KR20080112405A - 항균 및 항바이러스 활성을 갖는 기능성 나노물질 - Google Patents
항균 및 항바이러스 활성을 갖는 기능성 나노물질 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항균 활성을 갖는 양이온 금속들이 회합된 금속산화물을 포함하는 나노물질에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은:
AOx-(L-Men +)i, (I)
여기에서, AOx는 상기 금속 산화물 또는 준금속 산화물을 나타내며, x는 1 또는 2이고; Men +는 항균 활성을 갖는 금속 이온이며, n은 1 또는 2이고; L은 상기 금속 산화물 또는 준금속 산화물 및 상기 금속 이온 Men +에 동시에 결합할 수 있는, 유기 또는 유기금속성 이작용기 분자(bifunctional molecule)이며; 그리고 i는 AOx 나노입자에 결합된 L-Men +의 개수를 나타내는, 식 (I)의 나노결정성 화합물에 관한 것이다.
항균 활성, 항바이러스 활성
Description
본 발명은 항균 활성을 갖는 양이온 금속들이 회합된(associated) 금속산화물을 포함하는 나노물질에 관한 것이다.
"미량작용 효과(oligodynamic effect)"라고 불리는, 특정 금속 이온의 항균 활성이 알려져 있다.
항균 활성이 가장 큰 금속 이온은, 효능이 큰 순서대로, 다음의 금속의 이온이다:
Hg
>
Ag
>
Cu
>
Zn
>
Fe
>
Pb
>
Bi
이러한 금속들, 특히 은 이온을 플라스틱, 세라믹 및 섬유기반 물질(fiber-based material) 또는 탄소기반 물질(carbon-based material)에 포함시키면 세균집락(bacterial colonies)의 성장을 막거나 감소(reduction)시킬 수 있다. 이러한 효과는 Ag+의 인간 생체에 대한 적합성 및 많은 세균의 점차 증가하는 항생제에 대한 내성을 고려할 때 특히 유리하다. 그러므로, 은을 포함하는 물질을 사용하여 세균 증식을 피하거나 제한할 수 있다.
은의 작용 메커니즘에 관련하여, 상기 항균 활성이 1가 양이온, Ag+에 의해 이루어진다는 것이 알려져 있다. 은을 포함하는 혼합물에서 백금이 존재하면 갈바니 효과(galvanic effect)로 인해, Ag에서 Ag+로의 산화를 촉진한다는 것이 관찰되었고; 이로써 백금과 은으로 이루어진 필름의 항균 활성이 이에 상응하여 향상된다. 더욱이, 은을 기반으로 하는 약, 예를 들어 심한 화상의 경우에 감염을 막기 위해 사용되는 실버설파디아진(silver sulfadiazine)은 Ag+ 이온을 서서히 방출하고. 상기 Ag+ 이온은 역으로 세포벽에 존재하는 균체 단백질 내의 시스테인(cysteine)의 -SH 기와 연결됨으로써 균세포에 역으로 흡수될 수 있다. 또한 Ag+의 세포독성 작용(cytotoxic action)은 상기 Ag+ 이온이 상기 균세포로부터 Ca2+ 및 Zn2+와 같은 필수 이온들을 치환하는 능력과 관계가 있다. 선행 연구들(예를 들어 Carr, H. S., Wlodkowski, T.J., and Rosenkranz, H. S., 1973, "Antimicrobial agents and chemotherapy", vol. 4, p. 585를 보자)은 상기 Ag+ 이온의 항균 활성은 그들의 농도에 정비례하고 매우 많은 종류의 세균에 대하여 효과적임을 입증하였다. 농업에서 항균제로 알려진 구리 이온(Cu2+)에 대해서도 유사하게 고려될 수 있다.
현재까지, 다양한 기질(substrates)에 증착될 수 있고 안정적으로 부착될 수 있는, 이산화티탄(titanium dioxide), 산화아연(zinc oxide), 이산화주석(stannic oxide)(SnO2), 이산화지르코늄(zirconium dioxide) 및 콜로이드성 실리카(colloidal silica)와 같은 금속 산화물(MOx)에 기초하고, 표면적이 큰 나노결정성 물질을 생산하는 것이 알려져 있다. 또한 Ag+ 이온을 포함하는 이산화티탄에 기초한 나노물질이 알려져 있고, 상기 나노물질은 나노물질의 현탁액(suspensions)을 Ag+ 이온을 포함하는 용액과 혼합시킴으로써 얻을 수 있다. 상기 금속산화물의 나노결정 구조에 대한 Ag+ 이온의 부착은 상기 나노결정들(nanocrystals) 사이에 상기 이온이 삽입되는 것과 상당한 연관이 있을 수 있다.
그러나, 효과적인 항균 활성을 보이는 균일한 필름을 제조하기 위하여, 상기 나노물질의 표면 위로 균일하게 퍼지게 하고 고종도의 은이온을 균질하게 증착시키는 상호작용을 이용할 필요가 있다.
본 발명에 의해 이러한 문제점이 해결됨으로써, 추가로, 다양한 물질위로 그리고 대기의 정화를 위해 사용되는 필터위로 증착될 수 있는 필름을 제조할 수 있다.
본 발명은 금속 산화물 또는 준금속 산화물(metalloid oxides)과 Ag+ 또는 Cu2+와 같은 전이 금속 이온에 동시에 결합할 수 있는 유기성 또는 유기금속성의 분자종(molecular species)으로 작용기화된(functionalized) TiO2, ZrO2, SnO2, ZnO, 및 SiO2와 같은 금속 산화물 또는 준금속 산화물에 기초하는 신규한 항균 및 항바이러스성 나노물질의 제조 방법에 관한 것이다. 예시로서, 이와 같은 신규한 물질의 구성 단위(constituent unit)가 식 (I)에 의해 예시될 수 있다:
AOx-(L-Men+)i, (I)
여기에서, AOx는 상기 금속 산화물 또는 준금속 산화물을 나타내며, x는 1 또는 2이고;
Men+는 항균 활성을 갖는 금속 이온, 바람직하게는 Ag+ 또는 Cu++이며 n은 1 또는 2이고;
L은 상기 금속 산화물 또는 준금속 산화물 및 상기 금속 이온 Men+에 동시에 결합할 수 있는, 유기 또는 유기금속성 이작용기 분자(bifunctional molecule)이며; 그리고
i는 AOx 나노입자에 결합된 L-Men+의 개수를 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 상기 금속 산화물 또는 준금속 산화물 AOx는 예를 들어, 콜로이드성 실리카, 이산화티탄, 이산화지르코늄, 이산화주석 및 산화아연이다. 이들은 그 자체로서 또는 적절한 프라이머(primer)를 도포함으로써, 나무, 플라스틱, 유리, 금속, 세라믹(ceramics), 시멘트(cement) 및 건축의 내부 및 외부 표면을 포함하는 다수의 물질에 부착 가능한 물질을 절연물질 또는 반도체 물질이고, 나노미터(nanometers) 크기의 나노입자로 생산될 수 있다. 이러한 나노물질은 정전기(electrostatic) 상호작용 또는 에스테르 결합(esteric bonds)과 같은 화학적 상호작용에 의해, 카르복시기(-COOH)(또는 카르복시산염(carboxylate)), 포스폰기(-PO3H2)(또는 포스폰산염(phosphonate)), 또는 보론기(-B(OH)2)(또는 보론산염(boronate))과 같이, 이작용기 분자(bifunctional molecule) L이 제공될 수 있는 적절한 작용기를 갖는 분자에 흡착될 수 있다. 피코미터(picometer) 크기일 수 있는 상기 리간드 L 및 상기 금속 이온 Men+, 예를 들어 은 또는 구리 이온의 작은 크기를 고려할 때, 도 1의 예로써 도식적으로 예시된 바와 같이, 각각의 금속 산화물 나노입자가 Ag+ 또는 Cu2+와 같은 금속 이온에 의해 균일하게 싸일 수 있다는 결과가 나온다.
따라서, 양으로 대전된(positively charged) 나노입자를 포함하는 이러한 나노물질은 수성 용매 또는 극성 유기 용매내에서 안정하고 투명한 현탁액을 생성시킬 수 있다.
