IT202100022595A1 - Composto in forma di particelle funzionalizzate con metallo ionico ad alta percentuale, e suo uso come antimicrobico - Google Patents
Composto in forma di particelle funzionalizzate con metallo ionico ad alta percentuale, e suo uso come antimicrobico Download PDFInfo
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Description
DESCRIZIONE dell?invenzione avente per titolo:
?Composto in forma di particelle funzionalizzate con metallo ionico ad alta percentuale, e suo uso come antimicrobico?
La presente invenzione si riferisce a un composto in forma di microparticella comprendente un supporto o carrier a cui ? legato, tramite un numero ?n? di ligandi, un elevato numero di moli di un metallo in forma ionica (preferibilmente argento), in cui detto composto presenta un?elevata attivit? antimicrobica, antibatterica, antivirale e antimicotica.
Inoltre, la presente invenzione si riferisce a detto composto a base di un metallo in forma ionica e alle sue composizioni per uso topico dermatologico, ginecologico, orale, oromucosale e/o oculare in metodi di trattamento di infezioni batteriche, virali e/o micotiche.
In aggiunta, la presente invenzione si riferisce all?uso topico non-terapeutico, ad esempio un uso cosmetico, di detto composto a base di un metallo in forma ionica e delle sue composizioni.
Infine, viene inoltre descritto un procedimento di preparazione di detto composto in forma di microparticella comprendente un?elevata percentuale di un metallo in forma ionica, preferibilmente argento (Ag<+>), mediante l?uso di un ligando ad elevato grado di purezza, preferibilmente da 90% a 99%.
Un?ampia variet? di microbi, quali batteri, virus e funghi, sono spesso le cause di malattie della pelle (ad esempio, acne, rallentata guarigione o infezione di ferite, ulcere o bruciature, etc.) e di malattie delle mucose (ad esempio, malattie ginecologiche da Herpes o Candida).
? nota l'attivit? antimicrobica o antibatterica di alcuni ioni metallici (effetto oligodinamico). Tra gli ioni metallici con maggiore attivit? antimicrobica o antibatterica sono noti gli ioni di argento (Ag<+>) e rame (Cu<++>). Ad esempio, l?incorporazione di tali metalli, in particolare ioni d'argento in materiali plastici, ceramici o in fibra di carbonio consente l'eliminazione o la riduzione della crescita delle colonie microbiche o batteriche. Inoltre, l?uso di argento per il controllo delle infezioni cutanee ? noto dai tempi antichi.
L?effetto antimicrobico o antibatterico dell?argento pu? essere vantaggioso alla luce della compatibilit? degli ioni Ag<+ >con l'organismo umano e della crescente resistenza ai composti antibiotici di sintesi di molti batteri patogeni che infettano soggetti umani e animali.
I documenti brevettuali WO 2007/122651 A1 e WO 2008/043396 A1 descrivono un composto nanocristallino o nanoparticellare ((nano)composto) con attivit? antimicrobica avente formula ?AOx(L-Me<n+>)i?, in cui un numero ?i? di ioni di un metallo (in forma ionica) ?Me<n+>?, quale Ag<+ >o Cu<++>, sono legati mediante ?i? ligandi bifunzionali ?L? (ad esempio acido 4-mercaptofenil boronico) in modo omogeneo sulla superficie di una nanoparticella di ossido di metallo o semimetallo ?AOx? (ad esempio TiO2, SiO2, ZnO, etc.). Il metallo in forma ionica presente nel nanocomposto svolge la sua funzione antimicrobica e viene utilizzato sia in campo medico sia per il rivestimento di superfici varie per renderle sterili o per evitare la proliferazione di microbi su dette superfici. Detto (nano)composto dell?arte nota AOx(L-Me<n+>)i ha una dimensione particellare (i.e. diametro geometrico medio) inferiore a 40 nm, preferibilmente inferiore a 15 nm.
Come noto, i composti ad azione topica (ad esempio composti per uso dermatologico o ginecologico) aventi un diametro medio di particella inferiore a 100 nm, ovvero le cosiddette nanoparticelle, possono essere direttamente assorbiti come tali dai tessuti, quali pelle (o cute) e mucosa.
Contrariamente, composti ad azione topica aventi un diametro medio di particella superiore a 100 nm non vengono assorbiti direttamente come tali dalla pelle (o cute) e dalla mucosa.
L?utilizzo prolungato di composti a base di metalli, quale argento o rame, per il trattamento di pelle o mucose pu? portare ad un accumulo nei tessuti di detti metalli, in particolare se detti metalli sono formulati in particelle di dimensioni inferiori a 100 nm (sia solubilizzate in solventi acquosi o insolubili in solventi acquosi), in quanto dette particelle vengono assorbite dall?organismo.
In caso di una ferita o un?ulcera, l?accumulo di argento nei tessuti pu? causare danni al letto della ferita ostacolando e ritardando il processo di guarigione. Inoltre, l?accumulo di argento nei tessuti pu? portare a scolorimenti grigio-blu della pelle o degli occhi (argiria e argirosi).
Inoltre, i nanocomposti di formula ?AOx(L-Me<n+>)i? descritti nei documenti brevettuali WO 2007/122651 A1 e WO 2008/043396 A1 comprendono una quantit? di (L-Me<n+>) o Me<n+ >di circa 2,0-2,3 x 10<-5 >moli per grammo di supporto ?AOx?.
Il problema tecnico che la presente invenzione affronta e risolve ? quello di mettere a disposizione composti ad azione antibatterica, antivirale e antimicotica a base di ioni di metallo, preferibilmente argento, aventi una efficacia maggiore (ad esempio a parit? di unit? di dosaggio) e una sicurezza maggiore rispetto ai composti presenti nell?arte nota, in particolare rispetto ai composti descritti nei documenti brevettuali WO 2007/122651 A1 e WO 2008/043396 A1.
