CN101287838A

CN101287838A - 狂犬病病毒组合物和方法

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Publication number: CN101287838A
Application number: CNA2006800383144A
Authority: CN
Inventors: 查尔斯·E·卢普里希; 吴贤福
Original assignee: Government Of United States, Represented By Secretary Dep
Current assignee: Government Of United States, Represented By Secretary Dep
Priority date: 2005-10-14
Filing date: 2006-10-13
Publication date: 2008-10-15
Anticipated expiration: 2026-10-13
Also published as: EP2351843A3; US7863041B2; WO2007047459A1; ZA200803131B; US20110070264A1; HK1123326A1; US20080274130A1; CA2624768A1; EP1945780B1; CA2943039C; WO2007047459A8; AU2006304268A2; BRPI0617373B1; EP1945780A1; EP2351843A2; CA2624768C; CN101287838B; CA2943039A1; EP2351843B1; HK1223968A1

Abstract

提供了狂犬病病毒组合物和方法。公开了狂犬病病毒株Evelyn－Rokitnicki－Abelseth(ERA)的全长序列。提供一种用于产生重组ERA病毒和其衍生物的反向遗传系统，以及包括ERA和/或ERA衍生病毒株、核酸和/或蛋白的组合物。在一些情况下，组合物是可用于狂犬病病毒接触前或者接触后治疗的免疫原性组合物。

Description

狂犬病病毒组合物和方法

相关申请的参考

本申请要求享有2005年10月14日提交的美国临时申请60/727,038的优先权，在此完整引入作为参考。

政府支持的声明

本发明由美国政府机构，疾病控制和预防中心(Centers for DiseaseControl and Prevention)做出。因此，美国政府在本发明中享有确定的权利。

技术领域

本公开涉及病毒学领域。更具体地，本公开涉及可用于保护哺乳动物免受狂犬病病毒感染的组合物和用于生产免疫原性组合物的方法。

发明背景

狂犬病仍然是感染人类和动物的最可怕的传染性疾病之一，尽管在其预防和控制方面已取得显著的科学进展。在世界不同地区，狂犬病表现为不同的问题。在美国，狂犬病储存宿主存在于许多野生动物种类中，包括浣熊、臭鼬、狐狸和蝙蝠(Rupprecht等人，Emerg.Infect.Dis.1(4)：107-114，1995)。在横跨美国的广大地理区域发现了狂犬病传染在这些陆生哺乳动物中的爆发。例如，浣熊狂犬病影响从佛罗里达州到缅因州超过1百万平方公里的区域。尽管发达国家仍然存在野生动物狂犬病，但利用野生动物的口服免疫在控制和消除野生动物狂犬病方面已经取得进展。

尽管如此，狂犬病仍然是对公共卫生的一种主要威胁，每年持续造成50,000至60,000人死亡(世界卫生组织，2003年4月)。人类主要是通过被患有狂犬病的家养或者野生动物咬伤而感染狂犬病病毒。在发展中国家，狗导致大约94％的人类狂犬病死亡。在非洲、亚洲和南美洲的大多数国家狗，狂犬病仍然是动物流行性的，并且在这些国家中，狗导致该疾病引起的大部分人类死亡。因此，控制家养和野生动物中的狂犬病病毒感染不仅降低这些动物的死亡率而且降低人类接触的风险。

狂犬病病毒通过被感染动物的咬伤或者抓伤造成的破裂皮肤传送。接触狂犬病病毒导致其渗透入外周、无髓鞘的神经末梢，继而通过逆向轴突运输传播，复制只在神经元中发生，并最后到达中枢神经系统(CNS)。CNS的感染造成细胞机能障碍和死亡(Rupprecht &Dietzschold，Lab Invest.57：603，1987)。因为狂犬病病毒直接从细胞传播到细胞，它基本上逃脱了免疫识别(Clark & Prabhakar，Rabies，In：Olson等人，eds.，Comparative Pathology of Viral Disease，2：165，BocaRaton，FL，CRC Press，1985)。

狂犬病病毒(RV)是一种弹状病毒-一种具有阴性有义极性的非节段RNA病毒。在弹状病毒科(Rhabdoviridae)家族中，狂犬病病毒是狂犬病毒(Lyssavirus)属的原型。RV由两个主要结构成分构成：核衣壳或者核糖核蛋白(RNP)，和围绕RNP核的双层膜形式的被膜。所有弹状病毒的感染性成分是RNP核，由负链RNA基因组组成，所述负链RNA基因组被核蛋白(N)结合RNA依赖性RNA聚合酶(L)和磷蛋白(P)包装。环绕RNP的膜包含两种蛋白：跨膜糖蛋白(G)和基质(M)蛋白，位于膜内部位置。因此，病毒基因组编码这5种蛋白：RNP中的3种蛋白(N，L和P)，基质蛋白(M)，和糖蛋白(G)。

不同狂犬病病毒株致病性的分子决定簇还没有被完全阐明。RV致病性归因于多基因事件(Yamada等人，Microbiol.Immunol.50：25-32，2006)。例如，RV基因组中的一些位置如果突变，则影响病毒转录或者复制，减轻毒性。N基因磷酸化位点的丝氨酸残基389处(Wu等人，J.Virol.76：4153-4161，2002)或者L基因高度保守的C模体的GDN核心序列(Schnell和Conzelmann，Virol.214：522-530，1995)的突变，显著降低RV转录和复制。

G蛋白，还称为刺突蛋白，参与RV的细胞粘附和膜融合。已经鉴定G蛋白330到340位的氨基酸区域(称为抗原部位III)对RV某些株的毒性重要。数个研究支持以下观点，即固定RV株的致病性由糖蛋白氨基酸残基333处存在的精氨酸或者赖氨酸决定(Dietzschold等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80：70-74，1983；Tuffereau等人，Virol.172：206-212，1989)。

这种现象似乎至少适用于固定的狂犬病病毒例如CVS，ERA，PV，SAD-B19和HEP-Flury株(Anilionis等人，Nature 294：275-278，1981；Morimoto等人，Virol.173：465-477，1989)。例如，具有不同于糖蛋白333位Arg的氨基酸的狂犬病疫苗病毒描述于，例如，WO 00/32755(描述RV突变体，其中与亲代病毒相比，G蛋白Arg₃₃₃密码子的所有3种核苷酸都被改变，因此333位Arg被另一种氨基酸取代)；欧洲专利350398(描述无毒力的RV突变体SAG1，来自RV的Bern SAD株，其中糖蛋白333位的Arg已经被替换为Ser)；和欧洲专利申请583998(描述减毒的RV突变体，SAG2，其中G蛋白333位的Arg被Glu替换)。

其他株，例如RC-HL株，在G的333位具有精氨酸残基，但在成年小鼠中不造成致命感染(Ito等人，Microl.Immunol.38：479-482，1994；Ito等人，J.Virol.75：9121-9128，2001)。因此，整个G可能有助于RV的毒性，尽管决定簇或者区域之前还没有被鉴定。G基因编码诱导病毒中和抗体的唯一蛋白。已知RV糖蛋白的至少3种状态：负责受体结合的天然状态(N)；膜融合过程初始步骤必需的活性疏水状态(A)(Gaudin，J.Cell Biol.150：601-612,2000)，和融合无活性构象(I)。G的正确折叠和成熟在免疫识别中起着重要作用。ERA G胞外结构域中3个潜在糖基化位置分别存在于Asn³⁷，Asn²⁴⁷和Asn³¹⁹残基(Wojczyk等人，Glycobiology.8：121-130，1998)。G的非糖基化不仅影响构象，而且抑制蛋白在细胞表面的呈递。因此，阐明导致狂犬病病毒致病性的分子决定簇提出了一个复杂的问题。

发明概述

此处公开了对应于狂犬病病毒Evelyn-Rokitnicki-Abelseth(ERA)固定疫苗的病毒株的完整序列，以及对其和狂犬病病毒属其他株进行测序的方法。

还描述了狂犬病病毒的反向遗传系统，尤其是利用狂犬病病毒株ERA作为示范。T7 RNA聚合酶的使用促进病毒复原，所述T7 RNA聚合酶在N末端包含一个八氨基酸核定位信号(NLS)。除亲代ERA病毒株外，还描述了数种其他衍生病毒，包括ERA-(缺失psi-区域)，ERAgreenl(在psi-区域插入绿色荧光蛋白基因)，ERAgreen2(在磷蛋白和基质蛋白基因间区域插入绿色荧光蛋白)，ERA2g(在psi-区域包含糖蛋白的额外拷贝)，ERAg3(在糖蛋白氨基酸333处有突变)，ERA2g3(在psi-区域氨基酸333处具有改变的糖蛋白的额外拷贝)，ERA-G(其中已经删除糖蛋白)，ERAgm(M和G基因在基因组中互换)，和ERAgmg(重排的ERAgm构建体中G的两个拷贝)。额外转录单位被整合入ERA病毒基因组用于开放阅读框(ORF)的有效表达。通过优化此处描述的繁殖条件，在生物反应器或者固定的组织烧瓶中恢复病毒的滴度达到超过10⁹ffu/mL。

还公开了一种组成性表达ERA糖蛋白的改造细胞系。该细胞系，命名为BSR-G，用于重组的，包括减毒和/或复制缺陷的，狂犬病病毒的制备。

根据下列详细说明，本发明的上述以及其他目的、特征和优点将更显而易见。

附图简述

图1A.ERA转录质粒的示意图。锤头核酶和反基因组ERA基因组的位置如图解所示。按5′到3′方向显示N，P，M G和L蛋白的相对位置。

图1B.构建全长ERA狂犬病病毒基因组cDNA质粒pTMF的示意图。RT-PCR产物F1、F2片段，和限制性酶识别位点(Nhe1，Kpn1，Blp1，Pst和Not1)(未按比例绘制)。左边的条显示RdRz-锤头核酶，右边的条显示HDVRz-丁型肝炎病毒核酶。符号◆表示Kpn1或者Pst1位点被删除，

垂直箭头表示Nhe1或者Not1位点仍是完整的。

图2.通过pNLST7质粒的NLST7RNA聚合酶自身基因作用设想机理的示意图。DNA转染试剂复合物通过胞吞作用摄入细胞。从溶酶体和内体释放的大部分DNA保留在细胞的细胞质中。有限量的质粒转移到细胞核：1)通过CMV立即早期启动子，NLST7基因通过细胞RNA聚合酶II转录；2)成熟的NLST7 mRNA从细胞核转运到细胞质用于NLST7RNA聚合酶合成；3)新合成的NLST7RNA聚合酶转移到细胞核，而痕量NLST7保留在细胞质中；4)NLST7RNA聚合酶通过pT7启动子起始转录。通过转录后修饰，产生额外的NLST7mRNA用于蛋白合成，从而提高病毒恢复效率。

图3.10种衍生ERA病毒基因组的示意图。各基因的大小不是按比例绘制。符号“*”标明在Aa333残基处G的突变，Ψ是Psi-区域。

图4A.转染细胞中回收的ERA-G病毒，在BHK-G细胞系中传播和生长的分析。在A中，甚至在以用于病毒恢复的质粒转染后的7天后，ERA-G病毒病灶仍被抑制。在B中，在正常BSR细胞中传代后，恢复的ERA-G病毒不传播。只有个别细胞被DFA染色。在C中，ERA-G病毒在组成型BHK-G细胞系中生长良好。

图4B.BHK-G细胞系中G表达的分析。通过间接荧光染色法，ERA狂犬病病毒G在稳定的细胞系BHK-G的细胞质中表达。

图4C.利用G探针，通过Northern印迹对ERA-G病毒感染细胞中G mRNA的分析。第2道显示在ERA-G病毒感染的BHK-G细胞中检测到G基因mRNA，而未检测到病毒基因组RNA。第1道是ERA-狂犬病病毒感染的BHK-G细胞的总RNA对照，其中G mRNA和病毒基因组RNA均被检测到。

图5.单步病毒生长曲线所有恢复狂犬病病毒ERA株生长到10⁹或者10¹⁰ffu/mL，但ERA-G只达到10⁷ffu/mL。

图6.ERAgreen1/ERAgreen2狂犬病病毒感染的BSR细胞中的绿色病灶Trans1是在Psi和L基因间区域整合的翻译单位。Trans2是在P和M基因间区域的翻译单位。ERAgreen2和ERAgreen1均在病毒感染的BSR细胞中稳定表达GFP蛋白，而病毒感染后ERAgreen2绿色病灶的出现比在ERAgreen1中早48小时。

图7.在双G，和G、M重排的ERA-狂犬病病毒中G mRNA表达的分析。在利用G探针的Northern印迹中，与ERA-病毒感染的细胞(第2道)相比，对ERA2g(第1道)、ERAgm(第3道)和ERA2g3(第4道)中G mRNA光密度的测量显示增强的mRNA水平。利用ERA-病毒作为100％，计算比例。

图8A.通过体内接种重组ERA和衍生物诱导的发病率。三周龄小鼠肌内接种8种恢复病毒。在接种后10天，在ERA、ERA-和ERAgreen1组中，50％、50％和20％的小鼠分别显示狂犬病的相应临床症状，但没有死亡。其他组中没有观察到不良征象。

图8B.接种重组ERA和衍生物的小鼠中攻击后的存活率。从图8A中所示的试验中存活的小鼠用Texas犬/山狗(coyote)狂犬病病毒进行肌内攻击。在攻击后5天，在ERA和ERA-组中，40和62％的小鼠分别显示狂犬病征象并被处安乐死。在所有其他组中，没有观察到狂犬病征象。

图8C.脑内接种重组ERA和ERAg3病毒后的存活。三周龄小鼠分别脑内接种ERA和ERAg3病毒株。ERA组中所有小鼠在接种后15天死亡，而在ERAg3组中，所有小鼠都存活，没有临床症状。

图8D.乳鼠脑内接种后的存活。两日龄的乳鼠分别脑内接种ERAg3和ERA-G病毒构建体。ERAg3组中所有小鼠死亡，而ERA-G组中没有小鼠死亡。

图8E.接种重组ERA和衍生病毒的小鼠的中和抗体滴度。利用RFFIT测定小鼠中和抗体滴度，在病毒接种组中范围从每ml1.36到5.61IU。

图9A.感染Albama蝙蝠狂犬病病毒后的存活。仓鼠接种活的Albama蝙蝠狂犬病病毒，然后用ERAg3病毒或者狂犬病免疫球蛋白和商品化供应的灭活RV疫苗进行接触后处理。在超过3个月期间进行存活评定。

图9B.感染Thai Street犬狂犬病病毒后的存活。仓鼠接种活的Albama蝙蝠狂犬病病毒，然后用ERAg3病毒或者狂犬病免疫球蛋白和商品化供应的灭活RV疫苗进行接触后处理。在超过3个月期间进行存活评定。

图9C.感染Texas山狗狂犬病病毒后的存活率。仓鼠接种活的Albama蝙蝠狂犬病病毒，然后用ERAg3病毒或者狂犬病免疫球蛋白和商品化供应的灭活RV疫苗进行接触后处理。在超过3个月期间进行存活评定。

序列表

如37C.F.R.1.822所定义，利用核苷酸碱基的标准字母缩写和氨基酸3字母编码，显示所附序列表中所列的核酸和氨基酸序列。每个核酸序列只显示一条链，但应当理解为通过任意参考所显示的链，还包括互补链，除非上下文明确表示只意在一条链。适当的话应理解，通过用尿嘧啶取代硫胺残基，表示为DNA的序列可以转换为RNA。

SEQ ID NO：1.ERA CDC野生型病毒，11,931个核苷酸

1-58核苷酸，前导区

71-1420核苷酸，N基因

1514-2404核苷酸，P基因

2496-3101核苷酸，M基因

3317-4888核苷酸，G基因

4964-5362核苷酸，Psi-区域

5417-11797核苷酸，L基因

11862-11931核苷酸，Trailer区

SEQ ID NO：2.ERACDC：71到1420：450aa，N蛋白.

SEQ ID NO：3.ERACDC：1514到2404：297aa，P蛋白.

SEQ ID NO：4.ERACDC：2496到3101：202aa，M蛋白.

SEQ ID NO：5.ERACDC：3317到4888：524aa，G蛋白.

SEQ ID NO：6.ERACDC：5417 to 11797：2127aa，L蛋白.

SEQ ID NO：7.通过反向遗传系统恢复的重组ERA(rERA)有11,930个核苷酸。在重组ERA反向遗传系统中，野生型ERA株中G基因和psi-区之间的特异性poly(A₈)tract被突变为poly(A₇)tract，作为序列标记物。因此，rERA比野生型ERA少一个核苷酸。所有其他序列信息都是完全相同的。

SEQ ID NO：8.ERAg3株(11,930个核苷酸)，G蛋白中的氨基酸(333Aa)已经改变；相应的核酸在4370到4372位。

SEQ ID NO：9.ERA-(11,577个核苷酸)，无psi(假-基因)区；额外转录单位已经导入核苷酸4950到5008位。

SEQ ID NO：10.ERA-2G(13,150个核苷酸)，该株具有G基因的两个拷贝；第二个拷贝在4988到6559位插入。

SEQ ID NO：11.ERAgreen(12,266个核苷酸)，该株在4993到5673位包含GFP的编码序列；细胞或者组织感染后在紫外光下显示绿色。

SEQ ID NO：12.ERA-G(10,288个核苷酸)，该株不含G基因。

SEQ ID NO：13.ERA-2g3(13,150个核苷酸)；该株具有G基因的两个拷贝(其中第二个在4988到6559位)，两个均是在氨基酸333被取代(对应于所示序列中核苷酸位置4370-4372和6041-6043)。

SEQ ID NO：14.ERA-pt(11,976个核苷酸，P基因后2469到2521位处具有一个额外的转录单位)。

SEQ ID NO：15.ERA-pt-GFP(12,662个核苷酸，在P基因后2505到3185位插入GFP基因)。

SEQ ID NO：16.ERAgm(11,914个核苷酸)G和M基因的位置分别与G在2505-4076位和M在4122-4727位互换。

SEQ ID NO：17.ERAg3m(11,914个核苷酸)G和M基因的位置分别与G在2505-4076位和M在4122-4727位互换。G基因在氨基酸333位突变。

SEQ ID NO：18.ERAgmg(13,556个核苷酸)，该株在2505-4076位和4943-6514位具有G基因的两个拷贝，在4122-4727位侧翼带有M基因。

SEQ ID NO：19.锤头核酶的前10个核苷酸对应于狂犬病病毒ERA基因组的5′端。

SEQ ID NO：20.核苷酸序列编码SV40T抗原核定位信号(NLS)。

SEQ ID NO：21-23.人工Kozak序列。

SEQ ID NO：24-57.合成寡核苷酸。

SEQ ID NO：58.在氨基酸333位突变的G蛋白的氨基酸序列(从Arg到Glu)。

SEQ ID NO：59-65.合成寡核苷酸。

具体内容

I.介绍

病毒性人畜共患病很难预防。一种主要范例是通过口服免疫控制野生动物狂犬病。所有当前得到许可的口服狂犬病疫苗基于一个共同来源。Evelyn-Rokitnicki-Abelseth(ERA)的固定狂犬病病毒(RV)来源于Street-Alabama-Dufferin(SAD)株，1935年首先从阿拉巴马(USA)的一条疯狗中分离。在小鼠脑、幼仓鼠肾(BHK)细胞和鸡胚中进行SAD RV的多次传代后，获得ERA株。ERA在BHK细胞中的重复克隆最终获得B-19克隆，其被命名为SAD-B19，用于疫苗研究。通过反向遗传恢复的第一个RV株是SAD-B19。尽管SAD-B19和ERA RV来自相同来源，但是在不同动物的口服疫苗研究中观察到不同的结果。例如，ERA在臭鼬或者浣熊中口服不诱导明显的中和抗体，而SAD-B19诱导。为了阐明这两种RV株之间的潜在差异，需要一种用于ERA RV株的反向遗传系统。

反向遗传学提出了一种按照指定路线修饰RNA病毒的可行途径。一种用于狂犬病病毒原始株的反向遗传系统在1994年成功建立(Schnell等人，The EMBO J.13，4195-4203，1994)。在十年间，已经对该系统作出改进，导致病毒恢复的效率增加。这种增加的效率有助于阐明病毒致病性、蛋白-蛋白以及蛋白-RNA相互作用。

在狂犬病病毒基因组内，已经认为一些区域包含重要的信号，例如病毒远端启动子区，核蛋白包装，RNA依赖性RNA聚合酶L转录起始位点，多腺苷酸化和终止位点。这些信号对于确保病毒的有效恢复和设计额外的转录单位是非常重要的，所述额外转录单位用于将外源的开放阅读框(ORF)接纳到狂犬病病毒基因组中。

本公开提供一种有效的反向遗传系统，并描述其产生ERA株病毒的变异体的用途。此处描述的修饰获得适合用于接纳ORF表达和疫苗开发的候选株。

反向遗传系统由一组质粒组成。第一种质粒包括ERA病毒cRNA。为了在转录的病毒cDNA中产生可靠的病毒反基因组末端，ERA基因组在cDNA3′端侧翼为锤头核酶，5′端侧翼为丁型肝炎病毒核酶。反基因组盒与细菌噬菌体T7转录起始信号融合，这还任选在巨细胞病毒(CMV)立即早期启动子的控制下。

该系统还包括大量辅助质粒，所述辅助质粒编码参与病毒包装的蛋白。例如，该系统通常包括编码病毒核蛋白(N)、磷蛋白(P)、RNA依赖性聚合酶(L)、和任选的病毒糖蛋白(G)的辅助质粒。该系统还包括编码噬菌体T7 RNA聚合酶(T7)的质粒，其可以通过添加核定位信号(NLS)进行修饰，以增加转染细胞的细胞核中T7聚合酶的表达。T7RNA聚合酶表达质粒被构建为“自身基因”，其在转染到细胞中之后转录全长的病毒反基因组cRNA用于核蛋白包装。

反向遗传系统可用于设计和制备用于狂犬病病毒治疗(接触前和/或后)的免疫原性组合物，和用于制备表达外源开放阅读框(ORF)的狂犬病病毒ERA载体。例如，额外转录单位可以被设计、检测并在Psi-区和/或磷蛋白(P)-基质(M)蛋白基因间区域处整合到ERA基因组中。基本上任何感兴趣的ORF都可以在ERA载体的环境中表达，包括编码病毒抗原和其他病原体的ORF，例如其他狂犬病病毒属的抗原，以及用于表达其他治疗感兴趣的蛋白。

因此，此处公开的方法和组合物可用于设计和制备狂犬病病毒免疫原性组合物，包括适合作为疫苗的组合物，所述疫苗用于狂犬病病毒接触前和/或后的治疗。

II.缩写

ADE 抗体依赖性增强

Ag-ELISA 抗原-捕获ELISA

DNA 脱氧核糖核酸

ERA 狂犬病病毒株Evelyn-Rokitnicki-Abelseth

ELISA 酶联免疫吸附分析

G 糖蛋白

i.c. 脑内

IFA 间接免疫-荧光分析

i.m. 肌内

L RNA依赖性RNA聚合酶

M 基质蛋白

mAb 单克隆抗体

N 核蛋白

ORF 开放阅读框

P 磷蛋白

PCR 聚合酶链式反应

RACE cDNA末端5’快速扩增

RNA 核糖核酸

RNP 核糖核蛋白

RT-PCR 逆转录-聚合酶链式反应

RV 狂犬病病毒

trans1 额外转录单位1

trans2 额外转录单位2

III.术语

除非另有解释，所有此处使用的技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同。类似地，除非另作注解，技术术语根据常规用法使用。分子生物学常见术语的定义可以参见Benjamin Lewin，基因V(Genes V)，Oxford University Press出版，1994(ISBN 0-19-854287-9)；Kendrew等人(编著)，分子生物学全编(TheEncyclopedia of Molecular Biology)，Blackwell Science Ltd.出版，1994(ISBN 0-632-02182-9)；和Robert A.Meyers(编著)，分子生物学和生物技术：综合参考(Molecular Biology and Biotechnology：a ComprehensiveDesk Reference)，VCH Publishers，Inc.出版，1995(ISBN 1-56081-569-8)。

