BRPI0619010A2 - nanomateriais funcionais com atividade antibacteriana e antiviral - Google Patents
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Abstract
NANOMATERIAIS FUNCIONAIS COM ATIVIDADE ANTIBACTERIANA E ANTIVIRAL. A presente invenção refere-se a nanomateriais que compreendem óxidos metálicos associados com metais catiónicos que têm atividade antibacteriana. Particularmente, a presente invenção refere-se a compostos nanocristalinos da fómula (I): onde AO~ x~ representa o óxido metálico ou óxido metalóide, sendo x = 1 ou 2; Me^ n+^ é um íon metálico que tem atividade antibacteriana, sendo n = 1 ou 2; L é uma molécula bifuncional orgânica ou organometálica capaz de se ligar simultaneamente ao óxido metálico ou óxido metalóide e ao íon metálico Me^ n+^; e "i" representa o número de grupos L-Me^ n+^ ligados a uma nano- partícula de AO~ x~.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "NANOMA- TERIAIS FUNCIONAIS COM ATIVIDADE ΑΝΤΙBACTERIANA E ANTIVIRAL"
Campo Técnico da Invenção
A presente invenção refere-se a nanomateriais que compreen- dem óxidos metálicos associados com metais catiônicos que têm atividade antibacteriana.
Antecedentes da Invenção
A atividade antibacteriana de certos íons metálicos, denominada também "efeito oligodinâmico", é conhecida.
Os íons metálicos que têm a maior atividade antibacteriana são, em ordem decrescente de potência, os seguintes metais:
Hg > Ag > Cu > Zn > Fe > Pb > Bi
A incorporação desses metais, particularmente os íons de prata, em materiais baseados em plásticos, cerâmicas, fibras ou carbono, permite a eliminação ou redução do crescimento de colônias bacterianas. Este efeito é particularmente vantajoso à luz da compatibilidade de Ag+ com o organis- mo humano e da resistência crescente de muitas bactérias a antibióticos. Assim sendo, o uso de materiais que contêm prata pode servir para evitar ou limitar a proliferação bacteriana.
Quanto ao mecanismo de ação da prata, sabe-se que a ativida- de antibacteriana é realizada pelo íon positivo univalente, Ag+. Observou-se que a presença de platina em misturas com prata promove a oxidação de Ag para Ag+, devido ao efeito galvânico; isto resulta em uma intensificação cor- respondente da atividade antibacteriana da película que consiste em platina e prata. Além disso, os produtos farmacêuticos baseados em prata, como por exemplo, sulfadiazina de prata, usados para prevenir infecções em ca- sos de queimaduras graves, funcionam com a lenta liberação de íons Ag+, que podem ser absorvidos reversivelmente em células bacterianas, por as- sociação com os grupos -SH da cisteína em proteínas bacterianas presen- tes na parede celular. A ação citotóxica de Ag+ está associada também à capacidade de este íon deslocar íons essenciais das células, tais como cál- cio (Ca2+) e zinco (Zn2+). Estudos anteriores (vide, por exemplo, Carr, H.S., Wlodkowski, T.J., e Rosenkranz, H.S., 1973, "Antimicrobial agents and che- motherapy", volume 4, página 585) demonstraram que a atividade antibacte- riana de íons Ag+ é diretamente proporcional à sua concentração, e é eficaz contra um número muito alto de espécies de bactérias. Considerações simi- lares podem ser feitas quanto aos íons cúpricos (Cu2+), que são conhecidos em agricultura como agentes antibacterianos.
Quanto ao estado da técnica atual, sabe-se como produzir mate- riais nanocristalinos com alta área superficial, baseados em óxidos metálicos (MOx)1 tais como dióxido de titânio, oxido de zinco, oxido estânico (SnO2), dióxido de zircônio, e sílica coloidal, que podem ser depositados sobre uma série de substratos e aderidos de forma estável a eles. São conhecidos tam- bém nanomateriais baseados em dióxido de titânio, que incluem íons de pra- ta, que são obtidos misturando suspensões do nanomaterial com soluções que contêm íons Ag+. A adesão dos íons Ag+ à estrutura nanocristalina do óxido metálico está muito possivelmente associada à inserção dos íons entre os nanocristais.
Para fabricar películas homogêneas, que apresentam uma ação antibacteriana eficaz, é necessário usar interações que se propagam de uma maneira uniforme sobre a superfície do nanomaterial e que permitem a de- posição homogênea de uma alta concentração de íons de prata.
Este problema é solucionado pela presente invenção, pela qual, além disso, podem ser produzidas películas que podem ser depositadas so- bre vários materiais e sobre filtros empregados para purificar o ar ambiente.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se à preparação de nanomateriais antibacterianos e antivirais inusitados baseados em óxidos metálicos ou óxi- dos metalóides, tais como TiO2, ZrO2, SnO2, ZnO, e SiO2, funcionalizados com espécies moleculares de uma natureza orgânica ou organometálica ca- pazes de se ligar simultaneamente ao óxido e aos íons de metais de transi- ção, tais como Ag+ou Cu2+.
Com propósitos ilustrativos, as unidades constituintes destes novos materiais podem ser exemplificadas pela fórmula (I):
AOx-(L-Men+)i (I)
onde
AOx representa o oxido metálico ou óxido metalóide, sendo χ = 1 ou 2;
Men+ é um íon metálico que tem atividade antibactèriana, sendo η = 1 ou 2, de preferência Ag+ ou Cu++;
L é uma molécula bifuncional orgânica ou organometálica capaz de se ligar simultaneamente ao óxido metálico ou óxido metalóide e ao íon metálico Men+; e
"i" representa o número de grupos L-Men+ ligados a uma nano- partícula de AOx.
Os óxidos metálicos ou óxidos metalóides AOx para uso na pre- sente invenção são, por exemplo, sílica coloidal, dióxido de titânio, dióxido de zircônio, óxido estânico, e óxido de zinco. Eles são materiais isolantes ou semicondutores que são capazes de aderir, seja de per si, ou com a aplica- ção de um primer apropriado, a um grande número de materiais, incluindo: madeira, plástico, vidro, metais, cerâmicas, cimento, e superfícies internas e externas da construção civil, e podem ser produzidos com as dimensões de nanopartículas da ordem de nanômetros. Estes nanomateriais são capazes de ser adsorvidos, por interação eletrostática ou química, tais como ligações estéricas, por moléculas que têm grupos funcionais apropriados, tais como os seguintes grupos: carboxila (-COOH) (ou carboxilato), fosfônico (-PO3H2) (ou fosfonato), ou borônico (-B(OH)2) (ou boronato), grupos estes que po- dem estar presentes na molécula bifuncional L. Tendo em vista as pequenas dimensões dos Iigantes L e dos íons metálicos Men+, como por exemplo, í- ons de prata ou cobre, que podem ser da ordem de picômetros (pm), o resul- tado é que cada nanopartícula de óxido metálico pode ser coberta de forma homogênea por íons metálicos tais como Ag+ ou Cu2+, como ilustrado es- quematicamente a título exemplificativo na Figura 1.
Como resultado, estes nanomateriais, constituídos de nanopartí- culas positivamente carregadas, podem gerar suspensões estáveis e trans- parentes, seja em solventes aquosos ou em solventes polares de natureza orgânica.
Outro aspecto significativo está relacionado à possibilidade de misturar suspensões dos nanomateriais da invenção com surfactantes catiô- nicos, tais como sais de alquil-amônio. Desta maneira, a atividade bacterici- da dos nanomateriais da invenção pode ser intensificada pela presença do sal de alquil-amônio. Na realidade, os surfactantes deste tipo apresentam uma atividade bactericida que pode ser complementar àquela dos íons metá- licos antibacterianamente ativos. Surpreendentemente, verificou-se que os sais de alquil-amônio, como por exemplo, cloreto de benzalcônio, que ten- dem a precipitar em um meio básico ou na presença de altas concentrações de ânions, são estáveis na presença de suspensões formadas a partir das nanopartículas positivamente carregadas de acordo com a presente inven- ção.
