CN101218216A - N-取代的异噻唑啉酮衍生物的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了通式I所示的N－取代的异噻唑啉酮衍生物的制备方法，包括在不使用溶剂的条件下，使通式II所示的N－取代的3－巯基丙酰胺或通式III所示的N，N’－二取代的3，3’－二硫代二丙酰胺与硫酰氯反应。本发明还提供了通式III化合物的制备方法，包括在甲醇溶剂中使式IV的甲酯与通式V的胺反应。本发明方法不采用其它溶剂，因此降低了生产成本，减少了环境污染。
Description
N-取代的异噻唑啉酮衍生物的制备
技术领域
本发明涉及异噻唑啉酮衍生物的制备方法，特别涉及 N-取代的异 噻唑啉酮衍生物的制备方法。 背景技术
异噻唑啉酮类化合物是一类新型的高效广谱杀菌剂， 具有高效、 低毒、 药效持续时间长、 对环境无害等优点。 因此广泛应用于工业水 处理、 化妆品、 建筑材料、 胶粘剂、 涂料、 医疗卫生、 纺织、 照相、 洗涤剂等领域， 特别是可作为海洋防污涂料中的防污剂。
迄今为止， 文献中报导的制备 N-取代的异噻唑啉酮衍生物的方法 艮多， 但通常都包括使 Ν,Ν'-二取代的二硫代二丙酰胺或 Ν-取代的巯 基丙酰胺在有机溶剂中与) ¾化试剂反应。
例如， 公开号为 CN1634889和 CN1629148的中国专利申请分别 公开了 Ν-烷氧基丙基异噻唑啉酮和 Ν-烷氧乙氧基丙基异噻唑淋酮的 制备方法， 包括使对应的 Ν,Ν，-二取代的二硫代二丙酰胺与硫酰氯在 乙酸乙酯中反应。 '
公开号为特开 2003-335763的日本专利申请公开了制备 2-取代的 -4-异噻唑啉 -3-酮的制备方法， 包括使 Ν-取代的巯基丙酰胺或 Ν，Ν，- 二取代的二硫代二丙酰胺在乙酸乙酯溶剂中与) ¾化试剂反应。
欧洲专利公开第 0498347号中公开了制备 2-甲基-异噻唑啉 -3-酮 的方法， 包括使 Ν-甲基 -3-巯基丙酰胺在芳烃或卤代烃溶剂（如苯， 甲 苯， 氯苯、 氯仿等等)中与氯气反应。
欧洲专利公开第 1113012 号中公开了制备 2-烃基 -4-异噻唑啉 -3- 酮的方法， 包括使 Ν-烃基巯基丙酰胺或 Ν,Ν'-二烃基二硫代二丙酰胺 在对氯化氢溶解度较低的溶剂 (优选 1¾代脂肪烃、 1¾代芳烃或脂肪烃) 中与氯化试剂反应。
美国专利第 5,453,507号公开了制备 Ν,Ν'-二甲基-或 Ν，Ν，-二正辛 基 -4-异噻唑啉 -3-酮的方法， 包括使 Ν,Ν'-二取代的二硫代二丙酰胺在
卤化的有机溶剂（如 CH2X2、 CHX3、 CX3CH3、 CHX2CHX2)中与硫酰氯 反应。
然而， 上述方法中有机溶剂的使用引起了诸多问题。 一方面， 溶 剂的使用降低了反应釜的单位体积利用率， 进而降低了生产率； 另一 方面， 溶剂的使用、 后处理及回收增加了生产成本； 又一方面， 溶剂 的使用可能会引入其它杂质， 使产物的分离和纯化更加复杂； 再一方 面，有机溶剂特别是芳烃和！ ¾代烃的使用会污染环境，增大环境压力。 发明内容
本发明的目的是对现有的 N-取代的异噻唑啉酮衍生物制备方法 进行改进， 降低其生产成本， 减少环境污染。
一方面， 本发明提供了通式 I化合物的制备方法，
其中 R1选自烷基、 环烷基和芳基， 且 R1上可进一步被选自烷基、 芳基、 烷氧基和芳氧基的基团取代；
R2和 R3独立地为氢或氯，
所述方法包括：