单数术语“a”、“an”和“the”包括复数指代，除非上下文另有明确指示。类似地，单词“或”意在包括“和”，除非上下文另有明确指示。因此“包括A或者B”意思是包括A，或者B，或者A和B。还应了解，对于核酸或者多肽给出的所有碱基大小或者氨基酸大小，和分子量或者分子质量值，都是近似的，提供来说明。

为了有助于浏览本发明的不同实施方式，提供下列专用术语的解释：

佐剂：非特异性增强针对抗原的免疫应答的物质。Singh等人综述了在人类中使用的疫苗佐剂的发展(Nat.Biotechnol.17：1075-1081，1999)，在其出版时公开了铝盐和MF59微乳剂是仅有的被批准用于人的疫苗佐剂。

扩增：核酸分子的扩增(例如，DNA或者RNA分子)是指一种实验技术的使用，该技术增加样品中核酸分子的拷贝数。一个扩增的实例是聚合酶链式反应(PCR)，其中在允许引物与样品中核酸模版杂交的条件下，样品接触寡核苷酸引物对。引物在合适的条件下延伸，从模板解离，再退火，延伸，再解离以扩增核酸的拷贝数。扩增产物可以利用电泳、限制性核酸内切酶切割模式、寡核苷酸杂交或者连接、和/或核酸测序这类技术进行表征。

扩增方法的其他实例包括链置换扩增，如美国专利5,744,311所公开；无转录等温扩增，如美国专利6,033,881所公开；修复链式反应扩增，如WO 90/01069所公开；连接酶链式反应扩增，如EP-A-320,308所公开；间隙填补连接酶链式反应扩增，如美国专利5,427,930所公开；和NASBA^TM无RNA转录扩增，如美国专利6,025,134所公开。扩增方法可以改变，包括例如通过其他的步骤或者将扩增与另一个方案联合。

动物：活的多细胞脊椎生物体，包括例如哺乳动物和鸟类的范畴。术语哺乳动物包括人和非人哺乳动物。类似地，术语“对象”包括人类和兽类对象，例如，人，非人灵长类，狗，猫，马，和牛。

抗体：一种蛋白(或者蛋白复合物)，包括基本上由免疫球蛋白基因或者免疫球蛋白基因片段编码的一种或者多种多肽。识别的免疫球蛋白基因包括κ、λ、α、γ、δ、ε和μ恒定区基因，以及众多的免疫球蛋白可变区基因。轻链被分为κ或者λ。重链被分为γ、μ、α、δ或者ε，分别依次定义免疫球蛋白类型，IgG，IgM，IgA，IgD和IgE。

基本的免疫球蛋白(抗体)结构单位通常是四聚体。每个四聚体由多肽链的两个相同对组成，每个对具有一个“轻”(大约25kDa)链和一个“重”(大约50-70kDa)链。每条链的N-末端确定一个大约100到110或者更多氨基酸的可变区，主要负责抗原识别。术语“可变轻链”(V_L)和“可变重链”(V_H)分别指代这些轻链和重链。

此处使用的术语“抗体”包括完整的免疫球蛋白以及许多明确表征的片段。例如，结合靶蛋白(或者在蛋白或者融合蛋白内的表位)的Fabs，Fvs和单链Fvs(SCFvs)也是所述蛋白(或者表位)的特异结合剂。这些抗体片段如下所示：(1)Fab，通过用木瓜蛋白酶消化整个抗体产生的包含抗体分子的单价抗原结合片段的片段，产生完整的轻链和一种重链的一部分；(2)Fab′，通过用胃蛋白酶处理整个抗体然后还原获得的抗体分子片段，产生完整的轻链和一部分重链；每个抗体分子得到两个Fab′片段；(3)(Fab′)₂，通过用胃蛋白酶处理整个抗体而没有后续的还原得到的抗体片段；(4)F(ab′)₂，通过两个二硫键连接在一起的两个Fab′片段的二聚体；(5)Fv，包含轻链可变区和重链可变区、表达为两条链的遗传工程片段；和(6)单链抗体，一种包含轻链可变区和重链可变区的遗传工程分子，通过合适的多肽接头连接为基因融合的单链分子。制备这些片段的方法是常规的(参见，例如，Harlow和Lane，抗体应用：实验室手册(Using Antibodies：ALaboratory Manual)，CSHL，New York，1999)。

本公开方法和组合物中使用的抗体可以是单克隆或者多克隆的。仅仅举例来说，单克隆抗体可以根据Kohler和Milstein (Nature256：495-97，1975)的传统方法或者其衍生方法从鼠类杂交瘤制备。单克隆抗体制备的详细步骤描述于Harlow和Lane，抗体应用：实验室手册(Using Antibodies：A Laboratory Manual)，CSHL，New York，1999。

抗体结合亲合力：单一抗体结合位点和配体(例如，抗原或者表位)之间结合的强度。抗体结合位点X对配体Y的亲合力表示为解离常数(Kd)，这是占据溶液中存在的一半X结合位点所需的Y浓度。较小(Kd)表明X和Y之间较强或者较高的亲合力相互作用，并且占据位点需要的配体浓度较低。通常，抗体结合亲合力受到互补位识别的表位中一个或多个氨基酸的改变、修饰和/或取代的影响。

在一个实例中，在Ag-ELISA分析中通过终点滴定测量抗体结合亲合力。如果与未改变的表位相比，针对修饰/取代表位的特异抗体的终点滴度相差至少4倍，例如至少10倍，至少100倍或者更大，则通过修饰和/或取代互补位识别的表位中的一个或者多个氨基酸，抗体结合亲合力显著降低(或者可测量地降低)。

抗原：能够刺激动物抗体产生或者T细胞应答的化合物、组合物或者物质，包括注射或吸收到动物中的组合物。抗原与特异性体液或者细胞免疫的产物反应，包括那些被异源免疫原诱导的产物。在一个实施方式中，抗原是病毒抗原。

减毒：在活病毒的情况下，例如狂犬病病毒，如果病毒感染细胞或者对象的能力和/或其致病的能力降低(例如，消除)，则该病毒被减毒。通常，在给具有免疫能力的对象施用后，减毒病毒至少保留一些引发免疫应答的能力。在一些情况下，减毒病毒能够引发保护性免疫应答而不引起任何感染的征象或者症状。

结合或者稳定结合：如果足量的寡核苷酸形成碱基对或者与其靶核酸杂交，则寡核苷酸与靶核酸结合或者稳定结合，以允许对所述结合的检测。通过靶：寡核苷酸复合物的物理或者功能特性可以检测结合。靶和寡核苷酸之间的结合可以利用本领域技术人员已知的任何方法进行检测，包括功能或者物理结合分析。通过检测结合是否对生物合成过程例如基因表达、DNA复制、转录、翻译等等有可观察到的影响，可以对结合进行功能检测。

检测DNA或者RNA互补链结合的物理方法是本领域公知的，这类方法包括DNase I或者化学足迹法，凝胶迁移和亲合力切割分析，Northern印迹，Southern印迹，点印迹，和光吸收检测方法。例如，一种广泛使用的方法，因为它如此简单并且稳定，包括当温度缓慢升高时，在220到300nm处观察溶液光吸收的变化，所述溶液包含寡核苷酸(或者类似物)和靶核酸。如果寡核苷酸或者类似物与其靶结合，当寡核苷酸(或者类似物)和靶解离或者熔解时，在特征温度处的吸收突然增加。

寡聚物和其靶核酸之间的结合经常表征为温度(T_m)，在该温度下，50％的寡聚物从其靶熔解。相对于具有较低T_m的复合物，较高的T_m表示更强或者更稳定的复合物。

cDNA(互补DNA)：一段DNA，缺失内部、非编码段(内含子)和确定转录的调控序列。在实验室中通过从细胞提取的信使RNA逆转录，合成cDNA。

电泳：电泳是在电场影响下，带电荷的溶质或者颗粒在液体介质中的迁移。电泳分离被广泛用于高分子分析。特别重要的是蛋白和核酸序列的鉴定。这类分离可基于大小或者电荷的差异。核苷酸序列带有相同的电荷，因此根据大小差异进行分离。电泳可以在无支持的液体介质中进行(例如，毛细管电泳)，但更常见的是液体介质穿行过固相支持介质。最广泛使用的支持介质是凝胶，例如，聚丙烯酰胺和琼脂糖凝胶。

筛分凝胶(例如，琼脂糖)阻碍分子的流动。凝胶孔径决定能够自由流过凝胶的分子大小。当分子大小增加时，穿过凝胶的时间值也增加。结果，小分子比大分子更快地通过凝胶，因此在给定时间段内比更大的分子从加样区前进得更远。这类凝胶用于核苷酸序列基于大小的分离。

线性DNA片段迁移通过琼脂糖凝胶，其迁移率与它们分子量的log10成反比。通过利用具有不同琼脂糖浓度的凝胶，能够分辨不同大小的DNA片段。较高浓度的琼脂糖有利于小DNA的分离，而低琼脂糖浓度能够分辨更大的DNA。

表位：抗原决定簇。这些是特定化学基团，例如分子上的连续或者非连续的肽序列，所述基团是抗原性的，即引发特异性免疫应答。基于抗体的三维结构和匹配(或者同源)的表位三维结构，抗体结合特定抗原表位。

“取代表位”包括在表位中的至少一种结构取代，例如一个氨基酸取代另一个。

杂交：寡核苷酸和它们的类似物通过互补碱基之间的氢键合杂交，包括Watson-Crick，Hoogsteen或者反向Hoogsteen氢键合。通常，核酸由含氮碱基组成，所述含氮碱基是嘧啶(胞嘧啶(C)，尿嘧啶(U)，和胸腺嘧啶(T))或者嘌呤(腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G))。这些含氮碱基在嘧啶和嘌呤之间形成氢键，嘧啶与嘌呤的成键称为“碱基配对”。更具体地，A与T或者U形成氢键，G与C形成键。“互补”是指在不同的核酸序列或者相同核酸序列的两个不同区域之间发生的碱基配对。

“可特异杂交”和“特异互补”是表明互补性的足够程度使得在寡核苷酸(或者其类似物)和DNA或者RNA靶之间发生稳定和特异结合的术语。寡核苷酸或者寡核苷酸类似物无需与其靶序列100％互补以便可特异杂交。当寡核苷酸或者类似物与靶DNA或者RNA分子的结合干扰靶DNA或者RNA的正常功能时，寡核苷酸或者类似物是可特异杂交的，在需要特异结合的情况下，例如在体内分析或者系统中的生理条件下，存在足够程度的互补性以避免寡核苷酸或者类似物与非靶序列的非特异结合。这类结合称为特异杂交。

根据所选杂交方法和组合物的性质和杂交核酸序列的长度，杂交条件导致的特定严谨程度是不同的。通常，杂交温度和杂交缓冲液的离子强度(尤其是Na⁺和/或Mg⁺⁺浓度)将决定杂交的严谨性，尽管洗涤时间也影响严谨性。关于达到特定严谨程度所需的杂交条件的计算论述于Sambrook等人(编著)，分子克隆：实验室手册第二版1-3册(Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2^nded.，vol.1-3)，9和11章节，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY，1989，；和Ausubel等人分子生物学简编第四版(Short Protocols in MolecularBiology，4^thed.)，John Wiley & Sons，Inc.，1999。

对于本公开来说，“严谨条件”包括如下条件，即在该条件下杂交只在杂交分子和靶序列之间的错配小于25％的情况下发生。为了更精确的定义，“严谨条件”可以分解为特定水平的严谨性。因此，此处使用的“适度严谨”条件是指序列错配大于25％的分子不会杂交的条件；“中等严谨”条件是指错配大于15％的分子不会杂交的条件，而“高度严谨”条件是指错配大于10％的序列不会杂交的条件。“非常高度的严谨”条件是指错配大于6％的序列不会杂交的条件。

“特异杂交”是指当所述序列存在于复杂混合物(例如，总细胞DNA或者RNA)中时，分子只与或者基本上只与特定核苷酸序列结合、形成双链或者杂交。特异杂交也可能在不同严谨条件下发生。

免疫刺激组合物：此处使用的术语是指用于刺激或者引发脊椎动物特异性免疫应答(或者免疫原性应答)的组合物。免疫刺激组合物可以是蛋白抗原或者用于表达蛋白抗原的质粒载体。在一些实施方式中，免疫原性应答是保护性的或者提供保护性免疫，从而它使脊椎动物能够更好抵抗来自免疫刺激组合物针对的生物体的感染或者疾病进展。

不希望受到特定理论的约束，认为免疫刺激组合物诱导的免疫原性应答可能起于抗体的产生，所述抗体对免疫刺激组合物提供的一种或者多种表位特异。或者，该应答可能包括基于T-辅助细胞或者细胞毒性细胞的应答，所述应答针对免疫刺激组合物提供的一种或者多种表位。所有这3种应答可能源于幼稚或者记忆细胞。这类免疫刺激组合物的一个特定实例是疫苗。

在一些实施方式中，免疫刺激组合物的“有效量”或者“免疫-刺激量”是当施用于对象时足够引起可检测的免疫应答的量。这类应答可能包括，例如，对免疫刺激组合物提供的一种或者多种表位特异的抗体的产生。或者，该应答可能包括基于T-辅助细胞或者CTL的应答，所述应答针对免疫刺激组合物提供的一种或者多种表位。所有这3种应答可能源于幼稚或者记忆细胞。在其他实施方式中，免疫刺激组合物的“保护有效量”是当施用于对象时足够赋予对象保护性免疫的量。

抑制或者治疗疾病：例如在处于患病风险的对象中抑制疾病或者病症的完全发展。疾病的一个特定实例是狂犬病。“治疗”是指疾病或病理状态开始发展后，改善其征象或者症状或者病理病症的治疗介入。就疾病、病理状况或者症状而言，此处使用的术语“改善”是指任意可观察到的治疗的有益作用。有益作用可以证明，例如，通过在易感对象中疾病临床症状的延迟发作，疾病的一些或者全部临床症状的严重程度减轻，疾病的进展减慢，疾病的复发次数减少，对象的整体健康或者康复改善，或者通过本领域公知的对特定疾病特异的其他参数。

分离的：“分离的”或者“纯化的”生物组分(例如核酸，肽，蛋白，蛋白复合物，或者颗粒)已经从组分天然存在的生物体细胞中的其他生物学组分中，即其他染色体和染色体外DNA和RNA和蛋白中，被基本上分离、分离产生或者纯化。因此“分离的”或者“纯化的”核酸、肽和蛋白包括通过标准纯化方法纯化的核酸和蛋白。该术语还包含在宿主细胞中利用重组表达制备的核酸、肽和蛋白，以及化学合成的核酸或者蛋白。术语“分离的”或者“纯化的”并不需要绝对的纯度；它只是用来作为一个相对术语。因此，例如，分离的生物学组分是其中生物学组分比在细胞内其自然环境或者其他生产容器中的生物学组分更富集的生物学组分。优选的，制品被纯化使生物学组分代表制品的全部生物学组分含量的至少50％，例如至少70％，至少90％，至少95％或者更多。

标记：一种可检测的化合物或者组合物，其与另一个分子直接或者间接结合以促进该分子的检测。标记的特定、非限制实例包括荧光标签，酶连接物，和放射性同位素。

核酸分子：核苷酸的多聚形式，包括RNA、cDNA、基因组DNA和上述的合成形成和混合聚合物的有义和反义链。核苷酸是指核糖核苷酸、脱氧核苷酸或者任一种类型核苷酸的修饰形式。此处使用的术语“核酸分子”与“核酸”和“多核苷酸”同义。核酸分子通常至少长10个碱基，除非另作说明。该术语包括DNA的单链和双链形式。多核苷酸可以包括连接在一起天然存在的或者修饰的核苷酸的任一种或者两者，通过天然存在和/或非天然存在的核苷酸连接进行连接。

寡核苷酸：一种核酸分子，通常包括300个碱基或者以下的长度。尤其是，该术语经常是指单链脱氧核糖核苷酸，但它也可以指单链或者双链核糖核苷酸，RNA：DNA杂交和双链DNA。术语“寡核苷酸”还包括寡聚核苷(oligonucleosides)(也就是说，去除磷酸盐的寡核苷酸)和任何其他的有机碱基聚合物。

一些实例中，寡核苷酸长度为大约10到大约90个碱基，例如，长度为12，13，14，15，16，17，18，19或20个碱基。其它寡核苷酸长度为大约25，大约30，大约35，大约40，大约45，大约50，大约55，大约60个碱基，大约65个碱基，大约70个碱基，大约75个碱基或者大约80个碱基。寡核苷酸可以是单链的，例如，用作探针或引物，或者可以是双链的，例如，用于突变体基因的构建。寡核苷酸可以是有义或反义寡核苷酸。寡核苷酸可以按照上述关于核酸分子的论述来修饰。寡核苷酸能够从现有的核酸来源(例如，基因组或cDNA)获得，但是也能够是合成的(例如，通过实验室或者体外寡核苷酸合成来生产)。

开放阅读框(ORF)：编码氨基酸的一系列核苷酸三联体(密码子)，没有任何内部终止密码子。这些序列通常可翻译为肽/多肽/蛋白/多蛋白。

本领域已识别下列密码子(显示为RNA)可以互换地用于编码各特定氨基酸或者终止：丙氨酸(Ala或者A)GCU，GCG，GCA，或者GCG；精氨酸(Arg或者R)CGU，CGC，CGA，CGG，AGA，或者AGG；天门冬酰胺(Asn或者N)AAU或者AAC；天冬氨酸(Asp或者D)GAU或者GAC；半胱氨酸(Cys或者C)UGU或者UGC；谷氨酸(Glu或者E)GAA或者GAG；谷氨酰胺(Gln或者Q)CAA或者CAG；甘氨酸(Gly或者G)GGU，GGC，GGA，或者GGG；组氨酸(His或者H)CAU或者CAC；异亮氨酸(Ile或者I)AUU，AUC，或者AUA；亮氨酸(Leu或者L)UUA，UUG，CUU，CUC，CUA，或者CUG；赖氨酸(Lys或者K)AAA或者AAG；甲硫氨酸(Met或者M)AUG；苯丙氨酸(Phe或者F)UUU或者UUC；脯氨酸(Pro或者P)CCU，CCC，CCA，或者CCG；丝氨酸(Ser或者S)UCU，UCC，UCA，UCG，AGU，或者AGC；终止密码子UAA(赭石)或者UAG(琥珀)或者UGA(蛋白石)；苏氨酸(Thr或者T)ACU，ACC，ACA，或者ACG；酪氨酸(Tyr或者Y)UAU或者UAC；色氨酸(Trp或者W)UGG；和缬氨酸(Val或者V)GUU，GUC，GUA，或者GUG。在每种情况下对于DNA的相应密码子用T取代U。

可操作地连接：当第一核酸序列置于与第二核酸序列的功能关系时，第一核酸序列与第二核酸序列可操作地连接。例如，启动子可操作地连接到编码序列表示启动子影响编码序列的转录或者表达。通常，可操作地连接的DNA序列是连续的，并且必要时在相同阅读框内连接两个蛋白编码区域。如果存在内含子，可操作连接的DNA序列可能不是连续的。

互补位：抗体的一部分，负责抗体与抗原上的抗原决定簇(表位)的结合。

药学上可接受的载体：用于本公开的药学上可接受的载体是常规的。E.W.Martin的雷氏药物科学(Remington’s PharmaceuticalSciences)第15版(1975)，，Mack Publishing Co.，Easton，，描述了适于一种或者多种治疗化合物或者分子的药物输送的组合物和制剂，例如一种或者多种SARS-CoV核酸分子，蛋白或者结合这些蛋白的抗体，和其他药剂。

通常，载体的性质将取决于所使用的特定给药方式。例如，肠胃外制剂通常包括注射液，所述注射液包括药学上和生理上可接受的液体，例如水、生理盐水、平衡盐溶液、水性右旋糖、甘油等作为介质。对于固体组合物(例如，粉剂，丸剂，片剂，或者胶囊形式)，常规的无毒固相载体可以包括，例如，药物级的甘露醇，乳糖，淀粉，或者硬脂酸镁。除生物中性载体外，要给药的药物组合物可以包含少量无毒的辅助物质，例如湿润或者乳化剂，防腐剂，和pH缓冲剂等等，例如乙酸钠或者脱水山梨醇单月桂酸酯。

多肽：一种聚合物，其中单体是通过酰胺键连接在一起的氨基酸残基。当氨基酸是α-氨基酸时，可以使用L-光学异构体或者D-光学异构体，对许多生物用途来说L-异构体是优选的。此处使用的术语“多肽”或者“蛋白”旨在包括任意氨基酸分子并包括修饰的氨基酸分子。术语“多肽”特别旨在涵盖天然存在的蛋白，以及重组或者合成产生的那些蛋白。

保守氨基酸取代是指当进行取代时，最少干扰最初蛋白的性质，也就是说，蛋白的结构、尤其功能是保守的，不会被这种取代显著改变。保守取代的实例如下所示。

保守取代通常保持(a)取代区域内多肽骨架的结构，例如，片层或者螺旋构象，(b)分子在靶位点的电荷或者疏水性，或者(c)侧链的体积。

根据它们的侧链，通常将氨基酸分类为一种或者多种类型，包括极性，疏水性，酸性，碱性和芳香族的。极性氨基酸的实例包括那些具有侧链功能基团例如羟基、巯基和酰胺的氨基酸，以及酸性和碱性氨基酸。极性氨基酸包括，不限于，天门冬酰胺，半胱氨酸，谷氨酰胺，组氨酸，硒代半胱氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸和酪氨酸。疏水性或者非极性氨基酸的实例包括那些具有非极性脂肪族侧链的残基的氨基酸，例如，不限于，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，甘氨酸，丙氨酸，脯氨酸，甲硫氨酸和苯丙氨酸。碱性氨基酸残基的实例包括那些碱性侧链的残基，例如氨基或者胍基基团。碱性氨基酸残基包括，不限于，精氨酸，同聚赖氨酸和赖氨酸。酸性氨基酸残基的实例包括那些具有酸性侧链功能基团的残基，例如羧基。酸性氨基酸残基包括，不限于，天冬氨酸和谷氨酸。芳香族氨基酸包括那些具有芳香族侧链基团的氨基酸。芳香族氨基酸的实例包括，不限于，联苯基丙氨酸，组氨酸，2-萘基丙氨酸(napthylalananine)，五氟苯丙氨酸，苯丙氨酸，色氨酸和酪氨酸。注意到一些氨基酸被分到多于一个组，例如，组氨酸，色氨酸和酪氨酸被分类为极性和芳香族氨基酸。被分类到上述各组的其他氨基酸是本领域普通技术人员已知的。

通常预期产生蛋白性质最大变化的取代将是非保守性的，例如在以下方面的变化(a)亲水性残基，例如，丝氨酰或者苏氨酰取代(或者被取代)疏水性残基，例如，亮氨酰，异亮氨酰，苯丙氨酰，缬氨酰或者丙氨酰；(b)半胱氨酸或者脯氨酸取代(或者被取代)任意其他残基；(c)具有正电性侧链的残基，例如，赖氨酰，精氨酰，或者组胺酰(histadyl)，取代(或者被取代)负电性的残基，例如，谷氨酰或者天冬氨酰基；或者(d)具有庞大侧链的残基，例如，苯丙氨酸，取代(或者被取代)没有侧链的残基，例如，甘氨酸。

