CN101137344B - 头发护理品 - Google Patents

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Abstract

本发明发现了具有睾酮5α-还原酶抑制作用、毛乳头细胞生长促进作用、成纤维细胞生长因子-7生成促进作用、血管内皮生长因子生成促进作用或成骨因子-2生成促进作用的物质，本发明的目的是提供配合有该物质的头发护理品、及以该物质作为有效成分的生发剂、睾酮5α-还原酶抑制剂、毛乳头细胞生长促进剂、成纤维细胞生长因子-7生成促进剂、血管内皮生长因子生成促进剂及成骨因子-2生成促进剂。本发明的头发护理品中配合科罗索酸，本发明的生发剂、睾酮5α-还原酶抑制剂、毛乳头细胞生长促进剂、成纤维细胞生长因子-7生成促进剂、血管内皮生长因子生成促进剂或成骨因子-2生成促进剂中含有科罗索酸作为有效成分。

Description

头发护理品
技术领域
本发明涉及生发剂、睾酮5α-还原酶抑制剂、毛乳头细胞生长促进剂、成纤维细胞生长因子-7生成促进剂、血管内皮生长因子生成促进剂、成骨因子-2生成促进剂及头发护理品。
背景技术
多数甾类激素以由生成脏器分泌的分子型与受体结合而表现其作用，对于统称为雄激素的男性激素的情况，例如睾酮进入靶脏器的细胞内通过睾酮5α-还原酶被还原为5α-双氢睾酮(5α-DHT)，该5α-DHT与受体结合，表现作为雄激素的作用。
雄激素是重要的激素，但是如果其过度地作用，则诱发男性型脱发症、多毛症、脂溢症、痤疮(粉刺等)、前列腺肥大症、前列腺肿瘤、男儿性早熟等各种不良的症状。因此，一直以来为了改善这些各种症状，采用抑制过剩的雄激素作用的方法，具体地采用通过抑制将睾酮还原为活性型5α-DHT的睾酮5α-还原酶的作用，抑制活性型5α-DHT的生成的方法。作为具有这种睾酮5α-还原酶抑制作用的生药，已知例如来自于属于南酸枣(Choerospondias)属植物的提取物(参照专利文献1)、来自于茜草和/或莪术的提取物(参照专利文献2)、来自五敛子的提取物(参照专利文献3)、来自于选自红豆杉、乌榄、幌伞枫及穿心莲的1种或2种以上植物的提取物(参照专利文献4)等。
毛发依照包括生长期、退行期及休止期的周期性毛发周期(毛周期)反复生长和脱落。在该毛发周期中，从休止期到生长期的形成新毛囊的阶段被认为对生发是最重要的，认为对该阶段的毛囊上皮细胞的增殖·分化发挥重要作用的是毛乳头细胞。毛乳头细胞存在于包括在毛根附近的外毛根鞘细胞和基质细胞的毛囊上皮细胞内侧，是位于被基底膜包覆的毛根的根干部分的细胞，对毛囊上皮细胞施加作用而促进其生长等，在毛囊上皮细胞的增殖·分化以及头发的形成中担当重要的作用(参照非专利文献1)。
如上所述，毛乳头细胞在毛囊上皮细胞的增殖·分化以及毛发的形成中发挥重要的作用，由此认为通过促进毛乳头细胞的生长，可以预防、改善脱发症。以往，作为具有毛乳头细胞生长促进作用的生药已知例如黄芪提取物、黄连提取物、蟛蜞菊提取物等(参照专利文献5和专利文献6)。
成纤维细胞生长因子(FGF)不仅对成纤维细胞具有增殖活性，还是作为对各种细胞具有细胞增殖·分化活性的形态生成因子、组织损伤时起作用的组织修复因子、用于维持机体的恒常性的代谢调节因子等发挥重要作用的多功能性分泌因子。作为这样的FGF，可以例举例如FGF-7。已知FGF-7在男性型脱发症的毛乳头细胞中检出量低(参照非专利文献2)。因此，认为通过促进FGF-7的生成，可以预防·改善脱发症等。作为具有这种FGF-7生成促进作用的物质，已知蜂王浆等(参照专利文献7)。
已知在毛发生长停止的休止期的毛根周围或毛乳头细胞中，毛细血管的数目锐减，而在毛发生长的生长期的毛根周围或毛乳头细胞中，新生有大量的毛细血管。由此认为毛发的生长、生发、养发等与血管新生密切关联。
已知血管内皮生长因子(VEGF)是分子量34～46kDa的糖蛋白，作为血管内皮细胞的特异生长因子，从脑下垂体的滤泡细胞培养液中被发现，与血管渗透性因子(VPF)是同一物质。已知该VEGF除了在下垂体细胞以外，也在毛乳头细胞中产生。由此生成的VEGF在血管内皮细胞中发挥作用，促进血管内皮细胞的增殖·游走，并具有新生血管的作用。因此，认为通过促进VEGF的生成，可以预防·改善脱发症等。作为具有VEGF生成促进作用的植物提取物，已知旋花科土丁桂属植物(参照专利文献8)。
成骨蛋白(BMP)是形成骨、软骨、腱以及骨中存在的其他组织的蛋白质。该蛋白质具有特有的诱导活性，由于存在于骨中，因此它是骨修复过程的重要控制因子，启示与骨组织的正常维持有关。已知大量这样的蛋白质，可以归类于几个亚科(参照非专利文献3)。作为这样的BMP，例如有BMP-2。该BMP-2近年来被指出与毛囊形成有关，该BMP-2的生发·养发作用受到关注(参照专利文献9)。
