MXPA06011415A - Derivados de tetrahidroquinolina y un procedimiento para preparar los mismos. - Google Patents

Derivados de tetrahidroquinolina y un procedimiento para preparar los mismos.

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MXPA06011415A
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Hitoshi Kubota
Masakatsu Sugahara
Mariko Furukawa
Mayumi Takano
Daisuke Motomura
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Tanabe Seiyaku Co
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Abstract

Un nuevo compuesto de la formula (I) (ver formula (I)): en donde R1 es alcoxicarbonilo o los similares, R2 es alquilo o los similares; R3 es hidrogeno o los similares; R4 es alquileno o los similares; R5 es grupo heterociclico opcionalmente sustituido; R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrogeno; alquilo, alcoxi, o los similares; R10 es anillo aromatico opcionalmente sustituido, o los similares; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que posee una actividad inhibitoria contra proteina de transferencia de colesteril ester (CETP).

Description

factor de riesgo en enfermedades arterioescleróticas por diversos estudios epidemiológicos y pruebas clínicas a gran escala. El HDL es conocido por tener varios efectos antiarterioscleróticos y se enfoca la atención en la potencialidad de los fármacos para aumentar el nivel de Colesteroi HDL como un medio para prevención o tratamiento de enfermedades arterioescleróticas. Sin embargo, no hay ningún fármaco que pueda usarse de manera satisfactoria para este propósito. Los fibratos e inhibidores de HMG-CoA reductasa sólo tienen baja actividad de aumento del nivel de colesteroi HDL; los derivados del ácido nicotínico pueden aumentar la HDL significativamente, pero tienen serios problemas de tolerancia. Consiguientemente, hay una demanda de un agente que sea bien tolerado y que pueda elevar significativamente el nivel de colesteroi HDL, previniendo o revirtiendo por esto la progresión de la ateroesclerosis. Es conocido que muchas proteínas están involucradas en el mecanismo de la regulación del catabolismo de varias lipoproteínas. Entre éstas, el papel de la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP) comenzó a llamar la atención. La CETP es una proteína responsable de la transferencia de colesteril éster (CE) y triglicérido entre lipoproteínas, y media la transferencia de CE desde HDL a LDL o a lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). Consiguientemente, la actividad de CETP afecta en gran medida la composición de lípidos en las partículas de lipoproteína. Por ejemplo, se conoce que la administración de un anticuerpo monoclonal de neutralización a CETP al conejo o hámster aumenta el nivel de colesteroi HDL y hace disminuir el nivel de colesterol LDL. Adicionalmente, el ser humano que posee actividad disminuida o eliminada de CETP debido a la mutación del gen demuestra un aumento del nivel de colesterol HDL en sangre y disminuye el nivel de colesterol LDL en sangre. Por otra parte, se sabe que los ratones y ratas transgénicos realizados para expresar CETP demuestran disminución del nivel de colesterol HDL y aumento del nivel de colesterol LDL. Así, se considera que el CETP contribuye en gran medida a la regulación de lipido en suero, y por eso afecta el cambio de perfil de lipido en suero tal como la disminución de nivel de Colesterol HDL y aumento de Colesterol LDL. Consiguientemente, se supone que un valor elevado de actividad CETP induciría a la arterieesclerosis. En realidad, la actividad de CETP varía, dependiendo de las especies animales. Es conocido que, las lesiones de arterieesclerosis son formadas fácilmente por carga de colesterol en los animales con actividad CETP aumentada tal como los conejos, se considera que tales lesiones apenas ocurren en animales con baja actividad CETP tal como las ratas. Además, se ha confirmado que la supresión continua de la actividad de CETP por administración de oligodesoxinucleótido antisentido produce efectos tales como aumento del nivel de colesterol HDL en sangre y reducción de lesiones de arteriesclerosis en conejos alimentados con colesterol. Los hallazgos anteriores indican que esta actividad de CETP está en correlación negativa con el colesterol HDL, y esa inhibición de actividad de CETP disminuiría el grado de riesgo de enfermedades de arteriosclerosis. Se espera por consiguiente que los compuestos capaces de inhibir la actividad de CETP puedan bloquear la transferencia de colesterol HDL al LDL, y por esto incrementa el colesterol HDL el cual tiende a prevenir la arteriosclerosis mientras disminuye el colesterol LDL el cual tiende a promover la arterieesclerosis. De esta manera, tales compuestos pueden servir como un agente preventivo o terapéutico útil contra enfermedades arterioescleróticas, hiperlipidemia o dislipidemia y pueden proveer por primera vez un tratamiento médico eficaz. Los ejemplos de compuestos que tienen actividad inhibitoria de CETP incluyen los derivados de tetrahidroquinolina. Ver, WO 00/17164, WO00/17165, WO00/17166. Sin embargo, estos compuestos tienen defectos. Es decir, los mismos son pobremente solubles en agua y no pueden ser absorbidos lo suficiente en el ser vivo, un nivel sanguíneo suficiente para alcanzar el efecto medicinal apenas puede lograrse inclusive cuando son administrados como una formulación convencional para administración oral. Ver, WO03/63868. Consiguientemente, son muy solicitados compuestos nuevos en los cuales se han resuelto los defectos indicados precedentemente.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee derivados tetrahidroquinolina novedosos que poseen una excelente actividad inhibitoria de CETP en donde se han corregido los defectos de los compuestos inhibitorios de CETP existentes. Así, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I): en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturados o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (grupo heterocíclico opcionalmente sustituido), o un grupo carboniio heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (grupo heterocíclico opcionalmente sustituido); R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R4 es un grupo alquileno opcionalmente sustituido; R5 es un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el grupo heterocíclico es sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos, o dicho grupo heterocíclico es sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos y además por un átomo de halógeno, un grupo oxo y/o hidroxi: grupo ciano, grupo nitro, grupo carboxilo, grupo sulfo, grupo alquilo de C3-i0, grupo alquilo sustituido, grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, grupo aiquenilo opcionalmente sustituido, grupo alcoxi de C3-10, grupo alcoxi sustituido, grupo cicloalcoxi opcionalmente sustituido, grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, grupo carbamimidoilo opcionalmente sustituido, grupo alquiltio opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, grupo amino opcionalmente sustituido, grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido, grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico monocíclico o bicíclíco saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (grupo heterocíclico opcionalmente sustituido), un grupo oxi heterocíclico monocíclico o bicíclíco saturados o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo oxi heterocíclico está opcionalmente sustituido), y un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclíco saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilo heterocíclico está opcionalmente sustituido); R6, R7, R8 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido; o R6 y R7, ó R7 y R8, ó R8 y R9 pueden combinarse en los extremos para formar un grupo alquileno cuyo grupo alquileno puede contener 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, y puede tener sustituyente(s); y R 0 es un anillo aromático que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el anillo aromático está opcionalmente sustituido), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto (I) de la presente invención abarca una mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros respectivos en una forma purificada o sustancialmente purificada. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y por consiguiente se pueden presentar como enantiómeros o diaestereómeros individuales, o una mezcla de los mismos. Los presentes compuestos incluyen isómeros respectivos y una mezcla de los mismos. Adicionalmente a lo anterior, cuando el compuesto (I) tiene un enlace doble, los isómeros geométricos se pueden presentar (en formas cis- y trans-), y cuando el compuesto (I) tiene un grupo que contiene un enlace no saturado tal como carbonilo, se pueden presentar las formas tautoméricas, y los presentes compuestos incluyen isómeros respectivos y una mezcla de los mismos. Además, las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) de la presente invención incluyen una sal intramolecular, un hidrato, solvato, o los similares. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "anillo aromático que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" preferentemente se refiere a un "anillo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" que incluye específicamente grupo fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo, y los similares. El término "grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de los átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" preferentemente se refiere a un grupo heterocíclico saturado o no saturado de 5 a 8 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" que incluye específicamente los siguientes grupos. Los ejemplos de grupo heterocíclico de 5 miembros incluyen grupos 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, pirrolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, 1 ,2-ditiolilo, 1 ,3-ditiolilo, 3H-1 ,2-oxatiolílo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, ,2,4-triazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,3,4-oxatriazolilo, 1 ,2,3,5-oxatriazolilo, 3H-1 ,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, 1 ,3,4-dioxazolilo, 5H-1 ,2,5-oxatiazolilo y 1 ,3-oxatiolilo, y los similares. Los ejemplos del grupo heterocíclico de 6 miembros incluyen grupos 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridilo, piperidinilo, 1 ,2-dioxinilo, 1 ,3-dioxinilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-tritianilo, 4H-1 ,2-oxazinilo, 2H-1 ,3-oxazinilo, 6H-1 ,3-oxazinilo, 6H-1 ,2-oxaziniIo, 1 ,4-oxazinilo, 2H-1 ,2-oxazinilo, 4H-1 ,4-oxazinilo, 1 ,2,5-oxatiazinilo, 1 ,4-oxazinilo, o-isoxazinilo, p-isoxazinilo, 1 ,2,5-ozatiazinilo, ,2,6-oxathiazinilo, 1 ,4,2-oxadiazinilo y 1,3,5,2-oxadiazinilo, y los similares. Los ejemplos del grupo heterocíclico de 7 miembros incluyen grupo azepinilo, oxep/nilo y tiepinilo, y los similares. Los ejemplos del grupo heterocíclico de 8 miembros incluyen grupo azocinilo, oxocinilo y tiocinilo, y los similares. Tal como se utiliza en la presente invención, la porción heterociclica del "grupo oxi heterocíclico monociclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno", "grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno", y "un grupo carbonilamino heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de los átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" se refiere al grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" mencionado precedentemente. En casos en donde la posición de enlace para este anillo aromático, grupo heterocíclico, y los similares no está definida específicamente, la definición implica abarcar todas las posibles posiciones de enlace. Por ejemplo, el término "grupo piridilo" significa grupo 2-, 3- ó 4-píridilo, y el término "grupo tienilo" significa grupo 2- ó 3-tienilo. El mismo se aplica a otros anillos aromáticos y grupos heterocíclicos. Cuando el grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado, grupo oxilo heterocíclico, grupo carbonilo heterocíclico y grupo carbonilamino heterocíclico cada uno conteniendo 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno tienen un sustituyente(s), la sustitución incluye oxidación de heteroátomo(s) en el heterociclo en los grupos respectivos. Específicamente, compuestos que tienen heteroátomo(s) en el heterociclo de dichos grupos como N-óxido, S-óxido (SO) ó S,S-dióxido (SO2) también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. El término "halógeno" se refiere al flúor, cloro, bromo o iodo. El término "grupo alquilo" o "alquilo" significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 10 átomos de carbono y una cadena de hidrocarburo saturada cíclica que tiene 3 a 10 átomos de carbono. Como el hidrocarburo de cadena de lineal o ramificada, son preferibles aquéllos que tienen 2 a 10 átomos de carbono y son más preferibles aquéllos que tienen 2 a 6 carbono. Otros ejemplos preferibles son los grupos alquilo de cadena lineal que poseen 1 a 6 átomos de carbono, especialmente aquéllos que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo alquilo incluyen grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butílo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metílbutilo, 3-metilbutílo, hexilo y ¡sohexilo, y los similares. El término "grupo alcoxi" o "alcoxi" significa un grupo alquiloxí lineal o ramificado que posee 1 a 10 átomos de carbono y un grupo alquiloxí cíclico que posee 3 a 10 átomos de carbono. Como cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, son preferibles aquéllas que tienen 2 a 10 átomos de carbono y son más preferibles aquéllas que tienen 2 a 6 átomos de carbono. Otros ejemplos preferibles son los grupos alcoxi de cadena lineal que poseen 1 a 6 átomos de carbono, especialmente aquéllos que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo alcoxi incluyen grupo metoxi, etoxí, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, terc-pentoxi, hexoxi y isohexoxi, y los similares. El término "grupo alquileno" o "alquileno" significa una cadena de hidrocarburo saturada en donde un átomo de hidrógeno es eliminado de cada uno de los carbonos terminales de una cadena de hidrocarburo lineal. Los ejemplos preferidos incluyen un grupo alquileno que tiene 1 a 6 átomos de carbono, específicamente, grupo metileno, etileno, trimetileno y tetrametileno, y los similares. Cuando un grupo alquileno utilizado en la presente invención contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, el término "alquileno" incluye un grupo de la fórmula: -0-(CH2)m-0-, -S-(CH2)m-S-, -NH-(CH2)mNH-, ó -0-(CH2)m-NH-(en donde m es un entero de valor 1 a 4), o los similares. El término "grupo alcanoilo" o "alcanoilo" significa un grupo alquilcarbonilo lineal o ramificado que posee 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilcarbonilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, más preferentemente un grupo alquilcarbonilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo alcanoilo incluyen grupo acetilo, propionilo, butirilo, valerilo y pivaloilo, y los similares. El término "grupo alquenilo" o "alquenilo" significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que posee 2 a 10 átomos de carbono y contiene por lo menos un enlace doble, preferentemente un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, más preferentemente un grupo alquenilo que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo alquenilo incluyen grupo vinilo; 1-propenilo, alilo, isopropenilo, butenilo, butadienilo y pentenilo, y los similares. Como se utiliza a lo largo de las presentes reivindicaciones y descripción, cuando el término "mono- o di-alquilo" se refiere a di-alquilo, las porciones alquilo pueden ser independientes entre sí. Adicionalmente, un compuesto de la siguiente fórmula significa que toma la configuración (2R*,4S*), cuando (2R*,4S*) indica una mezcla de (2R.4S) y (2S.4R). los compuestos de la presente invención nenen actividad inhibitoria de CETP y son eficaces para incrementar el colesterol HDL y disminuir el colesterol LDL. Consiguientemente, dichos compuestos son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades tales como la arteriesclerosis, hiperlipidemia, y los similares.
MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCION Los compuestos preferidos de la presente invención son aquéllos en donde R5 es un grupo heterociclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el grupo heterociclico es sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos, o dicho grupo heterocíclico es sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos junto con átomo de halógeno, grupo oxo y/o hidroxi: grupo ciano, grupo nitro, grupo carboxilo, grupo sulfo, grupo alquilo de C3- o, grupo alquilo sustituido, grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, grupo alquenilo opcionalmente sustituido, grupo alcoxi de C3-io, grupo alcoxi sustituido, grupo cicloalcoxi opcionalmente sustituido, grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido, grupo carbamidoilo opcionalmente sustituido, grupo alquiltio opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, grupo amino, grupo mono- o dialquilamino opcionalmente sustituido, grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido, grupo alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido, grupo mono- o di-alquilcarbamoilamino opcionalmente sustituido, un grupo carbonilamino heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilamino heterocíclico está opcionalmente sustituido), grupo sulfamoilo, grupo mono o di-alquil sulfamoilo opcionalmente sustituido, grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (grupo heterocíclico opcionalmente sustituido), un grupo oxi heterocíclico monocíclico o bicíclico saturados o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo oxi heterocíclico está opcionalmente sustituido), y un grupo carbonilo heterocíclico monociclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilo heterocíclico está opcionalmente sustituido); y R 0 es un anillo aromático que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, cuyo anillo aromático está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos: átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido, grupo alquilo opcionalmente sustituido, grupo alcoxi opcionalmente sustituido, grupo hidroxi, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo mono- o dialquilamino opcionalmente sustituido, grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, grupo alquíltio opcionalmente sustituido, y un grupo heterocíclico monociclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido). El sustituyente(s) para grupo alquilo sustituido, grupo alquilo opcionalmente sustituido, grupo cícloalquilo opcionalmente sustituido, grupo alquenilo opcionalmente sustituido, grupo alcoxi sustituido, grupo alcoxi opcionalmente sustituido, grupo cicloalcoxi opcionalmente sustituido, grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido, grupo alquiltio opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, grupo mono- o di-alquilannino opcionalmente sustituido, grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido, grupo alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido, grupo mono- o di-alquilcarbamoilamino opcionalmente sustituido, grupo mono-o di-alquilsulfamoilo opcionalmente sustituido, grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, grupo alquileno opcionalmente sustituido, un grupo carbonilamino heterocíclico monocíclico o biciclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo de carbonilamino heterocíclico está opcionalmente sustituido), un grupo heterocíclico monocíclico o biciclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido), un grupo oxi heterocíclico monocíclico o biciclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo oxi heterocíclico está opcionalmente sustituido), y un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o biciclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilo heterocíclico está opcionalmente sustituido) puede ser 1-5 grupos seleccionados de los siguientes grupos: átomo de halógeno; grupo ciano; grupo hidroxi; grupo nitro; grupo carboxilo; grupo oxo; grupo tioxo; grupo sulfo; grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o dialquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo carbamoilo; grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o dialquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo alquilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo alcoxi opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o morfolinilo; grupo alcanoiloxilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo alquiltio opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarboniio, grupo mono o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarboniio, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo mono- o di-alquilsulfamoilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarboniio, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo amino; grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarboniio, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarboniio, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarboniio, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; y un grupo de la fórmulas: en donde X1 y X3 son independientemente CH2l NH, O, S, SO o SO2; X2 y Xs son independientemente CH2, O, S, SO o SO2; X4 es NH, O, S, SO o SO2¡ X6 y X7 son independientemente O ó S; X8 es S ó SO; y n, o, p, q y r son independientemente un entero de valor 1 a 4, en donde cada de grupo de la fórmula anterior está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos: átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo hidroxi, grupo ciano, grupo oxo, los tioxo grupo, grupo alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialquilo, grupo morfolinilalquilo, grupo fenilalquilo, grupo alcanoilo, grupo hidroxialcanoilo, grupo alcoxialcanoilo, grupo alcoxi, grupo fenilalcoxi, grupo alcoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo mono-o d¡-alquilsulfamo¡lo, grupo alquilsulfonilo y grupo tetrazolilo. Además, el "anillo aromático que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es preferentemente un grupo fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, furilo, pirimidinilo, triazolilo o tienilo; El "grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de los átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es preferentemente un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hexahidroazepinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, oxiranilo, pirimidinilo, piridilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, dihidropirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolinilo, oxazolilo, piridazinilo, imidazolinilo, imidazolilo, pirazinilo, tienilo, pirrolilo, furilo ó dihidrooxazinilo. El "grupo oxi heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de los átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es preferentemente un grupo morfoliniloxi, tiomorfolíniloxí, piperaziniloxi, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, hexahidroazepiniloxi, pirroliniloxi, imidazolidiniloxi, oxazolidiniloxí, tetrahidropiraniloxi, tetrahidrofuraniloxi, dioxolaniloxi, oxiraniloxi, pirimidiniloxi, piridiloxi, triazoliloxi, tetrazoliloxi, oxadiazoliloxi, dihidropirimidiniloxi, piraziniloxi, tiazoliloxi, oxazoliniloxi, oxazoliloxi, piridaziniloxi, imidazoliniloxi, imidazoliloxi, piraziniloxi, tieniloxi, pirroliloxi, furiloxi o dihidrooxaziniloxi. El "grupo carbonilo heterociclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de los átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es preferentemente un grupo morfolinilcarbonilo, tiomorfolinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, hexahidroazepinilcarbonilo, pirrolinilcarbonilo, imidazolidinilcarbonilo, oxazohdinilcarbonilo, tetrahidropiranilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, dioxolanilcarbonilo, oxiranilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, piridilcarbonilo, triazolilcarbonilo, tetrazolilcarbonilo, oxadiazolilcarbonilo, dihidropirimidinilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, oxazolinilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, piridazinilcarbonilo, imidazolinilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, tienilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, furilcarbonilo o dihidrooxazinilcarbonilo. El "grupo carbonilamino heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de los átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" son preferentemente un grupo morfoiinilcarbonilamino, tiomorfolinilcarbonilamino, piperazínilcarbonilamino, pírrolidinilcarbonílamíno, piperidinilcarbonilamino, hexahidroazepinilcarbonilamino, pirrolinilcarbonilamino, imidazolidinilcarbonilamino, oxazolidinilcarbonilamino, tetrahidropiranilcarbonilamino, tetrahidrofuranílcarboniíamino, dioxolanilcarbonilamino, oxiranilcarbonilamino, pirimidinilcarbonilamino, piridilcarbonilamino, triazolilcarbonilamino, tetrazolilcarbonilamino, oxadiazolilcarbonilamino, dihidropirimidinilcarbonilamino, pirazinilcarbonilamino, tiazolilcarbonilamino, oxazolinilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino, piridazinilcarbonilamino, imidazolinilcarbonilamino, imidazolilcarbonilamino, pirazinilcarbonilamino. tienilcarbonilamino, pirrolilcarbonilamino, furilcarbonilamino o dihidrooxazinilcarbonilamino. En una modalidad preferida de la presente invención, R1 es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- ó di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquenilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo tetrazolilo, grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo (dicho grupo mono o di-alquilcarbamoilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo carboxilo y grupo alcoxicarbonilo), grupo alcanoilamino (dicho grupo alcanoilamino está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo hidroxi y átomo de halógeno), átomo de halógeno, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxí), grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- ó di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxí), grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por grupo oxo, grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- ó di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxí), grupo pirrolidinilo (dicho grupo pírrolidínilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- ó di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxí), y grupo pirimidinilo (dicho grupo pirimidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxí); un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxi; grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; grupo dihidroimidazolilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; grupo dihidrooxazinilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; grupo mono- o di-alquilcarbamoilo sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del átomo de halógeno, grupo hidro, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo morfolinilo, grupo piridilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi) y grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi); un grupo alquilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, grupo mono o di-alquilamino, grupo morfolinilo, grupo piridilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi) y grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi); un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados def átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo morfolinilo, grupo piridilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi) y grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi); un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo carboxialquilo o grupo alcoxicarbonilalquilo; un grupo pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo; o un grupo piperidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo; R5 es un grupo heterocíclico saturado o no saturado de 5 a 8 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno; en donde dicho grupo heterocíclico es sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos, o dicho grupo heterocíclico es sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos junto con un átomo de halógeno, un grupo oxo y/o hidroxi: grupo ciano; grupo nitro; grupo carboxilo; grupo sulfo; grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por carboxilo o grupo alcoxicarbonilo; grupo alquilo de C3-10; grupo alquilo sustituido por un grupo seleccionado del átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo tetrazolilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por grupo fenilo, carboxilo o hidroxi), grupo alcanoilo, grupo alcanoiloxilo, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por grupo carboxilo o alcoxi, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o grupo carboxilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo; grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo, grupo morfolinilo, y grupo piperidiniloxilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo; grupo alquenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo benciloxicarbonilo, y grupo tetrazolilo; grupo alqueniloxilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo," grupo alcoxi de C3. 0; grupo alcoxi sustituido por un grupo seleccionado del átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo tetrazolilo, grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo (dicho grupo mono- o di-alquilcarbamoilo está opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, alcoxicarbonilo o hidroxi), grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, formilo o hidroxi), grupo alcanoiloxilo, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo aminosulfonilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino sustituido por grupo carboxilo o alcoxi, grupo mono o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por grupo carboximetilo, grupo oxiranilo, grupo fenilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxi o carboxilo, grupo morfolinilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilalquilo o grupo carboxialquilo, grupo pirrolidinilo sustituido por grupo oxo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o grupo carboxilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo, grupo pirimidinilo, grupo piridilo, grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo oxadiazolilo opcionalmente sustituido por grupo oxo, grupo oxatiadiazolilo opcionalmente sustituido por grupo oxo, grupo pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo piperidiniloxilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, y grupo morfolinilcarbonilo; grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo fenilo; grupo carbamoilo; grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo carboxilo, grupo morfolinilo y grupo alcoxi; grupo hidroxicarbamimidoilo; grupo alquiltio opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxi, grupo carboxilo y grupo mono- o di- alquilcarbamoilo; grupo alquilsulfinilo; grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo y grupo mono- o di-alqu¡lcarbamoilo¡ grupo amino; grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo mono- o grupo di-alquilamino y grupo morfolinilo; grupo mono o di-alcanoilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxi, grupo alcoxi, grupo carboxilo y grupo amino; grupo mono- o di-alquilcarbamoilamino opcionalmente sustituido por grupo alcoxi; grupo morfolinilcarbonilamino; grupo sulfamoilo; grupo mono- o di-alquilsulfamoilo; grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo mono- o di-alquilamino y grupo morfolinilo; o un grupo seleccionado de los siguientes grupos: en donde X1 y X3 son independientemente CH2, NH, O, S, SO ó SO2; X2 y X5 son independientemente CH2, O, S, SO ó SO2; X4 es NH, O, S, SO ó SO2; y n, o, p, q y r son independientemente un entero de valor 1 a 4, en donde cada grupo de la fórmula anterior está opcionalmente sustituido por un sustituyente(s) seleccionado(s) de los siguientes grupos: grupo carboxilo, grupo hidroxi, grupo ciano, grupo oxo, grupo alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialquilo, grupo morfolinilalquilo, grupo fenilalquilo, grupo alcanoilo, grupo hidroxialcanoilo, grupo alcoxialcanoilo, grupo alcoxi, grupo fenilalcoxi, grupo alcoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, grupo alquilsulfonilo y grupo tetrazolilo; R6, R7, R8 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, o un grupo mono- o di-alquilamino, en donde dichos grupos alquilo, alcoxi y mono- o di-alquilamino son opcionalmente sustituidos por 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados del átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi, grupo alquiltio, grupo amino, grupo nitro, grupo ciano, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo y grupo mono- o di-alquilamino; o R6 y R7, ó R7 y R8, ó R8 y R9 pueden combinarse en los extremos para formar un grupo alquileno y dicho grupo alquileno puede contener 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno; R 0 es un anillo monocíclico aromático que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno; en donde el anillo monocíclico aromático está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo hidroxi, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo alcanoilo, grupo alquiltio, grupo tetrazolilo y grupo dihidrooxazolilo, en donde los grupo alquilo, alcoxi, mono- o di-alquilamino, mono- o dialquilcarbamoilo, alcanoilo y alquiltio son opcionalmente sustituidos por un sustituyente(s) independientemente seleccionado del átomo de halógeno, y grupo hidroxi, alcoxi, amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo y alcanoilpiperazinilo. Adicionalmente, en los compuestos preferidos, el "anillo aromático monocíclico que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo furilo o un grupo tienilo; y el "grupo heterocíclico saturado o no saturado de 5 a 8 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de los átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo dihidropirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolüo, un grupo imidazolilo, un grupo dihidrooxazinilo, un grupo dihidropirazinilo o un grupo pirazolilo. En los compuestos más preferidos, R es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquenilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo tetrazolilo, grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo (dicho grupo mono- o di-alquilcarbamoilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo y grupo alcoxicarbonilo), grupo alcanoilamino (dicho grupo alcanoilamino está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo hidroxi y átomo de halógeno), átomo de halógeno, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- ó di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- ó di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por grupo oxo, grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo carboxialcoxi, grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), y grupo pirimidinilo (dicho grupo pirimidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo carboxialcoxi, grupo alcoxicarbonilalcoxi); grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; o un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, grupo mono- o dialquilamino, grupo morfolinilo, grupo piridilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi) y grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi); R2 es un grupo alquilo; R3 es un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo alquileno; R5 es un grupo heterocíclico seleccionado de grupo pirimidinilo, grupo piridilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo, grupo oxadiazolilo, grupo dihidropirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo tiazolilo, grupo oxazolilo, grupo imidazolilo, grupo dihidrooxazinilo, grupo pirazolilo y grupo dihidropirazinilo, en donde dicho grupo heterocíclico es sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos, ó 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos y grupo oxo: grupo ciano; grupo nitro; grupo carboxilo; grupo sulfo; grupo alquilo de C3- 0¡ grupo alquilo sustituido por un grupo seleccionado del átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo tetrazolilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por grupo fenilo, carboxilo o hidroxi), grupo alcanoiloxilo, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por grupo carboxilo o alcoxi, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxualquilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo, grupo morfolinilo, y grupo piperidiniloxilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo; grupo alquenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo benciloxicarbonilo, y grupo tetrazolilo; grupo alqueniloxilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; grupo alcoxi de C3-10; grupo alcoxi sustituido por un grupo seleccionado del átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo tetrazolilo, grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, grupo alcoxi opcionalmente sustituido por grupo carboxilo o hidroxi, grupo alcanoiloxilo, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo aminosulfonilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino sustituido por grupo carboxilo o alcoxi, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo cicloalquilo sustituido por el grupo carboximetilo, grupo oxiranilo, grupo fenilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxi o carboxilo, grupo morfolinilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo oxo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo, grupo pirimidinilo, grupo piridilo, grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo oxadiazolilo opcionalmente sustituido por grupo oxo, grupo oxatiadiazolilo opcionalmente sustituido por grupo oxo, grupo pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo piperidiniloxilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, y grupo morfolinilcarbonilo; grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo fenilo; grupo carbamoilo; grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por grupo seleccionado de grupo carboxilo, grupo morfolinilo y grupo alcoxi; grupo hidroxicarbamimidoilo; grupo alquiltio opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxi, grupo carboxilo y grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; grupo alquilsulfinilo; grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxi, grupo carboxilo y grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; grupo amino; grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo aicoxi, grupo mono- o di-alquilamino y grupo morfolinilo; grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxi, grupo alcoxi, grupo carboxilo y grupo amino; grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo alcoxi; grupo morfolinilcarbonilamino; grupo sulfamoilo; grupo mono- o di-alquilsulfamoilo; grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo oxo y grupo carboxilo; grupo tiomorfolinilo opcionalmente oxidado; grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo ciano, grupo alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcanoilo, grupo hidroxialcanoilo, grupo alcoxialcanoilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo mono-o di-alquil-carbamoilo, grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, grupo alquiisulfonilo y grupo tetrazolilo; grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo carboxilo, grupo hidroxi, grupo oxo, grupo alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcanoilo, grupo alcoxi, grupo fenilalcoxi, grupo alcoxicarbonilo y grupo alcoxicarbonilalquilo; grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcanoilo y grupo mono o di-alquilamino; grupo pirrolinilo opcionalmente sustituido por grupo oxo; grupo hexahidrodiazepinilo opcionalmente sustituido por grupo alcanoilo; grupo diazolidinilo opcionalmente sustituido por grupo oxo; grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo; grupo piridilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo hidroxi o grupo hidroxialquilo (dicho grupo piridilo está opcionalmente oxidado adicionalmente); grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi o grupo alquilo que es sustituido por grupo morfolinilo; grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido por grupo oxo; grupo dihidroimidazolilo; grupo dihidrooxazolilo; grupo oxazolídinilo opcionalmente sustituido por grupo oxo; grupo tetrahidropiridilo opcionalmente sustituido por grupo bencilo; grupo pirimidinilo; grupo tetrahidropiranilo; grupo piperidiniloxilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo alquilo, grupo carboxilo, grupo carboxialquilo y grupo alcanoilo; grupo pirrolidiniloxilo sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado del grupo alquilo, grupo carboxilo, grupo carboxialquilo y grupo alcanoilo; grupo tetrahidropiraniloxilo; grupo tetrahidrofuraniloxilo; grupo tianiloxilo opcionalmente oxidado; grupo morfolinilcarbonilo; grupo piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo alcanoilo y grupo alquilo; y grupo pirrolidinilcarbonilo; R6 y R9 cada uno es un átomo de hidrógeno; R7 y R8 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por átomo de halógeno, un grupo afcoxi, un grupo mono- o di-alquilamino o átomo de halógeno; o R7 y R8 se combinan en los extremos para formar un grupo alquilendioxi; y R 0 es un grupo fenilo o piridilo, cuyo grupo fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de grupo alquilo opcionalmente sustituido por átomo de halógeno, grupo alcoxi, grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo ciano,, grupo amino y grupo mono- o di-alquilamino. En los compuestos preferidos adicionales, R es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo y grupo alcoxicarbonilo), de grupo alquenilo, átomo de halógeno, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo), grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo); grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo); y grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo); o un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; R5 es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo dihidropirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo dihidrooxazinilo, un grupo pirazolilo o un grupo dihidropirazinilo, siendo dicho grupo sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos: grupo ciano; grupo nitro; grupo carboxilo; grupo sulfo; grupo alquilo sustituido por un grupo seleccionado del átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi opcionaimente sustituido por grupo carboxilo o hidroxi, grupo alcanoiloxiio, grupo alquiltio, grupo alquiisulfonilo, grupo alquiisulfinilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamíno, grupo mono- o di-alquilureido opcionaimente sustituido por grupo morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo di-alquildioxolanilo, grupo pirrolidinilo opcionaimente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperidinilo opcionaimente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperazinilo opcionaimente sustituido por grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo y grupo morfolinilo; grupo alquenilo opcionaimente sustituido por grupo carboxilo, grupo ciano o grupo benciloxicarbonilo; grupo alcoxi sustituido por un grupo seleccionado del átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi opcionalmente sustituido por grupo carboxilo o hidroxi, grupo alcanoiloxilo, grupo alquiltio, grupo alquiisulfonilo, grupo alquiisulfinilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo di-alquildioxolanilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo y grupo morfolinilo; grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo fenilo; grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; grupo hidroxicarbamimidoilo; grupo alquiltio; grupo alquiisulfinilo; grupo alquiisulfonilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo mono- o di-alquilamino o grupo morfolinilo; grupo mono- o di-alquilsulfamoilo; grupo morfolinilo; grupo tiomorfolinilo opcionalmente oxidado; grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo alquilo, grupo alcanoilo y grupo hidroxialcanoilo; grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un seleccionado del grupo carboxilo, grupo alquilo y grupo alcoxicarbonilo; grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo; grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hidroxialquilo o grupo morfolinilalquilo; grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido por grupo oxo; grupo pirimidinilo; o grupo tetrahidropiranilo; y R10 es un grupo fenilo o piridilo, siendo dicho grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de grupo alquilo opcionalmente sustituido por átomo de halógeno, grupo alcoxil, grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo ciano, grupo amino y grupo mono- o di-alquilamino. Otra modalidad de la presente invención incluye compuestos de la fórmula (I) en donde R5 es un grupo de la fórmula: en donde el anillo A es un grupo heterocíclico saturado o no saturado de 5 a 8 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, y.
R 1 es un grupo seleccionado de los siguientes grupos: grupo ciano; grupo nitro; grupo carboxilo; grupo sulfo; grupo alquilo sustituido por un grupo seleccionado del átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por grupo fenilo, hidroxi o carboxilo), grupo alcanoiloxilo, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo , grupo oxiranilo, grupo dialquildioxolanilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo y grupo morfolinilo; grupo alquenilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo ciano o grupo benciloxicarbonilo; grupo alcoxi sustituido por un grupo seleccionado del átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo; grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por grupo fenilo, hidroxi o carboxilo), grupo alcanoiloxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono- o di- alquilamino, grupo mono o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo di-alquildioxolanilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo y grupo morfolinilo; grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo fenilo; grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; grupo hidroxicarbamimidoilo; grupo alquiltio; grupo alquilsulfinilo; grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo mono- o di-alquilamino o grupo morfolinilo; grupo mono- o di-alquilsulfamoilo; grupo morfolinilo; grupo tiomorfolinilo opcionalmente oxidado; grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo alquilo, grupo alcanoilo y grupo hidroxialcanoilo; grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo carboxialquilo, grupo alquilo, grupo alcoxicarbonilo o grupo alcoxicarbonilalquilo; grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo carboxialquilo, grupo alquilo, grupo alcoxicarbonilo o grupo alcoxicarbonilalquilo; grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo; grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hidroxialquilo o grupo morfolinilalquilo; grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido por grupo oxo; grupo pirimidinilo; o grupo tetrahidropiranilo; cuyo compuesto se ilustra por la fórmula (l-A): en donde cada símbolo posee el mismo significado como el definido anteriormente. La modalidad más preferida incluye compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- ó di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxíalcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo alquiitio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquenilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo tetrazolilo, grupo carbamoilo, (el grupo mono- o di-alquilcarbamoilo (dicho grupo mono- o diaiquilcarbamoilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo y grupo alcoxicarbonilo), grupo alcanoilamino (dicho grupo alcanoilamino está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo hidroxi y átomo de halógeno), átomo de halógeno, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- ó di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- ó di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por grupo oxo, grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- ó di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo carboxialcoxi, grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- ó di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), y grupo pirimidinilo (dicho grupo pirimidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo carboxialcoxi, grupo alcoxicarbonilalcoxi); grupo dihidrooxazolilo sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente opcionalmente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; o un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados opcionalmente del átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo morfolinilo, grupo piridilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxícarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi) y grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxícarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi); R2 es un grupo alquilo; R3 es un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo alquileno; El anillo A y R11 son grupos iguales a los definidos precedentemente; R6 y R9 cada uno es un átomo de hidrógeno; R7 y R8 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por átomo de halógeno, grupo alcoxi, o grupo mono- o di-alquilamíno; o se combinan en los extremos para formar un grupo alquilendíoxi; y R10 es un grupo fenilo o piridilo siendo dicho grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo alquilo opcionalmente sustiuido por átomo de halógeno, grupo alcoxi, grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo ciano, grupo amino y grupo mono- o di-alquilamino. Otra modalidad preferida incluye compuestos de la fórmula (I) en donde el anillo A es un grupo heterocíclico saturado o no saturado de 5 a 8 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, y R11 es un grupo seleccionado de los siguientes grupos: grupo ciano; grupo nitro; grupo carboxilo; grupo sulfo; grupo alquilo sustituido por un grupo seleccionado del átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi opcionalmente sustituido por grupo fenilo o hidroxi, grupo alcanoiloxi, grupo aiquiitio, grupo alquiisulfoniio, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono- o dialquilamino, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o dialquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo di-alquildioxolanilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo y grupo morfolinilo; grupo opcionalmente alquenilo sustituido por grupo carboxilo o grupo benciloxicarbonilo; grupo alcoxi sustituido por grupo carboxilo, grupo hidroxi, grupo alcoxi, grupo aiquiitio, grupo alquiisulfoniio o grupo alcoxifenilo; grupo alcoxicarbonilo vsustituido por grupo fenilo; grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; grupo hidroxicarbamimidoilo; grupo aiquiitio; grupo alquilsulfinilo; grupo alquiisulfoniio opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo; grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo mono- o di-alquilamino o grupo morfolinilo; grupo mono- o di-alquilsulfamoilo; grupo morfolinilo; grupo tiomorfolinilo opcionalmente oxidado; grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo alquilo, grupo alcanoilo y grupo hidroxialcanoilo; grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo alquilo o grupo alcoxicarbonilo; grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo; grupo tetrazolilo sustituido por grupo alquilo, grupo hidroxialquilo o grupo morfolinilalquilo; grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido por grupo oxo; grupo pirimidinilo; o grupo tetrahidropiranilo. La modalidad más preferida en la presente invención incluye compuestos de la fórmula (1 ) en donde R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo hidroxi y grupo alcoxi; o un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxialquilo; R2 es un grupo alquilo; R3 es un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo alquileno; el anillo A y R 1 son los mismos grupos como los definido anteriormente; R6 y R9 cada uno es un átomo de hidrógeno; y R7 y R8 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituidos por 1 a 9 átomos halógenos, un grupo alcoxi, o un grupo mono- o di-alquilamino; o se combinan en los extremos para formar un grupo alquilendioxi; R 0 es un grupo fenilo o piridilo siendo dicho grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo alquilo opcionalmente sustiuidos por 1 a 9 átomos halógenos, grupo alcoxi, grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo ciano, grupo amino y grupo mono- o di-alquiiamino. Los ejemplos de anillo A incluyen un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo dihidropirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo dihidrooxazinilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo dihidropirazinilo, y los similares. Los compuestos más preferibles incluyen aquéllos en donde el anillo A es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo o un grupo oxazolilo; y R11 es un grupo carboxilo; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo alquilo sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxi, grupo ciano, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo fenilalcoxi, grupo hidroxialcoxi, grupo carboxialcoxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo mono-ó di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- ó di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo dialquildioxolanilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo y grupo morfolinilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; un grupo alcoxi sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxi, grupo ciano, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo fenilalcoxi, grupo hidroxialcoxi, grupo carboxialcoxi, grupo alquiltio, grupo alquiisulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono- ó di-alquilamino, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo di-alquildioxolanilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo y grupo morfolinilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo hidroxicarbamimidoilo; grupo alquiltio; un grupo alquiisulfonilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxi o grupo mono- o di-alquilamino; un grupo morfolinilo; un grupo tiomorfolinilo opcionalmente oxidado; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo alquilo, grupo alcanoilo y grupo hidroxialcanoilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo o grupo alcoxicarbonilo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por el grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo o grupo alcoxicarbonilo; un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hidroxialquilo, o grupo morfolinilalquilo; un grupo oxodihidrooxadiazolyl; un grupo pirimidinilo; o un grupo tetrahidropiranilo. Los compuestos más preferidos aún incluyen aquéllos en donde R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo y grupo alcoxicarbonilo), grupo alquenilo, átomo de halógeno, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo), grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo); grupo piperidinilo (dicho grupo piperidiniio está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo); y grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo); o un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; R10 es un grupo fenilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupo alquilo opcionalmente sustituido por átomo de halógeno, grupo alcoxi, átomo de halógeno y grupo ciano; el anillo A es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolyl o un grupo tiazolilo; y R es un grupo carboxilo; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo alquilo sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo fenilalcoxi, grupo carboxialcoxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilammo, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo di-alquildioxolanilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo y grupo morfolinilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; un grupo alcoxi sustituido por grupo seleccionado del grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo fenilalcoxi, grupo carboxialcoxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono-o di-alquilamino, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo di-alquildioxolanilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo y grupo morfolinilo; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, grupo carboxilo o grupo alcoxi; un grupo morfolinilo; grupo tiomorfolinilo opcionalmente oxidado; un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo alquilo, grupo alcanoilo y grupo hidroxialcanoilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo o grupo alcoxicarbonilo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo o grupo alcoxicarbonilo; un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hidroxialquilo, o grupo morfolinilalquilo; un grupo oxodihidrooxadiazolilo; un grupo pirimidinilo; o un grupo tetrahidropiranilo. Los compuestos aún más preferidos incluyen aquéllos en los cuales R es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por 1 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo hidroxi y grupo cicloalquilo; R10 es un grupo fenilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo ciano, grupo alquilo opcionalmente sustituido por átomo de halógeno y grupo alcoxi; el anillo A es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo tetrazolilo o un grupo oxadiazolilo; R1 es un grupo carboxilo; un grupo alquilo sustituido por grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxi o grupo alquilsulfonilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; un grupo alcoxi sustituido por grupo ciano, grupo carboxilo, grupo hidroxi, grupo alcoxi, grupo alquiltio o grupo alquilsulfonilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por grupo carboxilo o grupo alcoxi; un grupo morfolinilo; un grupo piperidinilo sustituido por grupo carboxilo; o un grupo tetrazolilo sustituido por grupo hidroxialquilo; R7 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido por átomo de halógeno, grupo alcoxi, o grupo mono o di-alquilamino; y. R8 es un átomo de hidrógeno. Los compuestos especialmente preferidos incluyen aquéllos en los cuales R1 es un grupo etoxicarbonilo, un grupo hídroxietoxicarbonilo, un grupo 2-fluoroetoxicarbonilo, un grupo 2,2-difluoroetoxicarbonilo o un grupo 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo; R2 es un grupo etilo; R10 es un grupo fenilo sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo ciano, grupo trifluorometilo y grupo metoxi; R7 es un grupo trifluorometilo o un grupo metoxi, otros ejemplos de compuestos especialmente preferidos incluyen aquéllos en donde R es un grupo carboxi(alcoxi de C2-io)carbonilo o un grupo alcoxicarbonil(alcoxi de C2-io)carbonilo R2, R10 y R7 son ¡guales a los definidos precedentemente. Los compuestos especialmente más preferidos incluyen aquéllos en donde R1 es un grupo etoxicarbonilo o un grupo hídroxietoxicarbonilo; R2 es un grupo etilo; R 0 es un grupo fenilo sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo ciano, grupo trifluorometilo y grupo metoxi; R7 es un grupo trifluorometilo o un grupo metoxi. Los compuestos más preferibles incluyan los enumerados a continuación.
Etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,S-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pir¡midin-2-il])amino-2-etil-6-tr¡fluoromet¡l-3,4-di 1 -carboxilico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[[3,5-Bis(tr¡fluorometil)bencil]-(5-{[metil-(2-metoxiet¡l)]-amino]pirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorom dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico¡ etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil}-[5-(2-metoxietoxi)p¡rimidin-2-il]}amino-2etil-6-trifluorometil-3,4-di carboxilico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencilH5-carboxipirim¡din-2-il)}amino-2-etil-6 rifluorometil-3,4-dihidro-2H-qu carboxilico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-carboxietil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6 rifluorometil-3,4-dihidro-2H-qu¡n carboxilico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-{5-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorom dihidro-2H-quinolin-1 -carboxilico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(moii l¡n-4-il)pirimidin-2-il]}amm^ carboxilico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3,5-Dimetoxibencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6 rifluorometil-3,4-dihidro-2H-q^ carboxílico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3,5-D¡c¡anobencil)-[5-(morfo il)pir¡m¡din-2-il]}amino-2-etil-6-trifluoro carboxílico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-C¡anobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H carboxílico; etil éster del ácido (2R 4S 4-([3,5-Bis(tGifluorometil)bencil]-{5-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-metoxi dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benc¡l]-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H 1 -carboxílico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil][2-(2-metansulfonílet¡l)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-^ quinolin-1 -carboxílico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-Ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih 1 -carboxílico; 2-Hidroxiletil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5- Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)p¡rimidin2-il]}am¡no-2-eti^ trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluoromet¡I)bencil]-[5-(4- carboxipiper¡d¡n-1 -il)pirimidin-2-¡l]}amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dih¡dro^ quinolin-1-carboxílico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-Ciano-5-tr¡fluoromet¡lbencil)-[5-(2-carboxietil)pirimid¡n-2-¡l]}amino-2-et¡l-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1 -carboxíl¡co; etil éster del ácido (2R,4S)-4-[[3,5-Bis(tr¡fluorometil)benc¡l]-(5-{[metil-(2-carboxietil)]amino]pirimidin-2-il)]amino-2-et¡l-6-trifluorom dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; etil éster del ácido (2R,4S)-4{[3,5-Bis(trifluorometil)bencilH5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-^ quinolin-1 -carboxílico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-([315-Bis(trifluorometil)bencil]-{5-[3-(tetrazol-5-il)propoxi]pirimidin-2-il})am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidr^ quinolin- -carboxílico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxibutox¡)pir¡midin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quino 1 -carboxílico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-Bis(tr¡fluorometil)bencil]-[5-(5-carboxipentiloxi)-pir¡midin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-di quinolin-1 -carboxílico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-carboxietoxi)p¡r¡midin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1 -carboxílico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(tr¡fluorometil)benc¡l]-[5-(4-carbox¡metilpiper¡din-1-il)p¡r¡mid¡n-2-¡l]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-qu¡nol¡n-1-carboxílico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pindin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-q 1 -carboxílico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-B¡s(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxibutoxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6 rifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-qui carboxílico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-((3-Ciano-5-trifluorometilbencil)-[S- (4-carboxibutox¡)-pirimidin-2-¡l]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencilH5-(3-carboxipropoxi)p¡rimid¡n-2-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-dimetilamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 2,2,2-Trifluoroetil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluoromet¡l)bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1 -il)pirimidin-2H trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6 rifluorometil-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-carboxílico; 2,2,2-Trifluoroetil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(tr¡fluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pinmidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-qu¡nol¡n-1-carboxílico; 2,2,2-Trifiuoroetil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-Ciano-5-tr¡fluorometilbencil)-[5-(3-carboxipropox trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico¡ 2-Hidroxiletil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluoromet¡l)bencilH5-(4-carboxipiperidin-1-¡l)pirimidin-2-il]}am trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2- Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bís(trifluoromet¡l)benc¡l]-[5-(morfolin-4-il)^ trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 3- Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluoromet¡l)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimid¡n-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 4- Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(tr¡fluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)p^ tnfluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5- Bis(trifluorometil)benc¡l]-[5-(morfolin-4-il)pirimid¡n-2-il]}amino-2-^^ trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 5- Carboxipentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5- Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2-Carbox¡etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5 B¡s(trifluoromet¡l)bencil]-[5-(2-h¡droxietoxi)p¡rimidin-2-¡l]}amino-2-etil-6-tr¡fluorometil-3l4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico; 5-Carboxipentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimid¡n-2-il]}ami trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxilico; 2- Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-iI]}amino-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 3- Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 4-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5- Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxilico; 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-cianopropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; ó 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(tnfluorometil)bencil]-[5-dimetilaminopirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1 -carboxilico; ó una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los ejemplos adicionales mas preferibles de los compuestos incluyen: 3-Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benc¡l]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluoromet¡l)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-¡l]}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5- Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2- Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 5-Carboxipentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 3- Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico; 4- Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimid¡n-2-il]}amino-2-etil-6- trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxíl¡co; 2- Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5 Bis(trifluorometil)benc¡l]-[5-(3-c¡anopropoxi)pirimidin-2-il]}am¡no-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-qu¡nol¡n-1-carboxílico¡ 5-Carboxipentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5 Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 3- Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-dimetita trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 4- Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benc¡IH5-dimetilam¡no trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico¡ 2- Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-dimetilaminopirimidin-2-il]}am¡no-2-et trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 5- Carboxipentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-dimetilaminopirimidin-2-il]}amino trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxíl¡co; 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-tr¡fluorometilbenc¡l)-[5-(morfolin-4-il)pírimidin-2-il]}amino-2-etil^^^ 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 3- Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5- trífluorometilbencil)-[5-(morfol¡n-4-¡l)pirimidin-2-il]}amino-2-etiI-6-trifluoro 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 4-Carbox¡but¡l éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5 tr¡fluoromet¡lbenc¡l)-[5-(morfolin-4-il)p¡rimid¡n-2-il]}amino-2-etil-6-tr¡fluorom 3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1-carboxílico¡ 2-Carboxi-2-met¡lpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5 trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirim¡din-2-¡l]}amino-2-etil-6 r^ 3,4-d¡h¡dro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 2- Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5 trifluorometilbenc¡l)-[5-(2-metoxietox¡)pirimidm^ 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 3- Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5 trifluoromet¡lbencil)-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-¡l]}amino-2-etil-6-trifluor^ 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 4-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(2-metoxietoxi)pirim¡d¡n-2-il]}amino-2-etil-6-triflu 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico¡ 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5 trifluorometilbencil)-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6 rifluoro 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico¡ 3- Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5 B¡s(tr¡fluorometil)bencil]-[5-(morfol¡n-4-¡l)pir¡din-2-¡l]}am¡no-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1 -carboxíl¡co; 4- Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5 Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-¡l)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5 Bis(tnfluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil^ trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5 B¡s(trifluorometil)bencil]-[5-(2-h¡droxietoxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2- Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metox¡etox¡)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 3- Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5 Bis(trifluorometil)benc¡l]-[5-(2-metoxietoxi)p¡ridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 4- Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirid¡n-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pir¡din-2-il]}amino-2-etil-6- trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico; 2- Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropox¡)pirid¡n-2-il]}am¡no-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nolin-1-carboxílico; 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5- Bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopiridin-2-¡l)}amino-2-etil-6-trifl 3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 3- Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5 l¡metilaminop¡r^ 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 4- Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-B¡s(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopiridin-2-il)}amino-2-etil-6-t^ 3,4-dihidro-2H-qu¡nol¡n-1-carbox¡lico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5 limetilaminopiri^^ 3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-¡l]}amino-2-eti dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 3-Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluoromet¡lbencil)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trffl dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 4-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5- trifluorometilbenc¡l)-[5-(morfolin-4-¡l)p¡ridin-2-il]}am¡no-2-etil-6-trifluorometi dihidro-2H-quinolin-1-carboxíl¡co¡ 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-tr¡fluoromet¡lbencil)-[5-(morfolin-4-¡l)p¡r¡din-2-il]}am¡no-2-etil-6 rifluorometil-3,4-d¡h¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trífluo 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2- Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-tn'fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 3- Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluoromet¡l)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-eN trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 4-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5- Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-¡l)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pinmidin-2-il]}am¡no-2-eti^ trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 4- Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenc¡l)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-tr¡fluoror^ 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluoromet¡lbenc¡l)-[5-(morfol¡n-4-il)pirimidin-2-¡l]}am¡no-2-et¡I-6-tr¡fluoromet¡l^ 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxíl¡co; 2- Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(tr¡fluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-íl)piridin-2-il]}amíno-2-etil-6-metox^ dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 3- Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-m dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 4-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5- B¡s(trifluorometil)benc¡IH5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-eti dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2^ dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 4- Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-metox dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}am¡no-2-etil-6-m dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico¡ 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-¡l)pirimidin-2-il]}a et¡lend¡ox¡-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxíl¡co¡ ó 2-Carbox¡etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-cíano-5-trifluoromet¡lbencil)-[5-(2-metoxietoxi)p¡rimidin-2-il]}amino-2-etil-6 ,7-etiIendiox¡-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El presente compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser administrado oralmente o parenteralmente, y puede ser formulado en preparaciones farmacéuticas con vehículos farmacéuticamente aceptables utilizados convencionalmente. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) pueden incluir, por ejemplo, sal de metal alcalino tal como sal de litio, sodio o potasio; las sales de metal alcalino térreo tales como sal de calcio o magnesio; las sales con zinc o aluminio; las sales con bases orgánicas tales como amonio, colina, dietanolamina, lisina, etilendiamina, terc-butilamina, terc-octilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N-metilglucosamina, trietanolamina o deshídroabietilamina; las sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico; las sales con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propionico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido mélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico o ácido toluensulfónico; o las sales derivadas desde aminoácidos ácidos tales como ácido aspártico o ácido glutámico.
Adicionalmente, las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) pueden incluir, por ejemplo, las sales cuaternarias formadas entre un compuesto de la fórmula (I) y un haluro de alquilo o haluro de fenilalquilo. Las preparaciones farmacéuticas preferidas para la administración oral del presente compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen las formulaciones sólidas tales como las tabletas, gránulos, cápsulas o polvos; y formulaciones líquidas tales como las soluciones, suspensiones o emulsiones. Las preparaciones farmacéuticas preferidas para la administración parenteral incluyen inyecciones o infusiones formuladas con agua destilada inyectable, solución salina fisiológica o solución de glucosa acuosa; supositorios; o preparación de inhalación. Estas preparaciones farmacéuticas comprenden un compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable que normalmente es utilizado para la administración oral o parental. Los portadores farmacéuticamente aceptables para la administración oral incluyen, por ejemplo, un aglomerante (jarabe, goma de acacia, gelatina, sorbitán, tragacanto, polivinilpirrolidona, y los similares), un vehículo (lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de potasio, sorbitán, glicina, y los similares), un lubricante (estearato de magnesio, talco, polietilén glicol, sílice, y los similares), una desintegrante (fécula de papa, y los similares), y un agente humectante (sulfato de lauril sodio anhidro, y los similares). Los portadores farmacéuticamente aceptables para la administración parenteral incluyen, por ejemplo, agua destilada inyectable, solución salina fisiológica y solución de glucosa acuosa. La dosis de un compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo varía, dependiendo de la vía de administración, edad, peso del cuerpo, enfermedad, y condición/severidad, del paciente. Sin embargo normalmente puede estar dentro del intervalo de aproximadamente 0.001 - 1.000 mg/kg/día, más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 - 100 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención tienen una actividad inhibitoria contra CETP y demuestra efectos de incremento del colesterol HDL y disminución del colesterol LDL. Consiguientemente, los mismos son útiles en la profilaxis o tratamiento de un sujeto (particularmente, mamífero inclusive el ser humano) que padece arterieesclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia de origen familiar, enfermedades cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, lesión de reperfusion, restenosis después de angioplastia, hipertensión, infarto cerebral, accidente cerebral, diabetes, complicación vascular de diabetes, enfermedades trombóticas, obesidad, endotoxemia, o los similares. Adicionalmente, pueden usarse los compuestos de la presente invención en combinación con otros fármacos útiles para tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, puede usarse un compuestos de la presente invención en combinación con un inhibidor de síntesis de colesterol tal como el inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de absorción de colesterol tal como resina de intercambio de anión, fibratos, un agente para disminución de triglicérido tal como niacina u otro reductor de colesterol tal como el inhibidor de ACAT. Los compuestos de la presente invención se caracterizan por que un grupo amino sustituido por un heterociclo que tiene un sustituyente(s) según lo definido anteriormente es introducido en la posición 4 del esqueleto de tetrahidroquinolina, por lo cual los mismos pueden exhibir una actividad inhibitoria excelente contra CETP y pueden tener una biodisponibilidad mejorada. Ante todo, los compuestos que tienen un grupo carboxilo en la posición terminal de sustituyentes resepctivos R - R , especialmente se prefieren aquéllos que tienen un grupo carboxilo en la posición terminal R1 y/o R5, ó R y/o R 1. El compuesto (I) de la presente invención puede ser preparado por los métodos siguientes.
PROCEDIMIENTO 1 El compuesto (I) de la presente invención puede ser preparado por condensación de un compuesto de la fórmula (II): en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente con un compuesto de la fórmula (III): R 0-R4-Z1 (III) en donde Z1 es un grupo de partida y los otros símbolos tienen el mismo significando como el definido anteriormente. La condensación puede ser llevada a cabo en presencia de una base en un solvente conveniente. El grupo de partida incluye un átomo de halógeno inclusive átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, y un grupo sulfoniloxi sustituido incluyendo grupo metansulfoniloxi, grupo p-toluensulfoniloxi, grupo trifluorometansulfoniloxi. Una base convencional puede ser utilizada como base, y por ejemplo, hidruro de metal alcalino que incluye el hidruro de sodio, hidruro de potasio; hidróxido de metal alcalino que incluye hidróxido de sodio, hidróxido de potasio; hidróxido de metal alcalino-térreo que incluye hidróxido de bario; alcóxido de metal alcalino que incluye metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, terc-butóxido de potasio; carbonato de metal alcalino que incluye carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio; bicarbonato de metal alcalino que incluye bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio; amina que incluye trietilamina, diisopropiletilamina, metilpiperidine, xilidina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno; piridinas que incluyen piridina, preferentemente puede usarse dimetilaminopiridina. Cualquier solvente cuya dosis no perturbe la reacción puede ser usado preferentemente, y tal solvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos que incluyen pentano, hexano; hidrocarburos aromáticos que incluyen benceno, tolueno, nitrobenceno; hidrocarburos halogenados que incluyen diclorometano, cloroformo; éteres que incluyen dietiléter, tetrahidrofurano; amidas que incluye dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1 ,3-dimetilimidazolidin-2-ona; sulfóxidos que incluyen dimetilsulfóxido; alcoholes que incluyen metanol, etanol; ésteres que incluyen acetato de etilo, acetato de butilo; cetonas que incluyen acetona, etilo metil cetona; nitrilos que incluyen acetonitrilo; agua, o un solvente mezcla de los mismos. La reacción puede ser realizada bajo enfriamiento como bajo calentamiento, preferentemente desde -78°C a 200°C, más preferentemente desde -30°C hasta 100°C.
PROCEDIMIENTO 2 Entre el compuesto de la fórmula (l-A), un compuesto de la fórmula (l-b): en donde los símbolos tienen el mismo anteriormente puede ser preparado por (a) cianación de un compuesto de la fórmula (IV) „R4-R R6 N i, 1 v en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente para proveer un compuesto de la fórmula (V): en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente, (b) hacer reaccionar el compuesto (V) con hidroxilamina o una sal del mismo para proveer un compuesto de la fórmula (VI): en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente, (c) alcanoilación del compuesto (VI) para proveer un compuesto de la fórmula (VII): R " COO "' en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente, y además (d) ciclizar el compuesto (VII) con una base. La cianación en el procedimiento (a) puede ser realizada haciendo reaccionar un cianógeno halogenado en presencia de una base en un solvente conveniente. El bromuro de cianógeno es preferible como cianógeno halogenado. Una base convencional puede ser usada preferentemente como base, y preferentemente puede ser usado carbonato de metal alcalino que incluye carbonato de potasio, o bicarbonato de metal alcalino que incluye bicarbonato de sodio. Puede ser usado cualquier solvente cuya dosificación no perturbe la reacción y preferentemente puede ser utilizado el solvente indicado en el PROCEDIMIENTO 1. La reacción con hidroxilamina en el procedimiento (b) puede ser realizada en presencia de una base en un solvente conveniente. Las alquilaminas terciarias que incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, y los similares pueden ser usadas preferentemente como base. Puede ser usado cualquier solvente cuya dosificación no perturbe la reacción y preferentemente puede ser utilizado el solvente indicado en el PROCEDIMIENTO 1. La alcanoilación en el procedimiento (c) puede ser realizada con un haluro de alcanoilo en presencia de una base en un solvente conveniente. Una base convencional puede ser usada como la base, y amina que incluye trietilamina o diisopropiletilamina, o piridina que incluye piridina, pueden usarse preferentemente 4-dimetilaminopiridina. Puede ser usado cualquier solvente cuya dosificación no perturbe la reacción y preferentemente puede ser utilizado el solvente indicado en el PROCEDIMIENTO 1. En la ciclización en el procedimiento (d), una base convencional puede ser usada como base, y amina que incluye trietilamina o diisopropiletilamina; preferentemente pueden usarse piridina que incluye piridina, 4-dimetilaminopiridina; o alcóxido de metal alcalino incluyendo metóxido de sodio. Puede ser usado cualquier solvente cuya dosificación no perturbe la reacción y preferentemente puede ser utilizado el solvente indicado en el PROCEDIMIENTO 1. Adicionalmente, la ciclización siguiente a la alcanoilación también puede ser realizada in situ. La reacción puede ser realizada bajo enfriamiento como bajo calentamiento, preferentemente desde -50°C hasta 100°C, más preferentemente desde 0°C hasta 50°C.
PROCEDIMIENTO 3 Entre el compuesto de la fórmula (l-A), un compuesto de la en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (V): en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente con 3-buten-1~ol para proveer un compuesto de la fórmula en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente, seguido por la ciclización del compuesto resultante en presencia de iodo, N-iodosuccinimida, o los similares. La reacción con 3-buten-1-ol puede ser realizada en presencia de una base en un solvente conveniente. Cualquier base que dosifica no perturbe la reacción puede ser usada y puede usarse preferentemente la base indicada en el PROCEDIMIENTO 1. Puede ser usado cualquier solvente cuya dosificación no perturbe la reacción y preferentemente puede ser utilizado el solvente indicado en el PROCEDIMIENTO 1.
En la ciclización cualquier solvente cuya dosificación no perturbe la reacción puede ser usado y puede usarse preferentemente el solvente indicado en el PROCEDIMIENTO 1. La reacción puede ser realizada bajo enfriamiento como bajo calentamiento, preferentemente desde -50°C hasta 100°C, más preferentemente desde 0°C hasta 50°C.
PROCEDIMIENTO 4 El compuesto de la fórmula (l-A) también puede ser preparado por medio de los métodos siguientes con un compuesto de la fórmula (IX): en donde X10 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxi y los otros símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente. En cada procedimiento de los siguientes (A) a (K), a menos que sea especificado de otra manera, la base indicada en el PROCEDIMIENTO 1 puede ser usada preferentemente como la base.
Adicionalmente, en cada procedimiento siguiente (A) a (K) un ácido convencional puede ser usado como un ácido, y a menos que sea especificado de otra manera, puede usarse preferentemente un ácido mineral que incluye el ácido clorhídrico, ácido nítrico, el ácido sulfúrico; un ácido orgánico representado por ácido sulfónico (por ejemplo, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluorometansulfónico, y los similares). Adicionalmente, en cada procedimiento siguiente (A) a (K), puede usarse como solvente cualquier solvente cuya dosificación no perturbe la reacción, y específicamente, puede usarse preferentemente el solvente indicado en el PROCEDIMIENTO 1. El grupo de partida incluye un átomo de halógeno que incluye átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, y un grupo sulfoniloxi sustituido que incluye grupo metansulfoniloxi, y grupo trifluorometansulfoniloxi, grupo toluensulfoniloxi. (A) El compuesto en donde el anillo A es un grupo tetrazolilo y R11 es un grupo alquilo que posee 3 a 10 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido puede ser preparado por alquilación de un compuesto de la fórmula (IX) en donde el anillo A es un grupo tetrazolilo y X10 es un átomo de hidrógeno. La alquilación puede ser realizada haciendo reaccionar un compuesto comienzo con un compuesto de la fórmula: R11A-22 en donde R 1A es un grupo alquilo que posee 3 a 10 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido y Z2 se refiere a un grupo de partida en un solvente conveniente en presencia o ausencia de una base, o haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula: R11A-OH en donde el símbolo posee el mismo significado como el definido anteriormente en un solvente conveniente en presencia de fosfinos y ésteres azodicarboxílicos. La reacción procede más preferentemente cuando se agrega una cantidad catalítica de un yoduro de metal alcalino (por ejemplo, yoduro de potasio, y los similares). Preferentemente pueden ser utiliza ambos fosfinos y ésteres azodicarboxílicos que normalmente se utilizan en la reacción de Mitsunobu. Por ejemplo, los fosfinos incluyen trifenilfosfino, tributilfosfino, y los similares, y los ésteres azodicarboxílicos incluyen dietil azodicarboxilato, diisopropil azodiformato, y los similares. (B) El compuesto en donde el anillo A es grupo 2-oxodihidropirimidinilo y R1 es un grupo alquilo que posee 3 a 10 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido puede ser preparado por alquilación de un compuesto de la fórmula (IX) en donde el anillo A es grupo 2-hidroxipirimidinilo y X10 es un átomo de hidrógeno con un compuesto de la fórmula: R11A_Z2 en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente. reacción puede ser realizada de la misma manera como en (A). (C) El compuesto en donde R 1 es un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula: en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) en donde X10 es un átomo de halógeno con un amina correspondiente o un compuesto de la fórmula: H en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente. La reacción puede ser realizada en presencia o ausencia de una base, y en presencia o ausencia de un catalizador de paladio en un solvente conveniente. Como catalizador de paladio, puede usarse un catalizador de paladio convencional el acetato del paladio incluyendo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio, diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio, acetato de bis-(trifenilfosf¡na)palad¡o, o los similares. Como la base, puede usarse hidróxido metal alcalino incluso hidróxido de sodio, hidróxido de potasio; hidróxido de metal alcalino terreo incluso hidróxido de bario; alcóxido de metal alcalino incluso metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, terc-butóxido de potasio; carbonato de metal alcalino incluso carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio; bicarbonato de metal alcalino incluso bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio; fosfato de metal alcalino incluso fosfato de potasio; amina incluso trietilamina, diisopropiletilamina, metilpiperidina, diciclohexilmetilamina; y piridinas incluso piridina, preferentemente 4-dimetilaminopiridina. Adicionalmente, pueden agregarse fosfinas en la presente reacción. Como fosfinas, puede usarse preferentemente trifenilfosfina, tributilfosfina, tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio, 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo, 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2-(di-terc-butilfosfino)b¡fenilo, 2-diciclohexilfosfino- 2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, y los similares como fosfinas. (D) El compuesto en donde R11 es un grupo amino opcionalmente sustituido puede ser preparado acoplando un compuesto de la fórmula (IX) en donde X10 es un átomo de halógeno con un compuesto de la fórmula: (R20)3Sn-NR21R22 en donde R20 es un grupo alquilo y NR21R22 es un grupo amino opcionalmente sustituido. La reacción de acoplamiento puede ser realizada en presencia de un catalizador de paladio en presencia o ausencia de una base en un solvente conveniente. Los catalizadores de paladio, bases, y fosfinas indicadas en (C) pueden usarse de la misma manera como (C) anteriormente. (E) El compuesto en donde R 1 es un grupo ciano puede ser preparado por la cianación de un compuesto de la fórmula (IX) en donde X10 es un átomo de halógeno. La cianación puede ser realizada haciendo reaccionar un compuesto de comienzo con un cianuro de metal que incluye el cianuro de sodio, cianuro de potasio, o cianuro de zinc en presencia de un catalizador de paladio en un solvente conveniente. El mismo catalizador de paladio como el descrito en (C) puede usarse preferentemente. (F) El compuesto en donde R11 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) en donde X10 es un átomo de halógeno con un alquilalcohol correspondiente bajo monóxido de carbono usando un catalizador de paladio en presencia de una base en un solvente conveniente. El mismo catalizador de paladio y base como los descritos en (C) pueden usarse preferentemente. Adicionalmente, la reacción puede ser realizada más preferentemente agregando un ligando, y las fosfinas indicadas en (C) pueden usarse preferentemente como ligando. (G) El compuesto en donde R11 es un grupo alquenilo opcionalmente sustituido puede ser preparado acoplando un compuesto de la fórmula (IX) en donde X10 es un átomo de halógeno con un alqueno correspondiente. La reacción de acoplamiento puede ser realizada en presencia de un catalizador de paladio en presencia o ausencia de una base en un solvente conveniente. El mismo catalizador de paladio como el descrito en (C) puede usarse preferentemente. La misma base como la indicada en (C) puede ser usada preferentemente y también puede usarse carbonato de plata. Adicionalmente, la reacción puede ser realizada más preferentemente agregando un ligando, y las fosfinas indicadas en (C) pueden usarse preferentemente como ligando. (H) El compuesto en donde R1 1 es un grupo alcoxi que posee 3 a 10 átomos de carbono o un grupo alcoxi sustituido que puede ser realizado por alcoxilación de un compuesto de la fórmula (IX) en donde X10 es un átomo de halógeno. La alcoxilación pueden ser realizada agregando opcionalmente un catalizador de cobre para hacer reaccionar un compuesto de comienzo con un alcohol correspondiente en un solvente conveniente o diluyente en presencia de una base. La misma base como se indica en (C), en particular, puede usarse preferentemente el carbonato de cesio. El catalizador de cobre que incluye el yoduro de cobre, bromuro de cobre, cloruro de cobre, acetato de cobre, trifluorometansulfonato de cobre, y los similares puede usarse preferentemente. Adicionalmente, la reacción procede más preferentemente cuando se agrega 1 ,10-fenantrolina, 2-aminopiridina, o los similares. (I) El compuesto en donde R11 es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido que puede ser preparado acoplando un compuesto de la fórmula (IX) en donde X10 es un átomo de halógeno con un ácido borónico de heterocíclico correspondiente o un éster borónico de heterocíclico correspondiente. El acoplamiento puede ser realizado en presencia un catalizador de paladio, y en la presencia o ausencia de una base en un solvente conveniente. La reacción puede ser realizada de la misma manera como (C). (J) El compuesto en donde R11 es un grupo alcoxicarbonilalquilsulfonilo puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) en donde X10 es un átomo de halógeno con una sal de metal alcalino del ácido alcoxicarbonilalquilsulfínico.
La sal de metal alcalino del ácido alcoxicarbonilalquilsulfínico puede ser preparada según el método descrito, por ejemplo, en Baskin y col., "Tetrahedron Lett.", 43, 8479 (2002). Adicionalmente, la reacción puede ser realizada en presencia de un catalizador de cobre en un solvente conveniente según el método descrito en la literatura. El mismo catalizador de cobre como el descrito en (H) puede ser utilizado, y en particular, puede usarse preferentemente el yoduro de cobre. (K) El compuesto en donde R es un grupo de la fórmula: en donde los símbolos tienen significado como el definido anteriormente puede ser preparado condensando un compuesto en donde R1 es un grupo hidroxi con un compuesto de la fórmula: en donde X de valor 1 a 4, y si es necesario, eliminar un grupo protector para el grupo amino. Como un grupo protector para el grupo amino, puede usarse un grupo protector convencional que incluye grupo benciloxicarbonilo, grupo terc-butoxicarbonilo, y los similares. La reacción puede ser realizada en un solvente conveniente en presencia de fosfinas y ésteres azodicarboxílicos. La reacción puede ser realizada de la misma manera como el PROCEDIMIENTO 4-(A).
La eliminación de un grupo protector puede ser realizada de una manera convencional que incluye la reducción catalizadora, tratamiento ácido, y los similares, dependiendo del tipo de grupo protector. Las reacciones (A) a (K) para las conversiones de R11 también pueden ser aplicadas para la conversión de igual manera para otro sustituyeme (R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 ó R10) según sea apropiado. Adicionalmente, un sustituyente(s) de un compuesto (I) de la presente invención puede convertirse en diferente(s) dentro del alcance del compuesto (I) según los métodos siguientes según sea lo apropiado. En la continuación de cada procedimiento, una base convencional puede ser usada como base, y a menos que sea especificado de otra manera, puede usarse preferentemente la base es la indicada en el PROCEDIMIENTO 1. Adicionalmente, siguiendo cada procedimiento, un ácido convencional puede ser usado como ácido, y a menos que sea especificado de otra manera, puede usarse preferentemente un ácido mineral que incluye ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, o un ácido orgánico representado por ácido sulfónico (por ejemplo, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluorometansulfónico) o ácidos carboxílicos (por ejemplo, ácido acético, ácido trífluoracétíco). Además adicionalmente, siguiendo cada procedimiento, puede usarse cualquier solvente cuya dosificación no perturbe la reacción, y como tal, puede usarse preferentemente el solvente indicado en el PROCEDIMIENTO 1. El grupo de partida incluye un átomo de halógeno que incluye átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, y un grupo sulfoniloxi sustituido que incluye grupo metansulfoniloxi, grupo trifluorometansulfoniloxi, y grupo toluensulfoniloxi. Adicionalmente a lo anterior, siguiendo cada procedimiento, "un grupo heterocíclico monocíclico saturado o no saturado o grupo bicíclico que posee independientemente uno a cuatro heteroátomos seleccionados del átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno" en R5 es simplemente denominado "un grupo heterocíclico". (1 ) El compuesto en donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula: en donde los símbolos poseen el mismo significado como el definido anteriormente puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto (I) en donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituidos con una amina correspondiente o un compuesto de la fórmula: H en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente en presencia de un catalizador de paladio, y en presencia o ausencia de una base en un solvente o diluyente conveniente. La reacción puede ser realizada de la misma manera como en el PROCEDIMIENTO 4-(C). (2) el compuesto en donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula: en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente también puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto en donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido con una amina correspondiente o un compuesto de la fórmula: H en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente. La reacción puede ser realizada agregando opcionalmente un catalizador de cobre en presencia o ausencia de una base en un solvente conveniente. El yoduro de cobre, bromuro de cobre, cloruro de cobre, acetato de cobre, trifluorometansulfonato de cobre, y los similares puede usarse preferentemente como catalizador de cobre. La misma base como la indicada en el PROCEDIMIENTO 4-(C) puede ser usada preferentemente. Adicionalmente, la reacción procede más preferentemente cuando es agregado ?,?'-dimetiletilendiamina, 1 ,10-fenantrolina, etilén glicol, fenilfenol, y los similares. (3) El compuesto en donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo alquiltio opcionalmente sustituido puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto en donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido con un alquiltio correspondiente. La reacción puede realizarse previamente de la misma manera como fue descrito en el PROCEDIMIENTO 4-(H) y es facilitada agregando 1 , 10-fenantrolina o etilén glicol. (4) El compuesto en donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido puede ser preparado acoplando un compuesto en donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido con un heterocíclico alquilo estaño compuesto correspondiente. La reacción puede ser realizada de la misma manera como en el PROCEDIMIENTO 4-(D). (5) El compuesto en donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo alcoxi o un grupo alcoxifenilalcoxi puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto en donde R5 es un grupo heterocíclico sustituido por un grupo alquilsulfonilo con un alcóxido de metal alcalino correspondientes en un solvente conveniente. Los alcóxidos de metal alcalin correspondientes pueden ser obtenidos tratando un alquilalcohol correspondiente con hidruro de metal alcalino o metal alcalino en dicho solvente. (6) El compuesto que posee un grupo aminoalquilo como sustituyente en R5 puede ser preparado reduciendo catalíticamente un compuesto que posee un grupo ciano o un grupo cianoalquilo como sustituyente en R5. La reducción catalizadora puede ser realizada usando un catalizador bajo hidrógeno en un solvente conveniente según una modalidad convencional. El catalizador incluye un catalizador de paladio que incluye paladio-carbono, un catalizador de níquel que incluye níquel Raney, un catalizador de platino que incluye platino carbono, y los similares. (7) El compuesto que posee un grupo mono- o di-aíquilsulfamoilaminoalquilo opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto que posee un grupo aminoalquilo como un sustituyente en R5 con un mono- o di-alquilsulfamoilo halogenado correspondiente. La reacción puede ser realizada en un solvente conveniente en presencia de una base. (8) El compuesto que posee un grupo mono-alquilcarbamoilaminoalquilo opcionalmente sustituido como un sustituyente en R5 puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto que posee un grupo aminoalquilo como un sustituyente en R5 con un isocianato de alquilo correspondiente en un solvente conveniente. (9) El compuesto que posee un grupo de la fórmula: NHR en donde R12 es un grupo alquilo y el otro símbolo tiene el mismo significado como el definido anteriormente como un sustituyente en R5 puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto que posee un grupo de la fórmula: H en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente como un sustituyente en R5 con un isocianato de alquilo correspondiente (R12NCO). La reacción puede ser realizada de la misma manera como en (8). (10) El compuesto que posee un grupo mono- o di-alquilcarbamoilaminoalquilo opcionalmente sustituido como un sustituyente en R5 puede ser preparado condensando un compuesto que posee un grupo aminoalquilo como sustituyente en R5 con un grupo mono- o di-alquilamina opcionalmente sustituido usando un agente de carbonilacion en un solvente conveniente en presencia o ausencia de una base. Puede usarse un agente de carbonilacion convencional tal como carbonildümidazol, fosgeno, trifosgeno, y los similares. (11) El compuesto que posee un grupo morfolinilcarbonilamino como sustituyente en R5 puede ser preparado condensando un compuesto que posee un grupo amino como sustituyente en R5 con tetrahidrooxazina usando un agente de carbonilacion en un solvente conveniente. La reacción puede ser realizada de la misma manera como en (10). (12) El compuesto que posee un grupo de la fórmula: O en donde X12 es O ó NH como sustituyente en R5 puede ser preparado tratando un compuesto que posee un grupo de la fórmula H-X12-CH2-CONH-en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente como sustituyente en R5 con un agente de carbonilacion en un solvente conveniente. La reacción puede ser realizada de la misma manera como en (10). (13) El compuesto que posee un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 puede ser preparado condensando un compuesto que posee un grupo carboxilo como sustituyente en R5 con un amina conveniente.
La condensación puede ser realizada usando un agente de condensación en un solvente conveniente. Puede usarse preferentemente un agente de condensación convencional tal como diciclohexilcarbodiimida, 1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, carbonildiimidazol, y los similares.
Adicionalmente, la condensación puede ser realizada más preferentemente agregando un agente de activación que incluye 1- hidroxibenzotriazol, 1-hidroxisuccinimida, y los similares. (14) El compuesto que posee un grupo de la fórmula: O Xü N X en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente como sustituyente en R5 puede ser preparado condensando un compuesto que posee un grupo carboxilo como sustituyente en R5 con un compuesto de la fórmula: ^ X5 'JNH ·, _j en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente.