또 다른 중요한 측면은 본 발명의 나노물질의 현탁액을 알킬암모늄염과 같은 양이온 계면활성제와 혼합할 수 있는 가능성과 관계가 있다. 이러한 방법으로, 본 발명 나노물질의 살균 작용은 알킬암모늄염의 존재로 인해 향상될 수 있다. 실제로, 이러한 형태의 계면 활성제는 항균 활성 금속 이온의 살균 작용을 보완할 수 있는 살균 작용을 나타낸다. 놀랍게도, 본 발명자들은 염기성 매질(basic medium) 또는 고농도 음이온의 존재하에서 침전하는 경향이 있는 알킬암모늄염, 예를 들어 염화벤잘코늄(benzalkonium chloride)이 본 발명에 따라 양으로 대전된 나노입자로부터 형성된 현탁액의 존재하에서 안정하다는 것을 발견하였다.
추가로, 이하에서 설명될 실험적 증거는 염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면 활성제가 중성에 가까운 pH 상태하에서 이산화티탄에 기초한 나노물질로의 흡착을 증가시킬 수 있다는 것을 보여준다. 이것은 상기 알킬암모늄염이 표면에 도포된 후에 휘발성을 줄이는 추가적인 이점을 제공한다.
은 및 구리 이온을 포함함는 물질의 광범위한 항균스펙트럼때문에, 건축물 내장재, 욕실, 주방, 가구 및 일반적인 고정장치(fixture)의 구성요소, 유리문 및 유리창과 같은 유리 표면, 수술실, 그리고 다양한 환경에서 공기를 정화하기 위해 사용되는 필터뿐만 아니라 정수 필터에 대한 피복재로서의 이러한 물질의 용도는 의심할 여지 없이 실질적으로 중요한 응용 분야이다. 세라믹, 유리 또는 셀룰로오스 물질로 만들어지고 은 이온 또는 구리 이온을 포함하는 필터의 제조, 및 상기 물질을 공기조화설비 또는 강제 공기 재활용 장치(forced air recycling apparatuses)에 사용하여 다수의 질병을 예방할 수 있다.
이러한 필터의 설계에는 상기 필터를 피복하는 물질이 공기가 빠르게 흐를 수 있고 접촉시간이 짧아도 상기 살균 활성이 이루어질 것이 요구된다.
이러한 문제점은, 본 발명의 물질이 103 차수 만큼 표면적을 상당히 증가시키고, 2000년 4월의 표준 UNI-EN 1276 및 2001년 12월의 표준 UNI-EN 13697에서 규정된 바와 같이, 5분의 접촉시간으로 살균 작용을 할 수 있다는 점에서 해결된다.
또한 본 발명의 나노물질로 피복된 필터는 Ag+ 또는 Cu2+와 같은 금속 이온을 기반으로 하는 알콜 용액에 담금으로써 초기의 항균 효능으로 쉽게 복구될 수 있다.
도 1은 본 발명의 나노입자의 구조를 개략적으로 보여주고;
도 2는 TiO2에 대한 4-메르캅토페닐보론산(mercaptophenylboronic acid)의 흡착 정도를 나타내는 전자 흡수 스펙트럼을 보여주며;
도 3은 TiO2에 대한 TBA(Hdcb)의 흡착 정도를 나타내는 전자 흡수 스펙트럼을 보여주고; 그리고
도 4는 본 발명의 나노입자에 대한 하나의 구체적인 실시태양의 개략적인 표현이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 특징에 따르면, 항균 활성을 갖는 금속 이온, 예를 들어 Ag+ 및 Cu2+ 이온에 결합할 수 있는 작용기뿐만 아니라 나노결정성 기질에 유기 분자를 결합시킬 수 있는 작용기를 포함하는 유기화합물을 포함하는 이작용기 리간드 L로 변형된(modified) AOx를 포함하는 나노결정성 기질(nanocrystalline substrate)이 제 조된다.
본 발명의 제2 특징에 따르면, 항균 활성을 갖는 금속 이온, 예를 들어 Ag+ 및 Cu2 + 이온에 결합할 수 있는 작용기뿐만 아니라 나노결정성 기질에 전이금속의 착물(complex)을 결합시킬 수 있는 작용기를 포함하는, 전이 금속 착물과 같은 유기금속성 분자(organometallic molecule)를 포함하는 이작용기 리간드 L로 변형된 나노결정성 기질이 제조된다.
이러한 나노결정성 화합물은 식 (I)에 의해 표현된다:
AOx-(L-Men +)i, (I)
여기에서,
AOx는 상기 금속 산화물 또는 준금속 산화물을 나타내며, x는 1 또는 2이고;
Men+는 항균 활성을 갖는 금속 이온, 바람직하게는 Ag+ 또는 Cu++이며, n이 1 또는 2이고;
L은 상기 금속 산화물 또는 준금속 산화물과 상기 금속 이온 Men+에 동시에 결합할 수 있는, 유기 또는 유기금속성 이작용기 분자이며; 그리고
i는 AOx 나노입자에 결합된 L-Men +의 개수를 나타낸다.
파라미터 i의 값은 AOx 나노입자의 크기, 리간드 L의 성질 및 상기 나노입자 를 제조하기 위해 사용되는 방법과 같은 다양한 요인에 의해 결정될 것이다. 본 발명의 명세서에서, AOx 나노입자가 10분 내지 72시간 동안, 바람직하게는 3시간 내지 24시간 동안 상기 리간드 L의 용액과 접촉할 때, i는 나노입자 AOx가 결합할 수 있는 리간드의 수이다.
본 발명의 나노물질은 40nm 미만, 바람직하게는 30nm 미만, 보다 바람직하게는 15nm 미만의 입자 크기를 갖는다. 일반적으로 15nm 미만의 나노입자는 상대적으로 응용 분야가 넓은 투명한 현탁액을 만들 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 상기 금속 산화물 또는 준금속 산화물 AOx는, 예를 들어 콜로이드성 실리카, 이산화티탄, 이산화지르코늄, 이산화주석 및 산화 아연이다.
본 발명의 일반적인 특징에 따르면, 광조사(light irradiation)가 없는 경우에도 상기 언급된 나노물질의 항균 및 항바이러스 활성이 나타났다.
본 발명의 또 다른 특징에 따라, 본 발명에 따른 나노결정성 물질 또는 산화물 AOx만으로 이루어진 나노결정성 물질을, 상기 AOx 나노입자의 표면에 흡착될 수 있거나 시간이 지나도 안정한 혼합물을 생성시킬 수 있으며 항균 활성을 갖는 양이온 계면 활성제와 혼합하고, 상기 혼합물은 상기 언급된 나노물질의 현탁액을 포함한다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 항균 금속 이온(Ag+ 또는 Cu2 +)이 감소된 경우, 특정 금속 이온(들)을 포함하는 알콜 용액에 상기 기질을 담금으로써, 상기 기질의 살균 활성을 그 초기값으로 복구할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 박테리아 매개성 피부 질환, 예를 들어 여드름(acne) 및 욕창(decubitus ulcers)을 치료하는 피부과학적 조성물이 제공된다.
전이 금속
착물을
기반으로 하는
이작용기
리간드
L
상기 목적에 대해 사용될 수 있는 전이 금속 착물들은 보론기(-B(OH)2), 포스폰기(-PO3H2) 또는 카르복시기(-COOH) 중 하나의 작용기을 갖고, 중심 금속에 배위되는 유기 리간드를 포함하여야 한다. 이러한 작용기들은 상기 화합물을 상기 나노결정성 기질 AOx에 결합시킨다. 상기 중심 금속에 배위되는 또 다른 작용기는 항균 활성을 갖는 금속 이온들에 결합할 수 있다. Cl-, Br-, I-, CNS-, NH2, CN- 및 NCS- 형태의 리간드가 이러한 작용기의 예이다.
바람직하게는 본 발명에 따른 상기 유기금속성 착물 L은, 중심 금속(M)에 배위되고, AOx를 포함하는 나노물질에 결합할 수 있는 카르복시기(-COOH), 포스폰기(-PO3H2), 또는 보론기(-B(OH)2)로 작용기화되어 있으며, 그리고 추가로 상기 중심 금속(M)에 배위되어 있고 Ag+ 또는 Cu2 + 이온에 결합할 수 있는 Cl-, Br-, I-, CNS-, NH2, CN- 또는 NCS-로 작용기화되어 있는, 디피리딜(dipyridyl) 및/또는 터피리딜(terpyridyl) 형태의 유기 리간드를 포함한다. 바람직하게는, 상기 디피리딜기 또는 터피리딜기는 카르복시기로 치환되고, 보다 바람직하게는 피리딘 질소에 대해서 파라(para) 위치에서 치환된다. 하나 이상의 디피리딜기 또는 터피리딜기가 상기 유기금속성 착물 L에 존재하는 경우에는, 선택적으로 이러한 작용기 중 하나가 치환되지 않은 것일 수 있다.
