin-2-il]-(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)} amino-2-etil-6-trifluorometil-3;4-diidro-2K-quinolina-1 -carboxílico (82 mg, MS (m/z): 734 [M+H]*) e éster de 2,2,2-trifluoroetila de ácido (2R,4S)-4-{(3carbóxi-5-trifluorometilbenzil)-[5-(3-etoxicarbonilpropóxi)pirimidin-2-il]}amino2-etil6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (70 mg), MS (m/z): 781 [M+H]*).
Exemplo 266 (1) Ester benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-(5-bromopirimidin-2-il) amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (13 g) é dissolvido em N,N-dimetifformamida (100 ml) e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 1,2 g) sob resfriamento com gelo e subsequentemente brometo de 3,5-bis(trifluorometil)benzila (6,68 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 17,5 horas. Água e éter dietílico são adicionados à mistura, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-geí (hexano : acetato de etila = 9:1) para produzir éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bÍs(trifluorometil)benzil-(5-bromopirimidin-2-il)} amino2-etil-6-trifluorometil-3J4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (20,6 g). MS (m/z): 761/763 [M+H]+ (2) Éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (18,3 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (439,5 mg), 2(di-terc-butilfosfino)difeniia (572,3 mg), terc-butóxido de sódio (3,46 g) e morfolina (3,14 mi) são dissolvidos em tolueno(120 ml), e a mistura é agitada em
209 temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação é agitada a 80°C durante uma hora. À solução de reação é adicionado NH-sílica-gel, e a mistura é filtrada. Ao filtrado são adicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e éter dietílico, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila 9 : 1 -» 6 ; 1) para produzir éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-374-diidro2H-quinolina-1-carboxílico (11,2 g). MS (m/z): 768 [M+H]+ (3) Éster benzílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinoiina-1-carboxílico (11,2 g) é dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (90 ml) e metanol (30ml) e a isso são adicionados 10% de paládiocarbono (5 g) e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 21 horas. O catalisador é removido por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em NH-sílica-gel (clorofórmio) e cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 -> 7 : 3) para produzir (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometÍI)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil1,2,3,4-tetraidroquinolina (8,9 g). MS (m/z): 634 [M+H]+ (4) (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifiuorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (300 mg) é dissolvida em cloreto de metileno (2,5 ml), e a isso são adicionados trietilamina (197 μΙ) e trifosgênio (147 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e 40 minutos. A solução de reação é concentrada, e o resíduo é dissolvido em tetraidrofurano (2,5ml) e a isso é adicionado trietilamina (0,6ml), uma quantidade catalítica de 4-(dimetilamino)piridina, e pentano-1,5-diol (0,6 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por
210
Figure BRPI0509364B1_D0147
cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila - 9 :1 1 :
1) para produzir éster de 5-hidroxipentila de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5bís(trifluorometi[)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quino(ina-1 -carboxílico (261 mg). MS (m/z): 764 [M+H]+ Exemplo 267 (1) (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (500 mg) é dissolvido em cloreto de metileno (3 ml) e a isso são adicionados trietilamina (212 μΙ) e trifosgênio (150 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e a isso são adicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (5 ml) e a isso são adicionados 4-hidroximetil-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (204 mg) e hidreto de sódio (30 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura são adicionados uma salmoura saturada e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 3 : 2) para produzir éster de (1 -tercbutoxicarbonilpiperidin-4-il)metila de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzif]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro2H-quinolina-1-carboxílico (282 mg). MS (m/z): 875 [M+H]+ (2) Éster de (1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metila de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-íl)pirimidin-2-il3}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (282 mg) é dissolvido em acetato de etila (3 ml) e a isso é adicionado um cloreto de hidrogênio 4N em acetato de etiia (1 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura são adicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfa211 to de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio : metanol =9 : 1 -+ 7 : 3) para produzir éster piperidin-4-ilmetila de ácido (2R*,4S*)-4{[3J5-bis(trifluoro-metil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-'tl]}amino-2-etií-6triflúor-metil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (38 mg). MS (m/z): 775 [M+Hf
Exemplo 268 (1) Éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil-(5bromoprrimidin-2-il)}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (13,7 g) é dissolvido em cloreto de metileno (100 ml) e a mistura é resfriada a -70 C, e a isso é adicionado em gotas tribrometo de boro (solução de cloreto de metileno de 1M, 41,4 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A solução de reação é gradualmente aquecida em temperatura ambiente com agitação em um período de 1,5 hora. A mistura é também agitada em temperatura ambiente durante 21 horas. À solução de reação são adicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 19:1-+1:1) para produzir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-bromopirimÍdin-2-ÍI)}amÍno-2-etii6-hidróxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (3,1 g). MS (m/z): 647/649 [M+Hf (2) Éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil](5-bromopirimidin-2-ÍI)}amino-2-etil-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (3,1 g), imidazol (0,98 g) e cloreto de terc-butiidimetiisilila são dissolvidos em N,N-dimetiiformaideído (25 mi) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 15,5 horas. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com água e uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 -+ 4 : 1) para
212 produzir éster etílico de ácido (2R*]4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil3-(5bromo-pirimidin-2-il)}amino-6-(terc-butildimetilsilanilóxi)-2-etil-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (3,38 g). MS (m/z): 761/763 [M+H]+ (3) Éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil)(5-bromopirimidin-2-il)}amino-6-(terc-butildimetilsiianilóxi)-2-etil-3,4-diidro-2Hquinolina-1 -carboxílico (3,85 g), [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno] dicloropaládio (111 mg), acetato de potássio (1,5 g) e bis(pinacolato)diboro (1,9 g) são dissolvidos em dimetilsulfóxido desaerado (50 ml) e a mistura é agitada a 80°C durante 30 minutos. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (15 ml) e a isso é adicionada uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30% (3,4 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada durante uma hora e 45 minutos. Uma solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada e acetato de etila são adicionados à mistura sob resfriamento com gelo, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com água e uma salmoura saturada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 -> 1 : 1) para produzir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bís(trifluorometil) benzil]-(5-hidroxipirimidin-2-ii)}amino-2-etil-6-hidróxi-3,4-diidro-2H-quinolina1 -carboxílico (2,0 g). MS (m/z): 585 [M+H]+ (4) Éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bÍs(trifluorometil)benzi!](5-hidroxipirimidin-2-il)}amÍno-2-etil-6-hidróxi-3,4-diidro-2K-quinolina-1-carboxílico (2,0 g) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (10 ml) e a isso é adicionado hidreto de sódio (62,7%, 144 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. À solução de reação é adicionado éster etílico de ácido 4-bromobutírico (502 μΙ) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. À solução de reação, água e acetato de etila são adicionados sob resfriamento com gelo, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de
Figure BRPI0509364B1_D0148
213 magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coiuna em síiica-gei (hexano : acetato de etila = 9:1-+1:1) para produzir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-etoxicarboniipropóxi)-pirimidin-2-il]}amino-6-(3-etoxicarbonilpropóxi)-2-etil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (578 mg). MS (m/z): 813 [M+Hf (5) Éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil][5-(3-etoxicarbonil-propóxi)pirímidin-2-il]}amino-6-(3-etoxicarbonilpropóxi)-2etil-3,4-diidro-2H-quinolrna~1-carboxílico (300 mg) é dissolvido em etanol (1,75 ml) e a isso é adicionada uma solução de 2N de hidróxido de sódio aquosa (0,55 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura são adicionados um ácido clorídrico de 2N (0,55 ml) e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio: metanol = 1 :0-+9:1) para produzir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-5-(3-carboxipropóxi)-pirimidin-2-il]}amino-6-(3-carboxipropóxi)-2-etil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (207 mg). MS (m/z): 757 [M+Hf