La Richiedente affronta e risolve i suddetti problemi tecnici e quelli che risulteranno evidenti dalla presente descrizione fornendo un composto di formula ?AOx(L-Me<n+>)i? (Figura 1) avente un diametro geometrico medio di particella compreso circa da 1 ?m a 10 ?m (microparticelle) e avente un numero ?i? di gruppi (L-Me<n+>) legati sulla superficie di ciascuna particella di ossido di metallo o semimetallo ?AOx? (in breve supporto, ad esempio TiO2, SiO2, o ZnO) superiore rispetto all?arte nota, quale ad esempio WO 2007/122651 A1 e WO 2008/043396 A1, come dettagliato e quantificato nel seguito della presente invenzione.
Nella formula ?AOx(L-Me<n+>)i?, L ? un ligando bifunzionale in grado sia di legarsi all?ossido di metallo mediante interazione elettrostatica forte (per condivisione degli stessi elettroni atomici) sia di legarsi al metallo (preferibilmente argento) mediante un legame forte quasi quanto un legame dativo covalente, consentendo al metallo di rimanere in forma ionica ?Me<n+>?, ad esempio Ag<+>. La preparazione di detto composto secondo la presente invenzione di formula ?AOx(L-Me<n+>)i? in forma di microparticelle e avente un numero elevato di gruppi (L-Me<n+>) legati sulla superficie di ciascuna microparticella ? resa possibile utilizzando un ligando L ad elevata purezza (circa da 90% a 99% peso/peso) rispetto all?uso di un ligando L con una purezza inferiore.
In aggiunta, la Richiedente fornisce un procedimento per la preparazione di detto composto di formula ?AOx(L-Me<n+>)i? secondo l?invenzione (procedimento dell?invenzione). In particolare, detto procedimento dell?invenzione prevede l?uso di un ligando L ad elevata purezza (circa 95%-98% peso/peso) che permette di legare sull?area superficiale di ciascuna microparticella di supporto ?AOx? un numero elevato di ligandi ?L?, in modo da ottenere un prodotto finale ?AOx(L-Me<n+>)i? con un alto grado di gruppi (L-Me<n+>), e quindi di ioni metallo ?Me<n+>? (ad esempio Ag<+>), legati alla superficie di detto supporto. Detto numero di gruppi (L-Me<n+>) per unit? di supporto ?AOx? nel composto della presente invenzione risulta vantaggiosamente superiore (ad esempio del 20%-30%) rispetto ai prodotti dell?arte nota, quale ad esempio WO 2007/122651 A1 e WO 2008/043396 A1.
Il composto della presente invenzione AOx(L-Me<n+>)i ha un diametro geometrico medio di particella nell?intervallo di pochi micron (circa da 1 ?m a circa 10 ?m, preferibilmente da circa 2 ?m a circa 8 ?m, ancor pi? preferibilmente da circa 4 ?m a circa 6 ?m, ad esempio circa 5 ?m) che garantisce il suo non assorbimento nei tessuti (ad esempio pelle o mucosa) su cui ? applicato per esercitare un?azione antimicrobica topica. Detto non assorbimento garantisce l?assenza di accumulo del metallo ?Me?, preferibilmente argento, in detto tessuto e, conseguentemente, l?assenza di effetti collaterali indesiderati da accumulo patologico irreversibile di metallo nei tessuti (argiria e argirosi).
Inoltre, avendo, a parit? di unit? superficiale, il composto della presente invenzione AOx(L-Me<n+>)i un maggiore numero di gruppi (L-Me<n+>) e, quindi, di ioni metallo legati Me<n+ >(ad esempio, Ag<+>) omogeneamente su unit? di superficie della microparticella di supporto AOx rispetto ai composti di formula (I) dell?arte nota, detto composto dell?invenzione risulta essere pi? efficace come antibatterico ad ampio spettro, antivirale e/o antimicotico rispetto ai composti di formula (I) dell?arte nota (ad esempio WO 2007/122651 A1 e WO 2008/043396 A1).
In aggiunta, a seguito della maggiore e sorprendente vicinanza degli ioni argento per unit? di superficie, il composto di formula (I) della presente invenzione risulta maggiormente efficace (attivit? antisettica) contro i microorganismi di piccola dimensione (quali, piccoli batteri, lieviti e virus) rispetto ai composti di formula (I) dell?arte nota (ad esempio WO 2007/122651 A1 e WO 2008/043396 A1) in quanto gli ioni di metallo <Men+ (ad esempio, Ag+) sono distribuiti in modo pi? >ravvicinato tra loro a parit? di superficie di supporto e intercettano quindi con maggiore facilit? almeno un punto di un microorganismo di piccola dimensione.
Per microorganismo di ?piccola? dimensione viene inteso, preferibilmente, un microrganismo di dimensione (ad esempio diametro medio o lunghezza media) da circa 20 nanometri a 300 nanometri; ad esempio il coronavirus misura da 60 nanometri a 140 nanometri.
I composti dell?invenzione e le sue composizioni mostrando un profilo di sicurezza elevato e possono essere utilizzati da un?ampia categoria di soggetti, quali, adulti, anziani e soggetti pediatrici.
I composti dell?invenzione e le sue composizioni sono di facile preparazione e economicamente vantaggiosi. In particolare, l?uso di un ligando L a maggiore purezza rispetto all?arte nota citata, permette di ottenere un composto di formula (I) avente un maggior numero di moli di gruppi (L-Me<+>) per grammo di supporto AOx rispetto all?arte nota, a parit? di quantit? in peso di ligando L utilizzato.
Questi scopi, e altri ancora che risulteranno chiari dalla descrizione dettagliata che segue, sono raggiunti dai composti, composizioni e procedimenti della presente invenzione grazie alle caratteristiche tecniche presenti in descrizione e nelle unite rivendicazioni.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1 rappresenta una raffigurazione schematica del composto di formula ?AOx(L-Me<n+>)? in cui i gruppi (L-Me<n+>) sono legati alla superficie della particella di ossido di metallo o semimetallo ?AOx?.
