CN101213040B - 具有抗菌和抗病毒活性的功能性纳米材料 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有金属氧化物和与之结合的抗菌活性阳离子金属的纳米材料。特别地，本发明涉及式(I)的纳米晶体化合物：AO x-(L-Me n+) i。 (I)其中，AO x表示金属氧化物或非金属氧化物，x＝1或2；Me n+为具有抗菌活性的金属离子，n＝1或2；L为有机或有机金属双官能分子，其能够同时结合金属氧化物或非金属氧化物及金属离子Me n+。i表示与AO x纳米颗粒结合的L-Me n+基团数。

Description

具有抗菌和抗病毒活性的功能性纳米材料
技术领域
本发明涉及含有金属氧化物和与之结合的抗菌活性阳离子金属的纳米材料。
背景技术
已知某些金属离子的抗菌活性，也称为“微动效应”。
具有最大抗菌活性的金属离子按照其效能大小由高到低排列如下：
Hg＞Ag＞Cu＞Zn＞Fe＞Pb＞Bi
塑料、陶瓷或纤维或碳基材料中掺入这些金属尤其是银离子，能够消除或降低细菌菌落的生长。根据Ag+与人体组织的相容性及许多细菌对抗生素的抗性增加，该作用尤为有利。因此，含银材料的使用可用于防止或限制细菌增殖。
关于银的作用机理，已知由单价阳离子Ag+实现抗菌活性。已观察到铂与银的混合物中铂的存在产生贾凡尼效应(galvanic effect)从而促进Ag氧化为Ag+；这导致含有铂与银的薄膜的抗菌活性的增加。另外，用于预防严重烧伤感染的基于银的药物，如磺胺嘧啶，通过缓慢释放Ag+离子而起作用，Ag+离子可通过与存在于细胞壁的细菌蛋白半胱氨酸的SH-基团结合反而被细菌细胞吸收。Ag+的细胞毒性也与该离子取代细胞的基本离子的能力有关，所述基本离子例如钙(Ca2+)和锌(Zn2+)。先前的研究(见，如，Carr，H.S.，Wlodknowski，T.J.，Rosenkranz，H.S.，1973，“Antimicrobial agents and chemotherapy”，第4卷，第585页)已证明Ag+的抗菌活性与其浓度成正比，并可有效抵抗大量菌种的细菌。类似地，可考虑铜离子(Cu2+)，已知其在农业中作为抗菌剂使用。
关于本领域现有技术，已知可以制造基于金属氧化物(MOx)的具有高表面积的纳米材料，所述金属氧化物例如二氧化钛、氧化锌、氧化锡(SnO2)、二氧化锆及胶体硅，可沉积于多种基质上并与其稳定粘合。还已知含有银离子的二氧化钛基纳米材料，可通过将纳米材料混悬于含Ag+离子的溶液而获得。Ag+离子与金属氧化物的纳米晶体结构的粘附力很可能与银离子插入纳米 晶体之中有关。
然而，为了制造表现有效抗菌活性的均质薄膜，有必要利用以一致方式在纳米材料表面扩布并使高浓度银离子均匀沉积在其上。
该问题通过本发明解决，由此，本发明还包括制造可沉积至多种材料及用于净化环境空气的净化网上的薄膜。
发明内容
本发明涉及新型抗菌及抗病毒纳米材料的制备，所述纳米材料基于金属氧化物或非金属氧化物，如TiO2、ZrO2、SnO2、ZnO及SiO2，所述金属氧化物或非金属氧化物可被能够同时结合氧化物和过渡金属如Ag+或Cu2+的有机或有机金属特性分子官能化。
为了说明，这些新型材料的构成单位可通过式(I)举例说明：
AOx-(L-Men+)i，(I)
其中，AOx表示金属氧化物或非金属氧化物，x＝1或2；Men+为具有抗菌活性的金属离子，n＝1或2，金属离子优选为Ag+或Cu2+；L为有机或有机金属双官能分子，其能够同时结合金属氧化物或非金属氧化物及金属离子Men+；i表示与AOx纳米颗粒结合的L-Men+基团数。
用于本发明的金属氧化物或非金属氧化物AOx如胶体硅、二氧化钛、二氧化锆、氧化锡及氧化锌。它们是绝缘或半导电材料，能够自身粘附于或通过使用合适的引发剂而粘附于大量材料，好木头、塑料、玻璃、金属、陶瓷、水泥及内部和外部建筑表面，并且可使用纳米级纳米颗粒材料制造。这些纳米材料能够通过静电或化学相互作用如通过酯键而吸附到具有合适官能团的分子上，所述官能团如下述基团：羧基(-COOH)(或羧酸盐)、磷酸根(-PO3H2)(或磷酸盐)、硼酸根(-B(OH)2)(或硼酸盐)，双官能分子L可具有上述官能团。因为配基L和金属离子Men+如银离子或铜离子的比较小，其可为微微米级别，结果是金属氧化物的每个纳米颗粒可被金属离子如Ag+或Cu2+均匀覆盖，如图1所示的例子概要说明。
因此，这些含有带正电荷纳米颗粒的纳米材料，可在水溶剂或有机性质的极性溶剂中形成稳定和透明的悬浮液。
另一重要方面，与本发明纳米材料与阳离子表面活性剂如烷基铵盐形成悬浮液的可能性有关。这样，本发明纳米材料的抗菌活性可通过烷基铵盐的 存在而提高。确实，此类型表面活性剂表现有抗菌活性，其抗菌活性可与抗菌活性金属离子的抗菌活性互补。另人吃惊的是，我们发现烷基铵盐如氯化苄烷基铵，易于在碱性基质中或在高浓度阴离子存在下沉淀，在本发明的带正电荷纳米颗粒形成的悬浮液的存在下也比较稳定。
