CN101080418A - 三肽砜和四肽砜 - Google Patents

三肽砜和四肽砜 Download PDF

Info

Publication number
CN101080418A
CN101080418A CNA2006800013664A CN200680001366A CN101080418A CN 101080418 A CN101080418 A CN 101080418A CN A2006800013664 A CNA2006800013664 A CN A2006800013664A CN 200680001366 A CN200680001366 A CN 200680001366A CN 101080418 A CN101080418 A CN 101080418A
Authority
CN
China
Prior art keywords
anxianji
compound
alkyl
phenyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800013664A
Other languages
English (en)
Inventor
史蒂文·R·修
纳塔利娅·奥雷科埃切亚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Telik Inc
Original Assignee
Telik Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Telik Inc filed Critical Telik Inc
Publication of CN101080418A publication Critical patent/CN101080418A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及三肽砜和四肽砜、含有其的药物组合物、其药物用途以及其制备。该化合物可用于增强化疗剂在肿瘤细胞中的细胞毒性效果、选择性地产生在肿瘤细胞中的毒性、提高骨髓细胞中GM祖细胞的产生、刺激骨髓的分化、减轻化疗剂的骨髓抑制效果、以及调节骨髓的造血作用。

Description

三肽砜和四肽砜
技术领域
本发明涉及三肽砜(tripeptide sulfone)和四肽砜(tetrapeptidesulfone)、含有其的药物组合物、其药物应用以及其制备。
背景技术
美国专利第5599903号；第5763570号；第5767086号；第5786336；和第5955432号；欧洲专利公开第0 645 397号；和PCT国际公开号WO 95/08563和WO 96/40205披露了是还原的谷胱甘肽(L-γ-谷氨酰基-L-半胱氨酰甘氨酸)的类似物的多种三肽和四肽化合物，包括下面化学式的化合物[WO 95/08563]：
以及它们的C1-10烷基或者链烯基或者C7-12芳烷基酯、酰胺，以及混合的酯/酰胺，其中：
Z为S，O，或C；
n为1至3；
当Z为S或O且n为1时，X是可选包含1或2个不相邻的O，S，或N杂原子，未取代或者用卤素，-NO、-NO2、-NR2、-OR、或-SR(其中R为H或C1-4烷基)单取代或者二取代的C1-20烃基；当Z为S且n为2时，一个X是按上述定义，而另一个X是C1-4烷基；以及
当Z为C且n为3时，一个X是按上述定义，而另两个X独立地是H或者C1-4烷基；
YCO是γ-glu、β-asp、glu、asp、γ-glu-gly、β-asp-gly、glu-gly、asp-gly；以及
AAc是通过肽键连接至该化合物其余部分的氨基酸。
这些化合物据称具有多种用途，包括作为用于表征谷胱甘肽S-转移酶(GST)同功酶、确定细胞和组织的GST补体(complement)的试剂，作为色谱亲合配体，粘合剂以及酶抑制剂；以及在治疗学上，用于增强化疗剂在肿瘤细胞中的细胞毒效果、选择性地产生在肿瘤细胞中的细胞毒性、提高骨髓中粒细胞-巨噬细胞(GM)祖细胞的产生、刺激骨髓的分化、减轻化疗剂的骨髓破坏效果、以及调节骨髓的造血作用。
TLK117，在那些专利和出版物中被确定为TER117，并不同地命名为γ-Glu-Cys(Bz)-苯基Gly、γE-C(Bz)-_G、γE-C(Bz)-PG、γE-C(苄基)-_G、和苄基PG，就是这些化合物中的一种。TLK117是具有以下化学式的化合物：
Figure A20068000136600091
并且可以命名为L-γ-谷氨酰基-S-(苯甲基)-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸。TLK117抑制GST P1-1的IC50大约为400nM。TLK199，在那些专利和出版物中被确定为TER199，是TLK117的二乙酯；而TLK261和TLK262则分别是二甲酯和二异丙酯。
美国公开申请号2003/0100511和PCT国际公开号WO00/44366披露了以下化学式化合物的二酯的脂质制剂，包括脂质体制剂：
Figure A20068000136600101
其中：
每个酯为1-25C；
YCO为γ-glu或者β-asp；
G*是苯基甘氨酸；
Z是CH2、O、或S；
以及X是6-8C的烷基、苄基或者萘基，或者其药用盐；或者以下化学式的化合物：
Figure A20068000136600102
其中：
R1和R2独立地选自直链或支链的烷基基团(1-25C)、环烷基基团(6-25C)、取代的烷基基团(2-25C)、杂环基(6-20C)、醚或聚醚(3-25C)，或者其中R1-R2(2-20C)一起形成具有该化学式的大环；以及R3是6-8C的烷基、苄基、或萘基，或者其药用盐。
Townsend等人的Mol.Cancer Ther.，1(12)，1089-1095(2002)披露了以下化学式的化合物：
Figure A20068000136600111
“乙烯基砜”，是canfosfamide的GST-介导裂解的两个产物之一，canfosfamide是以下化学式的GST-活化的抗癌剂，
Figure A20068000136600112
其披露在美国专利第5556942号和PCT国际公开号WO 95/09866中，在那里其被称为TER 286。
许多疾病是以减少的骨髓为特征，包括骨髓增生异常综合症(MDS)，一种形式的白血病前期病，其中骨髓产生不足量的三种主要血液成分(白细胞、红细胞和血小板)中的一种或多种。骨髓抑制-血细胞水平的降低以及骨髓中新血细胞产生的减少，也是很多常用化疗药的普遍的毒性作用。
TLK199已经显示在体外诱导HL-60前髓细胞性白血病细胞的分化，增强体外和体内的细胞毒剂的活性，并刺激正常人外周血中造血祖细胞的所有三个谱系的集落的形成。在临床前试验中，TLK199已经显示出增加正常动物中以及其白细胞因使用顺铂或者氟尿嘧啶的治疗被消耗的动物中的白血细胞的产生。类似的效果可能提供一种治疗MDS的新方法。TLK199目前正在被进行用于治疗MDS的二期临床试验的评价。来自该试验的中间结果(报告于2004和2005 American Society of Hematology会议)证实了TLK199被很好地耐受并且导致多谱系血液改善。这些结果还启示出TLK199在治疗化疗引起的血细胞减少方面的潜在作用。
开发出用于人的GST P1-1的强效抑制剂，以增强化疗剂在肿瘤细胞中的细胞毒素效果、选择性地产生在肿瘤细胞中的细胞毒性、提高骨髓中GM祖细胞的产生、刺激骨髓的分化、减轻化疗剂的骨髓抑制效果、以及调节骨髓的造血作用，是合乎需要的。
发明内容
在第一方面，本发明提供以下化学式的化合物：
Figure A20068000136600131
其中：
X为L-γ-谷氨酰基或者L-γ-谷氨酰基甘氨酰基；
Y为H，可选取代的烷基、可选取代的杂烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳烷基、可选取代的杂芳基、或者可选取代的杂芳烷基；以及
Z为C5-9烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳烷基、可选取代的杂芳基、或者可选取代的杂芳烷基；
以及它们的C1-10烷基、苯基-C1-3烷基、或者(C5-6杂芳基)-C1-3烷基的单酯或者二酯；
以及这些化合物的盐及其单酯和二酯的盐。
该化合物(尤其是以酸形式)在体外是GST P1-1的抑制剂，典型地是选择性的抑制剂。在二酯形式中，它们也已经显示出在来自体外HL-60细胞的GSTπ的免疫沉淀反应方面有效，并且对体外的HL-60细胞有细胞毒性。它们也在增强体外HL-60细胞的分化方面有活性，并且一种化合物已经显示出增强从体外鼠骨髓细胞的粒细胞/单核细胞集落的形成。从这一点以及从与TLK117、TLK199和有关的化合物的结构相似性看，本发明的化合物因此有望在人的治疗方面起作用以致：增强化疗剂在肿瘤细胞中的细胞毒性效果、选择性地产生在肿瘤细胞中的细胞毒性、提高骨髓中GM祖细胞的产生、刺激骨髓细胞的分化、减轻化疗剂的骨髓抑制效果、以及调节骨髓的造血作用。
在第二方面，本发明涉及包含本发明第一方面的化合物和可选的一种或多种赋形剂的药物组合物。
在第三方面，本发明涉及通过给予本发明第一方面的化合物或者本发明第二方面的药物组合物的治疗方法，尤其是对人的治疗方法，以用于下列中的一项或多项：增强化疗剂在肿瘤细胞中的细胞毒性效果、选择性地产生在肿瘤细胞中的毒性、提高骨髓中GM祖细胞的产生、刺激骨髓细胞的分化、减轻化疗剂的骨髓抑制效果、以及调节骨髓的造血作用，以及涉及本发明第一方面的化合物在制备用于下列中的一项或多项的药物中的应用：增强化疗剂在肿瘤细胞中的细胞毒性效果、选择性地产生在肿瘤细胞中的毒性、提高骨髓中GM祖细胞的产生、刺激骨髓细胞的分化、减轻化疗剂的骨髓抑制效果、以及调节骨髓的造血作用。
在第四方面，本发明涉及制备本发明第一方面的化合物的方法。
在第五方面，本发明提供下面化学式的化合物：
Figure A20068000136600141
其中：
X是N-α-R1-L-γ-谷氨酰基或N-α-R1-L-γ-谷氨酰基甘氨酰基，其中R1为氨基保护基团；以及
Y和Z按照对本发明第一方面的化合物所定义；
以及它们的C1-10烷基、苯基-C1-3烷基、或者(C5-6杂芳基)-C1-3烷基的单酯和二酯；以及这些化合物及其单酯和二酯的盐。这些化合物可用作制备本发明第一方面化合物的中间体。
本发明的优选具体实施方式由如提交的本申请的说明书和权利要求2-20的特征加以特征化，本发明的具体实施方式的特征还在于这些化合物的药物组合物、方法和用途。
具体实施方式
定义
“烷基”是指通过从碳原子上去除一个氢原子而衍生自饱和或不饱和(但非芳香不饱和)的C1-C10、优选C1-C6碳氢化合物的单价基团，其可以是直链、支链、或环形，例如甲基、乙基、丙基、1-丙烯基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基、环戊烯-1-基、环丙基甲基、环己基、和环己基甲基。饱和烷基和C1-C6烷基是代表性的。注意，本申请中“烷基”的定义比传统的定义更广，并且包括更经常称作“环烷基”、“环烷基烷基”、“链烯基”、和“炔基”的基团。
“取代的烷基”是被多达三个卤原子和/或选自-CN、-NO2、-OR、和-NR2(其中，每个R独立地为氢、或C1-3烷基)的取代基所取代的烷基。因此，例如，取代的烷基基团包括如三氟甲基和3-氯丙基的基团。优选的取代的C5-6环烷基是环戊基和环己基，其被1或2个、特别是1个选自卤素、羟基、甲基、三氟甲基和甲氧基，尤其是氟、氯、或甲基的基团所取代。
“杂烷基”是指其中1或2个亚甲基基团被O、S、SO2、或NR(其中R为H或C1-3烷基)替代的“烷基”(如上文所定义的)，包括如3-氧戊基的直链基团；含有5或6个环原子的单环，如2-四氢呋喃基、2-吡咯烷基、3-哌啶基、2-哌嗪基、4-二氢吡喃基、和3-吗啉基；以及诸如四氢呋喃-2-基甲基和哌啶-3-基乙基的基团。优选的C5-6环杂烷基基团是其中1个环亚甲基基团被O、S、SO2、NH、或N-甲基替代的环戊基或者环己基；并且包括2-和3-四氢呋喃基、3-和4-四氢吡喃基、4-四氢硫代吡喃基及其S，S-二氧化物，以及2-、3-、和4-哌啶基。“取代的杂烷基”是以相同于上述取代的烷基的方式取代的杂烷基。