Exemplo 269 (1) (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benzíl]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinol!na (1,0 g) e trietilamina (424 μΙ) são dissolvidos em cloreto de metileno (6,5 ml) e a isso é adicionado trifosgênio (300 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e ao resíduo são adicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante e 2-bromoetanol (1 ml) são dissolvidos em tetraidrofurano (10 ml) e a isso são adicionados trietilamina (460 μΙ) e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina, e a mistura é agitada em temperatura ambiente
214 durante 3 dias. À solução de reação são adicionados uma salmoura saturada e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 -> 7 : 3) para produzir éster de 2-bromoetila de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trÍfluoro-metil)benzi[]-[5-(morfolin-4-il)pirÍmidin-2-i[]}amino-2-etiI-6~trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (1,51 g) como um produto bruto. MS (m/z): 784/786 [M+Hf (2) O éster de 2-bromoetila de ácido (2R*,4S*)-4-[[3,5-bis(trifiuorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-ii]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3!4diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico bruto (750 mg) é dissolvido em Ν,Νdimetilformamida (5 ml) e a isso é adicionado éster etílico de ácido piperidina-4-carboxílico (442 μΙ) e carbonato de potássio (400 mg) e a mistura é agitada a 60°C durante a noite. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 7:3-+1 : 1) para produzir éster de 2-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)etila de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzi[]-[5-(morfolin-4-Íl)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (439 mg). MS (m/z): 861 [M+Hf (3) Éster de 2-(4-etoxícarbonilpiperidin-1-il)etila de ácido (2R*,4S*)4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (439 mg) é dissolvido em etanol (8 ml) e a isso é adicionada em gotas uma solução de 1N de hidróxido de sódio aquosa (4 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação são adicionados um ácido clorídrico de 1N e acetato de etila, e a mistura é separada, A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio : metanol =1 :0-+9:1) para produzir éster de 2-(4-carboxipiperidin-1-rl)etíla de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluoro215
0Ύ metil) benzilH5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolÍna-1-carboxílico (307 mg). MS (m/z): 833 [M+H]+
Exemplo 270
Figure BRPI0509364B1_D0149
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma maneira similar ao Exemplo 269 para produzir o composto do Exemplo 270. MS (m/z): 847 [M+H]+
Exemplo 271 (1) Éster de 5-hidroxipentila de ácido (2Β*,48*)-4-{[3,5^ί5(ΐπίΙυοrometil)benzil]-[5-(morfolÍn-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (200 mg) é dissolvido em diclorometano (1,5 ml) e a isso é adicionado [1,1,1-tris(acetilóxi)-1,1-diidro-1,2-benziodoxol3-(1H)-ona] (124 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9:1-+3:2) para produzir éster de 4formilbutila de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (104 mg). MS (m/z): 762 [M+H]+ (2) Éster de 4-formilbutila de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-i[]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (100 mg) é dissolvido em uma mistura de terc-butanol : água (4:1, 1,5 ml) e a isso é adicionado 2-metií-2-buteno (77 μΙ), diidrato de diidrogenofosfato de sódio (28 mg) e cloríto de sódio (47 mg) em temperatura ambiente, e a mistura é agitada durante 1,5 hora. À solução de reação são adicionados um ácido clorídrico de 1N e acetato de etila, e a
216 mistura é separada. A camada orgânica é lavada com água e uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílicagel (clorofórmio : metanol = 1 : 0 —> 19 : 1) para produzir éster de 4carboxibutila de ácido (2R*,4S*)-4-{{3,5-bis(trifiuorometil)benzil]-[5-(morfolin4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (43,1 mg). MS (m/z): 778 [M+H]+
Exemplo 272 (1) Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil·6-trifluorometil·3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (3 g) é dissolvido em tetraidrofurano : etanol (1 :1,30 ml) e a isso é adicionado hidróxido de sódio (858 mg) e a mistura é agitada a 80°C durante 9 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso é adicionado um ácido clorídrico de 1N (22 ml) e a mistura é concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante são adicionados água e éter dietílico, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9;1-»3:1)e cromatografia de coluna em NH-sílica-gel (hexano : acetato de etila - 9 : 1 -» 3 : 1) para produzir (2R,4S)-4-{[3,5-bÍs(trifluorometil)benzil-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trif[uorometil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (1,79 g). MS (m/z): 626/628 [M+H]+ (2) (2R,4S)-4-{(3,5-Bis(trifluorometil)benzil-(5-bromopirimidin-2-i[)} amino-2-etil-6-trrfluorometil-3,4-díidro-2H-quinolina (800 mg) é dissolvido em diclorometano (6 ml) e a isso são adicionados trietilamina (444 μΙ) e trifosgênio (303 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e os materiais insolúveis são removidos por filtração com éter dietílico. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (6 ml) e à mistura são adicionados um hidreto de sódio a 60% (92 mg) e 1,5-pentanodiol (400 mg) sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e a isso são adicionados
Figure BRPI0509364B1_D0150
217 água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com um ácido clorídrico de 1 N e água, uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 -> 3 : 2) para produzir éster de 5-hidroxipentila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-brornopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-Sy-diidro^H-quinolina-l-carboxílico (643,6 mg). MS (m/z): 757/759 [M+H]+ (3) Éster de 5-hidroxipentila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzi[]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etií-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (640 mg) é dissolvido em acetona (5 ml) e a isso é adicionado um reagente de Jones de 1,94M (1,38 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada durante 1,5 hora. À solução de reação são adicionados hidrogenossulfito de sódio e água sob resfriamento com gelo, e a mistura é concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante é adicionado EM ácido clorídrico e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com água e uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado pOF cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 —> 1 : 1) para produzir éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)4-{[3,5-bis(trifluoro-metil)benzil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico de (517,2 mg). MS (m/z): 771/ 773 [M+H]+ (4) Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-(5-bromopirimidÍn-2-il)}amino-2-etil-6-trifíuorometil-3,4-diidro-2Hquino)ina-1 -carboxílico (510 mg) é dissolvido em tetraidrofurano : metanol (5:1, 6 ml) e a isso é adicionada uma solução de 2M de trimetiisilildiazometano em hexano (0,86 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada durante uma hora e 40 minutos. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 -» 4 : 1) para produzir éster de 4-metoxicarbonilbutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)
Figure BRPI0509364B1_D0151
218 benzi[]-(5-bromopirfmidin-2-iJ)}aminO“2-etil-6-trrfluorometíl-3;4-diidrO2Hquinolina-1-carboxílico (466 mg). MS (m/z): 785/787 [M+Hf (5) Éster de 4-metoxicarbonilbutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-(5-bromopirimidin-2-il)}-amino-2-etii-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (460 mg) é dissolvido em tolueno (3,5ml) e a isso são adicionados tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (54 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (36 mg), terc-butóxido de sódio (112 mg) e morfolína (102 μΙ) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma solução de ácido cítrico aquosa saturada e água, uma salmoura saturada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (cloroform : metanol = 1 : 0 -» 9 : 1) para produzir éster de 4-carboxibutíla de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidín-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (72,5 mg). MS (m/z): 778 [M+H]+ Exemplo 273
Figure BRPI0509364B1_D0152
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 272 para produzir o composto do Exemplo 273. MS (m/z): 764 [M+H]+
Exemplo 274 (1) Éster de 6-metoxcarbonilexila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzii]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etiI-6-trifluorometil-3,4-dÍidro2H-quinolina-1 -carboxílico (574 mg), que é obtido tratando-se os compostos de partida correspondentes de uma maneira similar ao Exemplo 272(1)-(4), é dissolvido em tolueno (4,5 ml) e a isso são adicionados tris(dibenzilidenoace-
Figure BRPI0509364B1_D0153