下文所述的实验证据，进一步提示，在接近中性的pH条件下，阳离子表面活性剂如氯化苄烷基铵可产生基于二氧化钛的纳米材料上的吸附。这提供了烷基铵盐在应用于表面之后还原和挥发性的其他优点。
因为含银和铜离子的材料的广谱抗菌活性，这些材料作为涂料用于建筑内部、浴室、厨房、通常的家具和设备的元件、玻璃表面(如玻璃门和窗户)、及手术室、及用于在各种环境中净化空气的净化网，以及用于水净化网，这些都是重要的应用领域。由陶瓷、玻璃或纤维素材料制造并含有银离子或铜离子的净化网制品，及所述材料引入空调装置或被动空气再循环装置中，能够预防大量疾病。
这些纤维的设计需要涂覆所述纤维使用的材料允许高流速的空气通过，并且可在短的接触时间条件下取得抗菌活性。
该问题通过本发明纳米材料解决，这是因为所述材料使表面积明显的增加，表面积增加的系数为103级，并且在5分钟级的接触时间能够实现抗菌作用，如2000年4月的UNI-EN 1276标准和2001年的UNI-EN 13697标准所述。
使用本发明纳米材料涂覆的过滤网还可通过浸入基于金属离子如Ag+或Cu2+的乙醇溶液而容易地恢复其最初的抗菌作用。
附图说明
图1为本发明纳米颗粒结构示意图；
图2显示了表示4-巯基苯基硼酸于TiO2的吸附程度的电子吸收光谱；
图3显示了表示TBA(Hdcb)于TiO2的吸附程度的电子吸收光谱；
图4是本发明纳米颗粒一具体实施方案的图示。
发明详述
根据本发明一个特点，制备含有Aox的纳米晶体基质，所述纳米晶体基质由含有有机分子的双官能配基L修饰，所述有机分子含有能够使有机分子与纳米晶体基质键合的官能团，以及能够键合具有抗菌活性的金属离子如Ag+ 或Cu2离子的官能团。
根据本发明的另一特点，制备含有Aox的纳米晶体基质，所述纳米晶体基质由含有有机金属分子的双官能配基L修饰，例如过渡金属络合物，其中所述分子含有能够使络合物与纳米晶体基质键合的官能团，以及能够键合具有抗菌活性的金属离子如Ag+或Cu2离子的官能团。
这些纳米晶体化合物通过式(I)表示：
AOx-(L-Men+)i，(I)
其中，AOx表示金属氧化物或非金属氧化物，x＝1或2；
Men+为具有抗菌活性的金属离子，n＝1或2，优选为Ag+或Cu2+；
L为有机或有机金属的双官能分子，其能够同时结合金属氧化物或非金属氧化物以及金属离子Men+；以及
I表示与AOx纳米颗粒键合的L-Men+数量。
参数i的值取决于多种因素，例如纳米颗粒AOx大小、配基L的性质以及制备所述纳米颗粒的方法。在本发明上下文中，i对应于当所述纳米颗粒与配基L溶液接触10分钟至72小时范围的时间，优选3至24小时范围的时间时，纳米颗粒AOx键合的配基L数目。
本发明纳米材料颗粒尺寸小于40nm，优选小于30nm，更优选小于15nm。小于15nm尺寸的纳米材料颗粒通常产生具有较宽应用范围的透明悬浮液。
根据本发明可使用的金属氧化物和非金属氧化物AOx为例如胶体硅、二氧化钛、二氧化锆、氧化锡及氧化锌。
根据本发明的一般特点，所述纳米材料甚至可在无光照情况下表现抗菌和抗病毒活性。
根据本发明的另一特点，本发明的纳米晶体材料或仅含有氧化物AOx的纳米晶体材料与具有抗菌活性的阳离子表面活性剂混合，所述阳离子表面活性剂能够被吸附在纳米颗粒AOx的表面，或其能够产生长时间稳定的混合物，所述混合物包括所述纳米材料的悬浮液。
根据本发明的又一特点，如果消耗完抗菌金属离子(Ag+或Cu2+)后，可以仅通过将基质浸入含有具体金属离子的乙醇溶液来恢复所述基质的最初抗菌活性至其最初值。
根据本发明的另一特点，提供了用于治疗细菌引起的皮肤病如痤疮和褥疮的皮肤用药组合物。 基于过渡金属络合物的双官能配基L
出于叙述的目的，过渡金属络合物必须含有在金属中心配位的有机配基，具有下述官能团之一：硼酸根(-B(OH)2)、磷酸根(-PO3H2)或羧基(-COOH)。这些官能团可用于使络合物键合纳米晶体基质AOx。在金属中心配位的其他基团能够键合具有抗菌活性的金属离子。这些基团的例子为下述类型配基：Cl-、Br-、I-、CNS-、NH2、CN-及NCS-。
根据本发明的有机金属络合物L优选包括联吡啶和/或三联吡啶型有机配基，在金属中心(M)配位并被下述基团官能化：羧基(-COOH)、磷酸根(-PO3H2)或硼酸根(-B(OH)2)，这些基团能够与含有AOx的纳米材料键合；且还被下述基团官能化：Cl-、Br-、I-、CNS-、NH2、CN-或NCS-，这些基团在所述金属中心(M)配位并能够与Ag+或Cu2+离子键合。优选地，所述联吡啶和/或三联吡啶基团被羧基取代，更优选地，在吡啶氮的对位被取代。在多于一个联吡啶和/或三联吡啶基团存在于所述有机金属络合物L的情况中，任选地这些基团的其中之一未被取代。
关于L中存在的金属离子(M)，其具有八面体几何形状或四面体几何形状、矩形平面或正方形平面几何形状、双锥体几何形状或具有正方形或矩形底部的锥体几何形状相应的其他类型配位，候选者为元素周期表中第一、第二或第三排过渡金属及可产生所述类型的稳定双官能分子的任何金属。
