RO127726A2 - Preparate farmaceutice, de tip geluri bioadezive, pe bază de complecşi metalici ai clorhexidinei, şi procedeu de obţinere a acestora - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la un preparat farmaceutic cu acţiune antimicrobiană şi la un procedeu pentru obţinerea acestuia. Preparatul conform invenţiei este constituit din complecşi metalici ai ciclohexidinei cu ioni metalici de Cu(II), Zn (II), Ag (I), 90...100% gel 2% sau 4% de hidroxipropilmetilceluloză, sorbitol, ulei volatil de mentă, EDTANaşi amestec de esteri, care se prezintă sub formă de masă translucidă şi omogenă. Procedeul conform invenţiei constă din cântărirea materiilor prime, obţinerea hidrogelului de hidroxipropilmetilceluloză, dispersarea complecşilor metalici ai ciclohexidinei, încorporarea uleiului de mentă, controlul şi condiţionarea produsului finit.

Description

Invenția de față se referă la preparate farmaceutice de tip ape geluri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidineiși la un procedeu de obținere a acestora. Preparatele farmaceutice topice de tip ape geluri bioadezive sunt destinate domeniului sănătății umane și veterinare după caz, privind acțiunea dezinfectantă și antimicotică, putând fi utilizate pentru tratamentul tegumentelor și mucoaselor, ca germostop dermatologic, pentru igiena cavității bucale.

în ultimii ani există o preocupare și o cerere crescută de realizare de agenti antimicrobieni frecvent comercializați, ca principali ingredienti activi alaturi de alcooli, iod, iodoform, hexaclorofen fiind si clorhexidină (CHX). CHX este activa împotriva bacteriilor Gram pozitive si mai puțin activa împotriva bacteriilor Gram negative, fungi, si specii de Proteus; are activitate numai împotriva unor tipuri de virusuri (hepatita, herpes simplex, HIV, citomegalovirus si virus respirator). CHX - activitate redusa împotriva micobacteriilor si nula pentru endospori si chisturi ale protozoarelor. CHX actioneaza asupra: membranei celulare provocând distrugerea acesteia si pierderea materialului intracelular, inhibiția respiratorie si coagularea citoplasmatica.

Clorhexidină (DCI) este o baza tare cu solubilitate redusa in apa. Pentru creșterea solubilitatii in apa, CHX formează săruri cu acizi: gluconic (CHX-digluconat 20g/100 mL, CHX-acetat 1.9 g/100 mL) [US 2006/0051385 Al],

In ceea ce privește natura ionilor metalici utilizați drept centre de coordinare, un număr important de studii vizeaza complecși ai metalelor cu relevanta biologica semnificativa, cum sunt zincul, cuprul si argintul. Dintre acțiunile biologice specifice acestor ioni metalici, interesul maxim a fost suscitat de activitatea antimicrobiană si cicatrizanta a acestora [Bryan Greener, Antimicrobial biguanide metal complexes, J. Pharmaceutical Sciences, 69(2), 215-217, 2006], [Farrigton, K. L., Morrow, L.E., Antimicrobial Metals: A Nonantibiotic Approach to Nosocomial Infections - Silver and copper may prove key in preventing a problem that kills nearly 88.000 per year, 2005, www.rxmed.com/monographs]. Este cunoscuta combinația complexa a Ag(I) cu sulfodiazina, polimer de coordinatie in care ionul Ag⁺ este pentacoordinat, un agent antibacterian mult mai eficient comparativ cu ligandul liber, împotriva unor tulpini bacteriene, cum ar fi Pseudomonas aeruginosa si Staphylococcus aureus [US 20030035848 Al/2003], [US 2002/0072480 Al].

Preparatele farmaceutice de tip geluri bioadezive cu activitate antimicrobiană, propuse in cadrul brevetului, destinate exercitării acțiunii dezinfectante a complecșilor metalici printr-un efect sinergie datorat reunirii acțiunii antibacteriene si antifungice a clorhexidinei si a derivărilor sai cu cea a ionilor metalici Zn, Cu si Ag, concomitent cu creșterea eficacității terapeutice, se pot utiliza pentru igiena cavității bucale.