Uma evidência experimental, aqui descrita abaixo, indica adicio- nalmente que os surfactantes catiônicos, tal como o cloreto de benzalcônio, podem gerar adsorção sobre nanomateriais baseados em dióxido de titânio, sob condições de pH próximas da neutralidade. Isto produz a vantagem adi- cional de reduzir a volatilidade dos sais de alquil-amônio depois que eles foram aplicados sobre uma superfície.
Por causa do amplo espectro da ação antibacteriana de materi- ais que contêm íons de prata e cobre, o uso desses materiais como revesti- mentos para interiores na construção civil, banheiros, cozinhas, elementos de mobílias e acessórios em geral, superfícies de vidro (tais como portas e janelas de vidro), e salas de cirurgia, e em filtros usados para purificar o ar em vários ambientes, bem como em filtros de água, representa inquestiona- velmente uma área de aplicação de substancial importância. A produção de filtros fabricados a partir de materiais de cerâmica, vidro ou celulose, e que contêm íons de prata ou íons de cobre, e a introdução dos ditos materiais em projetos de condicionadores ou em aparelhos de reciclagem forçada de ar, permite a prevenção de um grande número de enfermidades.
O projeto desses filtros requer que os materiais com os quais os filtros são revestidos permitam uma alta velocidade do fluxo do ar, e que a atividade bactericida seja conseguida sob condições de tempos de contato curtos.
Este problema é solucionado pelos nanomateriais da invenção, pelo fato de que eles causam um aumento acentuado na área superficial, com fatores de aumento da área superficial da ordem de 103, e que eles são capazes de realizar a ação bactericida em tempos de contato da ordem de 5 minutos, como estabelecido nas normas UNI-EN 1276 de abril de 2000 e UNI-EN 13697 de dezembro de 2001.
Os filtros revestidos com os nanomateriais da invenção podem ser restaurados facilmente para sua eficácia antibacteriana inicial por imer- são em soluções alcoólicas baseadas em íons metálicos tais como Ag+ ou Cu2+.
Breve Descrição dos Desenhos
A figura 1 ilustra esquematicamente a estrutura de uma nanopar- tícula da prsente invenção;
A figura 2 ilustra um espectro de absorção eletrônica, indicando o grau de adsorção de ácido 4-mercaptofenil-borônico sobre TiO2;
A figura 3 e ilustra um espectro de absorção eletrônica, indican- do o grau de adsorção de TBA(Hdcb) sobre TiO2; e
A figura 4 é uma representação esquemática de uma modalida- de específica de uma nanopartícula da invenção.
Descrição Detalhada da Invenção
De acordo com uma característica da presente invenção, são preparados substratos nanocristalinos que compreendem AOx que são modi- ficados com Iigantes bifuncionais L que compreendem moléculas orgânicas que contêm grupos funcionais capazes de se ligar à molécula orgânica e ao substrato nanocristalino, bem como grupos funcionais capazes de se ligar a íons metálicos que têm atividade antibacteriana, como por exemplo, íons Ag+ e Cu2+.
De acordo com uma segunda característica da presente inven- ção, são preparados substratos nanocristalinos que compreendem AOx que são modificados com Iigantes bifuncionais L que compreendem moléculas organometálicas, tais como complexos de metais de transição, moléculas estas que contêm grupos funcionais capazes de ligar o complexo ao substra- to nanocristalino, bem como grupos funcionais capazes de se ligar a íons metálicos que têm atividade antibacteriana, como por exemplo, íons Ag+ e Cu2+.
Estes compostos nanocristalinos são representados pela fórmula (I):
AOx-(L-Men+)i (I)
onde
AOx representa o oxido metálico ou óxido metalóide, sendo χ = 1 ou 2;
Men+ é um íon metálico que tem atividade antibacteriana, sendo η = 1 ou 2, de preferência Ag+ ou Cu++;
L é uma molécula bifuncional orgânica ou organometálica capaz de se ligar simultaneamente ao óxido metálico ou óxido metalóide e ao íon metálico Men+; e
"i" representa o número de grupos L-Me11+ ligados a uma nano- partícula de AOx.
O valor do parâmetro "i" dependerá de vários fatores, tais como o tamanho da nanopartícula de AOx, a natureza do Iigante L, e o método u- sado para prepará-lo. No contexto da presente invenção, "i" corresponde ao número de Iigantes L aos quais a nanopartícula de AOx é capaz de se ligar quando a dita nanopartícula entra em contato com uma solução do Iigante L por um tempo na faixa entre 10 min e 72 h, de preferência na faixa entre 3 e 24 h.
Os nanomateriais da invenção têm um tamanho de partícula menor do que 40 nm, de preferência menor do que 30 nm, mais preferivel- mente menor do que 15 nm. As nanopartículas com tamanhos menores do que 15 nm geram genericamente suspensões transparentes que têm uma série relativamente ampla de aplicações.
Os óxidos metálicos ou óxidos metalóides AOx, que podem ser usados de acordo com a invenção, são, por exemplo: sílica coloidal, dióxido de titânio, dióxido de zircônio, dióxido estânico, e óxido e zinco.
De acordo com uma característica geral da presente invenção, a atividade antibacteriana e antiviral dos nanomateriais descritos é expressada mesmo na ausência de irradiação luminosa.
De acordo com outra característica da presente invenção, os materiais nanocristalinos de acordo com a invenção, ou os materiais nano- cristalinos que compreendem apenas óxido AOx, são misturados com surfac- tantes catiônicos que têm atividade antibacteriana, que são capazes de ser adsorvidos sobre a superfície das nanopartículas de AOx ou que são capa- zes de gerar misturas que são estáveis no decorrer do tempo, misturas estas que compreendem suspensões dos nanomateriais descritos.
De acordo com ainda outra característica da presente invenção, pode-se restaurar a atividade bactericida inicial dos substratos, no caso de depleção dos íons metálicos antibacterianos (Ag+ ou Cu2+), para seu valor inicial, meramente por imersão dos substratos em uma solução alcoólica que contém o íon ou íons metálicos específicos.
De acordo com outra característica da presente invenção, são fornecidas composições dermatológicas para tratamento de distúrbios der- matológicos mediados por bactérias, como por exemplo, acne e úlceras de decúbito.
Ligantes Bifuncionais L Baseados em Complexos de Metais de Transi- ção
Os complexos de metais de transição, que podem ser usados para o propósito descrito, devem conter Iigantes orgânicos coordenados em um centro metálico, com uma das seguintes funcionalidades: borônica (-B(OH)2), fosfonila (-PO3H2), ou carboxila (-COOH). Estas funcionalidades servem para ligar o complexo ao substrato nanocristalino AOx. Outros gru- pos que coordenam no centro metálico são capazes de se ligar aos íons me- tálicos com atividade antibacteriana. Os exemplos destes grupos são Iigan- tes do tipo: Cl-, Br-, I-, CNS-, NH2, CN- ou NCS'.
Os complexos organometálicos L, de acordo com a invenção, compreende de preferência Iigantes orgânicos do tipo dipiridila e/ou terpiridi- la, coordenados em um centro metálico (M) e funcionalizados com os se- guintes grupos: carboxila (-COOH), fosfônico (-PO3H2), ou borônico (- B(OH)2), capazes de se ligarem aos nanomateriais constituídos de AOx; e ainda funcionalizados com os seguintes grupos: Cl-, Br-, I-, CNS-, NH2, CN" e NCS", que são coordenados no dito centro metálico (M) e são capazes de se ligarem aos íons Ag+ ou Cu2+. De preferência, os ditos grupos dipiridílico ou terpiridílico são substituídos com grupos carboxila, mais preferivelmente na posição "para" em relação ao nitrogênio da piridina. No caso no qual mais do que um grupo dipiridílico ou grupo terpiridílico estiver presente no dito com- plexo organometálico L, opcionalmente, um destes grupos pode ser não- substituído.