探针和引物：探针包括连接于可检测的标记物或者其他报告分子的分离核酸分子。典型标记物包括放射性同位素，酶底物，辅因子，配体，化学发光或者荧光剂，半抗原和酶。标记方法和选择适合于不同目的的标记物的指导论述于，例如Sambrook等人编著)，分子克隆：实验室手册第二版1-3册(Molecular Cloning：A LaboratoryManual，2^nded.，vol.1-3)，Cold Spring Harbor Laboratory Press，ColdSpring Harbor，NY，1989和Ausubel等人的分子生物学简编第四版(Short Protocols in Molecular Biology，4^thed.)，John Wiley & Sons，Inc.，1999。

引物是短的核酸分子，例如6个核苷酸以上长度的DNA寡核苷酸，例如与连续互补核苷酸或者待扩增的序列杂交的寡核苷酸。更长的DNA寡核苷酸可以是大约10，12，15，20，25，30或者50个核苷酸以上的长度。引物可以通过核酸杂交与互补靶DNA链退火，在引物和靶DNA链之间形成杂交，然后引物通过DNA聚合酶沿着靶DNA链延伸。引物对可以用于核酸序列的扩增，例如，通过聚合酶链式反应(PCR)或者本领域已知的其他核酸扩增方法。扩增的其他实例包括链替代扩增，如美国专利5,744,311所公开；无转录等温扩增，如美国专利6,033,881所公开；修复链式反应扩增，如WO 90/01069所公开；连接酶链式反应扩增，如EP-A-320 308所公开；间隙填补连接酶链式反应扩增，如5,427,930所公开；和NASBA^TM无RNA转录扩增，如美国专利6,025,134所公开。

制备和使用核酸探针和引物的方法描述于例如Sambrook等人(编著)的分子克隆：实验室手册第二版1-3册(Molecular Cloning：ALaboratory Manual，2^nd ed.，vol.1-3)，Cold Spring Harbor LaboratoryPress，Cold Spring Harbor，NY，1989；Ausubel等人的分子生物学简编第四版(Short Protocols in Molecular Biology，4^th ed).，John Wiley &Sons，Inc.，1999；和Innis等人的PCR教程-方法和应用指导(PCRProtocols，AGuide to Methods and Applications)，Academic Press，Inc.，San Diego，CA，1990。扩增引物对可以来源于已知序列，例如，通过利用用于该目的的计算机程序例如Primer(Version 0.5，

1991，Whitehead Institute for Biomedical Research，Cambridge，MA)。本领域普通技术人员了解特定探针或者引物的特异性随其长度而增加。因此，为了获得更高的特异性，可以选择探针和引物包括靶核苷酸序列的至少20，25，30，35，40，45，50或者更多个连续核苷酸。

蛋白：一种生物分子，尤其是多肽，由基因表达并由氨基酸组成。

纯化的：术语“纯化的”并不需要绝对的纯度；它用作一个相对术语。因此，例如，纯化的蛋白制品是其中目标蛋白比其在细胞内自然环境中更纯的蛋白制品。通常，纯化蛋白制品使得所述蛋白占制品总蛋白含量的至少50％。

重组核酸：一种核酸分子，其不是天然存在的或者具有一个由序列的两个本来分离的片段人工组合制备的序列。这种人工组合通过化学合成或者，更常见的，通过核酸分离片段的人工处理实现，例如，通过遗传工程技术，例如描述于Sambrook等人(编著)的分子克隆：实验室手册第二版1-3册(Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2^nd ed.，vol.1-3)，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold SpringHarbor，NY，1989。术语重组包括只是通过天然核酸分子一部分的添加、取代或者缺失改变的核酸。

调控序列或者元件：这些术语通常是指影响或者控制基因表达的一类DNA序列。该术语包括的是启动子，增强子，基因座控制区(LCR)，绝缘子/临界元件，沉默子，基质结合区(MAR，还称为支架附着区)，阻遏子，翻译终止子，复制起点，着丝粒，和减数分裂重组热点。启动子是邻近基因5′端的DNA序列，作为DNA依赖性RNA聚合酶的结合位点，从这里起始转录。增强子是提高从启动子起始的转录水平的控制元件，通常与增强子方向或者与启动子的距离无关。对与它们连接的基因的表达，LCRs提供组织特异的和短暂的调节。LCR功能和它们与基因的相对位置无关，但取决于拷贝数。据认为它们作用于打开核小体结构，从而其他因子可以结合DNA。LCR还可能影响复制时间和起点的使用。绝缘子(亦称临界元件)是通过阻断周围染色质的作用，阻止基因转录活化(或者灭活)的DNA序列。沉默子和阻遏子是抑制基因表达的控制元件；它们对基因的作用与它们的方向或者与基因的距离无关。MAR是结合核支架的DNA内序列；它们能够通过将染色体分离成调控结构域影响转录。据认为MAR介导染色体内高级的环结构。转录终止子是基因邻近区域，在此RNA聚合酶从模板释放。复制起点是在DNA合成或者细胞分裂的复制期基因组开始DNA复制过程的区域。减数分裂重组热点是基因组比减数分裂期间平均值更频繁重组的区域。

复制子：体内作为DNA复制的自主、自我复制单位的任意遗传元件(例如，质粒，染色体，病毒)。

样品：代表整体的一部分、一块或者片段。该术语包括任意物质，包括例如从动物、植物或者环境获得的样品。

“环境样品”包括从室内或者室外环境中无生命的物体或者储库(reservoir)中获得的样品。环境样品包括，但不限于：土壤，水，灰尘和空气样品；大体积样品，包括建筑材料，家具和垃圾填埋物；和其他储库样品，例如动物垃圾，收获的谷物和食品。

“生物样品”是从植物或者动物对象获得的样品。此处使用的生物样品包括可用于检测对象病毒感染的所有样品，包括但不限于：细胞，组织和体液，例如血液；血液的衍生物和部分(例如血清)；提取的胆汁；活组织切片或者手术去除的组织，包括例如，未固定的、冷冻的、福尔马林固定的和/或埋入石蜡的组织；泪液；乳汁；皮肤刮擦物；表面冲洗物；尿液；痰液；脑脊液；前列腺液；脓；骨髓抽吸物；BAL；唾液；子宫颈拭子；阴道拭子；和口咽洗涤物。

序列同一性：两个核酸序列或者两个氨基酸序列之间的相似性，根据序列之间的相似性表达，还称为序列同一性。序列同一性经常根据百分比同一性(或者相似性或者同源性)来测量；百分比越高，两个序列越相似。

用于比较的序列比对方法是本领域公知的。不同的程序和比对算法描述于：Smith和Waterman(Adv.Appl.Math.，2：482，1981)；Needleman和Wunsch(J.Mol.Biol.，48：443，1970)；Pearson和Lipman(Proc.Natl.Acad.Sci.，85：2444，1988)；Higgins和Sharp(Gene，73：237-44，1988)；Higgins和Sharp(CABIOS，5：151-53，1989)；Corpet等人(Nuc.Acids Res.，16：10881-90，1988)；Huang等人(Comp.Appls.Biosci.，8：155-65，1992)；和Pearson等人(Meth.Mol.Biol.，24：307-31，1994)。Altschul等人(Nature Genet.，6：119-29，1994)提出了序列比对方法和同源性计算的详细考虑因素。

比对工具ALIGN(Myers和Miller，CABIOS 4：11-17，1989)或者LFASTA(Pearson和Lipman，1988)可用于进行序列比较(InternetProgram

1996，W.R.Pearson and the University of Virginia，“fasta20u63”version 2.0u63，出厂日期1996年12月)。ALIGN比较彼此的完整序列，而LFASTA比较局部相似的区域。在因特网的NCSA站点上现有这些比对工具和它们各自的教学软件。或者，为了比较大于大约30个氨基酸的氨基酸序列，可以使用“Blast 2 sequences”功能，用默认BLOSUM62矩阵设置为默认参数，(空位开放罚分11，每个残基空位罚分1)。当比对短肽(少于约30个氨基酸)时，应使用“Blast2sequences”功能进行比对，采用PAM30矩阵设为默认参数(开放空位9，延伸空位1罚分)。BLAST序列比较系统是可用的，例如，来自NCBI站点；还可参见Altschul等人，J.Mol.Biol.，215：403-10，1990；Gish和States，Nature Genet.，3：266-72，1993；Madden等人，Meth.Enzymol.，266：131-41，1996；Altschul等人，Nucleic Acids Res.，25：3389-402，1997；和Zhang和Madden，Genome Res.，7：649-56，1997.

在一些情况下蛋白的直向同源物(等同于其他种类的蛋白)表征为具有超过75％的序列同一性，所述序列同一性利用设置到默认参数的ALIGN，与特定蛋白的氨基酸序列进行全长比对算出。当利用这种方法评估时，与参照序列具有更高相似性的蛋白将显示同一性的百分比增加，例如至少80％，至少85％，至少90％，至少92％，至少95％，或者至少98％的序列同一性。此外，可以对已公开的融合蛋白的一个或者两个结合结构域的全长比较序列同一性。

当显著小于完整序列进行序列同一性比较时，同源序列在10-20短窗口(short windows)上将通常具有至少80％的序列同一性，可能具有至少85％，至少90％，至少95％，或者至少99％的序列同一性，取决于它们与参照序列的相似性。可以使用LFASTA确定这类短窗口上的序列同一性；方法描述于NCSA站点。本领域技术人员清楚这些序列同一性范围只提供指导；完全有可能获得超出所提供范围的非常显著的同系物。与对蛋白描述的相同，相似的同源性概念适用于核酸。两个核酸分子紧密相关的另一种表示是两个分子在严谨条件下彼此杂交。

因为遗传密码的简并性，不显示高度同一性的核酸序列仍可能编码相似的氨基酸序列。应了解利用这种简并性可以造成核酸序列的变化以产生多重核酸序列，所述多重核酸序列各编码基本上相同的蛋白。

特异结合剂：一种基本上只结合指定靶的试剂。因此蛋白特异结合剂基本上只结合指定蛋白，或者蛋白内的特定区域。此处使用的蛋白特异结合剂包括基本上结合特定多肽的抗体和其他试剂。抗体可以是对多肽特异的单克隆或者多克隆抗体，以及其免疫有效部分(“片段”)。

通过使用或者调节常规步骤，可以轻易地确定特异试剂基本上只结合特异多肽。利用Western印迹步骤的合适的体外分析实例包括IFA和Ag-ELISA，在许多标准文本中有描述，包括Harlow和Lane，抗体应用：实验室手册(Using Antibodies：A Laboratory Manual)，CSHL，NewYork，1999。

转化：“转化”细胞是其中通过分子生物学技术已经导入核酸分子的细胞。该术语包括可以将核酸分子导入这类细胞的所有技术，包括利用病毒载体转染，利用质粒载体转化，和通过电穿孔导入裸DNA，脂质体转染，和粒子枪加速。

载体：作为导入宿主细胞的核酸分子，从而产生转化的宿主细胞。载体可以包括允许其在宿主细胞中复制的核酸序列，例如复制起点(参与启动DNA合成的DNA序列)。载体还可以包括一种或者多种选择性标志基因和其他本领域已知的遗传元件。

病毒：在活细胞内复制的微小感染性生物体。病毒通常基本上由一个蛋白被膜包围的单核酸核组成，具有只在活细胞内复制的能力。“病毒复制”是通过至少一个病毒生活周期发生的其它病毒的产生。病毒可以摧毁宿主细胞的正常功能，造成细胞表现为病毒决定的方式。例如，病毒感染可能导致细胞产生细胞因子，或者对细胞因子应答，而未感染的细胞通常不会这样。

尽管与此处描述的相似或者等同的方法和材料可用于本发明的实践或者检验，但合适的方法和材料在下面描述。所有此处提及的出版物、专利申请、专利和其他参考文献在此完整引入作为参考。在不一致的情况下，以本说明书为准，包括术语的解释。此外，材料、方法和实例只是说明性的，而不是为了限制。

IV.数个实施方式的概述

此处第一个实施方式提供的是重组狂犬病病毒基因组，包括SEQID NO：1(全长ERA序列)所示的核酸。还提供该基因组编码的分离的狂犬病病毒蛋白，包括包含下列序列所示的氨基酸序列的特定蛋白：SEQ ID NO：2(N蛋白)；SEQ ID NO：3(P蛋白)；SEQ ID NO：4(M蛋白)；SEQ ID NO：5(G蛋白)；或者SEQ ID NO：6(L蛋白)；和编码这类蛋白的分离核酸分子。举例来说，这类分离的核酸分子包括下列所示的核苷酸序列：SEQ ID NO：1的核苷酸71-1423(N蛋白)；SEQ ID NO：1的核苷酸1511-2407(P蛋白)；SEQ ID NO：1的核苷酸2491-3104(M蛋白)；SEQ ID NO：1的核苷酸3318-4892(G蛋白)；或者SEQ ID NO：1(L蛋白)的核苷酸5418-11,801。

还提供具有SEQ ID NO：7所示核酸序列的重组病毒基因组，其不同于SEQ ID NO：1，因为在G基因和psi-区之间的polyA tract上缺失一个腺苷残基。SEQ ID NO：7还编码如SEQ ID NO：2-6所示的蛋白。

还提供ERA病毒株衍生物的基因组，如SEQ ID NO：8-18所示。在某些实施方式中，基因组存在于载体中，例如质粒。

另一个描述的实施方式是使用此处描述的方法测序全长狂犬病病毒基因组的系统。还描述了用于异源蛋白表达的病毒载体系统。

另一个实施方式提供包括此处提供的一种或者多种核酸分子，或者一种或者多种蛋白的组合物。任选的，这类组合物包含药学上可接受的载体，佐剂，或者其两种或更多种的组合。

还提供在对象中引发针对抗原表位的免疫应答的方法，包括给对象导入包括此处描述的核苷酸、肽或者多肽的组合物，从而在对象中引发免疫应答。

本公开的另一个方面涉及用于产生重组狂犬病病毒的载体系统。该载体系统包括第一载体(转录载体)，包含全长狂犬病病毒反基因组DNA(或者其衍生物)，和一组辅助载体，包含编码至少一种狂犬病病毒株ERA蛋白的核酸。转染宿主细胞中载体的表达引起活的重组狂犬病病毒的产生。在某些实施方式中，反基因组DNA是ERA株(例如，SEQ ID NO：1或者SEQ ID NO：7)或者其衍生物，例如SEQ IDNO：8-18中的一种。在某些实施例中，载体是质粒。

为了促进全长病毒RNA的恢复，转录载体可以包括，按5′到3′方向：锤头核酶；狂犬病病毒反基因组cDNA；和丁型肝炎病毒核酶。选择锤头核酶的核苷酸与狂犬病病毒的反义基因组序列互补。反基因组cDNA的转录受至少一个CMV启动子和噬菌体T7RNA聚合酶启动子的转录调控，通常是在这两个启动子的控制下。

辅助载体通常包括包含编码狂犬病病毒N蛋白的多核苷酸序列的载体；包含编码狂犬病病毒P蛋白的多核苷酸序列的载体；包含编码狂犬病病毒M蛋白的多核苷酸序列的载体；包含编码狂犬病病毒L蛋白的多核苷酸序列的载体；和包含编码噬菌体T7RNA聚合酶的多核苷酸序列的载体。在一个实施方式中，T7RNA聚合酶包括核定位信号(NLS)。任选的，载体系统还包括包含编码狂犬病病毒G蛋白的多核苷酸序列的载体。

编码狂犬病病毒P、M、L或G蛋白或者T7聚合酶的一种或者多种多核苷酸序列的转录受CMV启动子和T7启动子二者的转录调控。相反，编码狂犬病病毒N蛋白的多核苷酸序列的转录受T7启动子的转录调控，并且转录是帽-非依赖性的(cap-independent)。

另外一种实施方式是活狂犬病疫苗，每种都包括此处提供的重组狂犬病病毒基因组。这类重组狂犬病基因组的实例包括ERA G333(SEQID NO：13)所示序列；ERA 2G(SEQ ID NO：8)所示序列；和此处ERA2G333(SEQ ID NO：10)所示序列。任选的，狂犬病疫苗是减毒的。

还提供一种产生活狂犬病病毒(例如，用于免疫原性组合物，例如疫苗)的方法，通过将载体系统导入宿主细胞。在载体系统转染到合适的宿主细胞中后，活的和任选减毒的病毒被恢复。通过这类方法产生的活狂犬病疫苗的制备和给药也是本文所预期的。

还公开了一种接种对象抗狂犬病的方法，该方法包括向对象施用有效量的根据提供的说明所述的活狂犬病疫苗，使对象的细胞感染狂犬病疫苗，其中在对象中产生抗-狂犬病免疫应答。在一个实施方式中，对象是人。在另一个实施方式中，对象是非人动物。例如，在有些情况下非人动物是猫，狗，大鼠，小鼠，蝙蝠，狐狸，浣熊，松鼠，负鼠，山狗或者狼。

在某些实施方式中，狂犬病疫苗肠道给药。例如，在一些情况下肠道给药包括口服给药。口服给药包括例如通过为接种野生动物群接种而设计的食物诱饵进行给药。

还提供包括所述活狂犬病疫苗(例如，减毒的活狂犬病疫苗)和药学上可接受的载体或者赋形剂的药物组合物。

V.测序完整狂犬病病毒属基因组的方法

为了便利全长ERA基因组的测序，开发了一种对全长负链RNA病毒进行测序的方法。该方法适合于狂犬病病毒属的测序，例如狂犬病病毒，以及其他负链RNA病毒。狂犬病病毒是单负链RNA病毒，具有大约12kb的基因组，范围在11,918(澳大利亚蝙蝠狂犬病病毒属)和11,940(Mokola病毒)个碱基之间。GENBANK中提供的狂犬病病毒核酸序列主要集中于编码下述蛋白的序列--核衣壳蛋白(N)，糖蛋白(G)，磷蛋白(P)和基质蛋白(M)基因，它们接近基因组的3′端。现有的种系发生分析主要基于N和G基因。但是，对于关系较远的狂犬病病毒株，RNA依赖性RNA聚合酶(L)基因是用于种系发生分析的最合适候选者。令人遗憾地，公共基因数据库中很少提供L基因序列。此外，据认为狂犬病病毒末端的前导区和trailer区对病毒转录和复制(的调节)非常重要。这些可能是例如用于核蛋白包装的保守区域或者L/P蛋白的结合位点。在前导-N，N-P，P-M，M-G，假-基因区和G-L中的基因间区域还作为病毒转录启始的信号。因此，不仅编码区域，而且病毒基因组内的非编码区域，都可以用于种系发生分析或者进化研究。利用此处提供的全基因组测序方法，这些序列都可以更容易地进行分析。

该方法包括单步逆转录和二步克隆进合适的载体。该方法在载体中产生容易测序的基因组，无需进行易出错的反复RT-PCR反应。利用在狂犬病基因组末端发现的反向重复(和其他狂犬病病毒属的基因组)，已经设计出通用引物，并在此处描述用于此处所述的快速全基因组测序步骤。

狂犬病病毒的前导和trailer区包含用于病毒转录和复制的信号。基于对GenBank提供的基因组序列的分析，在狂犬病病毒或者狂犬病相关病毒包括Mokola病毒中，末端11个核苷酸是严格保守的。此处提供的测序方法原理基于末端11个互补核苷酸。因为这两种11个核苷酸的序列是互补的，它们不能用于后续PCR反应。应了解，具有反向重复的其他病毒利用对应于所述重复的引物能够类似地进行扩增。该11个反基因组有义核苷酸被设计为用于纯化的ERA基因组的逆转录引物，其完整性通过大小比较和Northern印迹进行验证。利用N，P，M，G，L基因探针和11个核苷酸作为寡核苷酸探针，其只结合基因组RNA而不是病毒mRNA，通过Northern印迹确认全基因组cDNA。

利用精心设计的保守末端序列对应引物，完全可以在一个反应中逆转录狂犬病病毒全基因组，条件是病毒基因组制备物的质量要高。

ERA序列与SAD序列密切相关，SAD序列是其衍生物。这并不奇怪，因为在1970年代ERA从CDC送到瑞士，在其被寄到德国前，在那里研究人员对它进行改造以便在细胞中生长，在德国它进一步衍生，并且衍生物在1990年左右被完全测序。迄今为止，根据血清交叉保护和遗传研究，已经将狂犬病和狂犬病相关病毒分为7种不同类型：典型狂犬病病毒1型(包括ERA)，2型(Lagos蝙蝠)，3型(Mokola)，4型(Duvenhage)，5型(欧洲蝙蝠狂犬病病毒属[EBL]I)，6型(EBLII)和7型(澳大利亚蝙蝠病毒)。序列分析在下列领域起着重要作用：系统发生学、进化研究、基因功能预测研究和其他相关领域，包括定位病毒转录和复制调控区域，因此生物信息学趋向于潜在的治疗药物。

本领域普通技术人员已经知道，随着逆转录聚合酶链式反应

(RT-PCR)技术的发展，现在在一个反应中多达12kb以上的RNA逆转录为cDNA是相对容易的。在优化条件下，PCR可以在一个反应中扩增大于30kb的靶。

利用此处提供的产生全长病毒基因组序列的方法，尤其是狂犬病基因组序列，分析不同病毒株现在已成为现实。利用得到的全长基因组还能够有效设计减毒病毒，例如用于免疫刺激组合物和疫苗的免疫作用或者生产。

不存在“通用”狂犬病病毒基因组，但这些基因组是相关的。在不同类型中相似性从60％到100％。一些区域，例如L基因，似乎更保守，而其他区域，例如不编码多肽的psi区，是更可变化的。不仅狂犬病和狂犬病相关病毒漂变，而且任意RNA病毒也将随时间变化。病毒如何改变和出现仍是未解决的问题。因此，全基因组序列分析对于进化、致病性和基因功能研究是重要的。

就涉及全基因组测序而言，此处描述的该系统是用于狂犬病病毒的第一个。相信其适合其他RNA病毒，尤其在狂犬病病毒属中。目前，对于狂犬病病毒种系发生研究，科学家只利用N，P或者G基因，它们在被感染的细胞或者组织中是最丰富的。已知对于关系较远的株的比较，包括大半基因组的L基因可能是一个理想的候选位点，应该被使用。令人遗憾地，由于只有非常有限的资料可以利用，这类进化比较是不可能的，更不用说全基因组序列了。还是对于病毒转录和复制研究来说，据推测位于基因组3′和5′末端的前导和trailer区起着重要作用。基因间区域还是病毒反式和顺式研究的信号。所有这些数据是相当有限的，因为它们不包括在mRNA内。只有全基因组序列可以提供这个水平的必要信息。全基因组测序不仅可用于疫苗开发，它还适用于基本的病毒转录和复制研究。它还可应用于开发siRNA和基因治疗。

VI.ERA基因组测序

利用此处描述的方法，已经产生ERA狂犬病病毒基因组的唯一序列。该序列显示于SEQ ID NO：1。在基因组下列位置编码ERA狂犬病病毒的5种蛋白(SEQ ID NO：2-6)：N，71-1423；P，1511-2407；M，2491-3104；G，3318-4892；和L，5418-11801。ERA和SAD-B19之间的同源性分别是：N 99.56％，P 98.65％，M 96.53％，G 99.05％和L 99.20％。ERA和SAD-B19之间的一个特定差异是G和假基因之间的基因间区域，SAD-B19G转录终止/多腺苷酸化信号被破坏。