在不使用溶剂的条件下， 使通式 II化合物，
其中 R1的定义如前所述,
或通式 III化合物，
其中 R1的定义如前所述，
与 υ酰氯反应。
在一优选实施方案中， R1选自 CrC8烷基、 C3-C8环烷基和 C6-C10 芳基， 且 R1上可进一步被选自 CrC8烷基、 C6-C1()芳基、 d-C8烷氧基 和 C6-C1()芳氧基的基团取代。 进一步优选地， R1可为 CrC8烷基， 且 R1可进一步被 C6-C1Q芳基或 CrC8烷氧基取代。
在另一优选实施方案中， R2和 R3可同时为氢或同时为氯。
优选地， 所述反应在约 -10。C到约 75。C的温度下进行， 更优选在 室温到约 45。C进行。
本发明方法在制备 N-取代的异噻唑啉酮衍生物时， 无需使用溶 剂， 从而避免了因使用有机溶剂引起的各种问题， 降低了生产成本， 减少了环境污染。 ·
另一方面， 本发明提供了通式 (III)化合物的制备方法， 包括： . 在甲醇溶剂中， 使式 IV化合物，
与通式 V化合物反应，
H2N—— 1 (V) 其中 R1的定义如前所述。
在一优选实施方案中， 所述反应中式 IV化合物与通式 V化合物 的摩尔比约为 1 :2.0-2.6。 反应温度优选为约 -15。C到约 65° (。
简化 了产物的分离和纯化过程< 具体实施方式
如上所述， 本发明的一个方面提供了通式 I所示的 N-取代的异噻 唑啉酮衍生物的制备方法，
其中 R1选自烷基、 环烷基和芳基， 且 R1上可进一步被选自烷基、 芳基、 烷氧基和芳氧基的基团取代；
R2和 R3独立地为氢或氯，
所述方法包括：
在不使用溶剂的条件下，使通式 II所示的 N-取代的 3 -巯基丙酰胺，
其中 R1的定义如前所述，
或通式 III所示的 Ν,Ν，-二取代的 3,3，-二硫代二丙酰胺,
其中 R1的定义如前所述,
与 u酰氯反应。
本发明所述的 "烷基 "通常指直链或支链的饱和脂肪烃基， 优选为
C o烷基， 更优选为（^-€8烷基， 例如曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 正己基、 正庚基、 正辛基等等。
本发明所述的 "环烷基"通常指饱和的脂环烃基。 优选为 C3-C1Q环烃 基， 更优选为 C3-C8环烃基， 例如环丙基、 环丁基、 环戊基等等。
本发明所述的"芳基"通常指芳香族烃基， 优选为 C6-C2。芳基， 更优 选为 C6-C1()芳基， 例如苯基和蔡基， 更优选为苯基。
本发明所述的"不使用溶剂 "指除反应物外， 不额外添加其它用于 溶解反应物、 中间体或最终产物的材料。
本发明方法中硫酰氯既作为反应物， 又作为反应初期的溶剂。 随 着反应进行， 硫酰氯消耗完后， 则以反应生成的异噻唑啉酮衍生物为 反应溶剂， 因而无需添加其它有机溶剂。
在本发明的具体实施方案中， 目标产物可通过公知技术进行分离 和提纯， 包括但不限于重结晶和溶剂萃取。
在一优选实施方案中， R1为 -C8烷基， 且 R1可被 C6-C1Q芳基或 CrC8烷氧基取代。 更优选地， R1为 CrC8烷基， 特别优选为正辛基。
在另一优选实施方案中， R2和 R3同时为氢或同时为氯。
在本发明的某些优选实施方案中，所述方法包括使通式 (II)化合物 与^ Τυ酰氯反应。 更优选地， 通式 (II)化合物与 υ酰氯的摩尔比约为 1:1-11。
在本发明的其它实施方案中， 除硫酰氯外， 还可同时使用氯气作 为氯化试剂。