Quanto aos íons metálicos (M) presentes em L, tendo coordena- ções do tipo octaédricas ou tendo outros tipos de coordenação correspon- dentes à geometria tetraédrica, geometria plana retangular ou plana quadra- da, geometria trigonal bipiramidal, ou geometria piramidal com uma base quadrada ou retangular, os candidatos são qualquer um dos metais que es- tão na primeira, segunda ou terceira fileira de metais de transição na Tabela Periódica dos Elementos, e que podem gerar moléculas bifuncionais está- veis do tipo descrito.
Mais preferivelmente, os complexos organometálicos L têm uma coordenação do tipo octaédrica. De preferência, os metais de transição co- ordenados por estes complexos são selecionados entre: Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Ru, Rh, Pd, Re, Os, Ir e Pt.
Os complexos organometálicos L da invenção podem ter alterna- tivamente uma carga negativa, e podem formar sais com cátions, de prefe- rência cátions orgânicos tais como cátions tetraalquil-amônio. Tais cátions possibilitam a solubilização destas espécies em solventes orgânicos, que contribuem para processo de adsorção dos nanomateriais baseados em óxi- dos metálicos ou óxidos metalóides.
Assim sendo, estas moléculas podem servir como Iigantes bifun- cionais capazes de gerar uma camada uniformemente adsorvida sobre as nanopartículas de AOx, e ao mesmo tempo, podem se ligar aos íons metáli- cos com atividade antibacteriana.
Os exemplos desses complexos que têm coordenação octaédri- ca estão aqui apresentados abaixo.
<formula>formula see original document page 10</formula>
TBA = cátion tetrabutil-amônio H3Tcterpi = 4,4',4"-tricarbóxi-terpiridila
<formula>formula see original document page 10</formula>
O grupo TBA pode ser substituído por outros cátions alquil- amônio que permitem a solubilização do complexo em solventes orgânicos.
<formula>formula see original document page 10</formula>
H2dcb = ácido 2,2'-dipiridil-4,4'-dicarboxílico Ligantes Bifuncionais L Baseados em Compostos Orgânicos
Os ligantes bifuncionais L de tipos orgânicos utilizáveis no con- texto da presente invenção incluem espécies moleculares que contêm gru- pos que podem gerar uma interação com nanopartículas de AOx, e contêm ainda funcionalidades que podem se ligar a íons que têm atividade antibac- teriana. Os exemplos de tais espécies moleculares incluem moléculas orgâ- nicas que contêm: os grupos funcionais carboxila (-COOH), fosfônico (- PO3H2), e borônico (-B(OH)2), capazes de contribuírem para a adsorção so- bre a superfície do oxido AOx; e os grupos funcionais >N, >NH2, -CN, -NCS,
ou -SH que são capazes de se ligar aos íons metálicos com atividade anti- bacteriana, tais como Ag+ ou Cu2+.
Estes ligantes orgânicos são selecionados, de preferência, entre:
- heterociclos que contêm nitrogênio, que têm 6 a 18 membros, de preferência piridina, dipiridila, ou terpiridila, substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre: carboxila (-COOH), fosfônico (-PO3H2), bo- rônico (-B(OH)2), mercaptana (-SH), e hidroxila (-0H);
- arilas de C6-Ci8, selecionadas, de preferência, entre: fenila, naftila e bifenila, substituídas com um ou mais substituintes selecionados entre: carboxila (-COOH), fosfônico (-PO3H2), borônico (-B(OH)2), mercapta- na (-SH), e hidroxila (-0H); e
- ácidos monocarboxílicos e dicarboxílicos de C2-C18, substituí- dos com um ou mais grupos mercaptana (-SH) e/ou grupos hidroxila (-OH).
Mais preferivelmente, os exemplos desses Iigantes orgânicos bifuncionais incluem:
- piridina, dipiridila, ou terpiridila, funcionalizadas com grupos carboxílicos, grupos borônicos ou grupos fosfônicos; ácido mercaptossuccí- nico, ácido mercaptoundecanóico, mercaptofenol, ácido mercaptonicotínico, 5-carbóxi-pentanotiol, ácido mercaptobutírico, e ácido 4-mercaptofenil- borônico.
Métodos Experimentais:
Os métodos experimentais referentes à preparação de nanoma- teriais constituídos de AOx, nanomateriais estes que foram usados no de- senvolvimento da presente invenção, as características dos ditos nanomate- riais, e as propriedades antibacterianas dos ditos nanomateriais, serão agora descritos.
Preparação de Suspensões Transparentes de Nanomateriais Baseados em Dióxido e Titânio e Dióxido de Zircônio
Os nanomateriais baseados em dióxido de titânio podem ser produzidos com dimensões de nanopartículas, de tal modo que eles gerem suspensões transparentes ou opacas em solventes aquosos ou orgânicos. As suspensões de TiO2 constituídas de nanopartículas com dimensões me- nores do que 15 nanômetros são normalmente transparentes, e quando apli- cadas sobre uma superfície elas não alteram sua cor. Os produtos comerci- ais de dióxido de titânio, tais como "Biossido di Titânio P25" (fornecido pela Degussa), geram suspensões que são brancas e opacas porque o diâmetro médio das nanopartículas de TiO2 fica na faixa entre 25 e 30 nm. Os nano- materiais opacos ou transparentes podem ser usados para os propósitos da presente invenção. Entretanto, os nanomateriais transparentes são de maior interesse porque eles oferecem uma faixa mais ampla de aplicações possí- veis. As suspensões coloidais transparentes baseadas em sílica coloidal ou dióxido estânico estão disponíveis comercialmente.
Os métodos para preparar suspensões baseadas em dióxido de titânio e dióxido de zircônio serão aqui descritos abaixo. As quantidades dos reagentes indicadas podem ser variadas sem fugir da inovação ou do âmbito da presente invenção.
(A) Suspensões Transparentes Baseadas em TiOg;
Um bécher foi carregado com 300 mL de água destilada e 2,1 mL de um ácido forte, como por exemplo, HNO3 concentrado (65% em pe- so). Durante um período de 10 min, 50 mL de isopropóxido de titânio (forne- cido pela Fluka) foram adicionados sob agitação, por meio de um funil gote- jador. Imediatamente, formou-se um precipitado branco leitoso de TiO2. A mistura foi então aquecida a 80 0C por 8 a 12 horas, tomando cuidado para manter a agitação e a temperatura constantes. Durante o aquecimento, o precipitado redissolveu, e a mistura assumiu uma aparência opalescente. Durante a fase de aquecimento, a suspensão coloidal foi deixada concentrar até um volume final de 100 a 200 mL, correspondendo a uma concentração de TiO2 de 150-75 g/L. As nanopartículas de dióxido de titânio obtidas no final do processo tinham um diâmetro na faixa entre 6 e 15 nm. A suspensão concentrada até 100 mL foi então diluída pela adição de água destilada e etanol, para dar uma solução transparente final (pH = 2) que continha, em um volume de 1 litro, uma concentração de TiO2 de 1,5% e uma porcenta- gem de álcool na faixa entre 10 e 50%, de preferência 25%.
(B) Suspensões Transparentes Baseadas em ZrO2;
Um bécher foi carregado com 300 mL de água destilada e 2,1 mL de um ácido forte, como por exemplo, HNO3 concentrado (65%). Durante um período de cerca de 10 min, 76 mL de tetraisopropóxido de zircônio (70% em isopropanol) foram adicionados sob agitação, por meio de um funil gotejador.