Capacitatea antibacteriana a ionilor de argint este corelata cu starea de oxidare si este dovedit faptul ca ionii de argint in stări de oxidare II si III au o acțiune antibacteriana mai buna/mai eficienta si mai puternica decât Ag(I). Totuși, AgNCfi si alti complecși, cum ar fi Ag(I)-sulfadiazina sunt agenti antibacterieni eficienți cu Ag(I). Un complex Ag(III)-CHX sub forma nanocristalina - sintetizat prin tehnica microemulsiei inverse- a prezentat activitate antibacteriana puternica pe bacterii Gram-pozitive (Enterococcus faecalis (ATCC 29212), Staphylococcus aureus (ATCC 25923), Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228), Propionibacterium acnes (ATCC 6919)) si Gram-negative (Acinetobacter calcoaceticus (ATCC 23055), Citrobacter freundii (ATCC 6750), Klebsiella pneumonia (ATCC 10031), si Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853)) si pe tulpini rezistente la meticilina de

pț-2 010-01221-2 9 -11- 2010

Complecși ai clorhexidinei cu Ag(III) au fost obținuți sub forma de compoziții stabile la temperatura ambianta, compatibile cu materialele utilizate ca substrat in dispozitivele medicale, si au fost utilizate in tratamentul sau profilaxia infecțiilor microbiene (bacteriene) [US WO 2007/000590 Al], [US 2006/0051385 Al],

Acțiunea antimicrobiană a unor astfel de complecși CHX-Ag(III) este superioara celei a ligandului liber sau a ionului Ag(I) in compușii AgNOs sau Ag(I)-sulfadiazina, utilizați deja in tratamentul clinic al infecțiilor bacteriene. Articole destinate uzului medical (instrumentar cu pelicula antiseptica, e.g. sonde de intubare - evitarea infecțiilor nosocomiale, pansamente antimicrobiene bioadezive) produse prin impregnarea cu CHX-Ag(III) (prin imersare in soluția de complex) sau prin acoperirea cu CHX-Ag(III) pulbere pot fi păstrate perioade îndelungate (cativa ani) la presiunea si temperatura ambianta in ambalaje sterile tradiționale. CHX-Ag(III) dispersat prin amestecare mecanica in IntraSite Gel (Smith&Nephew Medical Ltd.) conduce la obținerea unui hidrogel stabil chimic cu acțiune antimicrobiană fata de Staphylococcus aureus (zona de inhibitie=6.4 mm), Pseudomonas aeruginosa (zona de inhibitie=5.4 mm) [US 2002/0072480 Al], [US WO 2007/000590 Al],

Complecși ai CHX cu Ag(I) si Ag(II): [Ag(CHX)]⁺ si [Ag(CHX)]²⁺ au prezentat activitate antibacteriana superioara si viteze letale mai mari in comparație cu clorhexidina si AgNO.3 si pot reprezenta o noua generatie/clasa de agenți antibacterieni in tratamentul rănilor. Acești complecși [Ag(CHX)](NO3) si [Ag(CHX)](NO3)2 au fost sintetizați prin precipitare din soluții apoase neutre sau slab acide (H2SO4, 2N) de clorhexidina (CHX) si AgNO3. Complexul [Ag(CHX)](NO3)2 cu Ag(II) a fost obtinut in 2 etape: oxidarea Ag(I) din soluția CHX:AgNO3 cu sodiu persulfat (Na2S2O8), formarea complexului CHX:Ag(II) [Metallopharmaceuticals based on silver(I) and silver(II) polydiguanide complexes: activity against burn wound pathogens, Pal S, Yoon EJ, Park SH, Choi EC, Song JM, J Antimicrob Chemother. 2010;65(10):2134-40], Activitatea antibacteriana a acestor complecși a fost stabilita prin determinarea concentrațiilor MIC si MBC pe 4 bacterii Gram-pozitive si pe 4 bacterii Gram-negative: Acinetobacter calcoaceticus, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freundii, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae. Concentrațiile MIC pentru complecșii [Ag(CHX)]⁺ si [Ag(CHX)]²⁺ au fost mult mai scăzute decât cele ale clorhexidinei, AgNO3 si complexului Ag-sulfadiazina. Vitezele letale/biocide? ale complecșilor [Ag(CHX)]⁺ si [Ag(CHX)]²⁺ pe bacteriile testate au fost de 2-8 ori mai mari decât cele corespunzătoare clorhexidinei sau AgNO₃ la concentrații egale cu MIC sau de 4 ori mai mari decât aceasta.