更优选地，所述有机金属络合物L具有八面体型配位。优选地，所述络合物配位的过渡金属选自：Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ru、Rh、Pd、Re、Os、Ir及Pt。
本发明的有机金属络合物L可选地具有负电荷，并可与阳离子形成盐，阳离子优选有机阳离子如四烷基铵阳离子。这些阳离子使这些种类可以在有机溶剂中溶解，促进基于金属氧化物或非金属氧化物的纳米材料的吸附过程。
因此，这些分子可用作双官能配基，其能够在AOx纳米材料上产生均匀吸附层，并同时可结合具有抗菌活性的金属离子。
这些具有八面配位体的络合物在下文有述。
Figure G06800645920070213D000061
[(H3Tcterpy)M(CN)3]TBA  [(H3Tcterpy)M(NCS)3]TBA
TBA＝四烷叔丁铵阳离子
H3Tcterpy＝4，4′，4″-三羧基三联吡啶
Figure G06800645920070213D000062
bpy＝2，2′-二联吡啶
[M(H3tcterpy)(bpy)NCS]TBA
TBA基团可被能够使络合物在有机溶剂溶解的其他烷基铵阳离子取代。
Figure G06800645920070213D000063
M(H2dcb)2M(NCS)2
H2dcb＝2，2′-二联吡啶-4，4′-二羧酸
基于有机化合物的双官能配基L
可用于本发明上下文中的有机类型的双官能配基L包括含有可产生与AOx纳米颗粒相互作用的基团的分子种类，并还含有可键合具有抗菌活性的离子。这些分子种类的例子包括含有下述官能团的有机分子：羧基(-COOH)、磷酸根(-PO3H2)或硼酸根(-B(OH)2)，这些官能团能够促进分子种类吸附至氧化物AOx表面；及＝N、＝NH2、-CN、-NCS或-SH，这些官能团能够键合具有抗菌活性的金属离子如(Ag+或Cu2+)。
这些有机配基优选选自：
--具有6至18成员的含氮杂环，优选为吡啶、二联吡啶或三联吡啶，被选自下述的一种或多种取代基取代：羧基(-COOH)、硼酸根(-B(OH)2)、磷酸根(-PO3H2)、巯基(-SH)及羟基(-OH)；
--C6至C18芳基，优选选自：苯基、萘基及联苯，被选自下述的一种或多种取代基取代：羧基(-COOH)、硼酸根(-B(OH)2)、磷酸根(-PO3H2)、巯基(-SH)及羟基(-OH)；及
--C2至C18单碳羧酸和二羧酸，被一个或多个巯基(-SH)和/或羟基(-OH)取代。
更优选地，这些双官能团有机配基的例子包括：
--吡啶、二联吡啶或三联吡啶，其被羧基、硼酸根或磷酸根官能化；巯基琥珀酸，巯基十一烷酸，巯基苯酚、巯基烟碱酸、5-羧基戊硫醇、巯基酪酸、及4-巯基苯基硼酸。
实验方法
现在将描述与用于本发明开发含有AOx的纳米材料的制备有关的实验方法，所述纳米材料的特性，以及所述纳米材料的抗菌特性。
基于二氧化钛和二氧化锆的纳米材料的透明悬浮液的制备
基于二氧化钛和二氧化锆的纳米材料可被制造具有纳米颗粒尺寸，其可以在水溶剂或有机溶剂中形成透明或不透明悬浮液。含有小于15纳米尺寸的纳米颗粒的TiO2悬浮液通常是透明的，且当应用于表面时，不改变TiO2的颜色。商业TiO2制品如“Biossido di Titanio P 25”(Degussa供应)可以形成白色或不透明的悬浮液，这是因为TiO2的平均直径在25至30nm的范围。不透明或透明的纳米材料均可用于本发明。然而，因为透明纳米材料可提供较宽范围应用的可能性，所以为人们更感兴趣。基于胶体硅或二氧化锡的透明胶体悬浮液可商购获得。
下文将叙述制备基于二氧化钛和二氧化锆的悬浮液的方法。所指明的试剂的量在不背离本发明的新颖性和范围的情况下可不同。
(A)基于TiO 2 的透明悬浮液
向搅拌机内装载300mL蒸馏水和2.1mL强酸如浓HNO3(65％w/w)。用滴定漏斗在搅拌下加入50mL异丙氧化钛(Fluka供应)，用时10分钟。即刻形成TiO2的白色乳状沉淀物。然后经8至12小时将混合物加热至80℃，注意保持搅拌和温度恒定。在加热过程中，沉淀物重新溶解，混合物呈乳白色外观。在加热期间，将胶体悬浮液浓缩至100-200mL的最终体积，对应于150-75g/L浓度的TiO2。在该操作过程结束时获得的二氧化钛纳米颗粒具有6至15nm范围的直径。然后通过添加蒸馏水和乙醇稀释浓缩至100mL的悬浮液，形成最终的透明溶液(pH≈2)，其1升体积中含有浓度为1.5％的TiO2，及百分比为10-50％、优选为25％的乙醇。
(B)基于ZrO 2 的透明悬浮液
向搅拌机内装载300mL蒸馏水和2.1mL强酸如浓HNO3(65％)。用滴定漏斗在搅拌下添加76mL四异丙氧化锆(70％，溶于异丙醇)，用时10分钟。
可看到即刻形成ZrO2的白色乳状沉淀物。然后经8至12小时将混合物加热至90℃，注意保持搅拌和温度恒定。在加热过程中，沉淀物重新溶解，形成乳状悬浮液，将胶体悬浮液浓缩至140-280mL的最终体积，对应于150-75g/L浓度的ZrO2。使用蒸馏水和乙醇稀释浓缩至140mL的悬浮液，获得1.4L不透明悬浮液(pH≈2)，其1升体积中含有浓度为1.5％的ZrO2，及百分比为10-50％、优选为25％的乙醇。