팔면체 형태 또는 사면체, 직사각형 또는 정사각형, 삼각쌍뿔, 또는 정사각쌍뿔 또는 직사각쌍뿔 형태의 기하학적 구조에 대응하는 배위를 하며, L에 존재하는 금속 이온(M)과 관련하여, 후보 물질들은 원소주기율표에서 전이금속의 첫번째, 두번째 또는 세번째 행에 속하며 전술한 형태의 안정한 이작용기성 분자를 생성할 수 있는 금속이라면 모두 해당된다.
보다 바람직하게는, 상기 유기금속성 화합물 L은 팔면체 형태의 배위를 갖는다. 바람직하게는, 이러한 착물에 의해 배위되는 전이 금속은 Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Ru, Rh, Pd, Re, Os, Ir, 및 Pt로부터 선택된다.
대신에, 본 발명의 유기금속성 착물 L은 음전하(negative charge)를 띨 수 있고, 양이온, 바람직하게는 테트라알킬암모늄 양이온과 같은 유기성 양이온과 염을 형성할 수 있다. 이러한 양이온은 유기 용매에서 이러한 착물의 가용화(solubilization)를 가능하게 하고, 금속 산화물 또는 준금속 산화물을 기반으로 하는 나노물질의 흡착 과정에 기여한다.
그러므로, 이러한 분자들을 상기 AOx 나노입자위에 균일하게 흡착된 층을 생성시킬 수 있는 이작용기 리간드로서 작용할 수 있고 동시에 항균 활성을 갖는 금속 이온과 결합할 수 있다.
팔면체의 배위를 갖는 이러한 착물의 예는 다음과 같이 표현된다.
상기 TBA기는 유기 용매에 상기 착물을 가용화할 수 있는 다른 알킬암모늄 양이온으로 치환될 수 있다.
유기 화합물을 기반으로 하는
이작용기
리간드
L.
본 발명에서 사용할 수 있는 유기성 이작용기 리간드 L은, AOx 나노입자들과 상호작용할 수 있는 작용기를 포함하고, 추가로 항균 활성을 갖는 이온과 결합할 수 있는 작용기를 포함하는 분자종을 포함한다. 이러한 분자종의 예는 상기 산화물 AOx의 표면상의 흡착할 수 있게 기여할 수 있는 카르복시기(-COOH), 포스폰기(- PO3H2), 및 보론기(-B(OH)2); 그리고 Ag+ 또는 Cu2 +와 같이 항균 활성을 갖는 금속 이 온에 결합할 수 있는 작용기인 >N, >NH2, -CN, - NCS, 또는 -SH를 포함하는 유기 분자를 포함한다.
이러한 유기 리간드들은 바람직하게는, 카르복시기(-COOH), 보론기(-B(OH)2), 포스폰기(-PO3H2), 머캡탄기(-SH) 및 하이드록실기(-0H)로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된, 질소를 포함하는 6 내지 18 원소의 이종 원소 고리화합물(heterocycle), 바람직하게는 피리딘, 디피리딜 또는 터피리딜; 카르복시기(-COOH), 보론기(-B(OH)2), 포스폰기(-PO3H2), 머캡탄기(-SH) 및 하이드록실기(-0H)로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되고, 바람직하게는 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl) 및 바이페닐(biphenyl)로부터 선택되는 C6 내지 C18 아릴화합물(aryls); 그리고 하나 또는 그 이상의 머캡탄기(-SH) 및/또는 하이드록실기(-0H)로 치환되는, C2 내지 C18 모노카르복시산 및 디카르복시산(monocarboxylic and dicarboxylic acids)으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 이러한 이작용기 유기 리간드들은 카르복시기, 보론기 또는 포스폰기로 기능화된 피리딘, 디피리딜 또는 터피리딜; 머캡토숙신산(mercaptosuccinic acid), 머캡토운데칸산(mercaptoundecanoic acid), 머캡토페놀(mercaptophenol), 머캡토니코틴산(mercaptonicotinic acid), 5-카르복시펜탄티올(5-carboxypentanethiol), 머캡토부티르산(mercaptobutyric acid) 및 4-머캡토페닐보론산(4- mercaptophenylboronic acid)을 포함한다.
[실시예]
실험 방법
본 발명의 개발에 사용된 AOx를 포함하는 나노물질의 제조, 상기 나노물질의 특성, 및 상기 나노물질의 항균 성질에 관한 실험방법이 이하에서 설명될 것이다.
이산화티탄 및 이산화지르코늄을 기반으로 하는
나노물질의
투명한 현탁액의 제조
이산화티탄을 기반으로 하는 나노물질을 나노입자 크기로 제조할 수 있어서 상기 나노물질은 수성 용매 또는 유기 용매에서 투명하거나 불투명한 현탁액을 생성시킨다. 15 나노미터 미만의 나노입자로 이루어진 TiO2의 현탁액은 일반적으로 투명하고 표면에 도포되었을 때 그 색상이 변하지 않는다. "Biossido di Titanio P 25"(Degussa에서 제공됨)와 같은 상업적인 이산화티탄 제품은 백생의 불투명한 현탁액을 생성시키는데, 이는 TiO2 나노입자의 평균 직경이 25nm 내지 30nm이기때문이다. 불투명한 나노물질 또는 투명한 나노물질 양쪽 모두 본 발명의 목적으로 사용될 수 있다. 그러나, 보다 넓은 응용 분야에 적용될 수 있기 때문에 투명한 나노물질이 더 중요하다. 투명한 콜로이드성 실리카 또는 이산화주석을 기반으로 하는 콜로이드성 현탁액은 상업적으로 구할 수 있다.
이산화티탄 및 이산화지르코늄을 기반으로 하는 현탁액의 제조 방법이 이하에서 설명될 것이다. 본 발명의 신규성 및 범위를 벗어나지 않는 범위내에서 지시된 시약의 양을 변경할 수 있다.
(A)
TiO
2
를 기반으로 하는 투명한 현탁액:
300 mL의 증류수와 농축된 HNO3(65% w/w)와 같은 2.1 mL의 강산을 비이커 안에 채웠다. 50 mL의 티타늄 이소프로폭사이드(titanium isopropoxide)(Fluka에서 제공됨)를 적하 깔때기(dropping funnel)를 사용하여 교반하면서 10분 간에 걸쳐 첨가하였다. 곧바로 백색의 우유같은 TiO2 침전물이 형성되었다. 그 후 계속 교반하고 일정한 온도가 유지되도록 주의하면서, 상기 혼합물을 80℃에서 8시간 내지 12시간 동안 가열하였다. 가열하는 동안, 상기 침전물이 재용해되었고, 상기 혼합물은 오팔색을 띠었다. 가열하는 동안, 상기 콜로이드성 현탁액을 100 mL 내지 200 mL의 최후의 부피까지 농축하였고, 이는 TiO2의 농도 150 g/L 내지 75 g/L에 해당한다. 상기 과정 종료시 얻는 이산화티탄 나노입자의 직경은 6 nm 내지 15 nm이다. 그 후 100 mL까지 농축된 현탁액을 증류수 및 에탄올로 희석시켜 부피 1리터에, TiO2 1.5%와 알콜 10% 내지 50%, 바람직하게는 25% 함유하는 최종 투명 용액(pH 2)을 제조하였다.
(B)
ZrO
2
를 기반으로 하는 투명한 현탁액:
300 mL의 증류수와 농축된 HNO3(65%)와 같은 2.1 mL의 강산을 비이커 안에 채웠다. 76 mL의 지르코늄 테트라이소프로폭사이드(zirconium tetraisopropoxide) (이소프로페놀에서 70%)를 적하 깔때기를 사용하여 교반시키면서 10분간에 걸쳐 첨가하였다.
곧바로 백색의 우유같은 ZrO2 침전이 형성되었다. 그 후 계속 교반하고 일 정한 온도가 유지되도록 주의하면서, 상기 혼합물을 90℃에서 8시간 내지 12시간 동안 가열하였다. 가열하는 동안, 상기 침전이 재용해되었고, 우유 같은 현탁액이 생성되었으며, 이를 140 mL 내지 280 mL로 농축하였고, ZrO2의 농도는 150 g/L 내지 75 g/L가 되었다. 140 mL까지 농축된 현탁액을 증류수 및 에탄올로 희석시켜 ZrO2 1.5%와 알콜 10% 내지 50%, 바람직하게는 25% 함유하는 최종 오팔색 현탁액(pH 2) 1.4L를 얻었다.
(C)
TiO
2
를 기반으로 하는 불투명한 현탁액:
이산화티탄을 기반으로 하는 불투명한 중성의 수성 현탁액을 "Triton X 100"(Fluka에 의해 제공됨)의 수용액에 이산화티탄 P 25를 첨가하여 얻을 수 있다.