专利文献1：特开2003-55162号公报
专利文献2：特开2002-241297号公报
专利文献3：特开2002-241296号公报
专利文献4：特开2002-87976号公报
专利文献5：特开平9-208431号公报
专利文献6：特开平11-12134号公报
专利文献7：特开2003-192541号公报
专利文献8：特开2003-160503号公报
专利文献9：特开2005-2068号公报
非专利文献1：“Trends Genet”，1992年，第8卷，p.56-61
非专利文献2：“皮肤防皱系列No.1白发·脱毛·育发的实际”，株式会社NTS，2005年，p.91-104
非专利文献3：Reddi A.H.，“Cytokine Growth Factor Reviews8”，1997年，p.11-20
发明内容
发明要解决的课题
本发明发现了具有睾酮5α-还原酶抑制作用、毛乳头细胞生长促进作用、成纤维细胞生长因子-7(FGF-7)生成促进作用、血管内皮生长因子(VEGF)生成促进作用、或成骨因子(BMP-2)生成促进作用的物质，本发明的目的在于提供配合该物质的头发护理品、以及含有该物质作为有效成分的生发剂、睾酮5α-还原酶抑制剂、毛乳头细胞生长促进剂、成纤维细胞生长因子-7(FGF-7)生成促进剂、血管内皮生长因子(VEGF)生成促进剂及成骨因子-2(BMP-2)生成促进剂。
解决课题的方法
本发明的头发护理品的特征在于配合科罗索酸(corosolic acid)。此外，本发明的生发剂、睾酮5α-还原酶抑制剂、毛乳头细胞生长促进剂、成纤维细胞生长因子-7(FGF-7)生成促进剂、血管内皮生长因子(VEGF)生成促进剂或成骨因子-2(BMP-2)生成促进剂的特征在于含有科罗索酸作为有效成分。
发明效果
根据本发明，可提供配合科罗索酸的头发护理品、以及含有科罗索酸作为有效成分的生发剂、睾酮5α-还原酶抑制剂、毛乳头细胞生长促进剂、成纤维细胞生长因子-7(FGF-7)生成促进剂、血管内皮生长因子(VEGF)生成促进剂及成骨因子-2(BMP-2)生成促进剂。
本发明的头发护理品通过科罗索酸具有的睾酮5α-还原酶抑制作用，在可以预防·改善与男性激素相关的疾病的同时，通过科罗索酸具有的毛乳头细胞生长促进作用，可以预防·改善脱发症。此外，本发明的头发护理品通过科罗索酸具有的成纤维细胞生长因子-7(FGF-7)生成促进作用、血管内皮生长因子(VEGF)生成促进作用或成骨因子-2(BMP-2)生成促进作用，可以预防·改善脱发症。
本发明的生发剂通过有效成分科罗索酸具有的睾酮5α-还原酶抑制作用，在可以抑制男性激素的作用，预防·改善脱发症的同时，通过有效成分科罗索酸具有的毛乳头细胞生长促进作用，可以促进生发·养发，预防·改善脱发症。本发明的生发剂通过有效成分科罗索酸具有的成纤维细胞生长因子-7生成促进作用、血管内皮生长因子生成促进作用或成骨因子-2生成促进作用，可以预防·改善男性型脱发症。此外，本发明的睾酮5α-还原酶抑制剂通过有效成分科罗索酸具有的睾酮5α-还原酶抑制作用，可以抑制男性激素的作用，预防·改善与男性激素相关的疾病。进而，本发明的毛乳头细胞生成促进剂通过有效成分科罗索酸具有的毛乳头细胞生长促进作用，可以促进毛乳头细胞的生长，预防·改善脱发症。进而，本发明的成纤维细胞生长因子-7(FGF-7)生成促进剂通过有效成分科罗索酸具有的成纤维细胞生长因子-7(FGF-7)生成促进作用，可以促进成纤维细胞生长因子-7的生成，预防·改善脱发症等。此外，本发明的血管内皮生长因子(VEGF)生成促进剂可以促进血管内皮生长因子的生成，预防·改善脱发症等。进而，本发明的成骨因子-2(BMP-2)生成促进剂可以促进成骨因子-2的生成，预防·改善脱发症等。
具体实施方式
以下对本发明进行说明。
[生发剂、睾酮5α-还原酶抑制剂、毛乳头细胞生长促进剂、成纤维细胞生长因子-7生成促进剂、血管内皮生长因子生成促进剂、成骨因子-2生成促进剂]
本发明的生发剂、睾酮5α-还原酶抑制剂、毛乳头细胞生长促进剂、成纤维细胞生长因子-7生成促进剂、血管内皮生长因子生成促进剂、成骨因子-2生成促进剂含有科罗索酸作为有效成分。
科罗索酸(corosolic acid)是具有下式表示的化学结构的三萜类化合物的一种。
Figure G200680007754320070912D000051
科罗索酸可以通过含有科罗索酸的植物提取物分离·纯化来制备，也可以通过合成制备。予以说明，通过合成制备的情况对其合成方法没有特殊限定，可以通过公知的方法合成(参照特开2005-29570号公报)。
含有科罗索酸的植物提取物可以通过植物提取中一般常用的提取方法得到。作为含有科罗索酸的植物，可以例举例如枇杷(学名：Eriobotrya japonica)、大花紫薇(学名：Lagerstroemia speciosa)等。