ERA狂犬病病毒全基因组序列是利用反向遗传学进行疫苗开发和致病性研究的先决条件。

VII.用于产生病毒的优化系统

实施例6和7提供了用于产生ERA病毒的一组优化条件，其中滴度高达每ml10¹⁰ffu。在生物反应器中，恢复的病毒可以生长到～10⁹到10¹⁰ffu/ml。这种高生产水平对于口服疫苗开发是最为重要的，这样可以在合理时间段内利用合理的资源分配产生足够的疫苗材料。

对于亲代和重组ERA株来说，提供的生长条件可以稳定产生这种高病毒滴度。这些生产数据对于潜在的狂犬病口服疫苗开发非常重要。

VIII.用于产生G-病毒的BSR-G细胞系

尽管先前已经从BHK细胞拯救了缺失G蛋白的RV株，但用缺失G蛋白的ERA株病毒仍然是不可能的。在小鼠脑内或者肌内接种ERA-G后，没有小鼠死亡或者显示任何狂犬病症状。

只有补充糖蛋白，ERA-G(不含糖蛋白)才能在细胞中生长。另外，突变的病毒不能传播。为了帮助ERA-G生长，建立了BSR-G细胞系，其组成性表达ERA糖蛋白。在下面的实施例中描述该细胞系的产生。该细胞系用于RV株的恢复，例如在缺乏G下难以恢复的ERA-G，以及用于优化其他株的恢复。

IX.用于工程化狂犬病病毒疫苗和异源蛋白表达的反向遗传系统

直接通过分子生物学方法不易操纵RNA。传统的RNA病毒疫苗来自天然减毒的分离物，其难以控制并造成不可预测的结果。反向遗传技术使操纵RNA病毒成为DNA成为可能，其可以根据精心设计被突变、切除或者重建。每个基因功能都可以仔细、独立和一致地研究，这有利于疫苗开发。反向遗传学涉及将RNA病毒基因组逆转录成cDNA，并且克隆入载体，例如质粒。在转染宿主细胞后，载体被转录成RNA，被结构蛋白质包装，所述结构蛋白质还可以由质粒提供。包装的RNA形成核糖核蛋白复合物，这导致可以被恢复的病毒颗粒。

尽管已经公开了用于狂犬病病毒(RV)反向遗传学的3个系统(Schnell等人，The EMBO J.13，4195-4203，1994；Inoue等人，J.Virol.Method.107，229-236，2003；Ito等人，Microbiol.Immunol.47，613-617，2003)，但这些系统不易适应其他株。目前，即使当病毒株之间是紧密相关的，也没有狂犬病病毒株借助不同病毒株的辅助质粒而恢复。因此，对于任意特异病毒株突变或者疫苗开发来说，必须开发一种特定处理系统。

ERA株是用于狂犬病口服疫苗开发的合适候选物，但其残余致病性是明显的。在1970年代间，对ERA RV进行了广泛的疫苗开发(Black和Lawson，Can.J.Comp.Med.44：169-176，1980；Charlton，和Casey，Can.J.Vet.Res.20：168-172，1978；Lawson，和Crawley，Can.J.Vet.Res.36：339-344，1972)。ERA和SAD-B19均起源于SAD。在初期口服疫苗试验中，SAD-B19在浣熊和臭鼬中均是有效的，而ERA不是。此外，在动物试验中证实，ERA杀死脑内(i.c.)给药的两周龄小鼠。这些观察引起这两种RV株之间关系和微细改变的潜在影响的疑问。根据全病毒基因组序列比较，ERA和SAD-B19共享极高的核苷酸同一性和氨基酸同源性。为了阐明狂犬病病毒这些高度相关株的免疫原性和致病性的遗传基础，开发出一种针对ERA的有效反向遗传系统，其不同于先前报道的针对狂犬病病毒的反向遗传系统。

此处公开的狂犬病反向遗传系统可用于各种目的，包括：(1)以指定方式减毒ERA病毒用于疫苗开发；(2)产生ERA病毒载体用于表达异源ORF(例如，在治疗组合物的情况下，例如疫苗和基因治疗)；(3)确定ERA RV发病机理的遗传基础；和(4)确定ERA和SAD病毒之间遗传差异的生物学影响。

反向遗传系统具有下列特征中的一些或者全部，利用示范性ERA株反基因组cDNA，示意性图示于图1A。

该系统基于一个全长转录质粒外加多个辅助质粒(例如，5个辅助质粒)。辅助质粒编码N、P、L蛋白，和任选的G蛋白，以及T7聚合酶。尽管G蛋白不是病毒拯救必需的，但当包括在转染中时，它改善病毒恢复效率或者病毒出芽。

转录涉及细胞RNA依赖性RNA聚合酶II，其是哺乳动物细胞中现有的，和T7RNA聚合酶，其由pNLST7质粒提供。这两种聚合酶使病毒恢复率又高又稳定。

在转录质粒中，锤头和丁型肝炎病毒核酶在狂犬病病毒(例如，ERA株)反基因组cDNA的侧翼，通过转录能够产生可靠的反基因组vRNA的5′和3′末端。将锤头序列的前10个核苷酸设计成与反义基因组序列的前10个核苷酸互补。例如，对于ERA反基因cDNA来说，锤头序列的前10个核苷酸是：TGTTAAGCGT(SEQ ID NO：19)。

已经建立两种修饰的T7RNA聚合酶构建体，它们比先前应用的野生型T7RNA聚合酶更有效地支持病毒恢复。一种T7RNA聚合酶已经从第一个ATG突变到AT。第二种T7RNA聚合酶具有源自SV40病毒大T抗原的八氨基酸核定位信号(NLS)，融合在亲代T7的第一个ATG后：ATG CCA AAA AAG AAG AGA AAG GTA GAA(SEO IDNO：20)。NLS有下划线。NLS的添加导致T7RNA聚合酶主要存在于细胞核中。按照NLS修饰质粒的转染机理，DNA/转染剂复合物与细胞表面结合。通过胞吞作用，复合物被摄入内体/溶酶体，DNA被释放入胞浆。在没有NLS的情况下，大多数转染的质粒保留在胞浆中，只有小百分比释放的DNA到达细胞核，在那里其转录成RNA。在蛋白合成后，NLST7RNA聚合酶被转运回细胞核，细胞核中的辅助质粒(含T7/CMV启动子)将通过NLST7和细胞聚合酶II转录。因此，更多辅助质粒的mRNA和全长pTMF的cRNA或者其衍生物被合成，引起高效的病毒恢复。

在NLST7通过CMV启动子的初始表达后，NLST7聚合酶结合pT7进行NLST7基因的转录。通过在细胞核中转录物的修饰，更多NLST7mRNA被合成，引起NLST7聚合酶的更多表达。NLST7聚合酶以及全长反基因组转录单位的pT7受NLST7聚合酶的控制，其充当“自身基因”。NLST7RNA聚合酶的自身基因机理图示于图2。在T7RNA聚合酶在细胞核中表达后，转染的T7构建体继续转录全长RNA模板用于N蛋白包装和/或L蛋白结合，增强病毒恢复效率。

T7聚合酶，和所有其他质粒，除了编码N蛋白的质粒pTN外，都处于CMV和T7转录调控元件二者的控制之下。编码N蛋白的核酸受T7启动子控制，并基于IRES(Internal Ribosome Entry Site，内部核糖体进入位点)按照帽-非依赖性的方式被翻译。如果所有质粒在CMV启动子(19)的控制下克隆，则细胞RNA聚合酶II独自就可以辅助RV的恢复。在此处公开的ERA反向遗传系统中，只有pTN受T7启动子控制并以帽-非依赖性的方式翻译。所有其他构建体受CMV和T7转录调控元件二者的控制。通常，在RV中，N合成是丰富的，N、P和L之间的比例是大约50∶25∶1。为了在RV反向遗传中模拟野生型病毒转录和组装，N表达应该是最高的。借助于NLST7聚合酶和IRES翻译模式，质粒转染后N蛋白被有效表达。这减少了与宿主细胞中持家基因对转录的竞争，因为哺乳动物细胞中不存在T7转录起始信号，并导致T7转录效率的增加。

为了增强病毒蛋白的产生，可以构建辅助质粒以掺入Kozak序列，为了每种蛋白编码序列的翻译效率，所述Kozak序列已经优化。示范性的优化Kozak序列显示于表2。

表2：优化的Kozak序列.

构建体	启动子	Kozak内容	SEQ ID NO：	特殊性质
构建体	启动子	Kozak内容	SEQ ID NO：	特殊性质	pTMF	CMV/T7	n/a	n/a	在末端HamRZ/HdvRZ
pTN	T7/IRES	ACCACCATGG	SEQ ID NO：21	n/a	pTMF	CMV/T7	n/a	n/a	在末端HamRZ/HdvRZ
pTN	T7/IRES	ACCACCATGG	SEQ ID NO：21	n/a	pMP	CMV/T7	ACCACCATGA	SEQ ID NO：22	n/a
pMG	CMV/T7	ACCACCATGG	SEQ ID NO：21	n/a	pMP	CMV/T7	ACCACCATGA	SEQ ID NO：22	n/a
pMG	CMV/T7	ACCACCATGG	SEQ ID NO：21	n/a	pML	CMV/T7	ACCACCATGC	SEQ ID NO：23	n/a
pNLST7	CMV/T7	ACCACCATGA	SEQ ID NO：22	8氨基酸NLS	pML	CMV/T7	ACCACCATGC	SEQ ID NO：23	n/a

CMV/T7表示CMV启动子在pT7启动子之前。HdRz代表锤头核酶，而HDVRz是丁型肝炎病毒核酶。pTMF是全长转录质粒，pTN、pMP、pMG、pML和pNLST7是辅助质粒。

在ERA反向遗传系统中转染5天后，拯救的病毒可靠和可重复地(repatably)生长到10⁷ffu/ml，无需进一步扩增。

X.衍生病毒

狂犬病病毒致病性的完整机理还没有被完全表征，使得合理的疫苗设计成问题。例如，RV糖蛋白看来在狂犬病病毒的致病性和免疫原性中起作用。突变(例如在糖蛋白的333位)产生在成年小鼠中不造成致命感染的病毒(Ito等人，Microl.Immunol.38，479-482，1994；Ito等人，J.Virol.75，9121-9128，2001)。但是，已经显示RV糖蛋白的过表达引起凋亡和抗病毒免疫应答的增强(Faber等人，J.Virol.76，3374-3381，2002)。因此具有修饰(例如，去除，氨基酸取代)的G蛋白的ERA病毒株可以是用于疫苗开发的特定毒株。

利用此处公开的反向遗传系统，可以设计出具有有利性质的重组狂犬病病毒。在亲代ERA株以外，此处公开的示范性重组病毒还包括，无Psi-区的ERA(ERA-)，ERAgreenl(在Psi-区插入的绿色荧光基因)，ERAgreen2(在P-M基因间区域克隆的绿色荧光基因)，ERA2g(在Psi-区包含G的额外拷贝)，ERAg3(G在333位氨基酸处突变)，ERA2g3(在Psi-区包含突变G的额外拷贝)，ERAgm(在基因组中M和G基因互换)，和ERAgmg(在重排的ERAgm构建体中G的两个拷贝)。这些示范性株示意性图解于图3。

具有去除和/或突变的糖蛋白的修饰株特别适合用作免疫原性组合物，用于狂犬病病毒的接触前和后的治疗，因为这类病毒不能在细胞之间传播和造成疾病。此外，修饰的病毒例如ERA2g3，其因为编码突变糖蛋白的序列的加倍而过表达G蛋白，被预测增强凋亡并引发增强的抗病毒免疫应答。

例如，小鼠脑内和肌内接种G缺失(ERA-G)后，没有观察到不良事件。此外，ERA-G保护小鼠免受RV街毒株的致命攻击。因此，ERA-G看起来是用于疫苗开发的ERA的更安全的株。此外，ERA G氨基酸333位的精氨酸突变为谷氨酸(从核苷酸AGA到GAG，和在ERAg3和ERA2g3株中一样)，产生一种减毒病毒。减毒作用通过动物接种试验得到证实。因为RV G的过表达引起凋亡和抗病毒免疫应答的增强，减毒病毒例如具有多拷贝G的ERA2g3作为疫苗候选物特别有利。

此处描述的用于狂犬病疫苗开发的系统不限于G基因的修饰，而是可类似地应用于每种病毒蛋白。为了促进修饰不同蛋白组分的系统化方法，根据此处提供的序列数据，通过反向遗传学可以解决致病性的详细定位。

此处描述的反向遗传系统还使狂犬病病毒载体系统能够用于外源(异源)的基因表达。所述的非限制性实施方式是基于ERA病毒。在整合到ERA RV基因组后，此处显示的额外转录单位是在两个不同位置起作用的。在一个实施方式中，额外转录单位整合到psi区的位置(trans 1)中。在另一个实施方式中，额外转录单位被插入RV P-M基因间区域。

在单链负性RNA病毒中，基因组3′末端序列主要作为转录启动子，而基因组5′末端序列作为复制启动子(Conzelmann和Schnell，J.Virol.68：713-719，1994；Finke等人，J.Virol.71：7281-7288，1997)。因此，trans2占据了导致比trans1更强转录的位置，所述转录驱动ORF表达。因此，此处公开的载体可用于调节异源ORF的表达到所需水平，只需通过选择ORF插入载体的位置。例如，当需要蛋白的高水平表达时，trans 2通常是异源ORF插入的理想位置。类似地，如果需要更适中水平的表达，异源ORF可以插入trans 1。无需过度实验，本领域技术人员就能确定对于每个ORF和特定应用来说的最适表达水平。

因此，此处提供的病毒载体是用于外源基因插入和表达的优异构建体，正如此处根据绿色荧光蛋白基因的表达所证实的那样。尽管所公开的载体的功用和效果是针对GFP进行证实的，但是应注意到该载体同样适用于表达感兴趣的任何基因或者ORF。

如所述，此处提供的基于狂犬病的异源表达系统可用于表达任何外源(异源)蛋白。尤其预期，举例来说，这类异源基因来自于另一种病原生物，例如其他致病性病毒，例如SARS病毒，Nipah病毒，等等。此外，公开的载体可以用于输送其他治疗基因，包括例如，编码具有治疗价值的蛋白或者功能RNA分子，例如siRNAs。

XI.药物和免疫刺激组合物及其用途

药物组合物包括减毒的或者固定的拯救病毒，包括至少一个病毒表位的病毒核酸序列或者病毒多肽也包括在本公开中。这些药物组合物包括治疗有效量的一种或者多种活性化合物，例如减毒或者固定病毒，包含至少一个病毒表位的病毒多肽，或者一种或者多种编码这些多肽的核酸分子，与药学上可接受的载体结合。预期在某些实施方式中，包括多个病毒表位的病毒核酸序列或者病毒多肽将用于制备本公开的药物组合物。

此处公开的是适合用作免疫刺激组合物的物质，所述组合物用于病毒感染的抑制或者治疗(接触前或者接触后)，例如，狂犬病病毒感染。

在一个实施方式中，免疫刺激组合物包含减毒的或者固定的拯救(重组)病毒。在另一个实施方式中，组合物包含分离的或者重组的病毒多肽，所述多肽包括至少一种病毒表位(例如狂犬病病毒G蛋白)。在另一个实施方式中，免疫刺激组合物包含一种核酸载体，所述载体包括至少一种此处描述的病毒核酸分子，或者包括编码至少一种病毒表位的核酸序列。在一个特定的、非限制性实施例中，编码至少一种病毒表位的核酸序列在一个翻译单位中表达，例如那些描述于公开的PCT申请PCT/US99/12298和PCT/US02/10764(两篇均在此完整引入)。

免疫刺激病毒、病毒多肽、编码这类多肽的构建体或者载体，与药学上可接受的载体或者赋形剂组合，用于作为免疫刺激组合物施用于人或者动物对象。

免疫原性制剂可以方便地作为单位剂型，并利用常规药物技术制备。这类技术包括将活性成分和药物载体或者赋形剂结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体均匀和紧密地结合来制备制剂。适于肠胃外给药的制剂包括含水和不含水的无菌的注射溶液，其可以包括抗氧化剂，缓冲液，抑菌剂和溶质，所述溶质使制剂与目标接受者的血液等渗；以及含水和不含水的无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以是单位剂量或者多剂量容器，例如，密封的安瓿和小瓶，并可以保存于冷冻干燥(冻干)条件，只需使用前即刻添加无菌液体载体，例如，注射用水。从本领域普通技术人员通常使用的无菌粉剂、颗粒和片剂可以制备即用注射溶液和悬浮液。

在某些实施方式中，单位剂量制剂是包括给药成分的剂量或单位，或者其合适的部分的制剂。应了解除了上面特别提及的成分外，此处包括的制剂还可以包含本领域普通技术人员经常使用的其他药剂。

此处提供的组合物，包括那些用作免疫刺激组合物的，可以通过不同的途径给药，例如口服，包括颊和舌下，直肠的，肠胃外，气雾剂，鼻，肌内，皮下，真皮内和局部。它们可以不同形式给药，包括但不限于溶液，乳液和悬浮液，微球，颗粒，微粒，纳米颗粒和脂质体。

根据给药途径，给药的体积将不同。举例来说，肌肉注射可以为大约0.1ml到大约1.0ml。本领域普通技术人员将了解不同给药途径的合适体积。

免疫刺激化合物(例如，疫苗)领域的较为近期的发展是直接注射编码肽抗原的核酸分子(概述于Janeway & Travers，Immunobiology：The Immune System In Health and Disease，13.25页，Garland Publishing，Inc.，New York，1997；和McDonnell & Askari，N.Engl.J.Med.334：42-45，1996)。包括此处所述核酸分子的载体或者包括编码病毒多肽的核酸序列的载体可以在这类DNA免疫方法中使用，所述病毒多肽包括至少一个病毒表位。

因此，此处使用的术语“免疫刺激组合物”还包括核酸疫苗，其中编码病毒多肽的核酸分子在药物组合物中施用于对象，所述病毒多肽包括至少一个病毒表位。对于基因免疫来说，本领域技术人员已知的合适输送方法包括直接肌肉注射质粒DNA(Wolff等人，Hum.Mol.Genet.1：363，1992)，输送与特定蛋白载体复合的DNA(Wu等人，J.Biol.Chem.264：16985，1989)，DNA与磷酸钙的共沉淀(Benvenisty和Reshef，Proc.Natl.Acad.Sci.83：9551，1986)，DNA在脂质体中的包裹(Kaneda等人，Science 243：375，1989)，粒子轰击(Tang等人，Nature356：152，1992；Eisenbraun等人，DNA Cell Biol.12：791，1993)，和利用克隆逆转录病毒载体进行体内感染(Seeger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.81：5849，1984)。类似地，核酸疫苗制品可以通过病毒载体给药。

选择各剂量免疫刺激组合物中免疫刺激化合物的量为诱导免疫刺激或者免疫保护应答，而没有显著的不良副作用。这种量将根据所使用的特异免疫原以及它如何呈递而不同。初始注射可以从大约1μg到大约1mg，一些实施方式从大约10μg到大约800μg，其他实施方式从大约25μg到大约500μg。在免疫刺激组合物的初始给药后，对象可以接受一次或者数次加强给药，充分间隔开。加强给药可以从大约1μg到大约1mg，其他实施方式从大约10μg到大约750μg，还有的其他从大约50μg到大约500μg。间隔1-5年的周期性加强，例如3年，可以是合乎需要的，以保持所需水平的保护性免疫。

还预期提供的免疫刺激分子和组合物可以间接施用于对象，通过体外首先刺激细胞，然后受刺激的细胞施用于对象以引发免疫应答。此外，药物或者免疫刺激组合物或者治疗方法可以与其他疗法联合给药。

含有免疫刺激组合物的食物-诱饵的制备也是本领域普通技术人员已知的。例如，含有活RV疫苗的食物诱饵的制备公开于Wandeler等人(Rev.Infect.Dis.10(suppl.4)：649-653，1988)，Aubert等人(pp.219-243，in Lyssaviruses(Rupprecht等人，编著)，Springer-Verlag，NewYork，1994)，和Fu等人(pp.607-617，in New Generation Vaccines(2^ndEdit.)(Levine等人，编著)，Marcel Dekker，Inc.，New York，1997)，各文献的完整公开均在此引入作为参考。

XII.试剂盒

此处还提供用于病毒感染检测和/或诊断的试剂盒，例如感染狂犬病病毒或者其他狂犬病病毒属。此处提供的分析试剂盒的实例是作为抗原的重组病毒多肽(或者其片段)和作为第二抗体的酶联抗人抗体。这类试剂盒的实例还可以包括一种或者多种酶底物。如果来自对象的样品包含抗病毒特异性蛋白的抗体，则这类试剂盒可用于检测。在这类试剂盒中，合适量的病毒多肽(或者其片段)提供于一个或者多个容器中，或者附着在底物上。例如，病毒多肽可以提供在水溶液中或者作为冷冻干燥的或者冻干的粉剂。提供病毒多肽的容器可以是任何常规容器，即能够保持供给形式，例如，微量离心管，安瓿或者瓶子。

试剂盒提供的各多肽的量可以是任何合适的量，并可以取决于该产品针对的市场。例如，如果试剂盒适合于研究或者临床用途，提供的各多肽的量将可能是足以进行数次分析的量。确定合适量的一般性指导可以参见，例如，Ausubel等人(编著)，分子生物学简编(ShortProtocols in Molecular Biology)，John Wiley and Sons，New York，NY，1999和Harlow和Lane，抗体应用：实验室手册(Using Antibodies：ALaboratory Manual)，CSHL，New York，1999。

提供下列实施例以说明某些特定特征和/或实施方式。这些实施例不应解释为将本发明限制于所述的特定特征或者实施方式上。

实施例

实施例1：ERA RV的测序

本实施例提供用于测序弹状病毒全长基因组方法的说明，在该情况下尤其是狂犬病病毒。

狂犬病病毒株ERA从CDC保藏获得，并在幼仓鼠肾(BHK-21)细胞中繁殖。在37℃、5％CO2孵箱中感染4天后，收集病毒并进行纯化。简单来说，收集细胞上清，在2,000rpm离心15分钟以去除细胞碎片。澄清的上清进一步在18,000rpm离心1小时。沉淀团在PBS中重悬浮，进行狂犬病基因组RNA提取。

按照制造商推荐的方案，利用Trizol试剂(GIBCO Invitrogen)从ERA感染的BHK-21细胞提取总RNA。利用Roche的高纯度病毒RNA试剂盒，从浓缩的ERA病毒上清纯化ERA基因组RNA。

通过凝胶电泳和利用N、P、G和M杂交探针的Northern印迹，确认纯化的ERA基因组RNA的完整性。简单来说，5μg基因组RNA加样到变性RNA凝胶中，并转移到尼龙膜用于杂交。按照制造商的说明书，利用Roche的Dig DNA标记试剂盒对探针进行标记。

狂犬病病毒5′反基因组的11个保守核苷酸被设计为逆转录引物。利用Invitrogen的第一链cDNA合成试剂盒进行RT反应。通过Northern印迹，利用N，P，M，和G探针杂交，以及11个保守寡核苷酸作为地高辛标记的寡核苷酸探针，确认来自ERA基因组的完整cDNA。

选择两组引物用于PCR反应，其在两个连续片段中扩增全ERA基因组。一组引物由5′反基因组末端的11个核苷酸组成，Le5：ACGCTTAACAA(SEQ ID NO：24)和BLp3：GTCGCTTGCTAAGCACTCCTGGTA(SEQ ID NO：25)。另一组包含5′基因组末端的11个互补核苷酸，Le3：TGCGAATTGTT(SEQ ID NO：26)和BLp5：GAGTGCTTAGCAAGCGACCT(SEQ ID NO：27)。Blp3和Blp5引物位于狂犬病病毒基因组的相对保守区域。