“芳基”是指通过从碳原子上去除一个氢原子而衍生自含有6至14个环碳原子的芳香烃的单价基团，其可以为单环(例如，苯基)，稠多环(例如，萘基)，或者联多环(例如联苯基)。
“取代的芳基”是指用多达3个取代基取代的芳基，这些取代基选自卤原子、-CN、-NO2、-OH，可选卤-取代的C1-3烷基(例如，乙基、三氟甲基)、可选卤-取代的C1-3烷氧基、苯氧基、(C5-6杂芳基)氧基、甲酰基、羧基、C1-3烷氧羰基、以及-NR2(其中每个R独立地为H或者C1-3烷基)。
“芳烷基”是指用芳基取代的烷基，如苄基和苯乙基。“取代的芳烷基”是指其中芳基和烷基中的一个或两个被取代的芳烷基，其取代方式与上述对取代的芳基和取代的烷基所描述的相同。
“卤素”或“卤代”是指F、Cl、或者Br。
“杂芳基”是指通过从碳原子上去除一个氢原子而衍生自含有5-14个环碳原子的芳香烃、其中1至4个环碳原子被O、S、N或NR(其中R为H或C1-3烷基)替代的单价基团，并且可以是含有5或6个环原子的单环(如呋喃基、噻吩基、吡咯基、呃唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、和嘧啶基)；稠二环(如苯并咪唑基、苯并三唑基、和喹啉基)；或者联二环，尤其是(C5-6杂芳基)-苯基，如4-(2-吡啶基)苯基。优选的C5-6杂芳基基团是2-和3-呋喃基、2-和3-噻吩基，以及2-、3-和4-吡啶基。“取代的杂芳基”是指以对上述取代的芳基同样的方式取代的杂芳基。
“杂芳烷基”是指用杂芳基取代的烷基，如2-吡咯基甲基。“取代的杂芳烷基”是指以与对上述取代的烷基同样的方式取代的杂芳烷基。
“盐”描述于题为“本发明的化合物”部分中。
“氨基保护基”是在合成本发明第一方面的化合物过程中能够保护该化合物或其中间体中的谷氨酰基α-氨基基团，并随后在不影响本发明第一方面化合物的其余部分的情况下而可移除的基团。常用的这类基团包括叔丁氧羰基和苄氧羰基，通过酸解可以方便地去除；对于苄氧羰基还可以用催化加氢方便地去除。氨基保护基团在有机合成领域并且特别是肽合成领域是熟知的。适宜的这类基团以及其去除条件描述一些书籍中，例如Synthesis of Peptides andPeptidomimetics，Workbench edition，M.Goodman，ed.，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart，Germany，2004，和Protective groups in organicsynthesis，3 ed.，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，eds.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，New York，U.S.A.，1999，并且对于本领域普通技术人员来说是众所周知的。
“有效治疗量”是指，当通过一种治疗方法向哺乳动物、尤其是人给药，以便进行治疗时，足以对该疾病(其以治疗为目的)的治疗起作用的量。对哺乳动物疾病的“处理”或“治疗”包括下列中的一个或多个：
(1)抑制疾病的发展，例如，阻止其发展，
(2)消除疾病，例如，使疾病消退或者治愈疾病，
(3)防止疾病复发，以及
(4)减轻疾病症状。
本发明的化合物及其制备
本发明第一方面的化合物是以下化学式的化合物：
Figure A20068000136600181
其中：
X为L-γ-谷氨酰基或者L-γ-谷氨酰基甘氨酰基；并且
Y为H，可选取代的烷基、可选取代的杂烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳烷基、可选取代的杂芳基、或者可选取代的杂芳烷基；
Z为可选取代的C5-9烷基、可选取代的C5-9杂烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳烷基、可选取代的杂芳基、或者可选取代的杂芳烷基；
以及它们的C1-10烷基、苯基-C1-3烷基、或者(C5-6杂芳基)-C1-3烷基的单酯或者二酯；以及这些化合物及其单酯和二酯的盐。
本发明第一方面的优选化合物包括那些具有下列一个或多个特征的化合物：
1.X为L-γ-谷氨酰基；
2.Y为可选取代的C5-6环烷基、可选取代的C5-6的环杂烷基、可选取代的苯基、或者可选取代C5-6杂芳基；尤其Y是环戊基、环己基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、或者可选取代的苯基；更尤其是环己基或者更尤其是苯基，可选地用1或2个氟、氯、甲基、羟基、甲氧基、或三氟甲基基团取代；例如其中苯基为未取代、或者被取代并且其中一个取代基在4-位，尤其是其中只有一个取代基的那些基团；
3.Z是C5-9烷基，或者是苯基，1-或2-萘基，2-、3-或4-联苯基，或者2-、3-或4-(C5-6杂芳基)苯基，每一个可选地用1至3个卤素、氰基、羟基、羧基、三氟甲基、或者-R、-OR、-COOR或-NR2基团(其中R为C1-3烷基)取代；尤其是苯基或2-、3-或4-联苯基，或者2-、3-或4-(C5-6杂芳基)苯基，每一个可选地用氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、甲基、或三氟甲基取代；
4A.该化合物为二酸；或者
4B.该化合物为二酯、尤其是C1-6烷基二酯，更尤其是C1-3烷基二酯。
通常，具有更多数目这些特征的化合物要比具有更少数目这些特征的化合物优选；尤其是，在具有少于全部特征的化合物上增加其中一个特征通常将得到一个比没有该特征的化合物优选的化合物。
本发明化合物的适宜的盐(参见Berge et al.，J.Pharm.Sci.，66：1(1971)，非穷举)是当无机碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙)或者有机碱(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺)与羧基基团反应时所形成的化合物，以及当无机酸(例如，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和氯磺酸)或者有机酸(例如，乙酸、丙酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、富马酸、或者酒石酸，以及烷基磺酸或者芳烃磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸，取代的苯磺酸如氯苯磺酸和甲苯磺酸、萘磺酸和取代的萘磺酸、萘二磺酸和取代的萘二磺酸，以及樟脑磺酸)反应形成该化合物的氨基基团的酸加成盐时生成的化合物。这些盐优选用药用酸和碱形成。用于该化合物的适宜的盐是酸加成盐，尤其是用无机酸形成，如氢氯酸盐。
通过本发明的方法制备本发明第一方面的化合物包括：
(a)氧化以下化学式的化合物(“硫化物”)
Figure A20068000136600201
其中：
X为L-γ-谷氨酰基或者L-γ-谷氨酰基甘氨酰基，或者为N-α-R1-L-γ-谷氨酰基或者N-α-R1-L-γ-谷氨酰基甘氨酰基，其中R1为氨基保护基团，并且Y和Z按照对本发明第一方面的化合物所定义；
或者其C1-10烷基、苯基-C1-3烷基、或者(C5-6杂芳基)-C1-3烷基的单酯或者二酯；以得到本发明第一或第五方面的化合物；
(b)如果Y为N-α-R1-L-γ-谷氨酰基或者N-α-R1-L-γ-谷氨酰基甘氨酰基，对得到的作为本发明第五方面化合物的砜进行去保护则得到本发明第一方面的化合物；以及可选地
(c)如果在步骤(a)或者步骤(b)中制得的本发明第一方面的化合物是二酸，则形成该化合物的单酯或者二酯；或者
(d)如果在步骤(a)或者步骤(b)中制得的化合物是单酯或者二酯，去酯化该化合物，以制备该化合物的二酸；以及
(e)形成步骤(a)至步骤(d)任一步中制得的化合物的盐。
在步骤(a)中，氧化硫原子以制备本发明第一方面的化合物(如果谷氨酰基氨基基团未被保护)或者本发明第五方面的化合物(如果谷氨酰基氨基基团被R1-保护)。
典型地，将该硫化物溶解在适宜的溶剂中，加入氧化剂，将反应混合物在足够的温度下保持足够的时间以完成该氧化。适宜的溶剂/氧化剂组合包括C2-3链烷酸/过氧化氢/过氧链烷酸组合如乙酸/过氧乙酸和乙酸/过氧化氢/过氧乙酸，以及使用C2-3过氧链烷酸或者过氧三氟乙酸兼作为溶剂和氧化剂。在用例如二甲硫的试剂消耗掉过量的氧化剂后(如果需要)，只需通过浓缩分离出本发明第一(或第五)方面的化合物。特别适宜的溶剂/氧化剂组合包括其中该氧化发生在双相体系中的混合体系，其中将该硫化物溶解在非极性疏质子溶剂例如一种酯(例如，乙酸异丙酯)中并且氧化是在水性溶液中进行。用于这些双相氧化的适宜的氧化剂包括硼酸盐和过氧化物如过硼酸盐和过硫酸盐，例如过硫酸铵、过硫酸钠或过硫酸钾，并且特别适宜的氧化剂是单过硫酸钾，例如OXONETM(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)。在分离水相和非水相后，并且在可选的洗涤该非水相以确保完全除去任何氧化剂之后，通过浓缩将本发明第一(或第五)方面的化合物从非水相中分离出来。
在可选的步骤(b)中，本发明第五方面的化合物的R1-保护的氨基基团被去保护以制备本发明第一方面的化合物。
本发明第五方面的化合物可以通过任何适宜的用于除去氨基保护基团而又不影响分子其余部分的方法进行去保护。当该氨基保护基团是酸解可去除的基团时，其可以通过强酸如三氟乙酸并可选地在二氯甲烷存在下方便地去保护。当该氨基保护基团是催化可去除的氨基保护基团时，其可以通过催化还原或者异构化而方便地去保护，即使例如苄氧羰基的基团一般被认为是催化可去除的，其也可以用酸解除去。
对于催化还原，通常将化合物溶解在适宜的溶剂中，如C1-4烷醇、或者极性质子溶剂、或者在非极性疏质子溶剂中，尤其是在水存在下，例如有水存在的乙酸异丙酯中，并且在还原催化剂(通常为钯催化剂，例如钯黑、硫酸钡载钯、以及碳载钯)存在下与氢或者氢供体例如环己烯或者1，4-环己二烯接触。对于催化异构化，使用零价的钯络合物，例如四(三苯基膦)钯(0)，通常在亲核的烯丙基基团清除剂如仲胺的存在下进行。在除去该催化剂后，方便地用酸加成盐(在可选的步骤(e)中)分离出本发明第一方面的化合物，
在可选的步骤(c)和步骤(d)中，本发明第一方面的化合物被酯化(如果是二酸以及希望得到一种酯)，或者被去酯化(如果是酯以及希望得到二酸)。这些酯化或去酯化反应是常规方法，并且可以通过本领域普通技术人员已知的任何方法实现；具体而说，常规的酯化方法包括本发明第一方面的二酸化合物与产生该希望的酯的醇反应，使用该醇作溶剂，在卤代硅烷如氯代三乙基硅烷存在下，在室温和该醇的沸腾温度之间的温度下进行。
在可选的步骤(e)中，形成本发明第一方面的化合物的盐。其通常是酸加成盐(参见前面对“盐”的定义)。方便地，这是在形成本发明第一方面的化合物之后立即进行；其可以通过加入一种将成为该盐的反溶剂的溶剂，诸如非质子溶剂，例如，烃或者如二氯甲烷的卤代烃，然后加入所选的酸以形成该盐，尤其是以单独无水酸的形式或者在非质子溶剂中，例如氯化氢气体实现。如果必要或者希望，可以加入其他的对于该盐的反溶剂，例如，醚如乙醚、甲基叔丁基醚、以及四氢呋喃，尤其是甲基叔丁基醚。
用于该方法的起始原料(“硫化物”)是三肽和四肽，可选地被单酯化或者二酯化，可选地在谷氨酰基氨基处被保护，并且带有用Z-CH2-基团烷基化的半胱氨酸硫。
这些S-烷基化的谷胱甘肽类似物是通过本领域普通技术人员熟知的肽合成的传统方法方便制得的。
当适宜的S-烷基化的半胱氨酸对于肽合成不是方便易得时，可以使用许多常规的S-保护基团如三苯甲基中的一种进行肽合成，然后将得到的S-保护肽例如通过酸解进行去保护。典型地，可选地在清除剂的存在下，将该S-保护的肽溶解在一种足够强以除去该酸解可去除的S-保护基团但不至于强到除去任何氨基保护基团的酸中。合适的这样的酸包括三氟乙酸和其他的强酸，例如三氟甲磺酸，可选地在例如二氯甲烷的共溶剂的存在下；适宜的清除剂包括芳香醚和硫化物，如茴香醚和硫代茴香醚，苯酚如甲(苯)酚，以及，最有效地，硅烷，包括三烷基硅烷例如三乙基硅烷和三异丙基硅烷和硅烷聚合物如聚甲基氢硅氧烷；并且特别适合的去保护剂是在聚甲基氢硅氧烷存在下的三氟乙酸。该S-去保护的肽可以通过加入反溶剂例如诸如烃或者醚的非质子非极性溶剂而从反应混合物中分离出来。
