RO127726B1 - Preparate farmaceutice, de tip geluri bioadezive, pe bază de complecşi metalici ai clorhexidinei, şi procedeu de obţinere a acestora - Google Patents

Description

Invenția se referă la preparate farmaceutice de tip geluri bioadezive, pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei, și la un procedeu de obținere a acestora, care sunt destinate domeniului sănătății umane și veterinare, după caz, privind acțiunea dezinfectantă și antimicotică, putând fi utilizate pentru tratamentul tegumentelor și mucoaselor, ca germostop dermatologic, pentru igiena cavității bucale.

în ultimii ani există o preocupare și o cerere crescută de realizare de agenți antimicrobieni frecvent comercializați, ca principali ingredienți activi alături de alcooli, iod, iodoform, hexaclorofen fiind și clorhexidina (CHX). CHX este activă împotriva bacteriilor Gram pozitive și mai puțin activa împotriva bacteriilor Gram negative, fungi, și specii de Proteus; are activitate numai împotriva unor tipuri de virusuri (hepatită, herpes simplex, HIV, citomegalovirus și virus respirator). CHX - activitate redusă împotriva micobacteriilorși nulă pentru endospori și chisturi ale protozoarelor. CHX acționează asupra: membranei celulare provocând distrugerea acesteia și pierderea materialului intracelular, inhibiția respiratorie și coag ul area ci topi as matică.

Clorhexidina (DCI) este o bază tare cu solubilitate redusă în apă. Pentru creșterea solubilității în apă, CHX formează săruri cu acizi: gluconic (CHX-digluconat 20 g/100 ml_, CHX-acetat 1,9 g/100 mL) [US 2006/0051385 A1], în ceea ce privește natura ionilor metalici utilizați drept centre de coordinare, un număr important de studii vizează complecși ai metalelor cu relevanță biologică semnificativă, cum sunt zincul, cuprul și argintul. Dintre acțiunile biologice specifice acestor ioni metalici, interesul maxim a fost suscitat de activitatea antimicrobiană și cicatrizantă a acestora [Bryan Greener, Antimicrobial biguanide metal complexes, J. Pharmaceutical Sciences, 69(2), 215-217, 2006], [Farrigton, K. L„, Morrow, L.E., Antimicrobial Metals: A Nonantibiotic Approach to Nosocomial Infections - Silver and copper may prove key în preventing a problem that kills nearly 88.000 per year, 2005, www.rxmed.com/monographs]. Este cunoscută combinația complexă a Ag(l) cu sulfodiazina, polimer de coordinatie în care ionul Ag⁺ este pentacoordinat, un agent antibacterian mult mai eficient comparativ cu ligandul liber, împotriva unor tulpini bacteriene, cum ar fi Pseudomonas aeruginosa și Staphylococcus aureus [US 20030035848 A1 /2003], [US 2002/0072480 A1J.

Preparatele farmaceutice de tip geluri bioadezive cu activitate antimicrobiană, propuse în cadrul brevetului, destinate exercitării acțiunii dezinfectante a complecșilor metalici printr-un efect sinergie datorat reunirii acțiunii antibacteriene și antifungice a clorhexidinei și a derivațiior săi cu cea a ionilor metalici Zn, Cu și Ag, concomitent cu creșterea eficacității terapeutice, se pot utiliza pentru igiena cavității bucale.

Capacitatea antibacteriană a ionilor de argint este corelată cu starea de oxidare și este dovedit faptul ca ionii de argint în stări de oxidare II și III au o acțiune antibacteriană mai bună/mai eficientă și mai puternică decât Ag(l). Totuși, AgNO₃ și alți complecși, cum ar fi Ag(l)-sulfadiazina sunt agenți antibacterieni eficienți cu Ag(l). Un complex Ag(lll)-CHX sub formă nanocristalină - sintetizat prin tehnica microemulsiei inverse - a prezentat activitate antibacteriană puternică pe bacterii Gram-pozitive (Enterococcus faecalis (ATCC 29212), Staphylococcus aureus (ATCC 25923), Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228), Propionibacterium acnes (ATCC 6919)) și Gram-negative (Aclnetobacter calcoaceticus (ATCC 23055), Citrobacter freundii (ATCC 6750), Klebsiella pneumonia (ATCC 10031), și Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853)) și pe tulpini rezistente la meticilinăde Staphylococcus aureus. Concentrațiile inhibitorii minime (MIC) ale complexului Ag(lll)-CHX au fost mult mai mici decât cele ale ligandului liber, (clorhexidina bază, AgNO₃ și Ag(l)2

