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Die
Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel
zur Herstellung eines Stoffs
zur Elimination von biomolekülbasierten
Kleinstlebewesen.
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Sehr
häufig
werden in der Literatur biozide Polymere und Gläser beschrieben. Dabei werden
die bakteriziden/fungiziden Substanzen über Hochtemperatur-Reaktionen
wie Extrusion hergestellt oder in flüssigen Copolymeren eingebaut
und anschließend
vernetzt. Bei Verwendung von Ag als biozidem Material wurde dies in
ionischer Form oder komplexiert an Aminkomponenten bzw. als Zeolith
in das Material eingebaut. Des weiteren sind bakterizid wirksame
Flüssigkeiten
und Sprays aufgeführt.
In der Patentliteratur gab es jedoch keinen Hinweis auf die Anwendung
dieser o. g. Materialien als Behältnisse
für Arzneimittelzubereitungen.
Ein Patent mit der Anwendung als bakterizides Kunststoffbehältnis für den medizinischen
Bereich ist die
DE
43 44 306 A1 . Hierbei ist ein Draht bestehend aus elementarem
Silber in der Kunststoff-Flasche untergebracht, der direkt von der
Arzneimittellösung
umspült
wird. Diese Flaschen sind heute als Nasenspray-Behältnisse
auf dem Markt.
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Reine
Beschichtungsmaterialien mit biozidem Effekt sind aus folgenden
Schriften bekannt:
In der
JP 10101964 A wird ein rein anorganisches
Beschichtungsmaterial beschrieben, bestehend aus SiO
2-Kolloiden,
TiO
2, Al
2O
3, Kaolin und einem synthetischen Zeolith,
als bakterizide Verbindung wurde Diamin-Silber(I) bzw. kolloidales
Silber eingesetzt.
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Die
JP 08081318 A behandelt
ein photohärtbares
Beschichtungsmaterial, das aus einer Dispersion anorganischer Partikel
(Silika- und Aluminium-Partikel) in organischen Lösungsmitteln
mit Silberverbindungen wie Silbernitrat, Silberfluorid oder Silberchlorid
besteht. Ein Anwendungsbereich wird nicht erwähnt.
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In
der
JP 07119889 A wird
ein Silika-Gel-Pulver, das einen Silber-thiosulfat-Komplex als Bakterizid
enthält,
als thermisches Isolationsmaterial verwendet. Das Beschichtungsmaterial
wird über
den Sol-Gel-Prozeß (Hydrolyse
von Alkoxysilanen) hergestellt.
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Die
JP 05309612 A beschäftigt sich
mit bakteriziden Holz-Laminat-Beschichtungen bestehend aus einem
Silber-thiosulfat-Carrier-System. Als Carrier dient Silika-Gel,
das nach Imprägnieren
mit dem Silber-Komplex mit einem Hydrolysat aus TEOS beschichtet
wird. Angewendet wird dieses System für die bakterizide Behandlung
von Holz-Materialien für
Möbel und
Regale.
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Das
Beschichtungsmaterial in der
JP 10279885 A wird aus Alkyltrialkoxy- oder
Alkyltriacyloxysilanen oder deren Hydrolysaten hergestellt. Es enthält außerdem organische
Vernetzer wie Acryllacke, mikropartikuläre Metalloxide und/oder aktiven
Kohlenstoff, Silbersalze oder kolloidales Silber und hydrophile
organische Lösungsmittel
bzw. Wasser. Über
eine Anwendung dieses Materials wird keine nähere Angabe gemacht. Die Schichten
sollen gute elektrisch isolierende Eigenschaften besitzen, beständig gegen
Chemikalien, Korrosion, Hitze und Bewitterung sowie antimikrobiell
wirksam sein.
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In
der
JP 08027404 A werden
beschichtete antibakterielle Partikel dargestellt. Die anorganischen
Partikel bestehen aus einer Mischung von SiO
2,
Na
2O, B
2O
3 und Ag
2O, die bei
1100–1300°C geschmolzen
und nach Abkühlung
pulverisiert werden. Anschließend
werden sie mit hydrolisierten oder polykondensierten Organosilanen
wie z. B. TEOS zu einem Beschichtungsmaterial umgesetzt.
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Die
JP 03122163 A beschreibt
die Herstellung eines antibakteriellen und elektrisch leitenden
Gels. Hierbei werden Alkoxysilane mit kolloidalem Silber in organischen
Lösungsmitteln
in Gegenwart von SiO
2 und/oder Al
2O
3 auf 300°C erhitzt. Über eine
mögliche
Anwendung wird keine Angabe gemacht.