纯化PCR片段并克隆入TOPO载体，所述载体购自Invitrogen。在ABI 310测序仪上进行测序，利用Accelrys的BioEdit软件或者SeqMerge软件在GCG环境中对序列进行装配。

ERA基因组完整比对的序列如SEQ ID NO：1所示。参照SEQ IDNO：1，表3提供个体蛋白编码序列的位置。N，P，M，G和L蛋白的氨基酸序列分别在SEQ ID NO：2到6中提供。

表3：狂犬病病毒ERA株的蛋白编码序列的位置

基因/基因组	NT	rERA序列中的位置
基因/基因组	NT	rERA序列中的位置	ERA	11930	1-11930
N	1412	71-1423	ERA	11930	1-11930
N	1412	71-1423	P	962	1511-2407
M	789	2491-3104	P	962	1511-2407
M	789	2491-3104	G	1647	3318-4892
Psi-区	398		G	1647	3318-4892
Psi-区	398		L	6445	5418-11801
前导	58		L	6445	5418-11801
前导	58		Trailer	70

该方法可用于狂犬病和狂犬病相关病毒。狂犬病和狂犬病相关病毒至少有7种推断的类型。提供的序列方法还可以用于其他负链RNA病毒。这是因为几乎所有的

负链RNA病毒基因组在两个末端均具有大约12个保守核苷酸，它们类似地可以用作RT-PCR的引物。对于不同的病毒种类引物当然会不同，普通技术人员根据此处的教导能够确定特异引物的序列。

实施例2：用于狂犬病病毒反向遗传系统的质粒的构建

本实施例描述用于狂犬病病毒的反向遗传系统的设计和发展。狂犬病病毒株ERA从ATCC获得，按描述的(Wu等人，J.Virol.76，4153-4161，2002)进行制备。为了获得病毒基因组全长病毒cDNA，BSR细胞(幼仓鼠肾，BHK，细胞的克隆)感染ERA株病毒，在补充10％胎牛血清的Dulbecco最低限必需培养基中生长。收集上清，在22,000g离心1小时。收集病毒沉淀团利用购自Qiagen(Valencia，CA)的RNA病毒提取试剂盒，按照制造商的说明书，用于病毒基因组RNA纯化。通过凝胶电泳确认病毒基因组RNA的完整性。利用Invitrogen(Carlsbad，CA)的第一链cDNA合成试剂盒转录病毒基因组cDNA。应用逆转录(RT)反应混合物，通过聚合酶链式反应(PCR)扩增，分别用于全长病毒基因组cDNA、N、P、G和L基因的合成。为了组装全长病毒基因组cDNA，按照图1B示意性图解的4个连续步骤构建pTMF质粒。Superscript III逆转录酶和高保真platinum pfx聚合酶(Invitrogen，Carlsbad，Ca)用于cDNA转录产物合成和连续PCR扩增。对于逆转录反应，在RT反应混合物中使用1μg纯化的基因组RNA，在50℃孵育80分钟，然后在85℃加热5分钟以灭活Superscript III。在RT反应后，添加1单位RNaseH以消化cDNA-RNA杂交物中的模板RNA。

为了产生全长病毒基因组cDNA，通过RT-PCR扩增的两个重叠片段如下：片段1(F1)利用下列引物进行RT-PCR扩增：Le5-Kpn(CCGGGTACCACGCTTAAC AACCAGATCAAAGA；SEQ ID NO：28，下划线为Kpn1识别位点)和Le3-Blp(TAGGTCGCTTGCTAAGCACTCCTGGTAGGAC；SEQ ID NO：29，下划线为Blp1识别位点)。片段2(F2)利用下列引物进行RT-PCR扩增：Tr5-Blp(GTCCTACCAGGAGTGCTTAGCAAGCGACCTA；SEQ ID NO：30，下划线为Blp1识别位点)和Tr3-Pst(AAAACTGCAGACGCTTAACAAATAAACAACAAAA；SEQ IDNO：31，下划线为Pst1识别位点)。在成功合成上述两个片段后，对Kpn1和Blp1限制性酶消化的F1进行凝胶纯化，并克隆到pBluescriptIISK(+)噬菌粒(Stratagene，La Jolla，Ca)，以形成pSKF1质粒。凝胶纯化的F2片段，通过Blp1和Pst1切割，被连续克隆到pSKF1质粒以形成全长病毒反基因组cDNA。合成锤头核酶(oligol，CAAGGCTAGCTGTTAAGCGTCTGATGAGTCCGTGAGGACGAAACTATAGGAAAGGAATTCCTATAGTCGGTACCACGCT；SEQ ID NO：32，下划线为Nhe1和Kpn1识别位点；Oligo2，AGCGTGGTACCGACTATAGGAATTCCTTTCCTATAGTTTCGTCCTCACGGACTCATCAGACGCTTAACAGCTAGCCTTG；SEQ ID NO：33，下划线为Kpn1和Nhe1识别位点)，在5’端包含Nhe1识别位点，在3’端包含Kpn1位点。这融合在F1片段5’端的前面。合成丁型肝炎病毒核酶(oligo3，GACCTGCAGGGGTCGGCATGGCATCTCCACCTCCTCGCGGTCCGACCTGGGCATCCGAAGGAGGACGCACGTCCACTCGGATGGCTAAGGGAGGGCGCGGCCGCACTC；SEQ ID NO：34，下划线为Pst1和Not1识别位点；Oligo4，GAGTGCGGCCGCGCCCTCCCTTAGCCATCCGAGTGGACGTGCGTCCTCCTTCGGATGCCCAGGTCGGACCGCGAGGAGGTGGAGATGCCATGCCGACCCCTGCAGGTC；SEQ ID NO：35，下划线为Not1和Pst1识别位点)(Symons，Annu.Rev.Biochem.61：641-671，1992)，在其5’端具有Pst1位点，其3’端具有Not1位点，融合到F2片段的3’端。锤头核酶和F1片段之间的连接性Kpn1识别位点，和F2片段和丁型肝炎病毒核酶之间的Pst1位点，通过定点突变被去除。全长病毒反基因组cDNA被夹在锤头和丁型肝炎病毒核酶之间。其被移出并克隆到pBluescriptIISK(+)噬菌粒以制备pSKF构建体。具有两个核酶的完整病毒反基因组cDNA被融合到T7转录起始位点的下游，受pcDNA3.1/Neo(+)质粒(Invitrogen，Carlsbad，CA)中CMV立即早期启动子的控制。这最后一个步骤完成pTMF质粒的构建。

野生型ERA病毒基因组在G和Psi区之间的基因间区域包括8个残基(polyA₈)的polyA tract。为了从亲代株区分拯救的ERA(rERA)病毒，通过去除一个A，将一段7A(polyA₇)导入pTMF构建体，而不是原始的polyA8。在回收rERA病毒后，进行RT-PCR，随后的序列数据证实导入的polyA7序列标记物的存在。

pTN质粒：利用引物(5N：ACCACCATGGATGCCGACAAGATTG；SEQ ID NO：36，下划线为Ncol识别位点和起始密码子；和3N：GGCCCATGGTTATGAGTCACTCGAATATGTCTT；SEQ ID NO：37，下划线为Ncol识别位点和终止密码子)，通过RT-PCR扩增N基因，克隆到pCITE-2a(+)(帽-非依赖性翻译增强子，Cap-IndependentTranslation Enhancer)质粒(Novagen，Madison WI)。

pMP质粒：利用引物(5P：TTGGTACCACCATGAGCAAGATCTTTGTCAATC；SEQ ID NO：38，下划线为Kpn1识别位点和起始密码子；和3P：GGAGAGGAATTCTTAGCAAGATGTATAGCGATTC；SEQ ID NO：39，下划线为EcoR1识别位点和终止密码子)，通过RT-PCR扩增P基因，并克隆到pcDNA3.1/Neo(+)质粒。

pMG质粒：利用引物(5G：TTGGTACCACCATGGTTCCTCAGGCTCTCCTG；SEQ ID NO：40，下划线为Kpn1识别位点和起始密码子；和3G：AAAACTGCAGTCACAGTCTGGTCTCACCCCCAC；SEQ ID NO：41，下划线为Pst1识别位点和终止密码子)，通过RT-PCR扩增G基因，并克隆到pcDNA3.1/Neo(+)质粒。

pML质粒：利用引物(5L：ACCGCTAGCACCACCATGCTCGATCCTGGAGAGGTC；SEQ ID NO：42，下划线为Nhe1识别位点和起始密码子；和3L：AAAACTGCAGTCACAGGCAACTGTAGTCTAGTAG；SEQ ID NO：43，下划线为Pst1识别位点和终止密码子)，通过RT-PCR扩增L基因，并克隆到pcDNA3.1/Neo(+)质粒。

pT7质粒：按照制造商的说明书，利用Dneasy组织试剂盒(Qiagen，Valencia，CA)，从细菌BL-21(Novagene，Madison，WI)提取基因组DNA。利用引物(5T7：TCGCTAGCACCACCATGAACACGATTAACATCGCTAAG；SEQ IDNO：44，下划线为Nhe1识别位点和起始密码子；和3T7：GATGAATTCTTACGCGAACGCGAAGTCCGACTC；SEQ ID NO：45，下划线为EcoR1识别位点和终止密码子)，通过PCR从纯化的基因组DNA扩增T7RNA聚合酶基因并克隆到pcDNA3.1/Neo(+)质粒。

pNLST7质粒：源自SV40大T抗原的8氨基酸核定位信(NLS)，利用pT7质粒作为模版，和引物(5T7NLS：TCGCTAGCCACCATGCCAAAAAAGAAGAGAAAGGTAGAAAACACGATTAACATCGCTAAGAAC；SEQ ID NO：46，下划线为NLS，和3T7引物)，通过PCR扩增添加到T7RNA聚合酶的N端。扩增的片段命名为NLST7，被克隆到pcDNA3.1/Neo(+)，形成pNLST7构建体。

pGFP质粒：Monster绿色荧光蛋白(GFP)质粒phMGFP购自Promega(Madison，WI)。利用引物(GFP5：AAAACTGCAGGCCACCATGGGCGTGATCAAG；SEQ ID NO：47，下划线为Pst1识别位点和起始密码子；和GFP3：CCGCTCGGTACCTATTAGCCGGCCTGGCGGG；SEQ ID NO：48，下划线为Kpn1识别位点和终止密码子)，通过PCR扩增GFP基因，并克隆到pcDNA3.1/Neo(+)质粒。

对所有质粒构建体至少测序3次，以证实不存在克隆后预料不到的突变或者缺失、定点突变或者基因缺失。此外，证实了糖蛋白和Psi区之间存在由polyA tract组成的标记序列，而不是野生型ERA基因组中观察到的8个残基，所述polyA tract具有7个腺苷残基。

实施例3：BSR细胞中的T7RNA聚合酶表达

本实施例证明，向噬菌体T7 RNA聚合酶添加核定位信号，指导聚合酶在转染细胞的细胞核中表达。按照Wu，等人(J.Virol.76，4153-4161，2002)的描述进行BSR细胞的转染。简单来说，6孔板中接近80％汇合的BSR细胞每孔分别用0.5μg pT7或者pNLST7质粒转染。在转染后48小时，细胞用80％冷丙酮固定1小时，并在室温下干燥。依次添加抗T7RNA聚合酶的小鼠单克隆抗体和山羊抗小鼠的IgG-FITC偶联物，并在两步骤间接荧光染色法程序中洗涤。在UV显微镜检查后记录结果。观察到pT7表达的无核定位信号的T7RNA聚合酶主要在胞浆中，而包含核定位信号的NLST7聚合酶主要存在于细胞的细胞核中。这些结果表明NLS的添加有效地将T7RNA聚合酶靶定到转染细胞的细胞核。

实施例4：组成性表达ERA糖蛋白的BSR细胞系的建立

本实施例描述组成性表达ERA糖蛋白的BHK细胞系的设计和产生。利用Flp-InTM系统(Invitrogen，Carlsbad，CA)构建表达ERA糖蛋白的BHK细胞系。简单来说，转染前，Flp-In^TM-BHK细胞(含有单一整合的Flp重组靶位点)在一个6孔板中生长到大约20％汇合，并在补充100μg/ml Zeocin的普通DMEM培养基中维持。利用pMG质粒作为模版，用引物EF5G5(CACCATGGTTCCTCAGGCTCTCCTG；SEQ IDNO：49)和EF5G3(TCACAGTCTGGTCTCACCCCCAC；SEQ ID NO：50)通过PCR扩增ERA G基因，并克隆到pEF5/FRT/V5-D-TOPO载体(Invitrogen，Carlsbad，CA)，以产生pEFG构建体。表达Flp重组酶的pOG44质粒和pEFG一起，以10∶1的比例共转染Flp-In^TM-BHK细胞。转染后，细胞在无Zeocin、但含有400μg/ml潮霉素B的DMEM中维持。48小时后，划开细胞使次日发生的汇合不超过20％。细胞在潮霉素B选择性培养基中在37℃生长大约1周。利用人抗-G单克隆抗体和山羊抗人IgG-FITC偶联物，通过间接荧光染色法检测靶ERA G的表达。组成性表达G的细胞系被命名为BHK-G，用于生长ERA-G病毒。

实施例5：狂犬病病毒Evelyn-Rokitnicki-Abelseth(ERA)株的限定修饰

除了上述的亲代ERA病毒株外，利用此处公开的反向遗传系统开发了衍生病毒株。产生了数个示范性的修饰病毒，即ERA-(完整psi-区的缺失)，ERAgreen1(绿色荧光蛋白基因插入ERA病毒基因组psi区)，ERAgreen2(绿色荧光蛋白基因插入磷蛋白和基质蛋白的基因间区域)，ERA2g(在psi-区包括糖蛋白的额外拷贝)，ERAg3(在糖蛋白氨基酸333位具有突变)，ERA2g3(在psi-区Aa333具有突变糖蛋白的额外拷贝)，ERA-G(去除糖蛋白)，ERAgm(基因组中M和G基因互换)，和ERAgmg(重排ERAgm构建体中G的两个拷贝)。这些衍生物示意性图解于图3。通过优化所述的生长条件，在组织培养瓶和生物反应器中，所有的拯救病毒都可以达到10⁹到10¹⁰ffu/ml的病毒滴度。

反向遗传系统中的基因缺失和定点突变

狂犬病病毒ERA基因组Psi区的缺失

狂犬病病毒ERA基因组的完整Psi-区如下被删除：利用pTMF作为模板，用引物(5Δψ：CCCTCTGCAGTTTGGTACCGTCGAGAAAAAAACATTAGATCAGAAG；SEQ ID NO：51，下划线为Pst1和Kpn1识别位点；和Le3-Blp引物)，通过PCR扩增3’Δψ片段，并克隆到pCR-BluntII-TOPO载体(Invitrogen，Carlsbad，CA)，用于pPΔ5ψ质粒的构建。利用相同的模板，用引物(SnaB5：ATGAACTTTCTACGTAAGATAGTG；SEQ ID NO：52，下划线为SnaB1识别位点；和3Δψ：CAAACTGCAGAGGGGTGTTAGTTTTTTTCAAAAAGAACCCCCCAAG；SEQ ID NO：53，下划线为Pst1识别位点)，通过PCR扩增5’Δψ片段，连续克隆到上述pPΔ5ψ质粒，完成pPΔψ质粒的构建。通过SnaB1和Pst1限制性酶消化pPΔψ质粒回收的片段，取代pSKF构建体中的对应物以制备pSKFΔψ质粒。通过用Nhe1和Not1消化pSKFΔψ质粒得到的包含ERA基因组cDNA的全DNA片段，被重新克隆到pcDNA3.1/Neo(+)质粒，完成pTMFΔψ的构建。为了验证缺失Psi的拯救株，命名为ERA-，在用ERA-感染BSR细胞总RNA的RT-PCR中，使用覆盖Psi-区的引物。只有从rERA病毒扩增出对应于Psi区的400bp片段，而非ERA。序列数据证实Psi-区的完全缺失。

狂犬病病毒ERA基因组中糖蛋白基因的缺失：

利用pSKF作为模板，用引物(SnaB5引物，和3Δg：CAAACTGCAGAGGGGTGTTAGTTTTTTTCACATCCAAGAGGATC；SEQ ID NO：54)通过PCR扩增5’gΔψ片段。在SnaB1和Pst1限制性酶消化后，该回收的片段被克隆，以取代其在pSKFΔψ构建体中的对应物。利用相同模板，用引物(5Δg：CCTCTGCAGTTTGGTACCTTGAAAAAAACCTGGGTTCAATAG；SEQ ID NO：55，和Le3-Blp引物)通过PCR扩增3’gΔψ片段，并被连续克隆到修饰的pSKFΔψ，以取代其对应物。最终片段，通过SnaB1和Blp1限制性酶从不含G基因的pSKFΔψ上切割回收，被重新克隆到pcDNA3.1/Neo(+)质粒，以形成pTMFΔg构建体用于病毒恢复。

糖蛋白基因定点突变：

按照先前描述的(Wu等人，J.Virol.76：4153-4161，2002)进行定点突变，在糖蛋白的333位氨基酸处引入从AGA到GAG的3个核苷酸改变。诱变反应中的引物是M5G引物：CTCACTACAAGTCAGTCGAGACTTGGAATGAGATC (SEQ ID NO：56，黑体为3个突变的核苷酸)和M3G引物：GACTGACTTTGAGTGAGCATCGGCTTCCATCAAGG(SEQ ID NO：57)。对于恢复株(ERAg3)，在利用引物5G和3G进行RT-PCR后，通过测序证实氨基酸333位(aa333)AGA到GAG的3个核苷酸变化。通过DNA测序确认后，突变的G被克隆回pTMF质粒，以制备pTMFg3构建体用于病毒恢复。该突变的G基因编码的糖蛋白如SEQ ID NO：58所示。

外源ORF整合入ERA狂犬病病毒基因组

为了在RV中表达外源ORF，制备含Pst1和Kpn1识别位点的额外转录单位，分别整合在Psi或者P-M基因的基因间区域。简单来说，为了在Psi-区制备额外的转录单位，遵循相同的步骤，除了5′Δψ片段扩增步骤，3Δψ引物变为3Δψcis：CCAAACTGCAGCGAAAGGAGGGGTGTTAGTTTTTTTCATGATGAACCCCCCAAGGGGAGG(SEQ ID NO：59)。不含Psi-区、但具有额外转录单位的最终构建体被命名为pMTFΔψcis。GFP，ERA G，或者氨基酸残基333位突变的G分别被克隆到该翻译单位中，以形成pMTFgfp1，pMTF2g，pMTFg3，pMTF2g3构建体，用于病毒拯救。

为了将额外转录单位整合到P-M基因间区域，利用pMTF作为模板，用引物cis55扩增cisp5片段：GACTCACTATAGGGAGACCCAAGCTGGCTAGCTGTTAAG(SEQ IDNO：60)，cis53：CCAAACTGCAGCGAAAGGAGGGGTGTTAGTTTTTTTCATGTTGACTTTAGGACATCTCGG(SEQ ID NO：61)，并被克隆以取代其在pMTF质粒中的对应物。利用引物cis35：CCTTTCGCTGCAGTTTGGTACCGTCGAGAAAAAAACAGGCAACACCACTGATAAAATGAAC(SEQ ID NO：62)和cis33：CCTCCCCTTCAAGAGGGCCCCTGGAATCAG(SEQ ID NO：63)，以相似的方法扩增和克隆cisp3片段。在cisp5和cisp3片段组装到一起后，最终构建体被命名为pMTFcisp，用于接受ORF。包含GFP基因的重组构建体被命名为pTMFgfp2，用于病毒恢复。

为了产生ERA衍生物，命名为ERAgm，其中糖蛋白编码序列与基质蛋白编码序列的顺序相反，按如上所述删除糖蛋白基因。然后将G基因(按上面公开的进行扩增)插入P和M基因之间，按照N-P-G-M-L的顺序获得狂犬病病毒基因组。类似地，使用相同策略产生ERAg3m衍生物，其中糖蛋白通过取代由上述定点突变产生的G基因，在333位氨基酸残基具有3个核苷酸突变(从AGA到GAG)。为了产生ERAgmg构建体，将糖蛋白基因的额外拷贝插入P和M基因之间，按照N-P-G-M-G-L的顺序制备狂犬病病毒基因组。

额外转录单位被修饰和整合入ERA基因组的两个不同区域，即psi-区和P-M基因间区域。当异源ORF被整合入这些转录单位时，分别称为trans 1和trans 2，导致有效产生编码的产物。

转录单位的序列是：CTAACACCCCTCCTTTCGCTGCAGTTTGGTACCGTCGAGAAAAAAA(SEQ ID NO：64，下划线是Pst1和Kpn1)。

实施例6：亲代和衍生病毒的恢复

本实施例描述利用此处公开的反向遗传系统对亲代ERA病毒和示范性衍生物的恢复。按照制造商推荐的方案，BSR细胞在6孔板中接近80％融合时，用3μg/孔的病毒全长转录质粒pTMF(分别是pTMFΔψ，pTMFg3，pTMF2g，pTMF2g3，pTMFgfp1，pTMFgfp2，pTMFΔg，pTMFgm或者pTMFgmg)和5种辅助质粒：pTN(1μg/孔)，pMP(0.5μg/孔)，pML(0.5μg/孔)，pMG(0.5μg/孔)和pNLST7(1μg/孔)，通过TransIT-LT1试剂(Mirus，Madison，WI)进行转染。转染后4天，每孔添加1ml新鲜BSR细胞悬液(大约5×10⁵细胞)。细胞在37℃，5％CO₂中孵育3天。收集细胞上清用于病毒滴定。

为了滴定恢复的病毒，LAB-TEK 8孔板(Naperville，IL)中的单层BSR细胞用10倍系列稀释的病毒上清感染，在37℃、0.5％CO₂中孵育48小时。室温下细胞在80％冷丙酮中固定1小时，在37℃用FITC标记的抗狂犬病病毒N单克隆抗体染色30分钟。用PBS洗板3次后，利用直接荧光显微镜计数染色灶。在万维网(world wide web)cdc.gov/ncidod/dvrd/rabies/professional/publications/DFA-diagnosis/DFA_protocol.htm可以找到直接RV荧光分析(DFA)的详情。

如表3所示，除ERA-G外的所有病毒都从培养的BSR细胞中高滴度地恢复。令人惊讶的是，G基因与M基因的重排和转换没有妨碍重组衍生ERA病毒的恢复。先前认为RV基因组中G基因的重排是不可行的，因为G蛋白的过表达造成细胞死亡(Faber等人，J.Virol.76：3374-3381，2002)。但是，这些结果证明，在ERA株中重排是可能的。因此，有可能不仅对于G基因，而且对于其他基因来说，RV基因改组也是可能的。

按照与其他病毒构建体拯救相同的步骤进行质粒转染后，ERA-G(不含G)病毒被恢复，但在第一轮转染后，病毒灶是非常有限的，并限制于局部区域。即使在37℃、5％CO₂中孵育1周后，拯救的病毒也不能进一步传播到邻近的正常BSR细胞(图4A)。利用上述转染上清感染的正常BSR细胞在DFA试验中呈现单细胞染色，这表明恢复的病毒不能传播。为了扩增ERA-G病毒，按照实施例4所述，建立组成性表达ERA G的BHK细胞系(命名为BHK-G)。通过间接荧光分析筛选，对表达G的BHK细胞库进行筛选，并维持用于ERA-G病毒的扩增(图4B)。借助BHK-G细胞系，ERA-G病毒生长到10⁷ffu/ml。从感染ERA-G病毒的BHK-G细胞提取总RNA，利用G基因探针进行Northern印迹分析(图4C)。病毒基因组RNA中不存在G基因，但是检测到G mRNA，其来自感染的支持性BHK-G细胞。在纯化的ERA-G病毒基因组RNA中，利用G探针没有检测到杂交信号，表明ERA基因组中G基因的缺失。