Imediatamente, observou-se a formação de um precipitado branco leitoso de ZrO2. A mistura foi então aquecida a 90°C por 8 a 12 ho- ras, tomando cuidado para manter a agitação e a temperatura constantes. Durante o aquecimento, o precipitado redissolveu, gerando uma suspensão de aparência leitosa, que foi deixada concentrar até um volume final de 140 a 280 mL, correspondendo a uma concentração de ZrO2 de 150-75 g/L. A suspensão concentrada até 140 mL foi diluída com água destilada e etanol, para obter 1,4 L de uma solução opalescente (pH = 2) que continha uma concentração de ZrO2 de 1,5% e uma porcentagem de álcool na faixa entre 10 e 50%, de preferência 25%.
(C) Suspensões Opacas Baseadas em TiO?:
Suspensões aquosas opacas neutras, baseadas em dióxido de titânio, podem ser obtidas adicionando dióxido de titânio P 25 a soluções aquosas de Triton X-100 (fornecido pela Fluka).
As suspensões aquosas opalescentes neutras podem ser prepa- radas também a partir do ácido peroxititânico por uma modificação de um procedimento relatado na literatura (lchinose, H., Terasaki, M., e Katsuki, H., J. Ceramic Soe. Japan 104:715 (1996)). Em uma preparação típica, 150 ml_ de TiCI4 em HCI a 20% são carregados em um bécher de 1 L, e adiciona-se 826 ml_ de NH4OH diluído 1:9 com água destilada a esta solução. O pH da solução resultante é neutro (pH = 7), e o ácido titânico, Ti(OH)4, é precipitado. Este precipitado é branco e tem a consistência de um gel. O precipitado é coletado em um filtro com porosidade G3, e é lavado com 750-1.000 mL de água destilada (até atingir a eliminação completa do cloreto, demonstrada tratando o filtrado líquido com AgNO3). Caso o cloreto esteja presente, nota-se a precipitação de AgCI caseoso branco. O precipitado, constituído de ácido titânico Ti(OH)4, é cole- tado e colocado em suspensão em 200 mL de água destilada com condutivi- dade menor do que 1,5 με, e tendo um pH no intervalo entre 5 e 7; a este material são adicionados lentamente durante um período de 20-30 min 92 mL de H2O2 a 30%. A dissolução do precipitado é notada, e também a for- mação de uma solução amarela que contém ácido peroxititânico da fórmula geral
[Ti2(O)5(OH)x](x-2)-,
onde χ fica na faixa entre 3 e 6.
Finalmente, a solução é aquecida por 1 h a 70 0C para decom- por o excesso de H2O2, e é submetida então a uma autoclave por 8 h a 120 0C. Nesta fase do procedimento, o ácido peroxititânico se decompõe para dióxido de titânio, principalmente na forma alotrópica de anatase. A suspen- são resultante de nanopartículas tem um pH perto de neutro, e uma aparên- cia opaca, e é estável no decorrer do tempo.
Produção de Suspensões de Nanomateriais com Atividade Antibacteriana e Antiviral:
Para conferir atividade bactericida e e atividade antiviral às sus- pensões de nano, materiais, um primeiro estágio de adsorção é conduzido, no qual o Iigante bifuncional L é adsorvido, e em seguida, misturando com uma soluão aquosa ou alcoólica que contém íons Ag+ ou Cu2+. O sal de a- mônio, que atua como o surfactante catiônico, que tem atividade antibacteri- ana, pode ser então adicionado à suspensão de nanomateriais funcionaliza- dos com íons Ag+ ou Cu2+, ou pode ser adicionado independentemente aos nanomateriais ou adsorvido sobre eles, que são os temas da presente in- venção; estas preparações foram descritas acima.
Em geral, a adsorção do ligante bifuncional L sobre um nanoma- terial AOx descrito na presente invenção requer tempos da ordem de 12-36 h, enquanto que a ligação de íons Ag+ ou Cu2+ ao ligante L é estabilizada quase que instantaneamente pela adição de soluções que contêm estes íons às suspensões dos nanomateriais funcionalizados com o ligante L. A evi- dência experimental acumulada, aqui descrita abaixo, indica que os surfac- tantes catiônicos, tais como sais de alquil-amônio, também podem ser parci- almente adsorvidos sobre a superfície dos nanomateriais.
Os métodos de preparação descritos abaixo demonstram deta- lhadamente a metodologia preparatória para produzir as suspensões de na- nomateriais com ligantes bifuncionais L, com íons Ag+, e com surfactantes catiônicos. Métodos de preparação análogos podem ser usados para produ- zir tais suspensões com íons Cu2+. As quantidades de reagentes indicadas podem ser variadas dentro do âmbito da presente invenção. (D) Adsorção de Ácido 4-mercaptofenil-borônico e íons Ag+ sobre "TiO? P25" (fornecido pela Degussa):
Adicionou-s TiO2 P25 (fornecido pela Degussa) a uma solução que contém 2 x 10 5 moles de ácido 4-mercaptofenil-borônico dissolvido em 50 mL de etanol. A suspensão foi agitada por 24 h. O ácido 4-mercaptofenil- borônico tem uma banda de absorção em 255 nm, atribuível à transição π-π* no anel fenólico. Esta banda de absorção eletrônica permite que se monitore a adsorção do ácido borônico sobre a superfície do nanomaterial em função do tempo. Sabe-se que a adsorção ocorre por interação da função borônica com a superfície do semicondutor. Os espectros de absorção eletrônica na figura 2 demonstram que a quantidade de ácido 4-mercaptofenil-borônico adsorvida sobre a superfície do "TiO2 P25" atinge 35% da concentração ini- cial em 24 h.
A solução foi centrifugada por 10 min a 4.000 rpm, obtendo uma solução límpida, o sólido foi lavado com 20 mL de etanol, e foi então recolo- cado em suspensão em 50 mL de etanol sob agitação. A esta suspensão adicionou-se 7,2 χ 10 6 moles de um sal de prata solúvel, de preferência Iac- tato de prata ou acetato de prata. A suspensão obtida era branca, inodora e estável no decorrer do tempo.
(E) Adsorção de Ácido 4-mercaptofenil-borônico e íons Ag+ sobre Suspen- sões Transparentes de TiOg de Acordo com o Método (A) e sobre Produtos da NM Tech:
100 mL de uma solução transparente de dióxido de titânio, pre- parada de acordo com o método (A) e contendo 15% de TiO2, foram diluídos com 100 mL de água destilada e com 200 mL de uma solução de 0,052 g de ácido 4-mercaptofenil-borônico dissolvido em etanol. A suspensão foi agita- da por 24 h, e no final deste período, uma determinação espectrofotométrica revelou que o ácido borônico estava completamente adsorvido sobre as na- nopartículas do semicondutor. As dimensões pequenas das nanopartículas em relação ao "TiO2 P25" e a conseqüente área superficial maior da matéria em suspensão são responsáveis pela adsorção completa do Iigante bifun- cional. Adicionou-se à suspensão inodora transparente sob agitação uma quantidade estequiométrica (em litros) de um sal de prata, como por exem- plo, Iactato de prata (0,06 g) ou acetato de prata (0,05 g). Depois de 1 h de agitação constante, 10-20 mL, de preferência 12 mL de uma solução aquosa a 50% (p/v) de cloreto de benzalcônio foram adicionados, e a suspensão foi agitada por mais 1 h. A suspensão concentrada foi então diluída com água destilada e etanol, para obter 1L de uma suspensão opalescente (pH = 2) que continha TiO2 em uma concentração de 1,5% e etanol na faixa entre 10 e 50%, de preferência 25%.
A suspensão transparente demonstrou ser indefinidamente está- vel. Aqui abaixo este produto será designado "Bactercline", por razão de brevidade.