La reacción puede ser realizada de la misma manera como en (13). (15) El compuesto que posee un grupo tetrazolilo como sustituyente en R5 puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto que posee un grupo ciano como sustituyente en R5 con una azida de metal alcalino en presencia de un ácido en un solvente conveniente. La azida de metal alcalino incluye azida de sodio, azida de litio, y los similares. Puede usarse preferentemente una sal de amonio de un hidrógeno halogenado que incluye cloruro de amonio como el ácido. (16) El compuesto que posee un grupo tetrazolil alquilo opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 puede ser preparado por alquilacíón de un compuesto que posee un grupo tetrazolilo como sustituyente en R5. La alquilacíón puede ser realizada de la misma manera como en el PROCEDIMIENTO 4-(A). (17) El compuesto que posee un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula: ! en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente como sustituyente en R5 puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto que posee un átomo de halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 con una amina correspondiente o un compuesto de la fórmula: H en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente.
La reacción puede ser realizada preferentemente en presencia o ausencia de una base en un solvente conveniente. (18) El compuesto que posee un grupo alquilamino opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula: p13 »n . R - en donde R13 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo morfolinilo o un grupo fenilo, y n tiene el mismo significado como el definido anteriormente como sustituyente en R5 puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto que posee un grupo amino o un grupo de la fórmula: HN ^ en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente como sustituyente en R5 con un haluro de alquilo correspondiente o un alquil éster sulfónico correspondiente.
El alquil éster sulfónico incluye éster metansulfónico, puede usarse preferentemente éster toluensulfonico, éster trifluorometansulfónico, y los similares. La reacción preferentemente puede ser realizada en presencia o ausencia de una base en un solvente conveniente. (19) El compuesto que posee un grupo de la fórmula: O en donde X13 es O ó NH, y los otros símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente como sustituyente en R5 puede ser preparado cerrando el anillo de un compuesto que posee un grupo de la fórmula: Z3-(CH2)n-X13-CH2-CONH-en donde Z3 es un grupo de partida y los otros símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente como sustituyente en R5. La reacción puede ser realizada preferentemente en presencia o ausencia de una base en un solvente conveniente. (20) El compuesto que posee un grupo carboxilo como sustituyente en R5 puede ser preparado hidrolizando un compuesto que posee un grupo alcoxicarbonilo como sustituyente en R5. La hidrólisis puede ser realizada tratando un compuesto de comienzo con una base o un ácido en un solvente conveniente de acuerdo con una forma convencional. Un hidróxido de metal alcalino puede ser usado preferentemente como base. (21) El compuesto que contiene un grupo carboxilo como sustituyente en R5 puede ser preparado hidrolizando un compuesto que contiene un grupo ciano como sustituyente en R5. La hidrólisis puede ser realizada tratando un compuesto de comienzo con un ácido en un solvente conveniente. (22) El compuesto que contiene un grupo carbamoilo como sustituyente en R5 puede ser preparado hidrolizando un compuesto que contiene un grupo ciano como sustituyente en R5. La hidrólisis puede ser realizada tratando un compuesto de comienzo con un ácido en un solvente conveniente. (23) El compuesto que posee un grupo carboxialquilo como sustituyente en R5 también puede ser preparado reduciendo catalíticamente un compuesto que posee un grupo carboxialquenilo, un grupo benciloxicarbonilalquenilo o un grupo benciloxicarbonilalquilo como sustituyente en R5. La reducción catalítica puede realizarse de la misma manera como en (6). (24) El compuesto que posee un grupo hidroxi como sustituyente en R5 puede ser preparado hidrolizando un compuesto en donde R5 posee un grupo alcanoiloxi. La hidrólisis puede ser realizada de la misma manera como en (20). (25) El compuesto conteniendo sulfuro (SO) o sulfóxido (SO2) en un sustituyente en R5 puede ser preparado oxidando un compuesto que posee S en un sustituyente en R5 (por ejemplo, un compuesto que posee un grupo tiomorfolinilo o un grupo alquiltioalquilo como sustituyente en R5). La oxidación puede ser realizada tratando un compuesto de comienzo con un agente oxidante en un solvente conveniente. Los peróxidos tales como agua oxigenada, ácido m-cloroperbenzoico, hidroperóxido de acetilo, y los similares pueden ser usados preferentemente como agente oxidante. (26) El compuesto que contiene N-óxido en un sustituyente en R5 puede ser preparado oxidando un compuesto que posee N en un sustituyente en R5 (por ejemplo, un compuesto que posee un grupo piridilo como sustituyente en R5). La oxidación puede ser realizada de la misma manera como en (25). (27) El compuesto que posee un grupo 1 ,2-dihidroxialquilo como sustituyente en R5 puede ser preparado tratando un compuesto que posee un grupo alquilo sustituido por grupo mono- o di-alquildioxolanilo como sustituyente en R5 con un ácido en un solvente conveniente. Una resina fuertemente acida también puede ser usada preferentemente como ácido, además de los descritos previamente. (28) El compuesto que posee un grupo alquilo sustituido por un grupo hidoxi y un grupo alcoxi opcionalmente sustituido como sustituyentes en R5 puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto que posee un grupo oxilanilalquilo como sustituyente en R5 con una sal de metal alcalino del alcohol correspondiente en un solvente conveniente. La sal de metal alcalino de alcohol incluye una sal de litio, una sal de sodio, una sal de potasio, y los similares. (29) El compuesto que posee un grupo alquilo sustituido por un grupo hidoxi y un grupo amino, o un grupo alquilo sustituido por un grupo hidroxi y un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto que posee un grupo oxilanilalquilo como sustituyente en R5 con amonio o un grupo mono- o di-alquilamino correspondiente en un solvente conveniente. (30) El compuesto que posee un grupo hidroxicarbamimidoilo como sustituyente en R5 puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto que posee un grupo ciano como sustituyente en R5 con hidroxilamina o una sal del mismo en un solvente conveniente. Este procedimiento puede ser realizado de la misma manera como en el PROCEDIMIENTO 2-(b) descrito previamente. (31 ) El compuesto que posee un grupo oxodihidroxadiazolilo como sustituyente en R5 puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto que posee un grupo hidroxicarbamidoilo como sustituyente en R5 con un agente de carbonilación en un solvente conveniente en presencia o ausencia de una base. Puede usarse el mismo agente de carbonilación como el descrito en (10). (32) El compuesto que posee un grupo sulfo como sustituyente en R5 puede ser preparado por hidrolización de un compuesto que posee un grupo alcoxicarbonilalquilsulfonilo como sustituyente en R5. La hidrólisis puede ser realizada de la misma manera como en (20). (33) El compuesto que posee un grupo sulfamoilo como sustituyente en R5 puede ser preparado condensando un compuesto que posee un grupo sulfo como sustituyente en R5 con un amina deseable. La condensación puede ser realizada tratando un compuesto que posee un grupo sulfo como sustituyente en R5 con un agente de halogenación en un solvente conveniente, seguido por hacer reaccionar el compuesto resultante con una amina conveniente en presencia o ausencia de una base. El agente de halogenación convencional que puede usarse incluye haluro de tionilo, oxihaluro de fósforo, o los similares. (34) El compuesto que posee un grupo hidroxialquilo como sustituyente en R5 puede ser preparado por reducción de un compuesto que posee un grupo carboxialquilo como sustituyente en R5, o convirtiendo el grupo carboxilo en un anhídrido ácido o un éster y reduciendo el compuesto resultante. Un procedimiento para la conversión en un anhídrido del ácido puede ser realizado haciendo reaccionar un compuesto de comienzo con un formiato de alquilo halogenado en un solvente conveniente en presencia de una base.
Un procedimiento para la conversión en un éster puede ser realizado haciendo reaccionar compuesto de comienzo con un alcohol en presencia de un agente de condensación en un solvente conveniente. Este procedimiento puede ser realizado de la misma manera como en (33) solamente que un alcohol deseable es usado en lugar de la amina. La reducción puede ser realizada tratando el compuesto resultante con un agente reductor en un solvente conveniente. Puede usarse preferentemente el hidruro de boro (borohidruro de sodio, y los similares), hidruros de aluminio (el hidruro de aluminio litio, hidruro de diisobutilaluminio, y los similares) como agente reductor. (35) El compuesto en donde R10 es un grupo aromático sustituido por un grupo ciano, que opcionalmente posee independientemente uno a tres heteroátomos seleccionados del átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno (más adelante en la presente invención, denominado "un grupo aromático"), puede ser preparado por cianación de un compuesto en donde R10 es un grupo aromático sustituido por un átomo de halógeno. La cianación pueden ser realizada de la misma manera como en el PROCEDIMIENTO 4-(E). (3b) El compuesto en donde R1 es un átomo de hidrógeno puede ser preparado por tratamiento ácido o reducción de un compuesto en donde R1 es un grupo terc-butoxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo. El tratamiento ácido puede ser realizado de la misma manera como en (27) y la reducción puede ser realizada de la misma manera como en (23). (37) El compuesto en donde R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, o un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto en donde R es un átomo de hidrógeno con un agente de carbonilación, o un alcohol conveninente o un amina conveninente en un solvente adecuado. La reacción puede ser realizada de la misma manera como en (10). (38) El compuesto que posee un grupo amino como sustituyente en R5 puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto que posee un grupo carboxilo como sustituyente en R5 bajo la condición de reacción de reestructuración de Curtius. La reacción de reestructuración de Curtius puede ser realizada usando un agente de azidación convencional (por ejemplo, difenilfosforilazida) en un solvente conveniente en presencia de una base. La reacción también puede ser realizada agregando un alcohol para proveer un compuesto que posee un grupo alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido como sustituyente en R5, seguido por eliminación del grupo alcoxicarbonilo. La eliminación del grupo alcoxicarbonilo puede ser realizada en la misma manera convencional como un tratamiento ácido o una reducción que depende del tipo de grupo alcoxicarbonilo a ser eliminado. El tratamiento ácido puede ser realizado de la misma manera como en (27) y la reducción puede ser realizada de la misma manera como en (23). (39) El compuesto que posee un grupo hidroxi como sustituyente en R5 puede ser preparado reduciendo catalíticamente un compuesto que posee un grupo benciloxi como sustituyente en R5. La reducción puede ser realizada de la misma manera como en (23). (40) El compuesto que posee un grupo oxo como sustituyente en R5 puede ser preparado oxidando un compuesto que posee un grupo hidroxi como sustituyente en R5. La oxidación puede ser realizada usando un agente oxidante en un solvente conveniente. Un agente oxidante convencional puede ser usado como agente oxidante, tal como el complejo de cromato-piridina, clorocromato de piridinio, bicromato de piridinio, reactivo Dess-Martin (1 , 1 ,1 -tris(acetoxi)-1 ,1-dih¡dro-1 ,2-benziodoxol-3-(1 H)-ona), dimetilsulfóxido, y los similares. (41 ) El compuesto que contiene un grupo alcoxi opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 puede ser preparado por la alquilación del compuesto que contiene un grupo hidroxi como sustituyente en R5. La alquilación puede ser realizada usando un compuesto correspondiente de la misma manera como en el PROCEDIMIENTO 4-(A). (42) El compuesto que posee un grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido como sustituyente en R5 puede ser preparado condensando un compuesto que posee un grupo amino como sustituyente en R5 con ácido carboxílico correspondiente o un derivado reactivo del mismo.
La condensación con ácido carboxílico correspondiente puede ser realizada preferentemente en un solvente conveniente en presencia de un agente de condensación. La reacción puede ser realizada de la misma manera como en (13). Adicionalmente, la condensación con el derivado reactivo del ácido carboxílico correspondiente puede ser realizada en un solvente o diluyente conveniente en presencia o ausencia de una base. El derivado reactivo incluye un haluro ácido, un anhídrido ácido, un éster activado, una amida activada, y los similares. (43) El compuesto que posee un grupo de la fórmula: p'M jrJfi _ H \ en donde R14 es un grupo alcanoilo sustituido por un grupo hidroxi o un grupo alcoxi opcionalmente, y n posee el mismo significado como el definido anteriormente como sustituyente en R5 puede ser preparado por condensación de un compuesto de un grupo de la fórmula: en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente como sustituyente en R5 con un ácido carboxílico correspondiente o un derivado reactivo del mismo. La reacción puede ser realizada de la misma manera como en (42). (44) El compuesto que posee un grupo maleimida como sustituyente en R5 puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto que posee un grupo amino como sustituyente en R5 con un anhídrido maleico. La reacción puede ser realizada en un solvente conveniente. (45) El compuesto que posee un grupo alquilo sustituido por un grupo piridilo y un grupo hidroxi como sustituyentes en R5 puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto que posee un grupo alquilo sustituido por un grupo piridilo en el cual el átomo de nitrógeno es oxidado como sustituyente en R5 con un anhídrido trifluoracético. La reacción puede ser realizada en un solvente conveniente. (46) El compuesto que posee un átomo de halógeno como sustituyente en R5 puede ser preparado tratando un compuesto que posee un grupo hidroxi como sustituyente en R5 con un agente de halogenación. Como el agente de halogenación, puede usarse preferentemente un agente de halogenación convencional que incluye cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, así como tetrahaluro de carbono (por ejemplo, tetracloruro de carbono, tetrabromuro de carbono, y los similares), y fosfinas (por ejemplo, trifenilfosfina, y los similares). (47) El compuesto que posee un grupo cianoalquilo como sustituyente en R5 puede ser preparado por reducción de un compuesto que posee un grupo cianoalquenilo como sustituyente en R5. La reducción puede ser realizada tratando un compuesto de comienzo con un agente reductor o por reducción catalítica en un solvente conveniente. Cualquier agente reductor puede ser usado con la condición que reduzca sólo un enlace doble sin afectar un grupo ciano. Por ejemplo, puede ser usado preferentemente hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio de sodio en presencia de un bromuro de cobre. La reducción catalítica puede ser realizada de la misma manera como en (23). (48) El compuesto que posee un grupo hidroxialquilo como sustituyente en R5 puede ser preparado reduciendo un compuesto que posee un grupo formilo como sustituyente en R5. La reducción puede ser realizada tratando un compuesto de comienzo con un agente reductor en un solvente conveniente. La reacción puede ser realizada de la misma manera como en el procedimiento para reducir en (34). (49) El compuesto en donde R7 es un grupo hidroxi puede ser preparado por desmetilación de un compuesto en donde R7 es un grupo metoxi. La desmetilación puede ser realizada tratando un compuesto de comienzo con un agente de desmetilación en un solvente conveniente. El agente convencional incluye yoduro de trimetilsílilo, ácido bromhídrico/ácido acético, tribromuro de boro, ácido sulfúrico concentrado, y los similares pueden ser usados como agente de desmetilación. (50) El compuesto en donde R7 es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido puede ser preparado por alquilación de un compuesto en donde R7 es un grupo hidroxi. La alquilación puede ser realizada de la misma manera como el PROCEDIMIENTO 4-(A). (51 ) El compuesto en donde R7 es un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido puede ser preparado por alquilsulfonilación de un compuesto en donde R7 es un grupo hidroxi. La alquilsulfonilación puede ser realizada haciendo reaccionar un haluro de alquilsulfonilo correspondiente o un anhídrido alquilsulfónico correspondiente en un solvente conveniente en presencia o ausencia de una base. (52) El compuesto en donde R7 es un grupo ciano puede ser preparado por cianación de un compuesto en donde R7 es un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido. La cianación pueden ser realizada de la misma manera como el PROCEDIMIENTO 4-(E). (53) El compuesto en donde R7 es un grupo aminoalquilo puede ser preparado por reducción de un compuesto en donde R7 es un grupo ciano. La reducción puede ser realizada de la misma manera como en (6). (54) El compuesto en donde R7 es un grupo alquilo puede ser preparado por alquilación de un compuesto en donde R7 es un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido.
La alquilador) puede ser realizada haciendo reaccionar alquil aluminio en presencia de un catalizador de paladio, un catalizador de plata, y un catalizador de cobre en un solvente conveniente. Puede usarse preferentemente tetrakis(trifenílfosfina)paladio como catalizador de paladio, carbonato de plata como catalizador de plata, cloruro de cobre (I) como el catalizador de cobre. (55) El compuesto que posee un grupo imidazolinilo o un grupo oxazolinilo como sustituyente en R5 puede ser preparado por (i) hacer reaccionar un compuesto que contiene un grupo ciano como sustituyente en R5 con un alcohol conveniente en presencia de un ácido en un solvente o diluyente conveniente para proveer un compuesto que contiene un grupo alcoxicarbonimidoilo como sustituyente en R5, y (ii) hacer reaccionar el compuesto que contiene un grupo alcoxicarbonimidoilo como sustituyente en R5 con 2-aminoetanol o etilen diamina en un solvente o diluyente conveniente. (56) El compuesto que posee un grupo carboxilo como sustituyente en R puede ser preparado por (i) oxidar un compuesto que contiene un grupo hidroxialquilo como sustituyente en R1 de la misma manera que en (40) para proveer un compuesto que contiene un grupo oxo como sustituyente en R1, y (ii) oxidar el compuesto que contiene el grupo oxo como sustituyente en R . La oxidación para la segunda etapa puede ser realizada utilizando un agente de oxidación en un solvente conveniente. Pueden ser utilizados preferiblemente como agente de oxidación clorito de sodio, óxido de plata(l), peryodato de sodio y los similares. (57) El compuesto que posee un grupo carboxilo como sustituyente en R puede ser preparado directamente oxidando un compuesto que contiene un grupo hidroxialquilo como sustituyente en R1. La oxidación puede ser realizada utilizando como agente de oxidación un reactivo de Jones, permanganato de potasio, y los similares. (58) El compuesto en donde R1 es átomo de hidrógeno puede ser realizado por tratamiento de un compuesto en donde R1 es grupo etoxicarbonilo con un haluro de sililo o una base. El yoduro de trimetilsililo puede ser utilizado preferiblemente como el haluro de sililo. Preferiblemente como la base puede ser utilizado hidróxido de sodio. En cada procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) descrito anteriormente, cuando se necesita protección de un grupo funcional contenido en cualquier compuesto, la protección puede ser realizada en una manera convencional ad libitum. La declaración general relacionada a los grupos protectores y su uso se provee por Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Nueva York, 1991. Cuando un grupo amino es protegido por un grupo benciloxicarbonilo, el grupo protector puede ser eliminado por una reducción catalítica bajo hidrógeno en un solvente conveniente. Cuando un grupo hidroxi es protegido por un grupo bencilo, el grupo protector también puede ser eliminado de una manera similar por una reducción catalítica según lo anterior.
Cuando un grupo amino es protegido por un grupo t-butoxicarbonilo, el grupo protector puede ser eliminado tratando un compuesto de comienzo con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido toluensulfónico, ácido trifluoracético, y los similares) en un solvente conveniente. Cuando un grupo hidroxi es protegido por un grupo tetrahidropiranilo, el grupo protector también puede ser eliminado tratando un compuesto de comienzo como se hizo anteriormente con un ácido de una manera similar. Las reacciones (1) a (58) para conversión de R , R5, R7, ó R10 también pueden ser aplicadas de la misma manera para conversión de otros sustituyentes del presente compuesto (I) según sea apropiado. El compuesto de comienzo (II) es un nuevo compuesto, y puede ser preparado condensando un compuesto de la fórmula (X): en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente con un compuesto de la fórmula (XI): R5-Z4 (XI) en donde Z4 es un grupo de partida y R5 tiene el mismo significado como el definido anteriormente. Como el grupo de partida, un átomo de halógeno incluye átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, y un grupo sulfoniloxi sustituido incluye grupo metansulfoniloxi, grupo p-toluensulfoniloxi, se usa preferentemente grupo trifluorometansulfoniloxi. La reacción puede ser realizada en un solvente conveniente (por ejemplo, 1 ,4-dioxano, dimetilformamida, 1 ,3-dimetilimidazolidinona, y los similares) en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, diisopropiietilamina, y los similares) desde la temperatura ambiente hasta bajo calentamiento. La reacción también puede ser realizada agregando un catalizador de paladio (por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio) y una fosfina [por ejemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina, o 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo] a la temperatura ambiente en presencia de una base (por ejemplo, terc-butóxido de sodio), si se desea. Un compuesto de la fórmula (X) puede ser preparado según el método descrito en WO00/17165 o US 6313142. Alternativamente, el compuesto (X) puede ser preparado según el esquema siguiente: (Xim (XII) en donde R15 es un grupo protector para el grupo amino y los otros símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente. Un grupo protector convencional incluye un grupo benciloxicarbonilo puede ser usado como grupo protector para el grupo amino. Adicionalmente, un compuesto ópticamente activo (X) puede ser preparado protegiendo el grupo amino con un grupo protector ópticamente activo para grupo amino (por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo a-sustituido ópticamente activo que posee un centro quiral en la posición bencilo, tal como grupo a-metilbenciloxicarbonilo), resolviéndo el diastereómeros en el procedimiento para preparación de compuesto (XII) ó compuesto (XIII), y eliminando el grupo protector. Un compuesto de la fórmula (XV) puede ser preparado haciendo reaccionar benzotriazol, un compuesto de la fórmula (XVI) y un compuesto de la fórmula (XVII) en un solvente conveniente (por ejemplo, tolueno) a la temperatura ambiente.
Un compuesto de la fórmula (XIII) puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XIV) con un compuesto de la fórmula (XV) en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, un ácido orgánico que incluye ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido metansulfónico, o ácido Lewis que incluye el complejo trifluoruro dietiléter de boro, tetracloruro de titanio, cloruro de aluminio) en un solvente conveniente (por ejemplo, tolueno, tetra hidrofu rano, cloruro de metileno, y los similares) bajo calentamiento o a la temperatura ambiente (por ejemplo, de 0°C a 50°C, preferentemente de 25°C a 120°C). Un compuesto de la fórmula (XII) puede ser preparado por alcanoilación, alcoxicarbonilación, alquilación, y los similares desde un compuesto de la fórmula (XIII) según sea apropiado. Un compuesto de la fórmula (X) puede ser preparado eliminando un grupo protector para el grupo amino de un compuesto de la fórmula (XII). La eliminación del grupo protector puede ser realizada de una manera convencional inclusive tratamiento ácido, tratamiento base, reducción, y los similares dependiendo del tipo de grupo protector. Cuando es utilizado un grupo benciloxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo a-sustituido, los mismos pueden ser eliminados por una reducción catalítica en un solvente conveniente (por ejemplo, etanol, metanol, tetra hidrofu ra no, ácido acético, y los similares) bajo hidrógeno. La eliminación de un grupo protector para el grupo amino de un compuesto de la fórmula (XIII) puede ser realizada de la misma manera como la eliminación del grupo protector para el grupo amino de un compuesto de fórmula (XII). Cuando un grupo protector ópticamente activo tal como el grupo benciloxicarbonilo a-sustituido es usado como grupo protector para el grupo amino, la resolución de un diastereómero puede ser realizada de una manera convencional tal como recristalización o cromatografía en columna. Un compuesto de la fórmula (XIII) también puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XIV) con un compuesto de la fórmula (XVIII). esta reacción puede ser realizada de la misma manera como la reacción de un compuesto de la fórmula (XIV) con un compuesto de la fórmula (XV). Adicionalmente, los sustituyentes respectivos R1, R5, R6, R7, R8 y R9 pueden ser convertidos en un sustituyente conveniente de acuerdo con cualquiera de los procedimientos del PROCEDIMIENTO 4-(A) a (K) y de (1 ) a (55). Un compuesto de la fórmula (IV) puede ser preparado por condensación de un compuesto de la fórmula (X) con un compuesto de la fórmula (III) R10-R4-Z1 (III) en donde los símbolos tienen el mismo significado como el definido anteriormente. La condensación puede ser realizada de la misma manera como se describe precedentemente en WO00/17165 o PROCEDIMIENTO 1. Un compuesto de fórmula (IX) puede ser preparado por condensación de un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula: en donde Z5 es un grupo de partida y los otros símbolos tienen el mismo significado como el definido precedentemente. Como grupo de partida, puede usarse preferentemente un átomo de halógeno que incluye el átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo; un grupo sulfoniloxi sustituido que incluye el grupo metansulfoniloxi, grupo p-toluensulfoniloxi, grupo trifluorometansulfoniloxi. La condensación puede ser realizada de la misma manera como en uno de dichos compuestos (X) con el compuesto (XI). Adicionalmente, el compuesto de la fórmula (IX) en donde el anillo A es un grupo tetrazolilo y X10 es un átomo de hidrógeno puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (V) con un alquil azida de metal. La reacción puede ser realizada de la misma manera como en (15) descrito precedentemente. Adicionalmente, el compuesto de fórmula (IX) en donde X10 es un grupo hidroxilo puede ser realizado por (I) hacer reaccionar un compuesto en donde X10 es un átomo de halógeno con diboro o borano para proveer un compuesto en donde X10 es un éster borónico con peróxidos. Pueden ser utilizados preferentemente como los peróxidos una solución de peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico, o OXONEMR (fabricado por DuPont). Muchos de los materiales de comienzo y reactivos para la preparación del compuesto mencionado de la fórmula I son tanto comercialmente disponibles como descritos en las literaturas o pueden ser preparados fácilmente por un método que se describe en las literaturas o generalmente es usado en la síntesis orgánica. Como es utilizado en la presente invención, el "3,4-dihidro-2H-quinolina" representa la misma estructura de "1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina".
Experimento La actividad inhibitoria de compuestos de (a presente invención contra CETP fue probada en este experimento.
Preparación de la Microemulsión aceptadora Una solución de 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (3.5 mg), oleato de colesterilo (3 mg) y trioleina (0.7 mg) en cloroformo fue mezclada y el lípido fue secado por aire bajo gas nitrógeno para eliminar el solvente. Fue agregado entonces 1 ,4-dioxano (0.25 mi) y la mezcla fue agitada para disolución. La solución de lípido de resultante (0.2 mi) fue inyectada despacio bajo la superficie de la solución amortiguadora Tris-salina-EDTA (TSE) [Tris/HCI 10 mM (pH 7.4), NaCI 0.15 M, EDTA 2 mM] (10 mL) con jeringa Hamilton, mientras fue sonificada en baño de hielo. Después de 1 hora de sonificación en el baño de hielo, la solución se mantuvo a 4 °C.
Preparación de la Microemulsion donadora Una solución de huevo PC (fosfatidilcolina) (0.33 mg) y BODIPY-CE (0.62 mg) fue mezclada en cloroformo. Después de eliminar el solvente secando al aire el lípido bajo gas nitrógeno, solución amortiguadora de TSE (3 mi) fue agregada y la solución sonificada en el baño de hielo. Esta solución fue filtrada para esterilizarla a través de filtros de 0.22 µ?t? y fue mantenida a 4 °C.
Actividad inhibitoria contra CETP in vitro Fue preparada una solución de prueba utilizando dimetilsulfóxido como solvente. El plasma de un voluntario saludable fue diluido a 0.64% con solución amortiguadora de TSE, y a la solución de plasma resultante (187 µ?) fue agregada a una solución de prueba (3 µ?) o el solvente solamente seguido por incubación a 37°C durante 24 horas. Después del agregado de solución amortiguadora de TSE (10 µ?) conteniendo una microemulsion donadora al 5% y microemulsion aceptadora al 5%, la mezcla fue incubada a 37°C durante 3 horas. Antes y después de la incubación, la intensidad de fluorescencia fue medida en Ex. 550 nm/Em. 600 nm. La actividad de CETP fue definida como la diferencia entre las mediciones obtenidas antes de la incubación y después de la incubación. La proporción decreciente de diferencia en la muestra fue definida como la proporción de inhibición de actividad de CETP. La IC50 para cada muestra fue calculada desde la proporción de inhibición de actividad de Resultados EJEMPLOS La presente invención se ilustra en más detalle por los Ejemplos y Ejemplos de referencia, pero la presente invención no debe interpretarse como limitada por los mismos. En los Ejemplos, los compuestos que poseen una estructura de fórmula: indica que la configuración de los mismos es de (2R*,4S*). Además, Me indica un grupo metilo.
EJEMPLO 1 (1 ) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3 g) y 5-bromo-2-cloropirimidina (3.7 g) fueron disueltos en N,N-dimetilformamida (30 mi), y la mezcla fue agitada a 150°C durante 5 horas. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de sodio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano.acetato de etilo = 8:1— >4:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-(5-bromopirim¡din-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (2.2 g). MS (m/z): 473/475 [M+Hj+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-(5-Bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2.2 g) fue disuelto en ?,?-dimetilformamida (20 mi), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (62.7%, 223 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla fue agregado bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (1 .3 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante una hora. Se agregan una solución salina saturada y acetato de etilo a la mezcla, y la capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 10:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-¡l)}-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2.75 g). MS (m/z): 699/701 [M+H]+ (3) etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-B¡s(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il))-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (94 mg), tris(dibencil¡denacetona)dipaladio (2.5 mg), terc-butóxido de sodio (19 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (3 mg), morfolina (18 µ?) fue disuelto en tolueno (1 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente bajo la de nitrógeno durante 60 horas. Fue agregado a la solución de reacción el ácido acético, y fueron agregados a los mismos el agua y el acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 19: 1?3:2) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)- pirim¡din-2-¡l]}am¡no-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-d¡h¡dro-2H-quinolin-1-carboxí (40 mg). MS (m/z): 706 [M+H]+ EJEMPLOS 2-6 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al Ejemplo 1-(3) para dar los compuestos como los enumerados en el cuadro 1.
CUADRO 1 EJEMPLO 7 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(tiomorfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3 quinolin-1-carboxílico (75 mg) fue disuelto en cloroformo (3 mi), y fueron agregados a los mismos ácido m-cloroperbenzoico (25 mg), y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. Fue agregada a la solución de reacción agua y cloroformo, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo:acetona = 10:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(1-oxotiomorfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (34 mg). MS (m/z): 738 [M+H]+ EJEMPLO 8 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopir¡midin-2-il)}amino-2-etil-6-tnfluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (250 mg) y diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (5.9 mg) fue disuelto en tolueno (2 mi), y la mezcla fue calentada a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno. Fue agregado a la solución de reacción (dimetilamino)trimetilestaño ( 18 mg), y la mezcla fue agitada durante 2 horas. A la mezcla se le permite enfriar a temperatura ambiente, y la solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de NH-sílice; hexano:acetato de etilo = 5:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopirim¡din-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (18 mg). MS (m/z): 664 [M+H]+ EJEMPLO 9 (1 ) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (600 mg) y 2-cloro-5-propilpirimidina (1.5 g) fueron disueltos en 1 ,3-dimetilimidazolidinona (10 mi), y la mezcla fue agitada a 135°C durante 72 horas. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma el agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 6: 1?4: 1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-2-etil-4-(5-propilpirimidin-2-il)am¡no-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (250 mg). MS (m/z): 437 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-2-etil-4-(5-propilpirimidin-2-il)amino-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (240 mg) y bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (337 mg) fueron disueltos en N,N- dimetilformamida (3 mi), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (62.7%; 32 mg) a la temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 2 horas. Fue agregado a la solución de reacción el ácido acético, y fueron agregados agua y acetato de etilo a los mismos. La capa orgánica fue secada sobre sulfato del magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo =49:1- 7:3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5,-bis(trifluorometil)bencil]-(5-propilpirimidin-2-il)}amino-2-etíl-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (130 mg). MS (m/z): 663 [M+H]+ EJEMPLO 10 A etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1 g) fue agregado N,N-dimetilformamida (10 mi), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (una cantidad catalítica), y cianuro de zinc (176 mg), y la mezcla fue agitada a 10°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de sodio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 10:1->4:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-cianop¡rimidin-2-il)}amino-2-eti trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (760 mg). MS (m/z): 646 [M+H]+ EJEMPLO 11 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-cianopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) fue disuelto en etanol (3 mi), y fueron agregados a los mismos una cantidad catalítica de níquel Raney, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente de noche bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador eliminado por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 1 :1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(5-aminometilpirim¡din-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (142 mg). MS (m/z): 650 [M+H]+ EJEMPLO 12 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-aminometil-pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quino^ carboxílico (92 mg) y una cantidad en exceso de trietilamina fue disuelto en cloruro de metileno (2 mi), y fueron agregados a los mismos una cantidad en exceso de cloruro de ?,?-dimetilsulfamoilo bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 horas, y a la solución de reacción se agregan una solución salina saturada y acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 4:1?67:33) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-[5-(N,N-dimetilsulfamoil)aminometilpir¡midin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (54 mg). MS (m/z): 757 [M+H]+ EJEMPLO 13 El ácido acético (88 µ?) fue disuelto en tolueno (3 mi), y fueron agregados a los mismos trietilamina (236 µ?) y azida de difenilfosforilo (466 µ?). La mezcla fue agitada a 70 °C durante 1.5 hora. Fue agregado a la solución de reacción etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(5-aminometilpirimidin-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinoiin-1-carboxílico (100 mg), y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 4 horas. A la mezcla se permite enfriar a la temperatura ambiente, y a la solución de reacción se agregan una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de NH-sílice; hexano:acetato de etilo = 1 :2) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[(3-metilureido)metil]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (63 mg). MS (m/z): 707 [M+H]+ EJEMPLO 14 4-(2-Aminoetil)morfolina (100 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano (3 mi), y fueron agregados a los mismos ?,?'-carbonildiimidazol (125 mg), y la mezcla fue agitada a 70°C durante una hora. A la solución de reacción se agrega etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-aminometilpirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxilico (100 mg), y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 4 horas. La mezcla se permite enfriar a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de NH-sílice; acetato de etilo) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-[3-(2-morfolín-4-iletil)ureidometil]pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico (1 18 mg).
MS (m/z): 806 [M+H]+ EJEMPLO 15 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-1 )}amino-2-etil-6-trifluoro carboxílico (300 mg), acetato de paladio (12 mg), 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (55 mg), alcohol bencílico (970 mg) y trietilamina (625 µ?) fueron disueltos en N,N-dimetilformamída (1 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente bajo atmósfera de monóxido de carbono durante 3 minutos. A continuación, la mezcla fue calentada a 90°C y fue agitada toda la noche. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 24:1?3:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(5-bencilox¡carbonilpirímidin-2-il)-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-díhidro-2H-quinolin-1-carboxílico (250 mg). MS (m/z): 755 [M+H]+ EJEMPLO 16 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(5-Benciloxicarbonilpirimidin-2-il)-[3,5-bis(trifluoro-metil)benc¡l]}amino-2-etil-6 rifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (220 mg) fue disuelto en una mezcla de metanol (2 mi) y tetrahidrofurano (6 mi), y fueron agregados a los mismos 10% paladio-carbono (100 mg), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 30 minutos. El catalizador (10% de paladio carbono) fue eliminado por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-carboxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (178 mg). MS (miz): 665 [M+H]+ EJEMPL0 17 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-carboxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (100 mg) y una cantidad en exceso de hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol fue disuelto en ?,?-dimetilformamida (5 mi), y fueron agregados a los mismos una cantidad en exceso de clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 10 minutos. Fue agregado a la solución de reacción clorhidrato de glicina terc-butil éster (50 mg) y una cantidad en exceso de trietilamina, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución de reacción fueron agregadas una solución de ácido cítrico acuosa y acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano.acetato de etilo = 9:1?1 :1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-terc-butox¡carbonilmetilcarbamoilpirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico. Entonces, a la mezcla se agrega 4N ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano (2 mi) a la temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada toda la noche. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo concentrado fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 1 :1?cloroformo:metanol = 19:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-carboximetilcarbamoilpirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (13 mg). MS (m/z): 722 [M+H]+ EJEMPL0 18 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1- carboxílico (300 mg), bencil éster del ácido acrílico (125 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (12 mg), diisopropiletilamina (90 µ?), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (7.5 mg) fue disuelto en ,4-dioxano (3.5 mi), y la mezcla fue agitada bajo atmósfera de nitrógeno a la temperatura ambiente durante 3 días. A la solución de reacción se agregan una solución de ácido cítrico acuosa y acetato de etilo, y la capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 97:3?13:7) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-benciloxicarbonilvinil)p¡r¡midín-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]}am etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihídro-2H-quinol¡n-1 -carboxílico (186 mg). MS (m/z): 781 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-Benciloxicarbonilvinil)pir¡midin-2-il]-[3,5-bis-(trifluorometil)bencil]}amino-2-et¡l-6-trifluorometíl-3,4-díhidro-2H-quinolin-1-carboxílico (180 mg) fue disuelto en una mezcla de metanol (5 mi) y tetrahidrofurano (10 mi), y fueron agregados a los mismos 10% de paladio carbono (300 mg). La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador fue eliminado por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-carboxietil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (40 mg). MS (m/z): 693 [M+H]+ EJEMPLO 19 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-cianopirimid¡n-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinon carboxílico (880 mg), azida de sodio (886 mg) y cloruro de amonio (729 mg) fueron disuelto en N,N-dimetilformamida (5 mi), y la mezcla fue agitada a 100°C durante 4 horas. La mezcla se permite enfriar a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(tetrazol-5-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (920 mg). MS (m/z): 689 [M+H]+ EJEMPLO 20 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(tetrazol-5-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (150 mg), carbonato de potasio (60 mg), y una cantidad en exceso de yoduro de metilo fue disuelto en N,N-dimetilformamida (2 mi), y la mezcla fue agitada a 50°C durante 4 horas. La mezcla se permite enfriar a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo=9:1-»4:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l)bencil]-[5-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico (107 mg). MS (m/z): 703 [M+H]+ EJEMPLOS 21-22 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados en una manera similar al Ejemplo 20 para dar los compuestos como los enumerados en el cuadro 2.
CF3 i O u Me CUADRO 2 Ej emplo Propiedades físicas, etc. 21 MS (m/z): 733 [M+H]+ 22 MS (m/z): 747 [M+H]+ EJEMPLO 23 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benc¡l]-[5-(tetrazol-5-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih 1 -carboxílico (127 mg), 4-(2-hidroxietil)morfolina (35 µ?), y trifenilfosfina (76 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano (3 mi), y a los mismos fueron agregados por gotas una solución 40% de dietil éster del ácido azodicarboxílico en tolueno (113 µ?) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 4 horas. A la solución de reacción se agregan agua y acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de sodio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de NH-sílice; hexano:acetato de etilo = 9:1?67:33) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[2-(2-morfolin-4-iIetil)-2H-tetrazol-5-¡l]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin carboxílico (136 mg). MS (m/z): 802 [M+HJ+ EJEMPLO 24 (1 ) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (1.00 g) fue disuelto en 1 ,4-dioxano (4.0 mi), y fueron agregados a los mismos yoduro de sodio (857 mg), yoduro de cobre (27 mg) y trans-N,N'-dimetilciclohexan-1 ,2~diamina (43 mg), y la mezcla fue agitada toda la noche a 1 10 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se permite enfriar a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma una solución de amonio acuosa diluida, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 97:3?70:30) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tr¡fluoromet¡l)benc¡[]-(5-iodopir¡ 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (969 mg). MS (m/z): 747 [M+H]+ (2) A etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-iodoepirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (200 mg) fue agregado 2-metoxietanol (1 .0 mi), carbonato de cesio (350 mg), yoduro de cobre (23 mg) y 1 , 0-fenantrolina (44 mg), y la mezcla fue agitada a 1 10°C durante 4 días. La mezcla se permite enfriar a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 10:1 , y gel de NH-sílice; hexano:acetato de etilo = 10: 1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimid¡n-2-¡l]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡h¡dro-2H-qu¡nolin-1-carboxílico (90 mg, MS (m/z): 695 [M+H]+) y 2-metoxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l)bencil]-[5-(2-metoxietox¡)pirimi^^ trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (28 mg, MS (m/z): 725 [M+H]+).