Figura 2 rappresenta un grafico termogravimetrico dell?acido 4-mercaptofenilboronico sottoposto a riscaldamento fino a 150?C (cromatogramma di perdita in peso dei solventi residui).
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
Un primo aspetto della presente invenzione riguarda un composto di formula AOx(L-Me<n+>)i come descritto nell?arte nota avente per? un diametro geometrico medio di particella compreso da 1 ?m a 10 ?m ma soprattutto un numero ?i? per unit? di superficie elevato (superiore all?arte nota), in cui AOx ? una microparticella di ossido di metallo o semimetallo che funge da supporto, in cui L ? un ligando bifunzionale che lega il metallo in forma ionica Me<n+ >a detto supporto AOx, e in cui ?i? rappresenta il numero di gruppi (L-Me<n+>) legati alla superficie della microparticella di supporto AOx.
Un secondo aspetto della presente invenzione riguarda una composizione pi? efficace comprendente n moli di composto di formula AOx(L-Me<n+>)i ed additivi e/o eccipienti, quale ad esempio una composizione formulata per uso topico dermatologico o ginecologico o una composizione formulata per il rivestimento di superfici.
Un terzo aspetto della presente invenzione riguarda il composto di formula AOx(L-Me<n+>)i e le sue composizioni per uso medico pi? specifico contro i microorganismi, quale quella per uso come un antimicrobico, antibatterico, antivirale e/o antimicotico, preferibilmente per uso dermatologico o ginecologico.
Un quarto aspetto della presente invenzione riguarda l?uso cosmetico (non terapeutico) di un composto di formula AOx(L-Me<n+>)i e delle sue composizioni nel trattamento dell?acne e nella prevenzione del consolidamento di inestetismi della pelle quali abrasioni smagliature e cicatrici.
Un quinto aspetto della presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di un composto di formula AOx(L-Me<n+>)i.
Un sesto aspetto della presente invenzione riguarda un composto di formula AOx(L-Me<n+>)i ottenibile mediante il procedimento della presente invenzione.
Un settimo aspetto della presente invenzione riguarda un metodo di trattamento di patologie o sintomi dermatologici o ginecologici causati da batteri, virus o funghi mediante la somministrazione di una quantit? terapeuticamente efficace di un composto di formula AOx(L-Me<n+>)i o di sue composizioni ad un soggetto in stato di bisogno.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Forma oggetto della presente invenzione un composto di formula (I),
AOx(L-Me<n+>)i (I),
in cui
- AOx (o supporto) ? una particella di ossido di metallo o semimetallo, in cui A indica il metallo e X il numero di ossigeni legati a A, x= 1 o 2;
- Me<n+ >? uno ione di metallo di transizione, preferibilmente uno ione di argento (Ag<+>);
- L (o ligando) ? una molecola bifunzionale, molecola organica o organometallica, comprendente ad una sua estremit? un primo gruppo funzionale legato a detto supporto AOx e con una notevole affinit? per lo stesso ed all?altra sua estremit? un secondo gruppo funzionale che lega detto ione di metallo Me<n+>;
- i ? un numero di gruppi (L-Me<n+>) legati a una particella di supporto AOx; in cui detto composto AOx(L-Me<n+>)i ? in forma di particella avente un diametro medio compreso circa da 1 ?m a 10 ?m (ad esempio 2 ?m, 3 ?m, 4 ?m, 5 ?m, 6 ?m, 7 ?m, 8 ?m, o 9 ?m) o superiori a 10 ?m, quali 20 ?m, 30 ?m, 40 ?m, o 50 ?m; preferibilmente in cui detta particella di AOx ha un diametro medio compreso circa da 1 ?m a 10?m e detti L e Me<n+ >ad esempio hanno ciascuno un diametro medio dell?ordine dei picometri.
Detto composto di formula (I) secondo la presente invenzione comprende teoricamente per 1 g di AOx da circa 2,8 x 10<-5 >moli a 5 x 10<-5 >moli di Me<n+ >(ad esempio, 2,9 o 3,0 o 3,1 3,2 o 3,3 o 3,4 o 3,5 o 3,6 o 3,7 o 3,8 o 3,9 o 4,0 o 4,5 x 10<-5 >moli), preferibilmente da 2,8 x 10-5 moli a 3,5 x 10-5 moli di Men+, pi? preferibilmente circa 3,0?0,2 x 10<-5 >moli di Me<n+>; preferibilmente in cui Me<n+ >? uno ione di argento (Ag<+>).
Detti ossidi di metallo o semimetallo AOx (o supporti) dell?invenzione sono materiali isolanti o semiconduttori (ad esempio ossido di titanio (TiO2), silice colloidale (SiO2), ossido di zinco (ZnO), ossido di zirconio (ZrO2), o ossido di stagno (SnO2)) che possono essere prodotti in forma di particelle con diametro (diametro di particella o diametro geometrico medio di particella o particle size) dell'ordine dei micron, circa da 1 ?m a 10 ?m (ad esempio 2 ?m, 3 ?m, 4 ?m, 5 ?m, 6 ?m, 7 ?m, 8 ?m, o 9 ?m) o leggermente inferiore da 1 ?m a 10 ?m. Sulla superficie di detti ossidi di metallo o semimetallo AOx (supporti dell?invenzione) possono legarsi molecole aventi almeno un gruppo funzionale idoneo (ad esempio un ligando L), quale ad esempio un gruppo carbossile o carbossilico (-COOH) (o carbossilato), o fosfonico (-PO3H2) (o fosfonato), o boronico (-B(OH)2) (o boronato). Detto legame tra AOx e L avviene mediante interazione elettrostatica forte (per condivisione degli stessi elettroni atomici).