RO 127726 Β1 sulfadiazina [Synthesis of Highly Antibacterial Nanocrystalline Trivalent Silver 1

Polydiguanide, Sukdeb Pal, Eun Jeong Yoon, Yu Kyung Tak, Eung Chil Choi, and Joon

Myong Song, J. AM. CHEM. SOC. 2009,131,16147-16155], 3

Complecși ai clorhexidinei cu Ag(lll) au fost obținuți sub forma de compoziții stabile la temperatura ambiantă, compatibile cu materialele utilizate ca substrat în dispozitivele 5 medicale, și au fost utilizate în tratamentul sau profilaxia infecțiilor microbiene (bacteriene) [US WO 2007/000590 A1 ], [US 2006/0051385 A1 ]. 7

Acțiunea antimicrobiană a unor astfel de complecși CHX-Ag(lll) este superioară celei a Iigandului liber sau a ionului Ag(l) în compușii AgNO₃ sau Ag(l)-sulfadiazina, utilizați deja 9 în tratamentul clinic al infecțiilor bacteriene. Articole destinate uzului medical (instrumentar cu pelicula antiseptica, e.g. sonde de inhibare - evitarea infecțiilor nosocomiale, pansamente 11 antimicrobiene bioadezive) produse prin impregnarea cu CHX-Ag(lll) (prin imersare în soluția de complex) sau prin acoperirea cu CHX-Ag(lII) pulbere pot fi păstrate perioade îndelungate 13 (câțiva ani) la presiunea și temperatura ambiantă în ambalaje sterile tradiționale. CHX-Ag(lll) dispersat prin amestecare mecanică în IntraSiteGel (Smith&Nephew Medical Ltd.) conduce 15 la obținerea unui hidrogel stabil chimic cu acțiune antimicrobiană față de Staphylococcus aureus (zona de inhibiție = 6,4 mm), Pseudomonas aeruginosa (zona de inhibiție = 5,4 mm) 17 [US 2002/0072480 A1], [US WO 2007/000590 A1],

Complecși ai CHX cu Ag(l) și Ag(ll): [Ag(CHX)]⁺și [Ag(CHX)]²⁺au prezentat activitate 19 antibacteriană superioară și viteze letale mai mari în comparație cu clorhexidină și AgNO₃ și pot reprezenta o nouă generație/clasă de agenți antibacterieni în tratamentul rănilor. Acești 21 complecși [Ag(CHX)](NO₃) și [Ag(CHX)](NO₃)₂ au fost sintetizați prin precipitare din soluții apoase neutre sau slab acide (H₂SO₄, 2N) de clorhexidină (CHX) și AgNO₃. Complexul 23 [Ag(CHX)](NO₃)₂ cu Ag(ll) a fost obținut în 2 etape: oxidarea Ag(l) din soluția CHX:AgNO₃ cu sodiu persulfat (Na₂S₂O₈), formarea complexului CHX:Ag(lI) [Metallopharmaceuticals 25 based on silver(l) and silver(ll) polydiguanide complexes: activity against burn wound pathogens, Pal S, Yoon EJ, Park SH, Choi EC, Song JM, J Antimicrob Chemother. 27 2010;65(10):2134-40], Activitatea antibacteriană a acestor complecși a fost stabilită prin determinarea concentrațiilor MIC și MBC pe 4 bacterii Gram-pozitive și pe 4 bacterii Gram- 29 negative: Acinetobacter calcoaceticus, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freundii, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella 31 pneumoniae. Concentrațiile MIC pentru complecșii [Ag(CHX)]⁺ și [Ag(CHX)]²⁺ au fost mult mai scăzute decât cele ale clorhexidinei, AgNO3 și complexului Ag-sulfadiazină. Vitezele 33 letale/biocide? ale complecșilor [Ag(CHX)]⁺ și [Ag(CHX)]²⁺ pe bacteriile testate au fost de 2-8 ori mai mari decât cele corespunzătoare clorhexidinei sau AgNO3 la concentrații egale cu 35 MÎC sau de 4 ori mai mari decât aceasta.