然后，用其中L为如卤素(氯或溴)的离去基团，化学式为Z-CH2-L的化合物或可选取代的烷基磺酸盐或芳烃磺酸盐对该S-去保护肽的硫醇盐(硫羟酸盐)阴离子进行烷基化，以制备合适的S-烷基化肽。这在谷氨酰基胺被保护以便最小化副反应时能方便地做到，而且甚至在该胺未被保护时也可以做到。
典型地，将S-去保护肽溶解于在一种适宜溶剂(例如，C1-6烷醇、二醇如1，2-乙二醇或1，3-丙二醇、醚如2-甲氧基乙醇，1，2-二甲氧基乙烷，或四氢呋喃等)中的强碱(例如，碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或醇盐，或氢氧化铵；或有机胺碱如四甲基胍、DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)，等)溶液中，以形成硫醇盐阴离子，加入化学式为Z-CH2-L的化合物(通常过量)，反应混合物在适宜的温度下保持适宜的时间，直到反应完全。便利的反应条件是使用20％的四氢呋喃水溶液和大约10倍过量的碳酸氢钠。
该硫化物也可以按下述制备：用一个适宜的Z-CH2-基团烷基化一个(可选保护的)半胱氨酸，然后通过常规的肽合成方法形成三肽或四肽，其中，首先与化学式
Figure A20068000136600241
的氨基酸偶联，然后与一个(可选保护的)L-γ-谷氨酰胺或者L-γ-谷氨酰基甘氨酸偶联；或者首先与一个(可选保护的)L-γ-谷氨酰胺或者L-γ-谷氨酰基甘氨酸偶联，然后与化学式
Figure A20068000136600242
的氨基酸偶联。
化学式为
Figure A20068000136600251
的许多氨基酸如D-苯基甘氨酸、D-(4-氯苯基)甘氨酸、D-(4-羟苯基)甘氨酸、D-(3-噻吩基)甘氨酸、和D-环己基甘氨酸，可以以溶解的形式商业获得，并且在某些情况下以酯的形式获得。其它的可以以外消旋形式获得，但通过任何熟知的溶解氨基酸的方法可以溶解。还有一些可以通过氨基酸合成的已知方法制备。
该硫化物可以被制成二酸(但是这可能涉及谷氨酰基α-羧基以及氨基的中间保护)或者被制成单酯或二酯，这取决于起始氨基酸的情况。如果该硫化物被制成二酸，在该硫化物氧化成砜之前其可以被单酯化或二酯化(通常在氨基保护过程中)，并且酯化条件通常将与酯化本发明第一方面的化合物所用的条件类似。
本领域普通技术人员在利用自身知识和本披露内容(包括实施例)的情况下，将不难制备本发明第一和第五方面的化合物。
化合物的用途和制备方法
本发明第一方面的化合物(尤其是以酸形式)是GST P1-1的抑制剂，典型地是选择性的抑制剂。它们也在增强体外HL-60细胞的分化方面有活性，并且一种化合物已经显示出增强从体外鼠骨髓细胞的粒细胞/单核细胞集落的形成。因此这些化合物有望在人的治疗方面起作用用于：增强化疗剂在肿瘤细胞中的细胞毒性效果(因为GST、尤其是GST P1-1，其在很多肿瘤组织中有所提高，与肿瘤细胞对化疗剂的抗性有关；因此一种GST抑制剂将降低肿瘤细胞清除化疗剂的能力)、选择性地产生在肿瘤细胞中的细胞毒性(还是因为GST的同功酶抑制)、提高骨髓中GM祖细胞的产生、刺激骨髓的分化、减轻化疗剂的骨髓抑制效果、以及调节骨髓的造血作用。
本发明第五方面的化合物和本发明第四方面的方法可用于制备本发明第一方面的化合物。
本发明第二方面是包含本发明第一方面化合物、可选也包括赋形剂如药用赋形剂的药物组合物，治疗方法，包括通常以治疗有效量给予这些化合物或者含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在癌症治疗和生产用于癌症治疗的药物中的应用。
这些化合物可以采用任何适合于所治疗的受治疗者和受治疗者的症状的状态的途径进行给药。给药的途径包括但不限于，通过注射给药，包括静脉注射、腹膜内注射、肌内注射和皮下注射，通过经粘膜或经皮递送，通过局部施药，鼻内喷雾，栓剂给药等，或可以口服给药。含有这些化合物的药物组合物可选地是脂质体制剂、乳剂、设计成穿过粘膜给药的制剂或经表皮给药的制剂。对于每一种给药方法合适的制剂可以在，例如，Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy，20 ed.，A.Gennaro，ed.，Lippincott Williams& Wilkins，Philadelphia，Pennsylvania，U.S.A.，2003中找到。典型的组合物可以是口服的，或者是静脉注射的溶液，和含有所述化合物，并一般也含有一种或多种药物学上可接受的赋形剂。典型的剂型是片剂、静脉注射的溶液和用于重配成静脉注射溶液的冻干粉、以及也用于静脉注射的脂质体制剂和冻干脂质体制剂。
本发明第一方面的化合物的治疗有效剂量为约10～2000mg/m2体表面积，特别是50～1000mg/m2。给药可以以1～35天的间隔进行；例如，约250～1000mg/m2以1～5周的间隔，特别是以1、2、3或4周的间隔，或者以更高的频率进行，包括在几天内(例如，5或7天)以1次/天的频率进行给药，而每2、3或4周重复这种给药，或者在6～72h时间段内持续输液，也以每2、3或4周重复这种给药。一种典型的策略可以是每三周用五天的时间每天给药一次。
制备和实施例
下面的实施例给出了有用中间体的制备和通过本发明方法的本发明化合物的合成，以及本发明第一方面的化合物作为治疗剂的应用。
制备例1和2描述了用于半胱氨酸或者三肽和四肽半胱氨酸(“硫化物”)的S-烷基化的试剂的制备。为了方便起见，该试剂被称为苄基溴(α-溴甲苯)的衍生物。
制备例1：4-(2-吡啶基)苄基溴的制备
将2mL 4-(2-吡啶基)甲苯(1.98g，11.7mmol)、2.5g N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(14.0mmol)、和23mg α，α′-偶氮二异丁腈(AIBN)(0.14mmol)悬浮在35mL四氯甲烷中，然后回流24小时。过滤产物，并通过旋转蒸发从滤液中除去溶剂。加入等摩尔量的氯仿和水并萃取产物。分离氯仿层并干燥，然后除去溶剂。得到2g粘稠状黄色固体4-(2-吡啶基)苄基溴。
制备例2：4-(2-甲氧基苯基)苄基溴的制备
将171mg 4-溴甲苯(1mmol)、152mg 2-甲氧苯基硼酸(1mmol)、1mg二乙酸钯(4μmol)、322mg N-丁基溴化胺(1mmol)、和2MNa2CO3水溶液1.9mL(3.8mmol)置于可微波处理的压力小瓶中并加热到150℃保持5min。在冷却至室温后，将产物倒入分液漏斗中，并各加入30ml水和30ml乙醚。萃取后，分出各层，并且水层另用30ml乙醚洗涤。合并醚萃取液，用MgSO4干燥，在真空下通过旋转蒸发除去溶剂。得到固体产品2-甲氧基-4′-甲基联苯，160mg(81％产率)，NMR检测纯度为95％。
将160mg 2-甲氧基-4′-甲基联苯(0.81mmol)、158mg NBS(0.91mmol)、和1mg AIBN(0.006mmol)悬浮在7mL四氯甲烷中，然后回流24小时。过滤产物，并通过旋转蒸发从滤液中除去溶剂。加入等摩尔量的乙醚和水并萃取产物。分离醚层并用MgSO4干燥，过滤，并除去溶剂，获得油状的4-(2-甲氧基苯基)苄基溴128mg。
4′-(2-氰基苯基)苄基溴可以用该方法由2-氰基苯基硼酸制备。
其它的用可选取代的苯基或者可选取代的C5-6杂芳基取代的苄基溴化物可以用这些制备的方法很容易地制备。
制备例3描述了S-烷基化的半胱氨酸的制备。
制备例3：N-α-(叔丁氧羰基)-S-(4-联苯基甲基)-L-半胱氨酸的制备
将1.0g N-α-(叔丁氧羰基)-L-半胱氨酸(4.52mmol)溶解在9mL四氢呋喃和9mL 1M的NaOH水溶液的混合物中，NaOH水溶液已通过往其中鼓入氩气而脱气。加入1.12g 4-(溴甲基)联苯(4.53mmol)在5ml四氢呋喃(THF)中的溶液，并且在鼓入氩气和室温的条件下搅拌该溶液8小时。真空下通过旋转蒸发除去THF，残留物用水稀释并用乙醚洗涤。用6M的HCl水溶液酸化水相至pH为3，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用水、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥并浓缩，以得到1.44g N-α-(叔丁氧羰基)-S-(4-联苯基甲基)-L-半胱氨酸白色固体(82％产率)。
其它(可选取代的)S-烷基化的半胱氨酸可以通过该制备的方法容易地制备。
制备例4至制备例6描述了一些“硫化物”的制备。
制备例4：L-γ-谷氨酰基-S-[(4-联苯基)甲基]-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸的制备
盐酸盐形式的L-γ-谷氨酰基-S-[(4-联苯基)甲基]-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸是从330mg N-α-(苄氧羰基)-L-γ-谷氨酰基-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸通过将该氨基保护的肽溶解在乙腈/水中，加入大约10倍过量的碳酸氢钠，并加入微过量的4-(溴甲基)联苯、然后在氮气下保持该反应直至完成而制得。用水稀释反应混合物，用乙醚洗涤，分离水相并用盐酸酸化至pH2-3，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用无水MgSO4干燥、过滤，并减少体积以得到N-α-(苄氧羰基)-L-γ-谷氨酰基-S-[(4-联苯基)甲基)-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸。将约300mg该氨基保护的硫化物溶解在2mL 95∶5的三氟乙酸(TFA)∶二氯甲烷(带1滴水)中，并在45℃下搅拌过夜，用制备的HPLC纯化，以得到L-γ-谷氨酰基-S-[(4-联苯基)甲基)-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸。分离该盐酸盐形式的L-γ-谷氨酰基-S-[(4-联苯基)甲基)-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸。如果希望的话，该氨基保护的硫化物可以被已经直接引入氧化步骤(a)中，以制备本发明第五方面的化合物。
通过类似方法制备例如L-γ-谷氨酰基-S-{[4-(2-吡啶基)苯基]甲基}-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸的化合物，及其氨基保护的类似物。
其它硫化物，包括是单酯和二酯的硫化物可以通过类似的方法容易制得。
制备例5：L-γ-谷氨酰基-S-[(4-联苯基)甲基]-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸二乙酯的制备
盐酸盐形式的L-γ-谷氨酰基-S-[(4-联苯基)甲基]-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸二乙酯是从30mg L-γ-谷氨酰基-S-[(4-联苯基)甲基]-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸，通过用乙醇和氯化三甲基硅烷进行酯化作用而制得，得到L-γ-谷氨酰基-S-[(4-联苯基)甲基]-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸二乙酯。分离出该盐酸盐形式的L-γ-谷氨酰基-S-[(4-联苯基)甲基]-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸二乙酯。
通过类似方法制备诸如L-γ-谷氨酰基-S-{[4-(2-吡啶基)苯基]甲基}-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸二乙酯的化合物。通过类似方法可以方便地制得该硫化物的其它酯，尤其是二酯。
制备例6：L-γ-谷氨酰基-S-[(4-联苯基)甲基]-L-半胱氨酰-D-环己基甘氨酸的制备