또한 이산화티탄을 기반으로 하는 오팔색의 중성 수성 현탁액을 논문(Ichinose, H., Terasaki, M., and Katsuki, H., 1996 J. Ceramic Soc. Japan, 104, 715)에 보고된 공정을 변경하여 과산화티탄산(peroxytitanic acid)으로부터 제조할 수 있다.
전형적인 제조방법에서, 20%의 HCl에 녹아 있는 TiCl4 150 mL를 1 L의 비이커에 채우고, 이 용액에 증류수로 1:9로 희석시킨 NH4OH 826 mL를 첨가한다. 상기 결과로 얻어진 용액의 pH는 중성(pH=7)이고 티탄산, Ti(OH)4가 침전되었다. 이러한 침전물은 백색이고 겔과 같은 점성을 갖는다. 상기 침전물을 다공도 G3의 필터로 수집하였고, (AgNO3로 상기 여과액을 처리하는 것으로 예시할 수 있듯이, 염화물이 완전히 제거될 때까지) 750 mL 내지 1000 mL의 증류수로 세척한다. 염화물이 존재한다면, 백색 건락의(caseous) AgCl 침전물을 관찰할 수 있다. 티탄산, Ti(OH)4를 포함하는 침전물을 수집하고 전도도가 1.5 μS 미만이고 pH가 5 내지 7인 증류수 200 mL에 현탁시키며; 여기에 20분 내지 30분에 걸쳐 30%의 H2O2 92 mL를 서서히 첨가한다. 상기 침전물이 용해되는 것을 알 수 있고, x가 범위는 3 내지 6인 일반식 ([Ti2(O)5(OH)x] (x-2)- 의 과산화티탄산을 함유하는 황색 용액이 형성된다.
마지막으로 상기 용액을 70℃에서 1시간동안 가열하여 과량의 H2O2를 분해시키고, 그 후 120℃에서 8시간 동안 가압가열한다(autoclave). 상기 공정 단계에서, 과산화티탄산이 분해되어 주로 아나타제(anatase)의 동소체 형태인 이산화티탄이 생성된다. 상기 결과로 얻어진 나노입자의 현탁액은 중성에 가까운 pH이고, 불투명하며, 장기간에 걸쳐 안정하다.
항균 및 항바이러스 활성을 갖는
나노물질의
현탁액 제조:
나노물질의 현탁액에 살균 활성과 항바이러스 활성을 부여하기 위해, 상기 이작용기성 리간드 L을 흡착하는 제1단계 흡착 단계를 수행한 수, Ag+ 이온 또는 Cu2+ 이온을 함유하는 수용액 또는 알콜 용액과 혼합한다. 그 후 양이온 계면활성제로서 작용하고 항균 활성을 갖는 암모늄염을 Ag+ 또는 Cu2 + 이온으로 기능화된 상기 나노물질의 현탁액에 첨가하거나, 독립적으로 본 발명의 대상인 상기 나노물질 에 첨가하거나 흡착시킬 수 있는데; 이러한 제조 방법은 위에서 설명되었다.
일반적으로, 본 발명에서 설명된 나노물질 AOx 에 대한 상기 이작용기 리간드 L의 흡착은 12시간 내지 36시간이 필요한 반면, Ag+ 또는 Cu2 + 이온과 상기 리간드 L의 결합은 상기 리간드 L로 기능화된 나노물질의 현탁액에 이러한 이온을 포함하는 용액을 첨가함으로써 거의 즉시 안정화된다. 이하 설명되는 누적된 상기 실험 증거는 알킬 암모늄염과 같이 양이온 계면활성제 또한 상기 나노물질의 표면에 부분적으로 흡착될 수 있다는 것을 보여준다.
이하에서 설명될 제조 방법은 이작용기 리간드 L, Ag+ 이온, 및 양이온 계면활성제를 포함하는 나노물질의 현탁액의 제조방법을 자세하게 설명하고 있다. 유사한 제조방법을 사용하여 Cu2 + 이온을 포함하는 현탁액을 제조할 수 있다. 본 발명의 범위 내에서 시약의 양을 변경할 수 있다.
(D) "
TiO
2
P25
"(
Degussa
에 의해 제공됨)에 대한 4-
머캡토페닐보론산
및
Ag
+
이온의 흡착
50 mL의 에탄올에 2×10-5 mol의 4-머캡토페닐보론산을 녹인 용액에 1 g의 "TiO2 P25"(Degussa에 의해 제공됨)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 24시간동안 교반시켰다. 상기 페놀 고리(phenolic ring)에서 π-π* 전이에 의하여 4-머캡토페닐보론산이 255nm에서 흡수 밴드(absorption band)를 가지고 있다. 이러한 전자 흡 수 밴드를 이용하여 상기 나노물질의 표면에 대한 보론산의 흡착을 시간의 함수로서 측정할 수 있다. 반도체의 표면과 보론기의 상호작용에 의해 상기 흡착이 발생한다는 것이 알려져 있다. 도 2의 전자 흡수 스펙트럼은 "TiO2 P25"의 표면에 흡착된 4-머캡토페닐보론산의 양이 24시간 내에 초기 농도의 35%가 된다는 것을 보여준다.
상기 용액을 10분 동안 4000 rpm으로 원심분리하여 투명한 용액을 얻었고, 상기 고체를 20 mL의 에탄올로 세착하였으며, 그 후 교반시키면서 50 mL의 에탄올에 재분산시켰다. 이러한 현탁액에 7.2×10-6 mol의 가용성 은염(soluble silver salt), 바람직하게는 락트산 은(silver lactate) 또는 아세트산 은(silver acetate)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액은 백색, 무취였고 장시간에 걸쳐 안정하였다.
(E) 방법 (A)에 따른
TiO
2
의 투명한 현탁액 및
NM
Tech
사의 제품에 대한 4-머캡토페닐보론산 및
Ag
+
이온의 흡착:
방법 (A)에 따라 제조되고 15%의 TiO2를 포함하는 이산화티탄의 투명한 용액 100mL를 100mL의 증류수와 에탄올에 녹인 0.052g의 4-머캡토페닐보론산 용액 200mL로 희석하였다. 상기 현탁액을 24시간동안 교반하였고, 교반이 끝날 때 분광 광도계로 측정한 결과 상기 보론산이 상기 반도체 나노입자에 완전히 흡착되었다는 것을 나타냈다. "TiO2 P25"에 비하여 상기 나노입자의 크기가 작고 결과적으로 현탁 입자의 표면적이 더 크기때문에 상기 이작용기 리간드가 완전히 흡착하였다. 상기 투명 무취의 현탁액에 (L에 대해)화학량론적인 양의 은염, 예를 들어 락트산 은(0.06g) 또는 아세트산 은(0.05g)을 교반하면서 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반시킨 후에, 50%(w/v) 염화벤잘코늄 수용액 10mL 내지 20mL, 바람직하게는 12mL를 첨가하였고, 상기 현탁액을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 그 후 상기 농축된 현탁액을 증류수 및 에탄올로 희석시켜 TiO2의 농도 1.5% 그리고 에탄올 농도 10% 내지 50%, 바람직하게는 25%인 1L의 오팔색 현탁액(pH 2)을 얻었다.
상기 투명한 현탁액이 무한히 안정하다는 것을 발견하였다. 이하, 이러한 제품을 간략하게 "Bactercline"라고 지칭할 것이다.
동일한 방법을 사용하여 "PSO 419"라고 하는, NM Tech Ltd사에서 판매하는 나노물질의 투명한 현탁액을 변경할 수 있는데, 이작용기 리간드와 은염의 양을 상기 제품 내의 이산화티탄의 양에 기초하여 조절한다. 예를 들어, 방법 (A)에 따라 제조된 제품과 유사하고, TiO2를 2% 함유하며 pH가 대략 2인 제품 "PSO-419 D2"를 위에서 설명된 방법과 유사한 방법을 이용하여 항균 및 항바이러스 제품으로 변환시킬 수 있다.
상세하게는, 2%의 TiO2를 포함하는 50mL의 "PSO-419D2" 용액을 2.2 mg의 4-머캡토페닐보론산(2.05×10-5M)으로 희석하였고, 상기 현탁액을 24시간 동안 교반하였다. 상기 결과로 얻어진 무취의 용액에 2.05×10-5M의 락트산 은 또는 아세트산 은을 첨가하였다. 마지막으로, 1시간 동안 계속 교반한 후에, 8 mL 내지 20 mL, 바람직하게는 12 mL의 디메틸 벤질 도데실 암모늄 클로라이드(50% w/v) 수용액을 첨가하였고, 상기 현탁액을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 상기 결과로 얻어진 투명한 현탁액은 무한히 안정하였다.