枇杷(Eriobotrya japonica)是蔷薇科的常绿乔木，果实部分可食用，叶部可用于胃肠虚弱、神经痛、腹泻等的治疗。枇杷在日本、台湾、中国等自然生长，从这些地域可以容易地得到。作为提取原料可以使用的枇杷的构成部位没有特殊限定，例如可举出叶部、枝部、树皮部、干部、茎部、果实部、种子部、花部等地上部、根部或这些部位的混合物等，其中优选使用叶部。
大花紫薇(Lagerstroemia speciosa)是菲律宾或澳大利亚等热带·亚热带地区广泛分布的千屈菜科植物，可以从这些地域容易地得到。作为提取原料可以使用的大花紫薇的构成部位，没有特殊限定，可以例举例如叶部、枝部、树皮部、干部、茎部、果实部、种子部、花部等地上部、根部或这些部位的混合物等，其中优选使用叶部。
含有科罗索酸的植物提取物可以通过将提取原料干燥后，直接或使用粗粉碎机粉碎，用于提取溶剂的提取而得到。干燥可以通过晒干进行，也可以使用通常使用的干燥机进行。此外，也可以通过环己烷等非极性溶剂实施脱脂等预处理后作为提取原料使用。通过进行脱脂等预处理，可以有效地进行植物的经极性溶剂的提取处理。
作为提取溶剂，优选使用极性溶剂，例如可举出水、亲水性有机溶剂等，它们可单独或2种以上组合使用，优选在室温或溶剂沸点以下的温度使用。
作为提取溶剂可以使用的水，除纯水、自来水、井水、矿泉水、矿物水、温泉水、泉水、淡水等之外，还包括将它们实施各种处理的水。作为对水实施的处理包括例如纯化、加热、灭菌、过滤、离子交换、渗透压调整、缓冲化等。因此本发明中作为提取溶剂可以使用的水还包括纯化水、热水、离子交换水、生理盐水、磷酸缓冲液、磷酸缓冲生理盐水等。
作为提取溶剂可以使用的亲水性有机溶剂，可以列举甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等碳原子数1～5的低级脂肪族醇；丙酮、丁酮等低级脂肪族酮；1，3-丁二醇、丙二醇、甘油等碳原子数2～5的多元醇等。
将2种以上的极性溶剂的混合液作为提取溶剂使用时，可以适当调整其混合比。例如，使用水与低级脂肪族醇的混合液时，优选相对10质量份水混合1～90质量份低级脂肪族醇；使用水与低级脂肪族酮的混合液时，优选相对10质量份水混合1～40质量份低级脂肪族酮；使用水与多元醇的混合液时，优选相对10质量份水混合10～90质量份多元醇。
提取方法只要能够使提取原料中含有的可溶性成分溶出到提取溶剂中即没有特殊限定，可以依照常规方法进行。例如，在提取原料的5～15倍量(质量比)的提取溶剂中，浸渍提取原料，在常温或回流加热下提取可溶性成分后，通过过滤、除去提取残渣可以得到提取液。由得到的提取液蒸馏除去溶剂可以得到糊状浓缩物，将该浓缩物进一步干燥可以得到干燥物。
由如上所得的提取液、该提取液的浓缩物或该提取液的干燥物分离·纯化科罗索酸的方法没有特殊限定，可以通过常规方法进行。例如，可以将植物提取物在使用硅胶或氧化铝等多孔物质、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物或聚甲基丙烯酸酯等多孔性树脂等的色谱中上样，按照水、醇、酮的顺序洗脱，得到由醇和酮洗脱出的极分。在色谱中作为洗脱液使用的醇没有特殊限定，例如可举出甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等碳原子数1～5的低级脂肪族醇或它们的水溶液等。进而，还可以将通过色谱得到的洗脱极分使用采用ODS的反相硅胶色谱、重结晶、液液逆流萃取、采用离子交换树脂的色谱等任意的有机化合物纯化方法进行纯化。
如上所得的科罗索酸具有睾酮5α-还原酶抑制作用、毛乳头细胞生长促进作用、成纤维细胞生长因子-7(FGF-7)生成促进作用、血管内皮生长因子(VEGF)生成促进作用、或成骨因子-2(BMP-2)生成促进作用，因此利用这些作用可以作为生发剂、睾酮5α-还原酶抑制剂、毛乳头细胞生长促进剂、成纤维细胞生长因子-7生成促进剂、血管内皮生长因子生成促进剂、或成骨因子-2生成促进剂使用。此外，经提取处理而得的植物提取物含有科罗索酸，可以直接作为生发剂、睾酮5α-还原酶抑制剂、毛乳头细胞生长促进剂、成纤维细胞生长因子-7生成促进剂、血管内皮生长因子生成促进剂、或成骨因子-2生成促进的有效成分使用，但优选使用经纯化提高了科罗索酸的纯度的物质。通过使用提高了科罗索酸纯度的物质作为有效成分，可以得到使用效果更优良的生发剂、睾酮5α-还原酶抑制剂、毛乳头细胞生长促进剂、成纤维细胞生长因子-7生成促进剂、血管内皮生长因子生成促进剂、或成骨因子-2生成促进剂。含有科罗索酸的植物提取物包括将含有科罗索酸的植物作为提取原料得到的提取液、该提取液的稀释液或浓缩液、将该提取液干燥得到的干燥物、或它们的粗纯化物或纯化物的任一种。