D-环己基甘氨酸乙酯是从500mg D-环己基甘氨酸(3.1mmol)、通过将该酸悬浮在15mL乙醇中，加入2.02mL氯化三甲基硅烷(5当量)，并将该混合物在50℃加热18小时而制得。在真空下除去挥发性成分，并将残留物溶解在乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发以得到401mg D-环己基甘氨酸乙酯油状固体。
将588mg(1.9mmol)的N-α-(叔丁氧羰基)-S-(4-联苯基甲基)-L-半胱氨酸溶解在5mL二甲基甲酰胺(DMF)中，加入860mg(1.2当量)的O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲(HBTU)，和990μL(3当量)的二异丙基乙胺。3min后，加入溶解在4mL DMF中的D-环己基甘氨酸乙酯360mg(1当量)，在室温下搅拌该混合物2小时，然后分离粗产物N-α-(叔丁氧羰基)-S-(4-联苯基甲基)-L-半胱氨酰-D-环己基甘氨酸乙酯。将二肽溶解在10mL 20％的TFA/二氯甲烷中，并在室温下搅拌2小时，然后通过在真空下去除挥发物而分离粗产物。该粗产物S-(4-联苯基甲基)-L-半胱氨酰-D-环己基甘氨酸三氟乙酸酯可以直接用于下一步，或者可以被进一步处理。
将N-α-(叔丁氧羰基)-O-α-叔丁基-L-γ-谷氨酰胺溶解在2mLDMF中，加入174mg(1.2当量)的HBTU和330μL(5当量)的二异丙基乙胺。5min后，加入溶解于2mL DMF中的200mg(0.38mmol)的粗S-(4-联苯基甲基)-L-半胱氨酰-D-环己基甘氨酸三氟乙酸酯，在室温下搅拌该混合物2小时。将混合物倒入0.1N的柠檬酸水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤四次，用MgSO4干燥，并且蒸发掉挥发物，以得到棕色油状的N-α-(叔丁氧羰基)-O-α-叔丁基-L-γ-谷氨酰基-S-(4-联苯基甲基)-L-半胱氨酰-D-环己基甘氨酸。将其溶解在10mL 20％的TFA/二氯甲烷中并在室温下搅拌24小时。在真空下除去挥发物并用反相HPLC纯化产物，然后分离47mg盐酸盐形式的L-γ-谷氨酰基-S-(4-联苯基甲基)-L-半胱氨酰-D-环己基甘氨酸。如果希望的话，该保护的硫化物也可以被已经直接引入到氧化步骤(a)中。
以类似方法制备盐酸盐形式的L-γ-谷氨酰基-S-(4-联苯基甲基)-L-半胱氨酰-D-(4-氯苯基)甘氨酸。
合成实施例1：L-γ-谷氨酰基-3-[(苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，1A的合成
向溶解于乙酸中的100mg(0.2mmol)的L-γ-谷氨酰基-S-(苯基甲基)-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸盐酸盐(TLK117盐酸盐)加入200μL、过乙酸在乙酸中的32％溶液(0.95mmol)。反应混合物保持在室温，用LCMS跟踪反应。反应完成后，在真空下浓缩反应混合物至固态，然后将该固体放在50％乙腈/水中，过滤，并且残留物用更多的乙腈/水洗涤。冻干滤液，然后该残留物和滤液用制备的HPLC纯化，再冻干含产物的馏分。在溶解于乙腈/水中并冻干之后，用甲醇/醚研碎并在真空下干燥，得到固体产物L-γ-谷氨酰基-3-[(苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，，1A，通过LC(ELSD检测)纯度为96％。质子NMR谱(DMSO-d6)与设计的结构一致。类似地以更大的规模(分别为0.4mmol和11mmol)再制备两份该物质，使用2.3-2.5倍过量的过乙酸，并稍微改变溶剂比率和数量。每种情况均得到同样的产品。
合成实施例2：L-γ-谷氨酰基-3-[(苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸二乙酯，1B的合成
向溶解于3ml乙酸中的123mg(0.22mmol)L-γ-谷氨酰基-S-(苯基甲基)-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸二乙酯盐酸盐中加入225μL、32％的过乙酸在乙酸中的溶液(1.06mmol)。反应混合物保持在室温，用LCMS跟踪反应。反应完成后，在真空下浓缩反应混合物至固态，然后将该固体放在甲醇/二甲亚砜/水中，用制备的HPLC纯化，并且再次冻干含产物的馏分。得到固体产物L-γ-谷氨酰基-3-[(苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸二乙酯，1B。质子NMR谱(DMSO-d6)与设计的结构一致。
合成实施例3  L-γ-谷氨酰基-3-[(苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸二异丙酯，1D的合成
向悬浮于6ml异丙醇中的309mg(0.61mmol)L-γ-谷氨酰基-S-(苯基甲基)-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸盐酸盐中加入767μL的氯化三甲基硅烷(6.05mmol)。在室温和氮气下搅拌该反应混合物，这时候逐渐形成白色沉淀。将混合物加热至50℃，另加入300μL氯化三甲基硅烷，并将反应混合物保持在升高的温度。在数小时后，发现反应完成了85％(其余部分为单酯)；过滤已经形成的沉淀，用异丙醇洗涤，干燥(得到240mg)，溶解在甲醇中，用制备的HPLC并用95∶5水/乙腈(带0.01％盐酸)作为溶剂进行纯化。将87mg(0.16mmol)的二异丙酯溶解在2mL乙酸中，用82μL过乙酸溶液(2.5当量)进行氧化。反应完成后，加入2ml甲醇，用制备的HPLC并用95∶5水/乙腈(带0.01％三氟乙酸)作为溶剂进行纯化，并冻干含产物的馏分。得到固体产物L-γ-谷氨酰基-3-[(苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸二异丙酯盐酸盐，HPLC检测纯度为98％。质子NMR谱(DMSO-d6)与设计的结构一致。
合成实施例4：L-γ-谷氨酰基-3-[(苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸二甲酯，1C的合成
盐酸盐形式的L-γ-谷氨酰基-3-[(苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸二甲酯，1C是从500mg(0.98mmol)的L-γ-谷氨酰基-S-(苯基甲基)-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸盐酸盐，用合成实施例3的方法，在酯化中用甲醇代替异丙醇，用氧化该二异丙酯相同的方式氧化该二甲酯，使用三次溶解/冻干循环操作进行纯化而制得。HPLC检测纯度为98％。
合成实施例5：L-γ-谷氨酰基-3-[(4-联苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，11A的合成
盐酸盐形式的L-γ-谷氨酰基-3-[(4-联苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，11A是以三个步骤从330mg N-α-(苄氧羰基)-L-γ-谷氨酰基-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸制得，通过将氨基保护的肽溶解于乙腈/水中，加入约10倍过量的碳酸氢钠，并加入稍微过量的4-(溴甲基)联苯，然后将反应保持在氮气下直到完成。用水稀释该反应混合物，用乙醚洗涤，分离水相，并用盐酸将其酸化至pH2-3，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，并降低体积，以得到N-α-(苄氧羰基)-L-γ-谷氨酰基-3-[(4-联苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸。该氨基保护的硫化物约300mg被溶解于2mL 95∶5的三氟乙酸∶二氯甲烷(带1滴水)中，并在45℃下搅拌过夜，用制备的HPLC纯化，以得到L-γ-谷氨酰基-3-[(4-联苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸。用与前面实施例中相同的方式氧化该去保护的硫化物，以得到盐酸盐形式的L-γ-谷氨酰基-3-[(4-联苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸酯，11A，，HPLC检测纯度为92％。
合成实施例6：L-γ-谷氨酰基-3-[(2-联苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，4A的合成
盐酸盐形式的L-γ-谷氨酰基-3-[(2-联苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，4A是用合成实施例5的方法以三步从500mgN-α-(苄氧羰基)-L-γ-谷氨酰基-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸制得，用2-(溴甲基)-联苯作为该保护的肽的烷化剂。HPLC检测纯度为99％。
合成实施例7：L-γ-谷氨酰基-3-[(2-联苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸二乙酯，4B的合成
盐酸盐形式的L-γ-谷氨酰基-3-[(2-联苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸二甲酯，4B是从143mg L-γ-谷氨酰基-S-(2-联苯基甲基)-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸盐酸盐(实施例6中的中间体)，通过用乙醇和氯化三甲基硅烷酯化，然后氧化该二乙酯(如合成实施例3)得到。HPLC检测纯度为94％。
合成实施例8：L-γ-谷氨酰基-3-[(2-萘基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，3A的合成
盐酸盐形式的L-γ-谷氨酰基-3-[(2-萘基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，3A是以三步从N-α-(苄氧羰基)-L-γ-谷氨酰基-L-半胱氨酰-D-苯基甘氨酸，使用合成实施例5的方法制得，用2-(溴甲基)萘作为该保护肽的烷化剂。HPLC检测纯度为92％。
以类似方法制备盐酸盐形式的L-γ-谷氨酰基-3-[(5-硝基呋喃-2-基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，14A。HPLC检测纯度为99％。
本发明第一方面的代表性化合物在下面的表1中给出：
表1：本发明第一方面的二酸化合物
Figure A20068000136600351
Figure A20068000136600361
#表示A连接至化合物的磺酰基硫原子的连接点
用以上讨论的一种方法制备化合物1A至12A的二乙酯1B至12B；用质谱分析，每个化合物得到对应于其质量的质量峰(M/z)，通常有正离子峰M+H，或者负离子峰M-H。也制备了二酸1A的二甲酯和二异丙酯1C和1D，并通过质谱分析，每个化合物得到正离子质量峰M+H。
本发明的其它化合物可以类似地制备，使用本领域普通技术人员根据自身经验并参考了本说明后所熟知的方法进行。
体外分析实施例
这些实施例举例说明了在预言性的体外试验中本发明化合物(以及比较化合物TLK117和TLK199中的一个或者另一个，以及“乙烯基砜”及其二乙酯)的效果。