219 tona) dipaládio (0) (65 mg), 2-(di-terc-butil-fosfino)bifenila (84 mg), morfolina (123 μΐ) e terc-butóxido de sódio (136 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio durante 5 horas. A mistura de reação é neutralizada com uma solução de ácido cítrico aquosa a 10%, e a isso é adicionada uma salmoura saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etiia = 4 : 1 -> 2 : 1 -> clorofórmio : metanol = 100 : 1 -» 19 : 1) para produzir éster de 6-metoxicarbonilexila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)-benzil]-[5-(morfolin-4-ii)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (119 mg). MS (m/z): 820 [M+H]+ (2) Éster de 6-metoxicarbonilexila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (116 mg) é dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (2 ml) e metanol (1 ml), e à mistura é adicionada uma solução de hidrogênio de sódio aquosa de 1M (1 ml), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação é acidificada com uma solução de ácido cítrico aquosa a 10%, e a isso é adicionada uma salmoura saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1 -> 3 : 2) para produzir éster de 6-carbonilexiia de ácido (2R,4S)4-{[3,5-bis(trifluorometil)-benzil]-[5-(morfolín-4-il)pirimidin-2-ii3}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (85 mg). MS (m/z): 806 [M+Hf
Exemplo 275 (1) Éster de etila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil][5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1-carboxílico (3,01 g) é dissolvido em clorofórmio (20 ml), e a isso
220 é adicionado iodeto de trimetilsilila (5 g) e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio a 55°C durante a noite. À mistura de reação é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em NH-sílicagel (hexano : acetato de etila = 9:1) para produzir (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometi[)benzil]-(5-bromopirimidin-2-íl)}amino-2-eti[-6-trifluorometil-1,2,3,4tetraidroquinolina (2,22 g). MS (m/z): 626/628 [M+H]+ (2) (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-(5-bromopirimidin-2il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (500 mg) é dissolvido em diclorometano (4 ml) e a isso é adicionada trietilamina (556 μΙ) e trifosgênio (380 mg), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e a isso é adicionado éter dietílico, e os materiais insolúveis são removidos por filtração. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (4 ml) e a isso é adicionado éster etílico de ácido 6-hidroxiexanônico (156 μΙ) e trietilamina (167 μΙ) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura é adicionado um hidreto de sódio a 60% (38 mg) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada durante 30 minutos. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com um ácido clorídrico de 1N e água, uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9:1 -+4:1) para produzir éster de 5-etóxi-carbonilpentila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (380 mg). MS (m/z): 813/ 815[M+H]+(3) Éster de 5-etoxicarbonílpentila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bís(trifluorometil)benzil]-(5-bromopirimidin-2-i])}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-9H-quinolina-1 -carboxílico (370 mg) é dissolvido em tolueno (2,5 ml) e a isso são adicionados tris(dibenziiidenoacetona)dipaládio (42 mg), 2221 (di-terc-butilfosfino)bifenila (27 mg), terc-butóxido de sódio (87 mg) e morfolina (79 μΙ) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura é agitada a 80°C durante uma hora e 45 minutos. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com um ácido clorídrico de 1N e água, uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 —> 1 : 1) para produzir éster de 5-etoxicarbonilpentila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoro-metil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-triflúor-metil-3,4-diidro-2H-quino[ina-1 -carboxílico (90,3 mg, MS (m/z): 820 [M+H]+) e éster de 5-carboxipentila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-triflúormetil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (67,7 mg, MS (m/z): 792 [M+H]+).
(4) Éster de 5-etoxicarbonilpentila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trif]uorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (90 mg) é dissolvido em etanol (1 ml), e a isso é adicionada uma solução de 2N de hidróxido de sódio aquosa (0,16 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À solução de reação são adicionados um ácido clorídrico de 1N (0,32 ml) e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com água e uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1 -> 1 : 1) para produzir éster de 5-carboxipentila de ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)benzii]-[5(morfolin-4-rl)pirimidin-2-!l]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (53 mg). MS (m/z): 792 [M+H]+
Exemplo 276 (1) (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-(5-bromopirimidin-2il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (1 g) é dissolvido em tolueno (3,5 ml) e a Isso são adicionados tris(dibenzilideno-acetona)dipaiádio (137 mg), 2-(diterc-butilfosfino)bifenila (95 mg), terc-butóxido de sódio (460
222 mg) e morfolina (0,28 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. À solução de reação são adicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9:1 —> 7 : 3) para produzir (2R,4S)-4-{[3,5-bis-(trifluorometil)benzil][5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-rl]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinoiina (780,3 mg). MS (m/z): 634 [M+H]+ (2) (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benziI]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il])amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (300 mg) é dissolvido em diclorometano (2 ml) e a isso são adicionados trietiiamina (310 μΙ) e trifosgênio (208 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e a isso é adicionado éter dietílico, e os materiais insolúveis são removidos por filtração. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (2 ml) e um hidreto de sódio a 60% (36 mg) e éster terc-butílico de ácido 3-hidroxipropiônico (131 μΙ) são adicionados a isso sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, e a isso são adicionados água e acetato de etiia, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 -> 3 : 2) para produzir éster de 2-tercbutoxicarboniletila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometii)benzilH5-(morfolín-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (207 mg). MS (m/z): 806 [M+H]+ (3) Ao éster de 2-terc-butoxicarboniletila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bÍs(trifluorometi[)benzilH5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trrfluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (200 mg) é adicionado um cloreto de hidrogênio de 4N em 4-droxano (2 mL) e a mistura é agitada durante 2 horas. A solução de reação é concentrada e o resíduo resultante é purificado
Figure BRPI0509364B1_D0154
223 por cromatografia de coluna em sílica-gel {clorofórmio : metanol = 1 :0-+19: 1) para produzir éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxíiico {176,3 mg). MS (m/z): 750 [M+Hf Exemplo 277 (1) (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-ÍI]}amino-2-etil-6-trifluorometii-1,2,3,4-tetraidroquinolina (250 mg) é dissolvido em cloreto de metileno (3 ml) e a isso é adicionada trietilamina (111 pl) e também adicionado sob resfriamento com gelo trifosgênio (316 mg). Sob atmosfera de nitrogênio, a mistura é agitada à mesma temperatura durante uma hora, e a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo é adicionado éter, e os materiais insolúveis precipitados são removidos por filtração. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, e ao resíduo resultante são adicionados tetraidrofurano (4 ml), giicolato de metila (62 μΙ) e hidreto de sódio (62,7%, 30 mg) e a mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação é neutralizada com uma solução de ácido cítrico aquosa a 10%, e a isso é adicionada uma salmoura saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1) para produzir éster de metoxicarboniimetila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino2-etii-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxíiico (166 mg). MS (m/z): 750 [M+Hf (2) Éster de metoxicarboniimetila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-[5-(morfolÍn-4-il)-pírimidin-2-i[]}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxíiico (163 mg) é dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (2 ml) e metanol (2 ml) e a isso é adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquosa de 1N (1 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação é acidificada com uma solução de ácido cítrico aquosa a 10%, e a isso é adicionada uma sal-
Figure BRPI0509364B1_D0155
224 moura saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio : metanol = 1 : 0 -> 19 :
1) para produzir éster de carboximetila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-[5-(morfoJin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-eti[-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (125 mg). MS (m/z): 736 [M+H]+
Exemplos 278-282
Os compostos de partida correspondentes são tratados de uma 10 maneira similar ao Exemplo 277 para produzir os compostos como listado na
Tabela 34.