în studiile clinice, produsele de îngrijire orală (pasta de dinți, ape de gură) ce conțin 37 amestecuri clorhexidină; Zn(ll) s-au dovedit mult mai eficiente în controlul formării plăcii dentare, gingivitei și a Compușilor cu sulf volatili din cavitatea bucală (i.e. respirație 39 mirositoare, halenă) decât produsele care au în componență doar clorhexidină.

Apa de gură cu CHX este extensiv utilizată ca adjuvant în tratamentul periodontitei 41 și există studii preliminare care arată că CHX inhibă numeroase activități glicozidice și proteolitice ale bacteriilor orale, e.g. P. gingivalis [Inhibition of Porphyromonas gingivalis 43 proteinases (gingipains) by chlorhexidine: synergistic effectof Zn(ll), C A. Cronan, J. Potempa, J. Travis, J. A. Mayo, Oral Microbiology Immunology 2006: 21: 212-217], 45

Activitățile enzimelor răspunzătoare de durerea gingivală lys (Kgp) și arg (2 forme, RgpB și HrgpA) au fost măsurate în prezența unor concentrații variabile de CHX și în prezența 47

RO 127726 Β1 amestecului CHXrZn. Constantele de inhibiție (Kj) au fost determinate în ambele cazuri.

RgpB, HrgpA și Kgp au fost inhibate de clorhexidina cu Kj cu valori în domeniul micromolar.

Pentru RgpB și HrgpA, efectele inhibitorii ale CHX au fost potentate de 30 de ori la adăugarea Zn(ll). Interacția CHX-Zn(ll) determină un efect sinergie în inhibarea HrgpA și

RgpB. Pentru Kgp, efectele Zn(lî) și CHX în activitatea de inhibiție au fost antagonice.

Ionii de zinc și clorhexidina prezintă un efect inhibitoriu sinergie asupra creșterii in vitro a S. sobrinus șî S. sanguis. Efectele asupra plăcii bacteriene au fost determinate pentru 8,0 mM, 0,44 mM CHX și a combinării celor două, mai eficientă combinația [E. Gierstein, A. A. Scheie, G. Rolla, Scandinavian Joumal of Dental Research, 1988, 96(6), 541-550],

Ionii de zinc, clorhexidina (CHX) și clorură de cetilpiridiniu sunt compuși cunoscuți pentru inhibarea compușilor volatili pe bază de S (VCS). Ionii de zinc la concentrația de 1% au un gust neplăcut, este de dorit să fie eficienți la concentrații mai mici.

CHX are gust neplăcut la 0,2%, Zn are cel mai bun efect anti-VCS în concentrația de 1%, 1 h, CHX are același efect la 0,2%, în 3 h [A. Yo'ung, G. Jonski, G. Rolla, European Journal Of Oral Sciences, 2003,111(5), 400].

Cuprul este un metal de interes clinic, metal esențial în nutriția umană și are toxicitate redusă.

