ITMI20120238A1 - Composizione antimicrobica a base di complessi anionici di argento - Google Patents
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Description
Titolo: COMPOSIZIONE ANTIMIOROBICA A BASE DI COMPLESSI ANIONICI DI ARGENTO
Campo dell'invenzione
La presente invenzione riguarda una composizione antimicrobica contenente complessi di argento fotochimicamente stabili.
Stato dell'arte
L'uso di agenti antimicrobici topici per la cura delle ferite ha guadagnato ampi consensi negli anni 60 una volta scoperto che il trattamento di ustioni con nitrato di argento diminuiva dal 60% al 28% il numero di decessi come conseguenza di sepsi.
Argento Sulfadiazina (SSD) antisettica era associata a ulteriori riduzioni di infezione, ritagliandosi infine un suo spazio nella cura generale delle ferite. Argento Sulfadiazina ha dimostrato esiti migliorati e tassi di infezione diminuiti.
Gli antisettici sono diversi dagli antibiotici in quanto hanno un'attività ad ampio spettro e possono essere efficaci contro molti tipi di organismi ivi inclusi batteri aerobici e anaerobici, lieviti, funghi, e muffe.
La resistenza batterica agli antibiotici è ampiamente documentata in letteratura medica. Tuttavia, la resistenza ad antisettici è stata studiata solo più recentemente. Alcuni autori hanno messo a confronto la capacità di Staphylococcus epidermidis di sviluppare resistenza a vari antibiotici e antisettici. Risultati hanno suggerito che i batteri sviluppavano resistenza agli antibiotici minociclina e rifampicina, tuttavia non è stata osservata alcuna evidenza di resistenza con clorexidina, argento sulfadiazina e poliesametilene biguanide.
Da migliaia di anni l'argento viene usato come agente antimicrobico. Ioni di argento esercitano effetti antimicrobici variabili a seconda del loro sito di legame. Quando si verifica un legame a livello della parete cellulare batterica, possono presentarsi rotture. Quando legato a proteine coinvolte nella respirazione e nella nutrizione dell'organismo, l'argento blocca questi processi e il batterio muore. Quando si lega a DNA, l'argento può influenzare la replicazione e la divisione dell'organismo. L'attività dell'argento risiede nella sua forma ionica. L'argento è un efficace agente antimicrobico a bassa tossicità, il che è importante soprattutto nel trattamento di ferite da ustione in cui è prevalente una batteriemia transitoria e il suo rapido controllo è fondamentale. È stato dimostrato che lo ione Ag<+>monovalente mostra uno spettro di attività battericida piuttosto ampio.
Argento elementare e sali di argento dimostrano sostanzialmente una minore efficacia contro i microbi. In precedenza, per lavare la ferita venivano usate soluzioni di sale di argento, quali nitrato di argento. Queste necessitavano di grandi quantità di argento per ottenere l'effetto desiderato. Creme alla argento sulfadiazina (SSD) fanno sì che quantità molto minori di argento siano efficaci e agiscono liberando ioni di argento quando entrano a contatto con l'essudato della ferita. Tuttavia, gli ioni di argento possono essere rapidamente neutralizzati e richiedono un'applicazione di SSD giornaliera o più frequente. La quantità di argento rilasciata nella ferita non è sempre chiaramente definita e può rappresentare un problema di tossicità in tessuto sano.
Formulazione a base di Ag<+>vengono pertanto applicate in preparazione farmaceutiche per uso topico nonché nella formulazione di disinfettanti per applicazioni ambientali.
Formulazioni a base di sali di argento, o di argento sulfadiazina, risentono in generale di instabilità fotochimica e, in quest'ultimo caso, di una bassa solubilità in acqua.
Nanoparticelle di argento colloidale sono state al centro di un crescente interesse e sono considerate un ottimo candidato a scopi terapeutici. Il termine "colloidale" si riferisce ad una sostanza costituita da particelle ultrafini che non si dissolvono, ma rimangono sospese in un mezzo di materiale diverso. Queste particelle ultrafini sono troppo piccole per essere viste a occhio nudo. Le particelle di argento sono caricate elettronicamente per attivare la qualità germicida dell'argento e per permettere alle particelle di rimanere sospese nella soluzione di acqua deionizzata. Tuttavia la preparazione colloidale è fotochimicamente instabile, infatti la luce visibile causa la fotoriduzione di Ag<+>in Ag° con una conseguente diminuzione dell'azione antimicrobica. La produzione di ioni Ag<+>da argento metallico Ag°, è inoltre limitata dagli elevati potenziali di ossidazione d Ag° in Ag<+>(El/2 = 0,80 V vs elettrodo di idrogeno normale, a 25°C) il che implica una costante di equilibrio per l'ossidazione di argento nell'ordine di 1,2 x 10<6>, che indica che 1 M di Ag° (107,8 g) può produrre, all'equilibrio, solo 1 x 1CT<4>g di Ag<+>.