实施例7：在生物反应器中拯救的ERA病毒和其衍生物生长到高滴度

在口服疫苗开发中，通常需要高病毒滴度以便在给药后引发可靠的免疫。本实施例证明，ERA病毒和衍生物可以在适合商品化规模放大的体积的生物反应器中生长到高滴度。所有10种拯救的ERA病毒在生物反应器CELLine AD1000(IBS Integra Bioscience，Chur，瑞士)中扩增到滴度从10⁷到10¹⁰ffu/ml。简单来说，如上所述，用示范性的反基因组转录载体和辅助载体转染BSR细胞。在十分之一生物反应器容积中，以10⁶细胞/ml浓度，每细胞1个病毒粒子的感染复数接种细胞。37℃、5％CO₂条件下，转染细胞在添加10％胎牛血清的DMEM中生长。每3到5天收集上清，收集2到3次。与其他病毒相比，缺陷型ERA-G生长较差，对于ERA-G来说只有10⁸ffu/ml(表3和图5)。

表3.全长质粒构建体和对应的拯救病毒

质粒构建体	拯救病毒	来自培养细胞的滴度ffu/ml	生物反应器中的滴度ffu/ml
质粒构建体	拯救病毒	来自培养细胞的滴度ffu/ml	生物反应器中的滴度ffu/ml	pTMF	rERA	5×10⁷	3×10¹⁰
pTMFΔψ	ERA-	6.3×10⁷	3.2×10¹⁰	pTMF	rERA	5×10⁷	3×10¹⁰
pTMFΔψ	ERA-	6.3×10⁷	3.2×10¹⁰	pTMFg3	ERAg3	3×10⁶	1.8×10⁹
pTMFgfp1	ERAgreen1	3.5×10⁶	5.6×10⁹	pTMFg3	ERAg3	3×10⁶	1.8×10⁹
pTMFgfp1	ERAgreen1	3.5×10⁶	5.6×10⁹	pTMFgfp2	ERAgreen2	2×10⁷	6.2×10⁹
pTMF2g	ERA2g	1.6×10⁶	3.9×10⁹	pTMFgfp2	ERAgreen2	2×10⁷	6.2×10⁹
pTMF2g	ERA2g	1.6×10⁶	3.9×10⁹	pTMF2g3	ERA2g3	8×10⁷	4.6×10⁹
pTMFΔg	ERA-G	1.2×10²	1.5×10⁷	pTMF2g3	ERA2g3	8×10⁷	4.6×10⁹
pTMFΔg	ERA-G	1.2×10²	1.5×10⁷	pTMFgm	ERAgm	5.31×10⁶	1.9×10⁹
pTMFgmg	ERAgmg	3.1×10⁶	1.2×109	pTMFgm	ERAgm	5.31×10⁶	1.9×10⁹

实施例8：狂犬病病毒中来自额外翻译单位的外源蛋白的表达

本实施例证明了来自异源ORF的重组蛋白的表达，所述ORF插入狂犬病病毒载体。在本实施例中，ERA病毒载体被用作原型狂犬病病毒载体。为了构建ERA病毒作为接受ORF的载体，N和P基因之间的保守RV转录单位被修饰，并在两个不同位置导入ERA基因组：1)在psi区(trans 1)，和2)在P-M基因间区域(trans 2)。将转录单位设计成具有两个独特的限制性酶识别位点，以便异源多核苷酸序列的导入：(TTTTTTTGATTGTGGGGAGGAAAGCGACGTCAAACCATGGCAGCTCTTTTTTT：SEQ ID NO：65，下划线为Pst1和Kpn1位点)。

在第一个实施例中，为了病毒恢复，GFP基因被克隆入该单位，因为当转染的BSR细胞仍在孵育时，可以直接在UV显微镜下观察GFP表达。利用470±20nm的激发滤波器，通过荧光显微镜检查直接可见GFP蛋白的表达。ERAgreen2(在RV基因组中P基因后插入的GFP基因-trans 2)-感染的细胞在质粒转染3天后，显示清晰的绿色灶，而ERAgreen1(在“传统”Ψ区G基因后插入的GFP基因-trans 1)直到转染后5天才显示明显的绿色灶(图6)。导入的转录单位在RV基因组两个位置都是有功能的，尽管当GFP从trans 2表达时，表达和积聚显然更快。因此，这些结果还表明，通过选择其中克隆ORF的转录单位，可以调节异源ORF的表达水平。

在其他实施例中，1)ERA G的额外拷贝；或者2)在333位具有氨基酸取代的ERA G的额外拷贝，被整合到ERA病毒基因组中。成功拯救的病毒分别被命名为ERA2g和ERA2g3。因为定量病毒G的表达是不现实的，所以利用G探针通过Northern印迹来证实ERA2g和ERA2g3-感染的细胞中G表达水平的相对增加。简单来说，利用DigDNA标记试剂盒(Roche，Indianapolis，IN)标记ERA G基因探针，用Dig核酸检测试剂盒(Roche，Indianapolis，IN)进行成像，通过密度分光光度法测量(图7)。利用5G和3G引物通过RT-PCR还证实了恢复病毒中串联连接的G基因。观察到表示单一G拷贝的主要条带位于1.5kb。此外，在大约3.0kb处观察到第二条较弱的条带，指示串联排列的两个G。

这些结果证明，转录单位导入ERA基因组可用于从导入的ORF表达各种异源蛋白。此外，通过ORF插入的位置，调节异源ORF编码蛋白的表达。因此，ERA病毒是一个用于重组蛋白表达的可广泛适用的载体。

实施例9：针对工程化病毒的体内免疫应答

本实施例证实接种工程化ERA病毒和示范性衍生物的体内影响。所有动物管理和实验步骤均遵循CDC实验动物管理和使用指导(CDCInstitutional Animal Care and Use Guidelines)。80只3周龄小鼠被分成8组，每组10只，肌内(i.m)使用恢复病毒(每只小鼠10⁶ffu病毒)。10只健康小鼠留作未感染的模拟对照。对于ERA和ERAg3构建体，对另一组10只3周龄小鼠进行相同剂量病毒的额外脑内(i.c)注射。在2日龄乳鼠中，只进行相同剂量的ERAg3和ERA-G病毒脑内接种。每天检查动物的患病情况。所有动物利用CO₂中毒安乐死，取出大脑用于狂犬病病毒诊断。感染后10天，通过眶后途径取血，获得血清用于中和抗体分析，然后进行标准快速荧光灶抑制试验(RFFIT)(Smith等人，Bulletin of the World Health Organization.48：535-541，1973)。感染后1个月，存活的动物用致死量的狂犬病街病毒(狗/山狗唾液腺匀浆)攻击(Orciari等人，Vaccine.19：4511-4518，2001)。

抗狂犬病病毒G的小鼠单克隆抗体(Mab 52311)保存在CDC(Hamir等人，Vet Rec.136，295-296，1995)，FITC-偶联抗-N单克隆抗体购自Centocor(Horsham，PA)。T7RNA聚合酶单克隆抗体来自Novagen(Madison，WI)。山羊抗-小鼠IgG-FITC偶联物购自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)。抗狂犬病病毒G单克隆抗体(Mab1-909)保存在CDC，山羊抗人IgG-FITC偶联物购自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)。

在肌内接种8种不同病毒构建体的3周龄小鼠中，50％接种ERA(rERA)或者ERA-的小鼠，和20％接种ERAgreen1的小鼠在接种后19天显示轻度神经征象。其他组都未显示提示狂犬病病毒感染的任何征象(图8A)。在攻击前收集血清用于中和抗体滴定。ERA2g(5.60IU)和ERA2g3(5.61IU)比单拷贝的G病毒构建体引发更高的滴度(图8E)。接种后1个月存活的小鼠接受致命的狗/山狗街病毒(0.05ml，保存在CDC用于标准动物攻击试验)的攻击。在ERA和ERA-组中，40到62％的小鼠分别显示轻度狂犬病征象，然后处以安乐死。所有其他组都存活，没有狂犬病的任何征象(图8B)。在i.c组中，3周龄小鼠在接种ERAg3后存活，但在注射ERA后死亡(图8C)。ERA-G构建体不杀死2日龄乳鼠，但是ERAg3具有足以杀死所有感染乳鼠的毒力(图8D)。示例性的抗体滴度显示于表4。

表4：狂犬病特异抗体的制备

组平均滴度

ERA 433

G333 468

2G 560

2G333 561

-PSI 490

GFP 437

Ggreen 833

Gminus 136

Controls ＜1/5

这些数据证明，所有基于ERA的病毒都能够在接种后引发免疫应答。与预期一致，亲代ERA病毒是有毒力的，在感染动物中造成显著的发病和死亡。相反，各种示范性衍生物当在攻击前接种小鼠时，引发保护性免疫应答。

除了如上所述的接触前评价外，还检测了在用毒性狂犬病病毒感染后，ERA病毒衍生物引发保护性免疫应答的能力。简单来说，仓鼠组用3种不同狂犬病病毒株中的一种感染(每组n＝9)，并且接受重组疫苗(ERA-g333)或者狂犬病免疫球蛋白加灭活的商业狂犬病疫苗。如图9A-C所示，大约80-100％的对照动物死亡，而大约60-100％的接种动物存活。这些结果证明，衍生的狂犬病病毒的接触后给药基本上可以防护不同的狂犬病病毒株。

鉴于本发明公开的原理可以应用到许多可能的实施方式，应当认识到，举例说明的实施方式只是本发明优选的实施例，不应被用于限制本发明的范围。而是，本发明的范围由所附权利要求确定。因此要求所有在这些权利要求的范围和精神内的都作为我们的发明。

序列表

<110>美国政府健康及人类服务部，疾病控制和预防中心

(The Government of the United States of America as represented bythe Secretary of the Department of Health and Human Services，Centers for Disease Control and Prevention)

<120>狂犬病病毒组合物和方法

(Rabies Virus Compositions and Methods)

<130>SCT081535-00

<150>60/727,038

<151>2005-10-14

<160>65

<170>PatentIn version 3.3

<210>1

<211>11931

<212>DNA

<213>rabies virus

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(58)

<223>Leader Region

<220>

<221>CDS

<222>(71)..(1420)

<223>N gene

<220>

<221>CDS

<222>(1514)..(2404)

<223>P gene

<220>

<221>CDS

<222>(2496)..(3101)

<223>M gene

<220>

<221>CDS

<222>(3317)..(4888)

<223>G gene

<220>

<221>misc_feature

<222>(4964)..(5362)

<223>Psi region

<220>

<221>CDS

<222>(5417)..(11797)

<223>L gene

<220>

<221>misc_feature

<222>(11862)..(11931)

<223>Trailer region

<400>1

acgcttaaca accagatcaa agaaaaaaca gacattgtca attgcaaagc aaaaatgtaa 60

cacccctaca atg gat gcc gac aag att gta ttc aaa gtc aat aat cag 109

Met Asp Ala Asp Lys Ile Val Phe Lys Val Asn Asn Gln

1 5 10

gtg gtc tct ttg aag cct gag att atc gtg gat caa cat gag tac aag 157

Val Val Ser Leu Lys Pro Glu Ile Ile Val Asp Gln His Glu Tyr Lys

15 20 25

tac cct gcc atc aaa gat ttg aaa aag ccc tgt ata acc cta gga aag 205

Tyr Pro Ala Ile Lys Asp Leu Lys Lys Pro Cys Ile Thr Leu Gly Lys

30 35 40 45

gct ccc gat tta aat aaa gca tac aag tca gtt ttg tca ggc atg agc 253

Ala Pro Asp Leu Asn Lys Ala Tyr Lys Ser Val Leu Ser Gly Met Ser

50 55 60

gcc gcc aaa ctt gat cct gac gat gta tgt tcc tat ttg gca gcg gca 301

Ala Ala Lys Leu Asp Pro Asp Asp Val Cys Ser Tyr Leu Ala Ala Ala

65 70 75

atg cag ttt ttt gag ggg aca tgt ccg gaa gac tgg acc agc tat gga 349

Met Gln Phe Phe Glu Gly Thr Cys Pro Glu Asp Trp Thr Ser Tyr Gly

80 85 90

atc gtg att gca cga aaa gga gat aag atc acc cca ggt tct ctg gtg 397

Ile Val Ile Ala Arg Lys Gly Asp Lys Ile Thr Pro Gly Ser Leu Val

95 100 105

gag ata aaa cgt act gat gta gaa ggg aat tgg gct ctg aca gga ggc 445

Glu Ile Lys Arg Thr Asp Val Glu Gly Asn Trp Ala Leu Thr Gly Gly

110 115 120 125

atg gaa ctg aca aga gac ccc act gtc cct gag cat gcg tcc tta gtc 493

Met Glu Leu Thr Arg Asp Pro Thr Val Pro Glu His Ala Ser Leu Val

130 135 140

ggt ctt ctc ttg agt ctg tat agg ttg agc aaa ata tcc ggg caa aac 541

Gly Leu Leu Leu Ser Leu Tyr Arg Leu Ser Lys Ile Ser Gly Gln Asn

145 150 155

act ggt aac tat aag aca aac att gca gac agg ata gag cag att ttt 589

Thr Gly Asn Tyr Lys Thr Asn Ile Ala Asp Arg Ile Glu GlnIle Phe

160 165 170

gag aca gcc cct ttt gtt aaa atc gtg gaa cac cat act cta atg aca 637

Glu Thr Ala Pro Phe Val Lys Ile Val Glu His His Thr Leu Met Thr

175 180 185

act cac aaa atg tgt gct aat tgg agt act ata cca aac ttc aga ttt 685

Thr His Lys Met Cys Ala Asn Trp Ser Thr Ile Pro Asn Phe Arg Phe

190 195 200 205

ttg gcc gga acc tat gac atg ttt ttc tcc cgg att gag cat cta tat 733

Leu Ala Gly Thr Tyr Asp Met Phe Phe Ser Arg Ile Glu His Leu Tyr

210 215 220

tca gca atc aga gtg ggc aca gtt gtc act gct tat gaa gac tgt tca 781

Ser Ala Ile Arg Val Gly Thr Val Val Thr Ala Tyr Glu Asp Cys Ser

225 230 235

gga ctg gta tca ttt act ggg ttc ata aaa caa atc aat ctc acc gct 829

Gly Leu Val Ser Phe Thr Gly Phe Ile Lys Gln Ile Asn Leu Thr Ala

240 245 250

aga gag gca ata cta tat ttc ttc cac aag aac ttt gag gaa gag ata 877

Arg Glu Ala Ile Leu Tyr Phe Phe His Lys Asn Phe Glu Glu Glu Ile

255 260 265

aga aga atg ttt gag cca ggg cag gag aca gct gtt cct cac tct tat 925

Arg Arg Met Phe Glu Pro Gly Gln Glu Thr Ala Val Pro His Ser Tyr

270 275 280 285

ttc atc cac ttc cgt tca cta ggc ttg agt ggg aaa tct cct tat tca 973

Phe Ile His Phe Arg Ser Leu Gly Leu Ser Gly Lys Ser Pro Tyr Ser

290 295 300

tca aat gct gtt ggt cac gtg ttc aat ctc att cac ttt gta gga tgc 102l

Ser Asn Ala Val Gly His Val Phe Asn Leu Ile His Phe Val Gly Cys

305 310 315

tat atg ggt caa gtc aga tcc cta aat gca acg gtt att gct gca tgt 1069

Tyr Met Gly Gln Val Arg Ser Leu Asn Ala Thr Val Ile Ala Ala Cys

320 325 330

gct cct cat gaa atg tct gtt cta ggg ggc tat ctg gga gag gaa ttc 1117

Ala Pro His Glu Met Ser Val Leu Gly Gly Tyr Leu Gly Glu Glu Phe

335 340 345

ttc ggg aaa ggg aca ttt gaa aga aga ttc ttc aga gat gag aaa gaa 1165

Phe Gly Lys Gly Thr Phe Glu Arg Arg Phe Phe Arg Asp Glu Lys Glu

350 355 360 365

ctt caa gaa tac gag gcg gct gaa ctg aca aag act gac gta gca ctg 1213

Leu Gln Glu Tyr Glu Ala Ala Glu Leu Thr Lys Thr Asp Val Ala Leu

370 375 380

gca gat gat gga act gtc aac tct gac gac gag gac tac ttc tca ggt 1261

Ala Asp Asp Gly Thr Val Asn Ser Asp Asp Glu Asp Tyr Phe Ser Gly

385 390 395

gaa acc aga agt ccg gag gct gtt tat act cga atc atg atg aat gga 1309

Glu Thr Arg Ser Pro Glu Ala Val Tyr Thr Arg Ile Met Met Asn Gly

400 405 410

ggt cga cta aag aga tct cac ata cgg aga tat gtc tca gtc agt tcc 1357

Gly Arg Leu Lys Arg Ser His Ile Arg Arg Tyr Val Ser Val Ser Ser

415 420 425

aat cat caa gcc cgt cca aac tca ttc gcc gag ttt cta aac aag aca 1405

Asn His Gln Ala Arg Pro Asn Ser Phe Ala Glu Phe Leu Asn Lys Thr

430 435 440 445

tat tcg agt gac tca taagaagttg aacaacaaaa tgccggaaat ctacggattg 1460

Tyr Ser Ser Asp Ser

450

tgtatatcca tcatgaaaaa aactaacacc cctcctttcg aaccatccca aac atg 1516

Met

agc aag atc ttt gtc aat cct agt gct att aga gcc ggt ctg gcc gat 1564

Ser Lys Ile Phe Val Asn Pro Ser Ala Ile Arg Ala Gly Leu Ala Asp

455 460 465

ctt gag atg gct gaa gaa act gtt gat ctg atc aat aga aat atc gaa 1612

Leu Glu Met Ala Glu Glu Thr Val Asp Leu Ile Asn Arg Asn Ile Glu

470 475 480

gac aat cag gct cat ctc caa ggg gaa ccc ata gaa gtg gac aat ctc 1660

Asp Asn Gln Ala His Leu Gln Gly Glu Pro Ile Glu Val Asp Asn Leu

485 490 495

cct gag gat atg ggg cga ctt cac ctg gat gat gga aaa tcg ccc aac 1708

Pro Glu Asp Met Gly Arg Leu His Leu Asp Asp Gly Lys Ser Pro Asn

500 505 510 515

cct ggt gag atg gcc aag gtg gga gaa ggc aag tat cga gag gac ttt 1756

Pro Gly Glu Met Ala Lys Val Gly Glu Gly Lys Tyr Arg Glu Asp Phe

520 525 530

cag atg gat gaa gga gag gat ctt agc ttc ctg ttc cag tca tac ctg 1804

Gln Met Asp Glu Gly Glu Asp Leu Ser Phe Leu Phe Gln Ser Tyr Leu

535 540 545

gaa aat gtt gga gtc caa ata gtc aga caa atg agg tca gga gag aga 1852

Glu Asn Val Gly Val Gln Ile Val Arg Gln Met Arg Ser Gly Glu Arg

550 555 560

ttt ctc aag ata tgg tca cag acc gta gaa gag att ata tcc tat gtc 1900

Phe Leu Lys Ile Trp Ser Gln Thr Val Glu Glu Ile Ile Ser Tyr Val

565 570 575

gcg gtc aac ttt ccc aac cct cca gga aag tct tca gag gat aaa tca 1948

Ala Val Asn Phe Pro Asn Pro Pro Gly Lys Ser Ser Glu Asp Lys Ser

580 585 590 595

acc cag act act ggc cga gag ctc aag aag gag aca aca ccc act cct 1996

Thr Gln Thr Thr Gly Arg Glu Leu Lys Lys Glu Thr Thr Pro Thr Pro

600 605 610

tct cag aga gaa agc caa tca tcg aaa gcc agg atg gcg gct caa att 2044

Ser Gln Arg Glu Ser Gln Ser Ser Lys Ala Arg Met Ala Ala Gln Ile

615 620 625

gct tct ggc cct cca gcc ctt gaa tgg tcg gcc acc aat gaa gag gat 2092

Ala Ser Gly Pro Pro Ala Leu Glu Trp Ser Ala Thr Asn Glu Glu Asp

630 635 640

gat cta tca gtg gag gct gag atc gct cac cag att gca gaa agt ttc 2140

Asp Leu Ser Val Glu Ala Glu Ile Ala His Gln Ile Ala Glu Ser Phe

645 650 655

tcc aaa aaa tat aag ttt ccc tct cga tcc tca ggg ata ctc ttg tat 2188

Ser Lys Lys Tyr Lys Phe Pro Ser Arg Ser Ser Gly Ile Leu Leu Tyr

660 665 670 675

aat ttt gag caa ttg aaa atg aac ctt gat gat ata gtt aaa gag gca 2236

Asn Phe Glu Gln Leu Lys Met Asn Leu Asp Asp Ile Val Lys Glu Ala

680 685 690

aaa aat gta cca ggt gtg acc cgt tta gcc cat gac ggg tcc aaa ctc 2284

Lys Asn Val Pro Gly Val Thr Arg Leu Ala His Asp Gly Ser Lys Leu

695 700 705

ccc cta aga tgt gta ctg gga tgg gtc gct ttg gcc aac cct aag aaa 2332

Pro Leu Arg Cys Val Leu Gly Trp Val Ala Leu Ala Asn Pro Lys Lys

710 715 720

ttc cag ttg tta gtc gaa tcc gac aag ctg agt aaa atc atg caa gat 2380

Phe Gln Leu Leu Val Glu Ser Asp Lys Leu Ser Lys Ile Met Gln Asp

725 730 735

gac ttg aat cgc tat aca tct tgc taaccgaacc tctccactca gtccctctag 2434

Asp Leu Asn Arg Tyr Thr Ser Cys

740 745

acaataaagt ccgagatgtc ctaaagtcaa catgaaaaaa acaggcaaca ccactgataa 2494

a atg aac ttt cta cgt aag ata gtg aaa aat tgc agg gac gag gac act 2543

Met Asn Phe Leu Arg Lys Ile Val Lys Asn Cys Arg Asp Glu Asp Thr

750 755 760

caa aaa ccc tct ccc gtg tca gcc cct ctg gat gac gat gac ttg tgg 2591

Gln Lys Pro Ser Pro Val Ser Ala Pro Leu Asp Asp Asp Asp Leu Trp

765 770 775

ctt cca ccc cct gaa tac gtc ccg ctg aaa gaa ctt aca agc aag aag 2639

Leu Pro Pro Pro Glu Tyr Val Pro Leu Lys Glu Leu Thr Ser Lys Lys

780 785 790 795

aac atg agg aac ttt tgt atc aac gga ggg gtt aaa gtg tgt agc ccg 2687

Asn Met Arg Asn Phe Cys Ile Asn Gly Gly Val Lys Val Cys Ser Pro

800 805 810

aat ggt tac tcg ttc agg atc ctg cgg cac att ctg aaa tca ttc gac 2735

Asn Gly Tyr Ser Phe Arg Ile Leu Arg His Ile Leu Lys Ser Phe Asp

815 820 825

gag ata tat tct ggg aat cat agg atg atc ggg tta gcc aaa gta gtt 2783

Glu Ile Tyr Ser Gly Asn His Arg Met Ile Gly Leu Ala Lys Val Val

830 835 840

att gga ctg gct ttg tca gga tct cca gtc cct gag ggc atg aac tgg 2831

Ile Gly Leu Ala Leu Ser Gly Ser Pro Val Pro Glu Gly Met Asn Trp

845 850 855

gta tac aaa ttg agg aga acc ttt atc ttc cag tgg gct gat tcc agg 2879

Val Tyr Lys Leu Arg Arg Thr Phe Ile Phe Gln Trp Ala Asp Ser Arg

860 865 870 875

ggc cct ctt gaa ggg gag gag ttg gaa tac tct cag gag atc act tgg 2927

Gly Pro Leu Glu Gly Glu Glu Leu Glu Tyr Ser Gln Glu Ile Thr Trp

880 885 890

gat gat gat act gag ttc gtc gga ttg caa ata aga gtg att gca aaa 2975

Asp Asp Asp Thr Glu Phe Val Gly Leu Gln Ile Arg Val Ile Ala Lys

895 900 905

cag tgt cat atc cag ggc aga atc tgg tgt atc aac atg aac ccg aga 3023

Gln Cys His Ile Gln Gly Arg Ile Trp Cys Ile Asn Met Asn Pro Arg

910 915 920

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Ala Cys Gln Leu Trp Ser Asp Met Ser Leu Gln Thr Gln Arg Ser Glu