本发明的生发剂、睾酮5α-还原酶抑制剂、毛乳头细胞生长促进剂、成纤维细胞生长因子-7生成促进剂、血管内皮生长因子生成促进剂、或成骨因子-2生成促进剂可以仅含有：科罗索酸或含有科罗索酸的植物提取物，也可以是将科罗索酸或含有科罗索酸的植物提取物制剂化的物质。
科罗索酸或含有科罗索酸的植物提取物可以使用糊精、环糊精等可药用的载体、其他任意的助剂，依照常规方法，制剂化为粉末状、颗粒状、液状等任意剂型。此时，作为助剂可以使用例如赋形剂、稳定剂、矫味剂等。作为将科罗索酸或含有科罗索酸的植物提取物进行制剂化的生发剂、睾酮5α-还原酶抑制剂、毛乳头细胞生长促进剂、成纤维细胞生长因子-7生成促进剂、血管内皮生长因子生成促进剂、或成骨因子-2生成促进剂的形式，例如可举出软膏剂、外用液体制剂、贴剂等。
此外，本发明的生发剂、睾酮5α-还原酶抑制剂、毛乳头细胞生长促进剂、成纤维细胞生长因子-7生成促进剂、血管内皮生长因子生成促进剂、或成骨因子-2生成促进剂，根据需要可以将具有睾酮5α-还原酶抑制作用、毛乳头细胞生长促进作用、成纤维细胞生长因子-7生成促进作用、血管内皮生长因子生成促进作用、或成骨因子-2生成促进作用的天然提取物等与科罗索酸或含有科罗索酸的植物提取物共同配合作为有效成分使用。
本发明的生发剂通过科罗索酸具有的睾酮5α-还原酶抑制作用，在可以抑制男性激素的作用，预防·改善与男性激素相关的疾病的同时，可以通过科罗索酸具有的毛乳头细胞生长促进作用，促进生发·养发，预防·改善脱发症。此外，本发明的生发剂通过科罗索酸具有的成纤维细胞生长因子-7生成促进作用，可以促进成纤维细胞生长因子-7的生成，预防·改善脱发症。进而，本发明的生发剂通过科罗索酸具有的血管内皮生长因子生成促进作用，可以促进血管内皮生长因子的生成，预防·改善脱发症。进而，本发明的生发剂通过成骨因子-2生成促进作用，可以促进成骨因子-2的生成，预防·改善脱发症。作为本发明的生发剂能够预防·改善的与男性激素相关的疾病，例如可举出男性型脱发症、多毛症、脂溢症、痤疮(粉刺等)、前列腺肥大症、前列腺肿瘤、男儿性早熟等，作为本发明的生发剂能够预防·改善的脱发剂，例如可举出男性型脱发症、斑形脱发症、拔毛发癖等。本发明的生发剂除了这些用途以外，还可以用于对发挥睾酮5α-还原酶抑制作用、毛乳头细胞生长促进作用、成纤维细胞生长因子-7生成促进作用、血管内皮生长因子生成促进作用或成骨因子-2生成促进作用有意义的所有用途。
本发明的睾酮5α-还原酶抑制剂通过科罗索酸具有的睾酮5α-还原酶抑制作用，可以抑制睾酮5α-还原酶的活性。由此可以抑制男性激素的作用，可以预防·改善与男性激素相关的疾病。作为本发明的睾酮5α-还原酶抑制剂能预防·改善的疾病，例如可举出男性型脱发症、多毛症、脂溢症、痤疮(粉刺等)、前列腺肥大症、前列腺肿瘤、男儿性早熟等。本发明的睾酮5α-还原酶抑制剂，除了这些用途以外，还可以用于对发挥睾酮5α-还原酶抑制作用有意义的所有用途。
本发明的毛乳头细胞生长促进剂通过科罗索酸具有的毛乳头细胞生长促进作用，在可以活化毛乳头细胞，促进毛囊上皮细胞增殖·分化及毛发形成的同时，可以防止毛发周期中由生长期向退行期以及休止期的转移，使生长期延长。由此，可以预防·改善脱发症。作为本发明的毛乳头细胞生长促进剂能预防·改善的脱发症，例如可举出男性型脱发症、斑形脱发症、拔毛发癖等。本发明的毛乳头细胞生长促进剂，除了这些用途以外，还可以用于对发挥毛乳头细胞生长促进作用有意义的所有用途。
本发明的成纤维细胞生长因子-7生成促进剂通过科罗索酸具有的成纤维细胞生长因子-7生成促进作用，可以促进毛乳头细胞中的成纤维细胞生长因子-7的生成，预防·改善脱发症等。本发明的成纤维细胞生长因子-7生成促进剂，除了这些用途以外，还可以用于对发挥成纤维细胞生长因子-7生成促进作用有意义的所有用途。
本发明的血管内皮生长因子生成促进剂通过科罗索酸具有的血管内皮生长因子生成促进作用，可以促进毛乳头细胞中的血管内皮生长因子的生成，使毛乳头细胞中的毛细血管新生。由此，可以促进出生法·养发，预防·改善脱发症等。本发明的血管内皮生长因子生成促进剂，除了这些用途以外，还可以用于对发挥血管内皮生长因子生成促进作用有意义的所有用途。
本发明的成骨因子-2生成促进剂通过科罗索酸具有的成骨因子-2生成促进作用，可以促进成骨因子-2的生成，促进生发·养发。由此，可以预防·改善脱发症等。本发明的成骨因子-2生成促进剂，除了这些用途以外，还可以用于对发挥成骨因子-2生成促进作用有意义的所有用途。
[头发护理品]
本发明的头发护理品配合了科罗索酸。