EJEMPLO 25 (1 ) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1 g), 6-cloronicotinonitrilo (1.76 g), diisopropiletilamina (804 µ?) fue disuelto en N.N-dimetilformamida (15 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche a 100°C. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma una solución de ácido cítrico acuosa y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo:hexano:acetato de etilo = 5:5:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-(5-cianopiridin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (800 mg). MS (m/z): 419 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-(5-Cianopiridin-2-il)amino-2-etil- 6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1-carboxílico (790 mg) y bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (1.159 g) fue disuelto en N.N-dimetilformamida (9 mi), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (62.7%; 108 mg) a la temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada adicionalmente durante 15 minutos. A la solución de reacción se agrega ácido acético, y fueron agregados a la misma una solución salina saturada y éter. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 19:1?17:8) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-cianopiridin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (700 mg). MS (m/z): 645 [M+H]+ EJEMPLO 26 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-cianopir¡din-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (127 mg), azida de sodio (300 mg) y cloruro de amonio (300 mg) fueron disueltos en N,N-dimetilformamida (5 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche a 95°C. La mezcla se permite enfriar a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(tetrazol-5-il)piridin-2-¡l]}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (128 mg). MS (m/z): 688 [M+H]+ EJEMPLO 27 (1 ) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.5 g) y 2-cloro-5-nitropiridina (3.795 g) fueron disueltos en 1 ,3-dimetilimidazolidinona (25 mi), y la mezcla fue agitada a 140°C durante 74 horas. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo:hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar (etil éster del ácido (2R,4S)-2-etil-4-(5-nitropiridin-2-il)amino-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (991 mg). MS (m/z): 439 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-2-etil-4-(5-nitropiridin-2-il)amino-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (980 mg) y bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (1.372 g) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (10 mi), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (62.7%; 171 mg) a la temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada durante 15 minutos. Fue agregado a la solución de reacción ácido acético, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada de nuevo con agua, y la capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 49:1-»13:7) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-nitropiridin-2-il)}amino-2-etil-6-trtf^^ carboxílico (650 mg). MS (m/z): 665 [M+H]+ EJEMPLO 28 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (600 mg) fue disuelto en etanol (5.0 mi), y fueron agregados a los mismos bromuro de cianógeno (129 mg) y carbonato de hidrógeno de sodio (283 mg), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 23 horas y 15 minutos. Fue agregada agua destilada a la mezcla, y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano.acetato de etilo = 4:1-?3:2) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-ciano}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (581 mg). MS (m/z): 585 [M+H20]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-ciano)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (50 mg) fue disuelto en N,N-dimet¡lformamida (1 mi), y fueron agregados a los mismos azida de sodio (57.2 mg) y cloruro de amonio (47.1 mg), y la mezcla fue agitada a 100°C durante 16.5 horas. La mezcla se permite enfriar a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua destilada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo:metanol = 9: 1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(tetrazol-5-il)amino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (45 mg). MS (m/z): 61 1 [M+H]+ (3) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil)-(tetrazol-5-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (150 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano (2.5 mi), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (62.7%; 9.6 mg), y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. A la mezcla fue agregado 1 -bromuro de propano (23 µ?), y la mezcla fue agitada durante 27 horas. El agua destilada fue agregada a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto fue lavado con una solución salina saturada, y la capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 10:1 — 4:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico (26 mg). MS (m/z): 653 [M+H]+ EJEMPLOS 29-30 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 28-(3) para producir de ésta manera los compuestos como los enumerados en el cuadro 3.
CUADRO 3 EJEMPLO 31 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(tetrazol-5-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1-carboxílico (100 mg) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (1 mi), y fueron agregados a los mismos metil éster del ácido 3-bromopropionico (103.6 µ?), trietilamina (2 mi) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio, y la mezcla fue agitada a 70°C durante 48 horas. Fue agregada agua destilada a la mezcla, y la mezcla fue extraída con éter. El extracto fue secado sobre sulfato de magnesio, y fue concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo 9:1 — >4A ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorornetil)bencil]-[2-(2-metoxicarboniletil]-2H-tetrazol-5-il}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1 -carboxílico (581 mg). MS (m/z): 697 [M+H)+ EJEMPLOS 32-34 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al Ejemplo 31 para dar los compuestos enumerados en el CUADRO 4 EJEMPLO 35 Etil éster del ácido (2R,4S)-4 [3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(tetrazol-5-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxí (200 mg) fue disuelío en tetrahidrofurano (5 mi), y fueron agregados a los mismos 2-dimetilaminoetanol (50 µ?), una solución al 40% de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (220 µ?) y trifenilfosfina (131.1 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Fue agregada agua destilada a la misma, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue secado sobre sulfato de magnesio, y fue concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo =9: 1?4:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-dimetilaminoetil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (155 mg). MS (m/z): 682 [M+H]+ EJEMPLOS 36-45 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al del Ejemplo 35 para dar los compuestos enumerados en CUADRO 5 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(triflourometil)bencil]-[2-(2-metoxicaronil-2-metilprop¡l)-2H-tetrazol-5-¡l]}amino-2-et^ dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (300 mg) fue disuelto en una mezcla de etanol (3 mi) y agua destilada (0.5 mi), y a los mismos fueron agregados monohidrato de hidróxido de litio (34.7 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 días, y a la misma fue agregada una solución acuosa saturada del ácido cítrico, y la mezcla fue extraída con cloruro del metileno. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo =2:1— :2) para obtener etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benciI]-[2-(2-carboxi-2-metilpropil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (262 mg). MS (m/z): 709 [M-H]~ EJEMPLOS 47-49 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 46 para dar los compuestos enumerados en el cuadro 6.
CUADRO 6 EJEMPLO 50 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bís(trifluorometil)bencil]-[2-(3-metiltiopropil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (175 mg) fue disuelto en cloroformo (2 mi), y a los mismos fue agregado ácido m-cloroperbenzoico (422.8 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla fue agregada una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gei de sílice; hexano.acetato de etilo = 7:3?1 :1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(3-metansulfonilpropil)-2H-tetrazol-5-¡l]}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (180 mg). MS (m/z): 731 [M+H]+ EJEMPLO 51 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-metiltioetil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) fue disuelto en cloroformo (2 mi), y fue agregado a los mismos ácido m-cloroperbenzoico (100,1 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la mezcla fue agregada una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla fue extraída con cloruro del metileno. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo:metanol = 49:1-»19:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-metansulfoniletil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etíl-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (91.9 mg, MS (m/z): 701 [M+H]+) y etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-metansulfoniletil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (118.6 mg, MS (m/z): 717 ÍM+H]+).
EJEMPLO 52 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolano-4-¡lmetil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (260 mg) fue disuelto en etanol (2 mi), y a los mismos fueron agregados Dowex [tipo H+] (fabricado por "Dow Chemical Company") (4 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 39.5 horas. La mezcla fue filtrada por uso de metanol, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo - 9:1— >4:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tr¡fluorometil)bencil]-[2-(2,3-dihidroxipropil)-2H-tetrazol-5-¡l]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg). MS (m/z): 685 [M+H]+ EJEMPLO 53 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(2-oxolanilmetil-2H-tetrazol-5-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (100 mg) fue disuelto en una solución que fue preparada previamente agregando hidruro de sodio (62.7%, 0.6 mg) en etanol (2 mi), y fue agitada a temperatura ambiente durante 5 minutos, y la mezcla fue agitada durante 18 horas y 40 minutos. Fue agregada a la misma agua destilada, y la mezcla fue extraída con éter. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo 9: 1?3: 1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(3-etoxi-2-hidroxipropil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1 -carboxílico (92.7 mg). MS (m/z): 713 [M+H]+ EJEMPLO 54 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(2-oxolanilmetil-2H-tetrazol-5-il)}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (120 mg) fue disuelto en etanol (1 mi), y a los mismos fueron agregados una solución acuosa de amoníaco al 28% (1 mi). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18.5 horas. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo.metanol = 49: 1->19:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[2-(3-amino-2-hidroxipropil)-2H-tetrazol-5-i¡]-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]}amino-2-etiI-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (51 .2 mg). MS (m/z): 684 [M+H]+ EJEMPLOS 55-58 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al del Ejemplo 54 para dar los compuestos enumerados en el cuadro 7.
CUADRO 7 EJEMPLO 59 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis-(trifluorometil)bencil]ciano}amino-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico (15 g) fue disuelto en etanol (150 mi), y fueron agregados a los mismos clorhidrato de hidroxilamina (2.1 g) y trietilamina (4.2 mi), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Fue agregada agua destilada a la mezcla, y la mezcla fue extraída con éter. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 19:1-?7:3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[amino(hidroxímino)metil]-[3,5-bis(tr¡fluorometil)benz¡l]}am¡no-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (5.02 g). MS (m/z): 601 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[amino(hidroximino)metil]-[3,5-bis(trifluoromet¡l)bencil]}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (60 mg) fue disuelto en cloruro de metileno (1 mi) y fueron agregados a los mismos diisopropiletilamina (35 µ?) y cloruro del ácido hexanoico ( 8 µ?), y la mezcla fue agitada durante 16 horas. Fue agregada agua destilada a la mezcla, y la mezcla fue extraída con éter. La capa orgánica fue .lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 19: 1— 9: 1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[(amino{[(1-oxohexil)oxi]imino}metil)-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (60,6 mg). MS (m/z): 699 [M+H]+ (3) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[(amíno{[(1- oxohex¡l)oxi]im¡no}met¡l]-[3,5-b¡s(tr¡fluoro-met¡l)benc¡l]am¡no-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1-carboxílico (37 mg) fue disuelto en etanol (1 mi), y a los mismos fueron agregados metóxido de sodio (0.3 mg),y la mezcla fue agitada durante una hora. Fue agregada agua destilada a la mezcla, y la mezcla fue extraída con éter. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 9:1 ) para dar etíl éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-b¡s(trifluorometil)bencil]-(5-pentíl-[1 ,2,4]oxadiazolo-3-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (60,6 mg). MS (m/z): 681 [M+H]+ EJEMPLO 60 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[Amino(hidroximino)metil]-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico (154 mg) fue disuelto en cloruro de metileno (1.5 mi), y fueron agregados diisopropiletilamina (89 µ?) y cloruro del ácido metoxiacetico (30 µ?), y la mezcla fue agitada durante 18 horas. Fue agregada agua destilada a la mezcla, y fue extraída con éter. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 2:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-metoximetil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (118.3 mg). MS (m/z): 655 [M+H]+ EJEMPLOS 61-63 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 60 para dar los compuestos enumerados en el cuadro 8.
CUADRO 8 Ej emplo Propiedades físicas, etc. 61 MS (m/z): 683 [M+H]* 0 62 MS (m/z): 731 fM+H]+ 63 MS (m/z): 703/705 [M+H]- EJEMPLO 64 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(5-Acetoxirnetil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iI)-[3,5-bis(tr¡fluorometil)bencil]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro quinolin-1-carboxílico (30 mg) fue disuelto en etanol (1 mi), y a los mismos fue agregado carbonato de potasio (60.8 mg), y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. Fue agregada agua destilada, y la mezcla fue extraída con éter. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 4:1- 7:3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-b¡s(trifluorometil)bencil]-(5-hidroximetil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-¡l)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (22 mg). MS (m/z): 641 [M+Hf EJEMPLO 65 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromometil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)}amino-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico (100 mg) fue disuelto en una mezcla de metanol (0.5 mi) y tetrahidrofurano (0.5 mi), y a los mismos fue agregado morfolina (0.1 mi). La mezcla fue agitada a 45°C durante 2 horas. La mezcla fue enfriada a la temperatura ambiente, y a los mismos fue agregado 1 N del ácido clorhídrico, y la mezcla fue extraída con éter. La capa orgánica capa fue lavada con solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 4:1?7.3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tr¡fluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)metil-[1 ,2,4]oxad¡azol-3-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (69 mg). MS (m/z): 710 [M+H]+ EJEMPLOS 66-67 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar al Ejemplo 65 para dar los compuestos enumerados en el cuadro 9. -,p CUADRO 9 Ejemplo Propiedades físicas, etc. 66 1 MS (m/z): 668 [M+H]+ Me Me O 67 MS (m/z) : 794 [M+H]^ Etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencilH[5-((2S)-2-terc-butoxicarbonilpirolidin-1-il)metil]-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il})amino-2-eW 6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico (55 mg) fue disuelto en una solución 4N del ácido clorhídrico 1 ,4-dioxano (0.5 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 4:1?cloroformo) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis-(tr¡fluorometil)bencil]-[[5-((2S)-2-carboxipirolidin-1-il)met¡l]-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nolin-1-carboxílico (27.5 mg). MS (m/z): 738 [M+H]+ EJEMPLO 69 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil- 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1 g), 4,6-dicloropirimidina (1.9 g), y disopropilamina (824 mg) fueron disueltos en N,N-dimetilformamida (15 mi), y la mezcla fue agitada a 80°C durante 3 horas. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo - 19:1?7:3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-(6-cloropir¡midin-4-il)amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (1 .088 g). MS (m/z): 429/431 [M+H]. (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-(6-Cloropirimid¡n-4-il)amino-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxíl¡co (100 mg), bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (143 mg), y hidruro de sodio (62.7%, 18 mg) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (2 mi), y la mezcla fue agitada a 55°C durante 15 minutos. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma una solución acuosa del ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 49: 1 ?3: 1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(6-cloropirimidin-4-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico (75 mg). MS (m/z): 655/657 [M+H]+ (3) Una mezcla de etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(6-cloropirim¡din-4-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (220 mg) y morfolina (4 mi) fue agitada a 70°C durante 20 minutos. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 19:1— »3:2) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[6-(morfolin-4-¡l)pirimidin-4-¡l]}amino-2^ tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (110 mg). MS (m/z): 706 [M+H]+ EJEMPLOS 70-75 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 69-(3) para dar los compuestos enumerados en el cuadro 10.
CUADRO 10 EJEMPLO 76 (1 ) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-d¡hidro-2H-qu¡nol¡n-1-carboxílico (1 g), 4-cloro-2-metilt¡opir¡m¡dina (2.04 g), y diisopropiletilamina (890 µ?) fueron disueltos en N,N-dimetilformamida (15 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche a 100 °C. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y a la misma fue agregada una solución acuosa del ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 9:1?3:2) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-2-et¡l-4-(2-metiltiopirimidin-4-il)amino-6-trifluoromet¡l-3,4-d¡hidro-2H-qu¡nolin-1-carboxíl¡co (1.07 g). MS (m/z): 441 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-2-etil-4-(2-metiltiop¡rimidin-4-il)amino-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (1.05 g) y bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (1.465 g) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (10 mi), y a los mismos fue agregado hídruro de sodio (62.7%; 137 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada durante una hora. A la solución de reacción fue agregado ácido acético, y a la misma fueron agregados agua y éter. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 9:1->7:3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l)benc¡l]-(2-met¡ltiopirimid¡n-4-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.35 g). MS (m/z): 667 [M+H]+ EJEMPLO 77 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trífluoromet¡l)benc¡l]-(2-metiltiopirimidin-4-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-qui carboxílico (133.2 mg) fue disuelto en cloroformo (3 mi), y a los mismos fue agregado ácido de m-cloroperbenzoico (64.5 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada durante 5 minutos. A la solución de reacción fue agregado NH-gel de sílice, y el NH-gel de sílice fue eliminado por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 4:1?0:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benc¡l]-(2-metilsulfinilpirim¡din-4-il)}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d carboxílico (53 mg, MS (m/z): 683 [M+H]+) y etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (66 mg, MS (m/z): 699 [M+H]+).
EJEMPLO 78 Clorhidrato de hidroxilamina (269 mg) fue suspendido en dimetilsulfóxido (3 mi), y a los mismos fue agregado trietilamina (0.54 mi). Los materiales insolubles fueron recolectados por filtración, y fueron lavados con tetrahidrofurano. El tetrahidrofurano fue removido del filtrado por evaporación bajo presión reducida para dar una solución de hidroxilamina en dimetilsulfóxido. A esta solución fue agregado etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-cianopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil^ 3, 4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (500 mg), y la mezcla fue agitada a 75°C durante 30 minutos. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, y a la solución de reacción fueron agregados acetato de etilo y una solución salina saturada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(N-hidroxicarbamimidoil)p¡rimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (520 mg). MS (m/z): 679 [M+H]+ EJEMPLO 79 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)}amino-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (100 mg) y una cantidad en exceso de 2-aminoetanol fueron disueltos en 1 ,3-dimetilimidazolidinona (2 mi), y la mezcla fue agitada a 90°C durante una hora. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo =3:2?1 :4) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-hidroxietilamino)pirimidin-4-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (72 mg). MS (m/z): 680 [M+H]+ EJEMPLOS 80-82 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 79 para dar los compuestos enumerados en el cuadro 1 1.
CUADRO 11 Alcohol 4-Metoxibencílico (136 mg) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (3 mi), y a los mismos fue agregado hidruro de sodio (62.7%, 42 mg) a la temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue agregado etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(2-metilsulfonilpirimidin-4-¡l)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico (686 mg), y la mezcla fue agitada durante 5 horas. Fue agregado ácido acético a la solución de reacción, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 9:1?1 :1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(4-metoxibenciloxi)p¡rimidin-4-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1 -carboxílico (600 mg). MS (m/z): 757 [M+H]+ EJEMPLO 84 (1 ) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[2-(4-metoxibenciloxi)pirimidin-4-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (570 mg) fue disuelto en 1 ,4-dioxano (4 mi), y a los mismos fue agregado ácido clorhídrico concentrado (4 mi) a temperatura ambiente. La solución de reacción fue agitada durante 15 minutos, y fue neutralizada con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. Fue agregado acetato de etilo a la solución de reacción, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 1 :1— 0:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(2-hidroxipirimidin-4-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (410 mg). MS (m/z): 637 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-B¡s(trifluorometil)bencil]-(2-hidroxipirimidin-4-il)}amino-2-et¡l-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (376 mg), 2-iodoetanol (305 mg), y carbonato de cesio (1.152 g) fueron disueltos en N,N-dimetilformamida (5 mi), y la mezcla fue agitada a 60°C durante 3 horas. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de NH-sílice; hexano:acetato de etilo = 1 : 1— 0:1), luego por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 3:7?0:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[1-(2-hidroxietil)-2-oxo-1 ,2-dihidropirimidin-4-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (240 mg, MS (m/z): 681 [M+H]+) y etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{1-[2-(2-hidroxietox¡)etil]-2-oxo-1 ,2-dihidropirimidin-4-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quino^ carboxílico (7 mg, MS (m/z): 725 [M+H]+).
EJEMPLO 86 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (5 g) fue disuelto en tolueno (50 mi), y fueron agregados a los mismos tris(dibencilidenacetona)dipaladio (293 mg), terc-butóxido de sodio (3.8 g), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (376 mg), y 2,6-dicloropirazina (4.7 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 23 horas. A la mezcla fue agregada una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla fue extraída con éter. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 6:1— 3: 1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-(6-cloropirazin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (5.3 g). MS (m/z): 429 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-(6-Cloropirazin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3 g) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (35 mi), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (62.7%, 348 mg) y bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (9 mi), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. Fue agregada agua destilada a la mezcla, y la mezcla fue extraída con éter. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 9:1?7:3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tr¡fluorometil)benciI]-(6-cloropirazin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.6 g). MS (m/z): 655 [M+H]+ (3) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5- Bis(trifluorometil)bencil]-(6-cloropirazin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) fue disuelto en 1 ,3-dimetilimidazolidinona (2 mi), y fue agregado a los mismos diisopropiletilamina (80 µ?), y morfolina (140 µ?). La mezcla fue agitada a 80°C durante 51 horas, y fue enfriada a temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada del ácido cítrico fue agregada a la mezcla, y la mezcla fue extraída con éter. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 4:1-»13:7) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[6-(morfolin-4-il)pirazin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (132.8 mg). MS (m/z): 706 [M+H]+ EJEMPLO 87 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 86 para dar el compuesto de Ejemplo 87. MS (m/z): 708 [M+H]+ EJEMPLO 88 (1 ) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-amino-2-et¡l-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) y 2-cloro-5-nitrotiazolo (416 mg) fueron disueltos en ?,?-dimetilformamida (1 mi), y la mezcla fue agitada a 100°C durante 3 horas. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma una solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida, el residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de silicio; hexano:acetato de etilo = 4:1?1 :1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-2-etil-4-(5-nitrotiazol-2-il)amino-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (148 mg). MS (m/z): 445 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-2-etil-4-(5-nitrotiazol-2-il)amino-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (133 mg) y bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (179 mg) fueron disueltos en tetrahidrofurano (3 mi), y a los mismos fue agregado hidruro de sodio (62,7%; 34 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. A la solución de reacción fue agregado ácido acético, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 4:1?2:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-nitrotiazol-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico (58 mg). MS (m/z): 671 [M+H]+ EJEMPLO 89 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-ciano}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (327.9 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano (3 mi), y a los mismos fue agregado hidruro de sodio (62.7%; 13.9 mg). La mezcla fue agitada con enfriamiento con hielo dentro de una atmósfera nitrógeno durante una hora. A la solución de reacción fue agregado en forma lenta una solución de 3-buten-1-ol (41.8 mg) en tetrahidrofurano (4 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 29 horas. Fue agregada agua destilada bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo 4:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{l-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2-(3-buten-1-il)}isoureido-2-etil-6-trifluoromet¡I-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (186.3 mg). MS (m/z): 640 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{1-[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-2-(3-buten-1-il)}isoureido-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (172 mg) fue disuelto en cloroformo (3 mi), y a los mismos fueron agregados N-iodosuccimida (72.5 mg). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas, y a los mismos fue agregada una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La mezcla fue extraída con éter, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(4-iodometil-5,6-dihidro-4H-[1 ,3]oxadin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (21 1 mg). MS (m/z): 766 [M+H]+ EJEMPLO 90 (1 ) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-(5-Bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6- trifluorometil-3,4-dihidro-2H-qu¡nol¡n-1-carboxíl¡co (100 mg) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (1 mi), y a los mismos fue agregado hidruro de sodio (62.7%; 10.3 mg), y la mezcla fue agitada con enfriamiento con hielo dentro de una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Bromuro de 3,5-dimetoxibencilo (74 mg) fue agregado a la mezcla bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16.5 horas. Fue agregada agua destilada a la mezcla bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue extraída con éter. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 9:1— 4:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)-(3,5-dimetoxibencil)]amino-2-etiI-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxíIico (95.1 mg). MS (m/z): 623/625 [M+Hf (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(5-Bromopirimidin-2-il)-(3,5-dimetoxibencil)]amino-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (290 mg) fue disuelto en tolueno (4 mi), y fueron agregados a los mismos tris(dibencilidenacetona)dipaladio (8.5 mg), terc-butóxido de sodio (68.2 mg), 2-(di-tertbutilfosfina)bifenilo (1 mg) y morfolina (62 µ?). La mezcla de reacción fue agitada dentro de una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 días. La solución de reacción fue agitada a 80°C durante 5.5 horas, y fue enfriada hasta la temperatura ambiente. Fue agregada agua destilada a la mezcla, y la mezcla fue extraída con éter. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de NH-sílice; hexano.acetato de etilo = 4:1?3:2) para dar etíl éster del ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dimetoxibencíl)-[5-(morfolin-4-¡l)pirimidin-2-il]}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1-carboxílico (141.5 mg). MS (m/z): 630 [M+H]+ EJEMPLOS 91-94 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 90 para dar los compuestos enumerados en el cuadro 12.
CUADRO 12 (1) 6-Bromopiridin-2-carbaldehído (5 g) fue disuelto en una mezcla de metanol (10 mi) y tetrahidrofurano (15 mi), y a los mismos fue agregado borohidruro de sodio (3.05 g) a 0°C, y la mezcla fue agitada durante 0 minutos. A la solución de reacción fue agregada una solución acuosa del ácido cítrico y acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano: acetato de etilo = 9:1-»2:3) para dar (6-bromopiridin-2-il)metanol (3.92 g). MS (m/z): 188 / 190 [M+H]+ (2) (6-Bromopiridin-2-il)metanol (3.9 g) y trifenilfosfina (7.6 g) fueron disueltos en cloruro de metileno (50 mi), y a los mismos fue agregado tetrabromuro de carbono (8.25 g) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 49: 1?47:3) para dar 2-bromo-6-bromometilpiridina (2.96 g). MS (miz): 250/252 [M+H]+ (3) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-(5-Bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (400 mg) fue disuelto en N,N-dimetilformam¡da (4 mi), y a los mismos fue agregado a 10°C hidruro de sodio (62.7%; 42 mg). La mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 10 minutos, y a la solución de reacción fue agregado 2-bromo-6-bromometilpiridina (318 mg). La mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 15 minutos, y a los mismos fue agregado ácido acético. A la mezcla fueron agregados una mezcla de solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 48:2?3:2) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(6-bromopiridin-2-il)metil-(5-bromopirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (470 mg). MS (m/z): 642 / 644 [M+H]+ (4) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(6-bromopiridin-2-il)metii-(5-bromopirímidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1 -carboxilico (150 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (28 mg) y cianuro de zinc (71.2 mg) fueron disueltos en ?,?-dimetilformamída (3 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche a 95°C dentro de una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 47:3—»2:3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(6-cianopiridin-2-il)metil-(5-cianopirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinoIin-1-carboxílico (105 mg). MS (m/z): 536 [M+H]+ EJEMPLOS 96-97 Etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1-carboxílico fue tratado de una manera similar a la del Ejemplo 1 para dar los compuestos enumerados en el cuadro 13.
CUADRO 13 EJEMPLO 98 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 10 para dar los compuestos del Ejemplo 98. MS (m/z): 608 [M+Hf EJEMPLO 99 Etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimid¡n-2-il)}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (284 mg), bencil éster del ácido acrilico (125 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (292 mg), diciciohexilmetilamina (1 10 µ?), y tetrafluoroborato de tri(terc-butil)fosfonio (308 mg) fue disuelto en 1 ,4-dioxano (4 mi), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente dentro de una atmósfera de nitrógeno toda la noche. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano.acetato de etilo = 9:1— 4:1) para dar etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[5-(2-benciloxi-carbonilvinil)pirimidin-2-iI]-[3,5-bis(trifluoro-metil)bencil]}amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (266 mg). MS (m/z): 743 [M+H]+ EJEMPLO 100 Etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[5-(2- Benciloxicarbonilvin¡l)pirimid¡n-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (265 mg) fue disuelto en una mezcla de metanol (4 mi) y tetrahidrofurano (1 mi), y a los mismos fue agregado una cantidad catalítica de 10% paladio-carbono, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente dentro de una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador (10%o de paladio-carbono) fue eliminado por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 4: 1 ) para dar etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifIuorometil)bencil]-[5-(2-carboxivinil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metoxi- 3,4-d¡h¡dro-2H-qu¡nol¡n-1-carboxílico (176 mg). MS (m/z): 653 [M+H]+ EJEMPLO 101 Etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-B¡s(trifluorometil)bencil]-[5- (2-carbox¡vin¡l)p¡r¡m¡din-2-il]}am¡no-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-qu¡nol¡n-1-carboxilico (120 mg) fue disuelto en una mezcla de metanol (4 mi) y tetrahidrofurano (1 mi), y una cantidad catalítica de 10% de paladio-carbono fue agregada a los mismos, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente dentro de una atmósfera de hidrógeno toda la noche. El catalizador fue eliminado por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-carboxietil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxilico (35 mg). MS (m/z): 655 [M+Hf EJEMPLO 102 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro- 2H-qu¡nol¡n-1-carboxílico fue tratado de una manera similar a la del Ejemplo 1 para dar el compuesto del Ejemplo 102. MS (m/z): 668 [M+H]+ EJEMPLO 103 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 19 para dar el compuesto del Ejemplo 103. MS (m/z): 651 [M+H]÷ EJEMPLOS 104-105 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados en una manera similar a la del Ejemplo 20 para dar los compuestos enumerados en el cuadro 14.
O c CUADRO 14 EJEMPLOS 106-109 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 35 para dar los compuestos enumerados en el cuadro 15.
CUADRO 15 Etil éster del ácido (2^4S 4-{[3,5-Bis(tr¡fluorometil)bencil]-[2-(2-metiltioetil)2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinon carboxílico (226 mg) fue disuelto en cloruro de metileno (3 mi), y a los mismos fue agregado ácido m-cloroperbenzoico (75 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada toda la noche. A la solución de reacción fue agregada una solución acuosa de carbonato de potasio, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; cloroformo:metanol = 1 :0->20:1) para dar etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-met¡lsulfinil-etil)2H etrazol-5-il]}am 1 -carboxílico (176 mg). MS (m/z): 663 [M+H]+ EJEMPLO 111 Etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-metilsulfiniletil)-2H-tetrazol-5-il])amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1 17 mg) fue disuelto en cloruro de metileno (2 mi), y a los mismos fue agregado ácido m-cloroperbenzoico (76 mg) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada toda la noche, y a la solución de reacción fue agregada una solución acuosa de carbonato de potasio. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 2:1?1 :1 ) para dar etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2-metilsulfoniletil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico (108 mg). MS (m/z): 679 [M+Hf EJEMPLO 112 Etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[2-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (129 mg) fue disuelto en una mezcla de metanol (3 mi) y agua (0.3 mi), y fueron agregados a los mismos a temperatura ambiente una resina fuertemente ácida (IR-120, fabricada por "Organo Corporation") (50 mg) y ácido clorhídrico 6N (2 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche. La resina fue eliminada por filtración, y al filtrado fueron agregados una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de sodio, y fue concentrada bajo presión reducida para dar etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-b¡s(trifluorometil)bencil]-[2-(2,3-dihidroxipropil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihid quinolin-1-carboxílico (123 mg). MS (m/z): 647 [M+H]+ EJEMPLO 113 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 46 para dar el compuesto de la fórmula siguiente. MS (m/z): 673 [M+H]+ EJEMPLOS 114-115 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados manera similar a la del Ejemplo 60 para dar los compuestos enumerados en el cuadro 16.
CUADRO 16 EJEMPLO 116 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratan de una manera similar a la del Ejemplo 64 para dar el compuesto de la fórmula siguiente. MS (m/z): 620 [M+H20]+ EJEMPLO 117 Etil éster del ácido (2R 4S 4-{[3,5-B¡s(tr¡fluorometil)benc¡IH5-bromopirimidin-2-il]}amino-6-brom (1.48 g), tris(d¡benc¡lidenacetona)dipaladio (190 mg), terc-butóxido de sodio (401 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (124 mg), y morfolina (197 µ?) fueron disueltos en tolueno (15 mi), y la mezcla fue agitada dentro de una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 96 horas. A la solución de reacción fueron agregados solución salina saturada y acetato de etilo, y la capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de NH-sílice; hexano:acetato de etilo =9:1?67:33) para dar etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluoro-metil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirim¡din-2-il]}am¡no-2-etil-6-(morfolin-4-il)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (320 mg, MS (m/z): 723 [M+H]+) y etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfol¡n-4-il)pirimidin-2-il]}amino-6-bromo-2-etil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (568 mg, MS (m/z): 716/718 [M+H]+).
EJEMPLO 118 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 1 para dar el compuesto de la fórmula siguiente. MS (m/z): 696 [M+H]+ EJEMPLO 119 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benc¡l]-[5-(N-hidroxicarbamimidoil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-tr¡fluorom quinolin-1-carboxílico (200 mg) y 1 ,1 '-carbonilimidazol (72 mg) fueron disueltos en acetonitrilo (5 mi), y la mezcla fue agitada durante 2 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, y a la solución de reacción fueron agregados acetato de etilo y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1?1 :1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benc¡l]-[5-(5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-il)pinmidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (60 mg). MS (m/z): 705 [M+H]+ EJEMPLO 120 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-B¡s(trifluoromet¡l)benc¡l]-(5-brom dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.83 g), yoduro de cobre (I) (150 mg), yoduro de sodio (2.36 g), y ?,?'-dimetiletilendiamina (168 µ?) fueron disueltos en 1 ,4-dioxano (8 mi), y la mezcla fue agitada a 105°C dentro de una atmósfera de nitrógeno durante 23 horas. La solución de reacción fue enfriada hasta la temperatura ambiente, y a los mismos fueron agregados agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1— 6:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-iodopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.70 g). MS (m/z): 747 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benc¡l]-(5-iodopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.69 g), 3-metoxi-3-oxopropano-1-sulfinato de sodio (1.58 g), y yoduro de cobre(l) (1.72 g) fueron disueltos en dimetiisulfóxido (20 mi), y la mezcla fue agitada a 110°C dentro de una atmósfera de nitrógeno durante 2.5 horas. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo. Los materiales insolubles precipitados fueron eliminados por filtración a través de "CeliteMR", y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 4:1?2:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxicarboniletansulfonil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.41 g). MS (m/z): 771 [M+H]+ EJEMPLOS 121- 23 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 1-(3) para dar los compuestos enumerados en el cuadro 17.
CUADRO 17 EJEMPLO 124 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)pirim¡din-2-il]}amino-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,^ 2H-quinolin-1-carboxílico (265 mg) fue disuelto en etanol (3 mi), y a los mismos fue agregada una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.342 mi), y la mezcla fue agitada a 50°C durante una hora. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, y la solución de reacción fue acidificada con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1 :0?9:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-^ 2H-quinolin-1-carboxílico (241 mg). MS (m/z): 748 [M+H]+ EJEMPLO 125 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 124 para dar el compuesto del Ejemplo 125. MS (m/z): 762 [M+H]+ EJEMPLO 126 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)-bencil]-[5-(2-metoxicarbonil-etansulfonil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico (700 mg) y solución 2N acuosa de hidróxido de sodio (1.8 mi) fueron disueltos en etanol (10 mi), y la mezcla fue agitada a 50°C por 30 minutos. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fue agregada solución 2N acuosa del ácido clorhídrico (1.8 mi) y acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 99:1->4:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-b¡s(trifluorometil)bencil]-(5-sulfopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (384 mg). MS (m/z):699[M-H]" EJEMPLO 127 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 68 para dar el compuesto del Ejemplo 127. MS (m/z): 722 [M+H]+ EJEMPLO 128 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-sulfopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (225 mg) fue disuelto en cloruro del tionilo (5 mi), y la mezcla fue agitada a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fue concentrada bajo presión reducida. Al residuo resultante fue agregado cloroformo (3 mi), y a los mismos fue agregada una solución 2N de amina de metilo en tetrahidrofurano (3 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1?2:1 ) para producir etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-(5-metilsulfamoilpirimidin-2-¡l)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinoIin-1 -carboxílico (68 mg). MS (m/z): 714 [M+H]+ EJEMPLO 129 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-sulfopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (584 mg) fue disuelto en cloruro de tionilo (5 mi), y la mezcla fue agitada a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fue concentrada bajo presión reducida. Al residuo resultante fue agregado cloroformo (3 mi), y fue agregada a los mismos una solución 7N de amoníaco en metanol (3 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, y fue agregado a los mismos agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y luego fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante entonces fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexa no: acetato de etilo = 4:1?2:1 ) para producir etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-metoxisulfinilpirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (340 mg, MS (m/z): 699 [M+H]+) y etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil](5-sulfamoilpirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometíl-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (22 mg, MS (m/z): 700 [M+H]+).
EJEMPLOS 130-133 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar al Ejemplo 90 para dar los compuestos enumerados el cuadro 18.
CUADRO 18 EJEMPLO 134 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3,5-D¡bromobenc¡l)-[(5-morfolin-4-il)p¡rim¡din-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-qu¡ carboxílico (200 mg) fue disuelto en N,N-dimetilformam¡da (4 mi), y fueron agregados a los mismos cianuro de zinc (71 mg) y una cantidad catalítica de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, y la mezcla fue agitada a 10°C dentro de una atmósfera de nitrógeno 2.5 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, y a la misma fue agregada una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla fue extraida con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1?3:2) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dicianobencil)-[(5-morfol¡n-4-il)pirimidin-2-¡l]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-díhidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (124 mg). MS (m/z): 620 [M+H]+ EJEMPLOS 135-136 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 99 para dar los compuestos enumerados en el cuadro 19.
CUADRO 19 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-(5-Bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (18 g) fue disuelto en tetrahidrofurano (180 mi), y a los mismos fueron agregados dicarbonato de di-terc-butilo (12.4 g) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. A la solución de reacción fue agregada una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 8:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)-(5-bromopirim¡d¡n-2-i()]am¡no-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (22.5 g). MS (m/z): 473/475 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)-(5- bromop¡r¡mid¡n-2-il)]amin^^ carboxílico (5 g) fue disuelto en 1 ,4-dioxano (60 mi), y fueron agregados a los mismos bencil éster del ácido acrílico (2.83 g), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (1 .2 g), tetrafluoroborato de tri(terc-butil)fosforo (760 mg), y N,N diciclohexilmetilamina (1 .87 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente dentro de una atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas, y fue agregada a los mismos una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 4:1 — »3:2) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(terc-butoxicarbonil)-[5(2-benciloxicarbonilvinil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (3.65 g). MS (m/z): 655 [M+H]+ (3) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(terc-butoxicarbonil)-[5-(2-benciloxicarbonilvinil)pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin- -carboxílico (1 .65 g) fue disuelto en cloruro de metileno (10 mi), y a los mismos fueron agregados ácido trifluoracético (1 mi). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente toda la noche, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de NH-sílice; hexano:acetato de etilo = 4: 1 ?3:2) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-[5-(2-benciloxicarbonilvinil)pirimidin-2-il]amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (1.38 g). MS (m/z): 555 [M+H]+ (4) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[5-(2-Benciloxicarbonilvinil)pirimidin-2-il]amino-2-etil-6-trifluor^ quinolin-1-carboxílico (3.41 g) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (30 mi), y a los mismos fueron agregados hidruro de sodio (62.7%; 360 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos, y a los mismos fueron agregados bromuro de 5-dibromobencil (3 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. A la solución de reacción fue agregada una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por la cromatografía (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 9:1?7:3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-benciloxicarbonilvinil)pirimidin-2-il](3,5-dibromobencil)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxíl¡co (1.84 g). MS (m/z): 801/803/805 [M+H]+ EJEMPLO 138 CN Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 134 para dar el compuesto del Ejemplo 138. MS (m/z): 801/803/805 [M+H]+ EJEMPLOS 139-141 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados en una manera similar a la del Ejemplo 18-(2) para dar los compuestos enumerados en el cuadro 20.
CUADRO 20 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-carbox¡etil)pirimidin-2-il]-(3,5-dimetoxibencil)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quino carboxílico (145 mg) y trietilamina (98 µ?) fueron disueltos en tetrahidrofurano (3 mi), y a los mismos fue agregado de forma lenta clorocarbonato de etilo (67 µ?) a 0°C. La mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 30 minutos, y a la misma fue agregado borohidruro de sodio (44 mg). La mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 3 horas. A la solución de reacción fue agregada una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4 1?1 :1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dimetoxibencil)-[5-(3-hidroxipropil)pirimidin-2-il]}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1-carboxíl¡co (68 mg). MS (m/z): 603 [M+H]+ EJEMPL0 143 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(3,5-Dimetoxibencil)-(5-iodopirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (302 mg) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (2.5 mi), y fueron agregados a los mismos tetrakis(trifenilfosfina)paladio (104 mg), ácido pirimidin-5-borónico (112 mg) y carbonato de sodio (114 mg). La mezcla fue agitada a 100°C en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, y a la misma fue agregada agua. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de NH-sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para producir etil éster del ácido (2R,4S)-4-[([5,5']bipirimidín-2-il)-(3,5-dimetoxibencil)]amíno-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinoIin-1-carboxílico (106 mg). MS (m/z): 623 [M+H]+ EJEMPLO 144 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(3,5-Dimetoxibencil)-(5-¡odopir¡midin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorom carboxílico (3.89 g) fue disuelto en tolueno (12 mi), y fueron agregados a los mismos alcohol bencílico (1.2 mi), yoduro de cobre(l) (221 mg), carbonato de cesio (1.89 g), y 1 , 10-fenantrolina (418 mg), y la mezcla fue agitada a 100°C durante un día. A la solución de reacción fueron agregados agua y acetato de etilo, y la mezcla fue filtrada a través de CeliteMR para eliminar los materiales insolubles. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en tolueno (12 mi), y fueron agregados a los mismos alcohol bencílico (0.3 mi), yoduro de cobre(l) (221 mg), carbonato de cesio (1.89 g), y 1 ,10-fenantrolina (418 mg). La mezcla fue agitada a 100°C durante un día, y fue enfriada a temperatura ambiente. A la solución de reacción fueron agregados agua y éter acético, y la mezcla fue filtrada a través de CeliteMR para quitar los materiales insolubles. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1— >4:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4[(3,5-dimetoxibencil)-(5-benciloxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3.09 g). MS (m/z): 651 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(3,5-Dimetoxibenc¡l)-(5-benciloxipirimidin-2-il)]amino2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-^ carboxílico (3.05 g) fue disuelto en metanol (10 mi), y a los mismos fueron agregados 10% de paladio-carbono (1 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente dentro de una atmósfera de hidrógeno durante una hora. La solución de reacción fue filtrada, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1?1 :1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(3,5-dimetoxibencil)-(5-hidroxipirimidin-2-il)]amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1 .84 g). MS (m/z): 561 [M+H]+ (3) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(3,5-Dimetoxibencil)-(5-hidroxipirimidin-2-il)]-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (200 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano (2 mi), y fueron agregados a los mismos 2-metilsulfaniletanol (0.05 mi), trifenilfosfina (150 mg), una solución al 40% de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (0.25 mi), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Fue agregada agua a la mezcla, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 4 ?3.2) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3,5-dimetoxibencil)-[5-(2-metilsulfaniletoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6- tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxíl¡co (224 mg). MS (m/z): 635 [ +Hf EJEMPLO 145 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 50 para dar el compuesto del Ejemplo 145. MS (m/z): 667 [M+H]+ EJEMPLOS 146-149 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 96 para dar los compuestos enumerados en el cuadro 21.