925 930 935

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Glu Asp Lys Asp Ser Ser Leu Leu Leu Glu

940 945

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950 955 960

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Val Phe Pro Leu Cys Phe Gly Lys Phe Pro Ile Tyr Thr Ile Pro Asp

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Lys Leu Gly Pro Trp Ser Pro Ile Asp Ile His His Leu Ser Cys Pro

980 985 990

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995 1000 1005

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Asn Gly Phe Thr Cys Thr Gly Val Val Thr Glu Ala Glu Thr Tyr

1025 1030 1035

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1040 1045 1050

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Phe Arg Pro Thr Pro Asp Ala Cys Arg Ala Ala Tyr Asn Trp Lys

1055 1060 1065

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1070 1075 1080

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1085 1090 1095

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1100 1105 11l0

aga tcc ctt cac tcg agg gtc ttc cct agc ggg aag tgc tca gga 3856

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1115 1120 1125

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Val Ala Val Ser Ser Thr Tyr Cys Ser Thr Asn His Asp Tyr Thr

1130 1135 1140

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Ile Trp Met Pro Glu Asn Pro Arg Leu Gly Met Ser Cys Asp Ile

1145 1150 1155

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Phe Thr Asn Ser Arg Gly Lys Arg Ala Ser Lys Gly Ser Glu Thr

1160 1165 1170

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Cys Gly Phe Val Asp Glu Arg Gly Leu Tyr Lys Ser Leu Lys Gly

1175 1180 1185

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Ala Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Val Leu Gly Leu Arg Leu Met

1190 1195 1200

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1205 1210 1215

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1220 1225 1230

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1235 1240 1245

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Glu Cys Leu Asp Ala Leu Glu Ser Ile Met Thr Thr Lys Ser Val

1250 1255 1260

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1265 1270 1275

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1280 1285 1290

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Ala His Tyr Lys Ser Val Arg Thr Trp Asn Glu Ile Leu Pro Ser

1295 1300 1305

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1310 1315 1320

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Gly Val Phe Phe Asn Gly Ile Ile Leu Gly Pro Asp Gly Asn Val

1325 1330 1335

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Leu Ile Pro Glu Met Gln Ser Ser Leu Leu Gln Gln His Met Glu

1340 1345 1350

ttg ttg gaa tcc tcg gtt atc ccc ctt gtg cac ccc ctg gca gac 4576

Leu Leu Glu Ser Ser Val Ile Pro Leu Val His Pro Leu Ala Asp

1355 1360 1365

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1370 1375 1380

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Glu Val His Leu Pro Asp Val His Asn Gln Val Ser Gly Val Asp

1385 1390 1395

ttg ggt ctc ccg aac tgg ggg aag tat gta tta ctg agt gca ggg 4711

Leu Gly Leu Pro Asn Trp Gly Lys Tyr Val Leu Leu Ser Ala Gly

1400 1405 1410

gcc ctg act gcc ttg atg ttg ata att ttc ctg atg aca tgt tgt 4756

Ala Leu Thr Ala Leu Met Leu Ile Ile Phe Leu Met Thr Cys Cys

1415 1420 1425

aga aga gtc aat cga tca gaa cct acg caa cac aat ctc aga ggg 4801

Arg Arg Val Asn Arg Ser Glu Pro Thr Gln His Asn Leu Arg Gly

1430 1435 1440

aca ggg agg gag gtg tca gtc act ccc caa agc ggg aag atc ata 4846

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1445 1450 1455

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1460 1465 1470

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1475

cct gga gag gtc tat gat gac cct att gac cca atc gag tta gag 5470

Pro Gly Glu Val Tyr Asp Asp Pro Ile Asp Pro Ile Glu Leu Glu

1480 1485 1490

gat gaa ccc aga gga acc ccc act gtc ccc aac atc ttg agg aac 5515

Asp Glu Pro Arg Gly Thr Pro Thr Val Pro Asn Ile Leu Arg Asn

1495 1500 1505

tct gac tac aat ctc aac tct cct ttg ata gaa gat cct gct aga 5560

Ser Asp Tyr Asn Leu Asn Ser Pro Leu Ile Glu Asp Pro Ala Arg

1510 1515 1520

cta atg tta gaa tgg tta aaa aca ggg aat aga cct tat cgg atg 5605

Leu Met Leu Glu Trp Leu Lys Thr Gly Asn Arg Pro Tyr Arg Met

1525 1530 1535

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Thr Leu Thr Asp Asn Cys Ser Arg Ser Phe Arg Val Leu Lys Asp

1540 1545 1550

tat ttc aag aag gta gat ttg ggt tct ctc aag gtg ggc gga atg 5695

Tyr Phe Lys Lys Val Asp Leu Gly Ser Leu Lys Val Gly Gly Met

1555 1560 1565

gct gca cag tca atg att tct ctc tgg tta tat ggt gcc cac tct 5740

Ala Ala Gln Ser Met Ile Ser Leu Trp Leu Tyr Gly Ala His Ser

1570 1575 1580

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Glu Ser Asn Arg Ser Arg Arg Cys Ile Thr Asp Leu Ala His Phe

1585 1590 1595

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1600 1605 1610

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Gly Asn Arg Gly Leu Arg Ile Pro Pro Glu Gly Val Leu Ser Cys

1615 1620 1625

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Leu Glu Arg Val Asp Tyr Asp Asn Ala Phe Gly Arg Tyr Leu Ala

1630 1635 1640

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Asn Thr Tyr Ser Ser Tyr Leu Phe Phe His Val Ile Thr Leu Tyr

1645 1650 1655

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Met Asn Ala Leu Asp Trp Asp Glu Glu Lys Thr Ile Leu Ala Leu

1660 1665 1670

tgg aaa gat tta acc tca gtg gac atc ggg aag gac ttg gta aag 6055

Trp Lys Asp Leu Thr Ser Val Asp Ile Gly Lys Asp Leu Val Lys

1675 1680 1685

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Phe Lys Asp Gln Ile Trp Gly Leu Pro Ile Val Thr Lys Asp Phe

1690 1695 1700

gtt tac tcc caa agt tcc aat tgt ctt ttt gac aga aac tac aca 6145

Val Tyr Ser Gln Ser Ser Asn Cys Leu Phe Asp Arg Asn Tyr Thr

1705 1710 1715

ctt atg cta aaa gaa ctt ttc ttg tct cgc ttc aac tcc tta atg 6190

Leu Met Leu Lys Glu Leu Phe Leu Ser Arg Phe Asn Ser Leu Met

1720 1725 1730

gtc ttg ctc tct ccc cca gag ccc cga tac tca gat gac ttg ata 6235

Val Leu Leu Ser Pro Pro Glu Pro Arg Tyr Ser Asp Asp Leu Ile

1735 1740 1745

tct caa cta tgc cag ctg tac att gct ggg gat caa gtc ttg tct 6280

Ser Gln Leu Cys Gln Leu Tyr Ile Ala Gly Asp Gln Val Leu Ser

1750 1755 1760

atg tgt gga aac tcc ggc tat gaa gtc atc aaa ata ttg gag cca 6325

Met Cys Gly Asn Ser Gly Tyr Glu Val Ile Lys Ile Leu Glu Pro

1765 1770 1775

tat gtc gtg aat agt tta gtc cag aga gca gaa aag ttt agg cct 6370

Tyr Val Val Asn Ser Leu Val Gln Arg Ala Glu Lys Phe Arg Pro

1780 1785 1790

ctc att cat tcc ttg gga gac ttt cct gta ttt ata aaa gac aag 6415

Leu Ile His Ser Leu Gly Asp Phe Pro Val Phe Ile Lys Asp Lys

1795 1800 1805

gta agt caa ctt gaa gag acg ttc ggt ccc tgt gca aga agg ttc 6460

Val Ser Gln Leu Glu Glu Thr Phe Gly Pro Cys Ala Arg Arg Phe

1810 1815 1820

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Phe Arg Ala Leu Asp Gln Phe Asp Asn Ile His Asp Leu Val Phe

1825 1830 1835

gtg tat ggc tgt tac agg cat tgg ggg cac cca tat ata gat tat 6550

Val Tyr Gly Cys Tyr Arg His Trp Gly His Pro Tyr Ile Asp Tyr

1840 1845 1850

cga aag ggt ctg tca aaa cta tat gat cag gtt cac att aaa aaa 6595

Arg Lys Gly Leu Ser Lys Leu Tyr Asp Gln Val His Ile Lys Lys

1855 1860 1865

gtg ata gat aag tcc tac cag gag tgc tta gca agc gac cta gcc 6640

Val Ile Asp Lys Ser Tyr Gln Glu Cys Leu Ala Ser Asp Leu Ala

1870 1875 1880

agg agg atc ctt aga tgg ggt ttt gat aag tac tcc aag tgg tat 6685

Arg Arg Ile Leu Arg Trp Gly Phe Asp Lys Tyr Ser Lys Trp Tyr

1885 1890 1895

ctg gat tca aga ttc cta gcc cga gac cac ccc ttg act ccc tat 6730

Leu Asp Ser Arg Phe Leu Ala Arg Asp His Pro Leu Thr Pro Tyr

1900 1905 1910

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Ile Lys Thr Gln Thr Trp Pro Pro Lys His Ile Val Asp Leu Val

1915 1920 1925

ggg gat aca tgg cac aag ctc ccg atc acg cag atc ttt gag att 6820

Gly Asp Thr Trp His Lys Leu Pro Ile Thr Gln Ile Phe Glu Ile

1930 1935 1940

cct gaa tca atg gat ccg tca gaa ata ttg gat gac aaa tca cat 6865

Pro Glu Ser Met Asp Pro Ser Glu Ile Leu Asp Asp Lys Ser His

1945 1950 1955

tct ttc acc aga acg aga cta gct tct tgg ctg tca gaa aac cga 6910

Ser Phe Thr Arg Thr Arg Leu Ala Ser Trp Leu Ser Glu Asn Arg

1960 1965 1970

ggg gga cct gtt cct agc gaa aaa gtt att atc acg gcc ctg tct 6955

Gly Gly Pro Val Pro Ser Glu Lys Val Ile Ile Thr Ala Leu Ser

1975 1980 1985

aag ccg cct gtc aat ccc cga gag ttt ctg agg tct ata gac ctc 7000

Lys Pro Pro Val Asn Pro Arg Glu Phe Leu Arg Ser Ile Asp Leu

1990 1995 2000

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Gly Gly Leu Pro Asp Glu Asp Leu Ile Ile Gly Leu Lys Pro Lys

2005 2010 2015

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Glu Arg Glu Leu Lys Ile Glu Gly Arg Phe Phe Ala Leu Met Ser

2020 2025 2030

tgg aat cta aga ttg tat ttt gtc atc act gaa aaa ctc ttg gcc 7135

Trp Asn Leu Arg Leu Tyr Phe Val Ile Thr Glu Lys Leu Leu Ala

2035 2040 2045

aac tac atc ttg cca ctt ttt gac gcg ctg act atg aca gac aac 7180

Asn Tyr Ile Leu Pro Leu Phe Asp Ala Leu Thr Met Thr Asp Asn

2050 2055 2060

ctg aac aag gtg ttt aaa aag ctg atc gac agg gtc acc ggg caa 7225

Leu Asn Lys Val Phe Lys Lys Leu Ile Asp Arg Val Thr Gly Gln

2065 2070 2075

ggg ctt ttg gac tat tca agg gtc aca tat gca ttt cac ctg gac 7270

Gly Leu Leu Asp Tyr Ser Arg Val Thr Tyr Ala Phe His Leu Asp

2080 2085 2090

tat gaa aag tgg aac aac cat caa aga tta gag tca aca gag gat 7315

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2095 2100 2105

gta ttt tct gtc cta gat caa gtg ttt gga ttg aag aga gtg ttt 7360

Val Phe Ser Val Leu Asp Gln Val Phe Gly Leu Lys Arg Val Phe

2110 2115 2120

tct aga aca cac gag ttt ttt caa aag gcc tgg atc tat tat tca 7405

Ser Arg Thr His Glu Phe Phe Gln Lys Ala Trp Ile Tyr Tyr Ser

2125 2130 2135

gac aga tca gac ctc atc ggg tta cgg gag gat caa ata tac tgc 7450

Asp Arg Ser Asp Leu Ile Gly Leu Arg Glu Asp Gln Ile Tyr Cys

2140 2145 2150

tta gat gcg tcc aac ggc cca acc tgt tgg aat ggc cag gat ggc 7495

Leu Asp Ala Ser Asn Gly Pro Thr Cys Trp Asn Gly Gln Asp Gly

2155 2160 2165

ggg cta gaa ggc tta cgg cag aag ggc tgg agt cta gtc agc tta 7540

Gly Leu Glu Gly Leu Arg Gln Lys Gly Trp Ser Leu Val Ser Leu

2170 2175 2180

ttg atg ata gat aga gaa tct caa atc agg aac aca aga acc aaa 7585

Leu Met Ile Asp Arg Glu Ser Gln Ile Arg Asn Thr Arg Thr Lys

2185 2190 2195

ata cta gct caa gga gac aac cag gtt tta tgt ccg aca tat atg 7630

Ile Leu Ala Gln Gly Asp Asn Gln Val Leu Cys Pro Thr Tyr Met

2200 2205 2210

ttg tcg cca ggg cta tct caa gag ggg ctc ctc tat gaa ttg gag 7675

Leu Ser Pro Gly Leu Ser Gln Glu Gly Leu Leu Tyr Glu Leu Glu

2215 2220 2225

aga ata tca agg aat gca ctt tcg ata tac aga gcc gtc gag gaa 7720

Arg Ile Ser Arg Asn Ala Leu Ser Ile Tyr Arg Ala Val Glu Glu

2230 2235 2240

ggg gca tct aag cta ggg ctg atc acc aag aaa gaa gag acc atg 7765

Gly Ala Ser Lys Leu Gly Leu Ile Thr Lys Lys Glu Glu Thr Met

2245 2250 2255

tgt agt tat gac ttc ctc atc tat gga aaa acc cct ttg ttt aga 7810

Cys Ser Tyr Asp Phe Leu Ile Tyr Gly Lys Thr Pro Leu Phe Arg

2260 2265 2270

ggt aac ata ttg gtg cct gag tcc aaa aga tgg gcc aga gtc tct 7855

Gly Asn Ile Leu Val Pro Glu Ser Lys Arg Trp Ala Arg Val Ser

2275 2280 2285

tgc gtc tct aat gac caa ata gtc aac ctc gcc aat ata atg tcg 7900

Cys Val Ser Asn Asp Gln Ile Val Asn Leu Ala Asn Ile Met Ser

2290 2295 2300

aca gtg tcc acc aat gcg cta aca gtg gca caa cac tct caa tct 7945

Thr Val Ser Thr Asn Ala Leu Thr Val Ala Gln His Ser Gln Ser

2305 2310 2315

ttg atc aaa ccg atg ggg gat ttt ctg ctc atg tca gta cag gca 7990

Leu Ile Lys Pro Met Gly Asp Phe Leu Leu Met Ser Val Gln Ala

2320 2325 2330

gtc ttt cac tac ctg cta ttt agc cca atc tta aag gga aga gtt 8035

Val Phe His Tyr Leu Leu Phe Ser Pro Ile Leu Lys Gly Arg Val

2335 2340 2345

tac aag att ctg agc gct gaa ggg gat agc ttt ctc cta gcc atg 8080

Tyr Lys Ile Leu Ser Ala Glu Gly Asp Ser Phe Leu Leu Ala Met

2350 2355 2360

tca agg ata atc tat cta gat cct tct ttg gga ggg gta tct gga 8125

Ser Arg Ile Ile Tyr Leu Asp Pro Ser Leu Gly Gly Val Ser Gly

2365 2370 2375

atg tcc ctc gga aga ttc cat ata cga cag ttc tca gac cct gtc 8170

Met Ser Leu Gly Arg Phe His Ile Arg Gln Phe Ser Asp Pro Val

2380 2385 2390

tct gaa ggg tta tcc ttc tgg aga gag atc tgg tta agc tcc cac 8215

Ser Glu Gly Leu Ser Phe Trp Arg Glu Ile Trp Leu Ser Ser His

2395 2400 2405

gag tcc tgg gtt cac gcg ttg tgt caa gag gct gga aac cca gat 8260

Glu Ser Trp Val His Ala Leu Cys Gln Glu Ala Gly Asn Pro Asp

2410 2415 2420

ctt gga gag aga aca ctc gag agc ttc act cgc ctt cta gaa gat 8305

Leu Gly Glu Arg Thr Leu Glu Ser Phe Thr Arg Leu Leu Glu Asp

2425 2430 2435

cct acc acc tta aat atc aga gga ggg gcc agt cct acc att cta 8350

Pro Thr Thr Leu Asn Ile Arg Gly Gly Ala Ser Pro Thr Ile Leu

2440 2445 2450

ctc aag gat gca atc aga aag gct tta tat gac gag gtg gac aag 8395

Leu Lys Asp Ala Ile Arg Lys Ala Leu Tyr Asp Glu Val Asp Lys

2455 2460 2465

gtg gag aat tca gag ttt cga gag gca atc ctg ttg tcc aag acc 8440

Val Glu Asn Ser Glu Phe Arg Glu Ala Ile Leu Leu Ser Lys Thr

2470 2475 2480

cat aga gat aat ttt ata ctc ttc tta aca tct gtt gag cct ctg 8485

His Arg Asp Asn Phe Ile Leu Phe Leu Thr Ser Val Glu Pro Leu

2485 2490 2495

ttt cct cga ttt ctc agt gag cta ttc agt tcg tct ttt ttg gga 8530

Phe Pro Arg Phe Leu Ser Glu Leu Phe Ser Ser Ser Phe Leu Gly

2500 2505 2510

atc ccc gag tca atc att gga ttg ata caa aac tcc cga acg ata 8575

Ile Pro Glu Ser Ile Ile Gly Leu Ile Gln Asn Ser Arg Thr Ile

2515 2520 2525

aga agg cag ttt aga aag agt ctc tca aaa act tta gaa gaa tcc 8620

Arg Arg Gln Phe Arg Lys Ser Leu Ser Lys Thr Leu Glu Glu Ser

2530 2535 2540

ttc tac aac tca gag atc cac ggg att agt cgg atg acc cag aca 8665

Phe Tyr Asn Ser Glu Ile His Gly Ile Ser Arg Met Thr Gln Thr

2545 2550 2555

cct cag agg gtt ggg ggg gtg tgg cct tgc tct tca gag agg gca 8710

Pro Gln Arg Val Gly Gly Val Trp Pro Cys Ser Ser Glu Arg Ala

2560 2565 2570

gat cta ctt agg gag atc tct tgg gga aga aaa gtg gta ggc acg 8755

Asp Leu Leu Arg Glu Ile Ser Trp Gly Arg Lys Val Val Gly Thr

2575 2580 2585

aca gtt cct cac cct tct gag atg ttg ggg tta ctt ccc aag tcc 8800

Thr Val Pro His Pro Ser Glu Met Leu Gly Leu Leu Pro Lys Ser

2590 2595 2600

tct att tct tgc act tgt gga gca aca gga gga ggc aat cct aga 8845

Ser Ile Ser Cys Thr Cys Gly Ala Thr Gly Gly Gly Asn Pro Arg

2605 2610 2615

gtt tct gta tca gta ctc ccg tcc ttt gat cag tca ttt ttt tca 8890

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Ile Pro Pro Glu Gly Val Leu Ser Cys Leu Glu Arg Val Asp Tyr Asp

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165 170 175

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180 185 190

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195 200 205

Lys Asp Leu Val Lys Phe Lys Asp Gln Ile Trp Gly Leu Pro Ile Val

210 215 220

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Val Val Asn Ser Leu Val Gln Arg Ala Glu Lys Phe Arg Pro Leu Ile

305 310 315 320

His Ser Leu Gly Asp Phe Pro Val Phe Ile Lys Asp Lys Val Ser Gln

325 330 335

Leu Glu Glu Thr Phe Gly Pro Cys Ala Arg Arg Phe Phe Arg Ala Leu

340 345 350

Asp Gln Phe Asp Asn Ile His Asp Leu Val Phe Val Tyr Gly Cys Tyr

355 360 365

Arg His Trp Gly His Pro Tyr Ile Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Ser Lys

370 375 380

Leu Tyr Asp Gln Val His Ile Lys Lys Val Ile Asp Lys Ser Tyr Gln

385 390 395 400

Glu Cys Leu Ala Ser Asp Leu Ala Arg Arg Ile Leu Arg Trp Gly Phe

405 410 415

Asp Lys Tyr Ser Lys Trp Tyr Leu Asp Ser Arg Phe Leu Ala Arg Asp

420 425 430

His Pro Leu Thr Pro Tyr Ile Lys Thr Gln Thr Trp Pro Pro Lys His

435 440 445

Ile Val Asp Leu Val Gly Asp Thr Trp His Lys Leu Pro Ile Thr Gln

450 455 460

Ile Phe Glu Ile Pro Glu Ser Met Asp Pro Ser Glu Ile Leu Asp Asp

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Lys Ser His Ser Phe Thr Arg Thr Arg Leu Ala Ser Trp Leu Ser Glu

485 490 495

Asn Arg Gly Gly Pro Val Pro Ser Glu Lys Val Ile Ile Thr Ala Leu

500 505 510

Ser Lys Pro Pro Val Asn Pro Arg Glu Phe Leu Arg Ser Ile Asp Leu

515 520 525

Gly Gly Leu Pro Asp Glu Asp Leu Ile Ile Gly Leu Lys Pro Lys Glu

530 535 540

Arg Glu Leu Lys Ile Glu Gly Arg Phe Phe Ala Leu Met Ser Trp Asn

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Leu Arg Leu Tyr Phe Val Ile Thr Glu Lys Leu Leu Ala Asn Tyr Ile

565 570 575

Leu Pro Leu Phe Asp Ala Leu Thr Met Thr Asp Asn Leu Asn Lys Val

580 585 590

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Val Phe Gly Leu Lys Arg Val Phe Ser Arg Thr His Glu Phe Phe Gln

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Lys Ala Trp Ile Tyr Tyr Ser Asp Arg Ser Asp Leu Ile Gly Leu Arg

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Leu Val Ser Leu Leu Met Ile Asp Arg Glu Ser Gln Ile Arg Asn Thr

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Asn Asp Gln Ile Val Asn Leu Ala Asn Ile Met Ser Thr Val Ser Thr

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Gly Asp Ser Phe Leu Leu Ala Met Ser Arg Ile Ile Tyr Leu Asp Pro

885 890 895

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Ser Glu Gly Gly Tyr Ser Ser Val Cys Pro Asn Leu Leu Ser His