重组的人GST P1-1，A1-1和M1-1同功酶，和兔的多克隆抗人GSTπ抗体获自美国加利福尼亚州圣地亚哥的EMD Bioscences公司。小鼠的单克隆抗人GSTπ抗体获自美国加利福尼亚州Carpinteria市的Dakoctyomation公司。IRDye800联结的亲合纯化山羊抗兔IgG抗体获自美国宾夕法尼亚州Gilbertsville市的Rockland Immunochemicals公司。人癌细胞系HL-60(前髓细胞性白血病)获自美国马里兰州贝塞斯达的国家癌症研究所。RPMI 1640培养基和Iscove’s改进的杜尔贝科培养基(IMDM)获自美国加利福尼亚卡尔斯巴德市的Invitrogen公司。CellTiter-GloTM分析试剂盒获自美国威斯康星州麦迪逊市的Promega公司，并按照制造商的指示说明使用。藻红蛋白联结的抗-CD11b抗体和藻红蛋白联结的同型对照抗体获自美国加利福尼亚州圣何塞市的BD Biosciences公司。MethoCultTM M3234甲基纤维素培养基(2.5％甲基纤维素在IMDM中，补加了胎牛血清、牛血清蛋白、人重组胰岛素、h转铁蛋白、2-巯基乙醇，和L-谷氨酰胺)获自加拿大范库弗峰州的StemCell Technologies公司，并按照制造商的指示说明进行稀释(至1％甲基纤维素的浓度)。
体外实施例1：谷胱甘肽S-转移酶同功酶的抑制。本实施例说明了这些化合物作为谷胱甘肽S-转移酶同功酶GST P1-1，A1-1，和M1-1的抑制剂的体外效果。GST P1-1的抑制被认为预示着在本发明第三方面的治疗方法中的有效性，因为TLK199(在这些试验中测试的是TLK117的二乙酯)已经显示了在人中的骨髓刺激活性以及在动物模型中的化学增强活性。
重组的人GST P1-1，A1-1和M1-1同功酶分别以0.02、0.011、和0.0083单位/ml的最终浓度使用(1单位是在20℃和pH6.5时每min结合1μmol的1-氯-2，4-二硝基苯(CDNB)成为还原的谷胱甘肽(GSH)的酶的量)，在试验缓冲剂(100mM的KH2PO4/K2HPO4，0.1mM EDTA，pH6.5的水中)中。GSH被制备成在水中的100mM的储液，CDNB制成在乙醇中的100mM的储液，二者皆用试验缓冲剂稀释至适宜的浓度(以获得用于评价该同功酶的2×Km的最终浓度)。这些测试的化合物(二酸、1A至12A的化合物以及TLK117)被溶解在二甲亚砜(DMSO)中，并用DMSO稀释至用于试验的合适的浓度(8个浓度，该变化范围的中点接近预期的IC50-导致50％抑制的酶活性的浓度)。对于每一次试验，测试的化合物和GSH被加到该同功酶中。在将CDNB溶液加到该同功酶/化合物/GSH溶液中之后，立即在一个SpectraMax盘式读数器(plate reader)(美国加利福尼亚州桑尼维尔市的Molecular Devices公司)上连续记录下在340nm处的吸收达5min。在测试化合物的不同浓度下从吸收/时间曲线的斜率计算出每一化合物的GST抑制活性。所有试验在两个相同的孔中进行，用二甲亚砜(DMSO)对照，最终的DMSO浓度保持在2％。这些试验的结果在下面的表2中给出。
体外实施例2：在HL-60细胞中的细胞毒性。本实施例说明了本发明的化合物对HL-60人白血病细胞系的体外细胞毒性。
在96-孔的板中接种Log-阶段细胞，每孔在150μL RPMI 1640培养基中接种1500细胞，培养基补以10％胎牛血清(FBS)和1％L-谷氨酰胺，并在37℃的空气/5％ CO2下培育4-5小时。将测试化合物(二乙酯、化合物1B至12B和TLK199)溶解并顺序稀释在DMSO中(8个浓度，该变化范围的中点接近预期的CC50)。在再一次以1∶50稀释在补充的RPMI 1640培养基中后，加入50μL稀释的化合物以达到0.5％的最终DMSO浓度。然后培育细胞72小时(大约三个重复时间)。然后通过离心(在20℃下，1200rpm，5min)收获该细胞，移出100μL的培养液上清液并用同样体积的CellTiter-Glo试剂取代。在室温下连续搅拌培育10min之后，用发光计(光度计)对板读数，活细胞的数目与观察到的发光成正比。
全部试验在三个相同的孔中进行，用DMSO溶剂对照。从发光/浓度曲线计算CC50(导致50％生长抑制的浓度)。这些试验的结果在下面的表2中给出。
体外实施例3：GSTπ免疫沉淀反应试验。本试验说明了本发明化合物在导致GSTπ免疫沉淀反应上的有益效果。这些结果被认为预示着在本发明第三方面的治疗方法中的有效性，因为TLK199(在这些试验中测试的是TLK117的二乙酯)已经显示了在人中的骨髓刺激活性以及在动物模型中的化学增强活性。
HL-60细包以6×105细包/mL被接种，在20mL RPMI-1640培养基中补充以10％胎牛血清，1mM谷氨酰胺和20μM在T75细颈瓶中的庆大霉素，在37℃和5％ CO2的空气中培养过夜。用0.1％ DMSO或20μM在含有0.1％ DMSO的培养基中的测试化合物(二乙酯，化合物1B到12B和TLK199)处理这些细胞达2小时。然后处理，通过离心分离收集这些细胞，并用磷酸盐缓冲盐水洗涤两次。将细胞小球重悬浮在1mL溶解缓冲液(lysis buffer)中(50mM Tris，pH8.0，120mM NaCl，0.5％ NP-40表面活性剂，100mM NaF；在使用前已往其中加入蛋白酶和磷酸(酯)酶抑制剂(Roche Diagnostics，Indianapolis，Indiana，U.S.A.))，并在4℃温和搅动培育30min。通过10min、13,000rpm的离心除尽该细胞溶解物(cell lysate)以除去细胞碎片。为了免疫沉淀反应，将2.1μg的小鼠单克隆抗人GSTπ抗体加入到1mg/mL全蛋白的500μL细胞溶解物中。在4℃下培养过夜后，向该混合物中加入30μL的蛋白A/G琼脂糖珠(Pierce，Rockford，IL)，并在4℃下培育1小时。然后通过离心收集该珠，在溶解缓冲液中洗涤三次，重悬浮在10μL非还原性十二烷基硫酸锂样品缓冲液(Invitrogen，Carlsbad，California，U.S.A.)中。该悬浮的样品在95℃下加热5min，经过在4-12％凝胶上的SDS-PAGE处理，随后使用兔多克隆抗人GSTπ抗体，IRDye800结合的、亲合纯化的山羊抗兔IgG抗体进行蛋白质印迹分析。GSTπ蛋白谱带被可视化并且在Odyssey红外扫描仪(Li-Cor，Lincoln，Nebraska，U.S.A.)上定量谱带强度。将由化合物处理的谱带强度与其相应的DMSO对照品进行比较并表示成抑制百分数。这些结果示于下面的表2中列。
表2  本发明二酸化合物的GST同功酶抑制及本发明二乙酯化合物的HL-60细胞毒性和GSTπ免疫沉淀反应
化合物   GST P1-1IC50，nM   GST A1-1IC50，μM   GST M1-1IC50，μM   HL-60CC50，μM   GSTπ抑制，％
  TLK117   409   17   70   16   90
  “乙烯基砜”   22700   69   66   83   NM
  1   690   5.8   76   25   88
  1C   NM   NM   NM   72   NM
  1D   NM   NM   NM   14   NM
  2   600   NM   NM   11   84
  3   310   0.12   5.5   4.7   92
  4   98   0.13   19   16   99
  5   78   1.9   23   6.8   95
  6   280   0.46   79   25   95
  7   430   NM   NM   13   87
  8   240   0.27   110   16   90
  9   400   19   155   42   38
  10   120   NM   NM   8   77
  11   43   2.2   6.3   5.2   50
  12   12   NM   NM   3.7   31
  13   88   NM   NM   5.5   6.1
  14   3200   52   100   *   *
NM-未测值；*-二乙酯未制出
本发明的二酸化合物是GST P1-1的强有力的抑制剂，并且对于GST P1-1通常还有相对于两种其它的人GST同功酶GST A1-1和GST M1-1的选择性。二乙酯全部显示出良好的在HL-60细胞中的细胞毒性，并且很多(化合物)在免疫沉淀反应分析中被测出具有相当的GSTπ抑制。
其中一些本发明的二乙酯化合物还被测试出具有增强HL-60细胞的分化的能力。这证实了本发明化合物在体外刺激HL-60人白血病细胞系的有益效果。这些结果被认为预示着在人的骨髓刺激方面的效能，因为在此分析中增强分化的TLK199已经显示出对人的骨髓刺激活性。在37℃和空气/5％ CO2下将Log-阶段细胞(1×105细胞/mL)在2mL体外实施例2中使用的补充的(supplemented)RPMI 1640培养基中培育24小时，并将试验化合物溶解在DMSO中，DMSO的最终浓度为0.1％。通过离心(1250rpm，5min，20℃)收获细胞并用2mL含有2％ FBS的冰冷磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤，然后用10μL藻红蛋白-结合的抗-CD11b抗体或者10μL藻红蛋白-结合的同型对照抗体染色。在冰上静置30min后，将细胞重悬浮在2mL含2％FBS的冰冷PBS中。通过离心(1250rpm，5min，20℃)收获细胞并将其重悬浮在0.4mL含2％ FBS的PBS中。CD11b的特定细胞表面表达，一种用于粒细胞和单核细胞的标记物是通过流式细胞测量术，使用FACSCalibur分析仪(BDBiosciences)检测的。所有的分析均进行三份，用DMSO对照。分化的程度被表达为来自DMSO对照品的信号的倍数。多种试验化合物增强了HL-60细胞的分化。
从这些结果和这些化合物与TLK199的结构相似性，这些化合物，尤其是二酯可望在治疗上用于：增强化疗剂在肿瘤细胞中的细胞毒性效果、选择性地产生在肿瘤细胞中的毒性、提高骨髓细胞中GM祖细胞的产生、刺激骨髓的分化、减轻化疗剂的骨髓抑制效果、以及调节骨髓的造血作用。
制剂实施例：本实施例例举了本发明化合物尤其是二酯的适宜的制剂。
用于口服给药的固体制剂通过组合以下物质而制得：
化合物                    25.0％w/w
硬脂酸镁                  0.5％w/w
淀粉                      2.0％w/w
羟丙基甲基纤维素          1.0％w/w
微晶纤维素                71.5％w/w
并且将该混合物进行压缩以形成片剂或者填充到含有例如250mg的该化合物的硬明胶胶囊中。如果有必要，可以通过施加成膜剂(例如，羟丙基甲基纤维素)、颜料(例如，二氧化钛)和增塑剂(例如，邻苯二甲酸二乙酯)的悬浮液对片剂进行涂敷，然后通过蒸发溶剂来干燥该膜。
用于IV给药的制剂是通过在磷酸盐缓冲盐水中溶解该化合物(例如以药用盐的形式)至1％w/v的浓度；并将该溶液消毒灭菌(例如通过灭菌过滤)，然后封装在容纳例如250mg的本发明化合物的无菌容器中而制得的。
可替换地，冻干制剂通过将该化合物(又例如以药用盐形式)溶解在合适的缓冲液(例如上述磷酸盐缓冲盐水的磷酸盐缓冲液)中，对该溶液进行灭菌，然后将其分装进合适的无菌小瓶中，冻干该溶液以除去水，然后密封小瓶而制得。可通过加入消毒水而重配该冻干制剂，并且该重配的溶液可以进一步用例如0.9％氯化钠静脉输注液或者5％葡萄糖静脉输注液加以稀释以用于给药。
可替换地，按照美国公开申请号2003/0100511(例如，实施例4和5)的方法，用本发明化合物代替此公开的化合物9，可以制得脂质体制剂，并且可以按该公开所述进行冻干。
治疗实施例：本实施例例举了用于本发明化合物的适宜的治疗方法。
将上述制剂实施例中描述的以静脉给药制剂形式的本发明化合物在30min内以50mg/m2的初始剂量静脉给予患有骨髓增生异常综合症的病人，并将该剂量增大至100mg/m2、200mg/m2、400mg/m2、和600mg/m2。每三周给药5天，每天给予该化合物一次。
虽然已经结合具体实施方式和实施例描述了本发明作，但对参考了该技能和本披露内容的本领域普通技术人员来说显而易见的是：具体披露的物质和方法的等同替换也可以用于本发明，并且这些等同替换包括在所附权利要求书的范围内。