(C)基于TiO 2 的不透明悬浮液
基于二氧化钛的中性不透明悬浮液可通过向“Triton X 100”(Fluka供应) 水溶液添加二氧化钛P25获得。
基于二氧化钛的中性不透明悬浮液还可通过改进文献中报道的方法由过氧钛酸制备，该文献为Ichinose，H.，Terasaki M.，及Katsuki，H.，1996 J.CeramicSoc.Japan，104，715。
在典型制备中，将150mL溶于20％HCl的TiCl4装至1L搅拌机，将使用蒸馏水按1∶9稀释的826mL NH4OH添加至该溶液中。最终溶液的pH为中性(pH＝7)，且沉淀出钛酸(Ti(OH)4)。该沉淀为白色，并具有凝胶粘度。在多孔G3过滤器收集所述沉淀，并使用750-1000mL蒸馏水清洗(直至完全消除氯化物，如可通过使用AgNO3处理滤液而证明)。如果存在氯化物，可观察到白色干酪样AgCl沉淀。收集含有钛酸(Ti(OH)4)的沉淀，并使用200mL具有小于1.5μS的电导率并具有5-7pH的蒸馏水悬浮；经20-30分钟缓慢添加92mL30％的H2O2。观察到该沉淀溶解了，并形成含有过氧钛酸的黄色溶液，过氧钛酸具有下述通式：
[Ti2(O)5(OH)x](x-2)-，
其中，x在3-6的范围。
最后，将该溶液在70℃下加热1小时以分解过量的H2O2，然后在120℃下高压加热8小时。在该操作过程中，过氧钛酸分解成二氧化钛，主要是同素异形的锐钛形式。所得纳米颗粒悬浮液pH值接近中性，不透明外观，并且长时间稳定。
具有抗菌和抗病毒活性纳米材料的悬浮液的制备
为赋予纳米材料悬浮液抗菌和抗病毒活性，第一步需进行吸附步骤，其中双官能配基L被吸附，接着与含Ag+或Cu2+离子的水溶液或乙醇溶液混合。然后可将用作阳离子表面活性剂具有抗菌活性的铵盐添加至Ag+或Cu2+离子官能化的纳米材料悬浮液中，或可将其单独添加或吸附至本发明的纳米材料上，这些制备过程已在上文描述。
通常，双官能配基L吸附至本发明所述纳米材料AOx需要12-36小时的时间，而Ag+或Cu2+离子与配基的键合通过添加含有这些离子的溶液至配基官能化的纳米材料悬浮液而几乎即刻稳定。下述积累的实验证据表明阳离子表面活性剂如烷基铵盐也可部分吸附至纳米材料表面。
下述制备方法详细阐述了提供具有双官能配基L、Ag+离子及阳离子表面 活性剂的纳米材料悬浮液的制备方法。类似制备方法可用于提供具有Cu2+离子的此类悬浮液。在本发明范围内，所指明的试剂量可不同。
(D)4-巯基苯基硼酸和Ag + 离子至“TiO 2  P25”(Degussa供应)的吸附
将1g TiO2 P25(Degussa供应)添加至溶于50mL乙醇的含有2×10-5摩尔4-巯基苯基硼酸的溶液。搅拌该悬浮液24小时。4-巯基苯基硼酸在255nm具有吸收带，这可归因于苯环的π-π*跃迁。该电子吸收带使人可以对硼酸至纳米材料表面的吸附作为时间函数进行监测。已知通过硼酸根基团与半导体表面相互作用可发生吸附。图2的电子吸收光谱表明吸附至“TiO2 P25”表面的4-巯基苯基硼酸在24小时内达到最初浓度的35％。
于4000rpm离心该溶液10分钟，获得澄清溶液，使用20mL乙醇清洗固体物质，然后搅拌下使用50mL乙醇使固体重新悬浮。向该悬浮液添加7.2×10-5摩尔可溶银离子，优选乳酸银或醋酸银。所获得的悬浮液为白色、无味，且随时间变化稳定。
(E)4-巯基苯基硼酸和Ag + 离子在方法(A)的TiO 2 悬浮液上的吸附及在NM Tech制品上的吸附
使用100mL蒸馏水及200mL溶于乙醇0.052g4-巯基苯基硼酸的溶液稀释根据方法(A)制备且含有15％TiO2的100mL二氧化钛透明溶液。搅拌该悬浮液24小时，在结束时分光光度计测定显示硼酸全部吸附至半导体纳米颗粒上。小尺寸的“TiO2 P25”纳米颗粒及悬浮物质的较大表面积是双官能配基全部吸附的原因。对于透明无色悬浮液，在搅拌下添加化学当量(相对于L)的银盐，如乳酸银(0.06g)或醋酸银(0.05g)。持续搅拌1小时之后，添加10-20mL、优选12mL的50％(w/V)氯化苄烷基铵，并再搅拌该悬浮液1小时。然后，使用蒸馏水和乙醇稀释浓缩悬浮液，获得1L不透明悬浮液(pH≈2)，其含有1.5％浓度的TiO2和10-50％、优选为25％的乙醇。
发现该透明悬浮液长期稳定。为省略，在下文中，该制品将被命名为“Bactercline”。
使用相同的操作方法改进NM Tech Ltd.的“PSO 419”透明悬浮液，其中根据制品中二氧化钛的量调整双官能配基和银离子的量。例如，使用上述类似方法可将与方法(A)制备的制品相似并具有2％TiO2含量和pH为2的制品 “PSO-419D2”转化为抗菌和抗病毒制品。
具体地，使用2.2mg 4-巯基苯基硼酸(2.05×10-5M)稀释含2％TiO2的50mL“PSO-419D2”溶液，并搅拌该悬浮液24小时。在所得无色溶液中，添加2.05×10-5M的乳酸银或醋酸银。最后，持续搅拌1小时后，添加8-20mL、优选12mL的二甲基苯基十二烷基氯化铵(50％w/V)水溶液，并再搅拌该悬浮液1小时。所得透明悬浮液长期稳定。