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Ile Ser Val Ser Thr Asp Thr Met Ser Asp Leu Thr Gln Asp Gly

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Lys Asn Tyr Asp Phe Met Phe Gln Pro Leu Met Leu Tyr Ala Gln

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Ser Thr Phe His Trp His Leu Arg Cys Asn Arg Cys Val Arg Pro

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Ile Asp Asp Val Thr Leu Glu Thr Ser Gln Ile Phe Glu Phe Pro

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Asp Val Ser Lys Arg Ile Ser Arg Met Val Ser Gly Ala Val Pro

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Ser Pro Arg Asp Tyr Leu Arg Gly Leu Ala Arg Gly Val Leu Ile

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Ala Ser Pro Glu Asn Asp Trp Leu Trp Ile Phe Ser Asp Phe Arg

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Ile Asp Ser Asp Val Glu Ser Phe Leu Val His Lys Met Val Asp

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Asp Leu Glu Leu Gln Arg Gly Thr Leu Ser Lys Val Ala Ile Ile

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Ile Ala Ile Met Ile Val Phe Ser Asn Arg Val Phe Asn Val Ser

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Ile Leu Arg His Phe Asn Ile Cys Arg Ser Thr Met Met Tyr Leu

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<223>Recombinant ERA rabies virus genome

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<223>Trailer region

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acgcttaaca accagatcaa agaaaaaaca gacattgtca attgcaaagc aaaaatgtaa 60

cacccctaca atggatgccg acaagattgt attcaaagtc aataatcagg tggtctcttt 120

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gtcaggcatg agcgccgcca aacttgatcc tgacgatgta tgttcctatt tggcagcggc 300

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acgaaaagga gataagatca ccccaggttc tctggtggag ataaaacgta ctgatgtaga 420

agggaattgg gctctgacag gaggcatgga actgacaaga gaccccactg tccctgagca 480

tgcgtcctta gtcggtcttc tcttgagtct gtataggttg agcaaaatat ccgggcaaaa 540

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cgatcttgag atggctgaag aaactgttga tctgatcaat agaaatatcg aagacaatca 1620

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gtatcgagag gactttcaga tggatgaagg agaggatctt agcttcctgt tccagtcata 1800

cctggaaaat gttggagtcc aaatagtcag acaaatgagg tcaggagaga gatttctcaa 1860

gatatggtca cagaccgtag aagagattat atcctatgtc gcggtcaact ttcccaaccc 1920

tccaggaaag tcttcagagg ataaatcaac ccagactact ggccgagagc tcaagaagga 1980

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aattgcttct ggccctccag cccttgaatg gtcggccacc aatgaagagg atgatctatc 2100

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atgacttgtg gcttccaccc cctgaatacg tcccgctgaa agaacttaca agcaagaaga 2640

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catttggatg cccgagaatc cgagactagg gatgtcttgt gacattttta ccaatagtag 3960

ggggaagaga gcatccaaag ggagtgagac ttgcggcttt gtagatgaaa gaggcctata 4020

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ctgggggaag tatgtattac tgagtgcagg ggccctgact gccttgatgt tgataatttt 4740

cctgatgaca tgttgtagaa gagtcaatcg atcagaacct acgcaacaca atctcagagg 4800

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acacaagagt gggggtgaga ccagactgtg aggactggcc gtcctttcaa cgatccaagt 4920

cctgaagatc acctcccctt ggggggttct ttttgaaaaa aacctgggtt caatagtcct 4980

cctcgaactc catgcaactg ggtagattca agagtcatga gattttcatt aatcctctca 5040

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gcttttcagt cgagaaaaaa acattagatc agaagaacaa ctggcaacac ttctcaacct 5400

gagacctact tcaagatgct cgatcctgga gaggtctatg atgaccctat tgacccaatc 5460

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gaccaaatat ggggactgcc gatcgtgaca aaggactttg tttactccca aagttccaat 6120

tgtctttttg acagaaacta cacacttatg ctaaaagaac ttttcttgtc tcgcttcaac 6180

tccttaatgg tcttgctctc tcccccagag ccccgatact cagatgactt gatatctcaa 6240

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tcggagcttg acataagggc cctctctaag aggttccaga accctttgat ctcgggcttg 12060

agagtggttc agtgggcaac cggtgctcat tataagctta agcctattct agatgatctc 12120

aatgttttcc catctctctg ccttgtagtt ggggacgggt caggggggat atcaagggca 12180

gtcctcaaca tgtttccaga tgccaagctt gtgttcaaca gtctcttaga ggtgaatgac 12240

ctgatggctt ccggaacaca tccactgcct ccttcagcaa tcatgagggg aggaaatgat 12300

atcgtctcca gagtgataga ttttgactca atctgggaaa aaccgtccga cttgagaaac 12360

ttggcaacct ggaaatactt ccagtcagtc caaaagcagg tcaacatgtc ctatgacctc 12420

attatttgcg atgcagaagt tactgacatt gcatctatca accggataac cctgttaatg 12480

tccgattttg cattgtctat agatggacca ctctatttgg tcttcaaaac ttatgggact 12540

atgctagtaa atccaaacta caaggctatt caacacctgt caagagcgtt cccctcggtc 12600

acagggttta tcacccaagt aacttcgtct ttttcatctg agctctacct ccgattctcc 12660

aaacgaggga agtttttcag agatgctgag tacttgacct cttccaccct tcgagaaatg 12720

agccttgtgt tattcaattg tagcagcccc aagagtgaga tgcagagagc tcgttccttg 12780

aactatcagg atcttgtgag aggatttcct gaagaaatca tatcaaatcc ttacaatgag 12840

atgatcataa ctctgattga cagtgatgta gaatcttttc tagtccacaa gatggttgat 12900

gatcttgagt tacagagggg aactctgtct aaagtggcta tcattatagc catcatgata 12960

gttttctcca acagagtctt caacgtttcc aaacccctaa ctgacccctt gttctatcca 13020

ccgtctgatc ccaaaatcct gaggcacttc aacatatgtt gcagtactat gatgtatcta 13080

tctactgctt taggtgacgt ccctagcttc gcaagacttc acgacctgta taacagacct 13140

ataacttatt acttcagaaa gcaattcatt cgagggaacg tttatctatc ttggagttgg 13200

tccaacgaca cctcagtgtt caaaagggta gcctgtaatt ctagcctgag tctgtcatct 13260

cactggatca ggttgattta caagatagtg aagactacca gactcgttgg cagcatcaag 13320

gatctatcca gagaagtgga aagacacctt cataggtaca acaggtggat caccctagag 13380

gatatcagat ctagatcatc cctactagac tacagttgcc tgtgatccgg atactcctgg 13440

aagcctgccc atgctaagac tcttgtgtga tgtatcttga aaaaaacaag atcctaaatc 13500

tgaacctttg gttgtttgat tgtttttctc atttttgttg tttatttgtt aagcgt 13556

<210>19

<211>10

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>hammerhead terminus

<400>19

tgttaagcgt 10

<210>20

<211>27

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>synthetic oligonucleotide encoding SV40nuclear localization

signal

<400>20

atgccaaaaa agaagagaaa ggtagaa 27

<210>21

<211>10

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>Artificial Kozak sequence

<400>21

accaccatgg 10

<210>22

<211>10

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>Artificial Kozak sequence

<400>22

accaccatga 10

<210>23

<211>10

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>Artificial Kozak sequence

<400>23

accaccatgc 10

<210>24

<211>11

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer Le5

<400>24

acgcttaaca a 11

<210>25

<211>24

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer B1p5

<400>25

gtcgcttgct aagcactcct ggta 24

<210>26

<211>11

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer Le3

<400>26

tgcgaattgt t 11

<210>27

<211>24

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer Blp5

<400>27

ccaggagtgc ttagcaagcg acct 24

<210>28

<211>32

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer Le5-Kpn

<400>28

ccgggtacca cgcttaacaa ccagatcaaa ga 32

<210>29

<211>31

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer Le3-Blp

<400>29

taggtcgctt gctaagcact cctggtagga c 31

<210>30

<211>31

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer Tr5-Blp

<400>30

gtcctaccag gagtgcttag caagcgacct a 31

<210>31

<211>34

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer Tr3-Pst

<400>31

aaaactgcag acgcttaaca aataaacaac aaaa 34

<210>32

<211>79

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer HH1

<400>32

caaggctagc tgttaagcgt ctgatgagtc cgtgaggacg aaactatagg aaaggaattc 60

ctatagtcgg taccacgct 79

<210>33

<211>79

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer HH2

<400>33

agcgtggtac cgactatagg aattcctttc ctatagtttc gtcctcacgg actcatcaga 60

cgcttaacag ctagccttg 79

<210>34

<211>108

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer HDV3

<400>34

gacctgcagg ggtcggcatg gcatctccac ctcctcgcgg tccgacctgg gcatccgaag 60

gaggacgcac gtccactcgg atggctaagg gagggcgcgg ccgcactc 108

<210>35

<211>108

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer HDV 4

<400>35

gagtgcggcc gcgccctccc ttagccatcc gagtggacgt gcgtcctcct tcggatgccc 60

aggtcggacc gcgaggaggt ggagatgcca tgccgacccc tgcaggtc 108

<210>36

<211>25

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer 5N

<400>36

accaccatgg atgccgacaa gattg 25

<210>37

<211>33

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer 3N

<400>37

ggcccatggt tatgagtcac tcgaatatgt ctt 33

<210>38

<211>33

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer 5P

<400>38

ttggtaccac catgagcaag atctttgtca atc 33

<210>39

<211>34

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer 3P

<400>39

ggagaggaat tcttagcaag atgtatagcg attc 34

<210>40

<211>32

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer 5G

<400>40

ttggtaccac catggttcct caggctctcc tg 32

<210>41

<211>33

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer 3G

<400>41

aaaactgcag tcacagtctg gtctcacccc cac 33

<210>42

<211>36

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer 5L

<400>42

accgctagca ccaccatgct cgatcctgga gaggtc 36

<210>43

<211>34

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer 3L

<400>43

aaaactgcag tcacaggcaa ctgtagtcta gtag 34

<210>44

<211>38

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer 5T7

<400>44

tcgctagcac caccatgaac acgattaaca tcgctaag 38

<210>45

<211>33

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer 3T7

<400>45

gatgaattct tacgcgaacg cgaagtccga ctc 33

<210>46

<211>63

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer 5T7NLS

<400>46

tcgctagcca ccatgccaaa aaagaagaga aaggtagaaa acacgattaa catcgctaag 60

aac 63

<210>47

<211>31

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer GFP5

<400>47

aaaactgcag gccaccatgg gcgtgatcaa g 31

<210>48

<211>31

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer GFP3

<400>48

ccgctcggta cctattagcc ggcctggcgg g 31

<210>49

<211>25

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer EF5G5

<400>49

caccatggtt cctcaggctc tcctg 25

<210>50

<211>23

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer EF5G3

<400>50

tcacagtctg gtctcacccc cac 23

<210>51

<211>46

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer 5delpsi

<400>51

ccctctgcag tttggtaccg tcgagaaaaa aacattagat cagaag 46

<210>52

<211>24

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer SnaB5

<400>52

atgaactttc tacgtaagat agtg 24

<210>53

<211>46

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer 3delpsi

<400>53

caaactgcag aggggtgtta gtttttttca aaaagaaccc cccaag 46

<210>54

<211>44

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer 3deltag

<400>54

caaactgcag aggggtgtta gtttttttca catccaagag gatc 44

<210>55

<211>42

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer 5deltag

<400>55

cctctgcagt ttggtacctt gaaaaaaacc tgggttcaat ag 42

<210>56

<211>35

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer M5G

<400>56

ctcactacaa gtcagtcgag acttggaatg agatc 35

<210>57

<211>35

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer M3G

<400>57

gactgacttt gagtgagcat cggcttccat caagg 35

<210>58

<211>524

<212>PRT

<213>artificial sequence

<220>

<223>Mutated G protein Aa333

<400>58

Met Val Pro Gln Ala Leu Leu Phe Val Pro Leu Leu Val Phe Pro Leu

1 5 10 15

Cys Phe Gly Lys Phe Pro Ile Tyr Thr Ile Pro Asp Lys Leu Gly Pro

20 25 30

Trp Ser Pro Ile Asp Ile His His Leu Ser Cys Pro Asn Asn Leu Val

35 40 45

Val Glu Asp Glu Gly Cys Thr Asn Leu Ser Gly Phe Ser Tyr Met Glu

50 55 60

Leu Lys Val Gly Tyr Ile Leu Ala Ile Lys Met Asn Gly Phe Thr Cys

65 70 75 80

Thr Gly Val Val Thr Glu Ala Glu Thr Tyr Thr Asn Phe Val Gly Tyr

85 90 95

Val Thr Thr Thr Phe Lys Arg Lys His Phe Arg Pro Thr Pro Asp Ala

100 105 110

Cys Arg Ala Ala Tyr Asn Trp Lys Met Ala Gly Asp Pro Arg Tyr Glu

115 120 125

Glu Ser Leu His Asn Pro Tyr Pro Asp Tyr His Trp Leu Arg Thr Val

130 135 140

Lys Thr Thr Lys Glu Ser Leu Val Ile Ile Ser Pro Ser Val Ala Asp

145 150 155 160

Leu Asp Pro Tyr Asp Arg Ser Leu His Ser Arg Val Phe Pro Ser Gly

165 170 175

Lys Cys Ser Gly Val Ala Val Ser Ser Thr Tyr Cys Ser Thr Asn His

180 185 190

Asp Tyr Thr Ile Trp Met Pro Glu Asn Pro Arg Leu Gly Met Ser Cys

195 200 205

Asp Ile Phe Thr Asn Ser Arg Gly Lys Arg Ala Ser Lys Gly Ser Glu

210 215 220

Thr Cys Gly Phe Val Asp Glu Arg Gly Leu Tyr Lys Ser Leu Lys Gly

225 230 235 240

Ala Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Val Leu Gly Leu Arg Leu Met Asp

245 250 255

Gly Thr Trp Val Ala Met Gln Thr Ser Asn Glu Thr Lys Trp Cys Pro

260 265 270

Pro Asp Gln Leu Val Asn Leu His Asp Phe Arg Ser Asp Glu Ile Glu

275 280 285

His Leu Val Val Glu Glu Leu Val Arg Lys Arg Glu Glu Cys Leu Asp

290 295 300

Ala Leu Glu Ser Ile Met Thr Thr Lys Ser Val Ser Phe Arg Arg Pro

305 310 315 320

Ser His Leu Arg Lys Leu Val Pro Gly Phe Gly Lys Ala Tyr Thr Ile

325 330 335

Phe Asn Lys Thr Leu Met Glu Ala Asp Ala His Tyr Lys Ser Val Glu

340 345 350

Thr Trp Asn Glu Ile Leu Pro Ser Lys Gly Cys Leu Arg Val Gly Gly

355 360 365

Arg Cys His Pro His Val Asn Gly Val Phe Phe Asn Gly Ile Ile Leu

370 375 380

Gly Pro Asp Gly Asn Val Leu Ile Pro Glu Met Gln Ser Ser Leu Leu

385 390 395 400

Gln Gln His Met Glu Leu Leu Glu Ser Ser Val Ile Pro Leu Val His

405 410 415

Pro Leu Ala Asp Pro Ser Thr Val Phe Lys Asp Gly Asp Glu Ala Glu

420 425 430

Asp Phe Val Glu Val His Leu Pro Asp Val His Asn Gln Val Ser Gly

435 440 445

Val Asp Leu Gly Leu Pro Asn Trp Gly Lys Tyr Val Leu Leu Ser Ala

450 455 460

Gly Ala Leu Thr Ala Leu Met Leu Ile Ile Phe Leu Met Thr Cys Cys

465 470 475 480

Arg Arg Val Asn Arg Ser Glu Pro Thr Gln His Asn Leu Arg Gly Thr

485 490 495

Gly Arg Glu Val Ser Val Thr Pro Gln Ser Gly Lys Ile Ile Ser Ser

500 505 510

Trp Glu Ser His Lys Ser Gly Gly Glu Thr Arg Leu

515 520

<210>59

<211>60

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer 3psicis

<400>59

ccaaactgca gcgaaaggag gggtgttagt ttttttcatg atgaaccccc caaggggagg 60

<210>60

<21l>39

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer cis55

<400>60

gactcactat agggagaccc aagctggcta gctgttaag 39

<210>61

<211>60

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer cis53

<400>61

ccaaactgca gcgaaaggag gggtgttagt ttttttcatg ttgactttag gacatctcgg 60

<210>62

<211>61

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer cis35

<400>62

cctttcgctg cagtttggta ccgtcgagaa aaaaacaggc aacaccactg ataaaatgaa 60

c 61

<210>63

<211>30

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>cis33

<400>63

cctccccttc aagagggccc ctggaatcag 30

<210>64

<211>46

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>oligonucleotide primer TU1

<400>64

ctaacacccc tcctttcgct gcagtttggt accgtcgaga aaaaaa 46

<210>65

<211>53

<212>DNA

<213>artificial sequence

<220>

<223>TU2

<400>65

tttttttgat tgtggggagg aaagcgacgt caaaccatgg cagctctttt ttt 53

Claims

1.一种载体系统，包括：

含有全长狂犬病病毒反基因组DNA的第一载体，其中全长反基因组DNA选自全长狂犬病病毒反基因组DNA或者其衍生物；和，含

含有编码至少一种狂犬病病毒株ERA蛋白的核酸的多个辅助载体，

其中转染的宿主细胞中多个载体的表达引起重组狂犬病病毒的产生。

2.权利要求1的载体系统，其中全长反基因组DNA包括ERA株反基因组DNA或者其衍生物。

3.权利要求2的载体系统，其中全长反基因组DNA选自SEQ IDNO：8，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：16，SEQID NO：17或者SEQ ID NO：18。

4.权利要求1-3中任一项的载体系统，其中的载体是质粒。

5.权利要求1-4中任一项的载体系统，其中第一载体按5′到3′方向包括：锤头核酶；狂犬病病毒反基因组cDNA；和丁型肝炎病毒核酶，其中锤头核酶的多个核苷酸与狂犬病病毒的反义基因组序列互补。

6.权利要求5的载体系统，其中反基因组cDNA的转录受CMV启动子和噬菌体T7 RNA聚合酶启动子中至少一种的转录调控。

7.权利要求6的载体系统，其中反基因组cDNA的转录受CMV启动子和噬菌体T7 RNA聚合酶启动子两者的转录调控。

8.权利要求1-4任一项的载体系统，其中多个辅助载体包括：

含有编码狂犬病病毒N蛋白的多核苷酸序列的载体；

含有编码狂犬病病毒P蛋白的多核苷酸序列的载体；

含有编码狂犬病病毒M蛋白的多核苷酸序列的载体；

含有编码狂犬病病毒L蛋白的多核苷酸序列的载体；和

含有编码噬菌体T7 RNA聚合酶的多核苷酸序列的载体。

9.权利要求8的载体系统，还包括一种载体，所述载体含有编码狂犬病病毒G蛋白的多核苷酸序列。

10.权利要求8或者9的载体系统，其中T7 RNA聚合酶包括核定位信号(NLS)。

11.权利要求10的载体系统，其中编码狂犬病病毒N蛋白的多核苷酸序列的转录受T7启动子的转录调控，并且其中转录是独立于帽的。

12.权利要求8-11中任一项的载体系统，其中编码狂犬病病毒P、M、L或者G蛋白或者T7聚合酶的一种或者多种多核苷酸序列的转录受CMV启动子和T7启动子两者的转录调控。

13.一种重组病毒基因组，包括如SEQ ID NO：1所示的核酸。

14.一种重组病毒基因组，或者其衍生物，包括如SEQ ID NO：7所示的核酸。

15.权利要求14的重组病毒基因组，其中衍生病毒基因组包括SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：11，SEQ IDNO：12，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：17或者SEQ ID NO：18。

16.权利要求13-15中任一项的重组病毒基因组，还包括载体。

17.权利要求16的重组病毒基因组，其中的载体是质粒。

18.一种重组病毒，包括权利要求14或者15所述的基因组。

19.权利要求18的重组病毒，其中的病毒是减毒病毒。

20.一种包括至少一种重组狂犬病病毒基因组的活狂犬病疫苗，其中至少一种重组狂犬病基因组包括：

SEQ ID NO：8所示的序列；

SEQ ID NO：10所示的序列；或者

SEQ ID NO：13所示的序列。

21.权利要求20的狂犬病疫苗，其是减毒的。

22.一种分离蛋白，包括如下列所示的氨基酸序列：

SEQ ID NO：2(N蛋白)；

SEQ ID NO：3(P蛋白)；

SEQ ID NO：4(M蛋白)；

SEQ ID NO：5(G蛋白)；

SEQ ID NO：6(L蛋白)；或者

SEQ ID NO：58(G蛋白Aa333)。

23.一种分离核酸分子，编码根据权利要求22的任一种蛋白。

24.权利要求23的分离核酸分子，包括如下所示的核苷酸序列：

a)SEQ ID NO：1的核苷酸71-1423(N蛋白)；

b)SEQ ID NO：1的核苷酸1511-2407(P蛋白)；

c)SEQ ID NO：1的核苷酸2491-3104(M蛋白)；

d)SEQ ID NO：1的核苷酸3318-4892(G蛋白)；

e)SEQ ID NO：1的核苷酸5418-11,801(L蛋白)，或者

f)只是由于遗传密码简并性而不同于a)到e)之一的核苷酸序列。

25. 权利要求23的分离核酸分子，包括SEQ ID NO：8的核苷酸3317-4888所示的核苷酸序列，或者只是由于遗传密码简并性而与其不同的核苷酸序列。

26.一种组合物，包括至少一种权利要求22的分离蛋白。

27.权利要求26的组合物，还包括药学上可接受的载体，佐剂，或者其两种或更多种的组合。

28.一种在对象中引发针对抗原表位的免疫应答的方法，包括给对象导入权利要求26的组合物，从而在对象中引发免疫应答。

29.一种用于全长狂犬病病毒基因组测序的方法，包括：

逆转录狂犬病病毒基因组以产生互补DNA链；

扩增互补DNA链的第一部分和第二部分以产生第一和第二扩增的狂犬病病毒基因组片段；

克隆第一和第二扩增的狂犬病病毒基因组片段到载体中以产生连续的狂犬病病毒反基因组；和

对全长狂犬病病毒反基因组进行测序。

30.一种制备活狂犬病病毒疫苗的方法，包括将权利要求8-19中任一项的载体系统导入宿主细胞，并恢复活的重组狂犬病病毒。

31.权利要求30的方法，其中恢复的活重组狂犬病病毒适于用作活狂犬病病毒疫苗。

32.一种活狂犬病病毒疫苗，由权利要求31的方法制备。

33.一种对对象接种抗狂犬病的方法，包括给药对象有效量的权利要求20或者权利要求32的活狂犬病疫苗，使对象的细胞感染狂犬病疫苗，其中在对象中产生抗-狂犬病免疫应答。

34.权利要求33的方法，其中对象是人。

35.权利要求33的方法，其中对象是非人动物。

36.权利要求35的方法，其中非人动物是猫，狗，大鼠，小鼠，蝙蝠，狐狸，浣熊，松鼠，负鼠，山狗或者狼。

37.权利要求34-36中任一项的方法，其中的给药包括口服给药。

38.权利要求37的方法，其中口服给药包括通过设计成接种野生动物群体的食物-诱饵给药。

39.一种药物组合物，包括权利要求20或者权利要求32的活狂犬病疫苗和药学上可接受的载体或者赋形剂。

40.权利要求39的药物组合物，其中狂犬病疫苗是减毒的。