Figure BRPI0509364B1_D0156
Tabela 34
Ex. N2 Configuração Propriedades físicas, etc.
278 (2R',4Sj MS (m/z): 804 [M+H]+
279 (2R ,4S j ^ux„ MS (m/z): 832 [M+H]+
280 (2R',4Sj VCÇOH O MS (m/z): 812 [M+Hf
281 (2R,4S) 0 <Z°H Me Me MS (m/z): 778 [M+Hf
282 (2R.4S) O 0H F F MS (m/z): 786 [M+H]+
225
6^3
Exemplo 283
Ao éster de [(2S,4R)-(1-terc-butoxicarbonii-2-metóxi-carbonil) pirrolidin-4-il] de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolÍn4-il)pirimidin-2-i!]}amino-2-etil-6-trífluorometil-3,4-diidro-2H~quinolina-1 -carboxílico (230 mg), que é preparado tratando-se os compostos de partida correspondentes de uma maneira similar ao Exemplo 277 (1), é adicionado um cloreto de hidrogênio de 4N em 1,4-dioxano (1,5 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora e 40 minutos. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto resultante (223 mg) é dissolvido em metanol (3 ml), e a isso é adicionada uma solução de hidrogênio de sódio aquosa de 2N (0,4 ml), e a mistura é agitadaem temperatura ambiente durante 3,5 horas. À solução de reação é adicionada um ácido clorídrico de 1N (0,14 ml), e a mistura é concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante é adicionado éter dietílico, e os materiais insolúveis são removidos por filtração. O filtrado é concentrada sob pressão reduzida, e ao resíduo resultante são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida, e ao resíduo são adicionados hexano e éter dietílico, e a mistura é dissolvida com aquecimento. A mistura é resfriada em temperatura ambiente, e o produto em pó resultante é secado sob pressão reduzida para produzir éster de [(2S, 4R)-2-carboxipirrolidin-4-il] de ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (116 mg). MS (m/z): 791 [M+H]+ Exemplo 284 (1) (2R*,4S*)-4-{.[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimÍdin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina (2,0 g) é dissolvido em tetraidrofurano (30 ml) e a isso são adicionados cloreto de acriloíla (770 pl) e trietilamina (1,4 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação são adicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão
226 reduzida. Ο resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 :1 -»3 : 2) para produzir (2R*,4S*)-4{[3,5-Bis(trifiuorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]} amino-1-acriloil2-etiI-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina (1,52 g). MS (m/z) 688 [M+H]+ (2) (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-1 -acriloil-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina (500 mg) é dissolvido em tetraidrofurano (5 ml), e a isso é adicionado éster etílico de ácido piperidina-4-carboxílico (1 mi), e a mistura é agitada a 45°C durante 3 dias. À solução de reação são adicionados uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada e a bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 3 : 2) para produzir (2R*)4S*)-4-{[3,5-bis(trifluoro-metil)benzil]-[5-(morfolin-4-ii)pirimidin-2il]}amino-2-etil-1 -[2-(4-etoxicarbonilpiperidin-1 -il)etil]carbonil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina (539 mg). MS (m/z): 845 [M+H]+ (3) (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-1-[2-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-ií)-etilo]carbonil-6trifiuorometil-3,4-diidro-2H-quinolina (150 mg) é dissolvido em etanol (4 ml), e a isso é adicionado em gotas uma solução de hidróxido de sódio aquosa de 1N (2 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação são adicionados um ácido clorídrico de 1N e acetato de etila, e a mistura, é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio : metanol 49 : 1 —>17 :3) para produzir (2R*,4S*)-4{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-1-[2(4-carboxipiperidín-1-il)etil]carbonil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolÍna (128 mg). MS (m/z); 817 [M+H]+
Exemplo 285
227
0¾¾
Figure BRPI0509364B1_D0157
ra similar ao Exemplo 284 para produzir o composto do Exemplo 285. MS (m/z): 831 [M+H]+
Exemplo 286 (1) (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (670 mg) é dissolvido em diclorometano (5 ml) e a isso são adicionados piridina (342 μΙ) e éster metílico de ácido 4-clorocarbonilbutírÍco (440 μΙ) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 —» 1 : 1) para produzir (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2il]}amino-2-etil-1-(3-metoxícarbonilpropil)carbonil-6-trifluorometil-3,4-diidro2H-quinolina (460,3 mg). MS (m/z): 762 [M+H]+ (2) (2R*,4S*)“4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-1-(3-metoxicarbonilpropii)carboírfl-6-trífluorometil3,4-diidro-2H-quinolina (100 mg) é dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano : metanol (1:1,2 ml) e a isso é adicionada uma solução de 2N de hidróxido de sódio aquosa (0,2 ml) e a mistura é agitada durante 7,5 horas. À solução de reação é adicionado um ácido clorídrico de 2N (0,2 ml) e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio : metanol = 1 ; 0 -» 9 :
228 σό
1) para produzir (2R*,4S*)-4-([3,5-bis(trifluoro-metil)benzil]-[5-(morfolín-4i!)pirimidin-2-il]}amino-1 -(3-carboxipropil)carbonil-2-etil-6-trif I uorom eti 1-3,4diidro-2H-quinoiina (92,6 mg). MS (m/z): 748 [M+H]+
Exemplo 287 (1) (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-eti1-1-(3-metoxicarbonilpropil)carbonil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinoiina (450 mg) é dissolvido em tetraidrofurano (6 ml) e a isso é adicionada uma solução de 1M de complexo de boranotetraidrofurano em tetraidrofurano (2,95 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, À solução de reação é adicionado um éter dietílico aquoso, e a mistura é agitada durante 30 minutos. À mistura são adicionados acetato de etila e água, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etiia = 4 : 1 -> 1 : 1) para produzir (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil) benzii]-[5(morfolin-4-il)pirimídín-2-íl]}amino-2-eti!-1-(4-metoxicarbonilbutil)-6-trifiuorometil-3,4-diidro-2H-quinolina (90,0 mg). MS (m/z): 747 [M+H]+ (2) (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-1-(4-metoxicarbonilbutil)-6-triflúor-metil-3,4-diidro-2Hquinolina (85 mg) é dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano : metanol (1:1, 2 ml) e a isso é adicionada uma soíução de 2N de hidróxido de sódio aquosa (0,16 ml) e a mistura é agitada durante 4,5 horas. À solução de reação é adicionado um ácido clorídrico de 2N (0,16 ml) e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio : metanol = 1 ; 0 -> 19 : 1) para produzir (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)-benzil]-[5-(morfolin-4-ii)pirimidin2-il]}amino-2-etil-1-(4-carboxibutil)-6-trifiuorometil-3,4-diidro-2H-quinolina (82 mg). MS (m/z): 732 [M-H]’
Exemplo 288 (1) (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometii)benzÍl]-(5-bromopirimidin-2-il)}-
Figure BRPI0509364B1_D0158
229 amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroquinolina (1 g) é dissolvido em tolueno (5 ml) e a isso são adicionados tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (147 mg), 2-(di-terc-butil-fosfino)bifenila (95 mg), terc-butóxido de sódio (307 mg) e uma solução de 2N de dimetifamina em tetraidrofurano (1,6 ml) e a mistura é agitada em um vaso selado em temperatura ambiente durante uma hora. À solução de reação são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila 9:1-+7:3) para produzir (2R,4S)-4{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amíno-2-etil-6-trifluorometil1,2,3,4-tetraidroquinolina (500 mg). MS (m/z): 592 [M+H]+ (2) (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-(5-dÍmetiiamino-pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetraidroqurnolina (470 mg) é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 276 (2)-(3) para produzir éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (195,5 mg). MS (m/z): 708 [M+H]+