应该注意，可根据本发明描述方法处理NM Tech Ltd.的基于TiO2的其他不透明制品如“AT-01”及“AT-03”，产生具有抗菌和抗病毒活性的稳定悬浮液或粉剂。例如，使用50mL含有3.8mg溶解有4-巯基苯基硼酸(1.9×10-5M)的乙醇稀释50mL含1.7％TiO2的“AT-01”溶液，并搅拌该悬浮液24小时，产生无色制品。然后，添加1.9×10-5M的乳酸银或醋酸银。所得悬浮液在一段时间之后产生细沉淀。
(F)阳离子表面活性剂在二氧化钛上的吸附
具有抗菌活性的阳离子表面活性剂通常可吸附至基于TiO2、ZrO2、SnO2、ZnO及SiO2的纳米材料上。带负电荷或中性纳米颗粒的吸附作用几乎即刻发生。对于具有碱性pH的纳米材料悬浮液，苄烷基铵型盐如苄基十二烷基二甲基氯化铵或苄基十六烷基二甲基氯化铵或氯化苄烷基铵的添加导致悬浮液沉淀；而对于具有中性或酸性的纳米材料悬浮液是稳定的。
使用电导分析检测方法间接检测氯化苄烷基铵在中性pH条件下在基于TiO2纳米材料上的吸附。苄基二烷基铵阳离子在TiO2上的吸附结合会可预知地引起电导率减小，如下述实验所证实：
1∶10稀释的50％(w/v)氯化苄烷基铵溶液具有4.7mS的电导率。如果通过添加蒸馏水，该溶液的体积增加10-15mL，则电导率减小至3.90mS。如果在中性pH通过添加根据方法(C)由过氧化钛酸制备的5mL二氧化钛中性悬浮液或等同物“AT-03”制品而稀释所述溶液，所测电导率为3.60mS。电导率减小300μS归因于阳离子表面活性剂在二氧化钛表面上的吸附。
(G)2，2′-二联吡啶-4-羧基-4′-羧酸、Ag + 和Cu 2 在“TiO 2 P25”(Degussa供应)上的吸附
通过将1当量的四叔丁基氢氧化铵(缩写为“TBAOH”)添加至2，2′-二联吡 啶-4，4′二羧酸(缩写为“H2dcb”)产生2，2′-二联吡啶-4-羧基-4′-羧酸阴离子酸(缩写为“Hdcb”)，不可溶并以固体形式存在。单羧酸(也称为“单质子化形式”)形式及作为四叔丁基铵盐的配基，可在甲醇或乙醇中溶解，并可吸附于二氧化钛上。
向溶于100mL 1×10-4M的TBA(Hdcb)溶液添加5g“TiO2 P25”(Degussa供应)，搅拌该悬浮液24小时。由于π-π*跃迁，配基TBA(Hdcb)在294nm具有吸收带，该电子吸收带对其在纳米材料表面的吸附作为时间函数进行监测。
图3的光谱显示24小时后配基全部吸附至纳米晶体基质表面。已知由于羧基官能团与半导体表面相互作用而发生吸附。
然后，于4000rpm离心该悬浮液10分钟，并使用50mL乙醇清洗固体物质。然后，在室温下最后真空干燥被配基(缩写为“TiO2/TBA(Hdcb)”)官能化的所得纳米材料。
使用100mL乙醇再悬浮每份为2g的两份TiO2/TBA(Hdcb)。在搅拌下向其中一份悬浮液添加8mg乳酸银，向另一份悬浮液添加7mg CuCl2。两份悬浮液具有不同稳定性：被铜离子官能化的悬浮液TiO2/TBA(Hdcb)/Cu2+，保持稳定，而被银离子官能化的悬浮液TiO2/TBA(Hdcb)/Ag+则随时间变化沉淀。
(H)有机金属配基(L)和Ag + 离子在TiO 2 中性悬浮液上的吸附
如上文所述双官能有机金属配基(L)可锚定于方法(C)制备的二氧化钛中性悬浮液，纳米材料悬浮于具有10-3-10-4M浓度的双官能有机金属配基的乙醇溶液。搅拌该悬浮液12小时，在此过程中，有机金属配基L全部吸附至纳米材料的表面。
相对于配基L，在乙醇溶液中加入对应的化学当量银形成加合物，其中银离子Ag+锚定于无机配基，如图4关于络合物(H2dcb)2Ru(NCS)2(H2dcb＝2，2′-二联吡啶-4，4′二羧酸)的图示描述。在50℃下经2-3小时及室温经12小时的时间，羧基官能团的存在使所述络合物能够吸附，且使纳米晶体材料能够被均匀覆盖。在接下来的步骤中，按(H2dcb)2Ru(NCS)2的摩尔数以2∶1的化学当量比例，将银盐如硝酸银、乳酸银或醋酸银添加至甲醇溶液。如图4所述，两个NCS基团的存在使得Ag+离子被即刻键合。
根据本发明的一具体实施例，根据式(I)的纳米晶体材料可包括在皮肤用药组合物中，用于治疗细菌性皮肤病，如痤疮或褥疮。
为举例说明，某些所述组合物的制备描述于下文。
凝胶和乳剂的制备
根据本发明，基于二氧化钛的纳米材料悬浮液可用作皮肤用药的亲水凝胶和乳剂制剂的活性成分。亲水凝胶的制备涉及活性成分与赋形剂和成胶剂如丙三醇、氨基丙二醇、硅酸镁及硅酸铝的混合。亲水乳剂的制备涉及药物有效量活性成分与表面活性剂和乳化剂包括如凡士林、液体石蜡、十八烷醇、聚乙二醇硬脂酸酯、羧聚乙烯及依地酸钠的混合。当然，已批准用于该用途的任何赋形剂(所述赋形剂为本领域技术人员熟知)可用于制备本发明的皮肤用药组合物。
官能化纳米材料
根据方法(D)、(E)、(F)、(G)及(H)获得的官能化纳米材料均具有抗大肠杆菌的抗菌活性。该检测通过将含有多种纳米材料的薄膜沉积于培养皿，使其与菌落数大于104cfu(菌落形成单位)接触。在所有的情况中，观察到菌落全部死亡。