Clorhexidina și Cu²⁺, soluții de 1,1 mM au fost folosite în experimente vizând reducerea plăcii bacteriene. Clorhexidina, în concentrația 1,1 mM, este mai eficientă decât Cu²⁺ [S. M. Waler, G. Rolla, Scandinavian Journal of Dental Research, 1982, 90(2), 131-133],

Complecși pe bază de CHX-I, se regăsesc în următoarele formulări: [GB 1128833/1966] și [PEP 1340490 B1/2003], colutoriu pe bază de clorhexidină, sub formă de soluție pentru igiena orală bazată pe clorhexidină și acid ascorbic, care nu are ca efect secundar pigmentarea dinților. La soluția de clorhexidină și acid ascorbic (cu rol de reducere a Fe³⁺la Fe²⁺, împiedicarea reacțiilor Maillard) se adaugă sodiu metabisulfitcare are rolul de a stabiliza acidul ascorbic (împiedicarea oxidării acestuia) în soluție apoasă. Cu citrat de sodiu pH-ul colutoriuiui este păstrat la valori: 5,7-6,3, domeniu în care activitatea clorhexidinei este maximă.

Alte brevete ce conțin compuși pe bază de clorhexidină [WO 03/096999 A1], Formulări pentru mascarea gustului neplăcut (compoziția 1,4% wt. NaF, 4,3% wt. clorhexidină acetat, 14,3% aspartam, 74,0-74,3% celuloză microcristalină, 5,7% polioxietilenglicol 4000, 0,0-0,3% ulei de mentă; [WO 03/084461 A2], Formulări orale ce conțin clorhexidină sau săruri (digluconat, diacetat, diclorhidrat), sare de zinc, giuconatde zinc și agent de mascare/aromatizare - zaharină sau sare a zaharinei; [US 2005/0191247 A1], complecși ai clorhexidinei cu săruri de Cu²⁺ și Zn²⁺, sunt prezente în concentrații 1 %, 0,5%, 0,1%, cel puțin 0,01%.

în prezent se produc și se comercializează un număr însemnat de medicamente antiseptice care conțin ca substanță activă clorhexidina, administrate sub formă de soluții, ape de gură sau geluri, pentru uz extern, caOTC [1], Agenda Medicală, Editura Medica, București, 2009, Memomed, Ediția 15, Editura Minesan și Editura Universitară, 2009, în:

1. Afecțiuni oro-dentare, protetică-ortodonție (Corsodyl Mint Mouthwash soluție SmithKline Beecham/Anglia; Corsodyl gel -SmithKline Beecham/Anglia; Klorhexidin Dental soluție - ACO; Plack out soluție - Santa/Grecia; Plack out gel - Santa/Grecia; Peridex Procter & Gambie Comp.; Dentosmin-P - Arzneimittelwerk/Germania; TrachisanEngelhard/Germania);

RO 127726 Β1

2. Afecțiuni cutanate, ginecologice și anfisepsia suprafețelor (Betagin - Biofarm 1

S.A./Romania; Chlorhexidine-Gifrer Barbezat/Franta; Chlorhexidine gluconat - Ferrosan;

Clorhexidin - Biofarm S.A./Romania; Clohexin-A, -B, -C- Pharma Labor/Romania; Desmanol - 3

Schulke Mayr/Germania; Hibiscrub - Zeneca LtdVAnglia; Hibitane - ICI-Zeneca/Anglia;

Septofort - Pharmavit). 5

Dezavantajele sau limitele clorhexidinei prezente ca principiu activ în actualele preparate farmaceutice comercializate sunt: 7

Transformarea ligandului într-o formă hidrosolubilă. CHX (baza liberă) este insolubilă în apa și există doar la pH>12. CHX este folosită ca sare a unor acizi organici: CHX diacetat, 9 CHX diclorhidrat, CHX digluconat. Totuși, posibilitatea unor interactii nedorite a ionului metalic cu alte specii organice sau anorganice sau coprecipitarea face din aceste specii - 11 surse nu foarte potrivite de ligand CHX. întrucât valorile pKa pentru CHX (2,2 și 10,3) arată că CHX este diprotonată pe întreg domeniul de valori corespunzătoare pH-ului fiziologic, 13 solubilizarea acesteia se poate ușor realiza prin tratarea cu H₂SO₄ diluat și transformarea în CHX²⁺-2(HSO₄). 15