Exemplo 289 (1) (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benzii]-(5-bromopirimidin-2-il)} amino-2-etil-6-trifluorometÍl-1,2,3,4-tetraidroquinolina (7,00 g) é dissolvido em cloreto de metileno (80 ml) e a isso é adicionada trietilamina (4,2 ml) e também adicionado trifosgênio (2,99 g) sob resfriamento com gelo. Sob atmosfera de nitrogênio, a mistura é agitada à mesma temperatura durante 1,5 hora e concentrada sob p/essão reduzida, e a isso é adicionado éter. Os materiais insolúveis precipitados são removidos por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante são adicionados tetraidrofurano (80 ml), 3-hidroxipropionato de terc-butila (2,64 ml) e hidreto de sódio (62,7% ,680 mg) e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura de reação é neutralizada com uma solução de ácido cítrico aquosa a 10%, e a isso é adicionada uma salmoura saturada. A mistura é extraída com acetato de etila, e a camada or230 gânica é lavada duas vezes com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 10 : 1) para produzir éster de 2-terc-butoxicarboniletila de ácido (2RJ4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)-benzil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-eti!6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (6,10 g). MS (m/z): 801/799 [M+Hf , (2) Éster de 2-terc-butoxicarboniletila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etíl-6-trif[uorometil3.4- diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (5,00 g) é dissolvido em dimetilsulfóxido (20 ml) e a mistura é desaerada. À mistura são adicionados dicloreto de [1,T-bÍs(difenilfosfíno)ferroceno]paládio (II) (177 mg), acetato de potássio (1,84 g) e bis(pinacolato)diboro (2,38 g) e a mistura é agitada a 80°C sob atmosfera de nitrogênio durante uma hora. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados uma salmoura saturada e acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (30 ml) e a isso é adicionado em gotas uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30% (10 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada à mesma temperatura durante uma hora. À mistura de reação é adicionada uma solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada sob resfriamento com gelo, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida, O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílicágel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 -> 3 : 1) para produzir éster de 2-tercbutoxicarboniletila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (2,94 g). MS (m/z): 737 [M+Hf (3) Éster de 2-terc-butoxcarboniletila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifiuorometil)benzil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil3.4- diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (300 mg) é dissolvido em uma mistura (3
231 de tetraidrofurano {2,5 ml) e Ν,Ν-dimetiJformamida (1 ml) e a isso são adicionados 4-bromobutironitrilo (244 μΙ) e carbonato de potássio (281 mg) e a mistura é agitado a 60°C durante 1,5 hora. À mistura de reação é adicionada uma salmoura saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em sílica-gel em camada fina (hexano : acetato de etila = 3 : 1) para produzir éster de 2-terc-butoxicarboniletila de ácido (2R)4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-cianopropóxi)-pirimrdin-2-íl]} amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolÍna-1 -carboxílico (107 mg). MS (m/z): 804 [M+H]+ (4) Éster de 2-terc-butoxicarboniletila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-[5-{3-cianopropóxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (103 mg) é dissolvido em cloreto de metileno (1 ml) e a isso é adicionado um ácido clorídrico de 4N em
1,4-dioxano (1 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida, e a isso é adicionada uma pequena quantidade de uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura é neutralizada. Em seguida, a mistura tornou-se fracamente acídica com uma solução de ácido cítrico aquosa a 10%, e extraída com acetato de etila, e a camada orgânica é lavada duas vezes com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (clorofórmio : metanol = 19 : 1) para produzir éster de 2-carboxíetila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-cianopropóxi)pirimidin-2-il]} amino-2-etil-6-triluorometil-3,4-dirdro-2H-quinolina-1 -carboxílico (71 mg). MS (m/z): 748 [M+H]+
Exemplo 290 ίΰ(&0
232
Figure BRPI0509364B1_D0159
Ο composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 289 para produzir o composto do Exemplo 290. MS (m/z): 725 [M+H]+
Exemplo 291 (1) Éster de 2-terc-butoxicarboniletiia de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifiuorometii)benzi]]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (220 mg) é dissolvido em tetraidrofurano (1,5 ml) e a isso são adicionados 2-metoxietanol (35 μΙ) e trifenilfosfina (118 mg) e também adicionada em gotas uma solução a 40% de azodicarboxilato de dietila em tolueno (195 μΙ) sob resfriamento com água. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora, e à mistura de reação é adicionada uma salmoura saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é favada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 17:3-)4: 1) para produzir éster de 2-terc-butoxicarboniletila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoro-metil)benzil]-[5-(2-metoxietóxi)pirimidin2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometií-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (193 mg). MS (m/z): 795 [M+H]+ , (2) Ao éster de 2-terc-butoxicarboniietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-metoxietóxi)-pirimidin-2-ÍI]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (190 mg) é adicionado um ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida, e a isso é adicionada uma salmoura saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada duas vezes com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada
233 sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em síiica-gel (clorofórmio : metanol = 19:1) para produzir éster de 2carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-metoxietóxi) pirimidin-2-il]}amino-2-eti!-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-15 carboxílico (168 mg). MS (m/z): 739 [M+H]+
Exemplo 292
Figure BRPI0509364B1_D0160
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 291 para produzir o composto do Exemplo 292. MS (m/z): 769 [M+H]+
Exemplo 293
Figure BRPI0509364B1_D0161
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 50 para produzir o composto do Exemplo 293. MS (m/z) = 801 [M+H]+
Exemplo 294 >
(1) Éster de 4-metoxicarboniibutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-(5-bromopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (1,08 g) é dissolvido em dimetilsulfóxido (4 ml) e a isso é adicionado [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (140 mg), complexo com diclorometano (1:1, 30 mg), acetato de potássio (403 mg) e bis(pinacolato)díboro (522 mg), e a mistura é agitada a 8°C durante 2 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a
234 isso são adicionados água e éter dietílico, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (4 ml) e a isso é adicionada uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30% (1,0 ml) sob resfriamento com gelo e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 7,5 horas À solução de reação é adicionada uma solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada sob resfriamento com gelo, e em seguida também adicionado éter dietílico, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com água e uma salmoura saturada, secada em suifato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1-+3:2) para produzir éster de 4metoxicarbonilbutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1carboxílico (1,06 g). MS (m/z): 723 [M+Hf.