对于根据方法(E)合成的制品(命名为Bactercline的制品)，该制品是透明的，可适用于较宽范围的用途，根据2000年4月的UNI-EN 1276标准和2001年12月的UNI-EN 13697标准进行更彻底的检测。
悬浮液抗菌活性的评价
稀释和中和方法
(2000年4月的UNI-EN 1276标准)
微生物
用于检测的菌株如下：绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、沙门氏菌(Salmonella)、李斯特菌属(Listeria)。
细菌来源
所有检测菌株由Ferrara大学的微生物部实验和诊断医学系提供。
将被检测Bactercline制品稀释至80％。
如果各菌株在20℃下接触5分钟后，活力降低105单位以上，则认为被检测物质具有抗菌活性。
所获得结果表明在任何情况，达到了活力降低105单位以上。
结论
基于所获得的结果和试验的活力标准，根据2000年4月的UNI-EN 1276标准，在80％浓度(为最大可检测浓度)下使用，在终浓度0.3％牛血清白蛋白存在下接触5分钟后，被检测的“Bactercline”物质可杀灭绿脓杆菌、大肠杆菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、沙门氏菌及李斯特菌属。
抗菌活性评价
表面检测
(2001年12月的UNI-EN 13697标准)
微生物
除用于上述悬浮液的检测的菌株外，本发明中，将检测延伸至嗜肺性军团病杆菌(Legionella pneumophila)。
用于检测的系列菌株因此如下：绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、李斯特菌属、嗜肺性军团病杆菌。
根据欧洲标准(European Standard)，如果各菌株在20℃下接触5分钟后，接着活力至少有104单位的降低，则认为被检测物质具有抗菌活性。
所获得结果报告于下文表格中，表明在任何情况下抗微生物活性十进制对数值大于4。
  接触时间，及抗微生物活性对数值
  检测微生物   5分钟
  (浓度)100％
  金黄色葡萄球菌   ＞4.02
  表皮葡萄球菌   ＞4.00
  绿脓杆菌   ＞4.00
  大肠杆菌   ＞4.00
  粪肠球菌   ＞4.19
  沙门氏菌   ＞4.00
  李斯特菌属   ＞4.00
  嗜肺性军团病杆菌   ＞4.26
结论
基于所获得结果和试验的活力标准，根据2001年12月的UNI-EN 13697标准，在100％浓度(为最大可检测浓度)下使用，在终浓度0.3％牛血清白蛋白存在下接触5分钟后，被检测的“Bactercline”物质可杀灭绿脓杆菌、大肠杆菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、沙门氏菌、李斯特菌属嗜肺性军团病杆菌。
悬浮液杀真菌活性的评价
稀释和中和方法
(2000年10月的UNI-EN 1650标准)
微生物
用于检测的菌株如下：白色念珠菌(Candida albicans)、黑曲霉素(Aspergillus niger)。
检测菌株由Ferrara大学的微生物部实验和诊断医学系提供。
如果各真菌菌株在20℃下接触15分钟后，接着发生活力降低至少104单位，则认为被检测物质具有抗真菌活性。
结果
各浓度“Bactercline”活力降低显示于下表中：
Figure G06800645920070213D000151
结论
基于所获得结果和试验的活力标准，根据2000年10月的UNI-EN 1650标准，在终浓度0.3％牛血清白蛋白存在下接触15分钟后，被检测的“Bactercline”物质在25％、50％及80％的浓度可杀灭白色念珠菌，在50％及80％(为可检测的最大浓度)的浓度可杀灭黑曲霉素。
抗真菌活性评价
表面检测
(2001年12月的UNI-EN 13697标准)
微生物
用于检测的菌株如下：白色念珠菌、黑曲霉素。
检测菌株由Ferrara大学的微生物部实验和诊断医学系提供。
根据欧洲标准，如果各真菌菌株在20℃下接触15分钟后，针对微生物菌株的抗微生物活性的对数值大于或等于3，则认为被检测物质具有抗真菌活性。
结果
活力降低的对数值显示于下表中：
Figure G06800645920070213D000161
结论
基于所获得结果和试验的活力标准，根据2001年12月的UNI-EN 13697标准，在100％浓度下使用，在终浓度0.3％牛血清白蛋白存在下接触15分钟后，被检测的“Bactercline”物质在所述检测条件下可杀灭白色念珠菌和黑曲霉素。
抗病毒活性
下述实验证明了制品Bactercline在非常低的浓度下具有抗HSV-1(1-型单纯疱疹病毒)病毒的高抗病毒活性。
实验过程