Limitările clorhexidinei prezente ca principiu activ în actualele forme farmaceutice comercializate, constau în obținerea de forme farmaceutice lichide (ape de gură) care permit 17 o scădere a concentrației clorhexidinei la nivelul cavității orale prin diluare rapidă cu salivă, reacții adverse, limitarea activității antimicrobiene ca și durata efectului terapeutic. 19

Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în prezentarea de preparate farmaceutice de tip geluri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei pentru 21 tratamentul tegumentelor și mucoaselor, ca germostop dermatologic și un procedeu de obținere a acestora. 23

Preparatele farmaceutice de tip geluri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei, conform invenției, înlătură dezavantajele de mai sus, prin aceea că sunt 25 constituite din 0,05...0,15% complecși metalici ai clorhexidinei, 90...100% gel de hidroxipropilmetilceluloză 2% sau 4%, 1...5% sorbitol, 0,05...0,1% ulei volatil de mentă, 27 0,05,,.1% EDTANa₂, 0,05...0,1% amestec nipaesteri, procentele fiind în greutate.

Procedeul de obținere a preparatelor farmaceutice de tip geluri bioadezive pe bază 29 de complecși metalici ai clorhexidinei conform invenției, înlătură dezavantajele de mai sus prin aceea că se umectează hidroxipropilmetilceluloză 1000 cu apă caldă, timp de 30 min, 31 se triturează și după răcire se adaugă restul de apă răcită, soluția conservantă în care s-a dizolvat sarea disodică a acidului etilendiaminotetraacetic, soluția de sorbitol 70% se lasă 33 la rece la 0 - 4°C timp de 24 h, când se obține o masă translucidă, în care se adaugă complecșii metalici ai clorhexidinei, prin agitare și se încorporează la final uleiul de mentă 35 în picături și se supun controlului calitativ, în care se determină proprietățile organoleptice, pH-ul, omogenitatea, capacitatea de etalare extensiometrică și capacitatea de penetrare, se 37 condiționează în cutii de aminoplast și se depozitează la loc răcoros, ferit de lumină.

Prin aplicarea invenției, se obțin următoarele avantaje: 39

- formularea de geluri bioadezive folosind ca ligand complexul diclorhidratului de clorhexidină cu săruri metalice de Cu (II) și Zn (II) permite prelungirea acțiunii terapeutice; 41

- forma farmaceutică se încadrează în parametrii de calitate oficinali;

- activitatea antimicrobiană evaluată in vitro a evidențiat potențarea activității față de 43 clorhexidină diclorhidrat și sărurile metalice propriu-zise.

Prin asocierea clorhexidinei și a sărurilor acesteia, cu ioni metalici cu activitate 45 farmacologică proprie (antibacteriană, antifungică, cicatrizantă, antiinflamatoare) în compuși cu proprietăți dezinfectante și antimicotice, se pot elimina problemele generate de utilizarea 47 CHX libere. Complecșii metalici ai clorhexidinei ca agenți antimicrobieni au structura

RO 127726 Β1 corespunzătoare formulei generale:

și formula chimică [M^aM^b(CHX)(R¹)2(R²)2]-X, în care

M^a și M^b sunt identici sau diferiți, și sunt aleși dintr-un grup constând dintre Cu, Zn și Ag; R¹ sunt fiecare CI sau împreună CH₃GOO

R² este ales dintr-un grup constând dintre CH₃COO și CI sau absent;

X = este ales dintr-un grup constând dintre 2NO₃-2C₂H₅OH, 2CI, 2NO₃ și 2C₂H₅OH;

într-un prim aspect al invenției, preparatele farmaceutice de tip geluri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei cresc contactul preparatului cu mucoasa bucală, respectiv cale topică, respectiv prelungirea acțiunii terapeutice, precum și posibilitatea folosirii de noi compuși neutilizați în terapeutică, activi in vitro la concentrații mai mici comparativ cu sărurile de clorhexidină folosite;

într-un alt aspect al invenției, preparatele farmaceutice de tip geluri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei elimină reacțiile adverse (dermatite iritante de contact -CHX liberă) și minimalizează efectele secundare (gingivite descuamative, decolorarea dinților și a limbii, alterarea gustului, alergii care pot conduce la șoc anafilactic).