(2) Éster de 4-metoxicarbonilbutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinoiina-1 -carboxílico (200 mg) é dissolvido em tetraidrofurano (3 ml), e a isso é adicionada uma solução a 40% de azodícarboxilato de dietila em tolueno (255 ml), trifenilfosfina (147 mg), θ 2-metoxietanol (44 μΙ), e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À solução de reação são adicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com água e uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1 -» 63 : 37) para produzir éster de 4-metoxicarbonilbutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quínolina-1-carboxílico (171,4 mg). MS (m/z): 781 [M+Hf (3) Éster de 4-metoxicarbonilbutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifiuorometil)benzii]-[5-(2-metoxietóxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6235 trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (163 mg) é dissolvido em tetraidrofurano : metanol (1:1,4 ml) e a isso é adicionada uma soiução de 2N de hidróxido de sódio aquosa (0,315 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 15,5 horas. À solução de reação é adicionado um ácido clorídrico de 1N (0,63 ml) e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílicagel (clorofórmio : metanol = 1 : 0 24 : 1) e também por cromatografia de coluna de permeação em gel (JAIGEL-1H e JAIGEL-2H, fabricado por japan Analytical lndustry Co., Ltd.: 4 ml/minuto, clorofórmio) para produzir éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2metoxietóxÍ)pirimidin-2-il]}amino-2-etíl-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina1-carboxílico (36,5 mg). MS (m/z): 767 [M+H]+
Exemplo 295
Figure BRPI0509364B1_D0162
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo 294 para produzir o composto do Exemplo 295. MS (m/z): 753 [M+H]+
Exemplo 296 (1) Éster de 5-etoxcarbonilpentila. de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifiuorometil)benzi]-(5-bromopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6-trifluorometii3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (400 mg) é dissolvido em dimetilsulfóxido (1,5 ml) e a isso são adicionados [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno] dicloropaládio, complexo com diclorometano (1 :1,11 mg), acetato de potássio (145 mg) e bis(pinacolato)diboro (187 mg) e a mistura é agitada a 80°C durante 2 horas e 20 minutos. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados água e acetato de etila, e a mistura é
236 separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em tetraidrofurano (1,5 ml) e a isso é adicionada uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30% (0,56 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. À mistura de reação, uma solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada é adicionada sob resfriamento com gelo, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9:1 -+7:3) para produzir éster de 5-etoxicarbonilpentila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis-(trifluorometil)benzil]-(5-hidroxipirímidin-2-il)}amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quÍno[ina-1-carboxílico (319 mg). MS (m/z): 751 [M+Hf (2) Éster de 5-etoxicarbonilpentila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etiÍ-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (310 mg) é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (4 ml) e a isso são adicionados carbonato de potássio (340 mg) e 2bromoetanol (160 μΙ) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 23,5 horas. À solução de reação são adicionados uma solução de ácido cítrico aquosa saturada e acetato de etila, hexano, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com água e uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4:1 -+ 3 : 2f para produzir éster de 5-etoxicarbonilpentila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifiuorometil)benzíl]-[5-(2-hidoxietóxi)pirimidin-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina~1 -carboxílico (146 mg). MS (m/z): 795 [M+Hf (3) Éster de 5-etoxicarbonilpentila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-hidroxietóxi)-pirimidin-2-íi]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (130 mg) é dissolvido em etanol (1,6 ml) e a isso é adicionada uma solução de 2N de hidróxido de sódio a&G5
237 quosa (0,25ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. À solução de reação é adicionado um ácido clorídrico de 2N, e a camada orgânica é iavada com água e uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em. sílica-gel (clorofórmio : metanol = 1 : 0 —> 19 : 1) para produzir éster de 5-carboxilpentila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoro-metil)benzil]-[5-(2-hidoxietóxi)pirimidin-2il]}amÍno-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quÍnolina-1-carboxílico (119 mg). MS (m/z): 767 [M+H]+
Exemplo de Referência 1
Em uma solução de azida de sódio (19,2 g) em água (75 ml) é adicionado em gotas sob resfriamento com gelo uma solução de cloreto de acriloíla (20 ml) em tolueno (75 ml) e a mistura é agitada à mesma temperatura durante 3 horas. Uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada é adicionada a isso, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio. A solução de tolueno resultante é adicionada em gotas em uma mistura de álcool de (S)-1 -feniletila (38,6 ml), piridina (9,9 ml) e hrdroquinona (1,49 g) que é aquecida a 85°C, e a mistura é agitada à mesma temperatura durante 2 horas. A mistura é permitida resfriar em temperatura ambiente, e a isso é adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 8:1) para produzir éster de feniletila de ácido (S)-I-Vínilcarbâmico (28,9 g). MS (m/z): 191 [M]+
Exemplo de Referência 2 (1) Em uma solução de p-anisidina (50 g) e benzotriazol (48,4 g) em tolueno (700 ml) é adicionada em gotas uma solução de propionaldeído (32,2 ml) em tolueno (40 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura é adicionado heptano (700 ml) e a mistura é também agitada durante uma hora. O precipitado é coletado por filtração, lavado com heptano para produzir {[(1-benzotriazol-1238 ii)propil3-(4-metoxifenil)}amina (105,8 g).
(2) {[1-(Benzotriazol-1-il)propil]-(4-metoxifeni[)}amina (45,8 g), éster de (S)-1 -feniletila de ácido viníicarbâmico (31 g) e ácido p-toluenossulfônico (616 mg) são dissolvidos em tolueno (500 ml) e a mistura é agitada a 80°C durante 4 horas. À mistura são adicionados uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e acetato de etila, e a camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 6 : 1 -> 3 : 1) para produzir uma mistura (46,4 g) de (2R,4S)-2-etil-6-metóxi-4-((S)-1-feniletoxicarboniiamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolina e (2S,4R)-2-eti]-6-metóxi-4-((S)-1 -feniletoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolina. MS (m/z): 355 [M+H]+ (3) Uma. mistura (45,1 g) de (2R,4S)-2-etil-6-metóxi-4-((S)-1-feniletoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolina e (2S, 4R)-2-etil-6-metóxi-4-((S)1-feniletoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolina é recristalizada a partir de éter isopropílico (150 ml) para produzir (2R,4S)-(2-etil-6-metóxi-4-((S)-1feniletoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolina (9,56 g). MS (m/z): 355 [M+H]+ ..
(4) (2R,4S)-(2-Etil-6-metóxi-4-((S)-1 -feniletoxicarbonilamino)-1,2,3,4tetraidroquinolina (7,5 g) e piridina (8,56 ml) são dissolvidos em cloreto de metileno (75 ml) e a isso é adicionada em gotas uma solução de cíorocarbonato de etila (10,1 ml) em cloreto de metileno (20 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução de reação é lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa de 1M, um ácido clorídrico de 1N, e uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; hexano : acetato de etila = 90 :10 -> 60 : 40) para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-6metóxi-4-((S)-1-feniletóxi-carbonilamino)-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (7,61 g). MS (m/z): 444 [M+NH4]+ (5) Em uma solução de éster etílico de ácido (2R,4S)-2-etil-6metóxÍ-4-((S)-1-feni!etóxi-carbonilamino)-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxí-
Figure BRPI0509364B1_D0163
239 lico (9,32 g) em etanoi (100 ml) são adicionados 10% de paládio-carbono, e a mistura é agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. O catalisador é removido por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para produzir éster etílico de ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-metóxi-3,4diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (6,09 g). MS (m/z): 279 [M+Hf Exemplo de Referência 3 (1) 3,4-Etilenodioxianilina (17,68 g) e benzotriazoi (13,93 g) são dissolvidos em tolueno (200 ml) e a isso é adicionado em gotas propionaldeído (9,2 ml) sob resfriamento com gelo. A solução de reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura é adicionado heptano (200 ml) e a mistura é também agitada durante uma hora. O precipitado é coletado por filtração, e lavado com heptano para produzir {[1-(benzotriazol-1il)propil]-(3,4-etilenodioxifenil)}amina (35,48 g).