TiO2를 기반으로 하는, "AT-Ol" 및 "AT-03"와 같은 NM Tech Ltd.사의 또 다른 불투명한 제품을 본 발명에 따른 상기 설명된 방법에 따라 처리하여, 항균 및 항바이러스 활성을 갖는 안정한 현탁액 또는 분말을 생성시킬 수 있다는 것이 주목할 만하다. 예를 들어: 1.7%의 TiO2를 포함하는 "AT-Ol" 용액 50 mL의 샘플을 3.8mg의 용해된 4-머캡토페닐보론산(1.9×10-5M)을 포함하는 에탄올 50 mL로 희석하였고, 상기 현탁액을 24시간 동안 교반하여, 무취의 제품을 제조하였다. 그 후 1.9×10-5M)의 락트산 은 또는 아세트산 은을 첨가하였다. 그 후 상기 결과로 얻어진 현탁액은 시간이 흐른 후 미세한 침전물을 생성하였다.
(F) 이산화티탄에 대한 양이온 계면활성제의 흡착:
항균 활성을 갖는 양이온 계면활성제는 일반적으로 TiO2, ZrO2, SnO2, ZnO 및 SiO2를 기반으로 하는 나노물질에 흡착할 수 있다. 상기 흡착은 음으로 대전된 나노입자 또는 중성의 나노입자 위에 거의 순간적으로 일어난다. 염기성 pH인 나노물질의 현탁액의 경우에는, 벤잘코늄 형태의 염, 예를 들어 벤질 도데실 디메틸 암모늄(benzyl dodecyl dimethyl ammonium chloride) 또는 벤질 헥사데실 디메틸 염 화암모늄 클로라이드(benzyl hexadecyl dimethyl ammonium chloride) 또는 염화벤잘코늄을 첨가하여 상기 현탁액의 침전을 일으킬 수 있고; 반면에, 중성 또는 산성 pH인 나노물질의 현탁액의 경우에는 상기 현탁액이 안정하다.
전도도 측정(conductometric measurements)을 이용하여 중성 pH에서 TiO2를 기반으로 하는 나노물질에 대한 염화벤잘코늄의 흡착을 간접적으로 분석할 수 있다. 상기 TiO2에 대한 벤질 디알킬 암모늄 양이온의 흡착에 의해 회합이 일어남으로써 다음의 실험에서 검증되는 바와 같이 전도도를 예상대로 감소시킨다:
1:10의 비율로 희석한 염화벤잘코늄 50%(w/v) 용액은 4.7 mS의 전도도를 갖는다. 이 용액에 증류수를 첨가하여 부피를 10 mL 내지 15 mL까지 증가시키면, 전도도가 3.90 mS으로 감소한다. 그 대신에 방법 (C)에 따라, 과산화티탄산으로부터 제조한 중성의 이산화티탄 현탁액, 또는 이와 동등한 중성 pH의 "AT-03" 제품 5 mL를 상기 용액에 가하여 희석시키면, 측정된 전도도가 3.60 mS이다. 전도도가 300μS 만큼 감소한 것은 이산화티탄의 표면에 대한 양이온 계면활성제의 흡착 때문이다.
(G) "
TiO
2
P25
"(
Degussa
에 의해 제공됨)에 대한 2-2`-
디피리딜
-4-
카르복시
-4`-카
르복실레이
트
애시드
,
Ag
+
및
Cu
2
+
의 흡착:
2,2'-디피리딜-4,4'-디카르복시산(2,2'-dipyridyl-4,4'-dicarboxylic acid)(이하 "H2dcb"라 약칭한다)에 1당량의 수산화 테트라부틸암모늄(이하 "TBAOH" 라 약칭한다)을 첨가하여 2-2'-디피리딜-4-카르복시-4-카르복시산 음이온(2-2'-dipyridyl-4-carboxy-4'-carboxylate anion acid)(이하 "Hdcb"라 약칭한다)을 제조하는데, 이는 거의 용해되지 않으며 고체 형태이다. 그러므로 테트라부틸암모늄염(이하 "TBA(Hdcb)"라 약칭한다)으로서, 모노카르복시산염 형태("단양자화된 형태(monoprotonated form)"라고도 불림)의 리간드는 메탄올 또는 에탄올에 가용화될 수 있고 이산화티탄에 흡착될 수 있다.
100 mL의 에탄올에 녹인 1×10-4 mol의 TBA(Hdcb) 용액에 5 g의 "TiO2 P25"(Degussa에서 제공됨)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 24시간 동안 교반하였다. 상기 리간드 TBA(Hdcb)는 π-π* 전이에 의해, 294 nm에서 흡수 밴드를 가지고, 이로써 나노물질에 대한 상기 리간드의 흡착을 시간함수로서 측정할 수 있다.
도 3의 스펙트럼은 24시간 후에 상기 리간드가 나노결정성 기질의 표면에 완전히 흡착되었다는 것을 보여준다. 상기 흡착이 상기 반도체의 표면과 카르복시기의 상호작용에 의해 발생된다는 것이 알려져 있다.
그 후 상기 현탁액을 10분 동안 4000 rpm으로 원심분리하였고 고체를 50 mL의 메탄올로 세척하였다. 그 후 마지막으로 리간드(TiO2/TBA(Hdcb)라 약칭한다)로 작용기화되어 얻어진 나노물질을 실온에서 진공건조시켰다.
상기 TiO2/TBA(Hdcb)를 2 g씩 두 부분으로 나누어 각각을 100 mL의 에탄올에 재현탁시켰다. 하나의 현탁액에 8 mg의 락트산 은을 교반시키면서 첨가하였고; 그 리고 다른 현탁액에 7 mg 의 CuCl2를 첨가하였다. 상기 두 현탁액은 상이한 안정성을 가지는데: 구리 이온으로 작용기화된 현탁액, TiO2/TBA(Hdcb)/Cu2 +은 안정하였고, 한편 은 이온으로 작용기화된 현탁액, TiO2/TBA [Hdcb] /Ag+은 시간이 지날수록 침전되었다.
(H)
TiO
2
의 중성 현탁액에 대한 유기금속성
리간드
(L) 및
Ag
+
의 흡착:
위에서 설명한 바와 같은 이작용기 유기금속성 리간드 L을 방법 (C)에 따라 제조된 이산화티탄 중성 현탁액에, 상기 나노물질이 약 10-3M 내지 10-4M의 상기 이작용기 유기금속성 리간드의 알콜 용액에 현탁되도록 고정시킬 수 있다. 상기 현탁액을 12시간 동안 교반하고, 이 시간 동안에 상기 유기금속성 리간드 L이 상기 나노물질의 표면에 완전히 흡착된다.
상기 리간드 L에 대해 화학량론적 양의 은을 알콜 용액에 첨가하면, 착물 (H2dcb)2Ru(NCS)2 (H2dcb = 2,2'-디피리딜-4,4'-디카르복시산)의 경우에 대하여 도 4에서 개략적으로 도시된 바와 같이, 상기 은 이온 Ag+가 상기 무기 리간드에 고정된 부가물을 형성한다. 상기 카르복시기로 인하여 50℃에서는 약 2시간 내지 3시간 내에, 그리고 실온에서는 12시간에 걸쳐 상기 착물의 흡착, 및 상기 나노결정성 물질에 대한 균일한 피복이 가능하다. 다음 단계에서는, 은 염, 예를 들어 질산은, 락트산 은 또는 아세트산 은을 (H2dcb)2Ru(NCS)2에 대하여 2:1의 화학양론적 몰 비로 메탄올 용액에 첨가한다. 두 개의 NCS 기로 인하여 도 4에서 예시된 바와 같이 상기 Ag+ 이온들이 즉시 결합한다.
본 발명의 구체적인 실시태양에 따라, 일반식 (I)에 의한 상기 나노결정성 물질을 여드름 또는 욕창과 같은 박테리아성 피부 질환을 치료하는 피부과학적 조성물에 포함시킬 수 있다.
실시예로써, 이러한 조성물 중 몇몇의 제조방법를 이하에서 설명한다.