In studiile clinice, produsele de îngrijire orala (pasta de dinți, ape de gura) ce conțin amestecuri clorhexidina: Zn(II) s-au dovedit mult mai eficienți in controlul formarii plăcii dentare, gingivitei si a compușilor cu sulf volatili din cavitatea bucala (i.e. respirație mirositoare, halena) decât produsele care au in componenta doar clorhexidina.

Apa de gura cu CHX este extensiv utilizata ca adjuvant in tratamentul periodontitei si exista studii preliminare care arata ca CHX inhiba numeroase activitati glicozidice si proteolitice ale bacteriilor orale, e.g. P.gingivalis [Inhibition of Porphyromonas gingivalis proteinases (gingipains) by chlorhexidine: synergistic effect of Zn(II), C. A. Cronan, J. Potempa, J. Travis, J. A. Mayo, Oral Microbiology Immunology 2006: 21: 212-217], Activitățile enzimelor răspunzătoare de durerea gingivala lys (Kgp) si arg (2 forme, RgpB si HrgpA) au fost măsurate in prezenta unor concentrații variabile de CHX si in prezenta amestecului CHX:Zn. Constantele de inhibiție (K) au fost determinate in ambele cazuri. RgpB, HrgpA si Kgp au fost inhibate de clorhexidina cu Kj cu valori in domeniul micromolar. Pentru RgpB si HrgpA, efectele inhibitorii ale CHX au fost potentate de 30 de ori la adaugarea Zn(II). Interactia CHX-Zn(II) determina un efect sinergie in inhibarea HrgpA Pentru Kgp, efectele Zn(II) si CHX in activitatea de inhibiție au fost antagonice

Ionii de zinc si clorhexidina prezintă un efect inhibitoriu sinergie asupra creslerii/wfWrr^.' sabrinus si 5. sanguis. Efectele asupra plăcii bacteriene au fost determinate pentru 8.0 CHXsi a combinării celor doua, mai eficienta combinația [E. Gierstei Scajidinavian Journal of DepțaH&scgrch, 1988, 96(6), 541-550].

i i

f „ „ 7 I Η ι Μ - Μ 1 1/7) 1 - L L ~ ~

9 -II- 2IJ10

Ionii de zinc, clorhexidină (CHX) si clorura de cetilpiridiniu sunt compuși cunoscuti pentru inhibarea compușilor volatili pe baza de S (VCS). Ionii de zinc la concentrația de 1% au un gust neplăcut, este de dorit sa fie eficienți la concentrații mai mici.

CHX are gust neplăcut la 0.2%. Zn are cel mai bun efect anti-VCS in concentrația de 1%, 1 h, CHX are același efect la 0.2%, in 3h [A. Young, G. Jonski, G. Rolla, European Journal of Oral Sciences, 2003,111(5),400.].

Cuprul este un metal de interes clinic, metal esențial in nutriția umana si are toxicitate redusa.

Clorhexidină si Cu²⁺, soluții de 1.1 mM au fost folosite in experimente vizând reducerea plăcii bacteriene. Clorhexidină, in concentrația 1.1 mM, este mai eficienta decât Cu²⁺ [S. M. Waler, G. Rolla, Scandinavian Journal of Dental Research, 1982, 90(2), 131-133].