Considerando che Ag<+>è attivo contro più di 600 diversi tipi di batteri, funghi e virus, la ricerca di agenti antimicrobici a base di argento più nuovi e con superiore stabilità è ovviamente interessante.
In una precedente domanda di brevetto, pubblicata con WO 2007/122651, abbiamo riferito della preparazione di nuovi nanomateriali antibatterici e antivirali fotochimicamente stabili a base di ossidi di metallo o ossidi metalloidi, quali ad esempio, TÌO2, Zr02, Sn02, ZnO, e SÌO2, funzionalizzati con specie molecolari di natura organica, in grado di legarsi simultaneamente all'ossido e a ioni di metalli di transizione, come Ag<+>.
Sommario dell'invenzione
Un oggetto di questa invenzione è rappresentato da complessi anionici di argento monovalente di formula generale (I):
che sono stabili in soluzione acquosa e mostrano una prolungata stabilità fotochimica e termica, come rappresentato nelle rivendicazioni allegate.
Un altro oggetto dell'invenzione è una formulazione antimicrobica contenente uno o più complessi di formula (I).
Un ulteriore oggetto dell'invenzione è un processo per produrre i complessi di formula (I).
Un ulteriore oggetto ancora è costituito dai complessi di formula (I) o della formulazione che li contiene per l'uso in medicina, in particolare come agenti antimicrobici.
Un ulteriore oggetto ancora è l'uso non medico dei complessi di formula (I) o di una formulazione che li contiene come disinfettanti, in particolare per il trattamento di superfici di oggetti.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
Secondo un primo obiettivo di questa invenzione, viene fornita una formulazione di complessi anionici di argento monovalente stabili in soluzione acquosa e che mostrano una prolungata stabilità fotochimica e termica .
I complessi anionici di argento monovalente fotochimicamente stabili secondo l'invenzione hanno la seguente formula generale (I):
in cui:
- M<+>è ione idrogeno o uno ione di metallo alcalino,
il ligando L è selezionato dal gruppo costituito da un acido 2-mercapt o-5-benzoimidazolo solfonico, un acido 2-mercapto-5-benzoossazolo solfonico, un acido 2-mercapt o-5-ben zotiazolo solfonico e loro sali, e
in cui lo ione Ag<+>è legato al gruppo mercapto del ligando L.
Preferibilmente, il ligando LTM<+>ha la seguente formula generale (II) :
in cui X è selezionato dal gruppo costituito da NH, 0, S e N-R, in cui R è un gruppo alchile o un gruppo acile, e in cui M<+>è ione idrogeno o uno ione di metallo alcalino, preferibilmente ione di sodio.
Più preferibilmente, il ligando LfM<+>è acido 2-mercapto-5-benzimidazolo solfonico o suo sale sodico, acido 2-mercapto-5-benzoossazolo solfonico o acido 2-mercapto-5-benzot iazolo solfonico.
La preparazione dei complessi di formula (I) può essere realizzata dissolvendo in acqua i ligandi L<~>M<+>in modo da ottenere una completa dissociazione del gruppo di acido solfonico (-SO3H) o del corrispondente sale sodico per formare la specie anionica, Li contenente la funzionalità anionica (-S03<“>). L'aggiunta a questa soluzione di quantità stechiometriche di ioni Ag+, da nitrato di argento o da un altro sale di argento idrosolubile, determina la formazione di un complesso di metallo idrosolubile, Ag-L in cui lo ione Ag<+>si lega allo zolfo dell'unità di mercapto (-SH), sostituendo il protone.
Test di stabilità hanno confermato che è stata ottenuta stabilità sia termica sia fotochimica dei complessi di formula (I).
ESEMPIO
Il complesso anionico Ag—L<->con L = sale sodico di acido 2-mercapto-5-benzimidazolosolfonico è stato preparato tramite aggiunta del ligando L ad una soluzione acquosa contenente una quantità stechiometrica di AgN03.