겔 및 크림의 제조 방법:
본 발명에 따라, 이산화티탄을 기반으로 하는 나노물질의 현탁액을 피부과학적 용도의 친수성 겔 및 크림의 제조에서 활성 성분으로서 사용할 수 있다. 상기 친수성 겔의 제조 방법은 상기 활성 성분을 첨가제 및 젤리화제(jellifying agent), 예를 들어 글리세린, 아미도프로필렌 글리콜(amidopropylene glycol), 규산마그네슘(magnesium silicate), 및 규산알루미늄(aluminum silicate)과 혼합하는 단계를 포함한다. 상기 친수성 크림의 제조 방법은 약제학적으로 효과적인 양의 활성 성분을 계면활성제 및 유화제, 예를 들어 바세린(Vaseline), 액상 파라핀(liquid paraffin), 스테아릴 알콜(stearyl alcohol), 폴리에틸렌 글리콜 스테아르산염(polyethylene glycol stearate), 카르복시폴리메틸렌(carboxypolymethylene), 및 소듐 에데테이트(sodium edetate)와 혼합하는 단계를 포함한다. 당연히, 이러한 용도로 승인된 (당업자에게 부형제로 잘 알려진) 어 떤 부형제도 본 발명의 피부과학적 조성물의 제조에 사용할 수 있다.
작용기화된
나노물질의
항균 및 항바이러스 활성:
방법 (D), (E), (F), (G), 및 (H)에 따라 얻어진 작용기화된 나노물질들 모두 대장균(Escherichia coli)에 대해 항균 활성을 갖고 있다. 다양한 나노물질을 포함하는 필름을 104 cfu(colony forming units) 이상의 여러 집락에 접촉하는 페트리 캡슐(Petri capsules)에 침적시킴으로써 실험을 수행하였다. 모든 경우에서, 상기 집락이 완전히 박멸되는 것을 관찰하였다.
투명하기 때문에 보다 넓은 분야에 응용할 수 있는, 방법 (E)에 따라 합성된 제품(Bactercline으로 명명된 제품)에 대해 2000년 4월의 표준 UNI-EN 1276 및 2001년 12월의 표준 UNI-EN13697에 따라 보다 철저한 측정을 하였다.
현탁액에서의 살균 활성의 측정: 희석 및 중화 방법
(2000년 4월의 표준
UNI
-EN 1276):
미생물:
실험을 위해 다음의 균주들을 사용하였다:
녹농균(Pseudomonas aeruginosa)
황색포도상구균(Staphylococcus aureus)
표피포도상구균(Staphylococcus epidermidis)
엔테로코쿠스 파이칼리스(Enterococcus faecalis)
대장균(Escherichia coli)
살모넬라균(Salmonella)
리스테리아균(Listeria).
세균 공급원:
모든 실험 대상의 균주들은 페라라 대학의 미생물학부 실험 진단 의학과(Department of Experimental and Diagnostic Medicine, Microbiology Section, of the University of Ferrara)에서 제공하였다.
실험 대상 Bactercline 제품을 80%로 희석하였다.
각각의 균주를 실험 대상 물질과 20℃에서 5분간 접촉시킨 후, 적어도 105 unit의 생명력(vitality)이 감소한다면, 실험 대상 물질이 살균성이 있다고 간주하였다.
그 결과 모든 경우 105 unit 이상의 생명력이 감소되었다.
결론:
상기 결과 및 상기 실험의 유효성 기준에 기초하면, 2000년 4월의 표준 UNI-EN 1276의 방법에 따라, 80%의 농도(최고의 실험가능 농도임)로 사용하였을 때, 최종 농도 0.3%의 보바인 알부민의 존재하에 5분간 접촉한 후에, 실험 대상 "Bactercline" 물질은 녹농균, 대장균, 엔테로코쿠스 파이칼리스, 표피포도상구균, 황색포도상구균, 살모넬라균, 및 리스테리아균에 대해 살균성이 있다.
살균 활성의 평가: 표면 실험
(2001년 12월의 표준
UNI
-
EN
13697):
미생물:
상기 현탁액의 실험에서 사용된 균주에 추가로, 이번 실험은 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila)까지 확장하였다.
상기 실험에서 사용된 균주의 목록은 다음과 같다:
녹농균
황색포도상구균
표피포도상구균
엔테로코쿠스 파이칼리스
대장균
살모넬라균
리스테리아균
레지오넬라 뉴모필라.
각각의 균주를 실험 대상 물질과 20℃에서 5분간 접촉시킨 후, 적어도 104 unit의 생명력이 감소한다면, 실험 대상 물질이 유럽 표준에 따라 제공된 균주에 대해 살균성이 있다고 간주하였다.
그 결과, 아래의 표에서 기록된 바와 같이 모든 경우 항균 활성의 상용로그값이 4보다 크다.
접촉시간, 및 항균 활성의 상용로그값: | |
실험 미생물 | 5분 |
[농도]100% | |
황색포도상구균 | > 4.02 |
표피포도상구균 | > 4.00 |
녹농균 | > 4.00 |
대장균 | > 4.00 |
엔테로코쿠스 파이칼리스 | > 4.19 |
살모넬라균 | > 4.00 |
리스테리아균 | > 4.00 |
레지오넬라 뉴모필라 | > 4.26 |
결론:
상기 결과 및 상기 실험의 유효성 기준에 기초하면, 2001년 12월의 표준 UNI-EN 13697의 방법에 따라, 100%의 농도로 사용하였을 때, 최종 농도 0.3%의 보바인 알부민의 존재하에 5분간 접촉한 후에, 실험 대상 "Bactercline" 물질은 상기 언급된 실험 조건하에서, 녹농균, 대장균, 엔테로코쿠스 파이칼리스, 표피포도상구균, 황색포도상구균, 살모넬라균, 리스테리아균, 및 레지오넬라 뉴모필라에 대해 살균성이 있다.
현탁액에서
살진균
작용(
fungicidal
action
)의 평가: 희석 및 중화방법(2000년
10월의
표준
UNI
-
EN
1650):
미생물:
실험 대상 균주는 다음과 같다:
칸디다 알비칸스(Candida albicans)
아스퍼길루스 니게르(Aspergillus niger).
실험 대상 균주를 페라라 대학의 미생물학부 실험 진단 의학과에서 제공하였다.
각각의 진균성 균주를 실험 대상 물질과 20℃에서 15분간 접촉시킨 후, 적어도 104 unit의 생명력이 감소한다면, 실험 대상 물질이 살진균 활성이 있다고 간주하였다.
결과
"Bactercline"의 다양한 농도에 대한 생명력의 감소는 아래와 같이 나타난다:
접촉 시간, 및 생명력 감소 | |||
실험 미생물 | 15분 | ||
25% | 50% | 80% | |
칸디다 알비칸스 | > 1.13×104 | > 1.13×104 | > 1.13×104 |
아스퍼길루스 니게르 | < 1.87×103 | > 1.37×104 | > 1.37×104 |
결론
상기 결과 및 상기 실험의 유효성 기준에 기초하면, 2000년 10월의 표준 UNI-EN 1650의 방법에 따라, 실험 대상 "Bactercline" 물질을, 최종 농도 0.3%의 보바인 알부민의 존재하에 15분간 접촉한 후에, 상기 "Bactercline"은 칸디다 알비칸스에 대해서는 25%, 50% 및 80%의 농도로, 아스퍼길루스 니게르에 대해서는 50% 및 80%의 농도(최고 실험가능한 농도임)로 사용하였을 때, 살진균 활성이 있다.
살진균
활성 평가: 표면 실험(2001년 12월의 표준
UNI
-
EN
13697):
미생물:
실험 대상 균주는 다음과 같다:
칸디다 알비칸스
아스퍼길루스 니게르.
실험 대상 균주를 페라라 대학의 미생물학부 실험 진단 의학과에서 제공하였다.
실험 대상 물질과 20℃에서 15분간 유럽 표준에 따라 제공된 세균의 균주에 대한 항균 활성의 로그값이 3 이상인 경우 상기 실험 대상 물질이 살진균 활성이 있다고 간주하였다.
결과
다음의 표는 생명력의 로그값을 보여준다:
접촉시간, 및 항균 활성의 로그값 | ||
실험 미생물 | 15분 | |
50% | 100% | |
칸디다 알비칸스 | 2.02 | > 3.18 |
아스퍼길루스 니게르 | 1.14 | > 3.04 |
결론
상기 결과 및 상기 실험의 유효성 기준에 기초하면, 2001년 12월의 표준 UNI-EN 13697의 방법에 따라, 100%의 농도로 사용하였을 때, 최종 농도 0.3%의 보바인 알부민의 존재하에 15분간 접촉한 후에, 실험 대상 "Bactercline" 물질은 상기 언급된 실험 조건하에서, 칸디다 알비칸스 및 아스퍼길루스 니게르에 대해 살진균 활성이 있다.