Complecși pe bază de CHX-I, se regăsesc în următoarele formulări: [GB1128833/1966] și [PEP1340490B1/2003], colutoriu pe baza de clorhexidină, sub formă de soluție pentru igiena orala bazata pe clorhexidină si acid ascorbic, care nu are ca efect secundar pigmentarea dinților. La soluția de clorhexidină si acid ascorbic (cu rol de reducere a Fe³⁺ la Fe²⁺, împiedicarea reacțiilor Maillard) se adauga sodiu metabisulfit care are rolul de a stabiliza acidul ascorbic (împiedicarea oxidarii acestuia) in soluție apoasa. Cu citrat de sodiu pH-ul colutoriului este pastrat la valori: 5.7-6.3, domeniu in care activitatea clorhexidinei este maxima

Alte patente ce conțin compuși pe bază de clorhexidină [WO 03/096999 Al], Formulări pentru mascarea gustului neplăcut (compoziția 1.4% wt. NaF, 4.3% wt. clorhexidină acetat, 14.3% aspartam, 74.0-74.3% celuloza microcristalina, 5.7% polioxietilenglicol 4000, 0.0-0.3% ulei de menta; [WO 03/084461 A2], Formulări orale ce conțin clorhexidină sau săruri (digluconat, diacetat, diclorhidrat), sare de zinc, gluconat de zinc și agent de mascare/aromatizare - zaharina sau sare a zaharinei; [US 2005/0191247 Al], complecși ai clorhexidinei cu săruri de Cu²⁺și Zn²⁺, sunt prezente in concentrații 1%, 0.5%, 0.1%, cel puțin 0.01%.

In prezent se produc si se comercializează un număr însemnat de medicamente antiseptice care conțin ca substanța activa clorhexidină, administrate sub forma de soluții, ape de gura sau geluri, pentru uz extern, ca OTC [1], Agenda Medicala. Editura Medica, București, 2009, Memomed, Ediția 15, Editura Minesan si Editura Universitara, 2009, in:

1. Afecțiuni oro-dentare, protetica-ortodontie (Corsodyl Mint Mouthwash soluție - SmithKline Beecham/Anglia; Corsodyl gel - SmithKline Beecham/Anglia; Klorhexidin Dental soluție - ACO; Plack out soluție -Santa/Grecia; Plack out gel - Santa/Grecia; Peridex - Procter & Gambie Comp.; Dentosmin-P- Arzneimittelwerk/Germania; Trachisan- Engelhard/Germania)

2. Afecțiuni cutanate, ginecologice si antisepsia suprafețelor (Betagin - Biofarm S.A./Romania; Chlorhexidine-Gifrer Barbezat/Franta; Chlorhexidine gluconat - Ferrosan; Clorhexidin -Biofarm

S.A./Romania; Clohexin-A, -B, -C- Pharma Labor/Romania; Desmanol- Schulke Mayr/Germania; Hibiscrub - Zeneca Ltd./Anglia; Hibitane - ICI-Zeneca/Anglia; Septofort - Pharmavit)

Dezavantajele sau limitele clorhexidinei prezente ca principiu activ in actualele preparate farmaceutice comercializate:

Transformarea ligandului intr-o forma hidrosolubila. CHX (baza libera) este insolubila in apa si exista doar la pH>12. CHX este folosita ca sare a unor acizi organici: CHX diacetat, CHX diclorhidrat, CHX digluconat. Totuși, posibilitatea unor interactii nedorite a ionului metalic cu alte specii organice sau anorganice sau coprecipitarea face din aceste specii - surse nu foarte potrivite de ligand CHX. întrucât valorile pKa pentru CHX (2.2 si 10.3) arata ca CHX este diprotonata pe întreg domeniul de valori corespunzătoare pH-ului fiziologic., solubilizarea acesteia se poate ușor realiza prin H2SO4 diluat si transformarea in CHX²⁺-2(HSO4^_).