Il prodotto, formato istantaneamente, è stato fatto precipitare tramite aggiunta di etanolo/dietil etere e il solido è stato essiccato a 50°C per 12 h in un forno ventilato.
Caratterizzazione chimica
Analisi elementare di [Ag-L ]Na
Calcolati per NaAgS203H4C7N2: C, 23,41; N, 7,80; H, 1,12; S, 17,86.
Trovati: C, 23,39; N, 7,82; H, 1,09; S, 17,82. Oltre ai dati di analisi elementare, che sono totalmente coerenti con le formule del complesso, dati di spettroscopia a infrarossi confermano la coordinazione dello ione di argento all'atomo di zolfo del ligando organico. Infatti il ligando libero non coordinato presenta bande IR a 2576 cnT<1>, che possono essere confidentemente assegnate alle corrispondenti modalità di stiramento S-H. Al momento della coordinazione di ioni di argento e del legame di argento all'estremità di zolfo del ligando, tale banda scompare lasciando immodificate le altre parti dello spettro IR. La scomparsa della banda di stiramento S-H conferma che si è verificato il legame di ioni di argento a zolfo. Secondo Sandroff et al. J. Phys Chem. 1992, 86, 3277, ci si dovrebbe attendere che la banda di stiramento S-Ag rientri nella gamma di frequenza tra 150 e 250 cnT<1>che tuttavia è oltre il limite strumentale dello spettrometro IR usato (4000-400 cnT<1>).
Soluzioni acquose di Ag—L<->non hanno mostrato alcuna variazione di colore o di composizione dopo 12 mesi di esposizione a luce ambientale. In condizioni confrontabili, soluzioni di AgN03mostravano dopo alcuni minuti formazione di un precipitato di Ag° nero.
Attività battericida
L'attività battericida è stata testata su soluzioni acquose del complesso anionico Ag—L<->sotto forma di sale sodico, in cui il ligando L coordinato allo ione di argento è il sale sodico di acido 2-mercaptο-5-benzimidazolosolfonico .
I test di attività battericida sono stati condotti in base agli standard UNI EN 1272:2009 e UNI EN 13697:2001, che fanno riferimento a disinfettanti e antisettici chimici, utilizzando il seguente organismo di test: Staphylococcus aureus (ATCC-6538), come rappresentante di batteri Gram-positivi e Pseudomonas aeruginosa (ATCC - 15442), come rappresentante di batteri Gram-negativi.
In base a UNI EN 1272:2009, che è un test di sospensione quantitativa per la valutazione di attività battericida, è stato trovato che un complesso di argento del tipo Ag-L<->(L = sale sodico di acido 2-mercapto-5-benzimidazolosolfonico) in una concentrazione dell'ordine di 3,3 x IO<4>M, in acqua, era in grado di causare una riduzione 2-3 log della conta batterica dopo 30 min di contatto, analogamente a quanto osservato per una soluzione di nitrato di argento con una concentrazione confrontabile, che tuttavia è stato osservato che perdeva l'attività antimicrobica dopo esposizione a luce ambientale, a causa della riduzione di Ag<+>in Ag°.
Test aggiuntivi (sono stati) condotti in condizioni di sporco, in presenza di albumina di siero bovino.
Il test è stato condotto in base a UNI EN 13697:2001, che è un test quantitativo su superficie non porosa per la valutazione di attività battericida in condizioni di sporco (3,0 g di albumina di siero bovino per litro d'acqua).
Il complesso di argento dell'invenzione mostrava un'attività battericida notevole in entrambi i modelli sperimentali, in particolare nel test in sospensione di cui sopra.
Un obiettivo dell'invenzione è rappresentato dai complessi di formula (I) per l'uso in medicina, in particolare in qualità di agenti antimicrobici.
Preferibilmente, i complessi dell'invenzione sono attivi contro i seguenti batteri:
Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa, Staphilococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Salmonella enteridis DI, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis,Vibrio cholerae, MRSA, Clostridium Diff, Acinetobatcter Baumanii, Mycobacterium terrae, Mycobacterium avium e Bacillus subtilis; funghi quali Candida albicans e Aspergillus niger; e con i seguenti virus: A-H1N1, Adenovirus, Poliovirus, Citomegalovirus, Enterovirus, Herpes virus, virus dell'epatite A, virus dell'epatite B, virus dell'immunodeficienza umana (HIV), Varicella Zoster Virus, Gruppo di virus dell'Aviaria e SARS Corona Virus.