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In
der
JP 09302277 A wird
sehr allgemein ein Beschichtungssystem bestehend aus Silberkolloid
und einem wässrigen
Alkylsiloxan (Aqua Seal 1100) beschrieben. Die Schichten zeigen
antibakterielle Eigenschaften sowie eine Resistenz gegen Mehltau-Befall.
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Ein
weiteres Schichtsystem auf Silan-Basis (estermodifiziertes Triethoxysilan
und GPTS) wird in der
JP
08283620 A vorgestellt. In Gegenwart von kolloidalen Silika-Partikeln
und einem mit Trimethoxysilylethyl-Pyridin (L) komplexierten Silbernitrat
(AgL2NO
3) in Essigsäure/Acetat entsteht ein Beschichtungsmaterial mit
antibakterieller Aktivität
gegen E. coli.
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Ichikawa
beschreibt in der
JP
04021615 A ein bei 60°C
sehr schnell (5 min.) härtendes
Beschichtungssystem, das für
eine Vielzahl von Materialien eingesetzt werden kann. Die Bestandteile
sind neben Tetraalkoxysilanen Zirkoniumtetraalkoxide und Trialkoxyborone
sowie deren Hydrolysate und Kondensationsprodukte. Als Füllmaterialien
werden Silika-Partikel, Zeolithe und/oder aktiver Kohlenstoff, als
bakterizide Komponente Silbersalze, z. B. AgNO
3 eingesetzt.
Die Schichten zeigen einen bakteriziden Effekt gegen E. coli.
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Die
antimikrobielle Wirksamkeit von Silberverbindungen bei gleichzeitig
hervorragender physiologischer Verträglichkeit ist seit langer Zeit
bekannt (J. Falbe, M. Regitz (Hrsg.): Römpps Chemielexikon, Bd. 1–6, 9. Auflage,
Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 1995).
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Im
medizinischen Bereich verwendet man beispielweise silberdotierte
Glaspartikel, um einen Keimbefall von Wunden, Kathetereinführstellen
oder Urindrainagesystemen zu vermeiden (
WO 9008470 A1 ).
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Um
Infektionen zu verhindern, kann man Katheter und ähnliche
medizinische Instrumente mit metallischem Silber (
US 5,295,979 A ) oder silberhaltigen
Verbindungen (
US 4,054,139
A ) (z. B. Sibersulfadiazin:
EP 0 589 577 A1 ) beschichten oder das Kathetermaterial
mit Silber bzw. silberhaltigen Verbindungen dotieren (
WO 9518637 A1 ).
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Mit
Silber modifizierte Produkte sind gegen ein breites Spektrum von
Mikroben wirksam (”Der
Erlanger Silberkatheter: In-vitro Ergebnisse zur antimikrobiellen
Wirksamkeit”,
Infection 26(1998) Suppl. 1, German edition, 25–31).
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Um
einen Katheter für
den Patienten möglichst
schmerzfrei einzuführen,
ist die Verwendung von Gleitgelen unerlässlich (H. Loertzer, M. Brake,
R. Horsch, H. Keller; Urology 57(5) (2001), 900–5).
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Zweckmäßigerweise
sollten diese Gleitgele antimikrobielle Substanzen enthalten, um
einerseits Keimwachstum in den Gelen und andererseits Keimbesiedelung
der einzuführenden
Produkte zu verhindern.
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Als
antimikrobielle Wirkstoffe für
Gleitgele werden Iodverbindungen (z. B. Povidoniod: A. Cohen; J. Hosp.
Infect. 6(1985) Suppl. A, 155–61),
Phenolderivate wie p-Chlor-m-Xylenol, Benzalkoniumchloride oder Biguanidinderivate
wie Polyhexamethylenbiguanidiniumchlorid oder Chlorhexidin verwendet,
wie aus folgendem Stand der Technik hervorgeht:
EP 0 778 337 A2 ,
EP 0 709 103 A1 ,
WO 9947187 A1 ,
US 5824359 A ,
WO 9907811 A1 ,
EP 0 698 463 A2 ,
EP 0 795 599 A1 ,
US 5,589,120 A ,
US 5,688,747 , A, W. Doherty,
Br. J. Nurs. 8(2) (1999), 109–12,
US 5,869,436 A ;
US 6,004,909 A .
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Besonders
häufig
wird Chlorhexidin als antimikrobielles Agens in Gleitgelen eingesetzt.