使用改良的Dulbecco培养基(D-MEM)制备多种量的病毒悬浮液，其中在培养基中添加1％的胎牛血清(BFS)。1×106溶细胞噬斑形成单位(Pfu)的病毒浓度(病毒滴度)。将不同量的Bactercline添加至不同样品中，预处理时间为1小时和5小时。未处理的病毒悬浮液作为对照。在室温培育一段时间后，将所有样品稀释至已知体积，以测定病毒滴度。使用Bactercline处理的对照和样品的病毒滴度通过下文描述的方法进行测定。
在测定病毒滴度中，计算1mL溶液中存在的感染量。所使用的一种方法包括通过充分稀释病毒悬浮液并使其与单层细胞接触而测定产生的噬斑数 量。在此系列实验中，使用非洲猴肾细胞(Vero)。在37℃、5％CO2条件下，使用添加有10％BFS、1％L-谷氨酸及1％青霉素/链霉素的D-MEM培养细胞。滴度的测定在12孔培养板上进行。当培养物汇合时，使用含2％BFS的培养基将病毒原种稀释至已知浓度。对于每次稀释，接种培养板的2个孔。在37℃下培养1小时之后，去除接种物，并通过添加含1％BFS和2％人γ-球蛋白的培养基(具有抑制二次噬斑形成的功能)阻断感染。
在37℃下培养接种的培养物2天，并进行监测直至可看到溶细胞噬斑。此时，固定细胞并使用龙胆紫染色。在光学显微镜下，对孔中存在的噬斑进行计数，由稀释系数乘以该计数值获得病毒滴度，以Pfu/mL单位数表示。
结果及讨论
Bactercline制品的抗病毒活性
使用10和50微升的Bactercline制品与具有1×106Pfu病毒滴度的HSV-1接触。使用1mL添加有1％BFS的D-MEM培养基进行培养，使用两个不同培养时间：1小时和5小时。在预定培养时间之后，将病毒稀释至1×103Pfu和1×102Pfu的浓度，并接种几乎汇合的培养物。如下述表1所示，无论是对于预处理时间还是预处理稀释度，使用Bactercline预处理的病毒接种的细胞无溶细胞噬斑。
表1：使用1μL/mLBactercline预处理1×106Pfu HSV-1之后，与对照相比溶细胞噬斑形成的Pfu数和抑制百分数。计算1×103Pfu和1×102Pfu的HSV-1稀释值。
上述表1中显示的对照的HSV-1病毒滴度通过平均溶细胞噬斑数乘以稀 释系数(103)计算。如表1所示，与对照样相比，处理样品溶细胞噬斑形成减少100％。
对于病毒预处理时间和预处理稀释度，存在的病毒颗粒几乎完全消除。所述制品使病毒滴度从约300,000病毒颗粒(对照样)减少至少于1000的滴度。因此，在1小时接触时间后，稀释至1％的Bactercline(10微升/mL)使病毒颗粒的几乎全部死亡。
结论
Bactercline制品的抗病毒活性研究显示，该制品，甚至是极度稀释的制品，直接接触HSV-1经1小时就具有抗病毒活性。
所实施的实验表明，在1∶100稀释所述制品的稀释度，可达到病毒颗粒几乎全部死亡。
本发明组合物可用于需要获得抗菌和/或抗病毒作用的任何用途，例如用于处理一些表面如卫生保健环境(诊所、医院等)的表面，尤其是地板、墙壁、桌子、手术台等。本发明组合物表现有利活性的其他用途是处理各种环境中的空气，尤其是公共空间和/或卫生保健空间或其他需要几乎完全无菌空气的环境，如药物制造厂和食品加工厂。在这些用途中，本发明组合物可用于涂覆用于各种类型通风系统的过滤器，用于处理大的或小的空间。
根据本发明另一实施例，提供了用于治疗细菌感染的皮肤用药组合物，所述皮肤用药组合物同时含有或取代式(I)的纳米晶体材料，所述式(I)的纳米晶体材料为TiO2光催化悬浮液与银或银衍生物和/或铜或铜的衍生物(II)组合，如2005年9月1日提交的意大利专利申请第IS2005A2号中所描述。

Claims (29)

1.式(I)表示的纳米晶体化合物：
AOx-(L-Men+)i，            (I)
其中，AOx表示金属氧化物或非金属氧化物，x＝1或2，其中所述金属氧化物或非金属氧化物AOx选自胶体硅、二氧化钛、二氧化锆、氧化锡(SnO2)及氧化锌；
Men+为具有抗菌活性的金属离子，n＝1或2，选自Ag+或Cu2+；
L为有机或有机金属双官能分子，其能够同时结合金属氧化物或非金属氧化物及金属离子Men+，其中所述L为有机金属络合物，其含有在金属中心配位的有机配基，并具有-B(OH)2、-PO3H2或-COOH官能团，和与金属中心配位的能够结合具有抗菌活性的金属离子的基团，所述在金属中心配位的有机配基为联吡啶和/或三联吡啶配基，所述配基被所述-B(OH)2、-PO3H2或-COOH官能团官能化，所述能够结合具有抗菌活性的金属离子的基团选自：Cl-、Br-、I-、CNS-、NH2、CN-及NCS-，所述与有机配基配位及与能够键合具有抗菌活性金属离子的基团配位的金属，是元素周期表中第一、第二或第三排过渡金属；或者L为有机分子，其包括：官能团-COOH，-PO3H2或-B(OH)2，这些官能团能够促进在氧化物AOx上的吸附；及基团＞N、-NH2、CN-、NCS-、CNS-或-SH，这些基团能够结合具有抗菌活性的金属离子；以及
i表示与AOx纳米颗粒结合的L-Men+基团数。
2.根据权利要求1所述的纳米晶体化合物，其中所述联吡啶和/或三联吡啶基团被羧基取代，其中，在多于一个的联吡啶和/或三联吡啶基团存在于有机金属络合物L中时，所述基团其中之一为可选未被取代的。