într-un alt aspect al invenției, sunt descrise formulări/compoziții farmaceutice care să aibă o solubilitate în medii apoase superioară concentrației minime inhibitorii (MIC) a organismului tratat;

într-un alt aspect al invenției, este descrisă alegerea excipienților astfel încât să se evite formarea complecșilor insolubili CHX-excipient anionic;

într-un alt aspect al invenției, preparatele farmaceutice sunt stabile chimicîn domeniul de pH = 5,5 - 7, domeniul de eficacitate maximă al CHX;

într-un alt aspect al invenției, este descrisă evitarea contaminării produsului în procesul de sinteză - pentru păstrarea activității biologice nealterate.

S-au formulat geluri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei, folosind ca polimer mucoadeziv, un derivat al metilcelulozei, respectiv hidroxipropil metilceluloza (HPMC (Hypromellose) U.S.P. propilenglicoleter al metilcelulozei).

în funcție de gradul de substituție al grupărilor (-OCH₃) metoxi și hidroxipropil, HPMC cu viscozitatea 4000 mPa.s prezintă un tip de substituție 2208 la care corespund % grupări metoxi (minimum 19% și maximum 24%), grupări hidroxipropoxi- (minimum 4%, maximum

Structura generală a eterului de celuloză. HPMC folosit, care conține substituenți metoxi (CH₃-O-) sau hidroxipropoxi (CH₃CHOHCH₂-O-)

RO 127726 Β1

Aceste proprietăți împreună cu repartizarea greutății moleculare a eterilor celulozei, 1 recomandă HPMC pentru folosire la formularea comprimatelor cu eliberare controlată a unei arii medicamente cu diferite solubilități și doze. 3

Datorită structurii neionice, hidrosalubile a polimerilor este semnifieativ redusă posibilitatea de interacțiuni chimice sau de complexare cu alți componenți din formularea 5 preparatului și matricile permit eliberarea substanței active independent de pH. HPMC e stabilă într-un interval larg de pH și e rezistentă la degradare enzimatică. 7

Hidroxipropilmeticeluloza cu denumirea comercială de Methocel, utilizată în matricele hidrofile (E.R.) folosește două tipuri de substituenți chimici, notați cu Έ sau 'K'. Polimerii 9 Methocel sunt clasificați în funcție de viscozitate (în cPs) în soluție apoasă 2% la 20*Ό. Viscozitatea HPMC variază în formulări de la 50 la 100000 cPs la 20°C și includ Methocel 11 E50. Specificarea substituțiilor și gradelor de viscozitate sunt detaliate în tabelul 1.

Tabelul 1

Sorturi comerciale de hidroxipropilmeticeluloză 15

Produs	Procent de substituție la gruparea metoxi	Procent de substituție la gruparea hidroxipropoxi	USP	Grade de viscozitate (cPs)
Methocel E (h id roxi pro pi I meticel u I oză)	28-30	7-12	2910	3,5,6,15, 50,4000, 10000
Methocel K (h id roxi pro pi I meticel ui oză)	19-24	7-12	2208	3, 100, 4000, 15000, 100000

Hidroxipropilmeticeluloza este eterul propilenglicolic al metilcelulozei, care prezintă 25 o serie de avantaje față de metilceluloză: se dizolvă mai repede și complet în apă, formând hidrogeluri mai transparente decât cele de metilceluloză. 27

Polimerul are un punct de gelificare superior metilcelulozei. Soluția 2% de 4 hidroxipropilmeticeluloză 500 gelifică la 65°C, spre deosebire de metilceluloza 4500, care 29 gelifică la 50°C.

Hidroxipropilmetilceluloză 1000 se umectează cu apă caldă timp de 30 min, se 31 triturează. După răcire, se adaugă restul de apă, răcită, soluția conservantă în care s-a dizolvat sarea disodică a acidului etilendiaminotetraacetic, soluția de sorbitol 70% (exemplul 33 2), se lasă la 0-4°C, timp de 24 h. Se obține o masă translucidă, în care se adaugă principiul activ, complexul metalic al clorhexidinei, prin agitare și se încorporează la final uleiul de 35 mentă în picături.