Limitările clorhexidinei prezente ca principiu activ in actualele form^ comercializate, constau în obținerea de forme farmaceutice lichide (ape de ''^.concentrației clorhexidinei^ Uelul cavității orale prin diluare r

jjhnitarea activității antimj^>biteifeQ®, urata efectului terapeutic, â

I j

CV² 010-01221-2 9 -11- 2010

Problema tehnica pe care o rezolva invenția si ce dezavantaje inlatura invenția:

Prin asocierea clorhexidinei si a sărurilor acesteia, cu ioni metalici cu activitate farmacologica proprie (antibacteriana, antifungica, cicatrizanta, antiinflamatoare) in compuși cu proprietăți dezinfectante și antimicotice, se pot elimina problemele generate de utilizarea CHX libere.

Invenția rezolvă următoarele probleme biofarmaceutice si anume:

- creșterea contactului preparatului cu mucoasa bucală, respectiv cale topică, respectiv prelungirea acțiunii terapeutice, precum și posibilitatea folosirii de noi compuși neutilizați în terapeutică, activi in vitro la concentrații mai mici comparativ cu sărurile de clorhexidină folosite.

- eliminarea reacțiilor adverse (dermatite iritante de contact -CHX libera) si minimalizarea efectelor secundare (gingivite descuamative, decolorarea dinților si a limbii, alterarea gustului, alergii care pot conduce la soc anafilactic).

- gasirea unei formulari/compozitii farmaceutice care sa aiba o solubilitate in medii apoase superioara concentrației minime inhibitorii (MIC) a organismului tratat

- alegerea excipientilor astfel incat sa se evite formarea complecșilor insolubili CHX-excipient anionic -preparate farmaceutice stabile chimic in domeniul de pH = 5.5-7, domeniul de eficacitate maxima al CHX.

- evitarea contaminării produsului in procesul de sinteza - pentru pastrarea activitatii biologice nealterate.

Procedeul de obținere a preparatelor farmaceutice de tip ape de gură pe baza de complecși metalici ai clorhexidinei conform invenției, prezintă următoarele avantaje:

- formularea de geluri bioadezive folosind ca ligand complexul diclorhidratului de clorhexidină cu săruri metalice de Cu (II) și Zn (II) permite prelungirea acțiunii terapeutice

- forma farmaceutică se încadrează în parametrii de calitate oficinali

- activitatea antimicrobiană evaluată in vitro a evidențiat potențarea activității față de clorhexidină diclorhidrat și sărurile metalice propriu-zise.

S-au formulat geluri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei, folosind ca polimer mucoadeziv, un derivat al metilcelulozei, respectiv hidroxipropilmetilceluloza (HPMC (Hypromellose) U.S.P. propilenglicoleter al metilcelulozei).

în funcție de gradul de substituție al grupărilor (-OCH3) metoxi și hidroxipropil, HPMC cu vâscozitatea 4000 mPa.s prezintă un tip de substituție 2208 la care corespund % grupări metoxi (minim 19% și maxim 24%), grupări hidroxipropoxi- (minim 4%, maxim 12%).

Structura generală a eterului de celuloză. HPMC folosit, care conține substituenți metoxi (CH3-O-) sau hidroxipropoxi (CH3CHOHCH2-O-)

X.

ifieațiv redusă po

Aceste proprietăți împreună cu repartizarea greutății moleculare a eterilor celulozei, re HPMC pentru folosire la formularea comprimatelor cu eliberare controlată a unei arjj .medicamente cu diferite solubilițăji_șj

Datorită structurii nej

CÎtcțiuni chimice sau

i componenți din f bile a polimerilor este se

CXr 2010-01221-2 9 -11- 2010 permit eliberarea substanței active independent de pH. HPMC e stabilă într-un interval larg de pH și e rezistentă la degradare enzimatică.

Hidroxipropilmeticeluloza cu denumirea comercială de Methocel. Methocel utilizat în matricile hidrofile (E.R.) folosește două tipuri de substituenți chimici, notați cu Έ’ sau ‘K’. Polimerii Methocel sunt clasificați în funcție de vâscozitate (în cPs) în soluție apoasă 2% la 20°C. Vâscozitatea HPMC variază în formulări de la 50 la 100000 cPs la 20 °C și includ Methocel E50. Specificarea substituțiilor și gradelor de vâscozitate sunt detaliate în tabelul nr. 1.