Inoltre, detti ossidi di metallo o semimetallo AOx dell?invenzione sono materiali utilizzabili nel campo medico o cosmetico in quanto materiali sicuri per l?uomo.
Detto ligando L ? una molecola bifunzionale organica o organometallica (ad esempio un complesso di un metallo di transizione) comprendente un primo gruppo funzionale legato a (o absorbito su) il supporto AOx e un secondo gruppo funzionale legato allo ione di metallo Me<n+>. Detto primo gruppo funzionale pu? essere scelto nel gruppo che comprende o, alternativamente, consiste di: gruppo boronico (-B(OH)2) (o gruppo boronato), gruppo fosfonico (-PO3H2) (o gruppo fosfonato), gruppo carbossile o carbossilico (-COOH) (o gruppo carbossilato), gruppo dipiridile, e gruppo terpiridilico; preferibilmente (-B(OH)2). Preferibilmente, detto gruppo dipiridilico o terpiridilico ? sostituito da un gruppo carbossilico, pi? preferibilmente in posizione para rispetto all'azoto piridinico.
Detto secondo gruppo funzionale pu? essere scelto nel gruppo che comprende o, alternativamente, consiste di: -Cl, -Br, -I, -S, -CNS, -NH2, -N, -CN e -NCS, preferibilmente -S.
Il ligando bifunzionale L di tipo organico pu? essere selezionato in un gruppo che comprende o, alternativamente, consiste di:
- eterociclo contenente azoto da C6 a C18, preferibilmente piridina, dipiridile o terpiridile, opzionalmente sostituiti con almeno un sostituente scelto da: carbossile o carbossilico (-COOH), boronico (?B(OH)2), fosfonico (?PO3H2), mercaptano (-SH) e idrossile (-OH);
- arile da C6 a C18, preferibilmente fenile, naftile o bifenile, opzionalmente sostituito con almeno un sostituente scelto da: carbossile o carbossilico (-COOH), boronico (?B(OH)2), fosfonico (?PO3H2), mercaptano (-SH) e idrossile (-OH);
- acido monocarbossilico o dicarbossilico da C2 a C18, opzionalmente sostituito con almeno un gruppo mercaptano (-SH) e/o almeno un gruppo idrossilico (-OH).
- piridina, dipiridile o terpiridileo funzionalizzato con almeno un gruppo carbossilico, gruppo boronico o gruppo fosfonico;
- acido mercaptosuccinico, acido 11?mercaptoundecanoico, mercaptofenolo, acido 6?mercaptonicotinico, 5-carbossipentanetiolo, acido mercaptobutirrico e acido 4-mercaptofenilboronico.
Secondo un aspetto della presente invenzione, il ligando L ? una molecola organica bifunzionale in cui detto secondo gruppo funzionale ? -S (che lega L a Me<n+>), preferibilmente scelto da: acido mercaptosuccinico, acido 11?mercaptoundecanoico, mercaptofenolo, acido 6?mercaptonicotinico, 5-carbossipentanetiolo, acido mercaptobutirrico e acido 4- mercaptofenilboronico.
Secondo un aspetto della presente invenzione, il ligando L ? una molecola organica bifunzionale comprendente almeno un primo gruppo funzionale legato a detto AOx, e almeno un secondo gruppo funzionale legato a detto Me<n+>, in cui detto primo gruppo funzionale comprendendo una funzionalit? boronica (-B (OH)2) o fosfonica (-PO3H2), e in cui detto secondo gruppo funzionale ? -S.
Vantaggiosamente, il ligando L ? una molecola organica bifunzionale in cui detto primo gruppo funzionale ? il gruppo (-B(OH)2) (che lega L a AOx), e in cui detto secondo gruppo funzionale ? -S (che lega L a Me<n+>), preferibilmente L ? un acido 4-mercaptofenilboronico (in breve MPB, esempio di CAS nr 237429-33-3) o un suo ione (o anione).
Secondo un aspetto dell?invenzione, il composto della presente invenzione di formula (I) (AOx(L-Me<n+>)i) ? un composto in cui
- ?AOx? ? selezionato nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: ossido di titanio (TiO2), silice colloidale (SiO2), ossido di zinco (ZnO), ossido di zirconio (ZrO2), ossido di stagno (SnO2);
- Me<n+ >? selezionato da uno ione di argento (Ag<+>) o uno ione di rame (Cu<++>);
- L ? una molecola bifunzionale, preferibilmente una molecola organica, in cui detto primo gruppo funzionale comprende o, alternativamente, consiste di una funzionalit? boronica (-B(OH)2) (o gruppo boronato) o fosfonica (-PO3H2) (o gruppo fosfonato), o carbossile (-COOH) (o carbossilico o gruppo carbossilato), preferibilmente (-B(OH)2), e in cui detto secondo gruppo funzionale comprende o, alternativamente, consiste di un gruppo che comprende o, alternativamente, consiste di: -Cl, -Br, -I, -S, -CNS, -NH2, -N, -CN e -NCS, preferibilmente -S;
in cui detta particella di AOx(L-Me<n+>)i ha un diametro geometrico medio compreso circa da 1 ?m a 10 ?m (ad esempio, 2 ?m, 3 ?m, 4 ?m, 5 ?m, 6 ?m, 7 ?m, 8 ?m, o 9 ?m o superiore a 10 ?m); preferibilmente in cui detta particella di AOx ha un diametro medio compreso circa da 1 ?m a 10?m e detti L e Me<n+ >hanno ad esempio ciascuno un diametro medio dell?ordine dei picometri;
e in cui per 1 g di AOx sono compresi da 2,8 x 10<-5 >moli a 5 x 10<-5 >moli di Me<n+>, preferibilmente da 2,8 x 10<-5 >moli a 3,5 x 10<-5 >moli di Me<n+>, ad esempio 3,0?0,2 x 10<-5 >moli di Me<n+>.