바이러스 사멸 활성(
virucidal
activity
):
이하에서 설명되는 실험은 Bactercline이 매우 낮은 농도에서, HSV-1 바이러스(단순포진바이러스-1:herpes simplex virus-1)에 대해 높은 바이러스 사멸 활성을 가지는 것을 보여준다.
실험 과정
다양한 양의 바이러스 현탁액을 1% 소 태반 혈청(BFS: bovine fetal serum)을 첨가한 변형된 Dulbecco 배양액(D-MEM:Dulbecco medium)으로 제조하였다. 1×106 세포 용해성 플라크 형성 단위(Pfu: plaque forming units)의 바이러스 농도(바이러스 역가: virus titer)를 사용하였다. 상이한 양의 Bactercline을, 1 시간 내지 5시간 동안 예비 처리한 다른 시료에 첨가하였다. 미처리된 바이러스 현탁액을 대조군으로서 유지하였다. 실온에서 항온 배양시킨 후, 모든 시료를 기지의(known) 부피로 희석시켜, 상기 바이러스의 역가를 측정하였다. 이하에서 설명되는 방법으로 상기 대조군 및 Bactercline로 처리된 상기 시료의 바이러스 역가를 측정하였다.
바이러스 역가를 측정할 때, 1 mL의 용액 내에 존재하는 감염성 바이러스의 수를 계산한다. 활용되는 하나의 방법은 충분히 희석된 바이러스 현탁액으로 제조되고 단층(monolayer) 세포에 접촉된 세포 용해 플라크의 수를 측정하는 단계를 포함한다. 이러한 일련의 실험에서, 아프리카 원숭이의 신장 세포(Vero)를 사용하였다. 10% BFS, 1% L-글루타민, 및 1% 페니실린/스트렙토마이신을 첨가한 "D- MEM"내에 CO2가 5% 존재하는 상태에서 상기 세포를 37℃에서 배양하였다. 12 웰(well)을 갖는 플레이트에서 상기 역가를 측정하였다. 상기 배양액이 거의 컨플루언스(confluence)까지 배양되었을 때, 상기 바이러스 군락(viral stock)을 2% BFS를 포함하는 보존액으로 기지의 농도로 희석하였다. 각각의 희석에 대하여, 상기 플레이트 상의 2개의 웰에 접종하였다. 37℃에서 1시간 동안 배양한 후, 접종 원(inoculum)을 제거하였고 이차 플라크의 형성을 저해하는 기능이 있고, 1% BFS 및 2% 인간 감마-글로불린을 포함하는 보존액을 첨가함으로써 감염을 차단하였다.
상기 접종된 배양액을 37℃에서 이틀 동안 항온배양하였고, 상기 세포 용해 플라크가 보일 때까지 관찰하였다. 이 때, 상기 세포를 고정시켰고 젠티아나 바이올렛(gentian violet)으로 염색하였다. 광학 현미경 하에서, 상기 웰들에 존재하는 플라크의 수를 세고 이 수를 상기 희석 계수(dilution factor)와 곱하여, Pfu/mL 단위로 상기 바이러스 역가를 얻었다.
결과 및 검토
Bactercline
의 바이러스 사멸 활성
10 ㎕ 및 50 ㎕의 Bactercline을 1×106 Pfu의 역가를 갖는 HSV-1과 접촉시켰다. 1% BFS를 첨가한 D-MEM 배양액 1 mL로 상기 배양을 수행하였다. 항온배양시간을 1시간 및 5시간의 두가지로 하였다. 상기 항온배양 후, 상기 바이러스를 농도 1×103 Pfu 및 1×102 Pfu로 희석하였고, 거의 컨플루언스까지 배양된 배양액을 접종하였다. 아래 표 1에서 나타난 바와 같이, 선처리 시간 및 바이러스 희석 시간 중 어느 때에도 Bactercline로 선처리된 바이러스를 접종시킨 세포는 세포 용해 플라크를 포함하지 않았다.
표 1: HSV-1 10×106을 1 ㎕/mL의 Bactercline으로 선처리 한 후, 상기 대조군과 비교한 세포 용해 플라크의 Pfu의 수 및 이의 형성 저해율. HSV-1을 1×103 Pfu 및 1×102 Pfu로 희석한 것에 상기 값을 계산하였다.
10㎕ 및 50㎕의 실험 대상 제품으로 역가 10×106인 HSV-1의 선처리 | |||||||||
HSV-1의 희석(1×103 Pfu) | |||||||||
대조군의 평균(Pfu) | 10㎕로 처리된 대상 시료의 평균(Pfu) | 플라크 형성 저해(%) | 50㎕로 처리된 대상 시료의 평균(Pfu) | 플라크 형성 저해(%) | 대조군의 바이러스 역가 | ||||
1 hr | 5 hr | 1 hr | 5 hr | 1 hr 및 5 hr | 1 hr | 5 hr | 1 hr 및 5 hr | 1 hr | 5 hr |
63 | 78 | 100 | 100 | 2.63×105 | 1.78×105 |
세포 용해 플라크의 평균 수를 상기 희석 계수(103)와 곱하여 상기 표 1에 나타난 상기 대조군의 HSV-1 바이러스의 역가를 계산하였다. 표 1에서 보여지는 바와 같이, 상기 대조군과 비교하여, 상기 처리된 시료의 세포 용해 플라크 형성이 100% 감소하였다.
상기 바이러스의 양쪽 모두의 선처리 시간 및 희석에 대하여, 존재하는 바이러스 입자가 전체적으로 거의 감소하였다. 상기 제품은 바이러스 역가를 약 300,000개의 바이러스 입자(상기 대조군)에서 1,000개 미만으로 감소시켰다. 그러므로, 접촉시간 1시간 내에, 1%(10㎕/mL)로 희석된 Bactercline은 상기 바이러스 입자를 거의 사멸시켰다.
결론
Bactercline의 항바이러스 활성에 대한 본 연구는 상기 제품이 상기 제품의 최대한의 희석액에서 HSV-1 바이러스와 1시간 동안 직접 접촉하는 동안 항바이러스 활성을 갖는다는 것을 보여준다.
상기 실험은 상기 제품의 희석 정도가 약 1:100일 때 상기 바이러스 입자를 거의 사멸시킨다는 것을 보여주었다.
건강 관리 환경(클리닉, 병원 등)내의 표면, 상세하게는 바닥, 벽, 테이블, 수술용 테이블 등과 같은 표면의 처리와 같이, 항균 및/또는 항바이러스 효과를 얻고자 하는 분야에 본 발명의 조성물들을 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물들이 유리한 활성을 나타내는 또 다른 분야는 다양한 환경, 상세하게는 공공 장소 및/또는 건강 관리 장소, 또는 제약 플랜트 및 식품 가공 플랜트와 같이 거의 완전한 무균 공기를 갖고자 하는 또 다른 환경 내의 공기를 처리하는 것이다. 이러한 분야에서, 본 발명의 조성물들을 크거나 작은 크기의 공간을 처리하기 위한 다양한 형태의 환기 시스템에 사용되는 필터의 피복용으로 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시태양에 따라, 일반식 (I)의 나노결정성 물질을 포함하거나 또는 이를 대신하여, 2005년 9월 1일자로 출원된 이탈리아 특허출원 제 IS2005A2호에 기재된 실시예의 방법으로 설명된 바와 같이, 은 또는 은 및/또는 구리의 유도체 또는 구리(II)의 유도체와 복합된 TiO2의 광촉매성(photocatalytic) 현탁액을 포함하는, 세균감염 치료용 피부과학적 조성물이 제공된다.
Claims (30)
- 식 (I)의 나노결정성 화합물:AOx-(L-Men +)i, (I)상기 식 (I)에서 AOx는 금속 산화물 또는 준금속 산화물을 나타내며, x는 1 또는 2이고;Men+는 항균 활성을 갖는 금속 이온이며, n은 1 또는 2이고;L은 상기 금속산화물 또는 준금속산화물과 상기 금속 이온 Men+와 동시에 결합할 수 있는, 유기 또는 유기금속성 이작용기 분자이며; 그리고i는 AOx 나노입자에 결합된 L-Men+ 의 개수를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, Men+가 Ag+ 그리고 Cu2+로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 나노결정성 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 금속 산화물 또는 준금속 산화물 AOx가 콜로이드성 실리카, 이산화티탄, 이산화지르코늄, 이산화주석, 그리고 산화아연으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 나노결정성 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L이 보론기(-B(OH)2), 포스폰기(-PO3H2), 또는 카르복시기(-COOH)를 가지며 중심 금속에 배위되는 유기 리간드, 그리고 항균 활성을 갖는 금속 이온들에 결합할 수 있으며 상기 중심 금속에 배위되는 작용기들을 포함하는 유기금속 착물인 것임을 특징으로 하는 나노결정성 화합물.