Es ist jedoch literaturbekannt, dass in Zusammenhang mit der Verwendung
von chlorhexidinhaltigen Gleitgelen anaphylaktische Schockzustände bei
Patienten auftreten können
(L. E. Visser, J. H. Veeger, M. H. Roovers, E. Chan, B. H. Stricker
Ned Tijdschr Geneeskd 138(15) (1994), 778–80).
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Darüber hinaus
ist Chlorhexidin in jüngster
Zeit vor allem deshalb in die Diskussion gekommen, weil diese Verbindung
nach neuesten bisher unveröffentlichten
wissenschaftlichen Studien im Verdacht steht, ein kanzerogenes Potential
zu besitzen.
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Nanoskalige
Silberpartikel, die bereits in desodorierenden und Körperpflegeprodukten
zum Einsatz kommen, können
sehr homogen und fein verteilt werden. Diese Eigenschaft bringt
bei der Verwendung von nanoskaligem Silber in antimikrobiellen Gleitgelen
entscheidende Vorteile: Der Wirkstoff kann in sehr geringer Konzentration
eingesetzt werden, so dass bei optimaler biozider Wirksamkeit keine
Gefahr der Zytotoxizität besteht.
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Zinkverbindungen
werden insbesondere im Bereich der Körperpflege (Zahncreme), der
Hygieneprodukte (Antischuppenshampoo) sowie im Bereich der Medizin
(entzündungshemmende
Komponenten für
Salben, Spurenelement in Multivitaminpräparaten, Erkältungspräparate)
eingesetzt.
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Aus
der
DE 15 42 740 A1 sind
biozide Mittel, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der
allgemeinen Formel
enthalten, bekannt.
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Die
DE 694 20 862 T2 betrifft
Flüssigkeitsspender,
welche die Sterilität
von sterilen Lösungen
während der
Lagerung, während
der Entnahme und nach der Entnahme der Lösung aufrecht erhalten können, wobei ein
antimikrobielles Agens an einer Oberfläche, welche mit der Lösung in
Kontakt ist, gebunden ist. Dieses antimikrobielle Agens ist eine
Kombination eines antimikrobiellen metallischen Materials und eines
nichtmetallischen polykationischen oder polyanionischen Materials,
wobei das antikmikrobielle metallische Material ein Silbersalz,
Silbermetall, ein Silberkomplex oder eine Silberlegierung ist.
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Die
WO 02/36701 A1 beschreibt
einen mikrobiozid beschichteten Gegenstand, der auf mindestens einem
Teil eine Beschichtung mit einer Silberkolloide enthaltenden, organisch
modifizierten anorganischen Matrix aufweist, die erhältlich ist
durch Aufbringen einer Beschichtungszusammensetzung, umfassend ein
Hydrolysat oder Kondensat auf Basis von mindestens einem hydrolysierbaren
Silan und mindestens einem nicht hydrolysierbaren Substituenten
und eine Silberverbindung, auf die Oberfläche des Gegenstandes und Behandlung
mit Wärme
und/oder Strahlung unter Bildung der silberkolloidhaltigen Beschichtung.
Dort wird ausgeführt, daß die Komplexbildner
zumindest teilweise auch als Reduktionsmittel für die Silberionen fungieren
können.
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Der
Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Metallionen über Komplexbindung
stabil in ein System einzubringen, um diese vor Präzipitation
zu bewahren.
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Die
erfindungsgemäße Aufgabe
wird durch die Merkmale des Patentanspruchs 1 gelöst.
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Es
ist also vorgesehen, dass die eingesetzten Metallionen mit einer
Komponente komplexiert werden, welche nicht nur komplexierende,
sondern auch zugleich reduzierende Eigenschaften besitzt.
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Nicht
beschrieben im Stand der Technik ist die Art und Vorgehensweise,
wie man die ionischen Metallbestandteile in die metallische Phase überführt, um
ein Langzeitphänomen
zu etablieren. Deshalb führt
die Vorgehensweise nach dem Stand der Technik auch in sehr vielen
Fällen
dazu, dass die Komplexierung bzw. die quantitative Größe der Komplexbildungskonstanten
so stark ist, dass nur ein sehr geringer Anteil in elementarer Form
vorliegt und somit sehr leicht extrahierbar ist.
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Überraschenderweise
hat sich gezeigt, dass durch die einfache Modifizierung im Falle
des Silbers Kolloide von 5 bis 30 nm Durchmesser besonders rasch
gebildet wurden, obwohl das Silber in molekularer ionischer Form
als Komplex in die Zusammensetzung eingegeben wird. Im Falle des
Zink sind sogar noch wesentlich kleinere Partikel detektiert worden.