CUADRO 21 EJEMPLO 150 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-Benciloxicarbon¡lpiperaz¡n-1-¡l)pirimidin-2-¡l]-[3,5-b¡s(trifluoro 2H-quinolin-1-carboxílico (1.78 g) fue disuelto en etanol (50 mi), y a los mismos fueron agregados 10% de paladio-carbono (300 mg). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente dentro de una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador (10% de paladio-carbono) fue separado por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y el residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de NH-sílice; hexano:acetato de etilo = 4: 1?1 :1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l)bencil]-[5-(piperazin-1-il)pirimidin-2-il]}ami metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (470 mg). MS (m/z): 667 [M+Hf EJEMPL0 151 (1 ) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-B¡s(trifluorometil)bencil]-[5-(piperazin-1 -il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-quinol^ carboxílico (100 mg) y piridina (18 µ?) fueron disueltos en cloruro de metileno (1 mi), y fue agregado a los mismos cloruro del ácido acetoxíacético (19.4 µ?) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada toda la noche, y fue lavada con ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 7:3->2:3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-({5-[4-(2-acetoxiacetil)piperazin-1-il)p¡rimidin-2-il}-[3,5-b¡s(trifluorometii)bencil])am¡no-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (1 10 mg). MS (m/z): 767 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-({5-[4-(2-acetoxiacetil)piperaz¡n-1 -il]p¡rimidin-2-il}-[3,5-bis(trifluorometil)bencil])amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (87 mg) fue disuelto en etanol (1 mi), y a los mismos fue agregado carbonato de potasio (23 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada toda una noche. Los materiales insolubles fueron eliminados por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)benc¡l]-{5-[4-(2-hidroxiacet¡l)piperazin-1-il]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico (83 mg). MS (m/z): 725 [M+H]+ EJEMPLO 152 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 124 dar el compuesto del Ejemplo 152. MS (m/z): 710 [M+H]+ EJEMPLO 153 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 68 para dar el compuesto del Ejemplo 153. MS (m/z): 684 [M+H]+ EJEMPLOS 154-156 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 90 para dar los compuestos enumerados en el cuadro 22.
CUADRO 22 EJEMPLO 157 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 134 para dar el compuesto del Ejemplo 157. MS (m/z): 582 [M+H]+ EJEMPLO 158 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-¡ Bis(trifluorometil)bencil]-(6-cloropirimidin-4-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg), una cantidad en exceso de trietilamina, y terc-butil éster del ácido aminoacético (501 mg) fueron disueltos en 1,3-dimetilimidazolidinona (4 mi), y la mezcla fue agitada a 90°C durante 3 días. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y a la misma fueron agregados una solución acuosa saturada del ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19: 1 — 13:7) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tr¡fluoromet¡l)bencil)-[6-(terc-butoxicarbonil-metilamino)pirimidin-4-il]}amino-2-etil-6-trifluor^ carboxílico (22 mg). MS (m/z): 750 [M+H]+ EJEMPLOS 159-161 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 158 para dar los compuestos enumerados en el cuadro 23.
CUADRO 23 Propiedades físicas, Ejemplo R« etc. 159 MS (m/z): 764 [M+H]+ Me 160 MS (m/z): 750 (M+H]+ 161 MS (m/z): 694 [M+H]* 21 EJEMPLO 162-163 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 68 para dar los compuestos enumerados en el cuadro 24.
CUADRO 24 Ej emplo RU Propiedades físicas, etc. . 162 H MS (m/z): 694 [M+H]+ 163 MS (m/z): 708 [M+H]+ 0 EJEMPLO 164 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar a la del Ejemplo 124 para dar el compuesto del Ejemplo 164. MS (m/z): 722 [M+H]+ EJEMPLO 165 (1 ) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxíl¡co (1.5 g) y 3-bromobencildeido (974 mg) fueron disueltos en 1 ,2-dicloroetano (15 mi), y a los mismos fueron agregados triacetoxi borohidruro de sodio (2.14 g) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante 3 horas, y fueron agregados a los mismos una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19: 1 ?7:3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4- (3-bromobencil)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1^ carboxílico (2.45 g). MS (m/z): 485/487 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-(3-Bromobencil)amino-2-etil-6-trifluorornetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2.32 g), bromociano (609 mg), y carbonato ácido de sodio (1.22 g) fueron suspendidos en etanol (30 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. A la solución de reacción fue agregada una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-[ciano-(3-bromobencil)]amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (2.43 g). MS (m/z): 527/529 [M+H20]+ (3) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[Ciano-(3-bromobenciI)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinoIin-1-carboxilico (2.43 g), azida sódica (3.12 g), y cloruro de amonio (2.56 g) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (20 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche a 95°C. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(3-bromobencil)-(tetrazol-5-il)]amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (2.58 g). MS (m/z): 553/555 [M+H]+ (4) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(3-Bromobencil)-(tetrazol-5-iI)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (500 mg), 2-bromoetanol (271 mg), y carbonato de potasio (375 mg) fueron disueltos en ?,?-dimetilformamida (3 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche a 50°C. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1- 2:3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-bromobencil)-[2-(2-hidroxi-etíl)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (394 mg). MS (m/z): 597/599 [M+H]+ EJEMPLO 166 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar a la del Ejemplo 165-(4) para dar el compuesto del Ejemplo 166, MS (m/z): 61 1/613 [M+H]+ EJEMPLO 167 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(3-Bromobencil)-(tetrazol-5-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-di idro-2H-quinolin-1-carboxíli (500 mg), glicidol (89 µ?), y trifenilfosfina (711 mg) fueron disueltos en tetrahidrofurano (3 mi), y a los mismos fueron agregados 40% dietil éster del ácido azodicarboxílico en tolueno (1180 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada durante 15 minutos. A la solución de reacción fueron agregados agua y acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1— >3:2) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(3-bromobencil)-(2-oxiranilmetil-2H-tetrazol-5-iI)]amino-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (347 mg). MS (m/z): 609/611 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(3-Bromobencil)-(2-oxiranilmetil-2H-tetrazol-5-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (330 mg) y tetrahidroxazina (1 mi) fueron disueltos en etanol (3 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. A la solución de reacción fueron agregados agua y acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:3?0:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-bromobencil)-[2-(2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpro trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxíl¡co (315 mg). MS (m/z): 696/698 [M+H]+ EJEMPLO 168 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4[(3-Bromobencil)-(tetrazol-5-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico (500 mg) fue tratado de una manera similar a la del Ejemplo 167-(1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-bromobencil)-[2-(2-metilsulfaniletil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (524 mg). MS (m/z): 627/629 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-Bromobencil)-[2-(2-metilsulfanilet¡l)-2H-tetrazol-5-il)}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (520 mg) fue tratado de una manera similar a la del Ejemplo 50 para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-bromobencil)-[2-(2-metilsulfoniletil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡ idro-2 quinolin-1-carboxilico (474 mg). MS (m/z): 659/661 [M+H]+ EJEMPLOS 169-172 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados en una manera similar a la del Ejemplo 10 para dar los compuestos enumerados en el cuadro 25.
CUADRO 25 EJEMPLO 173 (1) (2R*I4S*)-(4-benciloxicarbonilam¡no-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolina (1 12.8 g) fue disuelta en etanol (1000 mi), y a los mismos fue agregado 10% de paladio-carbono (5.64 g), y la mezcla fue agitada toda la noche a temperatura ambiente dentro de una atmósfera de hidrógeno. El catalizador (10% de paladio-carbono) fue eliminado por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. Al residuo fue agregado hexano, y los precipitados en forma de cristales fueron reunido por filtración para dar (2R*,4S*)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolina (70.3 g). MS (m/z): 245 [M+H]+ (2) (2R*,4S*)-4-amino-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinolina (70.0 g) fue disuelto en tetrahidrofurano (500 mi), y a los mismos fueron agregados dicarbonato de di-terc-butilo (68.2 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente toda una noche, y fue concentrada bajo presión reducida. Al residuo fue agregado hexano, y los precipitados en forma de cristal fueron recolectados por filtración para dar (2R*,4S*)-4-terc-butoxicarbonilamino-(2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-qu¡nol¡na (90.7 g). MS (m/z): 345 [M+H]+ (3) (2R*,4S*)-4-Terc-butoxicarbonilamino(2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡na (90.58 g) y trietilamina (44 mi) fueron disueltos en cloruro de metileno (900 mi), y a los mismos fueron agregados trifosgeno (31.2 g) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante una hora, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en tetrahidrofurano (900 mi), y fueron agregados a los mismos alcohol bencílico (54.4 mi), y hidruro de sodio (60%; 20.2 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción fueron agregados agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue cristalizado del diisopropil éter para dar bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-terc-butoxicarbon¡lamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1-carboxíl¡co (104.7 g). MS (m/z): 496 [M+H20]+ (4) Bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (104.5 g) fue disuelto en cloroformo (500 mi), y fueron agregados a los mismos una solución 4N del ácido clorhídrico en acetato de etilo (500 mi) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante 30 minutos, y fue concentrada bajo presión reducida. Al residuo fue agregado diisopropil éter, y los precipitados en forma de cristal fueron recolectados por filtración para dar clorhidrato de benciléster del ácido (2R*,4S*)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (88.0 g). MS (m/z): 379 [M+H]+ (5) Clorhidrato de bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1-carboxílico (25.0 g) fue disuelto en una mezcla de acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante (23 g) y 5-bromo-2-cloropirimidina (29.3 g) fueron disueltos en 1 ,4-dioxano (100 mi), y a los mismos fueron agregados N,N-diisopropiletilamina (32 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y dietil éter, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6: 1 — >2: 1 ) para dar bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-(5-bromopirimidin-2-il)am¡no-2-et¡l-6-tr¡fluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1 -carboxílico (24.0 g). MS {miz): 535/537 [ +H]+ (6) Bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-(5-Bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (13 g) fue tratado de una manera similar a la del Ejemplo 1-(2) para dar bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (20.6 g). MS (m/z): 761/763 [M+H]+ (7) Bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (18.3 g) fue tratado de una manera similar a la del Ejemplo 1 -(3) para dar bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5- bis(trifluorometil)bencil]-[5-(m 6-trifluorometil-2H-quinolin-1-carboxíl¡co (1 1.2 g). MS (m/z): 768 [M+H]+ (8) Bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfon tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1 1.2 g) fue tratado de una manera similar a la del Ejemplo 150 para dar (2R*,4S*)-4-{[3,5b¡s(trifluorometil)bencil]-[5-(morf trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina (8.9 g). MS (m/z): 634 [M+H]+ EJEMPL0 174 (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfol¡n-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡na (500 mg) y trietilamina (132 µ?) fueron disueltos en cloruro de metileno (5 mi), y a los mismos fueron agregados trifosgeno (94 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada durante una hora. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo resultante fue separado dentro de acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en tetrahidrofurano (5 mi), y glicol etilénico (0.5 mi), fueron agregados a los mismos trietilamina (295 mi) y 4-dimetilaminopiridina (26 mg). La mezcla fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción fue separada dentro de acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1->2:3) para dar 2-hidroxietil éster del ácido (2R*,4S*)4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1^ carboxílico (430 mg). MS (m/z): 722 [M+H]+ EJEMPL0 175 (1 ) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.28 g), etil éster del ácido 2-cloroxazol-4-carboxílico (1.44 g) y diisopropiletilamina (1.42 mi) fueron disueltos en 1 ,4-dioxano (10 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche a 130°C. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de sodio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1?1 :1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-(4-etoxicarbon¡loxazol-2-il)amino-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (1.13 g). MS (m/z): 456 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-(4-Etoxicarboniloxazol-2-il)amino-2-et¡l-6-tr¡fluorometil-3,4-^ (1 ,12 g) fue tratado de una manera similar a la del Ejemplo 1-(2) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis-(trifluorometil)bencil]-(4-etoxicarbon¡loxazol-2-¡l)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡h¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (928 mg). MS (m/z): 682 [M+H]+ EJEMPLO 176 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al ejemplo 124 para dar el compuesto del Ejemplo 176. MS (m/z): 654 [M+H]+ EJEMPLO 177 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (32.25 g), [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (1.012 g), acetado de potasio (13.6 g), y bis(pinacolato)diborono (17.56 g) fue disuelto en dimetiisulfóxido (200 mi), y la mezcla fue agitada a 80°C dentro de una atmósfera de nitrógeno durante una hora. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en el tetrahidrofurano (100 mi), y a los mismos fueron agregados de manera lenta una solución acuosa al 30% de agua oxigenada (70 mi) bajo enfriamiento con hielo. Después de pasada una hora, una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio fue agregada a la mezcla, y el exceso de agua oxigenada fue evaporado. La mezcla fue separada en agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1?3:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (19.22 g). MS (m/z): 637 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometi!)bencil]-(5-hidroxipiri dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (6.5 g) y etil éster del ácido 4-bromobutílico (2.19 g) fue disuelto en N,N-dimet¡lformamida (50 mi), y a los mismos fueron agregados carbonato de potasio (1.69 g), y la mezcla fue agitada toda la noche a 45°C. Fueron agregados acetato de etilo y agua a la mezcla, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5?3:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (6.52 g). MS (m/z): 751 [M+H]+ (3) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1-carboxílico (6.5 g) fue disuelto en etanol (65 mi), y a los mismos fue agregada una solución 2N acuosa de hidróxido de sodio (13 mi). La mezcla fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y al residuo fueron agregados acetato de etilo y una solución acuosa 1 N del ácido clorhídrico, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol 1 :0-»95:5) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-¡l]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (6.16 g). MS (m/z): 723 [M+H]+ EJEMPLO 178 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)-pirim¡din-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡ quinolin-1-carboxílico (300 mg) fue disuelto en etanol (3 mi), y fue agregada a los mismos una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (207 µ?). La solución de reacción fue concentrada a sequedad bajo presión reducida para dar sal de sodio de etil éster del ácido (2R,4S)-4{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (308 mg). MS (m/z): 721 [M-Na]" EJEMPLO 179 Sal de sodio de etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etiI-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinoIin-1-carboxílico (258 mg) fue suspendida en agua (10 mi), y a los mismos fue agregada una solución de cloruro de calcio (154 mg) en agua (0.6 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. Fueron agregados cloroformo y agua a la mezcla, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en acetato de etilo, y a los mismos fueron agregados n-hexano. Los cristales precipitados fueron recolectados por filtración para dar sal hemicalcio de etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1 -carboxílico (169 mg). MS (m/z): 721 [M-1 /2Ca]- EJEMPLO 180 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis-(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (250 mg) fue disuelto en etanol (2 mi), y a los mismos fue agregada una solución 2N acuosa de hidróxido de potasio (173 µ?). La solución de reacción fue concentrada a sequedad bajo presión reducida para dar sal de potasio de etil éster ácido (2R,4S)4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (266 mg). MS (m/z): 721 [M-K]" EJEMPLOS 181-186 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al Ejemplo 177 (2) para dar los compuestos enumerados en CUADRO 26 EJEMPLO 187 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(tr¡fluorometil)bencil]-(5-hidroxip¡rimidin-2-¡l)}amino-2-etil-6-trifluo dihidro-2H-qu¡nol¡n-1-carboxílico (2.0 g) fue disuelto en ?,?-dimetílformamida (30 mi), y fueron agregados a los mismos bromoacetato de etilo (520 µ?), carbonato de potasio (650 mg). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Fueron agregados agua y acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1 ?41 :9) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencíl]-(5-etoxicarbonil-metoxipirmidin-2-il)}amino-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1-carboxílico (2.07 g). MS (m/z): 723 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-etoxicarbonilmetoxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (2.07 g) fue disuelto en etanol (30 mi), y a los mismos fue agregada de forma lenta una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio. La mezcla fue agitada durante 2.5 horas, y fueron agregados a la misma una solución 6N del ácido clorhídrico y acetato de etilo. La mezcla fue separada, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1 :0?9: 1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-carboximetoxipirim¡din-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (1.83 g). MS (m/z): 695 [M+H]+ (3) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-carboximetoxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6- trifluoromet¡l-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxíl¡co (200 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano (4 mi); y fueron agregados a los mismos clorhidrato de aminoacetato de etilo (48 mg), dihidrato de 1-hidroxibenzotriazol (47 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiim¡da (66 mg), y trietilamina (49 µ?), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. Fueron agregados agua y acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 4:1-?·3:2) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)benc¡l]-{5- [(etoxicarbonilmetilcarbamoil)metoxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (165 mg). MS (m/z): 780 [M+H]+ EJEMPLOS 188-190 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar a la del Ejemplo 187 (3) para dar los compuestos enumerados en el cuadro 27.
CUADRO 27 CUADRO 191 (1 ) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}am¡no-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihi^ carboxilico (300 mg) fue disuelto en tetra h id rotura no (4 mi), y fueron agregados a los mismos (2S,4R)-1-benciloxicarbonil-2-metoxicarbonil-4- hidroxipirolidina (395 mg) y trifenilfosfina (740 mg). A la mezcla fue agregada de forma lenta una solución de azodicarboxilato de dietilo en tolueno al 40% (1.23 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. Fueron agregados agua y acetato de etilo a la mezcla, y ésta fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1— 4:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[(S)-2-((S)-metoxicarbonil)-1-benciloxicarbonilp¡rolidin-4-iloxi]pirim^ dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (543 mg) producto en bruto. MS (m/z): 898 [M+H]+ (2) El etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-[(S)-2((S)metoxicarbonil)-1-benciloxicarbonilpirolidin-4-iloxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico (1.39 g) en bruto fue disuelto en metanol (15 mi), y a éstos fue agregado 10% paladio-carbono (300 mg). La mezcla fue agitada en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas, fue filtrada, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2?2:3?0:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4{[3,5-bis(tr¡fluorometil)bencil]-{5-[(S)-2-((S)-metox¡-carbonil)pirolidin-4-iloxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol'in-1 -carboxílico (667 mg). MS (m/z): 764 [M+H]+ EJEMPLO 192 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-[(S)-2-((S)-metoxicarbonil)pirolidin-4-iloxi)pirimidin-2-il})arnino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano (5 mi), y fueron agregados a los mismos cloruro de acetileno (44 µ?) y trietilamina (88 µ?) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas, y fue separada en una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2?2:3) para dar etil éster del ácido (2R.4S)-4([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[(S)-2-((S)-metoxicarbon¡l)-1-acetilpirolidin-4-iloxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (212 mg). MS (m/z): 806 [M+H]+ EJEMPLO 193 (1 ) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5- Bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometiI-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.5 g) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (20 mi), y fueron agregados a los mismos 2-bromoetanol (1.25 mi) y carbonato de potasio (490 mg), y la mezcla fue agitada toda la noche a 60°C. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 ?1 :1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxíl¡co (493 mg). MS (m/z): 681 [M+Hf (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (493 mg) fue disuelto en cloruro de metileno (10 mi), y fueron agregados a los mismos trifenilfosfina (380 mg) y tetrabromuro de carbono (480 mg). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, y fueron agregados a la misma una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y cloroformo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1?4:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2- bromoetoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorom carboxílico (298 mg). MS (m/z): 743/745 [M+H]+ (3) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-bromoetoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (298 mg) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (5 mi), y fueron agregados a los mismos etil éster del ácido piperidin-4-carboxílico (185 µ?) y carbonato de potasio (166 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla fue agitada a 60°C durante 2.5 horas. Fueron agregados una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1— >1 :4) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5bis(trifluorometil)bencil)-{5-[2-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)etoxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (245 mg). MS (m/z): 820 [M+H]+ EJEMPLO 194 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados en una manera similar al Ejemplo 177 (3) y Ejemplo 178 para dar el compuesto del Ejemplo 194. MS (m/z): 790 [M-Na]" EJEMPLO 195 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados en una manera similar al Ejemplo 177 (2)-(3) para dar el compuesto de Ejemplo 195. MS (m/z): 721 [M+H]+ EJEMPLO 196 n Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al Ejemplo 187 (3) y Ejemplo 177 (3) para dar el compuesto de Ejemplo 196. MS (m/z): 794 [M+H]+ EJEMPLOS 197-208 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al Ejemplo 177 (3) para dar los compuestos como los enumerados en el cuadro 28.
CUADRO 28 EJEMPLO 209 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H carboxílico (300 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano (3 mi), y fueron agregados a los mismos terc-butóxido de potasio (53 mg) y ß-propiolactona (30 µ?) a la temperatura ambiente. La solución de reacción fue agitada a la temperatura ambiente de noche, y fueron agregados a la misma acetato de etilo y ácido clorhídrico N, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, y fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en una mezcla de tetrahidrofurano y metanol (5:1 , 2 mi), y fueron agregados a los mismos una solución 2M de trimetilsilildiazometano en el hexano (353 µ?). Treinta minutos después de esto, la solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo resultante fue purificado por la cromatografía en columna de gel NH-sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5?>3:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil)bencilH^ trifluorometil-3,4-dihiclro-2H-quinolin-1-carboxílico (27 mg). MS (m/z): 723 [M+H]+ EJEMPLO 210 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-qu carboxílico (900 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano (9 mi), y fueron agregados a los mismos terc-butóxido de potasio (158 mg) y ß-propiolactona (89 µ?) a la temperatura ambiente. La solución de reacción fue agitada a la temperatura ambiente de noche, y fueron agregados a la misma acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo.metanol = 1 :0?9:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-carbox¡etoxi)pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (178 mg). MS (m/z): 709 [M+H]+ EJEMPLO 211 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidrox¡pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifiuorometil-3,4-dihidro-2H-quin carboxílico (500 mg) fue disuelto en ?,?-dimetilformamida (5 mi), y fueron agregados a los mismos 2-(2-cloroetoxi)ethanol (830 µ?), y carbonato de potasio (1.09 g), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción fue agitada toda la noche a 60°C. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y la mezcla fue separada en agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificada por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1- 3:2) para dar éster de etilo del ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (710 mg) como un producto en bruto. MS (m/z): 725 [M+H]+ (2) El etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-{5-[2-(2-hidroxietox¡)etox¡)pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (706 mg) en bruto fue disuelto en cloruro de metileno (10 mi), y fueron agregados a los mismos 1 ,1 ,1-tris(acetoxi)-1 ,1-dihidro-1 ,2-benziodoxol-3-(1 H)-ona (826 mg), y la mezcla fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. Se agregan una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4: 1-»3:2) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-formilmetoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (190 mg). MS (m/z): 723 [M+H]+ EJEMPLO 212 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencil)-{5-[2-(2-oxoetoxi)etoxi)pirimid¡n-2-il})am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (160 mg) fue disuelto en una mezcla de terc-butanol (3 mi) y agua (0.8 mi), y fueron agregados a los mismos dihidrato dihidrógeno de fosfato de potasio (41 .4 mg), la clorita de sodio (85 mg), y 2-metil-2-buteno (103 µ?), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente, durante 2 horas. A la solución de reacción se agregan 1 N ácido clorhídrico y acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1 :0->9: 1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l)bencil][5-(2- carboximetoxietoxi)-pirimidin-2-il]}^ qu¡nolin-1 -carboxíl¡co (132 mg). MS (m/z): 739 [M+H]+ EJEMPLO 213 (1 ) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-B¡s(trifluorometil)bencil]-(5-hidrox¡pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-t^ carboxílico (500 mg) fue disuelto en N,N-d¡metilformamida (5 mi), y fueron agregados a los mismos bencil éster del ácido 2-cloroetilcarbámico (402 mg) y carbonato de potasio (260 mg), y la mezcla fue agitada toda la noche a 80°C. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de NH-sílice (hexano:acetato de etilo = 9: 1?4: 1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-benciloxicarbonilaminoetoxi)pirimidin-2-il]-[3,5-b¡s(trifluorometil)bencil]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (249 mg). MS (m/z): 814 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-benciloxicarbonilaminoetoxi)p¡rimidin-2-il]-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1 -carboxílico (240 mg) fue disuelto en metanol (5 mi), y fueron agregados a los mismos 10% de paladio- carbono (100 mg), y la mezcla fue agitada bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La solución de reacción fue filtrada y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de NH-sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3?2:3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[5-(2-aminoetoxi)pirimidin-2-il]-[3r5-bis(trifluorometil)bencil]}amino-2-etil-6-tnfluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (167 mg). MS (m/z): 680 [M+H]+ EJEMPLO 214 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bís(tr¡fluorometil)bencil]-(5-hidroxipirim¡din-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (975 mg) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (4.5 mi), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (62.7%; 70 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. Fue agregado a la solución de reacción 4-bromobutironitrilo (0.2 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante una hora. A la solución de reacción se agregan agua y acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 4:1~»3:2) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-b¡s(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pir¡mídin-2-il)}amino-2-etil-6- trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxilico (1 .1 g). MS (m/z): 704 [M+H]+ EJEMPLO 215 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H quinolin-1 -carboxílico (300 mg), azida de sodio (462 mg), y cloruro de amonio (380 mg) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (1 mi), y la mezcla fue agitada a 120°C durante 27 horas. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1 :0?9:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4([3,5-bis(trifluorometil)benzyi]-{5-[3-(tetrazol-5-il)propoxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (169 mg). MS (m/z): 747 [M+Hf EJEMPLO 216 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2-il]}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih 1 -carboxílico (700 ¡ng), clorhidrato de hidroxilamina (140 mg) y carbonato de sodio (212 mg) fueron disueltos en etanol (3 mi), y la mezcla permaneció a reflujo durante 41 horas. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3— 1 : 1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(tr¡fluorometil)bencil]-(5-[3-(N-hidroxicarbamimidoil)propoxi)pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico (502 mg). MS (m/z): 737 [M+H]+ EJEMPLO 217 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-{5-[3-(N-hidroxicarbamimidoil)propoxi]pirimidin-2-¡l})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg), y 1 , 1 '-carbonildiimidazol (66 mg) fueron disueltos en acetonitrilo (1 .5 mi), y la mezcla fue agitada a 60°C durante 16.5 horas. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3— 1 :1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5bis(trifluorometil)bencil]-{5-[3-(5-oxo-4,5-dihidro[1 ,2,4]oxadiazol-3-¡l)propoxi]pirimidin-2-il})amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (115 mg). MS (m/z): 763 [M+H]+ EJEMPLO 218 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-{5-[3-(N-hidroxicarbamimidoil)propoxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (240 mg) y piridina (106 µ?), fue disuelto en tetrahidrofurano (7.5 ml)„ y fueron agregados a los mismos por gotas una solución de cloruro de tionilo (48 µ?), en cloruro de metileno (3 mi), y la mezcla fue agitada durante 2 horas y 40 minutos. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1?1 :1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)benc¡l]-{5-[3-(2- oxo-3H-[1 ,2,3,5]-oxotiazol-4-il)propoxi]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-qu¡nolin-1-carboxíl¡co (181 mg). MS (m/z): 783 [M+H]+ EJEMPLO 219 Cloruro de 3-cloropropan-1-sulfonilo (0.38 mi) fue disuelto en cloruro de metileno (15 mi), y el gas de amoníaco fue soplado en la mezcla durante 15 minutos. La solución de reacción fue agitada toda la noche, y el cloruro de amonio resultante fue eliminado por filtración. El filtrado fue concentrado, y el 3-cloropropan-1-sulfonamida resultante y etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico (500 mg), yoduro de potasio (1.3 g), e hidróxido de potasio (352 mg) fueron disueltos en dimetilsulfóxido (4 mi), y la mezcla fue agitada a 60°C durante 24 horas. La mezcla fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1 — >1 :1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil)-[5-(3-sulfamoilpropoxi)-pirimidin-2-il]}am¡no-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico (22 mg). MS (m/z): 758 [M+H]+ EJEMPLO 220 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxip¡rimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifiuorometil-3,4-dihi^ carboxilico (300 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano (5 mi), y fueron agregados a los mismos etil 4-(hidroximetil)ciclohexilacetato (141 mg) y trifenilfosfina (370 mg). A la mezcla fue agregada por gotas una solución 40% de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (600 µ?) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregan agua y acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de NH-sílice (hexano.acetato de etilo = 19:1?44:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l)benciI]-[5-(4-etoxicarbonilmetilciclohexilmetoxi)pir¡midin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxilico (275 mg). MS (m/z): 819 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-etoxicarbonilmet¡lc¡clohexilmetoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (220 mg) fue disuelto en etanol (5 mi), y fueron agregados a los mismos por gotas una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (1 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se agregan ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 1:0?·9:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboximetilc¡clohex¡l-metoxi)p¡rimidin-2-il]}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (181 mg). MS (m/z): 791 [M+H]~ EJEMPLO 221 El compuesto de comienzo correspondiente fue tratado de manera similar al Ejemplo 178 para dar el compuesto de Ejemplo 221. MS (m/z): 746 [M-Na]" EJEMPLOS 222-224 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al Ejemplo 1 (3) para dar los compuestos como los enumerados en el cuadro 29.
CUADRO 29 EJEMPLOS 225-226 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al Ejemplo 177 (3) para dar los compuestos como los enumerados en el cuadro 30.