I complessi di formula (I) possono essere formulati in qualsiasi modo convenzionale che consenta la somministrazione ad un paziente che li necessita. In particolare, sarà preferita una formulazione per uso topico.
Una composizione farmaceutica contenente una quantità antimicrobica di uno o più complessi di formula (I) insieme con eccipienti farmaceuticamente accettabili costituisce un altro obiettivo dell'invenzione. Questa composizione sarà preferibilmente una composizione liquida o semi-liquida, quali soluzioni, gel, sospensioni, lozioni, unguenti, ecc..
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere preparate secondo metodi convenzionali, quali quelli descritti in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., USA, 17a edizione, 1985.
Un altro obiettivo dell'invenzione è una formulazione non medica, in particolare una formulazione liquida quale una soluzione, contenente uno o più complessi di formula (I) in una quantità antimicrobica.
I complessi di formula (I) possono anche essere formulati sotto forma di polvere di compressa o simili forme solide da ricostituire al momento dell'uso.
Le formulazioni non mediche dell'invenzione possono essere utilizzate come disinfettanti, in particolare per il trattamento delle superfici di oggetti di vario genere. Come esempio, la formulazione non medica dell'invenzione può essere utilizzata per disinfettare pavimenti, pareti, mobili, apparecchiature, dispositivi, in particolare in ambiente medico quale un ospedale o simili. Esse possono anche essere utilizzate per disinfettare le mani di un operatore.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Complesso anionico di argento monovalente fotochimicamente stabile di formula generale (I):in cui: - M<+>è ione idrogeno o uno ione di metallo alcalino, - il ligando L è selezionato dal gruppo costituito da un acido 2-mercapto-5-benzoimidazolo solfonico, un acido 2-mercapto-5-benzoossazolo solfonico, una acido 2-mercapto-5-benzot iazolo solfonico e loro sali, e in cui lo ione Ag<+>è legato al gruppo mercapto del ligando L.
- 2. Complesso anionico di argento monovalente secondo la rivendicazione 1, in cui il ligando LfM<+>ha la seguente formula generale (II):in cui X è selezionato dal gruppo costituito da NH, 0, S e N-R, in cui R è un gruppo alchile o un gruppo acile, e in cui M<+>è ione idrogeno o uno ione di metallo alcalino, preferibilmente ione di sodio.
- 3. Complesso anionico di argento monovalente secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui il ligando LiM<+>è acido 2-mercapto-5-benzimidazolo solfonico o suo sale sodico, acido 2-mercapto-5-benzoossazolo solfonico o acido 2-mercapto-5-benzotiazolo solfonico. 4. Processo di preparazione del complesso secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, comprendente le seguenti fasi: - dissolvere in acqua il ligando LiM<+>così da ottenere una completa dissociazione del gruppo di acido solfonico o del corrispondente sale sodico per formare la specie anionica Li; aggiungere a questa soluzione quantità stechiometriche di un sale di argento idrosolubile per formare un complesso di metallo idrosolubile, Ag-L<“>in cui lo ione Ag<+>è legato allo zolfo dell'unità di mercapto; - facoltativamente, far precipitare il complesso solido di formula (I) aggiungendo alla soluzione un solvente organico, preferibilmente una miscela di etanolo/diet il etere, e separare il solido precipitato.
- 4. Complesso anionico di argento monovalente secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 per l'uso in medicina.
- 5. Complesso anionico di argento monovalente secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 3 per l'uso come agente antimicrobico.
- 6. Composizione farmaceutica contenente uno o più complessi anionici di argento monovalente secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 con eccipienti farmaceuticamente accettabili.
- 7. Uso non medico di un complesso anionico di argento monovalente secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 come disinfettante, preferibilmente per il trattamento delle superfici di oggetti.
- 8. Uso non medico secondo la rivendicazione 7, per il trattamento di pavimenti, pareti, mobili, apparecchiature e dispositivi, in particolare in ambienti medici.
- 9. Formulazione liquida non medica contenente uno o più complessi anionici di argento monovalente secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3.
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| US1633626A (en) * | 1924-12-15 | 1927-06-28 | Chem Fab Auf Actien | Heavy metal mercapto sulphonic compounds |
| US5792793A (en) * | 1993-11-05 | 1998-08-11 | Meiji Milk Products Co., Ltd. | Antibacterial, antifungal and antiviral agent |
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2012
- 2012-02-17 IT IT000238A patent/ITMI20120238A1/it unknown
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