科罗索酸具有睾酮5α-还原酶抑制作用、毛乳头细胞生长促进作用、成纤维细胞生长因子-7生成促进作用、血管内皮生长因子生成促进作用、或成骨因子-2生成促进作用，应用于头皮时使用感及安全性优良，因此适于配合在头发护理品中。这种情况下，可以直接配合科罗索酸或含有科罗索酸的植物提取物，也可以配合由科罗索酸或含有科罗索酸的植物提取物制剂化的生发剂、睾酮5α-还原酶抑制剂、毛乳头细胞生长促进剂、成纤维细胞生长因子-7生成促进剂、血管内皮生长因子生成促进剂、或成骨因子-2生成促进剂。通过在头发护理品中配合科罗索酸、由科罗索酸制剂化的生发剂、睾酮5α-还原酶抑制剂、毛乳头细胞生长促进剂、成纤维细胞生长因子-7生成促进剂、血管内皮生长因子生成促进剂或成骨因子-2生成促进剂、或者含有科罗索酸的植物提取物，可以赋予头发护理品睾酮5α-还原酶抑制作用、毛乳头细胞生长促进作用、成纤维细胞生长因子-7生成促进作用、血管内皮生长因子生成促进作用、或成骨因子-2生成促进作用。
本发明的头发护理品的形式没有特殊限定，作为其具体例可以列举养发剂、发膏、发型整理液、洗发剂、染发剂、润发油等。
头发护理品中有效成分的配合量可以考虑其使用目的、使用者的性别、年龄等来进行适当调整，优选的配合率按标准的提取物换算约为0.0001～10质量％。
本发明的头发护理品在使用科罗索酸的同时，根据用途可以并用任意的生理活性物质或助剂，例如收敛剂、灭菌·抗菌剂、紫外线吸收剂、保湿剂、细胞赋活剂、消炎·抗过敏剂、抗氧化·活性氧去除剂等。通过与这些助剂等并用，与所并用的其他有效成分的协同作用往往会带来高于通常预期的优良效果。
根据本发明的头发护理品，通过科罗索酸具有的睾酮5α-还原酶抑制作用，在可以预防·改善与男性激素相关的疾病的同时，可以通过科罗索酸具有的毛乳头细胞生长促进作用，预防·改善脱发症。此外，根据本发明的头发护理品，通过科罗索酸具有的成纤维细胞生长因子-7生成促进作用、血管内皮生长因子促进作用、或成骨因子-2生成促进作用，可以预防·改善男性型脱发症。作为本发明的头发护理品能够预防·改善的与男性激素相关的疾病，例如可举出男性型脱发症、多毛症、脂溢症、痤疮(粉刺等)、前列腺肥大症、前列腺肿瘤、男儿性早熟等，作为本发明的头发护理品能够预防·改善的脱发症，例如可举出男性型脱发症、斑形脱发症、拔毛发癖等。
此外，本发明的生发剂、睾酮5α-还原酶抑制剂、毛乳头细胞生长促进剂、成纤维细胞生长因子-7生成促进剂、血管内皮生长因子生成促进剂、成骨因子-2生成促进剂、头发护理品优选应用于人，但只要是能发挥各项作用效果，也可以应用于人以外的动物。
实施例
以下举出制备例、试验例及配合例，具体说明本发明，但本发明并不局限于下述各例。
[制备例1]科罗索酸的制备
向300g切碎的枇杷叶部加入3000mL乙醇，在95℃下进行加热回流提取2小时，趁热过滤。将所得滤液用蒸发器浓缩、干燥，得到83g枇杷叶部提取物。将所得枇杷叶部提取物上样至多孔性吸附树脂(产品名：Diaion HP-20，三菱化学公司制)，按照5000mL水、2000mL 50质量％甲醇、2000mL甲醇、2000mL丙酮的顺序洗脱。将这些洗脱部分上样至薄层色谱(商品名：硅胶F60，默克公司制)时，为了确认甲醇洗脱部分及丙酮洗脱部分中含有科罗索酸，将这些洗脱部分合并(固体成分27.6g)，采用硅胶柱(流动相∶氯仿∶甲醇＝20∶1～30∶1，富士Silysia公司制)进行分离·纯化，得到纯化物152mg(样品1)。将该纯化物通过13C-NMR进行分析的结果如下。
<13C-NMR化学位移δ(碳归属)>
17.2(25-C)，17.7(24-C)，7.8(29-C)，17.8(26-C)，19.1(6-C)，21.6(30-C)，24.0(11-C)，24.1(27-C)，25.1(16-C)，28.9(15-C)，29.5(23-C)，31.3(21-C)，33.7(7-C)，37.6(22-C)，38.7(10-C)，38.8(19-C)，39.6(4-C)，40.1(20-C)，40.3(8-C)，42.8(14-C)，48.1(9-C)，48.2(1-C)，48.3(17-C)，53.7(18-C)，56.1(5-C)，68.7(2-C)，84.0(3-C)，125.6(12-C)，139.3(13-C)，179.8(28-C)
由以上13C-NMR分析结果，可以确认制备例1中所得纯化物是科罗索酸。
[制备例2]3％科罗索酸的制备
向100g切碎的枇杷叶部加入1000mL 80质量％乙醇，在95℃下进行加热回流提取2小时，趁热过滤。将所得滤液用蒸发器浓缩、干燥，得到16g枇杷叶部提取物。将所得枇杷叶部提取物在下述条件下采用液相色谱进行分析，结果为该提取物中含有3质量％科罗索酸(样品2)。
<液相色谱条件>
产品名：Agilent 1100(Agilent Technologies公司制)
固定相：Wakosil-II 5C18HG(和光纯药工业公司制)