Diese reichen zum Teil in den Bereich um 2 Nanometer. Weiterhin
hat sich überraschend
gezeigt, dass durch die z. T. aus der Redoxreaktion hervorgegangenen
Carboxy-Funktionalisierungen eine zusätzliche Einkopplung in anorganisch-organische
Netzwerke möglich
wurde.
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Mit
der Verwendung gemäß Anspruch
1 ist es nun möglich,
antimikrobiell wirksame Oberflächenmodifizierungssysteme
in der gewünschten
Metall-Konzentration bis zu mehreren Gew.-%, bevorzugt 0,1–20 Gew.-%
herzustellen.
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Bei
der erfindungsgemäßen Verwendung
erfolgt nicht nur eine kontrollierte Komplexierung der Verbindung
mit in situ erzeugten keimabtötenden
Komponenten (Stabilisierung der empfindlichen ionischen Stufen), sondern
auch eine kontrollierte Reduktion (Überführung der ionischen Verbindung
in eine langzeitextraktionsstabile metallische Form).
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Im
Rahmen der Erfindung konnten Metallionen-Komplexe mit Zentralatomen
auf Silber- und Zinkbasis entwickelt werden. Diese Komplexe konnten
in unterschiedliche Matrices (anorganisch-organische Hybridsysteme,
polymere Binder, überwiegend
anorganische Trägersysteme)
eingearbeitet werden, ohne dass eine Metallpräzipitation stattfand. Andererseits
konnte eine Metallnanopartikelformierung per TEM nachgewiesen werden.
Experimentelle Ergebnisse aus dem Bereich der Mikrobiologie anhand
der Testkeime Escherichia Coli, Staphylokokkus aureus, Aspergillus
niger und andere zeigten deutlich biozide Eigenschaften. Extraktionsuntersuchungen
unter technischen und physiologischen Bedingungen zeigten auch nach
langer Extraktionszeit noch deutliche Metallkonzentrationen im Extrakt.
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Der
Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß die bekannten bakteriziden
Beschichtungsmaterialien überwiegend
aus Silbersalzen bzw. Silberkolloiden als biozid wirksamen Substanzen
bestehen. Aufgrund der fehlenden Komplexierung der Ag-Ionen und
damit einer fehlenden Stabilisierung der gebildeten Ag-Kolloide
kann von einem controlledreleased-Mechanismus bei der Abgabe von
Silber an die Umgebung nicht ausgegangen werden. Insoweit Silberkomplexe
angewandt werden, handelt es sich um Silberthiosulfat-Komplexe oder mit
Trimethoxysilylether-Pyridin komplexiertes Silbernitrat.
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Im
Rahmen der Erfindung ist vorgesehen, daß die Metallionen Silber-,
Zink-, Eisen- oder Kupferionen sind.
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Erfindungsgemäß sind das
Komplexierungs- und das Reduktionsmittel identisch.
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Nachfolgend
wird die erfindungsgemäße Lösung des
Problems beschrieben: 1.
Schritt: Komplexierung
2.
Schritt: Redox-Reaktion
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Damit
ist die erfindungsgemäße Aufgabe
gelöst.
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Es
hat sich gezeigt, dass die Anwendung solcher Materialien zur deutlich
sichtbaren Ausbildung von Hemmzonen und Hemmhöfen führt. Dieser Ansatz konnte auf
unterschiedliche Anwendungen aus dem Bereich der Oberflächenmodifizierungen übertragen
werden: medizintechnische Verpackungssysteme, Verpackungssysteme
aus dem Bereich LMBG, medizintechnische Bauteile etc.
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Es
wird somit ein neues Oberflächenmodifizierungssystem
zur Modifizierung von Polymeren, Metallen, Glas, Keramik, Naturstoffen
und anderen Gegenständen
geschaffen, welches in der Lage ist, biomolekülbasierte Kleinstlebewesen
nachhaltig abzutöten.
Damit können
beispielsweise folgende Gegenstände
beschichtet werden:
Arzneimittelfläschchen, Hörgeräte, Katheter, Führungsdrähte, Anwendung
im pharmazeutischen Bereich zur Beschichtung von verschiedensten
Gefäßen für Arzneimittel
oder Komponenten, die mit dem menschlichen Körper in Berührung kommen und keimfrei bleiben
sollen.