在一优选实施方案中， 本发明方法包括： 任意地在氯气存在下， 使通式 (III)化合物与硫酰氯反应。 更优选地， 通式 (III)化合物、硫酰氯 和氯气的摩尔比约为 1:1-11 :0-11。 特别优选地， 通式 (III)化合物、 硫 酰氯和氯气的摩尔比约为 1:1-3:5-7。
在一特别优选的实施方案中， 本发明方法还包括制备通式 (III)化 合物的步驟， 所述步骤包括：
在曱醇溶剂中， 使式 IV的 3,3，-二硫代二丙酸二曱酯，
(IV)
与通式 V所示的胺反应，
H2N— R1 (V) 其中 R1的定义如前所述。
尤其特别优选地， 式 IV化合物与通式 V化合物的摩尔比约为 1 :2.0-2.6。 反应温度优选为约 -15。C到约 65°C, 更优选为约 5°C到室 温。 反应时间为约 3小时到约 5天。
本发明的另一方面提供了制备通式 III化合物的方法， 包括： 在曱醇溶剂中， 使式 IV的 3，3，-二硫代二丙酸二甲酯，
与通式 V所示的胺反应，
H2N—— R1 (V) 其中 R1的定义如前所述。
优选地， R1为 CrC8烷基， 且 R1可被 C6-C1()芳基或 CrC8烷氧基 取代。 更优选地， R1为 CrC8烷基， 特别优选为正辛基。
优选所述反应中式 IV 化合物与通式 V 化合物的摩尔比为约 1:2.0-2.6。 反应温度优选为约 -15。C到约 65°C, 更优选为约 5°C到室 温。 反应时间为约 3小时到约 5天。
在本发明方法中， 由于甲醇同时也是式 IV化合物和通式 V化合 物的反应产物， 因此以曱醇为溶剂可避免引入其它杂质， 简化了产物 的分离和纯化过程。 特别是与以水为溶剂的情况相比， 反应产物的颗
粒增大， 从而易于与母液分离。 反应母液可重复使用， 且曱醇易于通 过蒸馏回收， 减少了废物排放。 实施例
以下将参照具体实施例对本发明的优选实施方案进行详细说明， 但应当理解本发明并不限于这些具体的实施例。 实施例 1
N，N，-二正辛基 -3，3，-二硫代二丙酰胺的制备 反应式如下：
(SCH2CH2C02CH3)2 + 2C8H17NH2 - (SCH2CH2CONHC8H17)2 + 2CH3OH 在 1000ml反应瓶中加入 300ml的甲醇， 随后加入 238g (1摩尔） 3,3，-二硫代二丙酸二甲酯和 280g (2.17摩尔)正辛胺， 在 5。C下搅拌反 应 5天 (：必要时以氮气保护）。 将反应混合物冷却至 -10。C, 离心分离出 Ν,Ν，-二正辛基 -3,3，-二硫代二丙酰胺固体 329g (纯度 > 95。/0， 收率 76%) 反应母液蒸馏法回收甲醇后循环使用。
实施例 1
N-正辛基异噻唑啉酮（包括 N-正辛基 -4-异噻唑啉 -3-酮 (OIT)
和 N-正辛基 _4，5_二氯 _4_异噻唑啉 _3_酮 (DCOIT))的制备 反应式如下：
(SCH2CH2CONHC8H17)2 + S02C12 + Cl2 ——►
(OIT) (DCOIT) 在 1000ml的反应瓶中加入硫酰氯 200ml (330g， 2.44摩尔）， 搅拌 下 6.5小时内逐步加入！^，1^，-二正辛基-3，3，-二硫代二丙酰胺6488 (1.5 摩尔， 约每小时 100g)。 3小时后开始通入氯气， 每小时通入 50g持续 13小时， 共约 650g (9.15摩尔）。 反应混合物自行升温到 40。C以后使 用盐水冷却降温， 保持反应温度在 40-45。C。 氯气通入完成后继续保 持同样温度搅拌 2小时。