Secondo un aspetto preferito dell?invenzione, il composto della presente invenzione di formula (I) (AOx(L-Me<n+>)i) ? un composto in cui
- ?AOx? ? selezionato nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: ossido di titanio (TiO2), silice colloidale (SiO2), ossido di zinco (ZnO), preferibilmente ossido di titanio (TiO2) o silice colloidale (SiO2);
- Me<n+ >? lo ione di argento monovalente (Ag<+>);
- L ? una molecola organica bifunzionale, in cui detto primo gruppo funzionale ? (-B(OH)2) (che lega L a AOx), e in cui detto secondo gruppo funzionale ? -S (che lega L a Me<n+>), preferibilmente L ? un acido 4-mercaptofenilboronico o un suo ione;
in cui detta particella di AOx(L-Me<n+>)i ha un diametro geometrico medio compreso circa da 1 ?m a 10 ?m (ad esempio, 2 ?m, 3 ?m, 4 ?m, 5 ?m, 6 ?m, 7 ?m, 8 ?m, o 9 ?m o superiore a 10 ?m); preferibilmente in cui detta particella di AOx ha un diametro medio compreso circa da 1 ?m a 10?m e detti L e Me<n+ >ad esempio hanno ciascuno un diametro medio dell?ordine dei picometri;
e in cui per 1 g di AOx sono compresi da 2,8 x 10<-5 >moli a 5 x 10<-5 >moli di Me<n+>, preferibilmente da 2,8 x 10<-5 >moli a 3,5 x 10<-5 >moli di Me<n+>, ad esempio 3,0?0,2 x 10<-5 >moli di Me<n+>.
Secondo un aspetto ulteriormente preferito dell?invenzione, il composto della presente invenzione di formula (I) (AOx(L-Me<n+>)i) ? un composto in cui
- ?AOx? ? ossido di titanio (TiO2) o silice colloidale (SiO2), preferibilmente ossido di titanio (TiO2);
- Me<n+ >? lo ione di argento monovalente (Ag<+>);
- L ? acido 4-mercaptofenilboronico o un suo ione;
in cui detta particella di AOx(L-Me<n+>)i ha un diametro geometrico medio compreso circa da 1 ?m a 10 ?m (ad esempio, 2 ?m, 3 ?m, 4 ?m, 5 ?m, 6 ?m, 7 ?m, 8 ?m, o 9 ?m o superiore a 10 ?m); preferibilmente in cui detta particella di AOx ha un diametro medio compreso circa da 1 ?m a 10?m e detti L e Me<n+ >ad esempio hanno ciascuno un diametro medio dell?ordine dei picometri;
e in cui per 1 g di AOx sono compresi da 2,8 x 10<-5 >moli a 5 x 10<-5 >moli di Me<n+>, preferibilmente da 2,8 x 10<-5 >moli a 3,5 x 10<-5 >moli di Me<n+>, ad esempio 3,0?0,2 x 10<-5 >moli di Me<n+>.
I composti della presente invenzione di formula (I) in forma di microparticelle cariche positivamente possono dare origine a sospensioni stabili, sia in solventi acquosi che in solventi polari di natura organica.
Secondo un aspetto della presente invenzione, detto composto di formula (I) della presente invenzione (secondo una qualsiasi forma di realizzazione descritta) pu? essere opzionalmente combinato con un tensioattivo cationico; preferibilmente in cui detto tensioattivo cationico ? scelto in un gruppo di sali di alchilammonio comprendente o, alternativamente, consistente di: ammonio quaternario, alchilammonio cloruro, cloruro di benzalconio (BZC); pi? preferibilmente detto tensioattivo cationico ? cloruro di benzalconio (BZC). Detto tensioattivo cationico (ad esempio un sale di alchilammonio, quale BZC) potenzia l'attivit? battericida del composto di formula (I) dell'invenzione, in quanto detti tensioattivi cationici presentano un'attivit? battericida che pu? essere complementare a quella degli ioni metallici, quali ad esempio quella dello ione argento.
Detto tensioattivo cationico (ad esempio un sale di alchilammonio, quale BZC) e il composto di formula (I) dell'invenzione possono formare una combinazione, quale una miscela di due solidi o una sospensione in solvente acquoso o un solvente polare di natura organica dei due componenti.
Sorprendentemente, i sali di alchilammonio (ad esempio il cloruro di benzalconio), che tendono a precipitare in un mezzo basico o in presenza di alte concentrazioni di anioni, sono stabili in presenza di sospensioni formate del composto di formula (I) dell?invenzione caricate positivamente.
Secondo un aspetto, detti tensioattivi cationici (ad esempio un sale di alchilammonio, quale BZC) possono essere adsorbiti sui composti di formula (I) dell?invenzione in condizioni di pH prossime al neutro, in particolare su composti di formula (I) in cui il supporto ? biossido di titanio. Ci? offre l'ulteriore vantaggio di ridurre la volatilit? dei sali di alchilammonio dopo che sono stati applicati su un tessuto.
Forma oggetto della presente invenzione una composizione comprendente il composto di formula (I), secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritta (ad esempio solo il composto di formula (I) o la combinazione di composto di formula (I) e tensioattivo cationico), e additivi e/o eccipienti di grado farmacologico o cosmetico accettabile.
Detta composizione secondo la presente invenzione pu? essere in forma solida, liquida o semi-liquida, ad esempio formulata come crema, gel, schiuma, emulsioni olio-acqua, sospensioni, polvere (o polvere per spray), o granuli (o microgranuli). Preferibilmente, una composizione secondo la presente invenzione comprendente il composto di formula (I) ? formulato come crema-gel per uso topico.
Secondo un aspetto, detta composizione dell?invenzione comprendente il composto di formula (I) pu? comprendere inoltre almeno un ulteriore composto avente propriet? antivirali e/o antibatteriche e/o antimicrobiche e/o antimicotiche noto all?esperto del ramo e da esso selezionato in base all?uso specifico a cui viene destinata la composizione della presente invenzione.