(2) {[1-(Benzotriazol-1-íl)propil]-(3,4-etilenodioxifenil)}amina (30,00 g), éster benzílico de ácido vinilcarbâmico (17,13 g) e ácido p-toluenossulfônico (184 mg) são dissolvidos em tolueno (310 ml) e a mistura é agitada a 70°C durante 3 horas. À mistura são adicionados uma solução de 1N de hidróxido de sódio aquosa e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com água e uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gei (clorofórmio : acetona = 20 : 1) para produzir (2R*,4S*)-4-benziloxicarbonilamino-2-etil-6,7-etilenodióxi1,2,3,4-tetraidroquinolina (5,63 g). MS (m/z): 369 [M+H]+ (3) ((2R*,4S*)-4-benzi!oxicarbonilamino-2-etil-6,7-etilenodióxi-1,2,3, 4-tetraidroquinolina (5,62 g) e piridina (6,2 rfii) são dissolvidos em cloreto de metileno (45 ml) e a isso é adicionada em gotas uma solução de clorocarbonato de etila (7,3 ml) em cloreto de metileno (15 ml) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À solução de reação é adicionada uma solução de 1N de hidróxido de sódio aquosa (83 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura é separada e a camada orgânica é lavada com um ácido clorídrico de 1N, uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e
Q Η
240 uma salmoura saturada, secada em sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em etanol (40 ml) e a isso é adicionada em gotas água (17 ml). Os cristais precipitados são coletados por filtração, e lavados com uma mistura de etanol - água = 7:3 para produzir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-2-etil-6,7-etilenodióxi-4-benzíióxi-carbonilamino3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (5,98 g). MS (m/z): 458 [M+H2O]+ (4) Éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-benziloxicarbonilamino-2-etil6.7- etilenodióxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (5,97 g) é dissolvido em metanol (60 ml) e a isso são adicionados 10% de paládio-carbono (0,5 g) e formato de amônio (2,14 g) e a mistura é agitada a 37°C durante uma hora. O paládio-carbono é removido por filtração, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em clorofórmio (65 ml) e lavado com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e uma salmoura saturada, secado em sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante é adicionado heptano (20ml) e a mistura é agitada durante a noite. Os cristais precipitados são coletados por filtração e lavados com heptano para produzir éster etíiico de ácido (2R*,4S*)-4-amino-2-etil6.7- etilenodióxi-3,4-diidro-2H-quínolina-1-carboxílico (3,54 g): MS (m/z): 307 [M+H]+
Exemplo de Referência 4
Em éster etílico de ácido (2R*,4S*)-6-bromo-2-etil-4-(benziloxicarbonilamino)-3,4-diidro-2H-quino!ína-1-carboxílico (28,36 g), que foi preparado tratando-se o composto de partida correspondentes de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 3 (1)-(3), é adicionada uma solução a 25% de brometo de hidrogênio ém acetato de etila (140 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A solução de reação é concentrada sob pressão reduzida, e ao resíduo é adicionado éter (200 ml) e o precipitado é coletado por filtração e lavado com éter. O precipitado é adicionado a uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura é extraída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em síiica-gel
241 (acetato de etila) e concentrado. Ao resíduo é adicionado heptano (150 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite, O precipitado é coletado por filtração e lavado com heptano para produzir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-amino-6-bromo-2-etil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico (18,46 g). MS (m/z): 327/329 [M+H]+
Exemplo de Referência 5 (1) Bromopiruvato de etila (29,9 g) e uréia (13,8 g) são dissolvidos em etanol (110 ml) e a mistura é refluxada durante 24 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo são adicionados água e éter, e o valor do pH da mistura é ajustado em 10 por adição de uma solução de 2N de hidróxido de sódio aquosa. A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é cristalizado a partir de éter isopropílico para produzir éster etílico de ácido 2-aminooxazol-4-carboxílico (7,53 g). MS (m/z): 157 [M+H]+ (2) Éster etílico de ácido 2-aminooxazol-4-carboxílico (7,3 g), nitrito de terc-butila (9,4 mi) e cloreto de cobre (II) (9,4 g) são dissolvidos em acetonitrilo (210 ml) e a mistura é agitada a 60-80°C durante 2 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados uma solução de 2N de ácido clorídrico aquosa e cloreto de metileno. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 -» 2 : 1) para produzir éster etílico de ácido 2-clorooxazol-4-carboxílico (5,57 g). MS (m/z): 176/178 [M+H]+
Exemplo de Referência 6
Éster etílico de ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico (8,72 g), nitrito de terc-butila (9,4 m!) e cloreto de cobre (II) (9,4 g) são dissolvidos em acetonitrilo (210 ml) e a mistura é agitada a 80°C durante 2 horas. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a isso são adicionados uma solução de 2N de ácido clorídrico aquosa e cloreto de metileno, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada,
242 secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 99 : 1 -+ 23 : 2) para produzir éster etílico de ácido 2-cloro-4-metiltÍazol-5-carboxílico (8,83 g). MS (m/z): 206/208 [M+Hf Exemplo de Referência 7 (1) Éster etílico de ácido 4-oxocicíoexanocarboxílico (5 g) é dissolvido em etanol (20 ml) e a isso é adicionado hidróxido de sódio (1,29 g) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. À mistura é adicionado dietilfosfonoacetato de etila (6,4 ml) e a isso é também adicionada em gotas uma solução de etóxido de sódio a 21% em etanol (12 ml) sob resfriamento com gelo durante um período de 30 minutos. A solução de reação é agitada sob resfriamento com gelo durante 3,5 horas e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante são adicionados um ácido clorídrico de 2N e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 —» 1 : 1) para produzir ácido 4-(etoxicarbonilmetileno)cicloexanocarboxílico (2,05g) como um produto bruto. MS (m/z): 213 [M+Hf (2) O ácido de 4-(etoxicarbonilmetileno)cicloexanocarboxílico bruto (2,05 g) é dissolvido em etanol (20 ml) e a isso são adicionados 10% de paládio-carbono (500 mg), formato de amônio (3,7 g) e ácido acético (4,2 ml) e a mistura é agitada a 60°C durante a noite. A solução de reação é resfriada em temperatura ambiente, e a solução de reação é filtrada. Ao filtrado são adicionados um ácido clorídrico de 2N e acetato de etila, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 7:3-+1 : 1) para produzir ácido 4-(etoxicarbonilmetil) cicloexanocarboxílico (1,97 g). MS (m/z): 215 [M+Hf (3) Ácido 4-(etoxicarbonilmetil)cicloexanocarboxílico (1,97 g) é dissolvido em tetraidrofurano (20 ml) e a isso são adicionados clorocarbonato
Figure BRPI0509364B1_D0164
243 de etila (650 μ!) e trietilamina (950 μΙ) sob resfriamento com gelo, e a mistura é agitada sob resfriamento com gelo durante 30 minutos. A solução de reação é filtrada, e o filtrado é adicionado a uma suspensão de boroidreto de sódio (515 mg) em tetraidrofurano (10 ml), e a mistura é agitada sob resfria5 mento com gelo durante uma hora. Um ácido clorídrico de 1N e acetato de etila são adicionados à mistura, e a mistura é separada. A camada orgânica é lavada com uma salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 1 :
1) para produzir acetato de 4-(hidroximetil)cicloexano de etila (360 mg). MS (m/z): 201 [M+H]+
Exemplo de Referência 8
O composto de partida correspondente é tratado de uma maneira similar ao Exemplo de Referência 3 para produzir éster etílico de ácido (2R*,4S*)-4-amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico.