在另一个 1000ml反应瓶中以 50。C的热水洗涤所得的反应混合物 至弱酸性，必要时以碳酸氢钠中和过量的酸。以甲醇重结晶，得到 190g DCOIT (純度〉95%)。 以石油醚与甲醇分步萃取分离重结晶母液中所含 的 OIT和 DCOIT,得到 OIT 61g (纯度 > 93%,收率 19%)和 DCOIT 49g (纯度 > 95%), DCOIT收率合计 56.5%。
虽然以上具体描述了本发明的某些优选实施方案和实施例， 但本 领域所属技术人员应当理解， 在不脱离本发明基本精神和范围的前提 下可对本发明实施方案进行各种修改和替换， 而这些修改和替换均应 包括在本发明的等同范围内。
Claims (1)
- 权利要求书1. 通式 I化合物的制备方法，其中 R1选自 CrC8烷基、 -¾环烷基和 C6-C1()芳基， 且 R1上可 进一步被选自 CrC8烷基、 C6-C1()芳基、 CrC8烷氧基和 C6-C1()芳氧基 的基团取代；R2和 R3独立地为氢或氯，所述方法包括：在不使用溶剂的条件下， 使通式 II化合物，其中 的定义如前所述,或通式 III化合物，其中 R1的定义如前所述,与 u酰氯反应。2. 如权利要求 1所述的方法， 其中 R1为 CrC8烷基， 且 R1可进 一步被 - 。芳基或 d-C8烷氧基取代。3. 如权利要求 2所述的方法， 其中 R1为 CrC8烷基。4. 如权利要求 3所述的方法，其中 R2和 R3同时为氢或同时为氯。5. 如权利要求 1-4中任一权利要求所述的方法， 其中所述反应在 -10°~75°C进行。6. 如权利要求 5 所述的方法， 其中所述方法包括使通式 (Π)化合 物与硫酰氯反应， 且通式 (II)化合物与硫酰氯的摩尔比约为 1 :1-11。7. 如权利要求 5所述的方法， 其中所述方法包括： 任意地在氯气 存在下， 使通式 (III)化合物与^酰氯反应， 且通式 (III)化合物、 硫酰氯 和氯气的摩尔比约为 1:1-11:0-11。8. 如权利要求 7所述的方法， 其中所述方法还包括制备通式 (III) 化合物的步驟， 所述步驟包括：在曱醇溶剂中， 使式 IV化合物，与通式 V化合物反应，H2N—— R1 (V) 其中 R1的定义如前所述。9. 如权利要求 8所述的方法， 其中所述式 IV化合物与通式 V化 合物的摩尔比约为 1:2.0-2.6。10. 如权利要求 9所述的方法，其中所述式 IV化合物与通式 V化 合物的反应在 -15°~65°C进行。11. 制备通式 (III)化合物的方法,其中： R1选自 CrC8烷基、 C3-C8环烷基和 C6-C1()芳基， 且 R1上 可进一步被选自 CrC8烷基、 C6-C1Q芳基、 CrC8烷氧基和 C6-C1()芳氧 基的基团取代，所述方法包括：在曱醇溶剂中， 使式 IV化合物，0II-S— CH2—— CH2— C— 0— CH (IV)与通式 V化合物反应，¾N—— R1 (V) 其中 R1的定义如前所述。12. 如权利要求 11所述的方法， 其中所述式 IV化合物与通式 V 化合物的摩尔比约为 1:2.0-2.6。13. 如权利要求 11或 12所述的方法，其中所述式 IV化合物与通 式 V化合物的反应在 -15。~65°C进行。
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