Alternativamente, il composto di formula (I) della presente invenzione o una sua composizione possono essere aggiunti a prodotti noti sul mercato per il trattamento topico aventi propriet? antivirali (esempio, non limitativo, Acyclovir, Ritonavir e simili) e/o antibatteriche e/o antimicotiche (esempio, prodotti attivi verso la Candida), incrementandone l?efficacia.
Detto almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o cosmetico, compreso nella composizione dell?invenzione unitamente al composto di formula (I), consiste di una sostanza priva di attivit? terapeutica idonea per uso farmaceutico o cosmetico scelta tra le sostanze ausiliarie note all?esperto del ramo quali, ad esempio, diluenti, solventi (ad esempio acqua, glicerina, alcol etilico), solubilizzanti, leganti, addensanti e viscosizzanti polimerici e non, edulcoranti, aromatizzanti, coloranti, lubrificanti, tensioattivi, antimicrobici, antiossidanti, conservanti, tamponi per stabilizzare il pH e loro miscele, agenti tonicizzanti. Esempi non limitativi di tali sostanze sono tamponi fosfato (ad esempio, dicalcio fosfato), stearato di un metallo alcalino o alcalino terroso (ad esempio di magnesio), biossido di silicio, mono e digliceridi di acidi grassi, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, amido o amido di mais, aromi naturali o artificiali.
Detta composizione dell?invenzione pu? essere una composizione farmaceutica, una composizione per dispositivi medici (Regolamento Dispositivi Medici (UE) 2017/745 (MDR)) e/o una composizione cosmetica.
Forma oggetto della presente invenzione un composto di formula (I) o una composizione che lo contenga, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte (ad esempio solo il composto di formula (I) o la combinazione di composto di formula (I) e tensioattivo cationico), per uso come medicamento.
Forma oggetto della presente invenzione un composto di formula (I) o una sua composizione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte (ad esempio solo il composto di formula (I) o la combinazione di composto di formula (I) e tensioattivo cationico), per uso come un antibatterico o antivirale o antimicotico, preferibilmente in cui detto uso ? un uso dermatologico o ginecologico o oromucosale (o zona buccale) o oculare, pi? preferibilmente un uso topico (o locale).
Secondo un aspetto, detto composto di formula (I) o una sua composizione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte nella presente invenzione, ? per uso in un metodo di trattamento, preferibilmente topico, di acne, ulcere venose, herpes orali o genitali, ferite o irritazioni o escoriazioni o abrasioni della pelle, bruciature, infezioni del sito chirurgico (Surgical Site Infections, SSI), infezioni batteriche o virali o micotiche della pelle, infezioni batteriche o virali o micotiche delle mucose genitali (ad esempio candidosi, vaginiti, vulvovaginiti, vaginosi, infezioni batteriche o virali o micotiche delle mucose della zona buccale (ad esempio afte, mughetto, gengiviti, infezioni batteriche) o virali o micotiche della superficie oculare (ad esempio congiuntiviti, blefariti, tracoma).
Secondo un ulteriore aspetto, detto composto di formula (I) o una sua composizione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte nella presente invenzione, ? per uso nel trattamento, preferibilmente topico, di patologie causate da almeno uno dei seguenti microbi: HSV-1 (Herpes Simplex Virus-1), Coronavirus SARS-CoV-2 (Covid-19), Adenovirus, Poliovirus, Aviaria virus, Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia Coli, Salmonella enteridis D1, Listeria monocytogenes, Candida albicans, e Aspergillus niger.
Una composizione comprendente il composto di formula (I) secondo la presente invenzione pu? essere somministrata per via topica o pi? specificatamente dermatologica (ad esempio in forma di crema e/o gel) in una forma di dosaggio comprendente detto composto di formula (I) in una concentrazione compresa da 0,05% a 4,0% (concentrazione in percentuale massa/volume, mg/100 mL). La somministrazione di detta forma di dosaggio alla suddetta concentrazione pu? essere applicata al soggetto avente bisogno pi? volte al giorno (una, due, tre o quattro volte al giorno) a seconda del tipo di trattamento e dello stato del soggetto.