柱径：4.6mm
柱长：250mm
流动相：65％乙腈
流动相流速：1.2mL/分钟
检测器：UV
[制备例3]10％科罗索酸的制备
向100g切碎的枇杷叶部加入1000mL 90质量％乙醇，在95℃下进行加热回流提取2小时后，采用活性炭(产品名：カルボラフイン，日本EnvioChemicals公司制)过滤。将所得滤液用蒸发器浓缩、干燥，混悬于50质量％乙醇中，将该混悬液用硅藻土过滤。残渣用90质量％乙醇提取，将所得提取液用蒸发器浓缩、干燥，得到1.8g枇杷叶部提取物。将所得枇杷叶部提取物在下述条件下采用液相色谱进行分析，结果为该提取物中含有10质量％科罗索酸(样品3)。
<液相色谱条件>
产品名：Agilent 1100(Agilent Technologies公司制)
固定相：Wakosil-II 5C18HG(和光纯药工业公司制)
柱径：4.6mm
柱长：250mm
流动相：65％乙腈
流动相流速：1.2mL/分钟
检测器：UV
[试验例1]睾酮5α-还原酶抑制作用试验
对制备例1～3所得科罗索酸(样品1～3)，如下进行睾酮5α-还原酶抑制作用试验。
在带盖V形底试管中，将4.2mg睾酮(和光纯药工业公司制)溶解于1mL丙二醇中，将其中的20μL与825μL含有1mg/mL NADPH的5mmol/mL Tris-盐酸缓冲液(pH7.13)混合。
进而，加入80μL各样品的乙醇水溶液及75μL S-9(大鼠肝脏匀浆，Oriental酵母工业公司制)并混合，在37℃下孵化30分钟。然后，加入1mL二氯甲烷使反应停止。将其离心分离(1600×g，10分钟)，萃取二氯甲烷层，将萃取的二氯甲烷层在下述条件下进行气相色谱分析，定量测定3α-雄烷二醇、5α-双氢睾酮(5α-DHT)及睾酮的浓度(μg/mL)。作为对照，使用等量(80μL)的样品的溶剂代替样品溶液实施同样处理，进行气相色谱分析。
<气相色谱条件>
使用装置：Shimadzu GC-7A(岛津制作所公司制)
色谱柱：DB-1701(内径：0.53mm，长度：30m，膜厚：1.0μm，J&W Scientific公司制)
柱温：240℃
进样口温度：300℃
检测器：FID
样品进样量：1μL
分流比：1∶2
载气：氮气
载气流速：3mL/min
3α-雄烷二醇、5α-DHT及睾酮的浓度定量按照下述方法进行。
将3α-雄烷二醇、5α-DHT及睾酮的标准品溶解于二氯甲烷中，对该溶液进行气相色谱分析，预先由这些化合物的浓度(μg/mL)及峰面积，求出峰面积与化合物浓度的对应关系。然后利用预先求出的对应关系，基于下式(1)算出睾酮与S-9反应后的3α-雄烷二醇、5α-DHT及睾酮的各自峰面积对应的浓度。
A＝B×C/D...(1)
式中，A表示“3α-雄烷二醇、5α-DHT或睾酮的浓度(μg/mL)”，B表示“3α-雄烷二醇、5α-DHT或睾酮的峰面积”，C表示“标准品的浓度(μg/mL)”，D表示“标准品的峰面积”。
用基于式(1)算出的化合物浓度，基于下式(2)，算出变换率(睾酮被睾酮5α-还原酶还原生成的3α-雄烷二醇及5α-DHT浓度与睾酮初始浓度的浓度比)。
变换率(％)＝(E+F)/(E+F+G)...(2)
式中，E表示“3α-雄烷二醇的浓度(μg/mL)”，F表示“5α-DHT的浓度(μg/mL)”，G表示“睾酮的浓度(μg/mL)”。
用基于式(2)算出的变换率，基于下式(3)，算出睾酮5α-还原酶抑制率(％)。
抑制率(％)＝(1-H/I)×100...(3)
式中，H表示“添加样品时的变换率”，I表示“对照的变换率”
使样品浓度阶段性减少并进行上述抑制率的测定，通过内插法求得使睾酮5α-还原酶抑制率变为50％的样品浓度IC50(μg/mL)。
上述试验结果如表1所示。
表1
Figure G200680007754320070912D000151
如表1所示，确认科罗索酸具有优良的睾酮5α-还原酶抑制作用。
[试验例2]毛乳头细胞生长促进作用试验
对由制备例1～3得到的科罗索酸(样品1～3)，如下进行毛乳头细胞生长促进作用试验。
将正常人头发毛乳头细胞使用含有2％胎牛血清(FBS)及生长添加剂的毛乳头细胞生长培养基(Cell Application公司制)培养后，通过胰蛋白酶处理回收细胞。将回收的细胞用含有10％FBS的DMEM培养基稀释到1.0×104cells/mL的细胞密度后，在胶原涂敷的96孔板上每孔各接种200μL，培养3天。培养后，除去培养基，在每孔中各添加200μL在无血清DMEM中溶解有各样品的样品溶液，进一步培养4天。
采用MTT分析法测定毛乳头细胞生长促进作用。培养结束后，除去培养基，在每孔中各添加100μL溶解在无血清DMEM中的MTT(终浓度0.4mg/mL)。培养2小时后，将细胞内生成的蓝色甲