Claims (27)

1.一种以下化学式的化合物：
Figure A2006800013660002C1
其中：
X为L-γ-谷氨酰基或者L-γ-谷氨酰基甘氨酰基；
Y为H，可选取代的烷基、可选取代的杂烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳烷基、可选取代的杂芳基、或可选取代的杂芳烷基；以及
Z为C5-9烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳烷基、可选取代的杂芳基、或者可选取代的杂芳烷基；
或者其C1-10烷基、苯基-C1-3烷基、或者(C5-6杂芳基)-C1-3烷基的单酯或者二酯；
或者所述化合物或其单酯或二酯的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，X为L-γ-谷氨酰基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，Y为可选取代的C5-6环烷基、可选取代的C5-6环杂烷基、可选取代的苯基、或者可选取代C5-6杂芳基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，Y是环戊基、环己基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、或者可选取代的苯基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，Y是环己基。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中，Y是苯基，可选地用1或2个氟、氯、甲基、羟基、甲氧基、或三氟甲基基团取代。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，所述苯基未被取代。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中，所述苯基被取代，并且所述取代基之一在4-位。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中，只有一个取代基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中，Z是C5-9烷基，或者是苯基，1-或2-萘基，2-、3-或4-联苯基，或者2-、3-或4-(C5-6杂芳基)苯基，每一个可选地用1至3个卤素、氰基、羟基、羧基、三氟甲基、或者-R、-OR、-COOR或-NR2基团(其中R为C1-3烷基)取代。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中，Z是苯基，可选地用氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、甲基、或三氟甲基取代。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，Z是苯基。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中，Z是2-、3-或4-联苯基，或2-、3-或4-(C5-6杂芳基)苯基，每一个可选地用氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、甲基、或三氟甲基取代。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，Z是2-、3-或4-联苯基，或者2-、3-或4-(C5-6杂芳基)苯基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其为二酸。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其为二酯。
17.根据权利要求16所述的化合物，其为C1-6烷基二酯。
18.根据权利要求17所述的化合物，其为C1-3烷基二酯。
19.根据权利要求18所述的化合物，其为二乙酯。
20.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
L-γ-谷氨酰基-3-[(苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，
L-γ-谷氨酰基-3-{[(4-氯苯基)甲基]磺酰基}-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，
L-γ-谷氨酰基-3-[(2-萘甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，
L-γ-谷氨酰基-3-[(2-联苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，
L-γ-谷氨酰基-3-{[(2’-氰基-4-联苯基)甲基]磺酰基}-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，
L-γ-谷氨酰基-3-{[(8-喹啉基)甲基]磺酰基}-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，
L-γ-谷氨酰基-3-{[4-(2-吡啶基)苯基甲基]磺酰基}-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，
L-γ-谷氨酰基-3-{[(1-异喹啉基)甲基]磺酰基}-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，
L-γ-谷氨酰基-3-{[(1-甲基苯并三唑-5-基)甲基]磺酰基}-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，
L-γ-谷氨酰基-3-{[2-(1-萘基)乙基]磺酰基}-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，
L-γ-谷氨酰基-3-[(4-联苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-苯基甘氨酸，
L-γ-谷氨酰基-3-[(4-联苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-环己基甘氨酸，以及
L-γ-谷氨酰基-3-[(4-联苯基甲基)磺酰基]-L-丙氨酰-D-(4-氯苯基)甘氨酸，
以及它们的二乙酯，
以及这些所述化合物及其二乙酯的盐。
21.一种含有权利要求1至20中任一项的化合物的药物组合物。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，进一步包括赋形剂。
23.权利要求1至20中任一项所述的化合物在用于制备下列一项或多项的药物中的应用：增强化疗剂在肿瘤细胞中的细胞毒性效果、选择性地产生在肿瘤细胞中的毒性、提高骨髓中GM祖细胞的产生、刺激骨髓细胞的分化、减轻化疗剂的骨髓抑制效果、以及调节骨髓的造血作用。
24.下列一项或多项的治疗方法：增强化疗剂在肿瘤细胞中的细胞毒性效果、选择性地产生在肿瘤细胞中的毒性、提高骨髓中GM祖细胞的产生、刺激骨髓细胞的分化、减轻化疗剂的骨髓抑制效果、以及调节骨髓的造血作用，包括给予权利要求1至20中任一项所述的化合物或者权利要求21至22中任一项所述的组合物。
25.一种以下化学式的化合物
Figure A2006800013660006C1
其中：
X是N-α-R1-L-γ-谷氨酰基或N-α-R1-L-γ-谷氨酰基甘氨酰基，其中R1为氨基保护基团；以及
Y和Z如在权利要求1中所限定；
或其C1-10烷基、苯基-C1-3烷基、或者(C5-6杂芳基)-C1-3烷基的单酯或者二酯；
或者所述化合物或其单酯或二酯的盐。
26.一种制备权利要求1的化合物的方法，包括：
(a)氧化一种以下化学式的化合物
Figure A2006800013660006C2
其中：
X为L-γ-谷氨酰基或者L-γ-谷氨酰基甘氨酰基；或者为N-α-R1-L-γ-谷氨酰基或者N-α-R1-L-γ-谷氨酰基甘氨酰基，其中R1为氨基保护基团，以及
Y和Z如权利要求1所限定；
或其C1-10烷基、苯基-C1-3烷基、或者(C5-6杂芳基)-C1-3烷基的单酯或者二酯；
(b)如果Y为N-α-R1-L-γ-谷氨酰基或者N-α-R1-L-γ-谷氨酰基甘氨酰基，则对所得的砜进行去保护以得到权利要求1的化合物；以及可选地
(c)如果在步骤(a)或者步骤(b)中制备的权利要求1所述的化合物是二酸，则形成所述化合物的单酯或者二酯；
或者
(d)如果在步骤(a)或者步骤(b)中制备的化合物是单酯或者二酯，则去酯化所述化合物，以制备所述化合物的所述二酸；以及
(e)形成在步骤(a)至(d)中任一步所制备的所述化合物的盐。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，R1是催化可去除的氨基保护基团。
CNA2006800013664A 2005-01-06 2006-01-05 三肽砜和四肽砜 Pending CN101080418A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64193205P 2005-01-06 2005-01-06
US60/641,932 2005-01-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101080418A true CN101080418A (zh) 2007-11-28