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
    em que R1 é um grupo alcoxicarbonila ou um grupo alcoxicarbonila substitu5 ído por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados dentre um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi e um grupo cicloalquila;
    R2 é um grupo alquila;
    R3 é um átomo de hidrogênio;
    10 R4 é um grupo alquileno;
    R5 é um grupo de fórmula:
    R10 é um grupo fenila substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo alquila substituído
    15 por um ou mais átomos de halogênio, e um grupo alcóxi;
    O anel A é um grupo pirimidinila ou um grupo piridila;
    R11 é um grupo alcóxi substituído por grupo carboxila, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi, um grupo alquitio ou um grupo alquilsulfonil; um grupo mono ou diaiquilamino, um grupo mono ou dialquilami20 no substituído por grupo alcóxi
    R6 e R9 cada qual são um átomo de hidrogênio;
    R7 é um grupo alquila, grupo alquila substituído por um ou mais átomos de halogênio, um grupo alcóxi, ou um grupo mono ou diaiquilamino; e
    25 R8 é um átomo de hidrogênio;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
    Petição 870180010590, de 07/02/2018, pág. 9/22
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo etoxicarbonila, um grupo hidroxietoxicarbonila, um grupo 2-fluoroetoxicarbonila, um grupo 2,2-difluoroetoxicarbonila ou um grupo 2,2,2-trifluoroetoxicarbonila;
    5 R2 é um grupo etila; R10 é um grupo fenila substituído por 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo ciano, grupo trifluorometila e grupo metóxi; e R7 é um grupo trifluorometila ou um grupo metóxi.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o R1 é um grupo carbóxi(C2-10 alcóxi)carbonila ou um grupo
    10 alcoxicarbonil(C2-10 alcóxi)carbonila; R2 é um grupo etila; R10 é um grupo fenila substituído por 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo ciano, grupo trifluorometila e grupo metóxi; e R7 é um grupo trifluorometila ou um grupo metóxi.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo
    15 fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em:
    Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-[[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5{[metil-(2-metoxietil)]-amino}pirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[520 (2-metoxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1 -carboxílico;
    Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5(3-carboxipropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1 -carboxílico;
    25 Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5(4-carboxibutóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1 -carboxílico;
    Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5(5-carboxipentilóxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H30 quinolina-1-carboxílico;
    Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil}-[5(2-carboxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2HPetição 870180010590, de 07/02/2018, pág. 10/22 quinolina-1 -carboxílico;
    Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)[5-(4-carboxibutóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2Hquinolina-1 -carboxílico;
  5. 5 Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5(3-carboxipropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metóxi-3,4-diidro-2H-quinolina1-carboxílico;
    Éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5(3-carboxipropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-dimetilamino-3,4-diidro-2H10 quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2,2,2-trifluoroetila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-carboxipropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster 2,2,2-trifluoroetila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluoro15 metilbenzil)-[5-(3-carboxipropóxi)pirimidin-2-il}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em:
    20 Éster de 3-carboxipropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-hidroxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-hidroxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,425 diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
    Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-[5-(2-hidroxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis
    30 (trifluorometil)benzil]-[5-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 5-carboxipentila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoroPetição 870180010590, de 07/02/2018, pág. 11/22 metil)benzil]-[5-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-il]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 3-carboxipropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-cianopropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,45 diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
    Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-cianopropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,510 bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-cianopropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 5-carboxipentila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-cianopropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    15 Éster de 3-carboxipropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,420 diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 5-carboxipentila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluo25 rometil)benzil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-[5-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    30 Éster de 3-carboxipropila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-[5-(2-metolietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Petição 870180010590, de 07/02/2018, pág. 12/22
    Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-[5-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-55 trifluorometilbenzil)-[5-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-[5-(2-hidroxietóxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    10 Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-metoxietóxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 3-carboxipropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-metoxietóxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,415 diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(2-metoxietóxi)piridin-2-il}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis
    20 (trifluorometil)benzil]-[5-(2-metoxietóxi)piridin-2-il]amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-cianopropóxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    25 Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-dimetilaminopiridin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 3-carboxipropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-dimetilaminopiridin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,430 diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 4-carboxibutila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-dimetilaminopiridin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4Petição 870180010590, de 07/02/2018, pág. 13/22 diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-(5-dimetilaminopiridin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    5 Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-[5-(2-metoxietóxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico; e
    Éster de 2-carboxietila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-[5-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6,7-etilenodióxi-3,410 diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em:
    Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis
    15 (trifluorometil)benzil]-(5-3-hidroxipropóxi)pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-(5-(2,3-dihidroxipropóxi)pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    20 Éster de 2-carbóxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-(5-(3-hidroxipropóxi)pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2-carbóxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-(5-(2,3-di-hidroxipropóxi)pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil25 3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
    Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5trifluorometilbenzil)-[5-(2-hidroxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-530 trifluorometilbenzil)-[5-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{[5-(3Petição 870180010590, de 07/02/2018, pág. 14/22 cianopropóxi)pirimidin-2-il]-(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2-carbóxietila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5trifluorometilbenzil)}-[5-(2-hidroxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-65 trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico;
    Éster de 2-carbóxietila de ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5trifluorometilbenzil)}-[5-(2-metoxietóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2-carbóxietila de ácido (2R,4S)-4-{[5-(310 cianopropóxi)pirimidin-2-il]-(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2-carbóxietila de ácido (2R,4S)-4-[(3-ciano-5trifluorometilbenzil)-(5-dimetilaminopirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    15 Éster de 2-carbóxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-(5-[(etilmetil)amino]pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2-carbóxietila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-(5-dietilaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-diidro20 2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-(5-[(etilmetil)amino]pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    Éster de 2-carbóxi-2-metilpropila de ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis 25 (trifluorometil)benzil]-(5-dietilaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  7. 7. Processo para preparar um derivado de tetrahidroquinolina da fórmula (I):
    Petição 870180010590, de 07/02/2018, pág. 15/22 em que os símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 têm o mesmo significado como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende condensar um composto da fórmula (II):
    em que cada símbolo tem o mesmo significado como definido acima com um composto da fórmula (lll):
    R10-R4-Z1 (lll) em que Z1 é um grupo partida e os outros símbolos têm o mesmo significado como definido acima.
  8. 8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo etoxicarbonila ou um grupo hidroxietoxicarbonila; R2 é um grupo etila; R10 é um grupo fenila substituído por 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo ciano, grupo trifluorometila e grupo metóxi; e R7 é um grupo trifluorometila ou um grupo metóxi.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)benzil]-[5-(4-carboxibutóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxíiico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é éster etílico de ácido (2R,4S)-4-{[3,5Petição 870180010590, de 07/02/2018, pág. 16/22 bis(trifluorometil)benzil]-[5-(3-carboxipropóxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    Petição 870180010590, de 07/02/2018, pág. 17/22
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