O mesmo procedimento pode ser empregado para modificar suspensões transparentes de nanomateriais comercializadas pela NM Tech Ltd., e designadas "PSO 419", por meio das quais as quantidades do Iigante bifuncional e dos íons de prata são ajustadas, de acordo com a quantidade de dióxido de titânio no produto. Por exemplo, o produto "PSO-419 D2", que é similar ao produto preparado de acordo com o método (A), e que tem um teor de TiO2 de 2% e um pH de cerca de 2, pode ser convertido em um pro- duto antibacteriano e antiviral usando um método análogo àquele descrito acima.
Particularmente, 50 mL de solução de "PSO-419 D2", contendo 2% de TiO2, são diluídos com 2,2 mg de ácido 4-mercaptofenil-borônico (2,05 x 10"5 moles), e a suspensão é agitada por 24 h. À solução inodora resultante são adicionados 2,05 x 10"5 moles de Iactato de prata ou acetato de prata. Finalmente, depois de 1 h de agitação contínua, 8-20 mL, de prefe- rência 12 mL de uma solução aquosa de cloreto de dimetil-benzil-dodecil- amônio (50% p/v) são adicionados, e a suspensão é agitada por mais 1 h. A suspensão transparente resultante é indefinidamente estável.
Deve-se assinalar que outros produtos opacos comercializados pela NM Tech Ltd., tais como "AT-01" e "AT-03", baseados em TiO2, podem ser tratados de acordo com os métodos descritos de acordo com a presente invenção, para gerar suspensões estáveis ou pós que têm atividade antibac- teriana e antiviral. Por exemplo, uma amostra de 50 mL de uma solução de "AT-01", contendo 1,7% de TiO2, foram diluídos com 50 mL de etanol con- tendo 3,8 mg de ácido 4-mercaptofenil-borônico dissolvido (1,9 x 10"5 mol), e a suspensão foi agitada por 24 h, produzindo um produto inodoro. Depois, adicionou-se 1,9 χ 10"5 mol de Iactato de prata ou acetato de prata. A sus- pensão resultante gerou um precipitado fino, depois de um período de tem- po.
(F) Adsorção de Surfactantes Catiônicos sobre Dióxido de Titânio: Surfactantes catiônicos com atividade antibacteriana são geral- mente adsorvíveis sobre nanomateriais baseados em TiO2, ZrO2, SnO2, ZnO e SiO2. A adsorção ocorre quase que instantaneamente sobre nanopartícu- las negativamente carregadas ou neutras. No caso de suspensões de na- nomateriais com pH básico, a adição de sais do tipo benzalcônio, tais como, por exemplo, cloreto de benzil-dodecil-dimetil-amônio ou cloreto de benzil- hexadecil-dimetil-amônio ou cloreto de benzalcônio, causa a precipitação da suspensão, enquanto que no caso de suspensões de nanomateriais com pH neutro ou ácido, a suspensão é estável.
Testes indiretos da adsorção de cloreto de benzalcônio sobre nanomateriais baseados em TiO2 em pH neutro empregam medições condu- timétricas. A associação por intermédio de adsorção do cátion benzil-dialquil- amônio sobre o TiO2 deve causar previsivelmente uma redução na conduti- vidade, como foi verificado no seguinte experimento:
Uma solução a 50% (p/v) de cloreto de benzalcônio diluída 1:10 tem uma condutividade de 4,7 mS. Caso o volume desta solução seja au- mentado em 10 a 15 ml_ pela adição de água destilada, a condutividade é reduzida para 3,90 mS. Caso, ao invés disso, se dilua a solução adicionando 5 mL de uma suspensão neutra de dióxido de titânio, preparada de acordo com o método (C), a partir do ácido peroxititânico, ou o produto "AT-03" e- quivalente em pH neutro, a condutividade medida é 3,60 mS. A redução na condutividade em 300>S é atribuível à adsorção do surfactante catiônico sobre a superfície do dióxido de titânio.
(G) Adsorção de 2,2'-dipiridil-4-carbóxi-4'-carboxilato ácido. Ag+ e Cu2+ sobre "TiOp P25" (fornecido pela Deaussa):
O ânion 2,2'-dipiridil-4-carbóxi-4'-carboxilato ácido (abreviado "Hdcb") é produzido adicionando um equivalenté de hidróxido de tetrabutil- amônio (abreviado "TBAOH") ao ácido 2,2'-dipiridil-4,4'-dicarboxílico (abrevi- ado "H2dcb"), que é parcamente solúvel e está na forma sólida. O ligante na forma monocarboxilato (denominada também "forma monoprotonada"), e como um sal de tetrabutil-amônio (abreviado "TBA(Hdcb)"), pode ser assim solubilizado em metanol ou etanol e pode ser adsorvido sobre dióxido de titânio.
Adicionou-se 5 g de "TiO2 P25" (fornecido pela Degussa) a uma solução de 1 χ 10'4 mol de TBA(Hdcb) em 100 mL de etanol. A suspensão foi agitada por 24 h. O ligante TBA(Hdcb) tem uma banda de absorção a 294 nm, devido a transições π-π*, o que permite o monitoramento da sua adsor- ção sobre nanomateriais em função do tempo.
Os espectros na Figura 3 indicam que depois de 24 h o ligante esrava completamente adsorvido sobre a superfície do substrato nanocrista- lino. Sabe-se que a adsorção ocorre por interação das funções carboxila com a superfície do semicondutor.
A suspensão foi então centrifugada por 10 min a 4.000 rpm, e o sólido foi lavado com 50 mL de metanol. O nanomaterial obtido, funcionali- zado com o Iigante (abreviado Ti(VTBA(Hdcb))1 foi então finalmente secado a vácuo em temperatura ambiente.
Duas porções de 2 g cada uma do Ti02/TBA(Hdcb) foram reco- locadas em suspensão em 100 mL de etanol. A uma suspensão adicionou- se 8 mg de Iactato de prata sob agitação; e à outra supensão adicionou-se 7 mg de CuCI2. As duas suspensões tinham estabilidades diferentes: a sus- pensão funcionalizada com íons cobre, Ti02/TBA(Hdcb)/Cu2+, permaneceu estável , enquanto que aquela funcionalizada com íons de prata, Ti- 02/TBA(Hdcb)/Ag+, precipitou no decorrer do tempo. (H) Absorção de Liaantes Orqanometálicos (L) e íons Ag+ sobre Suspensões Neutras de TiO?:
Os ligantes organometálicos bifuncionais L descritos acima po- dem ser ancorados a suspensões neutras de dióxido de titânio preparadas de acordo com o método (C), sendo os nanomateriais colocados em sus- pensão em soluções alcoólicas com cencentração de cerca 10'3-10"4 M dos ligantes organometálicos bifuncionais. A suspensão é agitada por 12 h, e durante este tempo o Iigante organometálico L é completamente adsorvido sobre a superfície dos nanomateriais.
A adição de quantidades estequiométricas de prata em relação ao ligante L em solução alcoólica corresponde à formação de adutos nos quais o íon de prata Ag+ é ancorado ao Iigante inorgânico, como ilustrado esquematicamente na figura 4 no caso do complexo (H2dcb)2Ru(NCS)2/(H2dcb = ácido 2,2/-dipiridil-4,4'-dicarboxílico). A presen- ça das funções carboxila permite a adsorção do complexo, e a cobertura homogênea do material nanocristalino, em um tempo da ordem de 2-3 h a 50 °C, e 12 h à temperatura ambiente. Em uma etapa subseqüente, um sal de prata, como por exemplo, nitrato de prata, Iactato de prata, ou acetato de prata, é adicionado à solução metanólica, em uma razão estequiométrica de 2:1 em relação aos moles de (H2ClCb)2Ru(NCS)2. A presença dos dois grupos NCS permite que os íons Ag+ sejam ligados instantaneamente, como ilustra- do na figura 4.