Family

ID=36123437

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800014949A Expired - Fee Related CN101090977B (zh) 2005-01-06 2006-01-04 三肽和四肽硫醚
CNA2006800013664A Pending CN101080418A (zh) 2005-01-06 2006-01-05 三肽砜和四肽砜

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800014949A Expired - Fee Related CN101090977B (zh) 2005-01-06 2006-01-04 三肽和四肽硫醚

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7129215B2 (zh)
EP (2) EP1833978B1 (zh)
JP (2) JP4903716B2 (zh)
KR (2) KR101244609B1 (zh)
CN (2) CN101090977B (zh)
AR (2) AR051890A1 (zh)
AT (2) ATE410520T1 (zh)
AU (2) AU2006204022B2 (zh)
BR (2) BRPI0606520A2 (zh)
CA (2) CA2587284C (zh)
DE (2) DE602006003064D1 (zh)
DK (2) DK1833978T3 (zh)
EA (2) EA200701398A1 (zh)
ES (2) ES2314890T3 (zh)
HK (2) HK1106778A1 (zh)
HR (2) HRP20090128T3 (zh)
IL (2) IL182836A (zh)
MX (2) MX2007008255A (zh)
NZ (2) NZ555362A (zh)
PL (2) PL1833978T3 (zh)
PT (2) PT1833978E (zh)
SI (2) SI1833978T1 (zh)
TW (2) TWI317739B (zh)
WO (2) WO2006074249A1 (zh)
ZA (2) ZA200704487B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016155661A1 (zh) * 2015-04-03 2016-10-06 浙江海正药业股份有限公司 环肽类化合物及其制备和用途