După preparare, gelurile bioadezive obținute se supun controlului calitativ, în care 37 s-au determinat atât proprietățile organoleptice, pH-ul, omogenitatea, capacitatea de etalare (capacitatea extensiometrică) și capacitatea de penetrare, conform F.R. X, F.E. VI, se 39 condiționează în cutii de aminoplast și se depozitează la loc răcoros, ferit de lumină.

în continuare se prezintă 2 exemple nelimitative de realizare a invenției, în legătură 41 cu tabelul 2 și cu figura care reprezintă schema tehnologică a procedeului de obținere a preparatelor farmaceurtice tip geluri bioadezive pe bază de complecși metalici ai 43 clorhexidinei.

Exemplul 1. 96 g hidroxipropilmetilceluloză 1000 se umectează cu apă caldă timp 45 de 30 min, se triturează și după răcire se adaugă 2 g de apă răcită, 1 g soluție conservantă în care s-au dizolvat 0,05 g sare sodică a acidului etilendiaminotetraacetic, 1 g soluție de 47

RO 127726 Β1 sorbitol 70%, se lasă la rece la 0... 4°C timp de 24 h, când se obține o masă translucidă, în care se adaugă 0,05 g complecși metalici ai clorhexidinei, prin agitare și se încorporează la final 0,1 g ulei de mentă în picături, se supun controlului calitativ, în care se determină proprietățile organoleptice, pH-ul, omogentitatea, capacitatea de etalare extensometrică și capacitatea de penetrare, se condiționează în cutii de aminoplast și se depozitează la loc răcoros, ferit de lumină.

Exemplul 2: 90 g hidroxipropilmetilceluloză 1000 se umectează cu apă caldă timp de 30 min, se triturează și după răcire se adaugă 7,25 g de apă răcită, 1 g soluție cohservantă în care s-au dizolvat 0,1 g sare sodică a acidului etilendiaminotetraacetic, 1,5 g soluție de sorbitol 70%, se lasă la rece la O...4°C timp de 24 h, când se obține o masă translucidă, în care se adaugă 0,15 g complecși metalici ai clorhexidinei, prin agitare și se încorporează la final 0,05 g ulei de mentă în picături, se supun controlului calitativ, în care se determină proprietățile organoleptice, pH-ul, omogentitatea, capacitatea de etalare extensometrică și capacitatea de penetrare, se condiționează în cutii de aminoplast și se depozitează la loc răcoros, ferit de lumină.

Tabelul 2

Exemple nelimitative de realizare a invenfiei

COMPONENTE	Exemplul (g%)
1	2
Diclorhidrat de 1,1'- hexametilen-bis-[5-(4-clorfenil) biguanid] cupru și zinc	0,05-0,15%	0,05-0,15%
Hidrogel de hidroxipropilmetilceluloză 1000,2%	96- 100%	-
Hidrogel de hidroxipropilmetilceluloză 1000, 4%	-	90-100%
Sorbitol 70%	-	1,5%
Ulei de menta	0,1	0,05
p-hidroxibenzoat de propil -p-hidroxibenzoat de metil (1:3)	1	1
Sarea disodică a acidului etilendiaminotetraacetic	0,05	0,1
Apa purificată a.d.	100	100

Se obțin preparate farmaceutice de tip geluri bioadezive conform invenției, cu caracteristicile fizico - chimice din tabelul 3.

Tabelul 3

Caracteristici fizico - chimice ale preparatelor farmaceutice de tip geluri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei

Caracteristica	Rezultate
Examen organoleptic	masă translucidă, de culoare bleu, gust dulce, miros caracteristic
Omogenitate	aspect omogen Iară bule de aer, picături sau aglomerări de particule
pH	4,5-6,25
Capacitatea de etalare	100- 1500 mm2
Capacitatea de penetrare	10-20 mm

RO 127726 Β1

Procedeul de obținere a preparatelor farmaceutice de tip geluri bioadezive conform 1 invenției, constă în următoarea schemă tehnologică prezentată în Figura 1.