De acordo com uma modalidade específica da presente inven- ção, os materiais nanocristalinos de acordo com a fórmula (I) podem ser in- cluídos em composições dermatológicas para o tratamento de doenças der- matológicas bacterianas, tais como, por exemplo, acne ou úlceras de decúbi- to.
A preparação de algumas dessas composições está aqui descri- ta abaixo a título exemplificativo.
Preparação de Géis e Cremes:
As suspensões de nanomateriais baseados em dióxido de titâ- nio, de acordo com a invenção, podem ser usadas como ingredientes ativos na preparação de géis e cremes hidrofílicos para uso dermatológico. A pre- paração dos géis hidrofílicos envolve misturar os ingredientes ativos com excipientes e agentes geleificantes tais como, por exemplo, glicerina, amido- propilenoglicol, silicato de magnésio, e silicato de alumínio. A preparação dos cremes hidrofílicos envolve misturar uma quantidade farmaceuticamente eficaz dos ingredientes áticos com surfactantes e emulsificantes que com- preendem, por exemplo, vaselina, parafina líquida, álcool estearílico, estea- rato de polietilenoglicol, carbóxi-polimetileno e edetato de sódio. Evidente- mente, qualquer excipiente aprovado para esses usos (excipientes estes que são bem-conhecidos pelos versados na técnica) pode ser usado na prepara- ção das composições dermatológicas da invenção.
Atividade Antibacteriana e Antiviral dos Nanomateriais Funcionalizados:
Os nanomateriais funcionalizados obtidos de acordo com os mé- todos (D), (E), (F), (G) e (H) tinham atividade antibacteriana contra Escheri- chia coli. O teste foi conduzido depositando películas constituídas dos vários nanomateriais sobre cápsulas de Petri em contato com inúmeras colônias maiores do que 104 cfu (unidades formadoras de colônias). Em todos os ca- sos, observou-se a mortalidade completa das colônias.
Medições mais completas foram conduzidas de acordo com as normas UNI-EN 1276 de abril de 2000 e UNI-EN 13697 de dezembro de 2001, para o produto sintetizado de acordo com o método (E) (produto de- signado Bactercline), produto este que é transparente, e assim sendo, apli- cável em uma faixa mais ampla de aplicações.
Avaliação da Atividade bactericida em Suspensão: Método de Diluição e Neutralização (UNI-EN 1276 de abril de 2000):
Microorganismos:
As seguintes cepas foram usadas para o teste:
Pseudomonas aeruginosa
Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis
Enteroeoecus faeealis
Eseheriehia eoli
Salmonella
Listeria
Fontes das Bactérias:
Todas as cepas bacterianas testadas foram fornecidas pelo De- partamento de Medicina Experimental e Diagnostica, Seção de Microbiologi- a, da Universidade de Ferrara.
O produto Bactercline testado foi diluído até 80%.
A substância que está sendo testada foi julgada bactericida caso para cada cepa bacteriana a 20°C depois de um tempo de contato de 5 min, resultasse uma redução da vitalidade de pelo menos 105 unidades.
Os resultados obtidos indicam que em todos os casos uma re- dução na vitalidade maior que 105 unidades foi obtida.
Conclusões:
Baseado nos resultados obtidos e nos critérios de validade dos testes, a substância "Bactercline" testada é bactericida contra Pseudomonas aeruginosa, Staphyloeoeeus aureus, Staphyloeoeeus epidermidis, Entero- coceus faeealis, Eseheriehia eoli, Salmonella, e Listeria, quando usada em uma concentração de 80% (que se torna a concentração máxima testável), depois de 5 min de contato na presença de albumina bovina em uma con- centração final de 0,3%, de acordo com o método da norma UNI-EN 1276 de abril de 2000.
Avaliação da Atividade Bactericida: Teste de Superfícies (Norma UNI-EN 13697 de dezembro de 2001): Microorganismos:
Além das cepas usadas para o teste das suspensões acima, no presente caso o teste foi estendido para Legionella pneumophila.
A lista de cepas empregadas nos testes foi, assim, a seguinte: Pseudomonas aeruginosa
Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Enteroeoceus faeealis Escheriehia coli Salmonella Listeria Legionella pneumophila.
A substância que está sendo testada foi julgada bactericida con- tra as cepas bacterianas fornecidas, de acordo com a Norma Européia, caso para cada cepa bacteriana a 20 0C depois de um tempo de contato de 5 min, resultasse uma redução da vitalidade de pelo menos 104 unidades.
Os resultados obtidos, relatados na tabela abaixo, indicam que em todos os casos o Iogaritmo decimal da atividade antimicrobiana foi maior do que 4.
<table>table see original document page 22</column></row><table> <table>table see original document page 23</column></row><table>
Conclusões:
Baseado nos resultados obtidos e nos critérios de validade dos testes, a substância "Bactercline" testada sob as condições do teste é bacte- ricida contra Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylo- coccus epidermidis, Enterococcus faeealis, Eseheriehia eoli, Salmonella, Lis- teria e Legionella pneumophila, quando usada em uma concentração de 100%, depois de 5 min de contato na presença de albumina bovina em uma concentração final de 0,3%, de acordo com o método da norma UNI-EN 13697 de dezembro de 2001. Avaliação da Atividade Funqicida em Suspensão: Método de Diluição e Neu- tralização (Norma UNI-EN 1650 de outubro de 2000): Microorganismos:
As seguintes cepas foram usadas para o teste: Candida albieans Aspergillus niger.
Todas as cepas testadas foram fornecidas pelo Departamento de Medicina Experimental e Diagnostica, Seção de Microbiologia, da Univer- sidade de Ferrara.
A substância que está sendo testada foi julgada fungicida caso para cada uma das cepas micóticas a 20 0C depois de um tempo de contato de 15 min, resultasse uma redução da vitalidade de pelo menos 104 unida- des.
Resultados:
As reduções na vitalidade para várias concentrações de "Bacter- cline" estão indicadas abaixo:
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Conclusões: Baseado nos resultados obtidos e nos critérios de validade dos testes, a substância "Bactercline" testada sob as condições do teste é fungi- cida contra Candida albicans em concentrações de 25%, 50% e 80%, e con- tra Aspergillus nigerem concentrações de 50% e 80% (que se torna a con- centração máxima testável), depois de 15 min de contato na presença de albumina bovina em uma concentração final de 0,3%, de acordo com o mé- todo da norma UNI-EN 1650 de outubro de 2000.
Avaliação da Atividade Funqicida: Teste de Superfícies (Norma ÜNI-EN 13697 de dezembro de 2001): Microorganismos:
As seguintes cepas foram usadas para o teste: Candida albicans Aspergillus niger.
As cepas testadas foram fornecidas pelo Departamento de Me- dicina Experimental e Diagnostica, Seção de Microbiologia, da Universidade de Ferrara.
A substância que está sendo testada foi julgada fungicida caso o Iogaritmo da atividade antimicrobiana contra as cepas microbianas, obtido de acordo com a Norma Européia, fosse maior ou igual a 3, para 15 min de con- tato a 20°C. Resultados:
Os Iogaritmos das red uções estão indicados na seguinte tabela:
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Conclusões:
Baseado nos resultados obtidos e nos critérios de validade dos testes, a substância "Bactercline" testada sob as condições do teste é fungi- cida contra Candida albicans e Aspergillus Niger, quando usada em uma concentração de 100%, depois de 15 min de contato na presença de albu- mina bovina em uma concentração final de 0,3%, de acordo com o método da norma UNI-EN 13697 de dezembro de 2001.
Atividade Virucida:
Os experimentos aqui descritos abaixo demonstram que o pro- duto Bactercline, em concentrações muito baixas, tem atividade virucida con- tra o vírus HSV-1 (vírus do herpes simples 1).