- 제4항에 있어서, 항균 활성을 갖는 금속 이온들에 결합할 수 있는 상기 작용기들이 Cl-, Br-, I-, CNS-, NH2, CN-, 및 NCS-로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 나노결정성 화합물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 중심 금속에 배위되는 유기 리간드가, 카르복시기(-COOH), 보론기(-B(OH)2), 또는 포스폰기(-PO3H2)로 작용기화된 디피리딜(dipyridyl) 리간드 및/또는 터피리딜(terpyridyl) 리간드인 것임을 특징으로 하는 나노결정성 화합물.
- 제6항에 있어서, 상기 디피리딜 및/또는 터피리딜이 바람직하게는 피리딘의 질소 원자에 대하여 파라(para) 위치에서 카르복시기로 치환되고, 하나를 초과하는 디피리딜 및/또는 터피리딜이 상기 유기금속 착물 L에 존재할 때 상기 작용기들 중 하나가 선택적으로 치환되지 아니한 것임을 특징으로 하는 나노결정성 화합물.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 리간드가 배위되고, 항균 활성을 갖는 금속 이온에 결합할 수 있는 상기 작용기들이 배위되는 상기 금속이 원소주기율표에서 전이금속의 첫번째, 두번째 또는 세번째 행에 속하며 전술한 형태의 안정한 이작용기성 분자를 생성할 수 있는 금속이고, 바람직하게는 Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Ru, Rh, Pd, Re, Os, Ir 및 Pt로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 나노결정성 화합물.
- 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기금속 착물이 팔면체, 사면체, 직사각형 또는 정사각형, 삼각쌍뿔, 또는 정사각쌍뿔 또는 직사각쌍뿔 형태의 기하학적 구조이고, 바람직하게는 팔면체 형태인 것임을 특징으로 하는 나노결정성 화합물.
- 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노결정성 화합물이 [(H3Tcterpy)M(CN)3]TBA, [(H3Tcterpy)M(NCS)3]TBA, [M(H3Tcterpy)(bpy)NCS]TBA, 및 M(H2dcb)2(NCS)2로부터 선택되고, 상기 H3Tcterpy는 4,4',4"-트리카르복시 터피리딜을 나타내며, 상기 TBA는 테트라부틸암모늄 양이온을 나타내고, 상기 bpy는 2,2'- 디피리딜을 나타내며, 상기 H2dcb는 2,2'-디피리딜-4,4'-디카르복시산을 나타내는 것임을 특징으로 하는 나노결정성 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L이 상기 산화물 AOx 위로 흡착할 수 있게 기여하는 카르복시기(-COOH), 포스폰기(-PO3H2), 또는 보론기(-B(OH)2)를 포함하는 유기분자; 그리고 항균 활성을 갖는 금속 이온에 결합할 수 있는 >N, -NH2, CN-, NCS-, 또는 SH 작용기인 것임을 특징으로 하는 나노결정성 화합물.
- 제11항에 있어서, 상기 리간드 L이카르복시기(-COOH), 보론기(-B(OH)2), 포스폰기(-PO3H2), 머캡탄기(-SH), 및 하이드록실기(-OH)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된, 질소를 포함하는 6 내지 18 원소의 이종 원소 고리화합물;바람직하게는, 카르복시기(-COOH), 보론기(-B(OH)2), 포스폰기(-PO3H2), 머캡탄기(-SH), 및 하이드록실기(-OH)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐기, 나프틸기(naphthyl), 및 바이페닐기(biphenyl)로부터 선택되는 C6 내지 C18 아릴 화합물(aryl); 그리고하나 이상의 머캡탄기(-SH) 및/또는 하이드록실기(-OH)로 치환된 C2 내지 C18의 모노카르복시산 및 디카르복시산으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 나노결정성 화합물.
- 제12항에 있어서, 상기 리간드 L이카르복시기, 보론기, 또는 포스폰기로 작용기화된 피리딘, 디피리딜, 및 터피리딜;머캡토숙신산(mercaptosuccinic acid), 머캡토운데칸산(mercaptoundecanoic acid), 머캡토페놀(mercaptophenol), 머캡토니콘틴산(mercaptonicotinic acid), 5-카르복시펜탄티올(5-carboxypentanethiol), 머캡토부티르산(mercaptobutyric acid), 및 4-머캡토페닐보론산(4-mercaptophenylboronic acid)으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 나노결정성 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노결정성 화합물의 입자 크기가 40 nm 미만, 바람직하게는 30 nm 미만인 것임을 특징으로 하는 나노결정성 화합물.
- 제14항에 있어서, 상기 나노결정성 화합물의 입자 크기가 15 nm 미만인 것임을 특징으로 하는 나노결정성 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 나노결정성 화합물과 양이온 계면활성제를 포함하는 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 양이온 계면활성제가 알킬암모늄염, 바람직하게는 제4급 암모늄 화합물(quaternary ammonium compound), C12 내지 C18 벤질기, C1-알킬암모늄 클로라이드, 또는 벤즈알코늄 클로라이드(benzalkonium chloride)로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 조성물이 투명한 용액인 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노결정성 화합물의 표면에 알킬암모늄염, 바람직하게는 제4급 암모늄 화합물, C12 내지 C18 벤질기, C1-알킬암모늄 클로라이드, 또는 벤즈알코늄 클로라이드로부터 선택되는 분자들이 흡착되어 있는 것임을 특징으로 하는 나노결정성 화합물.
- 적어도 하나의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 나노결정성 화합물과 약학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 피부과학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 피부과학적 조성물이 젤 또는 크림의 형태인 것임을 특징으로 하는 피부과학적 조성물.
- 제21항에 있어서, 상기 피부과학적 조성물이 친수성 젤의 형태인 경우 상기 부형제가 글리세린, 아미도프로필렌 글리콜(amidopropylene glycol), 마그네슘 실리케이트, 및 알루미늄 실리케이트로부터 선택되고; 상기 피부학적 조성물이 친수성 크림의 형태인 경우 상기 부형제가 예를 들어 바세린(Vaselin), 액상 파라핀(liquid paraffin), 스테아릴 알콜(stearyl alcohol), 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트(polyethylene glycol stearate), 카르복시폴리메틸렌(carboxypolymethylene), 및 소듐 에데테이트(sodium edetate)를 포함하는 계면활성제 및 유화제로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 피부과학적 조성물.
- 항균 및/또는 항바이러스 활성을 갖는 약제 제조를 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 나노결정성 화합물의 용도.
- 항균제 및/또는 항바이러스제로서의 제1항 내지 제15항 또는 제19항 중 어느 한 항의 나노결정성 화합물의 비의료적(nonmedical) 용도.
- 제24항에 있어서, 건물 내장재, 가구 부품, 유리 표면, 및 수술실용 피복(coating), 그리고 공기 또는 물의 정제용 필터로서 사용되는 것을 특징으로 하는 비의료적 용도.
- 제1항 내지 제15항 또는 제19항 중 어느 한 항의 나노결정성 화합물을 은(Ⅰ)염 용액 또는 구리(Ⅱ)염 용액과 접촉시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제15항 또는 제19항 중 어느 한 항의 나노결정성 화합물의 재생 방법.
- 적어도 하나의 식 AOx의 나노결정성 화합물과 약학적으로 또는 화장품학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 피부과학적 조성물로서, 상기 AOx는 금속산화물 또는 준금속산화물이고 x는 1 또는 2인 피부과학적 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 금속산화물 또는 준금속산화물 AOx가 콜로이드성 실리카, 이산화티탄, 이산화지르코늄, 이산화주석, 및 산화아연으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 피부과학적 조성물.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 피부과학적 조성물이 젤 또는 크림 형태인 것임을 특징으로 하는 피부과학적 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 피부과학적 조성물이 친수성 젤의 형태인 경우 상기 부형제가 글리세린, 아미도프로필렌 글리콜(amidopropylene glycol), 마그네슘 실리케이트, 및 알루미늄 실리케이트로부터 선택되고; 상기 피부과학적 조성물이 친 수성 크림의 형태인 경우 상기 부형제가 예를 들어 바세린(Vaselin), 액상 파라핀(liquid paraffin), 스테아릴 알콜(stearyl alcohol), 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트(polyethylene glycol stearate), 카르복시폴리메틸렌(carboxypolymethylene), 및 소듐 에데테이트(sodium edetate)를 포함하는 계면활성제 및 유화제로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 피부과학적 조성물.
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