Un esempio di procedimento per la preparazione del composto di formula (I) della presente invenzione, in una qualsiasi forma di realizzazione sopra descritta, comprende le seguenti fasi:
fase (1) predisporre o preparare una sospensione in acqua e alcool (ad esempio etanolo) di microparticelle di ossido di metallo o semimetallo ?AOx? secondo l?invenzione (preferibilmente TiO2 o SiO2), in cui dette microparticelle hanno un diametro geometrico medio di particella compreso da 1 ?m a 10 ?m, in cui detta sospensione ha una concentrazione (g/mL) da 0,5% a 30% (ad esempio 1%, 2%, 5%, 10%, 15% o 20%, preferibilmente circa 1,5% o 15%), e in cui detta sospensione ha una concentrazione (kg/L) di alcool da 10% a 50% (ad esempio 20%, 30%, o 40%, preferibilmente 25%), ad avere una sospensione di microparticelle di AOx di fase 1, preferibilmente una sospensione da 10 Kg a 150 kg circa di microparticelle di AOx;
fase (2) addizionare a 1 volume (ad esempio 100 mL) di sospensione di microparticelle di AOx di fase 1 avente una concentrazione (g/mL) di 15% 1 volume di acqua, e aggiungere una soluzione in alcool (ad esempio etanolo) di un ligando bifunzionale L secondo l?invenzione (ad esempio acido 4-mercaptofenil boronico (MPB)), in cui detto ligando L ha una purezza compresa da 90% a 99% (percentuale peso/peso, determinata mediante HPLC; ad esempio 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, o 98%, preferibilmente circa 98%), in cui per ogni grammo di AOx vengono aggiunte da 2,8 x 10<-5 >moli a 5 x 10<-5 >moli di ligando ?L? (preferibilmente circa 3,0?0,2 x 10<-5 >moli), preferibilmente in cui detta soluzione in alcool di ligando L ha una concentrazione (moli/mL) compresa da 1 x 10<-5 >moli a 30 x 10<-5 >moli su 100 mL (ad esempio 10, 15 o 20 x 10<-5 >moli, preferibilmente circa 15 x 10<-5 >moli su 100 mL), ad ottenere una sospensione di fase 2;
fase (3) agitare la sospensione di fase 2 per un tempo compreso da 12 a 36 ore (preferibilmente circa 24 ore) ad una temperatura ambiente compresa da 12?C a 35?C (preferibilmente 20?C), fino a completo legame dei ligandi L alla superficie delle microparticelle di AOx, preferibilmente in cui il grado di avanzamento della reazione viene monitorato mediante spettrofotometria, ad ottenere una miscela di fase 4;
fase (4) aggiungere alla miscela di fase 4 sotto agitazione una quantit? stechiometrica o in lieve eccesso rispetto al ligando L di un sale di un metallo ?Me? secondo l?invenzione (ad esempio lattato di argento o acetato di argento) e mantenere in agitazione per un tempo compreso da 30 minuti a 12 ore (ad esempio, 1 ora, 2 ore, 3 ore, 4 ore, 5 ore, 6 ore, 8 ore o 10 ore, preferibilmente circa 1-2 ore) ad una temperatura ambiente compresa da 12?C a 35?C (preferibilmente 20?C) fino a completo legame del metallo in forma di catione ?Me<n+>? (ad esempio Ag<+>), a dare una miscela di composto di formula (I) AOx(L-Me<n+>)i della presente invenzione.
Secondo un aspetto di detto procedimento della presente invenzione, la fase (4) ? seguita dalla fase (5) di aggiungere alla miscela di composto di formula (I) AOx(L-Me<n+>)i ottenuto dalla fase (4) una soluzione acquosa di tensioattivo cationico (preferibilmente cloruro di benzalconio), ad esempio una soluzione a circa il 50% (peso/volume), e agitare per un tempo compreso da 30 minuti a 2 ore (preferibilmente circa 1 ora) ad una temperatura ambiente compresa da 12?C a 35?C (preferibilmente 20?C), a dare una miscela comprendente il composto di formula (I) AOx(L-Me<n+>)i e il tensioattivo cationico secondo la presente invenzione.
Esempi di componenti utilizzabili nel contesto della presente invenzione per la preparazione della composizione di formula (I) sono di seguito riportati.
Un esempio di ossido di titanio (TiO2) utilizzabile nel contesto della presente invenzione ha le seguenti caratteristiche: biossido di titanio, cas nr 13463-67-7, densit? tipica (bulk) 0,4-0,62 g/cm<3 >(tapped) 0,625-0,830 g/cm<3>; costante dielettrica 48 per anatasio, 114 per rutilo; durezza 5-6 per anatasio, 6-7 per rutilo; perdita all?essiccazione <=0,5% (test: JP XV o USP 32); perdita all?ignizione <=13% (test: USP 32); punto di fusione 185,5 ?C; area superficiale specifica 9,90-10,77 m<2>/g.
Il biossido di titanio (TiO2) ? presente in natura (rutilo, anatasio, brookite) o pu? essere preparato commercialmente secondo metodi e attrezzature note al tecnico del ramo, come ad esempio il processo di solfato o cloruro.
Un esempio di silice colloidale (SiO2) utilizzabile nel contesto della presente invenzione ? una comune silice colloidale nota al tecnico del ramo e preparata commercialmente secondo metodi e attrezzature note al tecnico del ramo, ad esempio per polimerizzazione dell?acido silicico in ambiente acido a pH controllato.
In Tabella 1 ? riportata un?analisi HPLC di purezza di un ligando ?L? utilizzabile nel procedimento per la preparazione di un composto di formula (I) secondo la presente invenzione; il ligando ?L? acido 4-mercaptofenil boronico (MPB) risulta avere una purezza in percentuale in peso superiore o uguale a 95% (circa 98%) rispetto al peso totale del campione di ligando (misura HPLC verso standard di riferimento, valore medio su 3 esperimenti, Tabella 1).
L?acido 4-mercaptofenil boronico ? noto come un composto instabile e fino ad oggi non ? mai stato utilizzato ad una percentuale di purezza da 90% a 99%, preferibilmente da 95% a 99% (% peso/peso).
Tabella 1
Con riferimento al reagente acido 4-mercaptofenilboronico con purezza 97-98?0,50 % (p/p) di Tabella 1, le quantit? mancanti a 100% sono confermate a circa 1,5 % mediante grafico termogravimetrico fino a 150?C (figura 3), ottenuto per riscaldamento del campione industriale a secchezza.
Fino ad oggi, per la preparazione di un composto di formula (I) secondo l?arte nota (non secondo la presente invenzione), quale ad esempio i documenti brevettuali WO 2007/122651 A1 e WO 2008/043396 A1, veniva utilizzato il ligando ?L? acido 4-mercaptofenil boronico (MPB) (ad esempio prodotto commerciale prodotto da Sigma Aldrich) avente una purezza in percentuale in peso di circa il 70% rispetto al peso totale del campione (misura HPLC, valore medio su 3 esperimenti, Tabella 2).
Tabella 2
Nel composto di formula (I) secondo l?arte nota (non secondo la presente invenzione), per la cui preparazione viene utilizzato come ligando ?L? acido 4-mercaptofenil boronico avente circa il 70% (p/p) di purezza, per ogni grammo di biossido di titanio si legano circa 0,0025 g di argento (uguali a 2,31 x 10<-5 >moli di argento, peso molecolare di Ag pari a 107,8683).