Procedimento Experimental:
Várias quantidades de suspensões virais foram preparadas em meio de Dulbecco modificado ((D-MEM) ao qual 1% de soro fetal bovino (BFS) tinha sido adicionado. Uma concentração do vírus (título viral) de 1 χ 106 unidades formadoras de placas citolíticas (pfu) foi usada. Diferentes quantidades de Bactercline foram adicionadas a amostras diferentes, com tempos de pré-tratamento de 1 e 5 h. Suspensões virais não-tratadas foram mantidas como um controle. Depois de um período de incubação à tempera- tura ambiente, todas as amostras foram diluídas até volumes conhecidos, para determinar as titulações do vírus. As titulações virais dos controles e das amostras tratadas com Bactercline foram determinadas pelo método aqui descrito abaixo.
Ao determinar a titulação viral, calcula-se o número de infeccio- sos presentes em 1 mL de solução. Um método usado consiste em determi- nar o número de placas de citólise, produzido por uma suspensão viral sufi- cientemente diluída e colocada em contato com uma monocamada de célu- las. Nesta série de experimentos, foram usadas células renais do macaco africano (Vero). As células foram cultivadas a 37°C, na presença de 5% de CO2 em "D-MEM" ao qual tinham sido adicionados 10% de BFS, 1% de L- glutamina e 1% de penicilina/estreptomicina. A determinação do título foi conduzida em placas com 12 cavidades. Quando as culturas estavam quase confluentes, a coleção viral foi diluída até concentrações conhecidas em um meio que contém 2% de BFS. Para cada diluição, 2 cavidades da placa fo- ram inoculadas. Depois de incubar por 1 h a 37°C, o inóculo foi retirado e a infecção foi bloqueada adicionando um meio que contém 1% de BFS e 2% de gama-globulina humana, tendo a função de inibir a formação de placas secundárias.
As culturas inoculadas foram incubadas a 37 0C por 2 dias, e foram monitoradas até que as placas de Iise estivessem visíveis. Neste pon- to, as células foram fixadas e coradas com violeta de genciana. Sob um mi- croscópio óptico, as placas presentes foram contadas e esta contagem foi multiplicada pelo fator de diluição, para obter o título viral em unidades de pfu/mL.
Resultados e Discussão:
Atividade Virucida do Produto Bactercline
O produto Bactercline na quantidade de 10 e 50 microlitros foi colocado em contato com HSV-1, tendo um título viral de 1 χ 106 pfu. A incu- bação foi conduzida em 1 mL de meio D-MEM ao qual 1% de BFS tinha sido adicionado. Dois tempos de incubação diferentes foram usados: 1 h e 5 h. Depois do dado período de incubação, o vírus foi diluído até concentrações de 1 χ 103 e 1 χ 102 pfu, e as culturas quase confluentes foram inoculadas. Como indicado na Tabela 1 abaixo, as células incubadas com o vírus, pré- tratadas com Bactercline não tiveram placas de lise, para qualquer dos dois tempos de pré-tratamento e qualquer uma das duas diluições do vírus.
Tabela 1
Número de pfu e porcentagem de inibição da formação de placas de citólise, em comparação com o controle, depois do pré-tratamento de HSV-1 1 χ 106 com 1 µL/mL de Bactercline. O valor foi calculado para diluições de HSV-1 de 1 χ 103e 1 χ 102 pfu.
<table>table see original document page 26</column></row><table> O título do vírus HSV-1 dos controles, indicado na Tabela 1 aci- ma, foi calculado multiplicando o número médio de placas de citólise pelo fator de diluição (103). Como observado na Tabela 1, as amostras tratadas experimentaram uma redução de 100% na formação de placas de citólise, em comparação com os controles.
Para ambos os tempos de pré-tratamento e ambas as diluições do vírus, houve uma redução quase total das partículas virais presentes. O produto reduziu o título viral de cerca de 300.000 partículas virais presentes (no controle) para um título menor do que 1.000. Assim sendo, em 1 h de contato, Bactercline diluído até 1% (10 microlitros/mL) causou uma mortali- dade quase total das partículas virais. Conclusões:
Este estudo da atividade antiviral do produto Bactercline indica que o produto tem atividade antiviral para contato direto com o vírus HSV-1, mesmo em extremas diluições do produto, em um tempo de contato de 1 h.
Os experimentos conduzidos demonstraram que em um nível de diluição do produto da ordem de 1:100 consegue-se uma mortalidade quase total das partículas virais.
As composições da invenção podem ser empregadas em quais- quer aplicações nas quais se deseja conseguir um efeito antibacteriano e/ou antiviral, tais como para o tratamento de superfícies tais como em ambientes para tratamento de saúde (clínicas, hospitais, etc.), particularmente pisos, paredes, mesas, mesas cirúrgicas, etc. Outra aplicação para a qual as com- posições da invenção apresentam atividade vantajosa é o tratamento de ar em vários ambientes, particularmente em espaços públicos e espaços em instalações para tratamento de saúde, ou outros ambientes nos quais é de- sejável ter ar quase completamente esterilizado, tais como fábricas de pro- dutos farmacêuticos e fábricas de processamento de alimentos. Nestas apli- cações, as composições da invenção podem ser usadas para revestir filtros empregados em vários tipos de sistemas de ventilação, para o tratamento de espaços com dimensões grandes ou pequenas.
De acordo com outra modalidade da invenção, são fornecidas composições dermatológicas que contêm, junto com ou no lugar dos materi- ais nanocristalinos da Fórmula (I):
- suspensões fotocatalíticas de TiC>2, em combinação com prata ou um deri- vado de prata e/ou cobre ou um derivado de cobre(ll), tal como descrito, a título exemplificativo, no pedido de patente italiano n- IS2005A2, depositado em 01 de setembro de 2005.
Claims (30)
1. Compostos nanocristalinos da fórmula (I): <formula>formula see original document page 29</formula> onde AOx representa um oxido metálico ou oxido metalóide, sendo χ = 1 ou 2; Men+ é um íon metálico que tem atividade antibacteriana, sendo η = 1 ou 2; L é uma molécula bifuncional, orgânica ou organometálica, ca- paz de se ligar simultaneamente ao óxido metálico ou oxido metalóide e ao íon metálico Men+; e "i" representa o número de grupos L-Me11+ ligados a uma nano- partícula de AOx.
2. Compostos nanocristalinos, de acordo com a reivindicação 1, em que Men+ é selecionado entre Ag+ e Cu++.
3. Compostos nanocristalinos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que os ditos óxidos metálicos ou óxidos metalóides AOx são sele- cionados entre: sílica coloidal, dióxido de titânio, dióxido de zircônio, dióxido estânico, e óxido de zinco.
4. Compostos nanocristalinos, de acordo com uma das reivindi- cações 1 a 3, em que L é um complexo organometálico que compreende um Iigante orgânico coordenado em um centro metálico e tendo uma funcionali- dade borônica (-B(OH)2), fosfônica (-PO3H2), ou carboxílica (-COOH), e gru- pos coordenados no centro metálico, que são capazes de se ligarem a íons metálicos com atividade antibacteriana.
5. Compostos nanocristalinos, de acordo com a reivindicação 4, em que os ditos grupos capazes de se ligar a íons metálicos com atividade antibacteriana são selecionados entre: Cl-, Br-, I-, CNS-, NH2, CN- e NCS'.
6. Compostos nanocristalinos, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, em que o dito Iigante orgânico coordenado no centro metálico é um Iigante dipiridila e/ou terpiridila que é funcionalizado com os seguintes gru- pos: carboxila (-COOH), borônico (-B(OH)2), ou fosfônico (-PO3H2).
7. Compostos nanocristalinos, de acordo com a reivindicação 6, em que os ditos grupos dipiridila e/ou terpiridila são substituídos com grupos carboxila, de preferência na posição "para" em relação ao nitrogênio da piri- dina, e no caso no qual mais do que um grupo dipiridílico e/ou terpiridílico estiver presente no complexo organometálico L1 um dos ditos grupos pode ser opcionalmente não-substituído.