Figure G200680007754320070912D000161
用100μL 2-丙醇提取。提取后，在570nm波长下测定吸光度。同时测定650nm波长下的吸光度作为混浊度，以两者的差作为蓝色甲的生成量。另外，对作为对照的添加无血清DMEM代替样品溶液进行同样的测定。由所得结果基于下式算出毛乳头细胞生长促进率(％)。
毛乳头细胞生长促进率(％)＝A/B×100
式中，A表示“添加样品时的吸光度”，B表示“不添加样品时的吸光度”。
上述的试验结果如表2所示。
[表2]
Figure G200680007754320070912D000163
如表2所示，确认科罗索酸具有毛乳头细胞生成促进作用。
[试验例3]FGF-7生长促进作用试验、VEGF生长促进作用试验及BMP-2生长促进作用试验
对由制备例1，2所得科罗索酸(样品1，2)，按如下所述进行FGF-7生长促进作用、VEGF生长促进作用及BMP-2生长促进作用的试验。
将人正常毛乳头细胞(HFDPC)使用人正常毛乳头细胞生长培养基(PCGM)培养后，通过胰蛋白酶处理回收细胞。将回收的细胞用含有10％FBS的DMEM培养基稀释到2×105个/mL的细胞密度后，在直径60mm的培养皿上各接种5mL，培养一晚。
培养结束后，交换到添加样品(样品1，2)的无血清DMEM培养基上培养2小时后，将细胞溶解于1mL的RNA提取用试剂(TRIzol，Invitrogen公司制)中，添加200μL氯仿后，离心(12000转，4℃，15分钟)，分离出上层RNA层。然后，用异丙醇浓缩。将浓缩沉淀的总RNA溶解于TE溶液(10mM的Tris-HCl/1mM的EDTA，pH8.0)中，作为在用于测定FGF-7基因、VEGF基因及BMP-2基因的mRNA表达量的定量RT-PCR法的模板中使用的总RNA标准品(序列号1～3)。另一方面，对作为对照的没有添加样品而培养的细胞与上述同样地调制总RNA。
然后，采用PCR装置(TaKaRa PCR Themal Cycler MP，TAKARA公司制)，通过500ng总RNA合成单链DNA后，由单链DNA将FGF-7基因(序列号4)、VEGF基因(序列号5)、BMP-2基因(序列号6)及作为内标的G3PDH基因，采用各自基因的特异性的正义引物(序列号7～9)及反义引物(序列号10～12)通过PCR反应进行扩增，将10μL该扩增产物在1.2％琼脂糖凝胶上电泳。电泳后，用溴化乙啶染色，将其在透照镜下用DC120型可变焦数码摄像机(柯达公司制)拍摄后，通过柯达制的1D图像分析软件EDAS2903.5版，定量测定RT-PCR产物。予以说明，PCR的反应液按照试剂(TaKaRa RNA PCR Kit(AMV)3.0版)所附的资料来调制。
基于由不添加样品、或添加样品而各自培养的细胞调制的总RNA标准品，用通过RT-PCR反应扩增的FGF-7基因、VEGF基因及BMP-2基因的谱带强度值除以G3PDH基因的谱带强度值来求得校正值。然后，基于下式求出FGF-7基因、VEGF基因及BMP-2基因的mRNA表达促进率。
mRNA表达促进率(％)＝(A/B)×100
其中，式中A表示“添加样品时的校正值”，B表示“不添加样品时(对照)的校正值”。
结果如表3所示
[表3]
Figure G200680007754320070912D000181
如表3所示，确认科罗索酸可以促进FGF-7基因、VEGF基因及BMP-2基因的mRNA的表达。由此确认科罗索酸具有成纤维细胞生长因子-7生成促进作用、血管内皮生长因子生成促进作用、成骨因子-2生成促进作用。
[配合例1]
通过常规方法制备下述组成的养发剂
科罗索酸(制备例1)   0.1g
维生素B6盐酸盐      0.1g
间苯二酚            0.01g
D-泛酰醇            0.1g
甘草酸二钾          0.1g
当药提取液          0.2g
L-薄荷醇            0.05g
1，3-丁二醇         4.0g
人参提取物          0.5g
苦参提取物          0.3g
洋甘菊提取液        0.2g
水杨酸              0.2g
吡咯烷酮羧酸钠      1.0g
乙醇                25.0g
香料                适量
纯化水              余量(使总量为100g)
[配合例2]
通过常规方法制备下述组成的洗发剂
科罗索酸(制备例1)                     0.01g
1，3-丁二醇                           6.0g
乙醇                                  8.0g