CUADRO 30 EJEMPLO 227 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[[3,5-Bis(tnfluorometil)bencil]-(5-[etil-(2-terc-butox¡-carbonilet¡l)]aminopirímidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifl^ 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (70 mg) fue disuelto en cloruro ácido 4N en acetato de etilo (0.5 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 3 horas. Fue agregado a la solución de reacción una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-[[3,5-bis(tr¡fluorometil)bencil]-(5-{[etil-(2-carboxietil)-amino}pirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro^ quinolin-1-carboxílico (65 mg). MS (m/z): 736 [ +H]" EJEMPLO 228 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-iodopirimidin-2-il)}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.0 g), yoduro de cobre (13 mg), carbonato de potasio (370 mg), etilén glicol (0.15 mi), y 4-mercaptobutanol (0.14 mi) fue disuelto en alcohol isopropílico (1.5 mi), y la mezcla fue agitada a 80°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. La mezcla fue enfriada a la temperatura ambiente, y fue agregado a la misma acetato de etilo. Los materiales insolubles fueron eliminados por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1?7:3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-hidroxibutilsulfan¡l)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (705 mg). MS (m/z): 725 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-hidroxibutilsulfonil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (500 mg) fue disuelto en cloroformo (2 mi), y fueron agregados a los mismos el ácido m-cloroperbenzoico (75%, 636 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante una hora, y fueron agregados a la misma una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de NH-sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3- 1 : 1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencilH5-(4-W etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin1-carboxílico (309 mg). MS (m/z): 757 [M+H]+ (3) etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-h¡droxibutilsulfonil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (300 mg) y 1 , 1 ,1-tris(acetoxi)-1 , 1-dihidro-1 ,2-benziodoxol-3-(1 H)-ona (269 mg) fue disuelto en cloruro de metileno (2 mi), y la mezcla fue agitada durante 2.5 horas. Se agregan agua y acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1?1 :1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropilsulfonil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (103 mg). MS (m/z): 771 [M+H]+ EJEMPLO 229 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3 g), etil éster del ácido 2-cloro-4-metiltiazoI-5-carboxílico (5.85 g) y diisopropiletilamina (3.3 mi) fueron disueltos en 1 ,4-dioxano (25 mi), y la mezcla fue agitada a 130°C durante una semana. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados agua y acetato de etilo a los mismos, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1?4: 1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-(5-etoxicarbonil-4-metiltiazol-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.93 g). MS (m/z): 486 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-(5-Etoxicarbonil-4-metiltiazol-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.9 g) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (20 mi), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (62.7%, 282 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos, y fueron agregados a la misma bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (1.56 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 3 horas, y fueron agregados una solución de ácido cítrico acuosa saturada y acetato de etilo a los mismos, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1— 4:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benc¡l]-(5-etoxicarbonil-4-metiltiazol-2-il))amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.62 g). MS (m/z): 712 [M+H]+ EJEMPLO 230 Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-etoxicarbonil-4-metiltiazol-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (250 mg) y monohidrato de hidróxido de litio (147 mg) fue disuelto en una mezcla de etanol (5 mi) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (703 µ?), y la mezcla fue agitada a 70°C durante 2 horas. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fue acidificada con solución acuosa de ácido clorhídrico 2N. Subsiguientemente, a la mezcla se agrega el acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida, El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo.metanol = :0— > 9:1 ) para dar éster de etilo del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-carboxi-4-metiltiazol2-il)}amino-2-etil-6- trifluorometil-S^-dihidro^H-quinolin-l-carboxílico (189 mg). MS (m/z): 684 [M+H]+ EJEMPLO 231 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-am¡no-2-etil-6-trifluoromet¡I-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (10.0 g), 2,5-dibromopiridin (15 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (2.9 g), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (2.5 g) y terc-butóxido de sodio (6.1 g) fue disuelto en tolueno (100 mi), y la mezcla fue agitada a 80°C durante 15 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados agua y acetato de etilo a los mismos, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con agua y una solución salina saturada, y fue agregado a la misma gel de NH-sílice, y la mezcla fue filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y el residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1— »4:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-(5-bromopiridin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxí ico (3.56 g). MS (m/z): 472/474 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-(5-Bromopiridin-2-il)amino-2-etil- 6-trifIuorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2.4 g) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (15 mi), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (40%, 335 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a la 2 5 temperatura ambiente durante 30 minutos, y fueron agregados a la misma bromuro de 3,5-bis(trifluorometilbencilo (1.1 mi). La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla fueron agregados agua y dietil éter bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con ácido clorhídrico 1 N, agua y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1~ 7:3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopiridin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡h¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.72 g). MS (m/z): 698/700 [M+H]+ (3) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometíl)bencil]-(5-bromopiridin-2-il)}-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihídro-2H-quinolin-1 -carboxílico (1.72 g), [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (54 mg), acetato de potasio (725 mg) y bis(pinacolato)diboro (938 mg) fueron disueltos en dimetilsulfóxido desaereado (7 mi), y la mezcla fue agitada a 80°C durante una hora. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados agua y acetato de etilo a los mismos, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en tetrahidrofurano (7.5 mi), y fueron agregados a los mismos una solución 30% de agua oxigenada acuosa (2.8 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada durante 3 horas. Se agregan una solución de tiosulfato de sodio acuosa saturada y acetato de etilo a la mezcla bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con agua y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 4:1- 3:2) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipiridin-2-il)}amino-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (851 mg). MS (m/z): 636 [M+H]+ (4) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil](5-hidroxipiridin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) fue disuelto en N,N-d¡metilformamida (1.5 mi), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (15 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada durante 15 minutos, y fueron agregados a la misma etil éster del ácido 4-bromobutírico (69 µ?), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1.5 hora. Fue agregado a la solución de reacción agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1?4:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)piridin-2-il]}amino-2-etil^ trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico (132 mg). MS (m/z): 750 [M+H]+ (5) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencilH5-(3-etoxicarbonilpropoxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H quinolin-1-carboxilico (120 mg) fue disuelto en etanol (0.8 mi), y fueron agregados a los mismos una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.24 mi), y la mezcla fue agitada durante 3 horas. Fue agregado a la solución de reacción una solución del ácido clorhídrico 2N (0.24 mi) y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con agua y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3?1 :1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)piridin-2-il]}amíno-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin- -carboxílico (105 mg). MS (m/z): 722 [M+H]+ EJEMPLO 232 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al Ejemplo 231 (4)-(5) para dar el compuesto de Ejemplo 232. MS (m/z): 736 [M+Hf EJEMPLO 233 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-(5-Bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (18 g) fue disuelto en tetrahidrofurano (180 mi), y fueron agregados a los mismos dicarbonato de di-terc-butilo (24.8 g) y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina, y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. A la mezcla se agregan una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de NH-sílice (hexano:acetato de etilo = 8:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)-terc-butox¡carboníl)amino-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nolin-1-carboxílico (22.5 g). MS (m/z): 573/575 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(5-Bromopirimidin-2-il)-terc-butoxicarbon¡l]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-díhidro-2H-quinolin-1-carboxílico (22.5 g) fue disuelto en 1 ,4-dioxano (1 10 mi), y fueron agregados a los mismos (1 ) yoduro de cobre (375 mg), yoduro de sodio (1 1.8 g) y ?,?'-dimetiletan-1 ,2-diamina (0.42 mi), y la mezcla permanece toda la noche a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo =, 4:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-[terc-butoxicarbonil-(5-¡odopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trífluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (21.6 g). MS (m/z): 621 [M+H]+ (3) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[terc-Butoxicarbonil-(5-iodopirimidin-2-il)]-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.0 g), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (35 mg), acetato de potasio (475 mg) y bis(pinacolato)diboro (615 mg) fueron disueltos en dimetiisulfóxido desaereado (8 mi), y la mezcla fue agitada a 80°C durante 18 horas. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados agua y acetato de etilo a los mismos, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en tetrahidrofurano (8 mi), y fueron agregados a los mismos una cantidad en exceso de una solución 30% de agua oxigenada acuosa bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada durante 6 horas. Se agregan una solución de tiosulfato de sodio acuosa saturada y acetato de etilo a la mezcla bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fueron concentrados bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1 :0?19:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-[terc-butoxicarbonil-(5-hidroxipiritnidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluoro 2H-quinolin-1-carboxílico (1 .7 g). MS (m/z): 5 1 [M+H]+ (4) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[terc-butoxicarbonil-(5-hidroxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihi^ carboxílico (800 mg) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (5 mi), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (62.7%; 72 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 15 minutos, y fueron agregados a la misma 1-cloro-2-metilsulfaniletano (259 mg), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregan agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1->3:7) para dar etil ester del ácido (2R,4S)-4-{terc-butoxicarbonil-[5-(2-metilsulfaniletoxi)pir¡m¡din-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolion-1 -carboxílico (200 mg). MS (m/z): 585 [M+H]+ (5) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{terc-Butoxicarbonil-[5-(2-metilsulfonil-etoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (200 mg) fue disuelto en cloruro de hidrógeno 4N en 1 ,4-dioxano (1.5 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 17.5 horas. Fue agregado a la solución de reacción una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (3 mi) y dietil éter, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1?1 :1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-2-etil-4[5-(2-metilsulfoniletoxi)pirimidin-2-il]amino-6-trifluoro-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (170 mg). MS (m/z):485 [M+H]+ (6) Etil éster del ácido (2R,4S)-2-etil-4-[5-(2-methisulfoniletox¡)pirimidin-2-il]amino-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quino^ carboxílico (160 mg) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (1.5 mi), y a éste se le agrega hidruro de sodio (62.7%; 15 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 30 minutos, y fue agregado a la misma bromuro de 3,5-dibromobencilo (141 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 19 horas. A la mezcla fue agregado ácido clorhídrico 0.5N y dietil éter bajo enfriamiento con hielo, y fue separada. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1-»7.3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-((3,5-dibromobencil)-[5-(2-metilsulfoniletoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1 10 mg). MS (m/z): 733 [M+H]+ (7) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3,5-Dibromobencil)-[5-(2-metilsulfoniletoxi)pirimidin-2-il]}am¡no-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (100 mg) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (2 mi), y fueron agregados a éstos cianuro de zinc (35.3 mg) y una cantidad catalítica de tetrakís(trifenilfosfina)paladio, y la mezcla fue agitada a 1 10°C por 17.5 horas. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y se agregan a la misma agua y dietil éter, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9: 1 ?7:3) dando etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-bromo-5-cianobencil)-[5-(2-met¡lsulfonil-etoxi)pirimidin-2-¡l]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxilico (28 mg, MS (m/z): 678/680 [M+H]+), y etil éster del ácido (2R14S)-4-{(3I5-dicianobencil)-[5-(2-metilsulfonil-etoxi)pirimidin-2-il])amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (50 mg, MS (m/z): 625. [M+H]+). (8) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-((3-Bromo-5-cianobencil)-[5-(2-metilsulfoniletoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (25 mg) fue disuelto en cloroformo (0.5 mi), y fueron agregados ácido m-cloroperbenzoico (75%, 17 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 35 minutos. Se agregan una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo a la mezcla, y ésta fue separada. La capa orgánica fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3? 1 : 1 ) dando etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-bromo-5-cianobencil)-[5-(2-metil-sulfoniletoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6- trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico (29 mg). MS (m/z): 710/712 [M+H]+ EJEMPLO 234 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al Ejemplo 233 (8) para dar el compuesto de Ejemplo 234. MS (m/z): 657 [M+H]+ EJEMPLO 235 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-(5-Bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (1.0 g) fue disuelto en ?,?-dimetilformamida (10 mi), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (62.7%, 89 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 15 minutos, y fue agregado a la misma bromuro de 3-ciano-5-trifIuorometilbencilo (669 mg), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregan agua y dietil éter a la mezcla, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con agua y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1?4:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.08 g). MS (m/z): 656/658 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (250 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (35 mg), 2-(di-tertbutilfosfino)difenilo (45 mg), terc-butóxido de sodio (55 mg), y etil éster del ácido piperidin-4-carboxílico (88 µ?) fue disuelto en tolueno (2 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 2.5 horas. La solución de reacción fue agitada a 80°C durante 15 horas. Fue agregado a la solución de reacción agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y agua, una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1?3:2) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (126.8 mg). MS (m/z): 733 [M+H]+ (3) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-((3-Ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(4-etoxicarbonilp¡peridin-1-il)pirimidin-2-¡l]}amino-2-etil-6-trifluorometiI-3,4- d¡hidro-2H-quinol¡n-1 -carboxílico (120 mg) fue disuelto en etanol (4 mi), y fue agregado al mismo solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (1 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla se agrega ácido clorhídrico 2N (1 mi) y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3- 1 :1) y por LC/MS (CAPCEL PAK MG II ("Shiseido Co., Ltd"), agua:metanol = 60:40?metanol, 40 ml/min) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[5-(4-carboxipiperidin-1-il)pirimidin-2-il]-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (18.6 mg). MS (m/z): 7 9 [M+H]+ EJEMPLO 236 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al Ejemplo 235 (2)-(3) para dar el compuesto de Ejemplo 236. MS (m/z): 719 [M+H]+ EJEMPLO 237 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(5-Bromopirimidin-2-il)-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)]amino-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (10 g), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalad¡o (395 mg), acetato de potasio (5,3 g) y bis(pinacolato)diboro (6.8 g) fue disuelto en dimetilsulfóxido desaereado (50 mi), y la mezcla fue agitada a 80°C durante 30 minutos. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en tetrahidrofurano (50 mi), y fueron agregados a los mismos una solución 30 % de agua oxigenada acuosa (9 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada durante 16 horas. Se agregan una solución de tiosulfato de sodio acuosa saturada y acetato de etilo a la mezcla bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de sodio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1- 7:3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(3-ciano-5-trifluoromet¡lbenc¡l)-(5-hidroxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n1-carboxíl¡co (7.7 g). MS (m/z): 594 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[(3-Ciano-5-trifluorometilbencil)-(5-hidroxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-qui carboxilico (500 mg) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (2.5 mi), e hidruro de sodio (62.7%, 1 19 mg) fue agregado a los mismos bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Fue agregado a la solución de reacción etil éster del ácido 4-bromobutírico (185 µ?), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 17 horas. A la solución de reacción se agregan agua y acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con ácido clorhídrico 1 N, agua y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1- 7:3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (380 mg). MS (m/z): 708 [M+H]+ (3) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-Ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico (370 mg) fue disuelto en una mezcla de etanol (1.5 mi) y tetrahidrofurano (1 mi), y fueron agregados a los mismos una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.79 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 3 horas. Fue agregada a la solución de reacción ácido clorhídrico 2N (0.8 mi), y la mezcla fue concentrada bajo presión reducida. Al residuo resultante se agrega agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1?7:3), y LC/MS (CAPCEL PAK MG II ("Shiseido Co. Ltd."), agua:metanol = 50:50->metanol, 40 ml/min) y da etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]-(3-ciano-5-trifluoro-metilbenc¡l)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (167 mg). MS (m/z): 680 [M+H]+ EJEMPLO 238 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al Ejemplo 237 (2)-(3) para dar el compuesto de Ejemplo 238. MS (m/z): 694 [M+H]+ EJEMPLO 239 (1) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinoli (330 mg) fue disuelto en dimetilsulfóxido (2.5 mi), y fue agregado a los mismos dicloropaladio de [1 ,1 '-bis(difenilfosf¡no)ferroceno] (1 1 mg), acetato de potasio (147 mg) y bis(pinacolato)diboro (190 mg), y la mezcla fue agitada a 80°C bajo atmósfera de nitrógeno durante una hora. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma una solución salina saturada y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en tetrahidrofurano (3 mi), y fueron agregados a los mismos una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.3 mi), y a los mismos fue agregada adicionalmente por gotas una solución 30% de agua oxigenada acuosa (3 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante una hora, y fue agregada a los mismos una solución de tiosulfato de sodio acuosa saturada bajo enfriamiento con hielo. Entonces, fueron agregados a la mezcla una solución 10% del ácido cítrico acuosa y acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 4:1->3:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2 - etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (144 mg). MS (m/z): 599 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidrox¡pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinoli (141 mg) fue disuelto en ?,?-dimetilformamida (1.5 mi), y fueron agregados a los mismos carbonato de potasio (65 mg) y etil éster del ácido 4-bromobutírico (44 µ?). La mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. Fueron agregados una solución salina saturada y acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo =4:1?3:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil)-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡h¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (141 mg). MS (m/z): 713 [M+Hf (3) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluoromet¡l)bencil]-[5-(3-etoxicarbon¡lpropoxi)p¡rimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (137 mg) fue disuelto en 1 ,4-dioxano (1 mi), y fueron agregados a los mismos una solución 2N de hidróxido de sodio acuosa (1 mi), y la mezcla fue agitada a 40°C durante una hora. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fue acidificada con una solución 10% del ácido cítrico acuosa. Subsiguientemente, fue agregado acetato de etilo a la mezcla, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo.metanol = 19:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (123 mg). MS (m/z): 685 [M+H]+ EJEMPLO 240 (1 ) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-hidroxi-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nolin-1-carboxílico (2.28 g) fue disuelto en tetra h id roturan o (7 mi), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (63%, 107 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. A la mezcla de la reacción fue agregado clorometil éter metílico (0.40 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante una hora. Se agregan una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 0:1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5- 2 bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-metox 3,4-d¡hidro-2H-quinol¡n-1-carboxíl¡co (1.95 g). MS (m/z): 693/691 [M+H]" (2) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3I5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopir¡midin-2-¡l)}amino-2-etil-6-m carboxílico (1.93 g) fueron disueltos en dimetilsulfóxido (8 mi), y la mezcla fue desaereada. A la mezcla fue agregado dicloropaladio de [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno] (61 mg), acetato de potasio (822 mg) y bis(pinacolato)diboro (1.06 g), y la mezcla fue agitada a 80°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma una solución salina saturada y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en tetrahidrofurano (24 mi), y fueron agregados a los mismos una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (14 mi), y además fue agregada por gotas una solución 30% de agua oxigenada acuosa (10 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 30 minutos, y fueron agregados a la misma a los mismos una solución de tiosulfato de sodio acuosa saturada bajo enfriamiento con hielo, y adicionalmente fue agregada una solución 10% del ácido cítrico acuosa y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo - 4:1?3: 1 ) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5hidrox¡pirimidin-2-il)}-amino-2-eti metoximetoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (1.49 g). MS (m/z): 629 [M+H]+ (3) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benzylJ- (5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-meto^ carboxílico (1.49 mg) fue disuelto en N,N-dimetilformam¡da (7 mL), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (62.7%; 109 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 40 minutos. Fue agregado a la solución de reacción etil éster del ácido 4-bromobutírico (0.52 mL), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 3 horas. Fue agregada a la solución de reacción agua y acetato de etilo-hexano = 4:1 bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 4:1?7:3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-metoximetoxí-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (1.29 g). MS (m/z): 743 [M+H]+ (4) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pir¡midin-2-il]}am¡no-2-et¡l-6-metoxímetoxi-3,4-dihidro-2H-quinolín-1-carboxílico (1.29 g) fue disuelto en tetrahidrofurano (5.2 mL), y fueron agregados a los mismos ácido clorhídrico 6N (0.58 ml_) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a 50°C durante 2.5 horas. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1- 7:3?cloroformo:metanol = 9:1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (614 mg, MS (m/z): 699 [M+H]+) y etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-b¡s(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-hidroxi-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nolin-1-carboxílico (550 mg, MS (m/z): 671 [M+H]+). (5) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5- (3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (610 mg), y piridina (424 µ?) fue disuelto en cloruro de metileno (4 mL), y fueron agregados a los mismos anhídrido trifluorometansulfónico por gotas (354 µ?) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción fue agitada durante 3.5 horas, y fueron agregados a la misma una solución saturada del ácido cítrico acuosa y dietil éter, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo 9:1?7:3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-(3-etoxicarbon¡lpropoxi)pirim¡din-2-il]}am¡no-2-et??-6-tpfluorometan-sulfoniloxi-3I4-dihidro-2H-quinolin-1-carbox??ico (555 mg). MS (m/z): 831 [M+H]+ (6) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbon¡lpropoxi)pinmidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometansulfonilox¡-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (220 mg), dimetilamina (una solución 2N de tetrahidrofurano, 0.16 mL), acetato de paladio (0.6 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)difenilo (3.3 mg) y terc-butóxido de sodio (36 mg) fue disuelto en tolueno (0.52 mL), y la mezcla fue agitada a 80°C durante 21 horas bajo atmósfera de nitrógeno en un recipiente sellado. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 4:1?7:3) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-6-dimetilamino-2-etil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (53 mg). MS (m/z): 726 [M+H]+ (7) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirímidin-2-¡l]}amino-6-dimet¡lamino-2-et¡l-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-carboxílico (48 mg) fue disuelto en el etanol (0.3 mL), y fueron agregados a los mismos una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.1 ml_), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Fue agregada a la solución de reacción una solución de ácido cítrico acuosa saturada y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con agua y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de sodio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1?1 :1) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-¡l]}amino-6-dimetilamino-2-etil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (29 mg). MS (m/z): 698 [M+H]+ EJEMPLO 241 (1 ) (2R*,4S*)-4-Benciloxicarbonilamino-(2-etil-6-trifluorometil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (1 12.8 g) fue disuelto en metanol (1000 mi) y fueron agregados a los mismos 10% paladio carbono (5.64 g), y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. El carbono paladio fue eliminado por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. Al residuo resultante el hexano normal se agrega, y los cristales precipitados fueron recolectados por filtración y fueron lavados para dar (2R*,4S*)-(4-amino-2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (70.3 g). MS (m/z): 245 [M+H]+ (2) (2R*,4S*)-(4-Amino-2-et¡l-6-tr¡fluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (70 g) y dicarbonato de di-terc-butilo (68.2 g) fue disuelto en tetrahidrofurano (500 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y fue agregado a la misma hexano normal. Los cristales precipitados fueron recolectados por filtración para dar (2R*,4S*)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (90.7 g). MS (m/z): 345 [M+H]+ (3) (2R*,4S*)-4-terc-Butoxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (90.58 g) y trietilamina (44 mi) fue disuelto en cloruro de metileno (900 mi), y fueron agregados a los mismos trifosgeno (31.2 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo resultante y alcohol bencílico (54.4 mi) fueron disueltos en tetrahidrofurano (900 mi), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (20.2 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 3 horas. Fueron agregdos agua y acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue cristalizado del isopropil éter para dar bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (104.7 g). MS (m/z): 496 [M+H20]+ (4) bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-terc-Butoxicarbonilamino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (104.5 g) fue disuelto en cloroformo (500 mi), y fueron agregados a los mismos ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (500 mi), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y al residuo resultante fue agregado isopropil éter, y los cristales precipitados fueron recolectados por filtración y fueron lavados para dar clorhidrato de bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (88.0 g). MS (m/z): 379 [M-HCl]+ (5) Clorhidrato de bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-amino-2-etil- 6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (12 g) fue disuelto en una mezcla de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante, y 5-bromo-2-cloropirimidina (16.8 g) y diisopropiletilamina (15 mi) fueron disueltos en 1 ,4-dioxano (100 mi), y la mezcla fue agitada a 130°C durante 24 horas. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados agua y acetato de etilo a los mismos, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 ? :1 ) para dar bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-(5-bromopirimidin-2-il)amino-2-etil- e-trifluorometil-S^-dihidro^H-quinolin-l-carboxílico (9.39 g). MS (m/z): 535/537 [M+H]+ (6) Bencil éster del ácido (2R*,4S)-4-(5-Bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (5 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (1.71 g), terc-butóxido de sodio (1.35 g), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (2.22 g), y tetrahidrooxazina (1.22 mi) fue disuelto en tolueno (50 mi), y la mezcla fue agitada a 50°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2: 1?1 :1), luego por cromatografía en columna de gel de NH-sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 — >1 :1) para dar bencil éster del ácido (2R*,4S*)-2-etil-4-[5-(morfolin-4-il)p¡rimidin-2-il]amino-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (2.58 g). MS (m/z): 542 [M+H]+ (7) Bencil éster del ácido (2R*,4S*)-2-etil-4-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]am¡no-6-trifluorometil-3,4-d¡h¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (2.57 g) fue disuelto en N,N-dimetilformam¡da (20 mi), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (62.7%; 257 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla fue agregado bromuro de 3,5-dibromobencilo (2.64 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. Fue agregado a la solución de reacción agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1?4: 1 ) para dar bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-((3,5-dibromobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico (2.41 g). MS (m//z): 788/780 [M+H]+ (8) Bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{(3,5-Dibromobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H^ 1 -carboxílico (2.38 g), una cantidad catalítica de tetrakis(trifenil-fosfina)palad¡o y cianuro de zinc (779 mg) fue disuelto en N,N-dimetilformam¡da (40 mi), y la mezcla fue agitada a 10°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1?2:1) para dar bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{(3,5-dicianobencil)-[5-(morfolin-4-il)-pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.66 g). MS (m/z): 682 [M+H]+ EJEMPLO 242 (1 ) Bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{(3,5-Dicianobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihid 1-carboxílico (1.6 g) fue disuelto en una mezcla de metanol (10 mi) y tetrahidrofurano (10 mi), y fueron agregados a los mismos una cantidad catalítica de 10% paladio carbono, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante una hora. El catalizador fue eliminado por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1?1 :1 ) para dar (2R*,4S*)-4-((3,5-dicianobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolina (1.07 g). MS (m/z): 548 [M+H]+ (2) (2R*,4S*)-4-{(3,5-Dicianobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}-amino-2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (150 mg) y trietilamina (76 µ?) fue disuelto en diclorometano (1.5 mi), y fueron agregados a los mismos trifosgeno (33 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 3 horas. Fue agregado a la solución de reacción agua y acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante y etilén glicol (1 mi) fueron disueltos en tetrahidrofurano (2.5 mi), y fueron agregados a los mismos trietilamina (400 µ?) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante una hora. Fue agregado a la solución de reacción agua y acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :2?1 :4) para dar 2-hidroxiletil éster del ácido (2R*,4S 4-{(3,5-dicianobenc¡l)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1-carboxílico (156 mg). MS (m/z): 636 [M+H]+ EJEMPLO 243 (2R*,4S*)-4-{(3,5-Dicianobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimid¡n-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (200 mg) y isocianato de 2-bromoetilo (200 µ?) fue disuelto en tolueno (2 mi), y la mezcla fue agitada a 90°C durante 8 horas. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en el N N,N-dimet¡lformamida (2 mi), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (62.7%, 100 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a 90°C durante 30 minutos. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma el agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :4- 0: 1 ) para dar (2R*,4S*)-4-{(3,5-dicianobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-1 -(4,5-dihidrooxazol-2-il)-2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinol¡na (97 mg). MS (m/z): 617 [M+H]+ EJEMPLO 244 (1 ) 4-Aminobenzotrifluoruro (100 g) y benzotriazol (74 g) fue disuelto en tolueno (1200 mi), y fueron agregados a los mismos propionaldehído por gotas (49.3 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la solución de reacción fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. El heptano (600 mi) fue agregado, y la mezcla fue agitada adicionalmente durante 30 minutos. El precipitado fue recolectado por filtración, y fue lavado con heptano para dar {[1 -(benzotr¡azol-1-il)propil]-(4-trifuorometilfenil)}amina (140.9 g). (2) {[1 -(Benzotriazol-1 -il)propil]-(4-trifluoro-metilfenil)}amína (140 g), -feniletil éster del ácido (S)-vinilcarbámico (83.5 g) y ácido p-toluensulfónico (1 .66 g) fueron disueltos en tolueno (1500 mi), y la mezcla fue agitada a 80°C durante 3 horas. A la mezcla se agregan una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue recristalizado del isopropil éter para dar (2R,4S)-4-((S)-1-feniletoxicarbonilamino)-2-etil-6-triflurometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (36.4 g). S (m/z): 393 [M+H]+ (3) (2R,4S)-(4-((S)-1 -Feniletoxicarbonilamino)-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (2.25 g) fue disuelto en una mezcla de metanol (15 mi) y tetrahidrofurano (5 mi), y fueron agregados a los mismos 10% paladio carbono (200 mg). La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. El paladio carbono fue eliminado por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar (2R, 4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrah¡droquinolina MS (m/z): 245 [M+H]+. El compuesto resultante fue disuelto en tetrahidrofurano (15 mi), y fueron agregados a los mismos dicarbonato de di-terc-butilo (1.25 g), y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 95:5-»7:3) para dar (2R,4S)-4-4-terc-butoxicarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (2.0 g). MS (m/z): 345 [M+H]+ (4) (2R,4S)-4-(terc-Butoxicarbon¡lamino)-2-et¡l-6-tr¡fluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (2.0 g) y trietilamina (972 µ?) fue disuelto en cloruro de metileno (20 mi), y fueron agregados a los mismos trifosgeno (690 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante una hora. Se agregan acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la mezcla, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo y alcohol bencílico (1.2 mi) fueron disueltos en tetrahidrofurano (30 mi), y a los mismos fuer agregado hidruro de sodio (446 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. Fueron agregados agua y acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en cloroformo (10 mi), y fueron agregados al mismo cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (10 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante una hora. A la solución de reacción fueron agregados acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida para dar bencil éster del ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.73 g). MS (m/z): 379: [M+H]+ (5) Bencil éster del ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil- 3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1-carboxílico (1.73 g) y 5-bromo-2-cloropirimidina (2.21 g) fue disuelto en 1 ,4-dioxano (20 mi), y fueron agregados a los mismos N,N-diisopropiletilamina (1.99 mi), y la mezcla fue dejada toda la noche a reflujo. 2 Fue agregado a la solución de reacción una solución salina saturada y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5->3:1) para dar bencil éster del ácido (2R,4S)-4-(5-bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2.02 g). MS (m/z): 535/537 [M+H]+ (6) Bencil éster del ácido (2R,4S)-4-(5-Bromop¡rimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3t4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico (2.0 g) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (15 mi), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (177 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 20 minutos, y fueron agregados a la misma bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (1.03 mi), y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante una hora. Fue agregado a la solución de reacción acetato de etilo y agua, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice, (hexano.acetato de etilo = 95:5?3:1) para dar bencil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-¡l)}amino-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2.19 g). MS (m/z): 761/763 [M+H]+ (7) Bencil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimid¡n-2-il)}am¡no-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinolin-1^ carboxílico (2.15 g), etil éster del ácido isonipecótico (634 µ?), terc-butóxido de sodio (407 mg) y 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (337 mg) fue disuelto en tolueno (20 mi), y fueron agregados a los mismos tris(dibencilidenacetona)dipaladio (258 mg), y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Fue agregado a la solución de reacción acetato de etilo y agua, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 95:5?4:1 ) para dar bencil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (1.30 g). MS (m/z): 838 [M+H]+ (8) Bencil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.28 g) fue disuelto en etanol (15 mi), y fueron agregados a los mismos 10% paladio carbono (200 mg), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 1 .5 hora. El paladio-carbono fue eliminado por filtración, y el filtrado obtenido fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5?4:1 ) para dar (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluoromet¡l)benc¡l]-[5-(4-etox¡carbonilpiperidin-¡l)p¡r¡midin-2-¡l]}amino-2-et¡l-6-trifluoromet¡l-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolina (1.02 g). MS (m/z): 704 [M+H]+ (9) (2R,4S)-4-{[3,5-B¡s(trifluorometil)bencil]-[5-(4-etoxicarbonilpiperidin-1 -¡l)pir¡m¡d¡n-2-¡l]}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (250 mg) y trietilamina (60 µ?) fue disuelto en cloruro de metileno (3 mi), y fueron agregados a los mismos trifosgeno (42 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos, y fueron agregados a la misma acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en tetrahidrofurano (1 mi), y fueron agregados a los mismos un 2-fluoroetanol (0.5 mi), trietilamina (0.5 mi) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg), y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. A la mezcla se agregan agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5- 4:1 ) para dar 2-fluoroetil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (2 5 g). MS (m/z): 794 [M+H]+ EJEMPLOS 245-247 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al Ejemplo 244 (9) para dar los compuestos como los enumerados en el cuadro 31.
CUADRO 31 3 0 EJEMPLO 248 (1 ) Bencil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}-amino-2-etil-6 nfluorometil-3,4-dih carboxílico (4.87 g), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (140 mg), acetato de potasio (1.88 g), y bis(pinacolato)diboro (3.25 g) fue disuelto en dimetilsulfóxido (45 mi), y la mezcla fue agitada a 80°C bajo atmósfera de nitrógeno durante una hora. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en tetrahidrofurano (50 mi), y fueron agregados a los mismos por gotas una solución 30% de agua oxigenada acuosa (10 mi) bajo enfriamiento con hielo. Una hora después de esto, una solución de tiosulfato de sodio acuosa saturada fue agregada a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la cantidad en exceso de agua oxigenada fue consumida. Fueron agregados agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5?4:1) para dar bencil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(tnfluoromet¡l)benc¡l)-(5-hidrox¡pir¡midin-2-il)}am¡no-2-et¡l-6-trifluorom dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxíl¡co (2.73 g). MS (m/z): 699 [M+H]+ (2) Bencil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-B¡s(trifluorometil)benc¡l]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihid carboxílico (2.71 g) y etil éster del ácido 4-bromobutírico (617 µ?) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (10 mi), y fueron agregados a los mismos carbonafo de potasio (644 mg), y la mezcla fue agitada toda la noche a 45°C. Se agregan acetato de etilo y una solución salina saturada a la mezcla, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5- 4:1) para dar bencil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2.78 g). MS (m/z): 813 [M+H]+ (3) Bencil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluoromet¡l)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2.77 g) fue disuelto en etanol (30 mi), y fueron agregados a los mismos 10% paladio carbono (500 mg), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El paladio carbono fue eliminado por filtración, y el filtrado obtenido fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo =95:5?4:1) para dar (2R,4S)-4-{[3,5-b¡s(tr¡fluorometil)benc¡l]-[5-(3-etox¡carbon¡lpropox¡)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (2.23 g). MS (m/z): 679 [M+H]+ (4) (2R,4S)-4-{[3,5-B¡s(tr¡fluorometil)benc¡l]-[5-(3-etoxicarbonilpropox¡)pir¡mid¡n-2-¡l]}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3 tetrahidroquinolina (319 mg) y trietilamina (79 µ?) fue disuelto en cloruro de metileno (2 mi), y fueron agregados a los mismos trifosgeno (56 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se agregan acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en el tetrahidrofurano (1 mi), y fueron agregados a los mismos 2-fluoroetanol (0,5 mi), trietilamina (0.5 mi) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg), y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. Se agregan agua y acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5?44:1) para dar 2-fluoroetil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-¡l]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-díhidro-2H-quinolin-1-carboxílico (173 mg). MS (m/z): 769 [M+H]+.
EJEMPLOS 249-253 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados en una manera similar al Ejemplo 248 (4) para dar los compuestos como los enumerados en el cuadro 32.
O" "O-RA CUADRO 32 EJEMPLOS 254-261 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al Ejemplo 177 (3) para dar los compuestos como los enumerados en el cuadro 33.
CUADRO 33 EJEMPLO 262 El compuesto de comienzo correspondiente fue tratado de manera similar al Ejemplo 248 (4) y Ejemplo 177 (3) para dar el compuesto de Ejemplo 262. MS (m/z): 791 [M+H]+ EJEMPLO 263 2-Hidroxiletil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)pirimidin-2-il]}amino-2etil-6-trifiuorometiI-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico (215 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano (2 mi), y fueron agregados a los mismos una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (2 mi), y la mezcla fue agitada a 50°C durante 2 horas. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma acetato de etilo y ácido clorhídricol N, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1- 1 :4) para dar 2-hidroxiletil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxipiperid¡n-1-il)pirimidin-2-¡l]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (47 mg, MS (m/z): 764 [M+H]+) y (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l)bencil]-[5-(4-carboxipipe trífluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (90 mg, MS (m/z): 676 [M+H]+).
EJEMPLO 264 3-Hidroxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (165 mg) fue disuelto en etanol (2 mi), y fueron agregados a los mismos una solución acuosa de hídróxido de sodio 2N (317 µ?), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla se agregan acetato de etilo y 1 N ácido clorhídrico, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de silicio de capa delgada (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ) para dar 3-hidroxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (37 mg, MS (m/z): 753 [M+H]+) y 3-acetoxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5- bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pinmidin-2-il]}amino-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihyd¡-o-2H-quinol¡n-1-carboxíl¡co (1 16 mg, MS (m/z): 795 [M+H]+).
EJEMPLO 265 (1) Bencil éster del ácido (2R,4S)-4-(5-Bromopirimidin-2-il)amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1-carboxíl¡co (7.9 g) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (35 mi), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (737 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 20 minutos, y fueron agregados a la misma 3-bromometil-5-cianobenzotrifluoruro (5.85 g), y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante una hora. Fue agregado a la solución de reacción acetato de etilo y una solución salina saturada, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5?3:1) para dar bencilo éster del ácido (2R,4S)-4-[(5-bromopirimidin-2-ilH3-ciano-5-trifluorometilbencil)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (4.84 g). MS (m/z): 718/720 [M+H]+ (2) Bencil éster del ácido (2R,4S)-4-[(5-Bromopirimidin-2-il)-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1-carboxílico (4.82 g), [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (147 mg), y acetato de potasio (1.98 g), y bis(pinacolato)diboro (2.56 g) fueron disueltos en dimetilsulfóxido (30 mi), y la mezcla fue agitada a 80°C bajo atmósfera de nitrógeno durante una hora. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma acetato de etilo y una solución salina saturada, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en tetrahidrofurano (80 mi), y fueron agregados a los mismos por gotas una solución 30% de agua oxigenada acuosa (50 mi) bajo enfriamiento con hielo. Una hora después de esto, una solución de tiosulfato de sodio acuosa saturada fue agregada a la mezcla bajo enfriamiento con hielo, y una cantidad en exceso de agua oxigenada fue consumida. A la mezcla se agrega acetato de etilo y agua, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:-1-»7:3) para dar bencil éster del ácido (2R,4S)-4-[(3-ciano-5-tr¡fluorometilbencil)-(5-hidroxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (2.47 g). MS (m/z): 656 [M+H]+ (3) Bencil éster del ácido (2R,4S)-4-[(3-Ciano-5-trifluorometilbencll)-(5-hidroxipirimidin-2-il)]amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (2.46 g) y etil éster del ácido 4-bromobutírico (597 µ?) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (20 mi), y fueron agregados a 1 los mismos carbonato de potasio (622 mg), y la mezcla fue agitada a 50°C durante 5 horas. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma, acetato de etilo y agua, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo 95:5- 3:2) para dar bencil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-c¡ano-5-trifluorometilbencil)-[5-(3-etoxicarbonilpropox¡)pir¡m¡din-2-il]}amino-2-etil-6-trífluorometil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1 -carboxílico (2.29 g). MS (m/z): 770 [M+H]+ (4) Bencil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-Ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-¡l]}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (2.28 g) fue disuelto en etanol (25 mi), y fueron agregados a los mismos 10% paladio carbono (500 mg), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante una hora. El paladio carbono fue eliminado por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5?3:1 ) para dar (2R,4S)-4-{(3-c¡ano-5-trifluorometilbenc¡l)-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2- il]}amino-2-etil-6-trifluorometíl-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (1.77 g). MS (m/z): 636 [M+H]+ (5) (2R,4S)-4-{(3-Ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4- 1 tetrahidroquinolina (500 mg) y trietilamina (132 µ?) fue disuelto en cloruro de metileno (5 mi), y fueron agregados a los mismos el trifosgeno (93 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla se agregan acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en el tetrahidrofurano (5 mi), y fueron agregados a los mismos 2,2,2-trifluoroethanol (0.5 mi) y trietilamina (0.5 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. A la mezcla se agregan agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo es purificado por la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5?7:3) para dar 2,2,2-trifluoroetil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-¡l]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1-carboxílico (457 mg). MS (m/z): 762 [M+Hf (6) 2,2,2-trifluoroetil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-Ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico (436 mg) fue disuelto en etanol (2 mi), y fueron agregados a los mismos una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (859 µ?), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla se agregan acetato de etilo y una solución acuosa saturada de ácido cítrico, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo =9: 1 ?3:2) y LC/MS ("CAPCEL PAK MG II ("Shiseido Co. Ltd."), agua:metanol = 60:40-»metanol, 40 ml/min) para dar 2,2,2-trifluoroetíl éster del ácido (2R,4S)-4-{[5-(3-carboxipropoxi)pir¡midin-2-il]-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (82 mg, MS (m/z): 734 [M+HJ+) y 2,2,2-trifluoroetil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-carboxi-5-trífluorometilbencil)-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirim¡din-2-¡l]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (70 mg, MS (m/z): 781 [M+H]+).