în urma studiului efectuat privind activitatea antimicrobiană, s-a observat că 3 preparatele farmaceutice de tip geluri bioadezive ce conțin complecșii metalici pe bază de clorhexidină, prezintă activitate antimicrobiană crescută față de tulpinile microbiene 5 Staphylococcus aureus (diametrul de inhibiție 1-17 mm), Escherichia coli (diametrul de inhibiție 1-9 mm) și Candida albicâns (diametrul de inhibiție 1 - 8 mm) comparativ cu liganzii 7 organici și combinațiile complexe din care au fost obținute.

Preparatele farmaceutice cu aplicare pe mucoasa orofaringiană pe bază de 9 complecși metalici ai clorhexidinei, condiționate sub formă de geluri bioadezive au fost testate in vitro în culturi de fibroblaste. Pentru testarea efectului compușilor studiați asupra 11 celulelor s-au analizat viabilitatea celulară (prin metoda cu MTT) și morfologia celulară. Citotoxicitatea a fost testată prin metoda extractului (în cazul produselor condiționate sub 13 formă solidă), luând în lucru mai multe concentrații ale extractelor și mai multe grade de diluție ale produselor sub forma de soluție. Rezultatele obținute au demonstrat un pronunțat 15 efect citotoxic al produselor în forma în care au fost obținute, comparativ cu proba martor de celule. La concentrații mai mici de 1 mg/mL de produs condiționat sub formă de geluri 17 bioadezive, nu s-au mai observat efecte de modificare a morfologiei fibroblastelor, acestea având o viabilitate de peste 95% după 24 h de cultivare în prezența respectivelor extracte. 19

Testarea activității antioxidante a preparatelor farmaceutice de tip geluri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei conform invenției, prin metoda chemi- 21 luminiscenței, a evidențiat că acestea prezintă valori ale activității antioxidante în domeniul 50-95%, ceea ce le indică drept agenți antioxidanți eficienți. 23

Claims (3)

1. Preparate farmaceutice de tip geluri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei, caracterizate prin aceea că sunt constituite din 0,05...0,15% complecși metalici ai clorhexidinei, 90...100% gel de hidroxipropilmetilceluloză 2% sau 4%, 1...5% sorbitol, 0,05...0,1% ulei volatil de mentă, 0,05...1% EDTANa₂, 0,05...0,1% amestec nipaesteri, procentele fiind în greutate.

2. Preparate farmaceutice, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că se prezintă sub formă masă translucidă, omogenă, fără aglomerări de particule, bule de aer, de culoare bleu, cu gust dulce, miros caracteristic, topice de uz extern, prezintă activitate antimicrobiană și antioxidantă, având acțiune dezinfectantă și antimicotică, sunt biocompatibile, au toxicitate redusă sau neglijabilă și nu sunt factori poluanți ai mediului.

3. Procedeu de obținerea preparatelor farmaceutice de tip geluri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei, definite în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se umectează hidroxipropilmetilceluloză 1000 cu apă caldă timp de 30 min, se triturează și după răcire se adaugă restul de apă răcită, soluție conservantă în care s-a dizolvat sarea disodică a acidului etilendiaminotetraacetic, soluția de sorbitol 70%, se lasă la rece laO-4°C timp de 24 h, când se obține o masă translucidă, în care se adaugă complecși metalici ai clorhexidinei, prin agitare și se încorporează la final uleiul de mentă în picături și se supun controlului calitativ, în care se determină proprietățile organoleptice, pH-ul, omogenitatea, capacitatea de etalare extensiometrică și capacitatea de penetrare, se condiționează în cutii de aminoplast și se depozitează la loc răcoros, ferit de lumină.

RO 127726 Β1 (51) Int.CI.

A61K 33/38^{(2006 01)};

C07C 279/26^{(2006 01)}