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8198247B2 (en) * 2004-12-21 2012-06-12 Telik, Inc. Process for and intermediates in the preparation of canfosfamide and its salts
TWI317739B (en) * 2005-01-06 2009-12-01 Telik Inc Tripeptide and tetrapeptide sulfones
US20070154963A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Danying Cai Method to determine whether a compound is a cellular GSTpi inhibitor
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
AU2016213759B2 (en) * 2006-11-08 2018-03-29 Chongxi Yu Transdermal delivery systems of peptides and related compounds
CN101541743A (zh) 2006-11-08 2009-09-23 于崇曦 多肽及相关化合物的透皮给药系统
KR20190091378A (ko) 2007-06-04 2019-08-05 테크필즈 인크 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(ｎｓａｉａ) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도
KR20210123406A (ko) 2008-12-04 2021-10-13 충시 위 고투과력을 가진 조성물 및 이의 적용
DE102008060888A1 (de) 2008-12-09 2010-06-10 Evonik Stockhausen Gmbh Verfahren zur Herstellung von Acrolein umfassend die Aufarbeitung einer Rohglycerin-Phase
PL2427475T3 (pl) 2009-05-08 2021-07-19 Techfields Biochem Co., Ltd. Kompozycje proleku o wysokim przenikaniu peptydów i związków powiązanych z peptydami
WO2011156045A2 (en) * 2010-06-07 2011-12-15 Telik, Inc. Tablet formulation of ezatiostat
US8841476B2 (en) 2010-06-07 2014-09-23 Telik, Inc. Preparation of crystalline ezatiostat hydrochloride ansolvate form D
US20130035389A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-07 Telik, Inc. Methods for treating myelodysplastic syndrome with ezatiostat
JP5970439B2 (ja) * 2013-09-20 2016-08-17 チョンシー ユー ペプチド及び関連化合物の経皮送達システム

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5599903A (en) 1992-04-03 1997-02-04 Terrapin Technologies, Inc. Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics
US5556942A (en) 1991-04-29 1996-09-17 Terrapin Technologies, Inc. Glutathione S-transferase-activated compounds
US5786336A (en) * 1991-04-29 1998-07-28 Terrapin Technologies, Inc. Target-selective protocols based on mimics
US5767086A (en) 1992-04-03 1998-06-16 Terrapin Technologies, Inc. Bone marrow stimulation by certain glutathione analogs
US5955432A (en) 1992-04-03 1999-09-21 Terrapin Technologies, Inc. Metabolic effects of certain glutathione analogs
CA2105492C (en) 1993-09-03 2000-02-01 Lawrence M. Kauvar Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics
US5908919A (en) * 1993-10-01 1999-06-01 Terrapin Technologies Urethane mediated, GST specific molecular release systems
CA2221568C (en) 1995-06-07 2010-05-04 Terrapin Technologies, Inc. Metabolic effects of certain glutathione analogs
WO1998009986A1 (en) * 1996-09-02 1998-03-12 The Manchester Metropolitan University S-blocked glutathiones
ATE297945T1 (de) 1998-04-16 2005-07-15 Teijin Ltd Glutathionderivate und dazugehörige dosisformen
KR100750842B1 (ko) * 1999-01-27 2007-08-22 텔리크 인코포레이티드 글루타티온 유사체를 함유하는 치료 조성물
US7029695B2 (en) 2001-07-10 2006-04-18 Telik, Inc. Therapeutic compositions containing glutathione analogs
TWI323662B (en) * 2002-11-15 2010-04-21 Telik Inc Combination cancer therapy with a gst-activated anticancer compound and another anticancer therapy
TWI317739B (en) 2005-01-06 2009-12-01 Telik Inc Tripeptide and tetrapeptide sulfones

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016155661A1 (zh) * 2015-04-03 2016-10-06 浙江海正药业股份有限公司 环肽类化合物及其制备和用途
CN107428802A (zh) * 2015-04-03 2017-12-01 浙江海正药业股份有限公司 环肽类化合物及其制备和用途
CN107428802B (zh) * 2015-04-03 2021-09-28 浙江海正药业股份有限公司 环肽类化合物及其制备和用途

Also Published As

Publication number Publication date
ATE410520T1 (de) 2008-10-15
EP1833978A1 (en) 2007-09-19
AR051890A1 (es) 2007-02-14
JP2008526859A (ja) 2008-07-24
IL182836A0 (en) 2007-08-19
HRP20090134T3 (en) 2009-04-30
TW200635949A (en) 2006-10-16
HRP20090128T3 (en) 2009-04-30
PT1833842E (pt) 2008-12-11
JP4903716B2 (ja) 2012-03-28
CA2587284C (en) 2014-03-25
WO2006074249A1 (en) 2006-07-13
SI1833978T1 (sl) 2009-04-30
TW200635948A (en) 2006-10-16
DE602006003064D1 (en) 2008-11-20
EA200701399A1 (ru) 2008-02-28
EP1833842B1 (en) 2008-10-08
TWI317739B (en) 2009-12-01
PL1833842T3 (pl) 2009-04-30
MX2007008255A (es) 2007-09-11
NZ555362A (en) 2009-05-31
AU2006203901B2 (en) 2011-06-02
US20060160749A1 (en) 2006-07-20
ES2314891T3 (es) 2009-03-16
EA200701398A1 (ru) 2007-12-28
WO2006074409A1 (en) 2006-07-13
DK1833842T3 (da) 2009-02-09
AU2006203901A1 (en) 2006-07-13
IL183107A (en) 2010-11-30
CN101090977B (zh) 2013-04-10
KR20070104391A (ko) 2007-10-25
NZ555361A (en) 2009-05-31
MX2007008254A (es) 2007-09-11
HK1106796A1 (en) 2008-03-20
ZA200704488B (en) 2008-09-25
ES2314890T3 (es) 2009-03-16
BRPI0606396A2 (pt) 2009-06-23
JP4903717B2 (ja) 2012-03-28
CA2587284A1 (en) 2006-07-13
ZA200704487B (en) 2008-09-25
US7192918B2 (en) 2007-03-20
ATE410440T1 (de) 2008-10-15
JP2008526880A (ja) 2008-07-24
US20060148719A1 (en) 2006-07-06
KR101244609B1 (ko) 2013-03-25
DE602006003063D1 (de) 2008-11-20
AU2006204022A1 (en) 2006-07-13
CA2587310A1 (en) 2006-07-13
PL1833978T3 (pl) 2009-04-30
EP1833978B1 (en) 2008-10-08
IL183107A0 (en) 2007-09-20
IL182836A (en) 2010-11-30
CN101090977A (zh) 2007-12-19
US7129215B2 (en) 2006-10-31
DK1833978T3 (da) 2009-02-09
HK1106778A1 (en) 2008-03-20
KR20070091611A (ko) 2007-09-11
TWI317738B (en) 2009-12-01
CA2587310C (en) 2013-11-12
EP1833842A1 (en) 2007-09-19
PT1833978E (pt) 2008-12-02
AU2006204022B2 (en) 2011-01-20
AR051889A1 (es) 2007-02-14
SI1833842T1 (sl) 2009-04-30
WO2006074409A9 (en) 2006-12-14
BRPI0606520A2 (pt) 2009-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101080418A (zh) 三肽砜和四肽砜
JP5176964B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
US8927576B2 (en) HCV inhibitor and therapeutic agent combinations
CN1052730C (zh) 具有生长激素释放特性的化合物
CN1692109A (zh) 作为ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂的脯氨酸化合物用于治疗丙型肝炎病毒感染
EP3548058B1 (en) Compositions comprising peptide wkdeagkplvk
CN106660989B (zh) 作为MetAP-2抑制剂的吡咯烷酮衍生物
CN108434149A (zh) 针对Rb阳性异常细胞增殖的HSPC节制性治疗
CN102892417A (zh) 用于免疫蛋白酶体抑制的化合物
CN1186499A (zh) 氨基酸羟乙氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂
CN1183102A (zh) 杂环羰基氨基酸羟乙氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂
US20220251036A1 (en) Difluorohaloallylamine sulfone derivative inhibitors of lysyl oxidases, methods of preparation, and uses thereof
KR20120041740A (ko) 자외선 장해 경감 조성물
CN1136808A (zh) 含咪唑基的假二肽产物及其应用
CN1304415C (zh) 作为ace和nep抑制剂的吡喃衍生物
CN1625399A (zh) 硬变肝再生的药物组合物
JP2006256985A (ja) 貝殻から得られるカルシウム塩結晶化抑制蛋白とその製造方法、ならびにその利用
CN111187202A (zh) Nmda拮抗剂前药
CN1069317C (zh) 用作脑啡肽酶抑制剂的新的1,2－二氢化茚－2－巯基乙酰胺二硫化物衍生物
CN101080251A (zh) 制备莰佛胺及其盐的方法和中间体、含中间体的药物组合物，及其作为抗癌药的应用
CN1108955A (zh) 治疗肿瘤疾病组合物的用途
AU2018328057A1 (en) New treatments of multiple myeloma
CN107459551B (zh) 2,2-二甲基-4-AA-Met-氧甲基-1,3-二硫戊环
CN110117287B (zh) 作为丙型肝炎病毒抑制剂的盐
TW201138763A (en) Peptide analogues

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20071128