EJEMPLO 266 . (1) Bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-(5-Bromopirimidin-2-il)amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1 -carboxílico (13 g) fue disuelto en ?,?-dímetilformamida (100 mi), y fueron agregados a los mismos hidruro de sodio (62.7%; 1 ,2 g) bajo enfriamiento con hielo y subsiguientemente bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)benc¡lo (6.68 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 17.5 horas. Se agregan agua y díetil éter a la mezcla, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9: 1 ) para dar bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il))amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (20.6 g). MS (m/z): 761/763 [M+H]+ (2) bencil éster del ácido (2R*,4S*)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)benciI]-(5-bromopirimidin-2-il))amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (18.3 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (439.5 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)difenilo (572.3 mg), terc-butóxido de sodio (3.46 g), y tetrahidrooxazina (3.14 mi) fue disuelto en tolueno (120 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción fue agitada a 80°C durante una hora. Fue agregado a la solución de reacción gel de NH-sílice, y la mezcla fue filtra. Al filtrado se agregan una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y dietil éter, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 9:1— >6:1 ) para dar (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-i]}amino-2-bencil éster del ácido etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1 1.2 g). MS (m/z): 768 [M+H]+ (3) (2R*,4S*)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il])amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina bencil éster del ácido 1-carboxílico (1 1.2 g) fue disuelto en una mezcla de tetrahidrofurano (90 mi) y metanol (30 mi), y fueron agregados a los mismos 10% de paladio carbono (5 g), y la mezcla fue agitada bajo el atmósfera de hidrógeno durante 21 horas. El catalizador eliminado por filtración, y el filtrado fue concentrado ' bajo presión reducida. El residuo es purificado por la cromatografía en columna de gel de NH-sílice (el cloroformo) y cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 9:1~ 7:3) para dar (2R 4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfoG?n-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoline (8.9 g). MS (m/z): 634 [M+H]+ (4) (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-tr¡fluoromethyl1 ,2,3,4-tetrah¡droquinolina (300 mg) fue disuelto en cloruro de metileno (2.5 mi), y fueron agregados a los mismos trietilamina (197 µ?) y trifosgeno (147 mg), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 horas y 40 minutos. La solución de reacción fue concentrada, y el residuo fue disuelto en tetrahidrofurano (2.5 mi), y fueron agregados a los mismos trietilamina (0.6 mi), una cantidad catalítica de 4-(dimetilamino)piridina, y pentano-1 ,5-diol (0.6 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 14 horas. Fueron agregados a la solución de reacción agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1?1 :1 ) para dar ácido 5-hidroxipentíl éster (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benc¡l]-[5-(morfolin-4-il)pirimid¡n-2- il]}amino-2-etil-6 r¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (261 mg). MS (m/z): 764 [M+H]+ EJEMPLO 267 (1 ) (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-¡l)pirim¡d¡n-2-il]}am¡no-2-et¡l-6-trifluororriet¡l-1 ,2,3,4-tetrahi^ (500 mg) fue disuelto en cloruro de metileno (3 mi), y fueron agregados a los mismos trietilamina (212 µ?) y trifosgeno (150 mg), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y fueron agregados a la misma una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en tetra h id rotura no (5 mi), y fueron agregados a los mismos 4-hidroximetil-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (204 mg) e hidruro de sodio (30 mg), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla se agregan una solución salina saturada y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 9:1->3:2) para dar (1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(tritluorometil)bencil]-[5-(morfolin4- il)pinmidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolm carboxílico (282 mg). MS (m/z): 875 [M+H]+ (2) (1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil éster del ácido (2^4S 4^[3,5-Bis(trifluorometil)benc^ 2-et¡l-6-trifuorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (282 mg) fue disuelto en el acetato de etilo (3 mi), y fueron agregados a los mismos cloruro ácido 4N en acetato de etilo = (1 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. A la mezcla se agregan una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 9:1?7:3) para dar piperidin-4-ilmetil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (38 mg). MS (m/z): 775 [M+H]+ EJEMPLO 268 (1) Etil éster del ácido (2R 4S 4-{[3,5-B¡s(trifluoGomet¡l)benc¡l]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-quin carboxílico (13.7 g) fue disuelto en cloruro del metileno (100 mi), y la mezcla se enfría a -70°C, y fueron agregados a la misma tribromuro de boro por gotas (1 M solución de cloruro de metileno, 41.4 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción fue calentada gradualmente a la temperatura ambiente con agitación durante un período de 1.5 hora. La mezcla fue agitada además a la temperatura ambiente durante 21 horas. Fue agregado a la solución de reacción una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1?1 :1 ) para dar etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-et¡l-6-h¡droxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3.1 g). MS (m/z): 647/649 [M+H]+ (2) Etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benc¡l]-(5-bromopirimídin-2-il)} amino-2-etil-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (3.1 g), ¡midazol (0.98 g), y cloruro de terc-butildimetilsililo fue disuelto en N,N-dimetilformamida (25 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 15.5 horas. Fue agregado a la solución de reacción agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con agua y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9: 1 ?4:1) para dar etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-¡l)}amino-6-(terc-butildimetilsilaniloxi)2-etil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1-carboxílico (3.88 g). MS (m/z): 761/763 [M+H]+ (3) Etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benc¡l]-(5-bromop¡rimidin-2-il)}amino-6-(terc-butild¡metilsilanilox¡)-2-etil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (3.85 g), [1 ,1 '-bis(difeníl- fosfino)ferroceno]-dicloropaladio (1 1 1 mg), acetato de potasio (1.5 g) y bis(pinacolato)diboro (1.9 g) fueron disueltos en dimetil sulfóxido desaereado (50 mi), y la mezcla fue agitada a 80°C durante 30 minutos. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de sodio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en tetrahidrofurano (15 mi), y fueron agregados a los mismos una solución acuosa 30% del peróxido de hidrógeno (3.4 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada por una hora y 45 minutos. Fueron agregadas una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y acetato de etilo a la mezcla bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con agua y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de sodio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1— 1 :1) para dar etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2.0 g). MS (m/z): 585 [M+H]+ (4) Etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico (2.0 g) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (10 mi), y a los mismos fueron agregados hidruro de sodio (62.7%; 144 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Fue agregado a la solución de reacción etil éster del ácido 4-bromobutírico (502 µ?), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 6 horas. Fue agregada a la solución de reacción agua y acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1 —· 1 :1) para dar etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-6-(3-etoxicarbonilpropoxi)-2-etil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (578 mg). MS (m/z): 813 [M+H]+ (5) Etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-etoxicarbonilpropoxi)pirimidin-2-il]}amino-6-(3-etoxicarbonilpropoxi)-2-etil- 3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (300 mg) fue disuelto en etanol (1.75 mi), y fueron agregados a los mismos una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.55 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente por 3 horas. A la mezcla se agrega un ácido clorhídrico 2N (0.55 mi) y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante es purificado por la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1 :0— 9:1) para dar etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)-pir¡midin-2-il]}amino-6-(3-carboxipropoxi)-2-etil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (207 mg). MS (m/z): 757 [M+H]+ EJEMPLO 269 (1 ) (2R*,4S*)-4-([3,5-Bis(tr¡fluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (1.0 g), y trietiiamina (424 µ?) fue disueito en cloruro de metileno (6.5 mi), y fueron agregados a los mismos trifosgeno (300 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y al residuo fue agregada una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión 3 1 reducida. El residuo resultante y bromoetanol (1 mi) fue disuelto en tetrahidrofurano (10 mi), y a los mismos fue agregado trietiiamina (460 µ?) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente por 3 días. Fue agregada a la solución de reacción una solución salina saturada y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1-»7:3) para dar 2-bromoetil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H 1 -carboxílíco (1.51 g) como un producto en bruto. MS (m/z): 784/786 [M+Hf (2) El 2-bromoetil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico (750 mg) fue disuelto en ?,?-dímetílformamida (5 mi), y fueron agregados a los mismos etil éster del ácido piperidin-4-carboxílico (442 µ?) y carbonato de potasio (400 mg), y la mezcla fue agitada toda la noche a 60°C. A la solución de reacción le fue agregada agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 7:3?1 :1) para dar 2-(4-etoxicarbonilpiperidin-1-il)etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[S-(morfolin-4-il)pirimidin-2il]}amino- 2-et¡l-6-tr¡fluorometil-3,4-d¡h¡dro-2H-quinol¡n-1-carboxílico (439 mg). MS (m/z): 861 [M+Hf (3) 2-(4-etox¡carbonilpiperidin-1-il)et¡l éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-¡l]}amino-2-etil-6-trífluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (439 mg) fue disuelto en etanol (8 mi), y fueron agregados a los mismos por gotas una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (4 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente toda la noche. A la solución de reacción fueron agregados ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1 :0?9:1 ) para dar 2-(4-carboxipiperídin-1-il)etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (307 mg). MS (m/z): 833 [M+H]+ EJEMPLO 270 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados en una manera similar al Ejemplo 269 para dar el compuesto de Ejemplo 270. MS (m/z): 847 [M+H]+ EJEMPLO 271 (1) 5-hidroxipentil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluoromet¡l)bencil]-[5-(morfolin-4-¡l)-pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinon 1-carboxílico (200 mg) fue disuelto en diclorometano (1.5 mi), y fueron agregados a los mismos [1 ,1 ,1-tris(acetiloxi)-1 ,1-dihidro-1 ,2-benziodoxol-3-(1 H)-ona] (124 mg), y la mezcla fue agitada en la temperatura ambiente durante 30 minutos. Fue agregada a la solución de reacción agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo resultante fue purificado por la cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1- 3:2) para dar 4-formilbutil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5- (morfolin-4-¡l)-p¡r¡m¡din-2-¡l]}amino-^ 1 - carboxílico (104 mg). MS (m/z): 762 [M+H]+ (2) 4-Formilbut¡l éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinol¡n-1 -carboxílico (100 mg) fue disuelto en una mezcla de terc-butanol:agua (4: 1 , 1.5 mi), y fueron agregados a los mismos 2-metil-2-butileno (77 µ??), dihidrato de dihidrogenfosfato de sodio (28 mg) y clorito de sodio (47 mg) a la temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada durante 1 .5 horas. Fueron agregados a la solución de reacción ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con agua y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo.metanol = 1 :0— »19:1 ) para dar 4-carboxibutil éster del ácido (2R*,4S*)^[3,5-bis(trifluorometil)bencilH5-(morfolin-4-il)pir¡m 2- etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (43.1 mg). MS (m/z): 778 [M+H]+ EJEMPLO 272 (1 ) Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3 g) fue disuelto en tetrahidrofurano:etanol (1 :1 , 30 mi), y fueron agregados a los mismos hidróxido de sodio (858 mg), y la mezcla fue agitada a 80°C durante 9 horas. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma ácido clorhídrico 1 N (22 mi), y la mezcla fue concentrada bajo presión reducida. Al residuo resultante fueron agregados agua y dietil éter, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1?3:1 ) y cromatografía en columna de gel de NH-sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1?3:1 ) para dar (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-dihídroquinolina (1.79 g). MS (m/z): 626/628[M+H]+ (2) (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluoroinetil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina (800 mg) fue disuelto en diclorometano (6 mi), y fueron agregados a los mismos trietilamina (444 µ?) y trifosgeno (303 mg), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y los materiales insolubles fueron eliminados por filtración con dietil éter. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y el residuo resultante fue disuelto en tetrahidrofurano (6 mi), y a la mezcla fue agregados 60% hidruro de sodio (92 mg) y 1 ,5-pentandiol (400 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con 1 N ácido clorhídrico, agua, y una solución salina saturada, y fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1— »3:2) para dar 5-hidroxipentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-b¡s(trifluorometil)bencil](5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (643.6 mg). MS (m/z): 757/759 [M+Hf (3) 5-hidroxipentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluoromet¡l)bencil]-(5-bromopirim¡din-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (640 mg) fue disuelto en la acetona (5 mi), y fueron agregados a los mismos reactivo Jones 1.94M (1.38 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada durante 1.5 horas. A la solución de reacción fueron agregados hidrogenesulfito de sodio y agua bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue concentrada bajo presión reducida. Al residuo resultante fueron agregados ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con agua y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4: 1 — 1 : 1 ) para dar 4-carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bís(tr¡fluoromet¡l)bencil]-(5-bromopirímidin-2-il)}amino-2et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico (517.2 mg). MS (m/z): 771/773 [M+H]+ (4) 4-carbox¡but¡l éster del ácido (2R,4S)-4-{(3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluo dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (510 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano:metanol (5:1 , 6 mi), y fueron agregados a los mismos una solución 2M de (trimetilsilil)diazometano en hexano (0.86 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada durante una hora y 40 minutos. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1— >4:1) para dar 4-metoxicarbonilbutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil^ dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (466 mg). MS (m/z): 785/787 [M+H]+ (5) 4-metoxicarbonilbutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico (460 mg) fue disuelto en tolueno (3.5 mi), y fueron agregados a los mismos tris(dibencilidenacetona)dipaladio (54 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (36 mg), terc-butóxido de sodio (112 mg) y tetrahidrooxazina (102 µ?), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente por 3 horas. Fue agregado a la solución de reacción agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de ácido cítrico, agua, y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de sodio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por la cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1 :0->9:1 ) para dar 4-carboxibutil éster del ácido (2R,4S)^^[3,5-bis(tr¡fluoromet¡l)bencil]-[5-(morfol¡n^-il)pir¡midin-2-i ]}am¡no-2-et¡l-6-trifluoromet¡l-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1-carboxílico (72.5 mg). MS (m/z): 778 [M+H]+ EJEMPLO 273 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al Ejemplo 272 para dar el compuesto del Ejemplo 273. MS (m/z): 764 M+H]+ EJEMPLO 274 (1) 6-metoxicarbonilhexil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopinmidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (574 mg) que se obtiene tratando los compuestos de comienzo correspondientes de una manera similar al Ejemplo 272 (1 )-(4), fue disuelto en tolueno (4.5 mi), y fueron agregados a los mismos tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (65 mg), 2-(di-tertbutilfosfino)bifenilo (84 mg), tetrahidrooxazina (123 µ?) y terc-butóxido de sodio (136 mg), y la mezcla fue agitada en la temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción fue neutralizada con una solución 10% de ácido cítrico acuosa, y fueron agregados a los mismos una solución salina saturada, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1- 2:1->cloroformo:metanol = 100:1?19:1) para dar 6-metoxicarbonilhexil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benc¡l)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1 9 mg). MS (m/z): 820[M+H]+ (2) 6-metoxicarbonilhexil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(tr¡fluorometil)benc¡l]-[5-(morfol¡n-4-il)pirimid¡n-2-il]}amino-2-et¡l-6-trifluorometíl-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1 6 mg) fue disuelto en una mezcla de tetrahidrofurano (2 mi) y metanol (1 mi), y a la mezcla fue agregada una solución 1 M de hidróxido de sodio acuosa (1 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción fue acidificada con una solución 10% de ácido cítrico acuosa, y fueron agregados a la misma una solución salina saturada, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4: 1->3:2) para dar 6-carboxihexil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidiri-2-il]}amino-2-etil-6-tnfluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (85 mg). MS (m/z): 806 [M+H]+ EJEMPLO 275 (1 ) Etil éster del ácido (2RJ4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6 rifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3.01 g) fue disuelto en cloroformo (20 mi), y fueron agregados a los mismos yoduro de trimetilsililo (5 g), y la mezcla fue agitada toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno a 55°C. A la mezcla de reacción fue agregada una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de NH-sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1 ) para dar (2R.4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (2.22 g). MS (m/z): 626/628 [M+H]+ (2) (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (500 mg) fue disuelto en diclorometano (4 mi), y fueron agregados a los mismos trietilamina (556 µ?) y trifosgeno (380 mg), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y fueron agregados a la misma dietil éter, y los materiales insolubles fueron eliminados por filtración. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y el residuo resultante fue disuelto en tetrahidrofurano (4 mi), y fueron agregados a los mismos etil éster del ácido 6-hidroxihexanonico (156 µ?) y trietilamina (167 µ?), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla fue agregado un 60% hidruro de sodio (38 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. Fue agregado a la solución de reacción agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con ácido clorhídrico 1 N, agua, y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1~>4:1) para dar 5-etoxicarbonilpentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (380 mg). MS (m/z): 813/815 [M+H]+ (3) 5-etoxicarbonilpentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-¡l)}amino-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (370 mg) fue disuelto en tolueno (2,5 mi), y fueron agregados a los mismos fue agregado tris(dibencilidenacetona)dipaladio (42 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (27 mg), terc-butóxido de sodio (87 mg) y tetrahidrooxazina (79 µ?), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla fue agitada a 80°C durante una hora y 45 minutos. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma el agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con un 1 N de ácido clorhídrico, agua, y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9: 1?1 : 1 ) para dar 5-etoxicarbonilpentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tr¡fluorometil)bencil]-[5-(morfoIin-4-il)pir¡midin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (90.3 mg, MS (m/z): 820 [M+H]+) y 5-carboxipentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(triiuorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pir¡mid¡n-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (67.7 mg, MS (m/z): 792 [M+H]+). (4) 5-etoxicarbonilpentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-¡l)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (90 mg) fue disuelto en etanol (1 mi), y fueron agregados a los mismos una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.16 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 horas. Fue agregado a la solución de reacción ácido clorhídrico 1 N (0.32 mi) y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con agua y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1?1 :1) para dar 5-carboxipentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il^ etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-qu¡nol¡n-1-carboxílico (53 mg). S (m/z): 792 [M+Hf EJEMPLO 276 (1) (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-¡l)}amino-2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (1 g) fue disuelto en tolueno (3.5 mi), y fueron agregados a los mismos tris(dibencilidenacetona)dipaladio (137 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (95 mg), terc-butóxido de sodio (460 mg) y tetrahidrooxazina (0.28 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 17 horas. A la solución de reacción fueron agregados una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de sodio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1->7:3) para dar (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2il]}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (780.3 mg). MS (m/z): 634 [M+H]+ (2) (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (300 mg) fue disuelto en diclorometano (2 mi), y fueron agregados a los mismos trietilamina (310 µ?) y trifosgeno (208 mg), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y fueron agregados a la misma dietil éter, y los materiales insolubles fueron eliminados por filtración. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y el residuo resultante fue disuelto en tetrahidrofurano (2 mi), y 60% hidruro de sodio (36 mg) y terc-butil éster del ácido 3-hidroxipropiónico (131 µ?) fue agregado a los mismos bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de sodio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1?3:2) para dar 2-terc-butoxicarboniletil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-¡l)p¡rim¡din-2-¡l]}amino-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico (207 mg). MS (m/z): 806 [M+H]+ (3) A 2-terc-butoxicarboniletil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) se agrega 4N cloruro ácido en 1 ,4-dioxano (2 mL), y la mezcla fue agitada durante 2 horas. La solución de reacción fue concentrada y el residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1 :0?19: 1 ) para dar 2-carbox¡et¡l éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-¡l)pirimidin-2-¡l]}am¡no-2^ trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (176.3 mg). MS (m/z):750 [M+H]+ EJEMPLO 277 (1 ) (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6trifluoromet¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (250 mg) fue disuelto en cloruro de metileno (3 mi), y fueron agregados a los mismos trietilamina (1 1 1 µ?), y adicionalmente fue agregado trifosgeno (316 mg) bajo enfriamiento con hielo. Bajo atmósfera de nitrógeno, la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante una hora, y la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida. Al residuo le fue agregado éter, y los materiales ¡nsolubles precipitados fueron eliminados por filtración. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y al residuo resultante le fueron agregados tetrahidrofurano (4 mi), glicolato de metilo (62 µ?) e hidruro de sodio (62.7%, 30 mg), y la mezcla fue agitada bajo atmósfera de nitrógeno a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue neutralizada con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y a los mismos le fueron agregados una solución salina saturada, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar metoxicarbonilmetil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)p¡rim¡din-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡h¡dro-2H-quino 1-carboxílico (166 mg). MS (m/z): 750 [M+H]+ (2) metoxicarbonilmetil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benc¡l]-[S-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (163 mg) fue disuelto en una mezcla de tetrahidrofurano (2 mi) y metanol (2 mi), y a los mismos fue agregada una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (1 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción fue acidificada con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y fueron agregados a la misma una solución salina saturada, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1 :0->-19:1) para dar carboximetil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trilluorometil-3,4-dihidro-2H-quinoli 1-carboxílico (125 mg). MS (m/z): 736 [M+H]+ EJEMPLOS 278-282 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al Ejemplo 277 para dar los compuestos como los enumerados en el cuadro 34.
CUADRO 34 Ej. No. Configuración RA Propiedades físicas, etc. 278 (2R\4S*) MS (m/z): 804 [ +H]+ 279 (2R*,4S*) MS (m/z): 832 [M+HJ* 280 (2R*,4S*) MS (m/z): 812 [M+HJ* 0 281 (2R,4S) MS (m/z): 778 [M+HJ* 282 (2R.4S) MS (m/z): 786 [M+H)+ F F EJEMPLO 283 Al [(2S,4R)-(1-terc-butoxicarbonil-2-metox¡carbonil)p¡rrol¡d¡n-4-¡l] éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-¡l)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H carboxílico (230 mg), el cual es preparado tratando los compuestos de comienzo correspondientes de una manera similar al Ejemplo 277 (1), fue agregado 4N cloruro ácido en 1 ,4-dioxano (1.5 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante una hora y 40 minutos. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y el producto en bruto resultante (223 mg) fue disuelto en metanol (3 mi), y fueron agregados a los mismos una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.4 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 3.5 horas. Fue agregado a la solución de reacción ácido clorhídrico 1 N (0,14 mi), y la mezcla fue concentrada bajo presión reducida. Al residuo resultante fue agregado dietil éter, y los materiales insolubles fueron eliminados por filtración. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y al residuo resultante fueron agregados agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue concentrada bajo presión reducida, y al residuo fueron agregados hexano y dietil éter, y la mezcla fue disuelta con calentamiento. La mezcla fue enfriada a la temperatura ambiente, y el producto polvoriento resultante fue secado bajo presión reducida para dar [(2S,4R)-2-carboxipirrolidin-4-il] éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino- 2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-quinol¡n-1-carboxí[¡co (1 16 mg). MS (m/z): 791 [M+H]+ EJEMPLO 284 (1 ) (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benc¡IH5-(morfol¡n-4-il)pir¡m¡din-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-qu¡nol¡na (2.0 g) fue disuelto en tetrahidrofurano (30 mi), y fueron agregados a los mismos chroruro de acriloilo (770 µ?), y trietilamina (1 .4 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada toda la noche en la temperatura ambiente. Fue agregada a la solución de reacción una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada; fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9: 1 ?3:2) para dar (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-1-acriloil-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H quinolina (1 .52 g). MS (m/z): 688 [M+H]+ (2) (2R*,4S*)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimid¡n-2-il]}am¡no-1-acrilo¡l-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quin (500 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano (5 mi), y al mismo fue agregado etil éster del ácido piperidin-4-carboxilico (1 .1 mi), y la mezcla fue agitada a 45°C durante 3 días. Fueron agregados a la solución de reacción una solución saturada de cloruro de amonio acuosa y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de NH-sílice (hexano:acetato de etilo = 4: 1?3:2) para dar (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il])amino-2-etil-1 -[2-(4-etox¡carbon¡lp¡peridin-1 -il)etil]carbonil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolína (539 mg). MS (m/z): 845 [M+H]+ (3) (2R*,4S*)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-íl]}amino-2-etil-1-[2-(4-etoxicarbonilpiper¡din-1-il)etil]carbon¡l-6-trífluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina (150 mg) fue disuelto en etanol (4 mi), y fueron agregados a los mismos por gotas una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (2 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. Fueron agregados a la solución de reacción ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo.metanol = 49: 1->17:3) para dar (2R*,4S*)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-1 -[2-(4-carboxipiperid¡n-1 -il)etil)carbonil-6-trifluorometil-3,4-díhidro-2H-quinolina (128 mg). MS (m/z): 817 [M+H]+ EJEMPLO 285 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados en una manera similar al Ejemplo 284 para dar el compuesto del Ejemplo 285. MS (m/z):831 [M+H]+ EJEMPLO 286 (1 ) (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-tr¡fluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (670 mg) fue disuelto en diclorometano (5 mi), y fueron agregados a los mismos piridina (342 µ?) y metil éster del ácido 4-clorocarbonilbutírico (440 µ?), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 24 horas. Fue agregada a la solución de reacción agua y acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1— para dar. (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencilH5-(morfolin-4-il)pirimidin-2- il]}am¡no-2-et¡l-1-(3-metoxicarbonilprop¡l)carbon¡l-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinoIina (460.3 mg). MS (m/z): 762 [M+H]+ (2) (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)p¡rim¡d¡n-2-¡l]}amino-2-etil-1 -(3-metox¡carbonilprop¡l)carbon¡l-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolina (100 mg) fue disuelta en una mezcla de tetrahidrofurano:metanol (1 : 1 , 2 mi), y fueron agregados a los mismos una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.2 mi), y la mezcla fue agitada durante 7.5 horas. A la solución de reacción un se agrega ácido clorhídrico 2N (0.2 mi), y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1 :0?9: 1 ) para dar (2R*,4S*)-4-([3,5-bis(trifluoro-metil)bencíl]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-¡l]}amino-1 -(3-carboxipropil)carbon¡l-2-etíl-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina (92,6 mg). MS (m/z): 748 [M+H]+ EJEMPLO 287 (1 ) (2R*,4S*)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-1-(3-metoxicarbonilpropil)carbonil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina (450 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano (6 mi), y fueron agregados a los mismos 1 M solución de complejo borano tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (2.95 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción un fue agregado dietil éter acuoso, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. A la mezcla se agrega acetato de etilo y agua, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1- 1 : 1 ) para dar (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-et¡l-1 -(4-metoxicarbonilbutil)-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nolina (90.0 mg). MS (m/z): 747 [M+H]+ (2) (2R*,4S*)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolín-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-1 -(4-metoxicarbonilbutil)-6-tr¡fluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinolina (85 mg) fue disuelto en una mezcla de tetrahidrofurano:metanol (1 : 1 , 2 mi), y fueron agregados a los mismos una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.16 mi), y la mezcla fue agitada durante 4.5 horas. A la solución de reacción se agrega ácido clorhídrico 2N (0.16 mi), y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1 :0?19:1 ) para dar (2R*,4S*)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pir¡midin-2-il]}amino-2-etil-1 -(4-carboxibutíl)-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina (82 mg). MS (m/z): 732 [M-H]- EJEMPLO 288 (1) (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-et¡l-6-trifluorornetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (1 g) fue disuelto en tolueno (5 mi), y fueron agregados a los mismos tris(dibenc¡lidenacetona)dipaladio (147 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (95 mg), terc-butóxido de sodio (307 mg) y una solución 2N de dimetilamina en tetrahidrofurano (1.6 mi), y la mezcla fue agitada en un recipiente sellado a la temperatura ambiente durante una hora. Fue agregado a la solución de reacción agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1?7:3) para dar (2R,4S)4-{[3,5-bis(trifluoromet!l)bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolina (500 mg). MS (m/z): 592 [M+Hf (2) (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluoromet¡l)bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolina (470 mg) fue tratada de una manera similar a Ejemplo 276 (2)-(3) para dar 2-carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (195.5 mg). MS (m/z): 708 [M+H]+ EJEMPLO 289 (1 ) (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benci[]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (7.00 g) fue disuelto en cloruro de metileno (80 mi), y fueron agregados a los mismos trietilamina (4.2 mi), y además fuen agregado trifosgeno (2.99 g) bajo enfriamiento con hielo. Bajo atmósfera de nitrógeno, la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 1.5 horas, y fue concentrada bajo presión reducida, y fueron agregados a la misma éter. Los materiales ¡nsolubles precipitados fueron eliminados por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. Al residuo resultante fueron agregados tetrahidrofurano (80 mi), terc-butil 3-hidroxipropionato (2.64 mi) e hidruro de sodio (62.7 %, 680 mg), y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue neutralizada con solución 10% de ácido cítrico acuosa, y fueron agregados a la misma una solución salina saturada. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada dos veces con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1) para dar 2-terc-butoxicarboniletil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromop¡rimíd¡n-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (6.10 g). MS (m/z): 801/799 [M+H]+ (2) 2-terc-butoxicarboniletil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}am dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (5.00 g) fue disuelto en dimetiisulfóxido (20 mi), y la mezcla fue desaereada. A la mezcla fueron agregados bicloruro de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]palad¡o(ll) (177 mg), acetato de potasio (1.84 g) y bis(pinacolato)diboro (2.38 g), y la mezcla fue agitada a 80°C bajo atmósfera de nitrógeno durante una hora. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma una solución salina saturada y acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en tetrahidrofurano (30 mi), y fueron agregados a los mismos por gotas una solución al 30% de agua oxigenada acuosa (10 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante una hora. A la mezcla de la reacción una solución de tiosulfato de sodio acuosa saturada fue agregada bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrae con el acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1->3:1) para dar 2-terc-butoxicarboniletil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (2.94 g). MS (m/z): 737 [M+Hf 34 (3) 2-terc-butoxicarboniletn éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(tr¡fluorometil)bencil]-(5-hidroxip¡ dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (300 mg) fue disuelto en una mezcla de tetrahidrofurano (2.5 mi) y ?,?-dimetilformamida (1 mi), y fueron agregados a los mismos 4-bromobutironitrilo (244 µ?) y carbonato de potasio (281 mg), y la mezcla fue agitada a 60°C durante 1.5 horas. Fue agregada a la mezcla de la reacción una solución salina saturada, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de gel de silicio de capa delgada (hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 2-terc-butoxicarboniletil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(tr¡fluorometil)benc¡l]-[5-(3-cianopropoxi)pirim¡d¡n-2-il]}amino-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nolin-1-carboxílico (107 mg). MS (m/z): 804 [M+Hf (4) 2-terc-butoxicarboniletil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5- Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2-il]}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (103 mg) fue disuelto en cloruro de metileno (1 mi), y fueron agregados a los mismos 4N ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano (1 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada en la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y fueron agregados a la misma una cantidad pequeña de una solución saturada de carbonato ácido de sodio acuosa, y la mezcla fue neutralizada. Entonces, la mezcla fue hecha débilmente ácida con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y fue extraída con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada dos veces con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1 ) para dar (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benc¡l]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2-¡l]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1-carboxíl¡co 2-carboxíetil éster de ácido (71 mg). MS (m/z): 748 [M+H]+ EJEMPLO 290 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al Ejemplo 289 para dar el compuesto de Ejemplo 290. MS (m/z): 725 [M+H]+ EJEMPLO 291 (1 ) 2-terc-butoxicarboniletil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(tr¡fluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4- d¡hidro-2H-quinolin-1-carboxílico (220 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano (1.5 mi), y fueron agregados a los mismos 2-metoxietanol (35 µ?) y trifenilfosfina (1 18 mg), y a los mismos fueron agregados por gotas una solución al 40% de dietil azodicarboxilato en tolueno (195 µ?) bajo enfriamiento con agua. La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante una hora, y a la mezcla de reacción fue agregada una solución salina saturada, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 17:3->4:1 ) para dar 2-terc-butoxicarboniletil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (193 mg). MS (m/z): 795 [M+H]+ (2) A 2-terc-butoxicarboniletil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-b-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (190 mg) fueron agregados 4N ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano (2 mi), y la mezcla fue agitada en la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y fueron agregados a la misma una solución salina saturada, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada dos veces con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1 ) para dar 2-carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5(2-meto trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (168 mg). MS (m/z): 739 [M+H]+ EJEMPLO 292 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al Ejemplo 291 para dar el compuesto de Ejemplo 292. MS (m/z): 769 [M+H]+ EJEMPLO 293 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al Ejemplo 50 para dar el compuesto de Ejemplo 293. MS (m/z): 801 [M+H]+ EJEMPLO 294 (1) 4-metoxicarbonilbutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromopirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (1.08 g) fue disuelto en dimetilsulfóxido (4 mi), y fueron agregados a los mismos [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, complejo con diclorometano (1 :1 , 30 mg), acetato de potasio (403 mg), y bis(pinacolato)diboro (522 mg), y la mezcla fue agitada a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y dietil éter, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en tetrahidrofurano (4 mi), y fueron agregados a los mismos una solución acuosa 30% de agua oxigenada (1.0 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 7.5 horas. Fue agregada a la solución de reacción una solución de tiosulfato de sodio acuosa saturada bajo enfriamiento con hielo, y entonces además fue agregado dietil éter, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con agua y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfató de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1?3:2) para dar 4-metoxicarbonilbutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trífluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-¡l)}amino-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico (1.06 mg). MS (m/z): 723 [M+H]+ (2) 4-metoxicarbonilbutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-hidroxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (200 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano (3 mi), y fueron agregados a los mismos una solución al 40% de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (255 mi), trifenilfosfina (147 mg), y 2-metoxietanol (44 µ?), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 horas. Fue agregado a la solución de reacción una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con agua y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4: 1-»63:37) para dar 4-metoxicarbonilbutil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico ( 71.4 mg). MS (m/z): 781 [M+H]+ (3) 4-metoxicarbonilbutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico (163 mg) fue disuelto en tetrahidrofurano:metanol (1 : 1 , 4 mi), y fueron agregados a los mismos una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.315 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 15.5 horas. A la solución de reacción fue agregado ácido clorhídrico 1 N (0.63 mi), y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 1 :0?24:1 ) y además por columna de cromatografía en infiltración de gel (JAIGEL-1 H, y JAIGEL-2H, fabricado "Japan Analitic Industry Co., Ltd."; 4 ml/min., cloroformo) para dar 4-carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihídro-2H-quinolin-1 -carboxílico (36.5 mg). MS (m/z): 767 [M+H]+ EJEMPLO 295 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de manera similar al Ejemplo 294 para dar el compuesto de Ejemplo 295: MS (m/z): 753 [M+H]+ EJEMPLO 296 (1 ) 5-etoxicarbonilpentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-bromop¡rimidin-2-il)}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (400 mg) fue disuelto en dimetiisulfóxido (1 .5 mi), y fueron agregados a los mismos [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, complejo con diclorometano (1 : 1 , 1 1 mg), acetato de potasio (145 mg), y bis(pinacolato)diboro (187 mg), y la mezcla fue agitada a 80°C durante 2 horas y 20 minutos. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma agua y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en tetrahidrofurano (1.5 mi), y fueron agregados a los mismos una solución al 30% de agua oxigenada acuosa (0.56 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción fue agregada una solución de tiosulfato de sodio acuosa saturada bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1->7:3) para dar 5-etoxicarbonilpentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-b¡s(trifluorometil)bencil)-(5-h¡droxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (319 mg). MS (m/z): 751 [M+H]+ (2) 5-etoxicarbonilpentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-h¡droxipirimidin-2-il)}amino-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (310 mg) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (4 mi), y fueron agregados a los mismos carbonato de potasio (340 mg) y 2-bromoetanol (160 µ?) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 23.5 horas. Fue agregado a la solución de reacción una solución de ácido cítrico acuosa saturada y acetato de etilo, hexano, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con agua y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1?3:2) para dar 5-etoxicarbonilpentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluoromet¡l)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirim¡d¡n-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (146 mg). MS (m/z): 795 [M+H]+ (3) 5-etoxicarbonilpentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (130 mg) fue disuelto en etanol (1.6 mi), y fueron agregados a los mismos una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.25 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 4 horas. A la solución de reacción fue agregada ácido clorhídrico 2N, y la capa orgánica fue lavada con agua y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 1 :0- 19:1 ) para dar 5-carboxilpentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-(2-h¡droxietoxi)pirimidin-2-il]}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico (1 19 mg). MS (m/z): 767 [M+H]+ EJEMPLO DE REFERENCIA 1 A una solución de azida de sodio (19.2 g) en agua (75 mi) fue agregado por gotas bajo enfriamiento con hielo una solución de cloruro de acriloilo (20 mi) en tolueno (75 mi), y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 3 horas. Una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio fue agregada a los mismos, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada y fue secada sobre sulfato de magnesio. La solución de tolueno resultante fue agregada por gotas en una mezcla de (S)-l-feniletil alcohol (38.6 mi), piridina (9.9 mi) y hidroquinona (1.49 g) lo cual fue calentado a 85°C, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla se permite enfriar a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 8:1) para dar (S)-1 -feniletil éster del ácido vinilcarbámico (28.9 g). MS (m/z): 191 [M]+ EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (1) A una solución de p-anisidina (50 g) y benzotriazol (48.4 g) en tolueno (700 mi) fueron agregados por gotas una solución de propionaldehído (32.2 mi) en tolueno (40 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. A la mezcla fue agregado heptano (700 mi), y la mezcla fue agitada adicionalmente durante una hora. El precipitado fue recolectado por filtración, fue lavado con heptano para dar {[(1-benzotriazol-1-il)propil]-(4-metoxifenil)}amina (105.8 g). (2) {[1-(Benzotriazol-1-il)propil]-(4-metoxifenil)]amina (45.8 g), (S)-l-feniletil éster del ácido vinilcarbámico (31 g) y ácido p-toluensulfónico (616 mg) fue disuelto en el tolueno (500 mi), y la mezcla fue agitada a 80°C durante 4 horas. A la mezcla se agregan una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (ge) de sílice; hexano.acetato de etilo = 6:1?3:1) para dar una mezcla (46.4 g) de (2R,4S)-(2-etil-6-metoxi-4-((S)-1-feniletoxicarbonilamino)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina y (2S,4R)-2-etil-6-metoxi-4-((S)-1-feniletoxicarbonilamino)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina. MS (m/z): 355 [M+H]+. (3) Una mezcla (45.1 g) de (2R,4S)-2-etil-6-metoxi-4-((S)-1-feniletoxicarbonilamino)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina y (2S,4R)-2-etil-6-metoxi-4- ((S)-1-feniletox¡carbonilamino)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina fue recristalizada de isopropil éter (150 mi) para dar (2R,4S)-(2-etil-6-metoxi-4-((S)-1-feniletoxicarbonilamino)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (9.56 g). MS (m/z): 355 [M+H]+. (4) (2R,4S)-(2-et¡l-6-metoxi-4-((S)-1 -feniletoxicarbonilamino)- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (7.5 g) y piridina (8.56 mi) fueron disueltos en cloruro de metileno (75 mi), y fueron agregados a los mismos por gotas una solución de clorocarbonato de etilo (10.1 mi) en cloruro de metileno (20 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción fue lavada con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, ácido clorhídrico 1 N, y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano:acetato de etilo = 90:10?60:40) para dar etil éster del ácido (2R,4S)-2-etil-6-metoxi-4-((S)-1 -feniletoxicarbonilamino)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (7.61 g). MS (m/z): 444 [M+NH4]+. (5) a una solución de etil éster del ácido (2R,4S)-2-etil-6-metoxi-4-((S)-1-feniletoxicarbonilamino)-3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1 -carboxílico (9.32 g) en etanol (100 mi) fue agregado 10% de paladio carbono, y la mezcla fue agitada bajo atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador fue eliminado por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar etil éster del ácido (2R,4S)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (6.09 g). MS (m/z): 279 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 (1) 3,4-Etilendioxianilina (17,68 g) y benzotriazol (13.93 g) fue disuelto en tolueno (200 mi), y fueron agregados a los mismos propionaldehído por gotas (9.2 mi) bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. A la mezcla fue agregado heptano (200 mi), y la mezcla fue agitada además durante una hora. El precipitado fue recolectado por filtración, y fue lavado con heptano para dar {[1-(benzotriazol-1-il)propil]-(3,4-etilendioxifenil)}amina (35.48 g). (2) ([1-(Benzotriazol-1-il)propil]-(3,4-et¡lend¡oxifenil)} el amina (30.00 g), bencil éster del ácido vinilcarbámico (17.13 g), y ácido p-toluensulfónico (184 mg) fueron disueltos en tolueno (310 mi), y la mezcla fue agitada a 70°C durante 3 horas. A la mezcla fueron agregados una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con agua y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetona = 20:1) para dar (2R*,4S*)-4-bencilox¡carbonilam¡no-2-etil-6,7-etilendioxi-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (5,63 g). MS (m/z): 369 [M+H]+. (3) ((2R*,4S*)-4-benciloxicarbonilamino-2-etil-6,7-etilendioxi-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (5.62 g) y piridina (6.2 mi) fueron disueltos en cloruro de metileno (45 mi), y fueron agregados a los mismos por gotas una solución de clorocarbonato de etilo (7.3 mi) en cloruro de metileno (15 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 3 horas. Fue agregada a la solución de reacción una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (83 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla fue separada y la capa orgánica fue lavada con un ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de sodio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en etanol (40 mi), y fue agregada agua a los mismos por gotas (17 mi). Los cristales precipitados fueron recolectados por filtración, y fueron lavados con una mezcla de etanol-agua = 7:3 para dar etil éster del ácido (2R*,4S*)-2-etil-6,7-etilendioxi-4-benciloxicarbonilamino-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (5.98 g). MS (m/z): 458 [M+H20]+. (4) Etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-benciloxicarbonilamino-2-etilendiox¡-4-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico (5.97 g) fue disuelto en metanol (60 mi), y fueron agregados a los mismos 10% paladio carbono (0.5 g) y formiato de amonio (2.14 g), y la mezcla fue agitada a 37°C por una hora. El paladio carbono fue eliminado por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en cloroformo (65 mi), y lavado con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de sodio, y fue concentrada bajo presión reducida. Al residuo resultante fue agregado heptano (20 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche. Los cristales precipitados fueron recolectados por filtración y fueron lavados con heptano para dar etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-amino-2-etil-6,7-etilendioxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (3.54 g). MS (m/z): 307 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 A etil éster del ácido (2R*,4S*)-6-bromo-2-etil-4-(benciloxicarbon¡lamino)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico (28.36 g) que fue preparado tratando los compuestos de comienzo correspondientes de una manera similar al Ejemplo de referencia 3 (1 )-(3), fueron agregados una solución al 25% de bromuro ácido en ácido acético (140 mi), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 45 minutos. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y fue agregado al residuo éter (200 mi), y el precipitado fue recolectado por filtración y lavado con éter. El precipitado fue agregado a una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de sodio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) y fue concentrada. Al residuo fue agregado heptano (150 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche a la temperatura ambiente. El precipitado fue recolectado por filtración y lavado con heptano para dar etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-amino-6-bromo-2-etil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílíco (18.46 g). MS (m/z): 327/329 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 (1) El bromopiruvato de etilo (29.9 g) y urea (13.8 g) fueron disueltos en etanol (1 10 mi) y la mezcla permaneció a reflujo durante 24 horas. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fue concentrada bajo presión reducida. Al residuo fueron agregados agua y éter, y el valor de pH de la mezcla fue ajustado a 10 por agregado de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue cristalizado del isopropil éter para dar etil éster del ácido 2-aminooxazol-4-carboxílico (7.53 g). MS (m/z): 157 [M+H]+. (2) etil éster del ácido 2-Aminooxazol-4-carboxílico (7.3 g), nitrito de tere-butilo (9.4 mi), y cloruro de cobre (II) (9.4 g) fue disuelto en acetonitrilo (210 mi), y la mezcla fue agitada a 60-80°C durante 2 horas. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma una solución acuosa de ácido clorhídrico 2N y cloruro de metileno. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 4:1- 2:1) para dar etil éster del ácido 2-clorooxazol-4-carboxílico (5.57 g). MS (m/z): 176/178 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 El etil éster del ácido 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxílico (8.72 g), nitrito de tere-butilo (9.4 mi) y cloruro de cobre (II) (9.4 g) fue disuelto en acetonitrilo (210 mi), y la mezcla fue agitada a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y fueron agregados a la misma una solución acuosa de ácido clorhídrico 2N y cloruro de metileno, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 99:1?23:2) para dar etil éster del ácido 2-cloro-4-metiItiazol-5-carboxílico (8.83 g). MS (m/z): 206/208 [M+H]+.- EJEMPLO DE REFERENCIA 7 (1) Etil éster del ácido 4-oxociclohexancarboxílico (5 g) fue disuelto en etanol (20 mi), y fueron agregados a los mismos hidróxido de sodio (1.29 g), y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante una hora. Fue agregado a la mezcla dietilfosfonoacetato de etilo (6.4 mi), y fueron agregados a los mismos por gotas adicionalmente una solución al 21 % de etóxido de sodio en etanol (12 mi) bajo enfriamiento con hielo durante un período de 30 minutos. La solución de reacción fue agitada bajo enfriamiento con hielo durante 3.5 horas, y fue concentrada bajo presión reducida. Al residuo resultante fueron agregados ácido clorhídrico 2N y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1?1 :1) para dar ácido 4-(etoxicarbonilmetilen)ciclohexancarboxílico (2.05 g) como un producto en bruto. MS (m/z): 213 [M+H]+. (2) El ácido 4-(etoxicarbonilmetilen)ciclohexancarboxílico en bruto (2.05 g) fue disuelto en etanol (20 mi), y fueron agregados a los mismos 10% paladio-carbono (500 mg), formiato de amonio (3.7 g) y ácido acético (4.2 mi), y la mezcla fue agitada toda la noche a 60°C. La solución de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, y la solución de reacción fue filtrada. Al filtrado se agregan ácido clorhídrico 2N y acetato de etilo, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio, y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3— 1 : ) para dar ácido 4-(etoxicarbonilmetil)ciclohexancarboxilico (1.97 g). MS (m/z): 215 [M+H]+. (3) El ácido 4-(Etoxicarbonilmetil)ciclohexancarboxílico (1.97 g) fue disuelto en tetrahidrofurano (20 mi), y fueron agregados a los mismos clorocarbonato de etilo (650 µ?) y trietilamina (950 µ?) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos.
La solución de reacción fue filtrada, y el filtrado fue agregado a una suspensión de borohidruro de sodio (515 mg) en tetrahidrofurano (10 mi), y la mezcla fue agitada bajo enfriamiento con hielo durante una hora. Se agregan ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo a la mezcla, y la mezcla fue separada. La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1?1 :1) para dar acetato de etil 4-(hidroximetil)ciclohexano (360 mg). MS (m/z): 201 [M+Hf.
EJEMPLO DE REFERENCIA 8 Los compuestos de comienzo correspondientes fueron tratados de una manera similar al Ejemplo de referencia 3 para dar etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxíl¡co.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (1): en donde R es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, un grupo heterociclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y átomos de nitrógeno (el grupo heterociclico está opcionalmente sustituido), o un grupo carbonilo heterociclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterociclico opcionalmente sustituido); R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R4 es un grupo alquileno opcionalmente sustituido; R5 es un grupo heterociclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el grupo heterocíclico es sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos, o dicho grupo heterocíclico es sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de grupos siguientes y además por un átomo de halógeno, un grupo oxo y/o hidroxi: grupo ciano, grupo nitro, grupo carboxilo, grupo sulfo, grupo alquilo de C3-10, grupo alquilo sustituido, grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, grupo alquenilo opcionalmente sustituido, grupo alcoxi de C3- o, grupo alcoxi sustituido, grupo cicloalcoxi opcionalmente sustituido, grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, grupo carbamimidoilo opcionalmente sustituido, grupo alquiltio opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, grupo amino opcionalmente sustituido, grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido, grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido), un grupo oxi heterocíclico monocíclico o bicíclico saturados o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo oxi heterocíclico está opcionalmente sustituido), y un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilo heterocíclico está opcionalmente sustituido); R6, R7, R8 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido; o R6 y R7, ó R7 y R8, ó R8 y R9 pueden combinarse en los extremos para formar un grupo alquileno cuyo grupo alquileno puede contener 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, y puede tener un sustituyente(s); y R10 es un anillo aromático que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el anillo aromático está opcionalmente sustituido), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el grupo heterocíclico es sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos, o dicho grupo heterocíclico es sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos junto con átomo de halógeno, grupo oxo y/o hidroxi: grupo ciano, grupo nitro, grupo carboxilo, grupo sulfo, grupo alquilo de C3_io, grupo alquilo sustituido, grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, grupo alquenilo opcionalmente sustituido, grupo alcoxi de C3-10, grupo alcoxi sustituido, grupo cicloalcoxi opcionalmente sustituido, grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido, grupo carbamidoilo opcionalmente sustituido, grupo alquiltio opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, grupo amino, grupo mono- o dialquilamino opcionalmente sustituido, grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido, grupo alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido, grupo mono- o di-alquilcarbamoilamino opcionalmente sustituido, un grupo carbonilamino heterociclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilamino heterociclico está opcionalmente sustituido), grupo sulfamoilo, grupo mono o di-alquil sulfamoilo opcionalmente sustituido, grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, un grupo heterociclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterociclico opcionalmente sustituido), un grupo oxi heterociclico monocíclico o bicíclico saturados o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo oxi heterociclico está opcionalmente sustituido), y un grupo carboniio heterociclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilo heterocíclico está opcionalmente sustituido); y R10 es un anillo aromático que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, cuyo anillo aromático está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos: átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido, grupo alquilo opcionalmente sustituido, grupo alcoxi opcionalmente sustituido, grupo hidroxi, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo mono- o dialquílamino opcionalmente sustituido, grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, grupo alquiltio opcionalmente sustituido, y un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido).