3.根据权利要求2所述的纳米晶体化合物，其中，所述联吡啶和/或三联吡啶基团在吡啶氮的对位被取代。
4.根据权利要求l所述的纳米晶体化合物，其中，所述金属选自：Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ru、Rh、Pd、Re、Os、Ir及Pt。
5.根据权利要求1-4任一项所述的纳米晶体化合物，其中所述有机金属络合物具有下述几何结构：八面体、四面体、矩形平面或正方形、双锥体或具有正方形或矩形底部的锥体。
6.根据权利要求5所述的纳米晶体化合物，其中所述有机金属络合物具有八面体型。
7.根据权利要求1-4，6任一项所述的纳米晶体化合物，其中所述L选自[(H3Tcterpy)M(CN)3]TBA、[(H3Tcterpy)M(NCS)3]TBA、[M(H3tcterpy)(bpy)NCS]TBA及M(H2dcb)2(NCS)2，其中，H3Tcterpy表示4，4′，4″-三羧基三联吡啶，TBA表示四叔丁铵阳离子，bpy表示2，2′-联吡啶，H2dcb表示2，2′-联吡啶-4，4′-二羧酸。
8.根据权利要求1所述的纳米晶体化合物，其中所述L选自：
--具有6至18成员的含氮杂环，被选自下述的一种或多种取代基取代：-COOH、-B(OH)2、-PO3H2、-SH及-OH；
--C6至C18芳基，被选自下述的一种或多种取代基取代：-COOH、-B(OH)2、-PO3H2、-SH及-OH；及
--C2至C18单碳羧酸和二羧酸，被一个或多个-SH和/或-OH取代。
9.根据权利要求8所述的纳米晶体化合物，其中所述C6至C18芳基选自：苯基、萘基及联苯，被选自下述的一种或多种取代基取代：-COOH、-B(OH)2、-PO3H2、-SH及-OH。
10.根据权利要求8所述的纳米晶体化合物，其中所述L选自：
--吡啶、联吡啶或三联吡啶，被羧基、硼酸根基团或磷酸根基团官能化；
--巯基琥珀酸，巯基十一烷酸，巯基苯酚、巯基烟碱酸、5-羧基戊硫醇、巯基酪酸及4-巯基苯基硼酸。
11.根据权利要求1-4，6，8，9或10任一项所述的纳米晶体化合物，其中所述纳米晶体化合物具有小于40nm的颗粒尺寸。
12.根据权利要求11所述的纳米晶体化合物，其中所述纳米晶体化合物具有小于30nm的颗粒尺寸。
13.根据权利要求11所述的纳米晶体化合物，其中所述纳米晶体化合物具有小于15nm的颗粒尺寸。
14.一种组合物，其含有根据权利要求1-4，6，8，9或10任一项所述的纳米晶体化合物和阳离子表面活性剂。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述阳离子表面活性剂为烷基铵盐。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述阳离子表面活性剂选自：季铵化合物。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述阳离子表面活性剂选自：苄基十二烷基二甲基氯化铵，苄基十六烷基二甲基氯化铵或氯化苄烷铵。
18.根据权利要求14或15所述的组合物，其中所述组合物为澄清溶液。
19.根据权利要求1-4，6，8，9或10任一项所述的纳米晶体化合物，其中，烷基铵盐被吸附至所述纳米晶体化合物分子表面。
20.根据权利要求19所述的纳米晶体化合物，其中烷基铵盐选自：季铵化合物。
21.根据权利要求20所述的纳米晶体化合物，其中烷基铵盐选自：苄基十二烷基二甲基氯化铵，苄基十六烷基二甲基氯化铵或氯化苄烷铵。
22.一种皮肤用药组合物，其含有根据权利要求1-4，6，8，9或10的至少一种纳米晶体化合物和药学上或美容学上可接受的赋形剂。
23.根据权利要求22所述的皮肤用药组合物，其中所述组合物为凝胶或乳剂形式。
24.根据权利要求23所述的皮肤用药组合物，其中，如果所述组合物为亲水凝胶形式，则所述赋形剂选自：丙三醇、氨基丙二醇、硅酸镁及硅酸铝；如果所述组合物为亲水乳剂形式，则所述赋形剂选自：表面活性剂和乳化剂。
25.根据权利要求24所述的皮肤用药组合物，其中，所述表面活性剂和乳化剂包括凡士林、液体石蜡、十八烷醇、聚乙二醇硬脂酸酯、羧聚乙烯及依地酸钠。
26.根据权利要求1-4，6，8，9或10任一项所述的纳米晶体化合物的用途，所述的纳米晶体化合物可用于制备具有抗菌和/或抗病毒活性的药剂。
27.根据权利要求1-4，6，8，9或10任一项所述的纳米晶体化合物作为抗菌和/或抗病毒制剂的非医学用途。
28.根据权利要求27的用途，所述的纳米晶体化合物可用于建筑内部、家具组件、玻璃表面及手术室及用于在各种环境中净化空气或水的过滤器的涂层。
29.一种再生权利要求1-4，6，8，9或10任一项所述的纳米晶体化合物的方法，其包括使所述纳米晶体化合物与银(I)盐溶液或铜(II)盐溶液接触的步骤。
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