聚氧乙烯氢化蓖麻油(40E.O.)            1.0g
聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯(20E.O.)  1.5g
甘草次酸硬脂基酯                      0.2g
延命草提取物                          0.5g
油溶性甘草提取液                      0.02g
日扁柏醇                              0.05g
尿素                                  3.0g
烟酰胺                                0.1g
盐酸苯海拉明                          0.1g
乙酸生育酚                            0.05g
对羟基苯甲酸甲酯                      0.1g
苯氧乙醇                              0.3g
L-薄荷醇                              0.2g
纯化水                              余量(使总量为100g)
[配合例3]
通过常规方法制备下述组成的生发剂
科罗索酸(制备例1)           0.5g
日扁柏醇                    0.1g
甘草次酸                    0.1g
西法安生                    0.02g
聚氧乙烯氢化蓖麻油(20E.O.)  1.5g
1，3-丁二醇                 3.0g
乙醇                        60.0g
乙酸生育酚                  0.1g
人参提取物                  0.1g
辣椒酊                      2.0g
大蒜提取物                  0.5g
感光素301号                 0.005g
维生素B6盐酸盐              0.05g
D，L-薄荷醇                 0.3g
纯化水                      余量(使总量为100g)
[配合例4]
通过常规方法制备下述组成的洗发香波
科罗索酸(制备例1)               1.0g
聚氧乙烯十二烷基硫酸三乙醇胺盐  14.0g
二硬脂酸乙二醇酯                2.0g
十二烷基二甲基氨基乙酸甜菜碱    4.0g
十二烷基二乙醇酰胺              5.0g
甘油                            2.0g
角蛋白水解物                    3.0g
无患子提取物                    0.2g
皂树皮提取液                    1.0g
黄杞提取物                   0.5g
黄柏提取物                   0.3g
迷迭香提取物                 0.5g
芦荟提取液                   0.2g
桃叶提取液                   0.3g
海藻(褐藻)提取液             0.5g
七叶树种子提取液             0.3g
对羟基苯甲酸甲酯             0.1g
香料                         0.05g
纯化水                       余量(使总量为100g)
产业实用性
本发明的生发剂、睾酮5α-还原酶抑制剂、毛乳头细胞生长促进剂、成纤维细胞生长因子-7生成促进剂、血管内皮生长因子生成促进剂、或成骨因子-2生成促进剂或头发护理品可以对预防·改善与男性激素相关的疾病、脱发症等作出大贡献。

Claims (7)

1.科罗索酸作为唯一的活性成分在制备生发剂中的用途。
2.科罗索酸作为唯一的活性成分在制备睾酮5α-还原酶抑制剂中的用途。
3.科罗索酸作为唯一的活性成分在制备毛乳头细胞生长促进剂中的用途。
4.科罗索酸作为唯一的活性成分在制备成纤维细胞生长因子-7生成促进剂中的用途。
5.科罗索酸作为唯一的活性成分在制备血管内皮生长因子生成促进剂中的用途。
6.科罗索酸作为唯一的活性成分在制备成骨因子-2生成促进剂中的用途。
7.科罗索酸在制备用于预防·改善男性型脱发症的头发护理品中的用途。
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