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el sustituyente(s) para el grupo alquilo sustituido, grupo alquilo opcionalmente sustituido, grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, grupo alquenilo opcionalmente sustituido, grupo alcoxi sustituido, grupo alcoxi opcionalmente sustituido, grupo cicloalcoxi opcionalmente sustituido, grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, grupo mono- o di-alquilcarbamoílo opcionalmente sustituido, grupo alquiltio opcionalmente sustituido, grupo alquiisulfinilo opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido; grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido, grupo alcoxicarbonilamino opcionalmente sustituido, grupo alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido, grupo mono- o di-alquilcarbamoilamino opcionalmente sustituido, grupo mono- o di-alquilsulfamoilo opcionalmente sustituido, grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, grupo alquileno opcionalmente sustituido, un grupo carbonilamino heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo carbonilamino heterocíclico está opcionalmente sustituido), un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido), un grupo oxi heterocíclico monocíclico o de bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo oxi heterocíclico está opcionalmente sustituido), y un grupo carboniio heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno (el grupo de carboniio heterocíclico está opcionalmente sustituido) puede ser 1-5 grupos seleccionados de los siguientes grupos: átomo de halógeno; grupo ciano; grupo hídroxi; grupo nitro; grupo carboxilo; grupo oxo; grupo tioxo; grupo sulfo; grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o dialquilamino, grupo fenilo o morfolinilo; grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o morfolinilo; grupo carbamoilo; grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o morfolinilo; grupo alquilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o morfolinilo; grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo alcoxi opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o morfolinilo; grupo alcanoiloxi opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo alquiltio opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo aiquiisulfinilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo mono- o di-alquilsulfamoilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo amino; grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo mono o di-alquilamino, grupo fenilo o grupo morfolinilo; y un grupo de la fórmulas: en donde X1 y X3 son independientemente CH2, NH, O, S, SO o SO2; X2 y X5 son independientemente CH2, O, S, SO o SO2; X4 es NH, O, S, SO o SO2; X6 y X7 son independientemente O ó S; X8 es S ó SO; y n, o, p, q y r son independientemente un entero de valor 1 a 4, en donde cada de grupo de la fórmula anterior está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos: átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo hidroxi, grupo ciano, grupo oxo, los tioxo grupo, grupo alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialquilo, grupo morfolinilalquilo, grupo fenilalquilo, grupo alcanoilo, grupo hidroxialcanoilo, grupo alcoxialcanoilo, grupo alcoxi, grupo fenilalcoxi, grupo alcoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo mono- o di- alquilcarbamoilo, grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, grupo alquilsulfonilo y grupo tetrazolilo.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el "anillo aromático que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionado independientemente de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, furilo, pirimidinilo, triazolilo o tienilo; el "grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hexahidroazepinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, oxiranilo, pirimidinilo, piridilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, dihidropirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolinilo, oxazolilo, piridazinilo, imidazolinilo, imidazolilo, pirazinilo, tienilo, pirrolilo, furilo o dihidrooxazinilo; el "grupo oxi heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo morfoliniloxi, piperaziniloxi, tiomorfoliniloxi, pirrolidiniloxi, piperidiniloxí, hexahidroazepiniloxi, pirroliniloxi, imidazolidiniloxi, oxazolidiniloxi, tetrahidropiraniloxi, tetrahidrofuraniloxi, dioxolaniloxi, oxiraniloxi, pirimidiniloxi, píridiloxi, tríazoliloxí, tetrazoliloxi, oxadiazoliloxi, dihidropirimidíniloxi, piraziniloxí, tiazoliloxi, oxazoliniloxi, oxazoliloxi, piridaziniloxi, imidazoliníloxi, imidazoliloxi, piraziniloxí, tieniloxi, pirroliloxi, furiloxi o dihidrooxaziniloxi; el "grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíciico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo morfolinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tiomorfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, hexahidroazepinilcarbonilo, pirrolinilcarbonilo, imidazolidinilcarbonilo, oxazolidínilcarbonilo, tetrahidropiranilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, dioxolanilcarbonilo, pirímidinilcarbonilo, oxiranilcarbonilo, piridilcarbonilo, triazolilcarbonilo, tetrazolilcarbonilo, oxadiazolilcarbonilo, dihidropirimidinilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, oxazolinilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, piridazínilcarbonilo, imidazoliniicarbonilo, imidazolilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, tienilcarbonilo, pirrolilcarbonilo., furilcarbonilo o dihidrooxazinilcarbonilo; y el "grupo carbonilamino heterocíclico monocíclico o bicíciico saturado o no saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno" es un grupo morfolinilcarbonilamino, tiomorfolinilcarbonilamino, piperazinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamíno, piperidinilcarbonilamino, hexahidroazepinilcarbonilamino, pirrolinilcarbonilamino, imidazolidinilcarbonilannino, oxazolidinilcarbonilamino, tetrahidropiranilcarbonílamino, tetrahidrofuranilcarbonilamino, dioxolanilcarbonilamino, oxiranilo, carbonilamino, pirimidinilcarbonilamino, piridilcarbonilamino, triazolilcarbonilamino, tetrazolilcarbonilamino, oxadiazolilcarbonilamino, dihidropirimidinilcarbonilamino, pirazinilcarbonilamino, tiazolilcarbonilamino, oxazolinilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino, piridazinilcarbonilamino, imidazolinilcarbonilamino, imidazolilcarbonilamino, pirazinilcarbonilamino, tienilcarbonilamino, pirrolilcarbonilamino, furilcarbonilamino o dihidrooxazinilcarbonilamino.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquenilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo tetrazolilo, grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo (dicho grupo mono- o di-alquilcarbamoilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo y grupo alcoxicarbonilo), grupo alcanoilamino (dicho grupo alcanoilamino está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo hidroxi y átomo de halógeno), átomo de halógeno, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- o dialquilamino, átomo de halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- o dialquilamino, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por grupo oxo, grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y los grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo pirrolídinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- o dialquilamino, átomo de halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), y grupo pirimidinilo (dicho grupo pirimidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi); un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxi; un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; un grupo dihidroimidazolilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; un grupo dihidrooxazinilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo morfolinilo, grupo piridilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi) y grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi); un grupo alquilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, grupo mono- ó di-alquilamino, grupo morfolinilo, grupo piridilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi) y grupo del fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi); un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo morfolinilo, grupo piridilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi) y grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi); un grupo morfolinilcarbonilo; un grupo piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo carboxialquilo o grupo alcoxicarbonilalquilo; un grupo pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo; o un grupo piperidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo; R5 es un grupo heterocíclico saturado o no saturado de 5 a 8 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno; en donde dicho grupo heterocíclico es sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos, o dicho grupo heterocíclico es sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos junto con un átomo de halógeno, un grupo oxo y/o hidroxi: grupo ciano; grupo nitro; grupo carboxilo; grupo sulfo; grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo o alcoxicarbonilo; grupo alquilo de C3-1o; grupo alquilo sustituido por un grupo seleccionado del átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo tetrazolilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por grupo fenílo, carboxilo o hidroxi), grupo alcanoilo, grupo alcanoiloxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por grupo carboxilo o alcoxi, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o dialquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo, grupo morfolinilo, y grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido por grupo alquilo; grupo alquenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo cíano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo benciloxicarbonilo, y grupo tetrazolilo; grupo alqueniloxi opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; grupo alcoxi de C3-10; grupo alcoxi sustituido por un grupo seleccionado del átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo tetrazolilo, grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo (dicho grupo mono- o di-alquilcarbamoilo está opcionalmente sustituido por carboxilo, grupo alcoxicarbonilo o hidroxi), grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, formilo o hidroxi), grupo alcanoiloxi, grupo alquiltio, grupo alqutisulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo aminosulfonilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino sustituido por grupo carboxilo o alcoxi, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o dialquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por grupo carboximetilo, grupo oxiranilo, grupo fenilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxi o carboxilo, grupo morfolinilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, grupo pirrolidinilo sustituido por grupo oxo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo, grupo pirimidinilo, grupo piridilo, grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo oxadiazolilo opcionalmente sustituido por grupo oxo, grupo oxatiadiazolilo opcionaimente sustituido por grupo oxo, grupo pirrolidinilcarbonilo opcionaimente sustituido por grupo carboxilo, grupo piperidiniloxi opcionaimente sustituido por grupo alquilo, y grupo morfolinilcarbonilo; grupo alcoxicarbonilo opcionaimente sustituido por grupo fenilo; grupo carbamoilo; grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionaimente sustituido por un grupo seleccionado del grupo carboxilo, grupo morfolinilo y grupo alcoxi; grupo hidroxicarbamimidoilo; grupo alquiltio opcionaimente sustituido por un grupo seleccionado del grupo hidroxi, grupo carboxilo y grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; grupo alquilsulfinilo; grupo alquilsulfonilo opcionaimente sustituido por un grupo seleccionado del grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo y grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; grupo amino; grupo mono- o di-alquilamino opcionaimente sustituido por un grupo seleccionado del grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo mono- o di-alquilamino y grupo morfolinilo; grupo mono- o di-alcanoilamino opcionaimente sustituido por un grupo seleccionado del grupo hidroxi, grupo alcoxi, grupo carboxilo y grupo amino; grupo mono- o di-alquilcarbamoilamino opcionaimente sustituido por grupo alcoxi; grupo morfolinilcarbonilamino; grupo sulfamoilo; grupo mono- o di-alquilsulfamoilo; grupo alcanoilo opcionaimente sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo mono- o di-alquilamino y los grupo morfolinilo; o un grupo seleccionado de los siguientes grupos: en donde X1 y X3 son independientemente CH2, NH, O, S, SO ó SO2; X2 y X5 son independientemente CH2, O, S, SO ó SO2; X4 es NH, O, S, SO ó SO2; y n, o, p, q y r son independientemente un entero de valor 1 a 4, en donde cada grupo de la fórmula anterior está opcionalmente sustituido por un sustituyente(s) seleccionado de los siguientes grupos: grupo carboxilo, grupo hidroxi, grupo ciano, grupo oxo, grupo alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialquilo, grupo morfolinilalquilo, grupo fenilalquilo, grupo alcanoilo, grupo hidroxialcanoilo, grupo alcoxialcanoilo, grupo alcoxi, grupo fenilalcoxi, grupo alcoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilamino, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo mono-o di-alquilsulfamoilo, grupo alquilsulfonilo y grupo tetrazolilo; R6, R7, R8 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, o un grupo mono- o di-alquilamino, en donde dichos grupos alquilo, alcoxi y mono- o di-alquilamino son opcionalmente sustituidos por 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados del átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi, grupo alquiltio, grupo amino, grupo nitro, grupo ciano, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo y grupo mono- o di-alquilamino; o R6 y R7, ó R7 y R8, ó R8 y R9 pueden combinarse en los extremos para formar un grupo alquileno y dicho grupo alquileno puede contener 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno; R10 es un anillo monocíclico aromático que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno; en donde el anillo monocíclico aromático está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo hidroxi, grupo nitro, grupo ciano, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo alcanoilo, grupo alquiltio, grupo tetrazolilo y grupo dihidrooxazolilo, en donde los grupo alquilo, alcoxi, mono- o di-alquilamino, mono- o dialquilcarbamoilo, alcanoilo y alquiltio son opcionalmente sustituidos por un sustituyente(s) independientemente seleccionado del átomo de halógeno, y grupo hidroxi, alcoxi, amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo y alcanoilpiperazinilo.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el "anillo monocíclico aromático que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno son un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo furilo o un grupo tienilo; y grupo heterociclico saturado o no saturado de 5 a 8 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno es grupo pirimidinilo, grupo piridilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo, grupo oxadiazolilo, grupo dihidropirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo tiazolilo, grupo oxazolilo, grupo ¡midazolilo, grupo dihidrooxazinilo, grupo dihidropirazinilo o grupo pyrazolilo.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquenilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo tetrazolilo, grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo (dicho grupo mono- o di-alquilcarbamoilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo y grupo alcoxicarbonilo), grupo alcanoilamino (dicho grupo alcanoilamino está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxílo, grupo alcoxicarbonilo, grupo hidroxi y átomo de halógeno), átomo de halógeno, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi; grupo amino, grupo mono- o dialquilamino, átomo de halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- o dialquilamino, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por grupo oxo, grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono ó di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo carboxialcoxi, grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), y grupo pirimidinilo (dicho grupo pirimidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo carboxialcoxi, grupo alcoxicarbonilalcoxi); grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; o un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, grupo mono- ó di-alquilamino, grupo morfolinilo, grupo piridilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi) grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi); R2 es un grupo alquilo; R3 es un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo alquileno; R5 es un grupo heterocíclico seleccionado del grupo pirimidinilo, grupo piridilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo, grupo oxadiazolilo, grupo dihidropirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo tiazolilo, grupo oxazolilo, grupo imidazolilo, grupo dihidrooxazinilo, grupan pirazolilo y grupo dihidropirazinilo, en donde dicho grupo heterocíclico es sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionado de los siguientes grupos, o 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos y grupo oxo: grupo ciano; grupo nitro; grupo carboxilo; grupo sulfo; grupo alquilo C3- 0; grupo alquilo sustituido por un grupo seleccionado del átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo tetrazolilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por grupo fenilo, carboxilo o hidroxi), grupo alcanoiloxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono-o di-alquilamino opcionalmente sustituido por grupo carboxilo o alcoxi, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo, grupo morfolinilo, y grupo piperidiniioxi opcionalmente sustituido por grupo alquilo; grupo alquenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo benciloxicarbonilo, y grupo tetrazolilo; grupo alqueniloxi opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; grupo alcoxi de C3- 0; grupo alcoxi sustituido por un grupo seleccionado del átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi; grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo tetrazolilo, grupo caxbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, grupo alcoxi opcionalmente sustituido por grupo carboxilo o hidroxi, grupo alcanoiloxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo aminosulfonilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino sustituido por grupo carboxilo o alcoxi, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por grupo carboximetilo, grupo oxiranilo, grupo fenilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxi o carboxilo, grupo morfolinilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por alcoxicaxbonilalquilo o carboxialquilo, grupo pirrolidinilo sustituido por grupo oxo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicaxbonilo o carboxilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilalquilo o carboxialquilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo, grupo pirimidinilo, grupo piridilo, grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo oxadiazolilo opcionalmente sustituido por grupo oxo, grupo oxatiadiazolilo opcionalmente sustituido por grupo oxo, grupo pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido por grupo alquilo, y grupo morfolinilcarbonilo; grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo fenilo; grupo carbamoilo; grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo carboxilo, grupo morfolinilo y grupo alcoxi; grupo hidroxicarbamimidoilo; grupo alquiltio opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxi, grupo carboxilo y grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; grupo alquilsulfinilo; grupo alquiisulfonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo hidroxi, carboxilo y grupo mono- o di-alquilcarbamoilo; grupo amino; grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo mono- o di-alquilamino y grupo morfolinilo; grupo alcanoilamino opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxi, grupo alcoxi, grupo carboxilo y grupo amino; grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo alcoxi; grupo morfolinilcarbonilamino; grupo sulfamoilo; grupo mono- o di-alquilsulfamoilo; grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo oxo y grupo carboxilo; grupo tiomorfoiinilo opcionalmente oxidado; grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo ciano, grupo alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcanoilo, grupo hidroxialcanoilo, grupo alcoxialcanoilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo, grupo mono- o di-alquilsulfamoilo, grupo alquiisulfonilo y grupo tetrazolilo; grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo carboxilo, grupo hidroxi, grupo oxo, grupo alquilo, grupo hidroxialquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcanoilo, grupo alcoxi, grupo fenilalcoxi, grupo alcoxicarbonilo, y grupo alcoxicarbonilalquilo; grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcanoilo y grupo mono- o d¡-alquilamino; grupo pirrolinilo opcionalmente sustituido por grupo oxo; grupo hexahidrodiazepinilo opcionalmente sustituido por grupo alcanoilo; grupo diazolidinilo opcionalmente sustituido por grupo oxo; grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo; grupo piridilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo hidroxi o grupo hidroxialquiio (dicho grupo piridilo además está opcionalmente oxidado); grupo tetrazolilo sustituido por grupo hidroxi o grupo alquilo que está opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo; grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido por grupo oxo; grupo dihidroimidazolilo; grupo dihidrooxazolilo; grupo oxazolidinilo opcionalmente sustituido por grupo oxo; grupo tetrahidropiridilo opcionalmente sustituido por grupo bencilo; grupo pirimidinilo; grupo tetrahidropiranilo; grupo piperidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo alquilo, grupo carboxilo, grupo carboxialquilo y grupo alcanoilo; grupo pirrolidiniloxi opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo alquilo, grupo carboxilo, grupo carboxialquilo y grupo alcanoilo; grupo tetrahidropiraniloxi; grupo tetrahidrofuraniloxi; grupo tianiloxi opcionalmente oxidado; grupo morfolinilcarbonilo; grupo piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo alcanoilo y grupo alquilo; y grupo pirrolidinilcarbonilo; R6 y R9 cada uno es un átomo de hidrógeno; R7 y R8 es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo mono- o di-alquilamino o átomo de halógeno; o R7 y R8 se combinan en los extremos para formar un grupo alquilendioxi; y R10 es un grupo fenilo o piridilo cuyo grupo fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de grupo alquilo opcionalmente sustituido por átomo de halógeno, grupo alcoxilo, grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo ciano, grupo amino y grupo mono- o di-alquilamino.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo y grupo alcoxicarbonilo), grupo alquenilo, átomo de halógeno, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo), grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo); grupo pipehdinilo (dicho grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo); y grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo); o un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; R5 es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo dihidropirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo dihidrooxazinilo, un grupo pirazolilo o un grupo dihidropirazinilo, siendo dicho grupo sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de los siguientes grupos: grupo ciano; grupo nitro; grupo carboxilo; grupo sulfo; grupo alquilo sustituido por un grupo seleccionado del átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi opcionalmente sustituido por grupo carboxilo o hidroxi, grupo alcanoiloxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo mono- o dialquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido sustituido opcionalmente por grupo morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo di-alquildioxolanilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo y grupo morfolinilo; grupo alquenilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo ciano o grupo benciloxicarbonilo; grupo alcoxi sustituido por un grupo seleccionado del átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi opcionalmente sustituido por grupo carboxilo o hidroxi, grupo alcanoiloxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o dialquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo di-alquildioxolanilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o grupo carboxilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo y grupo morfolinilo; grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo fenilo; grupo mono- o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; grupo hidroxicarbamimidoilo; grupo alquiltio; grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo mono- o di-alquilamino o grupo morfolinilo; grupo mono- o di-alquilsulfamoilo; grupo morfolinilo; grupo tiomorfolinilo opcionalmente oxidado; grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo alquilo, grupo alcanoilo y grupo hidroxialcanoilo; grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo carboxilo, grupo alquilo y grupo alcoxicarbonilo; grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo; grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hidroxialquilo o grupo morfolinilalquilo; grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido por grupo oxo; grupo pirimidinilo; o grupo tetrahidropiranilo; y R10 es un grupo fenilo o piridilo., cuyo grupo fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de grupo alquilo opcionalmente sustituido por átomo de halógeno, grupo alcoxi, grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo ciano, grupo amino y grupo mono- o di-alquilamino.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquenilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo tetrazolilo, grupo carbamoilo, grupo mono- o di-alquilcarbamoilo (dicho grupo mono- o di-alquilcarbamoilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo y grupo alcoxicarbonilo), grupo alcanoilamino (dicho grupo alcanoilamino está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo hidroxi y átomo de halógeno), átomo de halógeno, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- ó di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por grupo oxo, grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- ó di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo hidroxi, grupo amino, grupo mono- ó di-alquilamino, átomo de halógeno, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi), y grupo pirimidinilo (dicho grupo pirimidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo, grupo carboxialcoxi y grupo alcoxicarbonilalcoxi); un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxi; grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; grupo dihidroimidazolilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; grupo dihidrooxazinilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; grupo mono- o dí-alquilcarbamoilo sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino grupo, grupo morfolinilo, grupo pirídilo, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi) y grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo amino y grupo hidroxi); R2 es un grupo alquilo; R3 es un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo alquileno; R5 es un grupo de la fórmula: en donde el anillo A es un grupo heterocíclico saturado o no saturado de 5 a 8 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, R 1 es un grupo seleccionado de los siguientes grupos: grupo ciano; grupo nitro; grupo carboxilo; grupo sulfo; grupo alquilo sustituido por un grupo seleccionado del átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por grupo fenilo, hidroxi o carboxilo), grupo alcanoiloxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono- ó di-alquilamino, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo di-alquildioxolanilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo y grupo morfolinilo; grupo alquenilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo ciano o grupo benciloxicarbonilo; grupo alcoxi sustituido por un grupo seleccionado del átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por grupo fenilo, hidroxi o carboxilo), grupo alcanoiloxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono- ó di-alquilamino, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o dialquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo di-alquildioxolanilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo o carboxilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hexahidroazepinilo y grupo morfolinilo; grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo fenilo; grupo mono-o di-alquilcarbamoilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; grupo hidroxicarbamimidoilo; grupo alquiltio; grupo alquilsulfinilo; grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo mono ó di-alquilamino o grupo morfolinilo; grupo mono- o di-alquilsulfamoilo; grupo morfolinilo; grupo tiomorfolinilo opcionalmente oxidado; grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo alquilo, grupo alcanoilo y grupo hidroxialcanoilo; grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo carboxialquilo, grupo alquilo, grupo alcoxicarbonilo o grupo alcoxicarbonilalquilo; grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo carboxialquilo, grupo alquilo, grupo alcoxicarbonilo o grupo alcoxicarbonilalquilo; grupo dioxolanilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo; grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hidroxialquilo o grupo morfolinilalquilo; grupo dihidrooxadiazolilo opcionalmente sustituido por grupo oxo; grupo pirimidinilo; o grupo tetrahidropiranilo; R6 y R9 cada uno es un átomo de hidrógeno; R7 y R8 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituidos por el átomo de halógeno, grupo alcoxi, o grupo mono- o di-alquilamino; o se combinan en los extremos para formar un grupo alquilendioxi; y R10 es un grupo fenilo o piridilo, cuyo grupo fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo alquilo opcionalmente sustiuido por átomo de halógeno, grupo alcoxi, grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo ciano, grupo amino y grupo mono- o d¡-alquilamino.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el anillo A es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo dihidropirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo dihidrooxazinilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, o un grupo dihidropirazinilo. 1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el anillo A es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo pirazinilo, un grupo tiazolilo o un grupo oxazolilo; y R 1 es un grupo carboxilo; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo alquilo sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxi, grupo ciano, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo fenilalcoxi, grupo hidroxialcoxi, grupo carboxialcoxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono-ó di-alquilamino, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o dialquilureido opcionalmente sustituido por morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo d¡-alqu¡ld¡oxolanilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo y morfolinilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; un grupo alcoxi sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxi, grupo ciano, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo fenilalcoxi, grupo hidroxialcoxi, grupo carboxialcoxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido sustituido opcionalmente por grupo morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo di-alquildioxolanilo, grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo y grupo morfolinilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo hidroxicarbarnimidoilo; grupo alquiltio; grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por grupo hidroxi; grupo carboxilo, grupo alcoxi o grupo mono- o di-alquilamino; un grupo morfolinilo; grupo tiomorfolinilo opcionalmente oxidado; grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo alquilo, grupo alcanoilo y grupo hidroxialcanoilo; grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo alquil carboxialquilo o grupo alcoxicarbonilo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo o, grupo alcoxicarbonilo; un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hidroxialquilo, o grupo morfolinilalquilo; un grupo oxodihidrooxadiazolilo; un grupo pirimidinilo; o un grupo tetrahidropiranilo. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi (dicho grupo alcoxi está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo y grupo alcoxicarbonilo), grupo alquenilo, átomo de halógeno, grupo cicloalquilo (dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo), grupo fenilo (dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido, por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo); grupo piperidinilo (dicho grupo piperidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo); y grupo pirrolidinilo (dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo hidroxi, átomo de halógeno, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo y grupo alcoxicarbonilalquilo); o un grupo dihidrooxazolilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxialquilo, grupo alcoxicarbonilalquilo y grupo hidroxialquilo; R10 es un grupo fenilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupo alquilo opcionalmente sustituido por átomo de halógeno, grupo alcoxi, átomo de halógeno y grupo ciano; el anillo A es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo o un grupo tiazolilo; y R1 es un grupo carboxilo; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo alquilo sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxilo, grupo fenilalcoxi; grupo carboxialcoxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono-o di-alquilamino, grupo mono- o di-alquilsulfamoilamíno, grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo di-alquildioxolanilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo y grupo morfolinilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; un grupo alcoxi sustituido por un grupo seleccionado del grupo ciano, grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcoxi, grupo fenilalcoxi, grupo carboxialcoxi, grupo alquiltio, grupo alquilsulfonilo, grupo alquilsulfinilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, grupo mono- o dialquilsulfamoilamino, grupo mono- o di-alquilureido opcionalmente sustituido por grupo morfolinilo, grupo oxiranilo, grupo dialquildioxolanilo, grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo y grupo morfolinilo; un grupo hidroxicarbamimidoilo; un grupo alquiltio; un grupo alquiisulfonilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxicarbonilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por grupo hidroxi, grupo carboxilo o grupo alcoxi; un grupo morfolinilo; grupo tiomorfolinilo opcionalmente oxidado; un grupo piperazinil opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo alquilo, grupo alcanoilo y grupo hidroxialcanoilo; un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo o grupo alcoxicarbonilo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo, grupo alquilo, grupo carboxialquilo o grupo alcoxicarbonilo; un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo hidroxialquilo, o grupo morfolinilalquilo; un grupo oxodihidrooxadiazolilo; un grupo pirimidinilo; o un grupo tetrahidropiranilo. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R1 es un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por 1 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, átomo de halógeno, grupo hidroxi y grupo cicloalquilo; R 0 es un grupo fenilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo ciano, grupo alquilo opcionalmente sustituido por átomo de halógeno y grupo alcoxi; el anillo A es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo tetrazolilo o un grupo oxadiazolilo; R1 es un grupo carboxilo; un grupo alquilo sustituido por grupo hidroxi, grupo carboxilo, grupo alcoxi o grupo alquiisulfonilo; un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por grupo carboxilo; un grupo alcoxi sustituido por grupo carboxilo, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo alcoxi, grupo alquiltio o grupo alquilsulfonilo; un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido por grupo carboxilo o grupo alcoxi; un grupo morfolinilo; un grupo piperidinilo sustituido por grupo carboxilo; o un grupo tetrazolilo sustituido por grupo hidroxialquilo; R7 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido por átomo de halógeno, grupo alcoxi, o grupo mono- o di-alquilamino; y R8 es un átomo de hidrógeno. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R1 es un grupo etoxicarbonilo, un grupo hidroxietoxicarbonilo, un grupo 2-fluoroetoxicarbonilo, un grupo 2,2-difluoroetoxicarbonilo o un grupo 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo; R2 es un grupo etilo; R10 es un grupo fenilo sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo ciano, grupo trifluorometilo y grupo metoxi; y R7 es un grupo trifluorometilo o un grupo metoxi. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R1 es un grupo carboxi(alcoxi de C2-io)carbonilo o un grupo alcoxicarbonil(alcoxi de C2-io)carbonilo; R2 es un grupo etilo; R 0 es grupo fenilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de grupo ciano, grupo trifluorometilo y grupo metoxi; y R7 es un grupo trifluorometilo o un grupo metoxi. 16.- Un compuesto caracterizado además porque es seleccionado de los compuestos siguientes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5- B¡s(tr¡fluoromet¡l)bencil]-[5-(morfolin-4-il)p¡r¡mid¡n2-¡l]}amino-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1 -carboxílico; Etil éster del ácido (2R.4S)-4 [3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-{[metil-(2-metoxietil)amino}pir¡midin-2-i Jamino^-etil-e^rifluorometil-S^-dihidro^H-quinolin-l-carboxílico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-B¡s(trifluoromet¡l)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2^ il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(tr¡fluorometil)bencil]-(5-carboxip¡rimidin-2-il)}amino-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-carboxietil)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-{5-[2-(2-h¡droxietil)-2H-tetrazol-5-il]pirim¡din-2-il})amino-2-etil-6-trifIuoromet¡l-3,4-dih¡dro-2H-quinolin carboxílico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}am¡no-2-etil-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H carboxílico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3,5-Dimetoxibencil)-[5-(morfolin-4-il)pirim¡din-2il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolinel carboxílico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3,5-Dicianobencil)-[5-(morfol¡n-4-il)p¡rimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluororrietil-3,4-dihi 1 -carboxílico.; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-Cianobencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin^ carboxílico; Etil éster del ácido (2R*,4S*)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-{5-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]pirimidin-2-il})amino-2-etil-6-metox¡-3,4-díh 2H-quinolin-1-carboxílico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5- B¡s(trifluorometil)benc¡l]-[2-(2-h¡drox¡etil)-2H-tetrazol-5-¡l]pirim¡din-2-il]}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxí ico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benc¡l]-[2-(2-metansulfoniletil)-2H-tetrazol-5-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H- quinolin-1-carboxíl¡co; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-Ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimid^ 2-il]}amino-2-et¡l-6-tr¡fluoromet¡l-3,4-d¡htá^ 2-Hidroxiletil éster del ácido (2R*,4S*)-4-{[3,5-B¡s(trifluorom (morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-^ 1-carboxílico¡ Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(tnfluorometil)bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1-il)pirmidin-2-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H quinolin-1-carboxílico.; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-Ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(2-carboxietil)-pirimidin-¡l]}amino-2-etil-6-tnfluor^ 3,4-dihidro-2H-quinolin-carboxílico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-[[3,5-B¡s(tr¡fluoromet¡l)benc¡l]-[5-{[metil-(2^ etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1 -carboxílico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carbox¡propoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-([3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-{5-[3-(tetrazol-5-il)propoxi]pirimidin-2-il})am¡no-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro carboxílico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxibutoxi)pirim¡din-2-il]}amino-2-etil-6 rifluorometil-3,4dihidro-2H 1 -carboxílico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(5-carboxipentilox¡)pir¡midin-2-il]}amino-2-etil-6 rifluorometil-3,4-dihidro-2H quinolin-1-carboxílico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencilH5-(2-carboxietox trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxíl¡co; Etil éster del ácido (2R.4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carbox¡m il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxí Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benc¡l]-[5-(3-carboxipropoxi)pindin-2-¡l]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina- -carboxílico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxibutoxi)piridin2-¡l]}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-qui carboxílico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-Ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(4-carboxibutoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidr^^ quinolin-1 -carboxílico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(tr¡fluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}am¡no metoxi-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1 -carboxílico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropox¡)pirimidin-2-il]}amino dimetilamino-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2,2,2-Trifluoroetil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1 -il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; Etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(4-carboxipiperidin-1 -il)pirimidin-2-il]}amino-2-etiI-6-trifluorometil-3,4-dihidro^ quinolin- -carboxílico; 2,2,2-trifluoroetil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 2,2,2-trifluoroetil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-Ciano-5 rifluorometilbencil)-[5-(3-carboxipropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2-Hidroxiletil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benc¡l]-[5-(4-carboxipiperidin-1 -il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6 rifluorometil-3,4-d quinolin-1-carboxílico¡ 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benc¡l]-[5-(morfolin-4-il)pirim¡din-2-il]}amino-2-etil-^ trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 3-Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluoromet¡l)benc¡l]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin il]}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 4-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H 1 -carboxílico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-¡l)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6 trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxíl¡co¡ 5-Carboxipentil éster del ácido (2R,4S)-4 [3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-h¡droxietoxi)pirimid¡n-2-¡l]}am¡no-2-etil-6 1 - carboxílico; 5-Carboxipentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-et¡l-^ trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}am¡no- 2- etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 3-Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-B¡s(trifluorometil)bencilH5-(2-h¡droxietoxi)pírimidin-2-il]}amino-2-etil-6 rifluorometil-3,4-dihidro 1 - carboxílico; 4-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}amino trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin^ il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quiriolin-1 -carboxílico; ó 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-dimetilaminopirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-^ 1 -carboxílico. 17.- Un compuesto caracterizado además porque es seleccionado de los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: 3-Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico; 2-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietoxi)pinmidin-2-il]}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin- -carboxílico; 2-Carboxi- 2- metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidrox¡etoxi)pírimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinoli 1 -carboxílico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin- -carboxílico; 5-Carboxipentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)p¡rimidin-2- il]}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nolin-1-carboxíl¡co; 3-Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4 [3,5-B¡s(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropox¡)p¡rim¡d¡n-2-¡l]}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-d¡h¡dro-2H-quin 1-carboxílico; 4-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-B¡s(trifluorometil)bencil]-[5-(3-c¡anop trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nol¡n-1-carboxílico¡ 2-Carboxi-2-metilprop¡l éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H 1 -carboxílico; 5-Carboxipentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-eti trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 3-Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-dimetilaminopirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 4-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-dimetilam¡nopirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H 1-carboxílico¡ 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-dimetilaminopirimidin-2-il]}amin trífluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1-carboxílico¡ 5-Carboxipentil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benc¡l]-[5-dimetilaminopirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-cíano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H 1-carboxílico; 3-Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5- trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorom 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 4-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4 l)pírimíd¡n-2-il]}amino^ trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-c¡ano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolín-4-iI)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-q carboxílico; 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(2-metoxietoxi)pirimtá^ 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 3-Carboxipropil éster del ácido (2R.4S)-4-{(3-ciano-5-trifluoromet¡lbencil)-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-24l]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 4-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(2-metoxietoxi)pirímidin-2-il]}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencii)-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4 1 -carboxílico; 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfo in-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nolin-1-carboxílico; 3-Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)benc¡l]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-¡l]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 4-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quino carboxílico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5- Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinol¡n-1-carboxílico; 2-Carboxi-2-metilprop¡I éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-hidroxietox¡)pir¡d¡n-2-il]}am¡no-2-etil-6-tr¡fluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-qu¡nol¡n-1-carboxílico; 2-Carbox¡etil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxilico; 3-Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metox¡etoxi)p¡ridin-2-il]}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxíl¡co; 4-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)pir¡din-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-qui carboxílico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(tr¡fluorometil)bencil]-[5-(3-cianopropoxi)p¡rid¡n-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1 -carboxílico; 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(tr¡fluorometil)bencil]-(5-d¡metilaminop¡ridin-2-il)}amino-2-et¡l-6-trifluoromet¡l-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 3-Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopiridin-2-¡l)}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dih carboxílico; 4-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-(5-dimetilaminopirid¡n-2-il)}amino-2-et¡l-6-tr¡fluora 3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-B¡s(trifluorometil)bencil]-(5-d¡metilam¡nop¡rid¡n-2-il)}am¡no-2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinol¡n-1-carboxíl¡co; 2-Carboxiet¡! éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-c¡ano-5-tr¡fluoromet¡lbencil)-[5-(morfol¡n-4-¡l)pirid¡n-2-¡l]}amino-2-etil-6 rifluoromet¡l-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1 -carboxíl¡co; 3-Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbenc¡l)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H carboxílico; 4-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-et¡l-6-trifl^ dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluoromet¡lben etil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 2-Carboxiet¡l éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-c¡ano-5-tr¡fluorometilbencil)-[5-(2-metoxietoxi)pir¡din-2-il]}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluoromet¡l)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2 carboxílico; 3-Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(tnfluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxíl¡co; 4-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3I5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-et¡l-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluoromet¡l)bencil]-[5-(morfol¡n-4-il)pirim¡din-2-il]}amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-1 -carboxílico; 4-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5- trifluoromet¡lbenc¡l)-[5-(morfol¡n-4-il)pir¡m¡din-2-¡l]}amino-2-et¡l-6-tr¡fluorom 3,4-d¡hidro-2H-qu¡nolin-1-carboxílico; 2-Carboxi-2-met¡lprop¡l éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5 rifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}am 2-etil-6-trifluorometil-3,4-d¡h¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluoromet¡l)benc¡l]-[5-(morfolin-4-il)p¡ridin-2-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 3-Carboxipropil éster del ácido (2R,4S)-4 [3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxíl¡co; 4-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfoI¡n-4-il)p¡ridin-2-il]}amino-2-etil-6-metox¡-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]}am¡no-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico; 4-Carboxibutil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-¡l)piridin-2-il]}amino-2-et¡l-6-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-qui carboxílico; 2-Carboxi-2-metilpropil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(morfolin-4-¡l)piridin-2-il]}amino-2-etil-6-meto^ dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6,7-etilendioxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; ó 2-Carboxietil éster del ácido (2R,4S)-4-{(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]}amino-2-etil-6,7-etilendioxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico. 18.- Un procedimiento para preparar un derivado tetrahidroquinolina de la fórmula (I): en donde los símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 tienen el mismo significado como el definido en la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende condensar un compuesto de la fórmula (II): en donde cada símbolo tiene el mismo significado como el definido precedentemente con un compuesto de la fórmula (III): R10-R4-Z1 (III) en donde Z1 es un grupo de partida y los otros símbolos tienen el mismo significando como el definido anteriormente. 19.- Un compuesto de la fórmula (II): caracterizado además porque los símbolos R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 y R9 tienen el mismo significado como el definido en la reivindicación 1 , o una sal del mismo. 20.- Una mezcla diastereomérica caracterizada porque posee la fórmula (XIII- en donde R15 es un grupo protector ópticamente activo para el grupo amino y los símbolos R2, R3, R6, R7, R8 y R9 tienen el mismo significado como el definido en la reivindicación 1 , o una sal del mismo. 21.- Un procedimiento para preparar una mezcla de diastereómeros caracterizado además porque es una mezcla de la fórmula en donde R15 es un grupo protector ópticamente activo para el grupo amino ópticamente activo y los símbolos R2, R3, R6, R7, R8 y R9 tienen el mismo significado como el definido en la reivindicación 1 que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XV): en donde cada símbolo posee el mismo significado como el definido precedentemente con un compuesto de fórmula (XlV-a): R3— =— NHR15" (XIV-a) en donde cada símbolo posee el mismo significado como el definido precedentemente. 22.- Un procedimiento para preparar un compuesto ópticamente activo caracterizado además porque posee la fórmula (Xlll-b) en donde los símbolos R2, R3, R6, R7, R8 y R9 tienen el mismo significado como el definido en la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XV): en donde cada símbolo posee el mismo significado como el definido precedentemente con un compuesto de la fórmula (XlV-a): -NHR 15' (XlV-a) en donde R15 es un grupo protector ópticamente activo para un grupo amino y R3 tiene el mismo significado como el definido precedentemente, resolviéndo la mezcla de diastereómeros resultante de la fórmula (Xlll-a): en donde cada símbolo posee el mismo significado como el definido precedentemente, y eliminar el grupo protector ópticamente activo para grupo amino. 23.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque un compuesto de la fórmula (XVIII): (XVIIi) en donde los símbolos R2, R6, R7, R8 y R9 poseen el mismo significado como el definido en la reivindicación 1 es utilizado en lugar del compuesto (XV): en donde cada símbolo posee el mismo significado como el definido precedentemente. 24. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende como un ingrediente activo el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25. - Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de pacientes que padecen arteriosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, enfermedades cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, lesión de reperfusion, restenosis después de angioplastia, hipertensión, infarto cerebral, accidente cerebral, diabetes, complicación vascular de diabetes, enfermedades trombóticas, obesidad o endotoxemia. 26. - (2R, 4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolina o una sal del mismo.
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