Tabel 1. Sorturi comerciale de hidroxipropilmeticeluloză

Produs	Procent de substituție la gruparea metoxi	Procent de substituție la gruparea hidroxipropoxi	USP	Grade de vâscozitate (cPs)
Methocel E (hidroxipropilmeticeluloză)	28-30	7-12	2910	3,5,6, 15,50,4000, 10000
Methocel K (hid rox ipropil me ticelu lo ză)	19-24	7-12	2208	3, 100, 4000, 15000, 100000

Hidroxipropilmeticeluloza este eterul propilenglicolic al metilcelulozei, care prezintă o seria de avantaje față de metilceluloză: se dizolvă mai repede și complet în apă, formând hidrogeluri mai transparente decât cele de metilceluloză.

Polimerul are un punct de gelificare superior metilcelulozei. Soluția 2% de 4 hidroxipropilmeticeluloză 500 gelifica la 65 ° C, spre deosebire de metilceluloză 4500, care gelifica la 50 °C.

Hidroxipropilmetilceluloza 1000 se umectează cu apă caldă timp de 30 minute, se triturează. După răcire, se adaugă restul de apă, răcită, soluția conservantă în care s-a dizolvat sarea disodică a acidului etilendiaminotetraacetic, soluția de sorbitol 70% (exemplul 2), se lasă la 0-4°C, timp de 24 de ore. Se obține o masă translucidă, în care se adaugă principiul activ complexul metalic al clorhexidinei, prin agitare și se încorporează la final uleiul de mentă în picături.

După preparare, gelurile bioadezive obținute se supun controlului calitativ, în care s-au determinat atât proprietățile organoleptice, pH-ul, omogenitatea, capacitatea de etalare (capacitatea extensiometrică) și capacitatea de penetrare, conform F.R. X, F.E. VI, se condiționează în cutii de aminoplast și se depozitează la loc răcoros, ferit de lumină.

Se dau 2 exemple nelimitative de realizare a invenției, în legătură cu Tabelul nr. 2 și cu Figura nr. 1, care reprezintă schema tehnologică a procedeului de obținere a apelor de gură pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei.

Tabel 2. Exemple nelimitative de realizare a invenției

COMPONENTE	Exemplul (g%)
1 1 2
Diclorhidrat de 1.Γ- hexametilen-bis-[5-(4-clorfenil) biguanid] cupru și zinc	0,05-0,15 %
Hidrogel de hidroxipropilmetilceluloză 1000, 2%	96- 100%	-
Hidrogel de hidroxipropilmetilceluloză 1000, 4%	-
Sorbitol 70%	-
Ulei de mentă		II ^1 îr if iÎfMii ¥

V

Λ^_2 Ο 1 Ο - ο 1 2 21 - 2 9 -11- 2010

Q

p -hidroxibenzoat de propil - p hidroxibenzoat de metil (1:3)	1	1
Sarea disodică a acidului etilendiaminotetraacetic	0,05	0,1
Apa purificata a.d.	100	100

Se obțin preparate farmaceutice de tip geluri bioadezive conform invenției, cu caracteristicile fizico - chimice din Tabelul nr. 3.

Tabel nr. 3. Caracteristici fizico - chimice ale preparatelor farmaceutice de tip geluri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei

Caracteristica	Rezultate
Examen organoleptic	masă translucidă, de culoare bleu, gust dulce, miros caracteristic
Omogenitate	aspect omogen fără bule de aer, picături sau aglomerări de particule
PH	4,5 - 6,25
Capacitatea de etalare	100- 1500 mm2
Capacitatea de penetrare	10 - 20 mm

Procedeul de obținere a preparatelor farmaceutice de tip geluri bioadezive conform invenției, constă în următoarea schemă tehnologică prezentată în Figura nr. 1:

ί\-2 Ο 1 0 - 0 1 2 2 1 - - 2V

9 -11- 2010 în urma studiului efectuat privind activitatea antimicrobiana s-a observat că preparatele farmaceutice de tip geluri bioadezive ce conțin complecșii metalici pe bază de clorhexidină, prezintă activitate antimicrobiană crescută față de tulpinile microbiene Staphylococcus aureus (diametrul de inhibiție 1 - 17 mm), Escherichia coli (diametrul de inhibiție 1 - 9 mm) și Candida albicans (diametrul de inhibiție 1 - 8 mm) comparativ cu liganzii organici și combinațiile complexe din care au fost obținute.

Preparatele farmaceutice cu aplicare pe mucoasa orofaringiană pe baza de complecși metalici ai clorhexidinei, condiționate sub forma de geluri bioadezive au fost testate in vitro in culturi de fibroblaste. Pentru testarea efectului compușilor studiati asupra celulelor s-au analizat viabilitatea celulara (prin metoda cu MTT) si morfologia celulara. Citotoxicitatea a fost testata prin metoda extractului (in cazul produselor condiționate sub forma solida), luând in lucru mai multe concentrații ale extractelor si mai multe grade de dilutie ale produselor sub forma de soluție. Rezultatele obținute au demonstrat un pronunțat efect citotoxic al produselor in forma in care au fost obținute, comparativ cu proba martor de celule. La concentrații mai mici de 1 mg/mL de produs condiționat sub forma de geluri bioadezive nu s-au mai observat efecte de modificare a morfologiei fibroblastelor, acestea avand o viabilitate de peste 95% după 24 ore de cultivare in prezenta respectivelor extracte.

Testarea activitatii antioxidante a preparatelor farmaceutice de tip geluri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei conform invenției, prin metoda chemiluminiscentei, a evidențiat că acestea prezintă valori ale activității antioxidante în domeniul 50-95%, ceea ce le indică drept agenți antioxidanți eficienți.

Claims (3)

Revendicări

1. Preparate farmaceutice de tip geluri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei caracterizate prin aceea că sunt constituite din principiul activ complecși metalici ai clorhexidinei (0,05 - 0,15%), gel de hidroxipropilmetilceluloză 2% (90 - 100%), gel de hidroxipropilmetilceluloză 4% (90 - 100%), sorbitol (1 - 5%), ulei volatil de mentă (0,05 0,1%), EDTANa₂ (0,05 - 1%), amestec nipaesteri (0,05 - 0,1%), procentele fiind în greutate.

2. Preparate farmaceutice de tip ape de geluri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei conform Revendicării 1, caracterizate prin aceea că se prezintă sub formă masă translucidă, omogenă, fără aglomerări de particule, bule de aer, de culoare bleu, cu gust dulce, miros caracteristic.

3. Procedeul de obținere a preparatelor farmaceutice de tip geluri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei de la Revendicarea 1 caracterizat prin aceea că hidroxipropilmetilceluloză 1000 se umectează cu apă caldă timp de 30 minute, se triturează. După răcire, se adaugă restul de apă, răcită, soluția conservantă în care s-a dizolvat sarea disodică a acidului etilendiaminotetraacetic, soluția de sorbitol 70%, se lasă la rece la 0-4°C, timp de 24 de ore, când se obține o masă translucidă, în care se adaugă complecși metalici ai clorhexidinei, prin agitare și se încorporează la final uleiul de mentă în picături și se supun controlului calitativ, în care se determină proprietățile organoleptice, pH-ul, omogenitatea, capacitatea de etalare extensiometrică și capacitatea de penetrare, se condiționează în cutii de aminoplast și se depozitează la loc răcoros, ferit de lumină. Preparatele farmaceutice conform invenției, topice de uz extern, prezintă activitate antimicrobiană și antioxidantă, având acțiune dezinfectantă și antimicotică, sunt biocompatibile, au toxicitate redusă sau neglijabilă și nu sunt factori poluanți ai mediului.