8. Compostos nanocristalinos, de acordo com uma das reivindi- cações 4 a 7, em que o dito metal ao qual os Iigantes orgânicos são coorde- nados, e ao qual os grupos capazes de se ligar a íons metálicos com ativi- dade antibacteriana são coordenados, é um metal que está na primeira, se- gunda ou terceira fileira de metais de transição na Tabela Periódica dos E- lementos, e que pode gerar moléculas bifuncionais estáveis do tipo descrito; e o dito metal é escolhido de preferência entre Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Ru, Rh, Pd, Re, Os, Ir e Pt.
9. Compostos nanocristalinos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 8, em que os ditos complexos organometálicos têm uma estrutura geométrica do tipo: octaédrica, tetraédrica, plana retangular ou pla- na quadrada, trigonal bipiramidal, ou piramidal com uma base quadrada ou retangular, e de preferência, do tipo octaédrica.
10. Compostos nanocristalinos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 9, onde os ditos compostos são selecionados entre: [(H3Tcterpi)M(CN)3]TBA, [(H3Tcterpi)M(NCS)3]TBA, [M(H3Tcterpi)(bpi)NCS]TBA, e M(H2dcb)2(NCS)2, onde H3Tcterpi representa 4,4',4"-tricarbóxi-terpiridila, TBA representa um cátion cátion tetrabutil-amônio, bpi representa 2,2'-dipiridila, e H2dcb representa ácido 2,2'-dipiridil-4,4/-dicarboxílico.
11. Compostos nanocristalinos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que L é uma molécula orgânica que contém grupos funcionais carboxila (-COOH), fosfonila (-PO3H2), ou borônico (-B(OH)2), capazes de contribuir para a adsorção sobre o óxido AOx, e gru- pos >N, >NH2, CN", NCS", CNS" ou -SH1 capazes de se ligarem aos íons metálicos com atividade antibacteriana.
12. Compostos nanocristalinos, de acordo com a reivindicação -11, em que o Iigante L é selecionado entre: - heterociclos que contêm nitrogênio, que têm 6 a 18 membros, substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre: carboxila (-COOH), fosfônico (-PO3H2), borônico (-B(OH)2), mercaptana (-SH), e hidro- xila (-0H); - arilas de C6-Ci8, selecionadas, de preferência, entre: fenila, naftila e bifenila, substituídas com um ou mais substituintes selecionados entre: carboxila (-COOH), fosfônico (-PO3H2), borônico (-B(OH)2), mercapta- na (-SH), e hidroxila (-OH); e - ácidos monocarboxílicos e dicarboxílicos de C2-Cie, substituí- dos com um ou mais grupos mercaptana (-SH) e/ou grupos hidroxila (-0H).
13. Compostos nanocristalinos, de acordo com a reivindicação -12, em que o Iigante L é selecionado entre: - piridina, dipiridila, e terpiridila, funcionalizadas com grupos car- boxílicos, grupos borônicos ou grupos fosfônicos; - ácido mercaptossuccínico, ácido mercaptoundecanóico, mer- captofenol, ácido mercaptonicotínico, 5-carbóxi-pentanotiol, ácido mercapto- butírico, e ácido 4-mercaptofenil-borônico.
14. Compostos nanocristalinos, de acordo com uma das reivindi- cações 1 a 13, onde os ditos compostos nanocristalinos têm um tamanho de partícula menor do que 40 nm, de preferência menor do que 30 nm.
15. Compostos nanocristalinos, de acordo com a reivindicação -14, onde os ditos compostos nanocristalinos têm um tamanho de partícula menor do que 15 nm.
16. Composição que compreende os compostos nanocristalinos como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, junto com um surfactante catiônico.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, em que o dito surfactante catiônico é um sal de alquil-amônio, selecionado de prefe- rência entre: compostos de amônio quaternário, cloreto de benzil-alquil(Ci2- C14,C1)-amônio, ou cloreto de benzalcônio.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, onde a composição é uma solução límpida.
19. Compostos nanocristalinos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que eles são adsorvidos sobre a superfície de moléculas dos compostos nanocristalinos de um sal de alquil-amônio, sele- cionado de preferência entre: compostos de amônio quaternário, cloreto de benzil-alquil(C12-C14,C1)-amônio, ou cloreto de benzalcônio.
20. Composições dermatológicas que compreendem pelo menos um composto nanocristalino como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15 ou 19, junto com excipientes farmaceuticamente ou cosmetolo- gicamente aceitáveis.
21. Composições dermatológicas, de acordo com a reivindicação 20, onde a dita composição está na forma de um gel ou creme.
22. Composições dermatológicas, de acordo com a reivindicação 21, em que, caso a dita composição esteja na forma de um gel hidrofílico, os excipientes são selecionados entre: glicerina, amidopropilenoglicol, silicato de magnésio, e silicato de alumínio; e caso a dita composição esteja na for- ma de um creme hidrofílico, os excipientes são selecionados entre: surfac- tantes e emulsificantes, compreendendo, por exemplo: vaselina, parafina líquida, álcool estearílico, estearato de polietilenoglicol, carbóxi-polimetileno e edetato de sódio.
23. Uso de compostos nanocristalinos como definidos em uma das reivindicações 1 a 15 ou 19, para a preparação de um medicamento que tem atividade antibacteriana e/ou antiviral.
24. Uso não-médico de compostos nanocristalinos como defini- dos em uma das reivindicações 1 a 15 ou 19, como agentes antibacterianos e/ou antivirais.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, como revestimentos para interiores em construção civil, elementos de mobília, superfícies de vi- dro e salas de cirurgia, e em filtros para purificar ar ou água.
26. Método para regeneração de compostos nanocristalinos co- mo definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou 19, compreen- dendo uma etapa de colocar os ditos compostos nanocristalinos em contato com uma solução de um sal de prata(l) ou uma solução de um sal de co- bre(ll).
27. Composições dermatológicas que compreendem pelo menos um composto nanocristalino da fórmula AOx, onde AOx representa um óxido metálico ou metalóide, sendo χ = 1 ou 2, junto com excipientes farmaceuti- camente ou cosmetologicamente aceitáveis.
28. Composição dermatológica, de acordo com a reivindicação -27, em que o dito óxido ou óxidos metálicos ou metalóides AOx são selecio- nados entre sílica coloidal, dióxido de titânio, dióxido de zircônio, dióxido es- tânico, e óxido de zinco.
29. Composições dermatológicas, de acordo com a reivindicação -27 ou 28, onde as ditas composições estão na forma de um gel ou creme.
30. Composições dermatológicas, de acordo com a reivindicação -29, em que, caso as ditas composições estejam na forma de um gel hidrofíli- co, os excipientes são selecionados entre glicerina, amidopropilenoglicóis, silicato de magnésio, e silicato de alumínio; e caso a dita composição esteja na forma de um creme hidrofílico, os excipientes são selecionados entre sur- factantes e emulsificantes, que compreendem, por exemplo: vaselina, para- fina líquida, álcool estearílico, estearato de polietilenoglicol, carbóxi- polimetileno e edetato de sódio.
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| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B25G | Requested change of headquarter approved |
Owner name: NM TECH LTD. NANOMATERIALS AND MICRODEVICES TECHNOLOGY (GB) |
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| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: NTC S.R.L. (IT) |
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| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B25G | Requested change of headquarter approved |
Owner name: NTC S.R.L. (IT) |
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| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/04/2006, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME MEDIDA CAUTELAR DE 07/04/2021 - ADI 5.529/DF |
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| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/04/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
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| B22B | Petition not considered [chapter 22.2 patent gazette] |
Free format text: NAO CONHECIDA A PETICAO NO 870210066866, DE 23/07/2021, EM VIRTUDE DO DISPOSTO NO ART. 219 , INCISO II DA LPI |