Considerando che il biossido di titanio in forma di microparticella con diametro medio di circa 2 micron (?m) ha un?area superficiale di circa 10 m<2>/g, utilizzando come ligando ?L? acido 4-mercaptofenil boronico avente circa il 70% (p/p) di purezza, viene ottenuto un composto di formula (I) (non secondo la presente invenzione) in cui su 10 m<2 >di biossido di titanio sono legati 0,0025 g di argento (uguali a 2,31 x 10<-5 >moli di argento), che equivale a dire 4000 m<2 >di superficie di supporto del composto di formula (I) legano 1 g argento in forma ionica.
Secondo un aspetto della presente invenzione, considerando che il biossido di titanio in forma di microparticella con diametro medio di circa 2 micron (?m) ha un?area superficiale di circa 10 m<2>/g, utilizzando un ligando ?L? acido 4-mercaptofenil boronico avente circa il 98% (p/p) di purezza, viene ottenuto un composto di formula (I) (secondo la presente invenzione) in cui su 10 m<2 >di biossido di titanio sono legati 0,0035 g di argento (uguali a 3,23 x 10<-5 >moli di argento), che equivale a dire 2857 m<2 >di superficie di supporto del composto di formula (I) legano 1 g argento in forma ionica o, in modo analogo, che 4000 m2 di superficie di supporto del composto di formula (I) legano 1,4 g argento in forma ionica.
Con il termine ?soggetto/i? nell?ambito della presente invenzione vengono indicati mammiferi (animali e umani), preferibilmente soggetti umani.
Il termine ?quantit? terapeuticamente efficace? si riferisce alla quantit? di miscela o composto o formulazione che elicita la risposta biologica o medicinale in un tessuto, sistema o soggetto che viene ricercata e definita da un esperto del settore.
Se non diversamente specificato, l?espressione miscela o composizione comprende un componente in una quantit? ?compresa in un intervallo da x a y? intende che detta componente pu? essere presente nella composizione in tutte le quantit? presenti in detto intervallo, anche se non esplicitate, estremi dell?intervallo compresi.
Claims (10)
1. Un composto di formula (I)
AOx(L-Me<n+>)i (I)
in cui
AOx ? una particella di ossido di metallo o semimetallo selezionato nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: TiO2, SiO2 (silice colloidale) e ZnO;
Me<n+ >? ione di argento Ag<+>;
L ? una molecola comprendente almeno un primo gruppo funzionale legato a detto AOx, e almeno un secondo gruppo funzionale legato a detto Me<n+>;
i ? un numero di gruppi (L-Me<n+>) legati a una particella di AOx;
in cui detto composto AOx(L-Me<n+>)i ? in forma di particella avente un diametro geometrico medio compreso da 1 ?m a 10 ?m, e
in cui a 1 g di AOx sono legati da 2,8 x 10<-5 >moli a 5 x 10<-5 >moli di Me<n+>.
2. Il composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1, in cui a 1 g di AOx sono legati da 2,8 x 10<-5 >moli a 3,5 x 10<-5 >moli di (L-Me<n+>) o Me<n+>, preferibilmente circa 3,0?0,2 x 10<-5 >moli.
3. Il composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detto primo gruppo funzionale della molecola L comprende una funzionalit? boronica (-B(OH)2) o fosfonica (-PO3H2) o carbossilica (-COOH); preferibilmente in cui L ? acido 4-mercaptofenil boronico (MPB).
4. Il composto di formula (I) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui
AOx ? TiO2 o SiO2 (silice colloidale),
Me<n+ >? ione di argento Ag<+>, e
L ? acido 4-mercaptofenil boronico (MPB).
5. Il composto di formula (I) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, in cui detto composto di formula (I) ? in combinazione con un tensioattivo cationico;
preferibilmente in cui detto tensioattivo cationico ? scelto in un gruppo di sali di alchilammonio comprendente o, alternativamente, consistente di: ammonio quaternario, Cl-alchilammonio cloruro, cloruro di benzalconio (BZC); pi? preferibilmente in cui detto tensioattivo cationico ? cloruro di benzalconio (BZC).
6. Una composizione comprendente il composto formula (I) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5 e additivi e/o eccipienti di grado farmacologico o cosmetico;
preferibilmente in cui detta composizione ? in forma di crema, gel, schiuma, emulsioni olio-acqua, sospensioni, polvere, granuli.
7. Il composto di formula (I) o la composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per uso come medicamento.
8. Il composto di formula (I) o la composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per uso come un antibatterico o antivirale o antimicotico; preferibilmente, in cui detto uso ? un uso topico dermatologico o ginecologico o oromucosale o oculare.
9. Il composto di formula (I) o la composizione per uso secondo la rivendicazione 8, in cui detto uso come un antibatterico o antivirale o antimicotico ? un uso in un metodo di trattamento topico di acne, ulcere venose, herpes orali o genitali, ferite o irritazioni o escoriazioni o abrasioni della pelle, bruciature, infezioni del sito chirurgico (Surgical Site Infections, SSI), infezioni batteriche o virali o micotiche della pelle, infezioni batteriche o virali o micotiche delle mucose genitali, candidosi, vaginiti, vulvovaginiti, vaginosi, infezioni batteriche o virali o micotiche delle mucose della zona buccale, afte, mughetto, gengiviti, infezioni batteriche o virali o micotiche della superficie oculare, congiuntiviti, blefariti, e tracoma.
10. Il composto di formula (I) o la composizione per uso secondo la rivendicazione 8, in cui detto uso come un antibatterico o antivirale o antimicotico ? un uso in un metodo di trattamento di patologie e/o sintomi causate da almeno uno dei seguenti microbi: HSV-1 (Herpes Simplex Virus-1), Adenovirus, Poliovirus, Aviaria virus, Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Salmonella enteridis D1, Listeria monocytogenes, Candida albicans, e Aspergillus niger.
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